JPH11246436A - 結合組織疾患治療薬およびペプチド誘導体 - Google Patents
結合組織疾患治療薬およびペプチド誘導体Info
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- JPH11246436A JPH11246436A JP10071445A JP7144598A JPH11246436A JP H11246436 A JPH11246436 A JP H11246436A JP 10071445 A JP10071445 A JP 10071445A JP 7144598 A JP7144598 A JP 7144598A JP H11246436 A JPH11246436 A JP H11246436A
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- cathepsin
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Abstract
(57)【要約】
【構成】マトリックスメタロプロテアーゼおよびカテプ
シンの両酵素に対して阻害活性を有することを特徴とす
る、結合組織疾患の予防又は治療用薬剤並びに下式
（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル基を示し； Ｒ2および
Ｒ3は官能基が保護されていてもよい天然α−アミノ酸
側鎖または水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基若しくはＣ6
〜Ｃ12アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基を示し；Ａｒ
は、塩素原子、フッ素原子および／または臭素原子によ
りモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換
されていてもよいフェニル基を表わす。）で表される化
合物またはその薬学的に許容される塩。 【効果】上記の薬剤は結合組織疾患の予防または治療用
薬剤として有用である。
シンの両酵素に対して阻害活性を有することを特徴とす
る、結合組織疾患の予防又は治療用薬剤並びに下式
（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル基を示し； Ｒ2および
Ｒ3は官能基が保護されていてもよい天然α−アミノ酸
側鎖または水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基若しくはＣ6
〜Ｃ12アリール（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基を示し；Ａｒ
は、塩素原子、フッ素原子および／または臭素原子によ
りモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換
されていてもよいフェニル基を表わす。）で表される化
合物またはその薬学的に許容される塩。 【効果】上記の薬剤は結合組織疾患の予防または治療用
薬剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】細胞外マトリックスを構成す
る蛋白成分を分解する酵素として、マトリックスメタロ
プロテアーゼ（ＭＭＰ）及びカテプシンが知られてい
る。これら酵素の過剰な亢進が変形性関節炎、リウマチ
性関節炎、骨粗鬆症などの結合組織の破壊を伴う疾患
（結合組織疾患と呼ぶ。）の原因と考えられていること
から、それぞれの酵素を阻害する化合物は上記疾患の予
防または治療に有効（それぞれＭＭＰ阻害薬およびカテ
プシン阻害薬と呼ぶ。）と考えられている。本発明は、
これら両酵素の作用を阻害することを特徴とする、結合
組織の破壊を伴う疾患の予防又は治療用薬剤に関する。
本発明は、更に、ＭＭＰとカテプシンの両酵素に対する
阻害作用を併せ持つ化合物に関する。
る蛋白成分を分解する酵素として、マトリックスメタロ
プロテアーゼ（ＭＭＰ）及びカテプシンが知られてい
る。これら酵素の過剰な亢進が変形性関節炎、リウマチ
性関節炎、骨粗鬆症などの結合組織の破壊を伴う疾患
（結合組織疾患と呼ぶ。）の原因と考えられていること
から、それぞれの酵素を阻害する化合物は上記疾患の予
防または治療に有効（それぞれＭＭＰ阻害薬およびカテ
プシン阻害薬と呼ぶ。）と考えられている。本発明は、
これら両酵素の作用を阻害することを特徴とする、結合
組織の破壊を伴う疾患の予防又は治療用薬剤に関する。
本発明は、更に、ＭＭＰとカテプシンの両酵素に対する
阻害作用を併せ持つ化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】カテプシンは細胞内リソソームに含まれ
る蛋白分解酵素の一種であるが、特にカテプシンＢ及び
カテプシンＬと呼ばれるシステインプロテアーゼが結合
組織の分解に関与していることが知られている〔エセー
ル他、Arthritis ＆ Rheumatism,37(2),236(1994)〕。
本願明細書においては、特に言及しない限り、結合組織
の分解に関与しているこれらシステインプロテアーゼを
カテプシンと呼ぶ。
る蛋白分解酵素の一種であるが、特にカテプシンＢ及び
カテプシンＬと呼ばれるシステインプロテアーゼが結合
組織の分解に関与していることが知られている〔エセー
ル他、Arthritis ＆ Rheumatism,37(2),236(1994)〕。
本願明細書においては、特に言及しない限り、結合組織
の分解に関与しているこれらシステインプロテアーゼを
カテプシンと呼ぶ。
【０００３】一方、ＭＭＰはＺｎ依存性のメタロプロテ
アーゼに分類される酵素であり、やはり結合組織の分解
に関与していることが知られている。結合組織の分解に
おいてＭＭＰおよびカテプシンがそれぞれ果たしている
役割については明らかでないが、カテプシンの酵素活性
発現の至適ｐＨがＭＭＰのそれより酸性側であること、
ＭＭＰが働かない非コラーゲン部分（プロテオグリカ
ン）をカテプシンが分解しうること等からそれぞれが異
なった役割を担っていると考えられている〔エバート
他、J.Cell.Physiol,150,221(1992)〕。従って、結合組
織疾患の予防または治療に際しては、これら両酵素を阻
害することが好ましい。しかしながら、ＭＭＰ阻害薬お
よびカテプシン阻害薬の併用効果について、バトルらの
報告〔バトル他、Arthritis ＆ Rheumatism,36(12),170
9(1993)〕によれば、in vitroの実験において、両阻害
薬を併用した場合の効果は各阻害薬単独で使用した場合
と比較して有意差が認められず、結合組織疾患に対して
両阻害薬を併用することの効果については明らかにされ
ていない。
アーゼに分類される酵素であり、やはり結合組織の分解
に関与していることが知られている。結合組織の分解に
おいてＭＭＰおよびカテプシンがそれぞれ果たしている
役割については明らかでないが、カテプシンの酵素活性
発現の至適ｐＨがＭＭＰのそれより酸性側であること、
ＭＭＰが働かない非コラーゲン部分（プロテオグリカ
ン）をカテプシンが分解しうること等からそれぞれが異
なった役割を担っていると考えられている〔エバート
他、J.Cell.Physiol,150,221(1992)〕。従って、結合組
織疾患の予防または治療に際しては、これら両酵素を阻
害することが好ましい。しかしながら、ＭＭＰ阻害薬お
よびカテプシン阻害薬の併用効果について、バトルらの
報告〔バトル他、Arthritis ＆ Rheumatism,36(12),170
9(1993)〕によれば、in vitroの実験において、両阻害
薬を併用した場合の効果は各阻害薬単独で使用した場合
と比較して有意差が認められず、結合組織疾患に対して
両阻害薬を併用することの効果については明らかにされ
ていない。
【０００４】ＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬は既
に多くの化合物が知られている。また、特開平３−８６
８５２号公報にはセリンプロテアーゼ、カルボキシプロ
テアーゼおよびメタロプロテアーゼに対して阻害作用を
有するフルオロエチルケトン誘導体が開示されている。
しかしながら、メタロプロテアーゼとカテプシンの両酵
素に対して阻害作用を有する化合物は知られていない。
に多くの化合物が知られている。また、特開平３−８６
８５２号公報にはセリンプロテアーゼ、カルボキシプロ
テアーゼおよびメタロプロテアーゼに対して阻害作用を
有するフルオロエチルケトン誘導体が開示されている。
しかしながら、メタロプロテアーゼとカテプシンの両酵
素に対して阻害作用を有する化合物は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＭＭ
Ｐおよびカテプシンの両酵素を阻害することを特徴とす
る、結合組織疾患の予防又は治療用薬剤を提供すること
である。
Ｐおよびカテプシンの両酵素を阻害することを特徴とす
る、結合組織疾患の予防又は治療用薬剤を提供すること
である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＭＭＰお
よびカテプシンの両酵素を阻害することによって、結合
組織疾患の予防または治療において、各酵素の阻害薬を
単独で使用した場合と比較してより優れた効果が認めら
れることを見い出して本発明を完成した。
よびカテプシンの両酵素を阻害することによって、結合
組織疾患の予防または治療において、各酵素の阻害薬を
単独で使用した場合と比較してより優れた効果が認めら
れることを見い出して本発明を完成した。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の実施の形態のひとつとし
て、ＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬の二成分を有
効成分として含む薬剤（合剤）を挙げることができる。
この形態において使用できるＭＭＰ阻害薬としては、例
えば下記の公報に記載されたものを例示することができ
る。 特開平７−１０１９２５号 米国特許公報４７４３５８７号 国際公開公報ＷＯ９２／０９５５６号 同公報ＷＯ９３／０９０９０号 同公報ＷＯ９３／２４４４９号 同公報ＷＯ９５／０４０３３号 欧州特許公報４８９５７９号 同公報２３６８７２号 同公報４９７１９２号 同公報５７５８４４号 国際公開公報ＷＯ９０／０５７１９号 同公報ＷＯ９４／２１６２５号 同公報ＷＯ９４／２４１４０号 英国公開公報ＧＢ２２６８９３４号 特開平６−１４５１４８号 特開平７−１５７４７０号 国際公開公報ＷＯ９５／４７５３５号 同公報ＷＯ９７／２０８２４号 同公報ＷＯ９７／１８１９４号 同公報ＷＯ９６／３３１７２号 特開平９−１８８６３１号 特開平６−２５６２９３号
て、ＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬の二成分を有
効成分として含む薬剤（合剤）を挙げることができる。
この形態において使用できるＭＭＰ阻害薬としては、例
えば下記の公報に記載されたものを例示することができ
る。 特開平７−１０１９２５号 米国特許公報４７４３５８７号 国際公開公報ＷＯ９２／０９５５６号 同公報ＷＯ９３／０９０９０号 同公報ＷＯ９３／２４４４９号 同公報ＷＯ９５／０４０３３号 欧州特許公報４８９５７９号 同公報２３６８７２号 同公報４９７１９２号 同公報５７５８４４号 国際公開公報ＷＯ９０／０５７１９号 同公報ＷＯ９４／２１６２５号 同公報ＷＯ９４／２４１４０号 英国公開公報ＧＢ２２６８９３４号 特開平６−１４５１４８号 特開平７−１５７４７０号 国際公開公報ＷＯ９５／４７５３５号 同公報ＷＯ９７／２０８２４号 同公報ＷＯ９７／１８１９４号 同公報ＷＯ９６／３３１７２号 特開平９−１８８６３１号 特開平６−２５６２９３号
【０００８】中でも好ましいのが、下記の化合物であ
る。 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリ
シン−Ｎ−メチルアミド（特開平７−１０１９２５号） ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（特開平９−１８８６３１号） ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３（Ｓ）−（２−チエニルチオメチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（国際
公開公報ＷＯ９０／０５７１９号） ３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（ピリド−４
−イル）オキシ）ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメ
チル−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−カ
ルボキサミド（国際公開公報ＷＯ９７／２０８２４号） Ｎ2−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−te
rt−ロイシン−Ｎ1−メチルアミド（英国公開公報ＧＢ
２２６８９３４号） 更に本形態において、ＭＭＰ阻害薬と併せて使用できる
カテプシン阻害薬としては、例えば下記の文献又は特許
公報に記載されたものを例示することができる。 特開昭５５−１５３７７８号 特開昭６３−２５３０６１号 特開平２−２６８１４５号 特開平５−１７８７５８号 特開平５−３４５７５４号 特開平５−２３０００４号 特開平５−２４６９６８号 Arthritis ＆ Rheumatism,37(2),236(1994) 中でも好ましいのが、下記の化合物（Ｅ−６４）であ
る。
る。 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−Ｌ−フェニルグリ
シン−Ｎ−メチルアミド（特開平７−１０１９２５号） ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３−メチルサクシニル］−Ｌ−３−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）アラニン−Ｎ−メチ
ルアミド（特開平９−１８８６３１号） ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ル−３（Ｓ）−（２−チエニルチオメチル）サクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（国際
公開公報ＷＯ９０／０５７１９号） ３（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（（ピリド−４
−イル）オキシ）ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメ
チル−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−カ
ルボキサミド（国際公開公報ＷＯ９７／２０８２４号） Ｎ2−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−te
rt−ロイシン−Ｎ1−メチルアミド（英国公開公報ＧＢ
２２６８９３４号） 更に本形態において、ＭＭＰ阻害薬と併せて使用できる
カテプシン阻害薬としては、例えば下記の文献又は特許
公報に記載されたものを例示することができる。 特開昭５５−１５３７７８号 特開昭６３−２５３０６１号 特開平２−２６８１４５号 特開平５−１７８７５８号 特開平５−３４５７５４号 特開平５−２３０００４号 特開平５−２４６９６８号 Arthritis ＆ Rheumatism,37(2),236(1994) 中でも好ましいのが、下記の化合物（Ｅ−６４）であ
る。
【０００９】Ｌ−trans−エポキシサクシニル−ロイシ
ルアミド（４−グアニジノ）ブタン（特開昭５５−１５
３７７８号） また本発明の異なる実施の形態として、下記一般式
（Ｉ）
ルアミド（４−グアニジノ）ブタン（特開昭５５−１５
３７７８号） また本発明の異なる実施の形態として、下記一般式
（Ｉ）
【００１０】
【化５】 （式中、Ａは下式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【００１１】
