CZ2001610A3 - Farmaceutický prostředek pro vymezení minimálního neľádoucího účinku apomorfinu - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro vymezení minimálního neľádoucího účinku apomorfinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001610A3 CZ2001610A3 CZ2001610A CZ2001610A CZ2001610A3 CZ 2001610 A3 CZ2001610 A3 CZ 2001610A3 CZ 2001610 A CZ2001610 A CZ 2001610A CZ 2001610 A CZ2001610 A CZ 2001610A CZ 2001610 A3 CZ2001610 A3 CZ 2001610A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- apomorphine
- dose
- use according
- patient
- range
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Tento vynález se týká použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálního nežádoucího účinku apomorfinu na pacienta, jako jsou například nevolnost, zívání, zvracení a srdečně cévní účinky, které se vyskytují u pacientů, kteří užívají apomorfin k léčbě Parkinsonovy choroby, psychogenní erektillní dysfunkce u mužů (MED) a sexuální dysfunkce u žen a jim obdobných onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Apomorfin se používá k léčbě pacientů s Parkinsonovou chorobou. Viz například Deffond a kol., J. Neurology, Neurosurgery a Psychiatry 56:101 až 103 (1993) a Durif a kol., Clinical Neuropharmacology 16 (2): 157 až 166 (1993). Dále se apomorfin používá k léčbě alkoholismu, schizofrenie, deformující svalové dystonie, halucinací, migrenózních bolestí, škytavky, Huntingtonovy chorey, dyskinesí a v poslední době erektilních dysfunkcí.
Podávání vysokých dávek savcům, jako je například člověk, pes apod. obvykle vede k nevolnosti, zvracení, což je přičítáno působení apomorfinu na chemoreceptorovou spouštěcí zónu v prodloužené míše, tedy ve struktuře centrálního nervového systému u savců. Dále se má za to, že existují další chemoreceptorové spouštěcí zóny pro zvracení v zažívacím traktu.
Impotence nebo erektilní dysfunkce u mužů je definována jako neschopnost dosáhnout a udržet erekci dostatečnou pro pohlavní styk. Impotence může v kterémkoliv případě být důsledkem psychologických poruch (psychogenní), obecných fyziologických abnormalit (organických), neurologických poruch (neurogenních), hormonálních poruch (endokrinních) nebo jejich kombinací.
Nicméně tento popis je nepřesný. V současné době neexistuje žádný standardizovaný způsob diagnózy nebo léčby. Zde používaný pojem psychogenní impotence je definován jako funkční impotence bez zjevného organického podkladu. Je charakterizována schopností erekce v reakci na některé podněty (například
• · · · ·· ·· ·· · *··* ··· masturbace, samovolná noční, samovolná časně ranní, video erotická) avšak ne na jiné podněty (například pozornost partnerky či manželky).
Byl sledován účinek apomorfinu na penilní funkci u mužských pacientů, kteří jsou postiženi psychogenním druhem impotence.Tyto studie prokazují, že zatímco apomorfin skutečně indukuje erekci u pacientů s psychogenní poruchou erekce, dávka apomorfinu, které je zapotřebí k dosažení významné erektilní odpovědi, je zpravidla doprovázena nevolností, nebo dalšími vážnými nežádoucími vedlejšími účinky, mezi které patří například vysoký krevní tlak, záchvaty zčervenání a pocení. Doposud nejsou objasněny specifické mechanismy, kterými apomorfin působí na vznik erektilní odpovědi u člověka.
Navíc bylo prokázáno, že apomorfin vykazuje velmi nízkou dostupnost při podávání ústy. Viz například Baldessarini a kol., v Gessa a kol., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), strany 219 až 228. Proto dále probíhá výzkum efektivní léčby psychogenní impotence u pacientů a také výzkum diagnostických metod, které mohou tyto pacienty diagnostikovat.
Nyní bylo zjištěno, že určité transportní systémy pro apomorfin mohou poskytovat praktické terapeutické a/nebo diagnostické „okno“ , neboť snižují pravděpodobnost nežádoucích vedlejších účinků.
Byly publikovány studie o akutním a subaktutním testování apomorfin -HCI s denními dávkami v rozmezí až do 300 miligramů na kilogram (mg/kg) u nižších obratlovců (obojživelníků a ptáků) a až 10 mg/kg u vyšších savců (primátů). Ukazuje se, že u savců jsou tolerovány dávky apomorfin-HCI až okolo 13 mg / kg při jednorázové podkožní injekci. Udává se, že tyto a vyšší dávky jsou u myší letální, přestože je LD50 u tohoto druhu významně vyšší (> 50 mg / kg). Bylo popsáno, že kontinuální infúze apomorfinu je tolerována až do dávky 420 pg / kg / hodinu po dobu 14 dní. Bylo zjištěno, že vyšší dávky (1500 pg / kg / hodinu) jsou minimálně smrtelné během 14 denní studie. Primátům byly podávány vícenásobné dávky apomorfin-HCI po dobu 4 dní v dávce 100 až 400 pg / kg bez větších vedlejších účinků.
V roce 1995 byl publikován v „The Pharmacology of Sexual Function and
Dysfunction (J. Bancroft, vydavatel) článek na stránkách 225 až 229 pod názvem „Agonisté dopaminu a jejich účinek na penilní erektilní odpověď u člověka“. Autor ·· *··φ
MUDr. R. T. Segraves, zde shrnul důkazy, které se týkají použití agonistů dopaminu, zvláště apomorfinu k indukci erektilní odpovědi u člověka. Tento článek shrnuje, že k tomu, aby bylo dosaženo terapeutické účinnosti, má apomorfin nepochybné mnoho vedlejších účinků.“
I přes Segravesův článek bylo zjištěno, že dávkové formy apomorfinu jsou účinné jak při léčbě Parkinsonovy choroby tak i k zachováni erekce pro pohlavní styk u mužů, kteří trpí psychodenní erektilní dysfunkcí (tj. k penetraci pochvou). Zatímco relativné nízké dávky apomorfinu se podávají bez nevolnosti a dalších nežádoucích vedlejších účinků. Tyto vedlejší účinky se začínají manifestovat úměrně s tím, jak se dávky apomorfinu zvyšují.
Pokud se plasmatická koncentrace apomorfinu udržuje ve vyšší koncentraci než 5,5 nanogramů na milimetr (ng / ml), je incidence vedlejších nežádoucích účinků minimální. Takovéto monitorování samozřejmě vyžaduje ke stanovení optimálního dávkování invazívní procedury, jako je například rozbor krve nebo moči.
Tento současný vynález poskytuje zmírnění nežádoucích účinků apomorfinu bez invazivnosti předcházejících metod.
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálního nežádoucího účinku apomorfinu na pacienta.
Nežádoucí účinky apomorfinu, jako je například nevolnost, zvracení, zívání, srdečně cévní účinky, atd. se u člověka minimalizují postupným zvyšováním dávky po určité časové období. Začíná se podáváním počáteční prahové dávky apomorfinu, dále následuje periodické zvyšování dávky apomorfinu až do dosažení konečné dávky, která přesahuje terapeutickou dávku. Potom se pacientovi za účelem léčby podává léčivo s terapeutickou dávkou apomorfinu.
Upřednostňovanou součástí léčby psychogenní impotence je periodické podávání dávek apomorfinu pod jazyk. Konečná dávka apomorfinu s výhodou převyšuje takovou, která je zapotřebí k produkci dostatečně rigidní erekce u pacienta. Terapeutická φ φ · φ φ φ φ φφ φφ · •φ · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ φ φ ΦΦΦ· • φ φ · · φ · · φ · Λ φφφ φφ φφφ ·· · φφφ φφφφ φφ φφφ podjazyková dávka je nižší než konečná dávka apomorfinu, ale stále dostačující k erekci s rigiditou dostatečnou k penetraci pochvou bez podstatných vedlejších účinků.
Prahová dávka apomorfinu při podávání pod jazykem u člověka je v rozmezí od 2 do 8 miligramů (mg) a ještě výhodněji okolo 4 mg. Zvyšování dávek se provádí s výhodou v poměru okolo 2 mg denně po období ne kratší než jsou tři dny. Po dosažení konečné dávky se podává terapeutická dávka apomorfinu. Konečná dávka apomorfinu podávaná pacientovi, který trpí psychogenní erektilní dysfunkcí, se pohybuje v rozmezí od 8 do 10 mg. Terapeutická dávka apomorfinu při podávání pod jazyk je s výhodou 6 mg a může se měnit v závislosti na pacientovi v rozmezí od 35 do 74 mikrogramů na kilogram (pg / kg) tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od 50 do 74 mikrogramů na kilogram (pg / kg) tělesné hmotnosti pacienta.
U pacientů s Parkinsonovou chorobou je jednotlivá terapeutická dávka pro podkožní podávání (tj. dostačující ke zmírnění příznaků Parkinsonismu) až 8 mg, obvykle 3 až 5 mg. Terapeutická dávka pro podávání pod jazykem k léčbě příznaků parkinsonismu může být až 60 mg, obvykle 20 až 40 mg. Prahové dávky k podkožnímu podávání jsou v rozmezí od 1,25 do 5 mg, obvykle 3 mg. Bez ohledu na způsob podávání se s výhodou plasmatická koncentrace apomorfinu k léčbě příznaků parkinsonismu udržuje v rozmezí od 3 do 20 nanogramů na mililitr.
U ženských pacientek se sexuální dysfunkcí podávání apomorfinu ženám zvyšuje nervově stimulovaný přítok krve do kavernózních těles poštěváčku a prokrvení stěny poševní, který je doprovázen zvýšenou erekcí poštěváčku a překrvení pochvy u žen.
Při podávání apomorfinu pod jazyk je 2 až 12 mg, s výhodou 2 až 8 mg apomorfinu účinné k produkci sexuální připravenosti u žen bez vyvolávání podstatné nevolnosti nebo jiných vedlejších účinků. Při podávání pod jazyk je účinné podávání 15 až 20 minut před sexuální aktivitou. Plasmatická koncentrace apomorfinu se udržuje v hodnotách 5,5 ng / ml, s výhodou 0,3 až 4 ng / ml a ještě výhodněji 1 až 2 ng / ml, aby se udržela sérová hladina a hladina apomorfinu v mozkové tkáni během období sexuální aktivity dostatečná k udržení překrvení pochvy, ke zvlhčení a k erekci poštěváčku během pohlavního styku.
U pacientů s diagnostikovanou sociální fóbií dopaminergní agonista, jako je například apomorfin, snižuje pacientovu neschopnost začlenit se do sociálního vzájemného působení, což je typické pro sociální fóbii. Terapeutické přípravky, se kterými u chronické léčby dosahují cílové plasmatické koncentrace apomorfinu hodnot v rozmezí od 0,5 ng / ml do 10 ng /ml při maximální koncentraci (Cmax) 2 nebo více druhů léčby zajišťují terapeuticky účinnou dávku, která umožňuje zmírnění sociální fóbie.
Stručný popis obrázků:
Obrázek 1 znázorňuje graf závislosti doby trvání nevolnosti / dávení a zvracení na čase u psů při ustálené dávce apomorfinu na 0,05 mg /kg;
Obrázek 2 znázorňuje graf závislosti doby trvání nevolnosti / dávení a zvracení na čase u psů při ustálené dávce apomorfinu na 0,4 mg /kg;
Obrázek 3 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během prvních pěti minut po podání apomorfinu při třech různých dávkách apomorfinu.
Obrázek 4 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během tří časových období po podání apomorfinu v dávce 0,04 mg na kg psa.
Obrázek 5 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během tří časových období po podání apomorfinu v dávce 0,1 mg na kg psa.
Obrázek 6 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během tří časových období po podání apomorfinu v dávce 0,4 mg na kg psa.
Obrázek 7 znázorňuje graf závislosti středního arteriálního tlaku na čase u psů, kteří dostávali tři různé dávky apomorfinu. Krevní tlak byl měřen po 5 měsících denního podávání apomorfinu.
Obrázek 8 znázorňuje graf závislosti tepové frekvence na čase u psů, kteří dostávali tři různé dávky apomorfinu. Tepová frekvene byla měřena po 5 měsících denního podávání apomorfinu.
Obrázek 9 znázorňuje závislost střední plasmatické koncentrace apomorfinu na čase u psů, kteří dostávali 0,04 mg apomorfinu na kilogram;
·· · · • · · « · · · · · ·
9 9 9 · · 9 9« · ·· 999 ·····«« « φ λ · 99999» « · ·
Q «· «· 99 9 99 99»
Obrázek 10 znázorňuje závislost střední plasmatické koncentrace apomorfinu na čase u psů, kteří dostávali 0,1 mg apomorfinu na kilogram;
Obrázek 11 znázorňuje závislost střední plasmatické koncentrace apomorfinu na čase u psů, kteří dostávali 0,4 mg apomorfinu na kilogram;
Obrázek 12 znázorňuje sloupcový graf, který představuje výskyt nevolnosti (nežádoucího účinku) u člověka u každé podávané dávky ve formě procenta všech podávaných dávek;
Obrázek 13 znázorňuje sloupcový graf, který představuje výskyt zvracení (nežádoucího účinku) u člověka u každé podávané dávky ve formě procenta všech podávaných dávek;
Obrázek 14 znázorňuje čárový graf, který představuje medián RIGISCAN™ skóre pro člověka při každé dávkovači hladině a pro každý druh videa (tj. erotické a neutrální);
Obrázek 15 představuje příklad studie sexuálních funkcí na podkladě domácího dotazníku muže - účastníka studie, ve kterém je požadováno vyplnění během 12 až 24 hodin po podání dávky apomorfinu pod jazyk;
Obrázek 16 představuje příklad studie sexuálních funkcí na podkladě domácího dotazníku ženy-účastnice studie, ve kterém je požadováno vyplnění během 12 až 24 hodin po podání dávky apomorfinu pod jazyk; a
Obrázek 17 představuje příklad dotazníku Vizuálního Analogového Měřítka používaný ke stanovení pacientova dobrého pocitu, úrovně zklidnění, uspokojení, strachu, dráždění a jakékoliv změny chování, ·· · · • <’ · · · ♦ · • •o ··· · « · • · · · · · « · · *4 · 4 · ······ 4 «
Příklady provedení vynálezu
Zatímco tento současný vynález poskytuje různé lékové formy, upřednostňovaná forma je popsána níže. Je třeba si uvědomit, že současný vynález je exemplárním příkladem principů tohoto vynálezu a nemá limitovat vynález na uvedené specifické složky.