【化６】 で示されるいずれかの原子団を示し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基を示し； Ｒ2およびＲ3は官能基が保護されて
いてもよい天然α−アミノ酸側鎖または水素原子、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル基若しくはＣ6〜Ｃ12アリール（Ｃ1〜Ｃ6
アルキル）基を示し；Ａｒは、塩素原子、フッ素原子お
よび／または臭素原子によりモノ−、ジ−、トリ−、テ
トラ−またはペンタ−置換されていてもよいフェニル基
を表わす。）で示される化合物またはその薬学的に許容
される塩を有効成分とする薬剤を挙げることができる。
ここでＣ1〜Ｃ6アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖
状または分枝鎖を有するアルキル基を意味し、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、イソヘキシル基などを例示することができる。天
然α−アミノ酸側鎖としては、例えばメチル基（アラニ
ン）、カルボキシメチル基（アスパラギン酸）、カルバ
モイルメチル基（アスパラギン）、カルボキシエチル基
（グルタミン酸）、カルバモイルエチル基（グルタミ
ン）、グアニジノプロピル基（アルギニン）、メルカプ
トメチル基（システイン）、４−イミダゾイルメチル基
（ヒスチジン）、sec−ブチル基（イソロイシン）、イ
ソブチル基（ロイシン）、４−アミノブチル基（リシ
ン）、２−メチルチオエチル基（メチオニン）、ヒドロ
キシメチル基（セリン）、１−ヒドロキシエチル基（ト
レオニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル基（チロシン）、
イソプロピル基（バリン）、ベンジル基（フェニルアラ
ニン）、３−インドリルメチル基（トリプトファン）等
を例示することができる〔対応するアミノ酸を括弧内に
示した。〕。更に、これら側鎖に存在する水酸基、カル
ボキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基等の
官能基はペプチド化学で通常使用される保護基〔例え
ば、泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善
(株）発行、1985年参照〕で保護されていてもよい。Ｃ6
〜Ｃ12アリール基とは、水酸基が置換することのある、
芳香族特性を有する炭素数６から１２の、単環性または
二環性基を意味し、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニ
ル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを例示する
ことができる。
ルキル基を示し； Ｒ2およびＲ3は官能基が保護されて
いてもよい天然α−アミノ酸側鎖または水素原子、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル基若しくはＣ6〜Ｃ12アリール（Ｃ1〜Ｃ6
アルキル）基を示し；Ａｒは、塩素原子、フッ素原子お
よび／または臭素原子によりモノ−、ジ−、トリ−、テ
トラ−またはペンタ−置換されていてもよいフェニル基
を表わす。）で示される化合物またはその薬学的に許容
される塩を有効成分とする薬剤を挙げることができる。
ここでＣ1〜Ｃ6アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖
状または分枝鎖を有するアルキル基を意味し、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、イソヘキシル基などを例示することができる。天
然α−アミノ酸側鎖としては、例えばメチル基（アラニ
ン）、カルボキシメチル基（アスパラギン酸）、カルバ
モイルメチル基（アスパラギン）、カルボキシエチル基
（グルタミン酸）、カルバモイルエチル基（グルタミ
ン）、グアニジノプロピル基（アルギニン）、メルカプ
トメチル基（システイン）、４−イミダゾイルメチル基
（ヒスチジン）、sec−ブチル基（イソロイシン）、イ
ソブチル基（ロイシン）、４−アミノブチル基（リシ
ン）、２−メチルチオエチル基（メチオニン）、ヒドロ
キシメチル基（セリン）、１−ヒドロキシエチル基（ト
レオニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル基（チロシン）、
イソプロピル基（バリン）、ベンジル基（フェニルアラ
ニン）、３−インドリルメチル基（トリプトファン）等
を例示することができる〔対応するアミノ酸を括弧内に
示した。〕。更に、これら側鎖に存在する水酸基、カル
ボキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基等の
官能基はペプチド化学で通常使用される保護基〔例え
ば、泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善
(株）発行、1985年参照〕で保護されていてもよい。Ｃ6
〜Ｃ12アリール基とは、水酸基が置換することのある、
芳香族特性を有する炭素数６から１２の、単環性または
二環性基を意味し、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニ
ル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを例示する
ことができる。
【００１２】一般式（Ｉ）で示される化合物には立体異
性体を有するものが存在するが、本願明細書においては
特に明記しない限り、可能な全ての立体異性体をまたは
これらの混合物を含むものとする。
性体を有するものが存在するが、本願明細書においては
特に明記しない限り、可能な全ての立体異性体をまたは
これらの混合物を含むものとする。
【００１３】具体的には以下のような化合物を例示する
ことができる。化合物１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニナール化合物２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニ
ナール化合物３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−ロイシナール化合物４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシナール化合物５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキ
シ］メチルケトン化合物６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メ
チルケトン化合物７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−１−ナフチルアラニル
−グリシル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキ
シ］メチルケトン化合物８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル ［ペンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケ
トン化合物９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アスパラギル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オ
キシ］メチルケトン
ことができる。化合物１． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニナール化合物２． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニ
ナール化合物３． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−ロイシナール化合物４． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシナール化合物５． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキ
シ］メチルケトン化合物６． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メ
チルケトン化合物７． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−１−ナフチルアラニル
−グリシル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキ
シ］メチルケトン化合物８． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル ［ペンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケ
トン化合物９． ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アスパラギル ［（２，６−ジクロロベンゾイル）オ
キシ］メチルケトン
【００１４】これらは、カテプシンおよびＭＭＰの両酵
素に対して阻害作用を有する化合物であり、例えば以下
に示す方法によって製造することができる。尚、以下の
反応で使用されるアミノ酸又はペプチドの保護基の種
類、導入および脱保護の条件等については、文献〔例え
ば、泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善
(株）発行、1985年〕を参照することができる。一般式
（Ｉ）で示される化合物のうち、Ａが原子団（ＩＩ）で
表される化合物（Ｉａ）は下記スキーム１に従って合成
できる。
素に対して阻害作用を有する化合物であり、例えば以下
に示す方法によって製造することができる。尚、以下の
反応で使用されるアミノ酸又はペプチドの保護基の種
類、導入および脱保護の条件等については、文献〔例え
ば、泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善
(株）発行、1985年〕を参照することができる。一般式
（Ｉ）で示される化合物のうち、Ａが原子団（ＩＩ）で
表される化合物（Ｉａ）は下記スキーム１に従って合成
できる。
【００１５】
【化７】 （式中、Ｂｚｌはベンジル基を示し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は前記に同じ。） 即ち、化合物（ＩＶ）をテトラヒドロフラン（以下、Ｔ
ＨＦと略記する。）、エーテルなどの溶媒中 ０．５〜
５．０モルの水素化リチウムアルミニウムを用いて−１
０℃〜室温で５分〜２時間攪拌することにより化合物
（Ｖ）が得られる。次いで、パラジウムカーボン（以
下、Ｐｄ−Ｃと略記する。）などの触媒の存在下、水素
気流下または加圧下に水素化分解を行うことにより化合
物（Ｉａ）を製造できる。水素化分解は、メタノール、
エタノールなどの低級アルコール中、必要ならば水、塩
酸、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭ
Ｆと略記する。）などを加えて行えばよい。尚、Ｒ2ま
たはＲ3が保護基で保護された天然アミノ酸の側鎖の場
合、必要に応じて、最終工程又は上記水素化分解の前
に、常法に従って当該保護基の切断除去を行う。以上の
方法により得られる本発明化合物（Ｉａ）は常法により
その薬学的に許容される塩に変換することができる。次
に原料化合物の製造方法について述べる。スキーム１の
原料化合物（ＩＶ）は以下の方法により製造できる。
3は前記に同じ。） 即ち、化合物（ＩＶ）をテトラヒドロフラン（以下、Ｔ
ＨＦと略記する。）、エーテルなどの溶媒中 ０．５〜
５．０モルの水素化リチウムアルミニウムを用いて−１
０℃〜室温で５分〜２時間攪拌することにより化合物
（Ｖ）が得られる。次いで、パラジウムカーボン（以
下、Ｐｄ−Ｃと略記する。）などの触媒の存在下、水素
気流下または加圧下に水素化分解を行うことにより化合
物（Ｉａ）を製造できる。水素化分解は、メタノール、
エタノールなどの低級アルコール中、必要ならば水、塩
酸、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭ
Ｆと略記する。）などを加えて行えばよい。尚、Ｒ2ま
たはＲ3が保護基で保護された天然アミノ酸の側鎖の場
合、必要に応じて、最終工程又は上記水素化分解の前
に、常法に従って当該保護基の切断除去を行う。以上の
方法により得られる本発明化合物（Ｉａ）は常法により
その薬学的に許容される塩に変換することができる。次
に原料化合物の製造方法について述べる。スキーム１の
原料化合物（ＩＶ）は以下の方法により製造できる。
【００１６】
【化８】 （式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢｚｌは前記に同じ。） 最初に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、Ｈ
ＯＢｔと略記する。）の存在下縮合剤を用いてジペプチ
ド（ＶＩ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを
反応させ化合物（ＶＩＩ）を得る。反応は、ＤＭＦ，Ｔ
ＨＦ，又はジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で、
ペプチド合成に用いられる縮合剤、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと略記する。）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩（以下、ＷＳＣと略記する。）等を用
い、通常、０℃〜室温で２〜２４時間行う。反応に供す
る化合物のモル比はジペプチド（ＶＩ）１モルに対し
て、通常、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン１．０
〜１．５モル、縮合剤１．０〜１．５モル、ＨＯＢｔ
１．０〜１．５モルである。次いで、化合物（ＶＩＩ）
のアミノ基の保護基（Ｚ基）を除去して化合物（ＶＩＩ
Ｉ）が得られる。Ｚ基の除去は、ペプチド結合に通常用
いられる方法、即ち、水素化分解または臭化水素酢酸溶
液等を用いる酸分解により行うことができる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＢｚｌは前記に同じ。） 最初に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、Ｈ
ＯＢｔと略記する。）の存在下縮合剤を用いてジペプチ
ド（ＶＩ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを
反応させ化合物（ＶＩＩ）を得る。反応は、ＤＭＦ，Ｔ
ＨＦ，又はジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で、
ペプチド合成に用いられる縮合剤、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと略記する。）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩（以下、ＷＳＣと略記する。）等を用
い、通常、０℃〜室温で２〜２４時間行う。反応に供す
る化合物のモル比はジペプチド（ＶＩ）１モルに対し
て、通常、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン１．０
〜１．５モル、縮合剤１．０〜１．５モル、ＨＯＢｔ
１．０〜１．５モルである。次いで、化合物（ＶＩＩ）
のアミノ基の保護基（Ｚ基）を除去して化合物（ＶＩＩ
Ｉ）が得られる。Ｚ基の除去は、ペプチド結合に通常用
いられる方法、即ち、水素化分解または臭化水素酢酸溶
液等を用いる酸分解により行うことができる。
【００１７】次に、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｉ
Ｘ）を縮合させて化合物（ＩＶ）を得る。縮合反応は、
ＤＭＦ，ＴＨＦ，又はジクロロメタン等の非プロトン性
溶媒中で、ＤＣＣまたはＷＳＣ等を用いて行うことがで
きる。反応は、通常、０℃〜室温で２〜２４時間行い、
反応に供する化合物のモル比は化合物（ＶＩＩＩ）１モ
ルに対して、通常、（ＩＸ）１．０〜１．５モル、縮合
剤１．０〜１．５モルである。尚、化合物（ＩＸ）は特
開平７−１０１９２５号公報に記載の方法に準じて製造
できる。 ２．一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＡが原子団
（ＩＩＩ）で表される化合物（Ｉｂ）は、下記スキーム
２に従って合成できる。
Ｘ）を縮合させて化合物（ＩＶ）を得る。縮合反応は、
ＤＭＦ，ＴＨＦ，又はジクロロメタン等の非プロトン性
溶媒中で、ＤＣＣまたはＷＳＣ等を用いて行うことがで
きる。反応は、通常、０℃〜室温で２〜２４時間行い、
反応に供する化合物のモル比は化合物（ＶＩＩＩ）１モ
ルに対して、通常、（ＩＸ）１．０〜１．５モル、縮合
剤１．０〜１．５モルである。尚、化合物（ＩＸ）は特
開平７−１０１９２５号公報に記載の方法に準じて製造
できる。 ２．一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＡが原子団
（ＩＩＩ）で表される化合物（Ｉｂ）は、下記スキーム
２に従って合成できる。
【００１８】
【化９】 （式中、Ａｒ、Ｂｚｌ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に同
じ。） 即ち、化合物（Ｘ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等の
溶媒中、フッ化カリウムなどの塩基の存在下、芳香族カ
ルボン酸と室温〜６０℃で２〜２４時間攪拌することに
より化合物（ＸＩ）が得られる。反応に供する化合物の
モル比は化合物（Ｘ）１モルに対して、通常、芳香族カ
ルボン酸が１．０〜１．５モル、塩基が１．０〜５．０
モルである。次いで、化合物（ＸＩ）を水素化分解する
ことにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。水
素化分解は前述した方法により行うことができる。尚、
Ｒ2またはＲ3が保護基で保護された天然アミノ酸の側鎖
の場合、必要に応じて、最終工程又は上記水素化分解の
前に、常法に従って当該保護基の切断除去を行う。次
に、原料化合物の製造方法について述べる。原料化合物
（Ｘ）は以下の方法により製造できる。
じ。） 即ち、化合物（Ｘ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン等の
溶媒中、フッ化カリウムなどの塩基の存在下、芳香族カ
ルボン酸と室温〜６０℃で２〜２４時間攪拌することに
より化合物（ＸＩ）が得られる。反応に供する化合物の
モル比は化合物（Ｘ）１モルに対して、通常、芳香族カ
ルボン酸が１．０〜１．５モル、塩基が１．０〜５．０
モルである。次いで、化合物（ＸＩ）を水素化分解する
ことにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。水
素化分解は前述した方法により行うことができる。尚、
Ｒ2またはＲ3が保護基で保護された天然アミノ酸の側鎖
の場合、必要に応じて、最終工程又は上記水素化分解の
前に、常法に従って当該保護基の切断除去を行う。次
に、原料化合物の製造方法について述べる。原料化合物
（Ｘ）は以下の方法により製造できる。
【００１９】
【化１０】 （式中、Ｒはtert-ブトキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基を示し、Ｅｔは、エチル基を示
す。Ｂｚｌ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に同じ。） 化合物（ＸＩＩ）のアミノ基の保護基（Ｒ）を除去して
化合物（ＸＩＩＩ）を得る。保護基の除去は、ペプチド
合成に通常用いられる方法により行うことができる。即
ち、tert-ブトキシカルボニル基の場合にはトリフルオ
ロ酢酸などの酸を用いて、ベンジルオキシカルボニル基
の場合には水素化分解あるいは酸分解により行われる。
ルオキシカルボニル基を示し、Ｅｔは、エチル基を示
す。Ｂｚｌ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に同じ。） 化合物（ＸＩＩ）のアミノ基の保護基（Ｒ）を除去して
化合物（ＸＩＩＩ）を得る。保護基の除去は、ペプチド
合成に通常用いられる方法により行うことができる。即
ち、tert-ブトキシカルボニル基の場合にはトリフルオ
ロ酢酸などの酸を用いて、ベンジルオキシカルボニル基
の場合には水素化分解あるいは酸分解により行われる。
【００２０】次に、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（Ｉ
Ｘ）を縮合させて化合物（ＸＩＶ）を得た後、アルカリ
加水分解により化合物（ＸＶ）を得る。アルカリ加水分
解は、溶媒に水またはジオキサン等を用いて水酸化ナト
リウム等のアルカリを加えて１〜５時間、０℃〜室温で
行われる。反応に供するモル比は化合物（ＸＩＶ）１モ
ルに対してアルカリ１．０〜３．０モルである。次い
で、ＴＨＦなどの溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、化合物（ＸＶ）にクロロ炭酸エチルエステルな
どのクロロホルメートを加えて−１０℃〜０℃で５〜１
５分間反応した後、ジアゾメタン／エーテル溶液を加え
て０℃〜室温で５〜３０分間反応し、次いで臭化水素酢
酸溶液を加えて０℃〜室温で５分〜１時間攪拌すること
により化合物（Ｘ）が得られる。反応に供するモル比は
化合物（ＸＶ）１モルに対して、トリエチルアミンは
１．０〜１．５モル、クロロ炭酸エチルエステルは１．
０〜１．５モル、ジアゾメタンと臭化水素は過剰量必要
である。
Ｘ）を縮合させて化合物（ＸＩＶ）を得た後、アルカリ
加水分解により化合物（ＸＶ）を得る。アルカリ加水分
解は、溶媒に水またはジオキサン等を用いて水酸化ナト
リウム等のアルカリを加えて１〜５時間、０℃〜室温で
行われる。反応に供するモル比は化合物（ＸＩＶ）１モ
ルに対してアルカリ１．０〜３．０モルである。次い
で、ＴＨＦなどの溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、化合物（ＸＶ）にクロロ炭酸エチルエステルな
どのクロロホルメートを加えて−１０℃〜０℃で５〜１
５分間反応した後、ジアゾメタン／エーテル溶液を加え
て０℃〜室温で５〜３０分間反応し、次いで臭化水素酢
酸溶液を加えて０℃〜室温で５分〜１時間攪拌すること
により化合物（Ｘ）が得られる。反応に供するモル比は
化合物（ＸＶ）１モルに対して、トリエチルアミンは
１．０〜１．５モル、クロロ炭酸エチルエステルは１．
０〜１．５モル、ジアゾメタンと臭化水素は過剰量必要
である。
【００２１】本発明の薬剤は、経口又は非経口でヒトに
投与される。経口投与の剤形としては、錠剤、顆粒剤、
散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形製剤の他、シロッ
プ剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。かかる製剤は
常法によって製造可能であり、錠剤、顆粒剤、散剤又は
細粒剤は、ＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬と、例
えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク
等の通常用いられる医薬添加物とを混合して製造され、
硬カプセル剤は上記の細粒剤又は散剤を適宜カプセルに
充填して製造される。又、シロップ剤は、白糖、カルボ
キシセルロース等を含む水溶液にＭＭＰ阻害薬およびカ
テプシン阻害薬を溶解又は懸濁して製造され、軟カプセ
ル剤は、脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョ
ン、グリコール等にＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害
薬を溶解または懸濁し、軟カプセルに充填して製造され
る。
投与される。経口投与の剤形としては、錠剤、顆粒剤、
散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形製剤の他、シロッ
プ剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。かかる製剤は
常法によって製造可能であり、錠剤、顆粒剤、散剤又は
細粒剤は、ＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬と、例
えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク
等の通常用いられる医薬添加物とを混合して製造され、
硬カプセル剤は上記の細粒剤又は散剤を適宜カプセルに
充填して製造される。又、シロップ剤は、白糖、カルボ
キシセルロース等を含む水溶液にＭＭＰ阻害薬およびカ
テプシン阻害薬を溶解又は懸濁して製造され、軟カプセ
ル剤は、脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョ
ン、グリコール等にＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害
薬を溶解または懸濁し、軟カプセルに充填して製造され
る。
【００２２】非経口投与の剤形としては、注射剤の他、
坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤等が例示
される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、
例えば注射剤は、ＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬
を生理食塩液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エ
マルジョン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的に
アンプル又はバイヤルに封入することによって製造され
る。本発明の薬剤の投与量は、その有効成分、即ち、Ｍ
ＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬からなる合剤の場合
と両酵素に対して阻害活性を有する化合物の場合の他、
剤型、患者の年齢、性別若しくは体重又は症状によって
も異なるが、一般には、有効成分であるＭＭＰ阻害薬お
よびカテプシン阻害薬について、それぞれ０．１〜５０
０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日が適量であり、両阻害薬を１日１回または２
〜４回に分けて投与する。本発明化合物の場合は、単独
でＭＭＰおよびカテプシンに対して阻害効果を発揮する
ので、両酵素に対する阻害効果によっても異なるが、
０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１〜２
００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量であり、これを１日１回
または２〜４回に分けて投与する。
坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤等が例示
される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、
例えば注射剤は、ＭＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬
を生理食塩液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エ
マルジョン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的に
アンプル又はバイヤルに封入することによって製造され
る。本発明の薬剤の投与量は、その有効成分、即ち、Ｍ
ＭＰ阻害薬およびカテプシン阻害薬からなる合剤の場合
と両酵素に対して阻害活性を有する化合物の場合の他、
剤型、患者の年齢、性別若しくは体重又は症状によって
も異なるが、一般には、有効成分であるＭＭＰ阻害薬お
よびカテプシン阻害薬について、それぞれ０．１〜５０
０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日が適量であり、両阻害薬を１日１回または２
〜４回に分けて投与する。本発明化合物の場合は、単独
でＭＭＰおよびカテプシンに対して阻害効果を発揮する
ので、両酵素に対する阻害効果によっても異なるが、
０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１〜２
００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量であり、これを１日１回
または２〜４回に分けて投与する。
【００２３】
【発明の効果】ＭＭＰ阻害薬とカテプシン阻害薬は、マ
ウスを用いた実験においてそれぞれ単独で骨吸収抑制効
果を示すが、両阻害薬を併用することにより骨吸収抑制
の相加効果が認められ（試験例１参照）、併用すること
による毒性は認められない。また、本発明化合物は単独
でＭＭＰおよびカテプシンの両酵素に対して阻害効果を
有する（試験例２参照）。従って、ＭＭＰ阻害薬とカテ
プシン阻害薬の両成分を有効成分とする薬剤および本発
明化合物を有効成分とする薬剤はいずれも結合組織疾患
の予防又は治療薬として有用である。以下に試験例を示
して本発明の薬剤および化合物の作用を説明する。 ＜試験例１＞骨吸収抑制効果 Ｃａ欠乏飼料による飼育を継続すると、不足するＣａを
補うために骨コラーゲン分解が促進され、骨量減少が惹
起される（実験的骨粗鬆症モデル）。その結果、増加す
る尿中ヒドロキシプロリン***量に対する抑制効果を試
験した。 供試化合物 公知化合物Ｘ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（特開平７−
１０１９２５号） 公知化合物Ｙ：Ｌ−trans−エポキシサクシニル−ロイ
シルアミド（４−グアニジノ）ブタン（Ｅ−６４；特開
昭５５−１５３７７８号） 試験方法 ４週齢のｄｄＹ系雄性マウスを一群５匹とし、無処置群
以外をＣａ欠乏飼料〔オリエンタル酵母（株）；カルシ
ウム0.0105〜0.012％、リン0.62％〕で飼育を始めてか
ら３日目に各群に対して表１の通り供試化合物および／
または偽薬を投与し、一晩採尿を行った。
ウスを用いた実験においてそれぞれ単独で骨吸収抑制効
果を示すが、両阻害薬を併用することにより骨吸収抑制
の相加効果が認められ（試験例１参照）、併用すること
による毒性は認められない。また、本発明化合物は単独
でＭＭＰおよびカテプシンの両酵素に対して阻害効果を
有する（試験例２参照）。従って、ＭＭＰ阻害薬とカテ
プシン阻害薬の両成分を有効成分とする薬剤および本発
明化合物を有効成分とする薬剤はいずれも結合組織疾患
の予防又は治療薬として有用である。以下に試験例を示
して本発明の薬剤および化合物の作用を説明する。 ＜試験例１＞骨吸収抑制効果 Ｃａ欠乏飼料による飼育を継続すると、不足するＣａを
補うために骨コラーゲン分解が促進され、骨量減少が惹
起される（実験的骨粗鬆症モデル）。その結果、増加す
る尿中ヒドロキシプロリン***量に対する抑制効果を試
験した。 供試化合物 公知化合物Ｘ：［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチル−３（Ｓ）−メチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミド（特開平７−
１０１９２５号） 公知化合物Ｙ：Ｌ−trans−エポキシサクシニル−ロイ
シルアミド（４−グアニジノ）ブタン（Ｅ−６４；特開
昭５５−１５３７７８号） 試験方法 ４週齢のｄｄＹ系雄性マウスを一群５匹とし、無処置群