Apomorfin je agonista dopaminového receptoru, o kterém se ví, že má emetické účinky (způsobuje zvracení), pokud se podá podkožně v dávce okolo 5 miligramů. Pro účely tohoto vynálezu se podává apomorfin v množství dostatečném k excitaci buněk z oblasti středního mozku. Má se za to, že tato buněčná excitace je součástí kaskády stimulace, která pravděpodobně zahrnuje neurální přenos serotoninu a oxytocinu.
Dopaminové receptory v oblasti středního mozku mohou být podáním apomorfinu pod jazyk stimulovány až na stupeň, který je dostatečný způsobit erekci. Apomorfin známý pod chemickým názvem (R)-5, 6, 6a, 7-tetrahydro-6-metyl 4H-dibenzo [de, g] quinolin-10, 11- diol, má obecný vzorec I:
Podávání pod jazyk se provádí obvykle během časového období od 2 až 10 minut nebo i déle. Množství podaného apomorfinu pod jazyk během této doby se s výhodou pohybuje v dávkách v rozmezí od 35 do 74 mikrogarmů na kilogram (ug/kg) tělesné hmotnosti pacienta a nejvýhodněji v rozmezí od 50 do 74 pg / kg tělesné hmotnosti.
Aklimatizace na obvyklé vedlejším účinky, které jsou důsledkem chronického podávání apomorfinu, se dá dosáhnout pomocí režimu a způsobu podání. Pacient si zvyká na lék tak, že se udržují krevní hladiny v obdobné plasmatické koncentraci, která by tyto účinky způsobovala. Podávání apomorfinu pro aklimatizaci se může provádět « · • · · • · · · · různými způsoby nitrožilně, ústy nebo pod jazyk. Pro pacienty, kteří trpí psychogenní erektilní dysfunkcí je upřednostňován způsob podávání pod jazyk. Pro rychlou aklimatizaci se upřednostňuje přípravek připravovaný individuálně. Terapeutická dávka se s výhodou určuje jako nejmenší dávka apomorfinu, u které se u pacienta vyskytnou odpovídající vedlejší účinky. Prahová dávka se opakuje do té doby, než se objeví nepřijatelné vedlejší účinky. Četnost opakovaného podávání apomorfinu je různá, ale je s výhodou v rozmezí od 1 dne po 1 týden pro jednu dávku.
Dále se dávka apomorfinu zvyšuje, dokud se znovu neobjeví nežádoucí účinky. Podávání zvýšené dávky se nyní opakuje až do vymizení nežádoucích účinků. Pro stupňování následných dávek se předchozí torelovaná dávka zdvojnásobuje. Stupňování dávek se opakuje až do té doby, dokud apomorfin nepřekročí terapeutickou dávku k dosažení léčebného účinku.
Znázorňující schémata aklimatizace jsou uvedena v tabulce la, viz níže.
Tabulka la
Dávkovači schéma aklimatizace pro apomorfin
Rozmezí plasmatické1 koncentrace (ng(ml) | Prahová nebo počáteční dávka | Konečná dávka | Četnost2 | Způsob podávání | Použití |
0,25.4,0 | 2 mg tableta | 6 mg tableta | 1 krát denně | pod jazyk | sexuální dysfunkce |
3,0-25 | 0,25 mg | 3,0 mg | 1 krát týdně | podkožně | Parkinsonova choroba |
4,0 - 30 | 8 mg tableta | 40 mg tableta | 1 krát denně | pod jazyk | Parkinsonova choroba |
Pozn.:
1Plasmatické rozmezí je terapeutický cíl na základě terapeutické koncentrace Cmax v nanogramech apomorfinu na mililitr plasmy.
2Četnosti jsou průměrné intervaly mezi podávanými dávkami. Vyšší četnost je žádoucí tam, kde způsob podávání zkracuje poločas plasmatické koncentrace, například podkožní a kontinuální infúze. Hodinové dávkování se podává u pacientů, u • · · Λ • a • · · ♦ · ·
kterých je zapotřebí velmi vysokých plasmatických koncentrací apomorfinu, jako je například Parkinsonova choroba.
Pro pohodlnější distribuci a hromadné podávání je upřednostňován podrobnější aklimatizační režim. V jedné části tohoto současného vynálezu léčby psychogenní impotence se podávají pod jazyk dávky apomorfinu podle aklimatizačního režimu uvedeného v tabulce Ib.
Tabulka Ib
Léčba impotence - Dávkovači schéma aklimatizace pro apomorfin
Den | Prahová dávka (týden 1) | Zvýšená dávka (týden 2) | Konečná dávka (týden 3) | Terapeutická dávka1 (týden 4) |
1 | 2 mg tableta | 3 mg tableta | 4 mg tableta | Terapeutic. tableta |
2 | 2 mg tableta | 3 mg tableta | 4 mg tableta | Terapeutic. tableta |
3 | 2 mg tableta | 3 mg tableta | 4 mg tableta | Terapeutic. tableta |
4 | 2 mg tableta | 3 mg tableta | 4 mg tableta | Terapeutic. tableta |
5 | 2 mg tableta | 3 mg tableta | 4 mg tableta | Terapeutic. tableta |
6 | 2 mg tableta | 3 mg tableta | 4 mg tableta | Terapeutic. tableta |
7ž | 2 mg tableta | 3 mg tableta | 4 mg tableta | Terapeutic. tableta |
Bylo zjištěno, že tzv. 2 mg tableta pro týden 1 je prahovou dávkou pro většinu impotentních pacientů. Tzv. terapeutická podjazyková tableta pro týden 4 je menší než konečná dávka apomorfinu, ale stále dostačující pro vznik erekce s dostatečnou rigiditou pro penetraci pochvou. Terapeutická dávka je různá v závislosti na pacientovi.
Tabulka Ic, viz níže, představuje aklimatizační režim pro léčbu Parkinsonovy choroby.