以外をＣａ欠乏飼料〔オリエンタル酵母（株）；カルシ
ウム0.0105〜0.012％、リン0.62％〕で飼育を始めてか
ら３日目に各群に対して表１の通り供試化合物および／
または偽薬を投与し、一晩採尿を行った。
【００２４】
【表１】
【００２５】以下の方法により、尿量、クレアチニンお
よびヒドロキシプロリンを定量して、尿中ヒドロキシプ
ロリン量を対クレアチニン比として算出し、チューキー
法により各群間の有意性を検定した。クレアチニンの定
量にはクレアチニンテストワコー（和光純薬）を用いた。
ヒドロキシプロリンは尿を６Ｎ塩酸加水分解後、高速液
体クロマトグラフ装置でイオン交換カラム（日立ゲル＃
２６１９）を用いて分離し、ｏ−フタルアルデヒドと反
応させてヒドロキシプロリン誘導体とした後、蛍光光度
計を用いて測定した。 試験結果 図１に示した。
よびヒドロキシプロリンを定量して、尿中ヒドロキシプ
ロリン量を対クレアチニン比として算出し、チューキー
法により各群間の有意性を検定した。クレアチニンの定
量にはクレアチニンテストワコー（和光純薬）を用いた。
ヒドロキシプロリンは尿を６Ｎ塩酸加水分解後、高速液
体クロマトグラフ装置でイオン交換カラム（日立ゲル＃
２６１９）を用いて分離し、ｏ−フタルアルデヒドと反
応させてヒドロキシプロリン誘導体とした後、蛍光光度
計を用いて測定した。 試験結果 図１に示した。
【００２６】化合物Ｘおよび化合物Ｙはそれぞれ単独
で、増加したヒドロキシプロリン***量を抑制するが、
両化合物を併用することによって更にヒドロキシプロリ
ン***量を抑制することが明らかである。 ＜試験例２＞ＭＭＰおよびカテプシン阻害効果 ＭＭＰ−１およびカテプシンＢ、同Ｌに対する阻害効果
を試験した。 １．供試化合物 本発明化合物Ａ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−アラニナール 本発明化合物Ｂ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラ
ニナール 本発明化合物Ｃ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ロイシナール 本発明化合物Ｄ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
アラニル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メ
チルケトン 対照化合物 公知化合物Ｘ、公知化合物Ｙ（試験例１
参照） ２．試験方法 ＭＭＰ−１阻害の測定方法は以下の通りである。ＭＭＰ
−１は特開平３−１０３１７８号記載の方法により得ら
れ精製したものを用いた。供試化合物を測定用緩衝液
（０．２Ｍ食塩，５ｍＭ塩化カルシウム，０．０５容量
％ブリッジ−３５（ポリオキシエチレン ラウリルエー
テル）および０．０２容量％アジ化ナトリウムを含有す
る５０ｍＭトリス塩酸緩衝液、ｐＨ７．５）に溶解した
液と既知量のＭＭＰ−１溶液とを混合し、フルオレッセ
インイソチオシアネートで標識されたＩ型コラーゲン
（コスモバイオ社製）を基質として用い、永井らの方法
（Japanese Journal of Inflamation, 4卷, 123頁，198
4年参照）に準じＭＭＰ−１活性（Ａ）を測定した。一
方、供試化合物を加えないで同様の方法によりＭＭＰ−
１活性（Ｂ）を測定し、下式 阻害率（％）＝ （１ − Ａ／Ｂ）×１００ により阻害率を求め、供試化合物の濃度と阻害率との関
係からＩＣ50値を求めた。カテプシンＢおよびＬの測定
方法は以下の通りである。１ｍＭエチレンジアミン四酢
酸、２ｍＭジチオスレイトールおよび０．０５％容量％
ブリッジ−３５（ポリオキシエチレン ラウリルエーテ
ル）を含む１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）中で合
成基質（カルボベンゾキシ−フェニルアラニル−アルギ
ニル−７−アミド−４−メチルクマリン）とカテプシン
Ｂ（ヒト肝由来；コスモバイオ社より購入）あるいはカ
テプシンＬ（ヒト腎由来；コスモバイオ社より購入）を
３０℃で１０分間反応させた。モノクロロ酢酸を含む酢
酸緩衝液（ｐＨ５．５）を加えて反応を停止させ、上清
中の蛍光強度（励起波長Ｅｘ＝３７５ｎｍ、蛍光測定波
長Ｅｍ＝４４５ｎｍ）から酵素活性を測定し、上記ＭＭ
Ｐ−１と同様にしてＩＣ50値を求めた。 （２）試験結果 ＭＭＰ−１とカテプシンＢおよび同Ｌのそれぞれの阻害
活性の測定結果（ＩＣ50）を表２に示す。
で、増加したヒドロキシプロリン***量を抑制するが、
両化合物を併用することによって更にヒドロキシプロリ
ン***量を抑制することが明らかである。 ＜試験例２＞ＭＭＰおよびカテプシン阻害効果 ＭＭＰ−１およびカテプシンＢ、同Ｌに対する阻害効果
を試験した。 １．供試化合物 本発明化合物Ａ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−アラニナール 本発明化合物Ｂ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラ
ニナール 本発明化合物Ｃ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ロイシナール 本発明化合物Ｄ…［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
Ｒ−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−
アラニル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メ
チルケトン 対照化合物 公知化合物Ｘ、公知化合物Ｙ（試験例１
参照） ２．試験方法 ＭＭＰ−１阻害の測定方法は以下の通りである。ＭＭＰ
−１は特開平３−１０３１７８号記載の方法により得ら
れ精製したものを用いた。供試化合物を測定用緩衝液
（０．２Ｍ食塩，５ｍＭ塩化カルシウム，０．０５容量
％ブリッジ−３５（ポリオキシエチレン ラウリルエー
テル）および０．０２容量％アジ化ナトリウムを含有す
る５０ｍＭトリス塩酸緩衝液、ｐＨ７．５）に溶解した
液と既知量のＭＭＰ−１溶液とを混合し、フルオレッセ
インイソチオシアネートで標識されたＩ型コラーゲン
（コスモバイオ社製）を基質として用い、永井らの方法
（Japanese Journal of Inflamation, 4卷, 123頁，198
4年参照）に準じＭＭＰ−１活性（Ａ）を測定した。一
方、供試化合物を加えないで同様の方法によりＭＭＰ−
１活性（Ｂ）を測定し、下式 阻害率（％）＝ （１ − Ａ／Ｂ）×１００ により阻害率を求め、供試化合物の濃度と阻害率との関
係からＩＣ50値を求めた。カテプシンＢおよびＬの測定
方法は以下の通りである。１ｍＭエチレンジアミン四酢
酸、２ｍＭジチオスレイトールおよび０．０５％容量％
ブリッジ−３５（ポリオキシエチレン ラウリルエーテ
ル）を含む１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）中で合
成基質（カルボベンゾキシ−フェニルアラニル−アルギ
ニル−７−アミド−４−メチルクマリン）とカテプシン
Ｂ（ヒト肝由来；コスモバイオ社より購入）あるいはカ
テプシンＬ（ヒト腎由来；コスモバイオ社より購入）を
３０℃で１０分間反応させた。モノクロロ酢酸を含む酢
酸緩衝液（ｐＨ５．５）を加えて反応を停止させ、上清
中の蛍光強度（励起波長Ｅｘ＝３７５ｎｍ、蛍光測定波
長Ｅｍ＝４４５ｎｍ）から酵素活性を測定し、上記ＭＭ
Ｐ−１と同様にしてＩＣ50値を求めた。 （２）試験結果 ＭＭＰ−１とカテプシンＢおよび同Ｌのそれぞれの阻害
活性の測定結果（ＩＣ50）を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】
【実施例】以下に実施例および参考例を挙げて本発明を
更に詳細に説明する。 参考例１［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｉ
Ｖ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がベンジル基、Ｒ
3 がメチル基である化合物］の製造 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミ
ド［一般式（ＶＩＩ）においてＲ2がベンジル基、Ｒ3が
メチル基である化合物］；Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン１．７ｇにＤ
ＭＦ１０ｍｌを溶解し、ＷＳＣ８９０ｍｇ、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール一水和物（以下 、ＨＯＢｔと
略記する。）６３０ｍｇ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩４５０ｍｇ、トリエチルアミン４７０
ｍｇを加えて、終夜室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸
性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去
した後、溶媒を留去して得られる残査を酢酸エチルから
再結晶を行い、標記化合物１．０ｇを無色固体として得
た。
更に詳細に説明する。 参考例１［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｉ
Ｖ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がベンジル基、Ｒ
3 がメチル基である化合物］の製造 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミ
ド［一般式（ＶＩＩ）においてＲ2がベンジル基、Ｒ3が
メチル基である化合物］；Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン１．７ｇにＤ
ＭＦ１０ｍｌを溶解し、ＷＳＣ８９０ｍｇ、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール一水和物（以下 、ＨＯＢｔと
略記する。）６３０ｍｇ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩４５０ｍｇ、トリエチルアミン４７０
ｍｇを加えて、終夜室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸
性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去
した後、溶媒を留去して得られる残査を酢酸エチルから
再結晶を行い、標記化合物１．０ｇを無色固体として得
た。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;1.23(3H,d,J=7.0
Hz),2.68(1H,dd,J=11.2Hz,13.6Hz),3.00(1H,dd,J=3.3H
z,13.6Hz),3.12(3H,s),3.74(3H,s),4.24-4.35(1H,m),4.
68-4.80(1H,m),4.93(2H,s),7.15-7.36(10H,m),7.44(1H,
d,J=8.8Hz),8.29(1H,d,J=7.5Hz). （２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド；Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
アラニル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドにメタノー
ル１５ｍｌを加え、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを用いて
水素雰囲気下、１．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去
後、溶媒を留去して得られる残査にＤＭＦ５ｍｌを加
え、４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチルコハク酸（特開平−１０１９２５に従い製造し
た。）４４０ｍｇ、ＷＳＣ ３０５ｍｇを加えて終夜室
温で攪拌した。希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
洗浄した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を留去
することにより標記化合物０．２９ｇを無色固体として
得た。
Hz),2.68(1H,dd,J=11.2Hz,13.6Hz),3.00(1H,dd,J=3.3H
z,13.6Hz),3.12(3H,s),3.74(3H,s),4.24-4.35(1H,m),4.
68-4.80(1H,m),4.93(2H,s),7.15-7.36(10H,m),7.44(1H,
d,J=8.8Hz),8.29(1H,d,J=7.5Hz). （２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド；Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
アラニル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドにメタノー
ル１５ｍｌを加え、１０％Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを用いて
水素雰囲気下、１．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去
後、溶媒を留去して得られる残査にＤＭＦ５ｍｌを加
え、４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イ
ソブチルコハク酸（特開平−１０１９２５に従い製造し
た。）４４０ｍｇ、ＷＳＣ ３０５ｍｇを加えて終夜室
温で攪拌した。希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
洗浄した。硫酸マグネシウムを除去した後、溶媒を留去
することにより標記化合物０．２９ｇを無色固体として
得た。
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.2
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.80-1.00(1H,m),1.20(3H,d,J
=7.0Hz),1.26-1.40(2H,m),1.83-1.90(2H,m),2.60-2.70
(1H,m),2.78(1H,dd,J=10.5Hz,13.9Hz),3.05(1H,dd,J=4.
0Hz,13.9Hz),3.11(3H,s),3.72(3H,s),4.48-4.57(1H,m),
4.68-4.78(1H,m),4.74(2H,s),7.10-7.28(5H,m),7.37(5
H,s),8.04(1H,d,J=7.2Hz),8.10(1H,d,J=8.4Hz),10.94(1
H,s). 参考例２ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）におい
てＲ1がイソブチル基、Ｒ2がイソブチル基、Ｒ3がメチ
ル基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ア
ラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｖ
ＩＩ）においてＲ2がイソブチル基、Ｒ3がメチル基であ
る化合物］１．０ｇから参考例１に従って反応を行い、
標記化合物０．５ｇを無色固体として得た。
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.80-1.00(1H,m),1.20(3H,d,J
=7.0Hz),1.26-1.40(2H,m),1.83-1.90(2H,m),2.60-2.70
(1H,m),2.78(1H,dd,J=10.5Hz,13.9Hz),3.05(1H,dd,J=4.