• ·
Tabulka Ic
Léčba příznaků Parkinsonismu - Dávkovači schéma aklimatizace pro apomorfin
Den | Prahová dávka (týden 1) | Zvýšená dávka (týden 2) | Konečná dávka (týden 3) | Terapeutická dávka1 (týden 4) |
1 | 20 mg tableta | 30 mg tableta | 40 mg tableta | Terapeutic. tableta |
2 | 20 mg tableta | 30 mg tableta | 40 mg tableta | Terapeutic. tableta |
3 | 20 mg tableta | 30 mg tableta | 4é mg tableta | Terapeutic. tableta |
4 | 20 mg tableta | 30 mg tableta | 40 mg tableta | Terapeutic. tableta |
5 | 20 mg tableta | 30 mg tableta | 40 mg tableta | Terapeutic. tableta |
6 | 20 mg tableta | 30 mg tableta | 40 mg tableta | Terapeutic. tableta |
7 | 20 mg tableta | 30 mg tableta | 40 mg tableta | Terapeutic. tableta |
Tzv. terapeutická podjazyková tableta pro týden 4 je menší než konečná dávka apomorfinu, ale stále dostačující k podstatnému zmírnění příznaků Parkinsonismu.
Podrobné aklimatizační režimy uvedené v tabulkách Ib a Ic jsou pro pacienta výhodné zhlediska dodržení režimu. Tablety mohou být uspořádány do lékového zásobníku s kalendářem.
Příklady provedení vynálezu
Studie na zvířatech
Tento vynález je znázorněn na následujících příkladech.
Příklad 1
Zvracení a dávení se u psa následně po denním podkožním podávání apomorfinHCI - měření délky trvání zvracení a dávení po dávce.
V této studii s určenými dávkami se psům podkožně podával apomorfin-HCI v dávkách 0,05 nebo 0,4 mg / kg. Dávky se eventuelně stupňovaly. Doba trvání nevolnosti a zvracení byla sledována a je uvedena na obrázku 1 a 2. O psech se ví, že jsou 5 až 10 krát citlivější ke zvracení vyvolanému apomorfinem než člověk.
Při nižších dávkách se podle výskytu zvracení a dávení aklimatizace objevila během tří dnů po počáteční dávce. Po 12 dnech byla zvířatům podávána dávka 100 % vyšší než jejich aklimatizační dávka. Byl zjištěn pouze malý vzestup doby trvání zvracení, který se normalizoval na konci studie. Při dávce 0,4 mg/kg / den byla jasná aklimatizace po 10 dnech (viz obrázek 2). Následně po 21 denní léčbě dávkou 0,4 mg / kg / den se zvýšila dávka na 0,8 mg/kg / den bez jakéhokoliv průkazu vzestupu zvracení / dávení.
28. den se dávka zvýšila na 1,2 mg / kg / den. Tato dávka způsobila mírný vzestup doby trvání zvracení a dávení. Avšak tato dávka vyvolala významné poruchy hybnosti a koordinace díky účinku léku na nigro-striatální centrum pohybu. Tato dávka byla snížena na 0,8 mg/kg / den, kde se opět objevily poruchy hybnosti. Má se za to, že je to důsledek regulace dopaminergního receptorového systému vyššího mozku, což bylo pozorováno i u jiných druhů. Jakmile se jednou dosáhne přecitlivělosti v CNS, je k ustanovení homeostázy nutné promývací období 4 až 6 týdnů.
Tato studie uvádí, že doba léčby pomocí apomorfin-HCI ke vzniku významného snížení zvracení a dávení je závislá na dávce. Obecně byla průměrná doba trvání dávení / zvracení po počáteční dávce okolo 30 minut. Tato doba trvání se významně zkrátila až na 5 minut po denním podávání. Dále pokud bylo dosaženo aklimatizace, zvýšení dávky o 100% aklimatizační dávky nevyvolalo odpovídající vzestup doby trvání dávení a zvracení.
Příklad 2
Měření času k maximálního počtu aklimatizovaných zvířat s vedlejšími účinky při denním podávání apomorfinu podkožně.
Byl dokumentován počet zvířat, u kterých se objevilo dávení a zvracení během určitého časového období po podkožním podání apomorfinu: 0 až 5 minut, a 30 až 60 minut. Tato studie poskytuje různé pohledy na údaje získané v příkladu 1. Zkoumané údaje z příkladu odhalily průměrné doby trvání dávení a zvracení, zatímco v tomto příkladu byla ve vybraných obdobích vyšetřována postižená zvířata.
Byla provedena pozorování u tří různých dávkových hladin, 0,04, 0,1 a 0,4 mg / kg / den. V této studii nebylo prováděno žádné zvyšování dávky. Pro každou dávkovou úroveň bylo testováno v každé skupině pět psů. Byl zaznamenáván počet psů v každé ···· ·· ·· · ·» ··· ·<· * · · • · · * » a · ·« • · · · · ·»·♦·<< · dávkové skupině, u kterých se objevila episoda dávení nebo zvracení v každém časovém období po podání při každodenním dávkování po dobu 180 dní. Byly spočítány a zakresleny deseti denní průměry (viz obrázek 3 až 6).
U vyšší dávkové hladiny 0,4 byla nutná denní léčba po dobu 3 měsíců k tomu, aby bylo dosaženo 80% účinné aklimatizace. Výsledky tak, jak jsou uvedeny v obrázku 3 až 6, dokazují, že jsou individuální odchylky u relativně refrakterních jedinců, kde se dosáhne aklimatizace opakováním léčby netolerovanou dávkou. Doba nutná k dosažení aklimatizace je funkcí podané dávky a náchylnosti jednotlivce ke zvracení.
Vzhledem k tomu, že mnoho ze známých vedlejších účinků je důsledkem periferního rozšíření cév, byly u každé dávkové skupiny měřeny po každém podání krevní tlak a tepová frekvence po dobu 5ti měsíční chronické léčby (okolo 130 dní). Pro porovnání byly také vyhodnoceny krevní tlaky a tepové frekvence u skupiny neléčených psů. Výsledky jsou graficky znázorněny na obrázcích 7 a 8. Bylo zjištěno, že se občas po podání objevuje zvýšení tepové frekvence, zatímco samotné změny krevních tlaků se signifikantně neliší od kontrolních skupin.
Následně po každodenním podávání apomorfinu se periferní rozšíření cév kompenzuje zvýšením srdečního výdeje. Iniciálně byl u některých jedinců , kterým byl podáván apomorfin HCI, zdokumentován pokles srdeční frekvence. Tento účinek mizí s nástupem aklimatizace dopaminového receptorů bloudivého nervu, který produkuje kompenzační signál, který vyvolává zvýšení srdeční frekvence, jenž odpovídá poklesu krevního tlaku.
Aby se stanovilo, zda-li se snížení vedlejších účinků podílí na změnách farmakokinetické odpovědi, byla provedena studie profilu plasmatické koncentrace u každé dávkové skupiny 1., 90. a 180. den. Koncentrace plasmatického apomorfinu byla zvláště měřena v intervalech během období 8 hodin po podání. Výsledky jsou uvedeny na obrázcích 9 až 11.