0Hz,13.9Hz),3.11(3H,s),3.72(3H,s),4.48-4.57(1H,m),
4.68-4.78(1H,m),4.74(2H,s),7.10-7.28(5H,m),7.37(5
H,s),8.04(1H,d,J=7.2Hz),8.10(1H,d,J=8.4Hz),10.94(1
H,s). 参考例２ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニル−Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）におい
てＲ1がイソブチル基、Ｒ2がイソブチル基、Ｒ3がメチ
ル基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ア
ラニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｖ
ＩＩ）においてＲ2がイソブチル基、Ｒ3がメチル基であ
る化合物］１．０ｇから参考例１に従って反応を行い、
標記化合物０．５ｇを無色固体として得た。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.80(6H,d,J=6.4
Hz),0.85(6H,d,J=6.4Hz),0.98-1.10(1H,m),1.17(3H,d,J
=7.0Hz),1.35-1.52(4H,m),1.56-1.70(1H,m),1.99(1H,d
d,J=7.0Hz,14.4Hz),2.14(1H,dd,J=7.4Hz,14.4Hz),2.70-
2.80(1H,m),3.10(3H,s),3.71(3H,s),4.24-4.34(1H,m),
4.63-4.71(1H,m),4.73(1H,d,J=11.0Hz),4.77(1H,d,J=1
1.0Hz),7.32-7.40(5H,m),7.83(1H,d,J=7.4Hz),8.01(1H,
d,J=8.3Hz),11.00(1H,s). 参考例３ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）に
おいてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3が水
素原子である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−グリシル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一
般式（ＶＩＩ）においてＲ2がベンジル基、Ｒ3が水素原
子である化合物］０．９２ｇから参考例１に従い反応を
行い、標記化合物４８５ｍｇを無色固体として得た。
Hz),0.85(6H,d,J=6.4Hz),0.98-1.10(1H,m),1.17(3H,d,J
=7.0Hz),1.35-1.52(4H,m),1.56-1.70(1H,m),1.99(1H,d
d,J=7.0Hz,14.4Hz),2.14(1H,dd,J=7.4Hz,14.4Hz),2.70-
2.80(1H,m),3.10(3H,s),3.71(3H,s),4.24-4.34(1H,m),
4.63-4.71(1H,m),4.73(1H,d,J=11.0Hz),4.77(1H,d,J=1
1.0Hz),7.32-7.40(5H,m),7.83(1H,d,J=7.4Hz),8.01(1H,
d,J=8.3Hz),11.00(1H,s). 参考例３ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）に
おいてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3が水
素原子である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−グリシル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一
般式（ＶＩＩ）においてＲ2がベンジル基、Ｒ3が水素原
子である化合物］０．９２ｇから参考例１に従い反応を
行い、標記化合物４８５ｍｇを無色固体として得た。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.2
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.87-0.99(1H,m),1.22-1.40(2
H,m),1.79-1.95(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.81(1H,dd,J=
10.2Hz,13.8Hz),3.03-3.13(1H,m),3.10(3H,m),3.69(3H,
s),3.93-4.11(2H,m),4.51-4.60(1H,m),4.73(2H,s),7.11
-7.29(5H,m),7.37(5H,s),8.04(1H,t,J=5.5Hz),8.13(1H,
d,J=8.5Hz),10.95(1H,s). 参考例４ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、
Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル基、Ａｒが２，６−ジク
ロロフェニル基である化合物］の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニン エチルエステル［一般式（ＸＩＶ）におい
てＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル
基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−アラニン エチルエステル ５．０ｇにメタノール
５０ｍｌ、ＴＨＦ５０ｍｌの混合溶媒を加えて、１０％
Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを用いて水素雰囲気下攪拌した。Ｐ
ｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去して得られる残査にＤＭＦ
３０ｍｌ、４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−
イソブチルコハク酸３．５ｇ、ＷＳＣ２．４ｇを加え
て、終夜室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸性にした
後、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒で抽出した。有機層
を水、炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを
除去後、溶媒を留去することにより標記化合物５．０ｇ
を無色固体として得た。
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.87-0.99(1H,m),1.22-1.40(2
H,m),1.79-1.95(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.81(1H,dd,J=
10.2Hz,13.8Hz),3.03-3.13(1H,m),3.10(3H,m),3.69(3H,
s),3.93-4.11(2H,m),4.51-4.60(1H,m),4.73(2H,s),7.11
-7.29(5H,m),7.37(5H,s),8.04(1H,t,J=5.5Hz),8.13(1H,
d,J=8.5Hz),10.95(1H,s). 参考例４ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、
Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル基、Ａｒが２，６−ジク
ロロフェニル基である化合物］の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニン エチルエステル［一般式（ＸＩＶ）におい
てＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル
基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−アラニン エチルエステル ５．０ｇにメタノール
５０ｍｌ、ＴＨＦ５０ｍｌの混合溶媒を加えて、１０％
Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを用いて水素雰囲気下攪拌した。Ｐ
ｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去して得られる残査にＤＭＦ
３０ｍｌ、４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−
イソブチルコハク酸３．５ｇ、ＷＳＣ２．４ｇを加え
て、終夜室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸性にした
後、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒で抽出した。有機層
を水、炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを
除去後、溶媒を留去することにより標記化合物５．０ｇ
を無色固体として得た。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ;0.84(6H,t,J=6.2H
z),1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.32(3H,d,J=7.2Hz),1.10-1.30
(1H,m),1.40-1.60(2H,m),2.10-2.30(1H,m),2.65-2.80(1
H,m),3.09(2H,d,J=7.0Hz),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.39-4.
52(1H,m),4.57-4.68(1H,m),4.86(2H,s),6.43(1H,d,J=7.
9Hz),6.51(1H,d,J=5.7Hz),7.16-7.40(10H,m),8.48(1H,
s).
z),1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.32(3H,d,J=7.2Hz),1.10-1.30
(1H,m),1.40-1.60(2H,m),2.10-2.30(1H,m),2.65-2.80(1
H,m),3.09(2H,d,J=7.0Hz),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.39-4.
52(1H,m),4.57-4.68(1H,m),4.86(2H,s),6.43(1H,d,J=7.
9Hz),6.51(1H,d,J=5.7Hz),7.16-7.40(10H,m),8.48(1H,
s).
【００３４】（２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル ブロモメチルケトン［一般
式（Ｘ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3がメチル基である化合物］；［４−（Ｎ−ベン
ジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン エチルエステル
１．０ｇにジオキサン１０ｍｌを加え、１N水酸化ナト
リウム水溶液 ５ｍｌを加えて３時間室温で攪拌した。
希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去後、溶媒を留去
して得られる残査にＴＨＦ １２ｍｌ、トリエチルアミ
ン２２０ｍｇを加えた。０℃でクロロ炭酸エチル２４０
ｍｇを加えて５分間攪拌した。過剰のジアゾメタン／エ
ーテル溶液を加えた５分後に２５％臭化水素酢酸溶液を
加えて３０分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去後、
溶媒を留去することにより標記化合物０．４８ｇを得
た。
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル ブロモメチルケトン［一般
式（Ｘ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3がメチル基である化合物］；［４−（Ｎ−ベン
ジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルサクシニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン エチルエステル
１．０ｇにジオキサン１０ｍｌを加え、１N水酸化ナト
リウム水溶液 ５ｍｌを加えて３時間室温で攪拌した。
希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去後、溶媒を留去
して得られる残査にＴＨＦ １２ｍｌ、トリエチルアミ
ン２２０ｍｇを加えた。０℃でクロロ炭酸エチル２４０
ｍｇを加えて５分間攪拌した。過剰のジアゾメタン／エ
ーテル溶液を加えた５分後に２５％臭化水素酢酸溶液を
加えて３０分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去後、
溶媒を留去することにより標記化合物０．４８ｇを得
た。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.2
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.02(1H,m),1.16(3H,d,J
=7.0Hz),1.25-1.40(2H,m),1.90(1H,dd,J=7.7Hz,14.4H
z),2.02(1H,dd,J=7.1Hz,14.4Hz),2.60-2.70(1H,m),2.85
(1H,dd,J=9.4Hz,13.9Hz),3.03(1H,dd,J=5.8Hz,13.9Hz),
4.25(2H,s),4.30-4.37(1H,m),4.42-4.51(1H,m),4.74(2
H,s),7.13-7.30(5H,m),7.37(5H,s),8.25(1H,d,J=7.8H
z),8.49(1H,d,J=6.9Hz),11.01(1H,s). （３）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニル［（２、６−ジクロロベンゾイル）オキシ］
メチルケトンの製造；［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル ブロモメチルケトン０．４
８ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、フッ化カリウム１５０
ｍｇ、２，６−ジクロロ安息香酸１９０ｍｇを加えて、
終夜室温で攪拌した。酢酸エチルとＴＨＦを加えた後、
炭酸カリウム水溶液、水、希塩酸、水、飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムを除去後、溶媒を留去することにより標記化合物
０．３４ｇを無色固体として得た。
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.02(1H,m),1.16(3H,d,J
=7.0Hz),1.25-1.40(2H,m),1.90(1H,dd,J=7.7Hz,14.4H
z),2.02(1H,dd,J=7.1Hz,14.4Hz),2.60-2.70(1H,m),2.85
(1H,dd,J=9.4Hz,13.9Hz),3.03(1H,dd,J=5.8Hz,13.9Hz),
4.25(2H,s),4.30-4.37(1H,m),4.42-4.51(1H,m),4.74(2
H,s),7.13-7.30(5H,m),7.37(5H,s),8.25(1H,d,J=7.8H
z),8.49(1H,d,J=6.9Hz),11.01(1H,s). （３）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−アラニル［（２、６−ジクロロベンゾイル）オキシ］
メチルケトンの製造；［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル ブロモメチルケトン０．４
８ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、フッ化カリウム１５０
ｍｇ、２，６−ジクロロ安息香酸１９０ｍｇを加えて、
終夜室温で攪拌した。酢酸エチルとＴＨＦを加えた後、
炭酸カリウム水溶液、水、希塩酸、水、飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムを除去後、溶媒を留去することにより標記化合物
０．３４ｇを無色固体として得た。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.2
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.02(1H,m),1.21(3H,d,J
=7.1Hz),1.25-1.40(2H,m),1.91(1H,dd,J=7.8Hz,14.6H
z),2.04(1H,dd,J=6.8Hz,14.6Hz),2.60-2.70(1H,m),2.86
(1H,dd,J=9.2Hz,13.8Hz),3.06(1H,dd,J=5.5Hz,13.8Hz),
4.33-4.43(1H,m),4.46-4.57(1H,m),4.74(2H,s),4.91(1
H,d,J=17.1Hz),5.00(1H,d,J=17.1Hz),7.12-7.29(5H,m),
7.37(5H,s),7.53-7.64(3H,m),8.26(1H,d,J=8.0Hz),8.48
(1H,d,J=7.1Hz),11.02(1H,s). 参考例５ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2が
ベンジル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物］の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル エチルエステル［一般式（ＸＩＶ）において Ｒ
1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3が水素原子で
ある化合物］の製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
−グリシン エチルエステル ５．０ｇに９０％トリフル
オロ酢酸水１５ｍｌを加えて、４０分間 氷冷下で攪拌
した。トリフルオロ酢酸を留去した後、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸
マグネシウムを除去した後、溶媒を留去して得られる残
査にＤＭＦ３０ｍｌ、４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４．０ｇ、ＷＳＣ
２．８ｇを加え、終夜室温で攪拌した。希塩酸を加えて
ｐＨを酸性にした後、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒で
抽出した。有機層を水、炭酸カリウム水溶液、水、飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫
酸マグネシウムを除去した後、溶媒を留去することによ
り標記化合物５．２ｇを得た。
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.02(1H,m),1.21(3H,d,J
=7.1Hz),1.25-1.40(2H,m),1.91(1H,dd,J=7.8Hz,14.6H
z),2.04(1H,dd,J=6.8Hz,14.6Hz),2.60-2.70(1H,m),2.86
(1H,dd,J=9.2Hz,13.8Hz),3.06(1H,dd,J=5.5Hz,13.8Hz),
4.33-4.43(1H,m),4.46-4.57(1H,m),4.74(2H,s),4.91(1
H,d,J=17.1Hz),5.00(1H,d,J=17.1Hz),7.12-7.29(5H,m),
7.37(5H,s),7.53-7.64(3H,m),8.26(1H,d,J=8.0Hz),8.48
(1H,d,J=7.1Hz),11.02(1H,s). 参考例５ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2が
ベンジル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物］の製造 （１）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル エチルエステル［一般式（ＸＩＶ）において Ｒ
1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3が水素原子で
ある化合物］の製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
−グリシン エチルエステル ５．０ｇに９０％トリフル
オロ酢酸水１５ｍｌを加えて、４０分間 氷冷下で攪拌
した。トリフルオロ酢酸を留去した後、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸
マグネシウムを除去した後、溶媒を留去して得られる残
査にＤＭＦ３０ｍｌ、４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルコハク酸４．０ｇ、ＷＳＣ
２．８ｇを加え、終夜室温で攪拌した。希塩酸を加えて
ｐＨを酸性にした後、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒で
抽出した。有機層を水、炭酸カリウム水溶液、水、飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫
酸マグネシウムを除去した後、溶媒を留去することによ
り標記化合物５．２ｇを得た。
【００３７】（２）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル−グリシル ブロモメチルケトン［一般式
（Ｘ）において Ｒ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3が水素原子である化合物］；［４−（Ｎ−ベン
ジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン エチルエ
ステル １．１ｇから参考例４の（２）に従って反応を
行い、標記化合物０．４７ｇを得た。 （３）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル［（２、６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチ
ルケトンの製造；［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシル ブロモメチルケトン０．４７ｇから
参考例４の（３）に従って反応を行い、標記化合物０．
１３ｇを得た。
ノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル−グリシル ブロモメチルケトン［一般式
（Ｘ）において Ｒ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル
基、Ｒ3が水素原子である化合物］；［４−（Ｎ−ベン
ジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン エチルエ
ステル １．１ｇから参考例４の（２）に従って反応を
行い、標記化合物０．４７ｇを得た。 （３）［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グ
リシル［（２、６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチ
ルケトンの製造；［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシル ブロモメチルケトン０．４７ｇから
参考例４の（３）に従って反応を行い、標記化合物０．
１３ｇを得た。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.2
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.89-1.02(1H,m),1.23-1.40(2
H,m),1.83-2.02(2H,m),2.62-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=
9.7Hz,13.9Hz),3.07(1H,dd,J=6Hz,13.9Hz),4.07(2H,d,J
=5.3Hz),4.50-4.60(1H,m),4.74(2H,s),5.10(2H,s),7.12
-7.28(5H,m),7.37(5H,m),7.53-7.64(3H,m),8.23(1H,d,J
=8.2Hz),8.35(1H,t,J=5.3Hz),10.98(1H,s). 参考例６ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−１−ナフチルアラニル−グリ
シル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、
Ｒ2が１−ナフチルメチル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒが
２，６−ジクロロフェニル基である化合物］の製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−１−ナフチルアラ
ニル−グリシン エチルエステル１．６５ｇから参考例
５に従って反応を行い、標記化合物０．４８ｇを得た。
Hz),0.79(3H,d,J=6.2Hz),0.89-1.02(1H,m),1.23-1.40(2
H,m),1.83-2.02(2H,m),2.62-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=
9.7Hz,13.9Hz),3.07(1H,dd,J=6Hz,13.9Hz),4.07(2H,d,J
=5.3Hz),4.50-4.60(1H,m),4.74(2H,s),5.10(2H,s),7.12
-7.28(5H,m),7.37(5H,m),7.53-7.64(3H,m),8.23(1H,d,J
=8.2Hz),8.35(1H,t,J=5.3Hz),10.98(1H,s). 参考例６ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−１−ナフチルアラニル−グリ
シル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、
Ｒ2が１−ナフチルメチル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒが
２，６−ジクロロフェニル基である化合物］の製造 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−１−ナフチルアラ
ニル−グリシン エチルエステル１．６５ｇから参考例
５に従って反応を行い、標記化合物０．４８ｇを得た。
【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.2
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.02(1H,m),1.23-1.40(2
H,m),1.87(1H,dd,J=1.4Hz,13.7Hz),2.00(1H,dd,J=6.8H
z,13.7Hz),2.62-2.75(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.57(1H,
dd,J=5.2Hz,14.2Hz),4.05(2H,s),4.62-4.72(1H,m),4.74
(2H,s),5.11(2H,s),7.30-7.40(8H,m),7.48-7.65(5H,m),
7.73-7.80(1H,m),7.90(1H,d,J=7.7Hz),8.20(1H,d,J=7.9
Hz),8.33-8.40(1H,m),11.00(1H,s). 参考例７ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−アスパラ
ギル（tert−ブチル）［（２，６−ジクロロベンゾイ
ル）オキシ］メチルケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ
1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がtert−ブト
キシカルボニルメチル基、Ａｒが２，６−ジクロロフェ
ニル基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−アスパラギル（tert−ブチル）エチルエステル
１．８ｇから参考例４に従って標記化合物０．１２ｇを
得た。
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.02(1H,m),1.23-1.40(2
H,m),1.87(1H,dd,J=1.4Hz,13.7Hz),2.00(1H,dd,J=6.8H
z,13.7Hz),2.62-2.75(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.57(1H,
dd,J=5.2Hz,14.2Hz),4.05(2H,s),4.62-4.72(1H,m),4.74
(2H,s),5.11(2H,s),7.30-7.40(8H,m),7.48-7.65(5H,m),
7.73-7.80(1H,m),7.90(1H,d,J=7.7Hz),8.20(1H,d,J=7.9
Hz),8.33-8.40(1H,m),11.00(1H,s). 参考例７ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−アスパラ
ギル（tert−ブチル）［（２，６−ジクロロベンゾイ
ル）オキシ］メチルケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ
1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がtert−ブト
キシカルボニルメチル基、Ａｒが２，６−ジクロロフェ
ニル基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−アスパラギル（tert−ブチル）エチルエステル
１．８ｇから参考例４に従って標記化合物０．１２ｇを
得た。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.2
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.00(1H,m),1.30-1.40(2
H,m),1.38(9H,s),1.90(1H,dd,J=8.3Hz,14.6Hz),2.01(1
H,dd,J=6.9Hz,14.6Hz),2.40-2.50(1H,m),2.62-2.72(1H,
m),2.73(1H,m),2.86(1H,dd,J=9.4Hz,13.9Hz),3.02(1H,d
d,J=5.8Hz,13.9Hz),4.48-4.56(1H,m),4.60-4.67(1H,m),
4.74(2H,s),4.97(2H,s),7.10-7.28(5H,m),7.38(5H,s),
7.52-7.62(3H,m),8.30(1H,d,J=7.8Hz),8.69(1H,d,J=7.9
Hz),11.01(1H,s). 参考例８ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［ペンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケトン［一
般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジ
ル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒがペンタフルオロフェニル
基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
ブロモメチルケトン（参考例５（２）の化合物）０．
２９ｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、フッ化カリウム９０ｍ
ｇ、ペンタフルオロ安息香酸１４０ｍｇを加えて、終夜
室温で攪拌した。希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネ
シウムを除去した後、溶媒を留去して得られる残査をＴ
ＬＣ上（展開液；クロロホルム／メタノール＝２０／
１）で精製することにより標記化合物０．１２ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.3Hz),0.78(3H,
d,J=6.3Hz),0.88-1.00(1H,m),1.22-1.43(2H,m),1.85-2.
02(2H,m),2.61-2.69(1H,m),2.88(1H,dd,J=10.0Hz,13.9H
z),3.10(1H,dd,J=4.8Hz,13.9Hz),4.05(2H,d,J=5.4Hz),
4.47-4.57(1H,m),4.74(2H,s),5.15(2H,s),7.15-7.28(5
H,m),7.30-7.40(5H,m),8.24(1H,d,J=8.1Hz),8.42(1H,t,
J=5.4Hz),8.77(1H,s),11.00(1H,s). 参考例９ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｉ
Ｖ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ
3がイソブチル基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一
般式（ＶＩＩ）においてＲ2がベンジル基、Ｒ3がイソブ
チル基である化合物］１．５ｇから参考例１に従い反応
を行い、標記化合物０．３ｇを無色固体として得た。
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.00(1H,m),1.30-1.40(2
H,m),1.38(9H,s),1.90(1H,dd,J=8.3Hz,14.6Hz),2.01(1
H,dd,J=6.9Hz,14.6Hz),2.40-2.50(1H,m),2.62-2.72(1H,
m),2.73(1H,m),2.86(1H,dd,J=9.4Hz,13.9Hz),3.02(1H,d
d,J=5.8Hz,13.9Hz),4.48-4.56(1H,m),4.60-4.67(1H,m),
4.74(2H,s),4.97(2H,s),7.10-7.28(5H,m),7.38(5H,s),
7.52-7.62(3H,m),8.30(1H,d,J=7.8Hz),8.69(1H,d,J=7.9
Hz),11.01(1H,s). 参考例８ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［ペンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケトン［一
般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジ
ル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒがペンタフルオロフェニル
基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
ブロモメチルケトン（参考例５（２）の化合物）０．
２９ｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、フッ化カリウム９０ｍ
ｇ、ペンタフルオロ安息香酸１４０ｍｇを加えて、終夜
室温で攪拌した。希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネ
シウムを除去した後、溶媒を留去して得られる残査をＴ
ＬＣ上（展開液；クロロホルム／メタノール＝２０／
１）で精製することにより標記化合物０．１２ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.3Hz),0.78(3H,
d,J=6.3Hz),0.88-1.00(1H,m),1.22-1.43(2H,m),1.85-2.
02(2H,m),2.61-2.69(1H,m),2.88(1H,dd,J=10.0Hz,13.9H
z),3.10(1H,dd,J=4.8Hz,13.9Hz),4.05(2H,d,J=5.4Hz),
4.47-4.57(1H,m),4.74(2H,s),5.15(2H,s),7.15-7.28(5
H,m),7.30-7.40(5H,m),8.24(1H,d,J=8.1Hz),8.42(1H,t,
J=5.4Hz),8.77(1H,s),11.00(1H,s). 参考例９ ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｉ
Ｖ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ
3がイソブチル基である化合物］の製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一
般式（ＶＩＩ）においてＲ2がベンジル基、Ｒ3がイソブ
チル基である化合物］１．５ｇから参考例１に従い反応
を行い、標記化合物０．３ｇを無色固体として得た。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=5.2
Hz),0.78(3H,d,J=5.2Hz),0.86(6H,t,J=5.2Hz),0.80-0.9
8(2H,m),1.25-1.65(4H,m),1.82-1.90(2H,m),2.62-2.72
(1H,m),2.78(1H,dd,J=8.3Hz,11.2Hz),3.01(1H,dd,J=3.6
Hz,11.2Hz),3.09(3H,s),3.71(2H,s),4.48-4.58(1H,m),
4.74(1H,m),4.77-4.89(1H,m),7.10-7.25(5H,m),7.30-7.
40(5H,m),7.95(1H,d,J=7.0Hz),8.11(1H,d,J=7.1Hz),10.
93(1H,s).
Hz),0.78(3H,d,J=5.2Hz),0.86(6H,t,J=5.2Hz),0.80-0.9
8(2H,m),1.25-1.65(4H,m),1.82-1.90(2H,m),2.62-2.72
(1H,m),2.78(1H,dd,J=8.3Hz,11.2Hz),3.01(1H,dd,J=3.6
Hz,11.2Hz),3.09(3H,s),3.71(2H,s),4.48-4.58(1H,m),
4.74(1H,m),4.77-4.89(1H,m),7.10-7.25(5H,m),7.30-7.
40(5H,m),7.95(1H,d,J=7.0Hz),8.11(1H,d,J=7.1Hz),10.
93(1H,s).
【００４２】実施例１［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニナ
ール［一般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2
がベンジル基、Ｒ3 がメチル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｉ
Ｖ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ
3がメチル基である、参考例１の化合物］５００ｍｇに
ＴＨＦ１０ｍｌを加えた後、−２０℃で水素化リチウム
アルミニウム３５ｍｇを加え ３０分間攪拌した。２Ｎ
ＨＣｌ水にて酸性にした後、酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、溶媒を
留去して得られる残査をメタノール１０ｍｌに溶解し
た。１０％Ｐｄ−Ｃ ７０ｍｇを用いて水素雰囲気下、
室温で１．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を
留去して得られる固体を酢酸エチルで洗浄することによ
り標記化合物５１ｍｇを無色粉末として得た。
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニナ
ール［一般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2
がベンジル基、Ｒ3 がメチル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラ
ニン−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（Ｉ
Ｖ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ
3がメチル基である、参考例１の化合物］５００ｍｇに
ＴＨＦ１０ｍｌを加えた後、−２０℃で水素化リチウム
アルミニウム３５ｍｇを加え ３０分間攪拌した。２Ｎ
ＨＣｌ水にて酸性にした後、酢酸エチルを用いて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、溶媒を
留去して得られる残査をメタノール１０ｍｌに溶解し
た。１０％Ｐｄ−Ｃ ７０ｍｇを用いて水素雰囲気下、
室温で１．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を
留去して得られる固体を酢酸エチルで洗浄することによ
り標記化合物５１ｍｇを無色粉末として得た。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.2
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.30(1H,m),1.12(3H,d,J
=7.2Hz),1.23-1.40(2H,m),1.85-2.02(2H,m),2.55-2.70
(1H,m),2.87(1H,dd,J=9.6Hz,13.7Hz),3.05(1H,dd,J=5.3
Hz,13.7Hz),3.99-4.10(1H,m),4.45-4.56(1H,m),7.13-7.