Nebyly prokázány žádné signifikantní změny v oblasti pod křivkou (AUC), v distribuci nebo eliminaci apomorfinu mezi hodnotami plasmatických koncentrací 1., 90 nebo 180. den. Proto zjištěný pokles vedlejších účinků apomorfinu není důsledkem signifikantních změn ve farmakokinetice.
• ΦΦΦ • φ φ · ♦ · · · · • · φ φφφφ · · •Φ Φ·· «··«··· 4 *♦ ·· ·· · *·»* ·
Příklad 3
Porovnání podávání apomorfin-HCI pod jazyk, ústy a podkožně u psů.
Psům byla podána jednotlivá dávka apomorfin-HCI, nejprve podkožně v dávce
0,04 mg / kg, následně v 3 denních intervalech dávka 0,2 mg / kg pod jazyk a 0,2 mg / kg ústy. Zmírnění výskytu zvracení a/nebo dávení je uvedeno v tabulce II, viz níže:
Tabulka II
Doba trvání vedlejších účinků po podání apomorfin-HCI podkožně, pod jazyk a ústy u psů3
Čas dávky | Podkožně | Pod jazyk | Ústy |
8 min. | 4 | 0 | 0 |
15 min. | 2 | 1 | 0 |
30 min. | 0 | 1 | 0 |
Průměrná závažnost | 150,00% | 50,00 % | 0,00 % |
3 počet zvířat, u kterých se vyskytla nevolnost / zvracení v určitém intervalu; 4 zvířata ve skupině.
Předchozí výsledky dokazují, že při iniciální léčbě podkožní injekcí apomorfinu se psi aklimatizovali na tuto následnou dávku po šestém podání podjazykové dávky. Farmakokinetická analýza těchto dat je uvedena v tabulce č. III, viz níže. U podávání pod jazyk byla zjištěna 30% biologická dostupnost léku. Tato hodnota je ve shodě s dříve uváděnými hodnotami u člověka.
Tabulka č. III
Biologická dostupnost apomorfinu podle způsobu podání u psa
Podkožní (0,04 mg / kg) | 483,56 ng / ml (min.) | biologická dostupost |
Podkožní (0,2 mg / kg) | 327,1 ng/ml (min.) | 13,53% |
Ústy (0,2 mg / kg) | 94,59 ng / ml /min.) | 3,91 % |
Porovnání farmakokinetiky 4-mg a 8-mg tablet s nitrožilní injekcí 1 mg apomorfinHCI.
Studie na člověku
Příklad 4
V této studii se porovnává plasmatické koncentrace apomorfinu po dvou podjazykových dávkách 4- nebo 8-mg tablet s 1 mg nitrožilní bolusovou injekcí. Tato studie byla provedena na skupině sedmi zdravých mužů - dobrovolníků. Plasma se upravovala a testovala metodou podle Bianchi & Landi (J. Chromatography, 1985). Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. IV, viz náže.
Tabulka č. IV
Porovnání farmakokinetiky
i.v. tableta apomorfinu tableta apomorfinu mg 4 mg 8 mg
způsob podáni | nitrožilně | pod jazyk | pod jazyk |
počet jedinců | 7 | 7 | 7 |
tablety x síla | - | 1x4 | 1 x8 |
dávka (mg / kg) | 0,01 | 0,06 | 0,11 |
Cmax (ng/ml) | 8,3 | 0,83 | 2,07 |
Tmax (min.) | 2,2 | 17,5 | 52,5 |
AUC (ng/ml/min.) | 207 | 31,6 | 283 |
Cl (l/hod.,/kg) | 4,37 | - | - |
Vd (l/kg) | 3,35 | 2,33 | 2,07 |
MRT (min.) | 40,3 | 64,2 | 143,7 |
F | - | 4,00 % | 0,21 |
AUC = area under curve (oblast pod křivkou) • · « · ·
Cl = clearance
Vd = volume of distribution @ β stage (distribuční objem při β stupni)
MRT = mean resudual time (střední reziduální čas)
Plasmatická koncentrace léku okolo 2,5 nanogramů na mililitr se označuje jako prahová koncentrace (Cmax), u které se obvykle u mužských jedinců začnou objevovat nežádoucí účinky, jako je například nevolnost. Pokud se apomorfin podává parenterálně (mimo střevo), prahové hodnoty apomorfin-HCI se ihned zvýší. Přesto při podávání tablet, které obsahují 8 mg apomorfin-hydrochloridu, přetrvává plasmatická koncentrace na přibližně Cmax·
Příklad 5
Studie tolerance zvyšované dávky tablety apomorfin HCI při léčbě psychoggenní erektilní dysfunkce u mužů.
Příklad 5 - souhrn
Tato klinická studie byla prováděna ve třech fázích. V první fázi byli jedinci vybíráni podle fyzikálního a psychologického vyšetření ze skupiny pacientů, kteří si stěžovali na impotenci. Například jeden druh vyšetření požadoval, aby pacienti podstoupili Ridiscan - měření rigidity a obvodu penisu po podání placebo tablety v jednoduše slepé studii. 2. fáze obsahovala zvyšování dávky (4, 6 a 8 mg tablet) podávané při 4 návštěvách. Ambulantní fáze byla prováděna jako fáze 3. Pacienti obdrželi tablety apomorfin-HCI pro domácí použití. Nežádoucí účinky (vedlejší účinky) připisované apomorfin-HCI byly dokumentovány ve všech třech fázích studie.
Tabulka IV, viz níže, je souhrnem četnosti vedlejších účinků u pacientů ve fázi zvyšování dávky (2. fáze) v porovnání s ambulantní fází (3. fáze). Během fáze zvyšování dávky bylo zjištěno zvýšení četnosti vedlejších účinků z 61,5 % na 105,8 %, které se začalo snižovat u 8-mg tablet na 94,2 %. Četnosti vedlejších účinků u 4- a 6mg tablet tvořily okolo poloviny a třetiny v porovnání s pacienty, kterým byly iniciálně podávány tyto dávky. Průkaz aklimatizace dokazuje, že je užitečné zvyšování dávky ke snížení četnosti celkových vedlejších účinků. Hlášené vedlejší účinky v této studii byly:
nevolnost, únava, závratě, pocení, zívání, snížení krevního tlaku a zvracení.
Tabulka č. IV
Souhrn studie na člověku
Výskyt vedlejších účinků hlášených během zvyšování dávky a během ambulantní léčby pomocí tablety apomorfin-HCI.
2. fáze | 3. fáze | |||||
Dávka (mg / týden) | ||||||
4 | 6 | 8 | 4 | 4 | 8 | |
Celkový počet | ||||||
nežádoucích účinků | 31 | 58 | 50 | 15 | 13 | 8 |
Tabulka č. IV ukazuje, že týdenní zvyšování apomorfinu bude na počátku doprovázeno zvýšením počtu vedlejších účinků, dokud se nedosáhne aklimatizace. Dále se pak počet a závažnost vedlejších účinků hlášených jednotlivci snižuje.