30(5H,m),8.18(1H,d,J=8.2Hz),8.40(1H,d,J=6.5Hz),8.7
3(1H,s),9.25(1H,s),10.38(1H,s). 実施例２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニナール［一
般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がイソブ
チル基、Ｒ3 がメチル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン−Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）におい
てＲ1がイソブチル基、Ｒ2がイソブチル基、Ｒ3がメチ
ル基である、参考例２の化合物］５００ｍｇから実施例
１の製造と同様に反応を行い標記化合物８４ｍｇを無色
粉末として得た。
Hz),0.78(3H,d,J=6.2Hz),0.90-1.30(1H,m),1.12(3H,d,J
=7.2Hz),1.23-1.40(2H,m),1.85-2.02(2H,m),2.55-2.70
(1H,m),2.87(1H,dd,J=9.6Hz,13.7Hz),3.05(1H,dd,J=5.3
Hz,13.7Hz),3.99-4.10(1H,m),4.45-4.56(1H,m),7.13-7.
30(5H,m),8.18(1H,d,J=8.2Hz),8.40(1H,d,J=6.5Hz),8.7
3(1H,s),9.25(1H,s),10.38(1H,s). 実施例２［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニナール［一
般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がイソブ
チル基、Ｒ3 がメチル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン−Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）におい
てＲ1がイソブチル基、Ｒ2がイソブチル基、Ｒ3がメチ
ル基である、参考例２の化合物］５００ｍｇから実施例
１の製造と同様に反応を行い標記化合物８４ｍｇを無色
粉末として得た。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.75-0.92(12H,
m),0.90-1.10(2H,m),1.15(3H,d,J=7.2Hz),1.35-1.70(4
H,m),1.90(1H,dd,J=1.5Hz,14.3Hz),2.16(1H,dd,J=7.0H
z,14.3Hz),2.63-2.77(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.20-4.3
3(1H,m),8.04(1H,d,J=7.9Hz),8.28(1H,d,J=6.6Hz),8.70
(1H,s),9.34(1H,s),10.39(1H,s). 実施例３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシナ
ール［一般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2
がベンジル基、Ｒ3 がイソブチル基である化合物］の製
造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）に
おいてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がイ
ソブチル基である、参考例９の化合物］５００ｍｇから
実施例１の製造と同様に反応を行い標記化合物５１ｍｇ
を無色粉末として得た。
m),0.90-1.10(2H,m),1.15(3H,d,J=7.2Hz),1.35-1.70(4
H,m),1.90(1H,dd,J=1.5Hz,14.3Hz),2.16(1H,dd,J=7.0H
z,14.3Hz),2.63-2.77(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.20-4.3
3(1H,m),8.04(1H,d,J=7.9Hz),8.28(1H,d,J=6.6Hz),8.70
(1H,s),9.34(1H,s),10.39(1H,s). 実施例３［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシナ
ール［一般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2
がベンジル基、Ｒ3 がイソブチル基である化合物］の製
造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）に
おいてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がイ
ソブチル基である、参考例９の化合物］５００ｍｇから
実施例１の製造と同様に反応を行い標記化合物５１ｍｇ
を無色粉末として得た。
【００４５】1Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6)δ;0.70-0.90(12H,
m),0.90-1.02(2H,m),1.22-1.62(4H,m),1.80-2.00(2H,
m),2.60-2.70(1H,m),2.82-2.92(1H,m),2.96-3.10(1H,
m),4.00-4.12(1H,m),4.50-4.60(1H,m),7.13-7.30(5H,
m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,d,J=7.4Hz),8.72(1H,
s),9.22(1H,s),10.37(1H,s). 実施例４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシナール
［一般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がベ
ンジル基、Ｒ3 が水素原子である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシン
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）に
おいてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3が水
素原子である、参考例３の化合物］ ３２５ｍｇから実
施例１の製造と同様に反応を行い標記化合物７３ｍｇを
無色粉末として得た。
m),0.90-1.02(2H,m),1.22-1.62(4H,m),1.80-2.00(2H,
m),2.60-2.70(1H,m),2.82-2.92(1H,m),2.96-3.10(1H,
m),4.00-4.12(1H,m),4.50-4.60(1H,m),7.13-7.30(5H,
m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,d,J=7.4Hz),8.72(1H,
s),9.22(1H,s),10.37(1H,s). 実施例４［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシナール
［一般式（Ｉａ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がベ
ンジル基、Ｒ3 が水素原子である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシン
−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド［一般式（ＩＶ）に
おいてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3が水
素原子である、参考例３の化合物］ ３２５ｍｇから実
施例１の製造と同様に反応を行い標記化合物７３ｍｇを
無色粉末として得た。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.3
Hz),0.77(3H,d,J=6.3Hz),0.90-1.12(1H,m),1.22-1.40(2
H,m),1.83-2.01(2H,m),2.55-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=
10.0Hz,13.8Hz),3.08(1H,dd,4.9Hz,13.8Hz),3.78-3.93
(2H,m),4.47-4.57(1H,m),7.10-7.30(5H,m),8.18(1H,d,J
=8.2Hz),8.40(1H,t,J=5.4Hz),8.75(1H,bs),9.35(1H,s),
10.40(1H,bs).
Hz),0.77(3H,d,J=6.3Hz),0.90-1.12(1H,m),1.22-1.40(2
H,m),1.83-2.01(2H,m),2.55-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=
10.0Hz,13.8Hz),3.08(1H,dd,4.9Hz,13.8Hz),3.78-3.93
(2H,m),4.47-4.57(1H,m),7.10-7.30(5H,m),8.18(1H,d,J
=8.2Hz),8.40(1H,t,J=5.4Hz),8.75(1H,bs),9.35(1H,s),
10.40(1H,bs).
【００４７】実施例５［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
ベンジル基、Ｒ3 がメチル基、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−アラ
ニル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、
Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル基、Ａｒが２，６−ジク
ロロフェニル基である化合物；参考例４］ ３００ｍｇ
をメタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、１０％
Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを用いて水素雰囲気下、２時間攪拌
した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去して得られる残査
をＨＰＬＣで分離精製することにより、下記条件で溶出
される標記化合物１３０ｍｇを無色固体として得た。
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
ベンジル基、Ｒ3 がメチル基、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−アラ
ニル［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチル
ケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、
Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がメチル基、Ａｒが２，６−ジク
ロロフェニル基である化合物；参考例４］ ３００ｍｇ
をメタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、１０％
Ｐｄ−Ｃ１００ｍｇを用いて水素雰囲気下、２時間攪拌
した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去して得られる残査
をＨＰＬＣで分離精製することにより、下記条件で溶出
される標記化合物１３０ｍｇを無色固体として得た。
【００４８】ＨＰＬＣ条件 カラム；YMC-Pack ODS-A A-312 150×6.0mm I.D. 移動層；０．０５％トリフルオロ酢酸水／アセトニトリ
ル＝３／２ 流速 ；１．０ｍｌ／分 溶出時間；１０分1 H−NMR(DMSO-d6)δ; 0.73(3H,d,J=6.2Hz),0.78(3H,d,J
=6.2Hz),0.91-1.03(1H,m),1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.25-1.
42(2H,m),1.86-2.04(2H,m),2.60-2.72(1H,m),2.86(1H,d
d,J=8.9Hz,13.8Hz),3.06(1H,dd,J=6.2Hz,13.8Hz),4.31-
4.41(1H,m),4.45-4.57(1H,m),4.91(1H,d,J=17.0Hz,4.98
(1H,d,J=17.0Hz),7.13-7.30(5H,m),7.52-7.64(3H,m),8.
25(1H,d,J=8.1Hz),8.47(1H,d,J=7.1Hz),8.74(1H,s),10.
39(1H,s). 実施例６［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
ベンジル基、Ｒ3 が水素原子、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2が
ベンジル基、Ｒ 3が水素原子、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物；参考例５］１３０ｍｇをメタ
ノール１５ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１
０％Ｐｄ−Ｃ７５ｍｇを用いて水素雰囲気下、２時間攪
拌した。触媒を除去した後、溶媒を留去して得られる残
査をＨＰＬＣを用いて分離精製することにより、下記条
件で溶出される標記化合物を１０ｍｇ無色固体として得
た。
ル＝３／２ 流速 ；１．０ｍｌ／分 溶出時間；１０分1 H−NMR(DMSO-d6)δ; 0.73(3H,d,J=6.2Hz),0.78(3H,d,J
=6.2Hz),0.91-1.03(1H,m),1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.25-1.
42(2H,m),1.86-2.04(2H,m),2.60-2.72(1H,m),2.86(1H,d
d,J=8.9Hz,13.8Hz),3.06(1H,dd,J=6.2Hz,13.8Hz),4.31-
4.41(1H,m),4.45-4.57(1H,m),4.91(1H,d,J=17.0Hz,4.98
(1H,d,J=17.0Hz),7.13-7.30(5H,m),7.52-7.64(3H,m),8.
25(1H,d,J=8.1Hz),8.47(1H,d,J=7.1Hz),8.74(1H,s),10.
39(1H,s). 実施例６［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
ベンジル基、Ｒ3 が水素原子、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2が
ベンジル基、Ｒ 3が水素原子、Ａｒが２，６−ジクロロ
フェニル基である化合物；参考例５］１３０ｍｇをメタ
ノール１５ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１
０％Ｐｄ−Ｃ７５ｍｇを用いて水素雰囲気下、２時間攪
拌した。触媒を除去した後、溶媒を留去して得られる残
査をＨＰＬＣを用いて分離精製することにより、下記条
件で溶出される標記化合物を１０ｍｇ無色固体として得
た。
【００４９】ＨＰＬＣ条件 カラム；YMC-Pack ODS-A A-312 150×6.0mm I.D. 移動層；０．０５％トリフルオロ酢酸水／アセトニトリ
ル＝３／２ 流速；１．０ｍｌ／分 溶出時間；１８分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.3Hz),0.78(3H,
d,J=6.3Hz),0.90-1.00(1H,m),1.23-1.42(2H,m),1.83-2.
00(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=10.1Hz,13.8H
z),3.08(1H,dd,J=4.9Hz,13.8Hz),4.07(2H,d,J=5.4Hz),
4.49-4.59(1H,m),5.11(2H,s),7.14-7.30(5H,m),7.54-7.
66(3H,m),8.23(1H,d,J=8.1Hz),8.37(1H,t,J=5.4Hz),10.
40(1H,s). 実施例７［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−１−ナフチルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
１−ナフチルメチル基、Ｒ3 が水素原子、Ａｒが２，６
−ジクロロフェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2が
１−ナフチルメチル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒが２，６
−ジクロロフェニル基である化合物；参考例６］７０ｍ
ｇをメタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌの混合溶媒に溶
解し、１０％Ｐｄ−Ｃ２０ｍｇを用いて水素雰囲気下、
４．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去し
て得られる残査をＨＰＬＣを用いて分離精製することに
より下記条件で溶出される標記化合物８ｍｇを無色固体
として得た。
ル＝３／２ 流速；１．０ｍｌ／分 溶出時間；１８分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.73(3H,d,J=6.3Hz),0.78(3H,
d,J=6.3Hz),0.90-1.00(1H,m),1.23-1.42(2H,m),1.83-2.
00(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=10.1Hz,13.8H
z),3.08(1H,dd,J=4.9Hz,13.8Hz),4.07(2H,d,J=5.4Hz),
4.49-4.59(1H,m),5.11(2H,s),7.14-7.30(5H,m),7.54-7.
66(3H,m),8.23(1H,d,J=8.1Hz),8.37(1H,t,J=5.4Hz),10.
40(1H,s). 実施例７［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−１−ナフチルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
１−ナフチルメチル基、Ｒ3 が水素原子、Ａｒが２，６
−ジクロロフェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２Ｒ−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2が
１−ナフチルメチル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒが２，６
−ジクロロフェニル基である化合物；参考例６］７０ｍ
ｇをメタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌの混合溶媒に溶
解し、１０％Ｐｄ−Ｃ２０ｍｇを用いて水素雰囲気下、
４．５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去し
て得られる残査をＨＰＬＣを用いて分離精製することに
より下記条件で溶出される標記化合物８ｍｇを無色固体
として得た。
【００５０】ＨＰＬＣ条件 カラム；YMC-Pack ODA-A A-312 150×6.0mm I.D. 移動層；０．０５％トリフルオロ酢酸水／アセトニトリ
ル＝１／１ 流速；１．０ｍｌ／分 溶出時間；１４分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.3Hz),0.77(3H,
d,J=6.3Hz),0.90-1.02(1H,m),1.22-1.40(2H,m),1.87(1
H,dd,J=1.7Hz,13.9Hz),1.99(1H,dd,J=6.8Hz,13.9Hz),2.
60-2.70(1H,m),3.35-3.45(1H,m),3.61(1H,dd,J=4.7Hz,1
4.0Hz),4.05(2H,s),4.60-4.70(1H,m),5.12(2H,s),7.35-
7.44(2H,m),7.50-7.66(5H,m),7.75-7.81(1H,m),7.92(1
H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,d,J=8.2Hz),8.33-8.43(1H,m),1
0.4(1H,s).