Příklad 5 - podrobný popis (klinická studie # 94-03-01)
Studie na člověku byla prováděna ve třech samostatných fázích. První fáze obsahovala výběr vhodných jedinců a získání základní informace o sexuálním výkonu každého jednotlivce. Druhá fáze zahrnovala zvyšování dávky. Jedincům byly podávány zvyšující se dávky apomorfinu během čtyřtýdenního období. Konečná 3. fáze zahrnovala pětitýdenní domácí pokus, kdy pacienti užívali sami před pohlavním stykem konstantní dávky apomorfinu.
1. fáze - výběr jedinců
Pacienti, kteří se účastnili této studie, byli vybráni z těch, kteří si primárně stěžovali na impotenci. Tito pacienti podstoupili důkladné urologické vyšetření urologem a rovněž psychiatrické vyšetření (viz sloupec „základ“ v tabulce VII níže).
Diagnostické testování erektilních problémů bylo důkladné a zahrnovalo: biochemický profil, monitorování nočního zduření penisu (NPT = nocturnal penile tumescence), Dopplerovo vyšetření průtoku, biothesiometrii, vyšetření topořivosti těles ···· ·· ·· · • · · · · · s injekcí do těles při trojnásobné léčbě a dynamické měření těles. Tato vyšetření byla provedena proto, aby se vyloučila jakákoliv tepenná, žilní nebo periferně nervová příčina impotence. Pacient, u kterého se vyskytla jakákoliv abnormalita v těchto tří oblastech, byl vyloučen ze vstupu do studie.
Byli také vyloučeni jedinci s prokázanou erektilní dysfunkcí z důvodu dalších nepsychogenních příčin (například neshody ve vztahu), jakákoliv osobní anamnéza endokrinního onemocnění (například diabetes mellitus = úplavice cukrová), roztroušená skleróza, zhoubné nádory, onemocnění srdce, závislost na drogách nebo alkoholu v posledních dvanácti měsících, jakákoliv anamnéza hypogonadismu, zvýšené hladiny prolaktinu, používání penilní protézy a jiné závažné příčiny. Tabulka č. VI, viz níže, ne zcela kompletní seznam kritérií zařazení / vyřazení z této studie.
Tabulka VI
Kritéria zařazení / vyřazení
A. KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:
1. Získaný podepsaný, písemný informovaný souhlas
2. Jedinec je heterosexuální muž ve věku mezi 18. a 65. roků
3. Prokázaná diagnóza psychogenní impotence:
a. neúspěšný pohlavní styk s partnerem alespoň po dobu šesti měsíců před vstupem do studie
b. dokumentovaná schopnost dosáhnout a udržet erekci dostatečné kvality a dostatečného trvání pro pohlavní styk během 3 měsíců před vstupem do studie dokázaná jako ranní erekce, masturbace a/nebo sexuální milostná předehra;
4. Jedinec je v současné době ve stabilním heterosexuálním vztahu;
5. Jedinec a jeho partner souhlasí s alespoň jedním vaginálním pohlavním stykem týdně po dobu studie;
• · · ·· · • · · · ·· • ········ • · ··· ··· ·· ·
6. Jedinec a jeho partner souhlasí s účinnou antikoncepcí jakožto prevence těhotenství po dobu studie;
7. Jedinec je v dobrém zdravotním stavu; a
8. Jedinec souhlasí, že se bude řídit protokolem studie.
B. Kritéria vyřazení studie
1. U jedince není prokázána erektilní dysfunkce u mužů z důvodu nepsychogenních příčin, jako je například neshoda ve vztahu, fyziologické nebo organické dysfunkce;
2. Současné používání kteréhokoliv z následujících léčiv nebo léčby během zpřísněného období uvedeného níže:
··«♦ «· ·4· • ♦ · ·· « • ♦ ♦ ·· · · • · · · · ·····«
9 9 9 9 99 • · 9 9 99·
Léčivo / léčba | Období před vstupem a v průběhu studie |
Diuretika (hydrochlorthiazid, furosemid, amilorid, atd.) | 30 dní |
Blokátory kalciového kanálu (verapamil, nifedipin, atd.) | 30 dní |
jakékoliv výzkumné léky | 30 dní |
Uklidňující / sedativní látky (Elavil, Valium, atd.) | 30 dní |
Tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, a jiné povzbuzující látky (Prozac, amitryptylin, Nardil, Parnat) | 60 dní |
Vazodilatátory (hydralazin, diazoxid, atd.) | 90 dní |
Sympatomimetické látky (epinefrin, dopamin, atd.) | 90 dní |
Parasympatomimetické látky (metacholin, betanekol, atd.) | 90 dní |
Beta blokátory (atenolol, propanolol, atd.) | 90 dní |
Léčba pohlavními hormony (testosteron) | 90 dní |
Chemoterapeutické látky (metachloretamin, BCNU, metotrexát, atd.) | 90 dní |
3. Přítomnost jakéhokoliv onemocnění, které má vztah k nepsychogenní impotenci, mezi která patří následující podmínky bez omezení:
a. Endokrinní onemocnění (diabetes mellitus = úplavice cukrová, Addisonova choroba, atd.);
···· «φ· · · • · · ·· · • · * · ♦ ·9 • · · · ···«· • 999 9 9· ·· *·
b. Roztroušená skleróza;
c. Neurologické onemocnění nebo úraz (poranění nebo poškození páteřní míchy, neuropatie, atd.);
d. Onemocnění cév (Lerichův syndrom, aneurysma, ateroskleróza, mozkocévní onemocnění, atd.);
e. Zhoubné nádory;
f. Onemocnění ledvin;
g. Onemocnění jater;
h. Srdeční onemocnění (včetně nízkého krevního tlaku, angíny, anamnézy srdečního infarktu, angioplastika, srdeční by-pass, poruchy srdečního rytmu, atd.);
i. Onemocnění pánve, úrazy nebo poranění; a
j. Psychiatrická onemocnění jiná než psychogenní impotence (včetně antisociálních onemocnění, deprese, schizofrenie, atd.);
4. Anamnéza hypogonadismu nebo zvýšené hladiny prolaktinu (sérový prolaktin > 30 ng / ml)
5. Zdokumentovaná anamnéza sérové hladiny testosteronu < 300 nebo > 1000 ng / ml (nebo nad a pod hladinou normálního referenčního rozmezí laboratoře) během posledních 3 měsíců před vstupem;
6. Používání penilní protézy kdykoliv v minulosti;
7. Přítomnost posturálního sníženého krevního tlaku dokumentovaného v klidu vsedě< 90 / 50 mmHg nebo vysokého krevního tlaku dokumentovaného v klidu >179/110 mmHg;
8. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během posledního roku;
9. Jedinec, která nesouhlasí s tím, že se bude řídit protokolem studie.
U mužů, kteří splňovali všechna kritéria, byla diagnostikována primární impotence psychogenního původu. Pokud nebyla známa žádná lékařská překážka k používání dopaminergního léčiva, byl jim nabídnut vstup do klinické studie APO.