ル＝１／１ 流速；１．０ｍｌ／分 溶出時間；１４分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.3Hz),0.77(3H,
d,J=6.3Hz),0.90-1.02(1H,m),1.22-1.40(2H,m),1.87(1
H,dd,J=1.7Hz,13.9Hz),1.99(1H,dd,J=6.8Hz,13.9Hz),2.
60-2.70(1H,m),3.35-3.45(1H,m),3.61(1H,dd,J=4.7Hz,1
4.0Hz),4.05(2H,s),4.60-4.70(1H,m),5.12(2H,s),7.35-
7.44(2H,m),7.50-7.66(5H,m),7.75-7.81(1H,m),7.92(1
H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,d,J=8.2Hz),8.33-8.43(1H,m),1
0.4(1H,s).
【００５１】実施例８［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−アスパラギル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
ベンジル基、Ｒ3 がカルボキシメチル基、Ａｒが２，６
−ジクロロフェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−アスパラ
ギル（tert−ブチル）［（２，６−ジクロロベンゾイ
ル）オキシ］メチルケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ
1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がtert−ブト
キシカルボニルメチル基、Ａｒが２，６−ジクロロフェ
ニル基である化合物；参考例７］０．１２ｇに９０％ト
リフルオロ酢酸水 ５ｍｌを加えて５０分間室温で攪拌
した。トリフルオロ酢酸を留去して得られる残査をクロ
ロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を除去して得られる残査をメタノール１０ｍｌに溶解
し、１０％Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇを用いて水素雰囲気下、１
時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去して得ら
れる残査をＨＰＬＣを用いて分離精製することにより下
記条件で溶出される標記化合物２３ｍｇを無色固体とし
て得た。
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−アスパラギル
［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］メチルケト
ン［一般式（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 が
ベンジル基、Ｒ3 がカルボキシメチル基、Ａｒが２，６
−ジクロロフェニル基である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−アスパラ
ギル（tert−ブチル）［（２，６−ジクロロベンゾイ
ル）オキシ］メチルケトン［一般式（ＸＩ）においてＲ
1がイソブチル基、Ｒ2がベンジル基、Ｒ3がtert−ブト
キシカルボニルメチル基、Ａｒが２，６−ジクロロフェ
ニル基である化合物；参考例７］０．１２ｇに９０％ト
リフルオロ酢酸水 ５ｍｌを加えて５０分間室温で攪拌
した。トリフルオロ酢酸を留去して得られる残査をクロ
ロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を除去して得られる残査をメタノール１０ｍｌに溶解
し、１０％Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇを用いて水素雰囲気下、１
時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を留去して得ら
れる残査をＨＰＬＣを用いて分離精製することにより下
記条件で溶出される標記化合物２３ｍｇを無色固体とし
て得た。
【００５２】ＨＰＬＣ条件 カラム； YMC-Pack ODS-A A-312 6.0×150mm I.D. 移動層； ０．０５％トリフルオロ酢酸水／アセトニト
リル＝３／２ 流速 ； １．０ｍｌ／分 溶出時間； １６分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.2Hz),0.78(3H,
d,J=6.2Hz),0.90-1.00(1H,m),1.25-1.42(2H,m),1.83-2.
01(2H,m),2.45-2.55(1H,m),2.60-2.70(1H,m),2.75(1H,
m),2.86(1H,dd,J=9.2Hz,13.7Hz),3.02(1H,dd,J=5.8Hz,1
3.7Hz),4.48-4.62(2H,m),5.00(2H,s),7.15-7.29(5H,m),
7.52-7.63(3H,m),8.29(1H,d,J=7.9Hz),8.65(1H,d,J=7.7
Hz),10.39(1H,s),12.46(1H,s).
リル＝３／２ 流速 ； １．０ｍｌ／分 溶出時間； １６分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.2Hz),0.78(3H,
d,J=6.2Hz),0.90-1.00(1H,m),1.25-1.42(2H,m),1.83-2.
01(2H,m),2.45-2.55(1H,m),2.60-2.70(1H,m),2.75(1H,
m),2.86(1H,dd,J=9.2Hz,13.7Hz),3.02(1H,dd,J=5.8Hz,1
3.7Hz),4.48-4.62(2H,m),5.00(2H,s),7.15-7.29(5H,m),
7.52-7.63(3H,m),8.29(1H,d,J=7.9Hz),8.65(1H,d,J=7.7
Hz),10.39(1H,s),12.46(1H,s).
【００５３】実施例９［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル［ペ
ンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケトン［一般式
（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がベンジル
基、Ｒ3 が水素原子、Ａｒがペンタフルオロフェニル基
である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［ペンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケトン［一
般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジ
ル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒがペンタフルオロフェニル
基である化合物；参考例８］０．１２ｇをメタノール１
０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇを用いて水素
雰囲気下、１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を
留去して得られる残査をＨＰＬＣを用いて分離精製する
ことにより下記条件で溶出される標記化合物２６ｍｇを
無色固体として得た。
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル［ペ
ンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケトン［一般式
（Ｉｂ）においてＲ1 がイソブチル基、Ｒ2 がベンジル
基、Ｒ3 が水素原子、Ａｒがペンタフルオロフェニル基
である化合物］の製造 ［４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−イソ
ブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル
［ペンタフルオロベンゾイルオキシ］メチルケトン［一
般式（ＸＩ）においてＲ1がイソブチル基、Ｒ2がベンジ
ル基、Ｒ3が水素原子、Ａｒがペンタフルオロフェニル
基である化合物；参考例８］０．１２ｇをメタノール１
０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇを用いて水素
雰囲気下、１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを除去後、溶媒を
留去して得られる残査をＨＰＬＣを用いて分離精製する
ことにより下記条件で溶出される標記化合物２６ｍｇを
無色固体として得た。
【００５４】ＨＰＬＣ条件 カラム；YMC-Pack ODS-A A-312、150×6.0mm I.D. 移動層；０．０５％トリフルオロ酢酸水／アセトニトリ
ル＝１／１ 流速 ；１．０ｍｌ／分 溶出時間； ５．５分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.3Hz),0.77(3H,
d,J=6.3Hz),0.88-1.00(1H,m),1.22-1.42(2H,m),1.83-2.
00(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=10.2Hz,13.8H
z),3.08(1H,dd,J=4.7Hz,13.8Hz),4.05(2H,d,J=5.4Hz),
4.47-4.57(1H,m),5.15(2H,s),7.15-7.28(5H,m),8.24(1
H,d,J=8.1Hz),8.42(1H,t,J=5.4Hz),8.77(1H,s),10.39(1
H,s).
ル＝１／１ 流速 ；１．０ｍｌ／分 溶出時間； ５．５分1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ;0.72(3H,d,J=6.3Hz),0.77(3H,
d,J=6.3Hz),0.88-1.00(1H,m),1.22-1.42(2H,m),1.83-2.
00(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.86(1H,dd,J=10.2Hz,13.8H
z),3.08(1H,dd,J=4.7Hz,13.8Hz),4.05(2H,d,J=5.4Hz),
4.47-4.57(1H,m),5.15(2H,s),7.15-7.28(5H,m),8.24(1
H,d,J=8.1Hz),8.42(1H,t,J=5.4Hz),8.77(1H,s),10.39(1
H,s).
【００５５】実施例１０錠剤の製造 以下の通り、１錠中に［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アラニナール（化合物Ａ）１００ｍｇを含
有する錠剤を得る。 ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。
−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アラニナール（化合物Ａ）１００ｍｇを含
有する錠剤を得る。 ［操作］主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを
混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロ
ピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩
に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打
錠する。
【００５６】実施例１１顆粒剤の製造 以下の通り、［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−アラニナール（化合物Ａ）を含有する顆粒剤を
得る。 ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ
中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。
（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−アラニナール（化合物Ａ）を含有する顆粒剤を
得る。 ［操作］主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これ
に水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロ
ースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ
中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。
【００５７】実施例１２カプセル剤の製造 以下の通り、１カプセル中に［４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−アラニナール（化合物Ａ）１００ｍ
ｇを含有するカプセル剤を得る。 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。
ミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−アラニナール（化合物Ａ）１００ｍ
ｇを含有するカプセル剤を得る。 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。
【００５８】実施例１３注射剤の製造 ［４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニナ
ール０．５重量部およびソルビット５重量部の混合物に
注射用蒸留水を加えて溶解し、１００重量部とし、この
水溶液をメンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素
置換したアンプルに５ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃
で１５分間滅菌処理して１アンプル中に［４−（Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニナール２５ｍｇを
含有する注射剤を得る。
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニナ
ール０．５重量部およびソルビット５重量部の混合物に
注射用蒸留水を加えて溶解し、１００重量部とし、この
水溶液をメンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素
置換したアンプルに５ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃
で１５分間滅菌処理して１アンプル中に［４−（Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ）−２（Ｒ）−イソブチルサクシニル］
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニナール２５ｍｇを
含有する注射剤を得る。
【図１】図１に、Ｃａ欠乏飼料にて飼育したマウスの尿
中ヒドロキシプロリン***量（対クレアチニン比）に対
する、化合物Ｘ、Ｙをそれぞれ単独で投与及び併せて投
与した場合の効果（試験例１）を示した。
中ヒドロキシプロリン***量（対クレアチニン比）に対
する、化合物Ｘ、Ｙをそれぞれ単独で投与及び併せて投
与した場合の効果（試験例１）を示した。
棒グラフａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅはそれぞれ以下の群の尿中
ヒドロキシプロリン***量（対クレアチニン比）を示
す。 ａ：無処置群 ｂ：対照群 ｃ：化合物Ｘ投与群 ｄ：化合物Ｙ投与群 ｅ：化合物Ｘ、Ｙ併用群 また、チューキー法により各群間の有意差検定を行い、
結果を＊で示した。 ＊ Ｐ＜０．０１
ヒドロキシプロリン***量（対クレアチニン比）を示
す。 ａ：無処置群 ｂ：対照群 ｃ：化合物Ｘ投与群 ｄ：化合物Ｙ投与群 ｅ：化合物Ｘ、Ｙ併用群 また、チューキー法により各群間の有意差検定を行い、
結果を＊で示した。 ＊ Ｐ＜０．０１
Claims (5)
- 【請求項１】マトリックスメタロプロテアーゼおよびカ
テプシンの両酵素に対して阻害活性を有することを特徴
とする、結合組織疾患の予防又は治療用薬剤。 - 【請求項２】マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬お
よびカテプシン阻害薬の二成分を有効成分とする請求項
１の薬剤。 - 【請求項３】マトリックスメタロプロテアーゼおよびカ
テプシンの両酵素に対して阻害活性を有する化合物を有
効成分とする、請求項１の薬剤。 - 【請求項４】マトリックスメタロプロテアーゼおよびカ
テプシンの両酵素に対して阻害活性を有する化合物が、
下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ） 【化２】 で示されるいずれかの原子団を示し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基を示し； Ｒ2およびＲ3は官能基が保護されて
いてもよい天然α−アミノ酸側鎖または水素原子、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル基若しくはＣ6〜Ｃ12アリール（Ｃ1〜Ｃ6
アルキル）基を示し；Ａｒは、塩素原子、フッ素原子お
よび／または臭素原子によりモノ−、ジ−、トリ−、テ
トラ−またはペンタ−置換されていてもよいフェニル基
を表わす。）で表される化合物またはその薬学的に許容
される塩であるところの請求項３の薬剤。 - 【請求項５】下記一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ａは下式（ＩＩ）、（ＩＩＩ） 【化４】 で示されるいずれかの原子団を示し；Ｒ1はＣ1〜Ｃ6ア
ルキル基を示し； Ｒ2およびＲ3は官能基が保護されて
いてもよい天然α−アミノ酸側鎖をまたは水素原子、Ｃ
1〜Ｃ6アルキル基若しくはＣ6〜Ｃ12アリール（Ｃ1〜Ｃ
6アルキル）基を示し；Ａｒは、塩素原子、フッ素原子
および／または臭素原子によりモノ−、ジ−、トリ−、
テトラ−またはペンタ−置換されていてもよいフェニル
基を表わす。）で表わされる化合物またはその薬学的に
許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10071445A JPH11246436A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | 結合組織疾患治療薬およびペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10071445A JPH11246436A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | 結合組織疾患治療薬およびペプチド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246436A true JPH11246436A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=13460769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10071445A Pending JPH11246436A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | 結合組織疾患治療薬およびペプチド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11246436A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001055327A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Fuji Chemical Industries Ltd | 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬 |
| US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
-
1998
- 1998-03-04 JP JP10071445A patent/JPH11246436A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001055327A (ja) * | 1999-06-11 | 2001-02-27 | Fuji Chemical Industries Ltd | 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬 |
| US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
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