Tabulka VII Schéma sledovaných parametrů
Závěreč. návštěva Návštěva 7 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||
Léčba 6 Dom. použití 35 ± 5 dní | X | X | X | X | X | ||||||||||||||
Léčba 5 Návštěva 5 Den 29 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||
Léčba 4 Návštěva 4 Den 22 | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||
Léčba3 Návštěva 3 Den 15 | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||
Léčba 2 Návštěva 2 Den 8 | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||
Léčba 1 Návštěva 1 Den 1 | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||
Vstupní (-I) týden* | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||
Parametr | zař. / vyraz. | anamnéza | psychos, a. | fyz. vyšetř. | vitální zn. | o Q. C N > | EKG | Léky souč. | hematologie | biochemie | hlad, prolakt | hlad, testost | rozbor moči | pod.placeba | test, lék | měř. penisu | os. dotazník | manž./partn. | než. účinky |
Padesát mužů s diagnózou psychogenní erektilní dysfunkce u mužů (MED = male erectile dysfunction) bylo zařazeno do třífázové klinické studie ze čtyř center, jak je níže uvedeno v tabulce č. VII.
Tabulka č. Vlil
Počet zařazených jedinců
Centrum č. | Počet zařazených jedinců | Počet jedinců, kteří dokončili všechny fáze | Počet jedinců, kteří předčasně studii ukončili |
# 1 Kingston Generál Hospital | 11 | 9 | 2 |
#2 Royal Victoria Hospital | 16 | 12 | 4 |
#3 Columbia Presbhytarian Medical Center | 14 | 11 | 3 |
#4 University of California at San Francisco | 9 | 7 | 2 |
Celkem | 50 | 39 | 11 |
Výzkumné pracovníky vedli MUDr. Jeremy Heaton v centru # 1 (Kingston Generál Hospital, Kingston, ON, Kanada); MUDr. Magdy M. Hassouna v centru # 2 (Royal Victoria Hospital, Montreal, PQ, Kanada); MUDr. Ridwan Shabsigh v centru # 3 (Columbia Presbhytarian Medical Center, New York, New York); a MUDr. Emil Tanagho v centru # 4 (University of California at San Francisco, San Francisco, Kalifornie).
·«·· ·« • · ♦ φφφ'.*·· • · · φφφφφ · ♦ · · · ♦ φ ·ΦΦ· φφ · ······· ·· ·* ·· ’· ···
U každého vybraného jedince byla hodnocena erektilní odpověď penisu (měřena ambulantním monitorem RIGISCAN™ ) při použití skóre systému, které je stanoveno v tabulce č. IX, viz níže.
Tabulka č. IX
RIGISCAN™ skóre
1. max. zvětšení obvodu penisu | 2. max. rigidita penisu Rioidita (%) | skóre | |
Obvod (cm) | skóre | ||
0,0-<0,5 | 0 | 0-<10 | 0 |
0,5-<1,0 | 1 | 10-<20 | 1 |
1,0 - < 1,5 | 2 | 20 - < 30 | 2 |
1,5-<2,0 | 3 | 30 - < 40 | 3 |
2,0 - <2,5 trvá < 1 min. | 4 | 40 - < 50 | 4 |
2,5 nebo více trvá < 1 min. | 5 | 50 - < 60 | 5 |
2,0 - <2,5 trvá > 1 min. | 6 | 60 - < 70 | 6 |
2,5 nebo více trvá > 1 min. | 7 | 70 - < 80 | 7 |
3,0 nebo více trvá > 5 min. | 8 | 80 - < 90 | 8 |
3,0 nebo více trvá >10 min. | 9 | 90-100 | 9 |
Maximální vzestup v: A. Obvod penisu na konci B. Bazál. obvod penisu | skóre: | Maximum: A. rigidita penisu na konci B. bazál. rigidita penisu | skóre: |
Součtem skóre A, B, C a D z tabulky č. IX se získá celkové skóre každého jedince.
Celkové skóre nižší než 16 u jednotlivce určuje erektilní dysfunkci.
K dokončení této fáze byla každému jedinci podána pod jazyk tableta placeba a každý potom sledoval třicetiminutové video, které obsahovalo dvě desetiminutové erotické sestavy oddělené desetiminutovou neutrální sestavou. Tito jedinci potom vyplnili dotazníky VAS (visual analog scale) s vizuálním měřítkem o svých pocitech, jako je například uveden na obrázku č. 17.
Každý údaj ze třinácti kategorií se vyplní tak, že se malá vertikální čárka umístí na bod horizontální čáry mezi dvě opačné situace.Skóre se počítá ze vzdálenosti od levé značky na horizontální čáře. Skóre každé kategorie se vyznačí do políčka napravo a později se využije ke statistickému vyhodnocení.
Data VAS shromážděná od padesáti jedinců byla v této studii použita jako základní informace, jak je uvedeno v tabulkách Xa až c, viz níže. Tabulka Xa uvádí průměr, SEM, medián, a rozmezí skóre pro několik demografických kategorií zkombinovaných ze všech čtyř center. Tyto údaje jsou rovněž uvedeny pro každé jednotlivé centrum v tabulce č. Vlil, viz výše. Tabulka Xb uvádí průměr, SEM, medián, a rozmezí skóre pocitů uspokojení společně se současným sexuálním výkonem a erekcí společně pro všechny centra a pro každé jednotlivé centrum. Tabulka č. Xc uvádí průměr, SEM, medián, a rozmezí skóre dosažených erekcí a pohlavních styků společně pro všechny centra a pro každé jednotlivé centrum.
• · • · • ·
Tabulka č. Xa
Základní informace o sexuálním výkonu
Všichni pacienti
Všechna centra | Centrum 1 | Centrum 2 | Centrum 3 | Centrum 4 | |
Počet | |||||
pacientů | 50 | 11 | 16 | 14 | 9 |
Věk (roky) | |||||
Průměr | 48,7 | 49,4 | 49,8 | 49,4 | 45,1 |
SEM | 1,433 | 3,540 | 2,446 | 2,655 | 3,310 |
Medián | 50,5 | 46,0 | 53,5 | 51,5 | 46,0 |
Rozmezí | 26-69 | 33-69 | 33-62 | 26-62 | 30-60 |
Počet | 50 | 11 | 16 | 14 | 9 |
Rasa | |||||
Asijská | 1 (2,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 1 (11,1%) |
Černá | 6(12,0%) | 0 (0,0%) | 2 (12,5%) | 3(21,4%) | 1 (11,1%) |
Hispanická | 3 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 3(21,4%) | 0 (0,0%) |
Bílá | 40 (80,0%) | 11 (100%) | 14 (87,5%) | 8(57,1%) | 7 (77,8%) |
Výška (cm) | |||||
Průměr | 175,4 | 175,1 | 169,3 | 178,8 | 181,5 |
SEM | 1,123 | 1,331 | 1,690 | 2,150 | 1,934 |
Medián | 175,0 | 175,0 | 171,3 | 179,7 | 180,3 |
Rozmezí | 149,5-196 | 168-180 | 149,5-176 | 165,1-196 | 174,8-193 |
Počet | 50 | 11 | 16 | 14 | 9 |
Hmotnost | |||||
(kg) | |||||
Průměr | 81,7 | 81,3 | 78,3 | 87,5 | 79,2 |
SEM | 1,691 | 2,666 | 2,797 | 3,677 | 4,032 |
Medián | 80,0 | 83,9 | 75,0 | 85,9 | 80,4 |
Rozmezí | 60-111,2 | 68-96 | 65,8-104,5 | 63,6-111,2 | 60-97,6 |
Počet | 50 | 11 | 16 | 14 | 9 |
Tabulka č. Xb
Základní informace o sexuálním výkonu
Všichni pacienti
Všechna _____________centra_______Centrum 1 Centrum 2 Centrum 3 Centrum 4
Celková úroveň uspokojení se sexuálním výkonem během posledních dvou měsíců [1]
Průměr | 17,7 | 16,3 | 16,3 | 24,6 | 10,9 |
SEM | 2,491 | 4,249 | 3,398 | 6,342 | 4,880 |
Medián | 14,0 | 16,0 | 16,0 | 12,0 | 4,0 |
Rozmezí | 0-62 | 1-46 | 0-51 | 0-62 | 0-39 |
Počet | 49 | 11 | 15 | 14 | 9 |
Úroveň uspokojení s posledním pokusem o pohlavní styk [1] Průměr | 22,5 | 17,3 | 21,0 | 32,2 | 16,1 |
SEM | 3,720 | 6,716 | 7,223 | 8,113 | 6,033 |
Medián | 9,0 | 5,0 | 7,0 | 21,0 | 8,0 |
Rozmezí | 0-100 | 0-69 | 0-87 | 0-100 | 0-52 |
Počet | 49 | 11 | 15 | 14 | 9 |
Výsledky erekce během posledního pokusu o pohlavní styk [2] Průměr | 38,3 | 32,9 | 25,3 | 49,0 | 50,0 |
SEM | 4,653 | 8,857 | 8,143 | 8,152 | 12,119 |
Medián | 30,0 | 22,0 | 12,0 | 41,0 | 50,0 |
Rozmezí | 0-100 | 1-80 | 1-96 | 7-100 | 0-100 |
Počet | 49 | 11 | 15 | 14 | 9 |
[1] VAS = vizuální analogové skóre: 0 = extrémní nespokojenost
100 = extrémní spokojenost [2] VAS = vizuální analogové skóre: 0 = Žádná erekce,
100 = rigidní erekce vhodná k penetraci • · · · • ·
Základní informace o sexuálním výkonu • * · · · · • * · · · · ·····<'· · · ♦ · · · · * · · · « B
Tabulka Xc
Všichni pacienti
Všechna centra
Centrum 1 Centrum 2 Centrum 3 Centrum 4
Celkové | |||||
výsledky erekce při pokusu o pohlavní styk [2] Průměr | 41,1 | 32,3 | 42,1 | 41,9 | 48,9 |
SEM | 4,093 | 5,985 | 8,836 | 7,642 | 9,866 |
Medián | 40,0 | 29,0 | 21,0 | 38,0 | 49,0 |
Rozmezí | 0-100 | 0-54 | 3-100 | 4-100 | 1-96 |
Počet | 49 | 11 | 15 | 14 | 9 |
Úspěšně dokončené pohlavní styky během posledních pokusů? Žádná | 1 (2,0%) | 0 (0,0%) | 1 (6,3%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
odpověď Ne | 35 (70,0%) | 10(90,9%) | 13(81,3/%) | 6 (42,9%) | 6 (66,7%) |
Ano | 14(28,0%) | 1 (9,1%) | 2(9,1%) | 8(57,1%) | 3 (33,3%) |
Četnost pokusů při pohlavním styku zřídka nebo nikdy | 3 (6,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) | 3 (33.3%) |
2-6 krát ročně | 4(8,0%) | 0 (0,0%) | 1 (6,3 %) | 2 (14,3%) | 1 (11,1%) |
jednou měsíčně | 5(10,0%) | 1 (9,1%) | 0 (0,0%) | 2(14,3%) | 2 (22,2%) |
2-3 krát měsíčně | 16(32,0%) | 5 (45,5%) | 5(31,3%) | 3(21,4%) | 3 (33,3%) |
4-5 krát měsíčně | 10(20,0%) | 2(18,2%) | 7 (43,8%) | 1 (7,1%) | 0 (0,0%) |
6-7 krát měsíčně | 7 (14,0%) | 3 (27,3%) | 2(12,5%) | 2 (14,3%) | 0 (0,0%) |
8 a více krát měsíčně | 5(10,0%) | 0 (0,0%) | 1 (6,3%) | 4 (28,6%) | 0 (0,0%) |
[2] VAS = vizuální analogové skóre: 0 = Žádná erekce,
100 = rigidní erekce vhodná k penetraci • ·
Fáze II: zvyšující se dávka
Výzkumný klinický pracovník poučil pacienta podle protokolu a získal informovaný souhlas. Pacienti byli poučení, že mohou ze studie kdykoliv vystoupit bez trestu. Byli sledováni ve čtyřech samostatných dnech a při čtyřech samostatných dávkách (placebo a tři dávky s aktivním léčivem) v intervalu ne kratším než šest dní mezi dvěma návštěvami (tj. jedna návštěva týdně).
V této fázi se pacienti usadili na pohodlnou židli a ambulantní monitor RIGISCAN™ byl napojen na pacienta a k počítači v reálném časovém modu. Byl zaznamenávám krevní tlak a tepová frekvence před podáním dávky apomorfinu nebo placeba a na konci sledovaného vyšetření. Pacienti vyplňovali vizuální analogové skóre (VAS) před podáním dávky, stejně tak jako i po podání dávky. Tato skóre, stejně jako ve fázi I, byla odrazem pocitů uspokojení pacientů, úrovně zklidnění, sedace, strachu, podráždění a jakékoliv změny chování.
V jednoduše slepé studii se pacientům podávala tableta apomorfin-hydrochloridu ( 4, 6 nebo 8 mg) nebo placebo pod jazyk při každé ze čtyř návštěv. Vzhledem k možné nevolnosti a snášenlivosti tohoto účinku před úpravou dávky, se pacientovi vždy dávka apomorfinu při každém vyšetření zvyšovala. Placebo bylo náhodně podáno při jedné z těchto návštěv. Pacienti byli poučeni, že tabletu nesmějí spolknout, ale musejí nechat rozpouštět pod jazykem, aby se vstřebala.
Každý výzkumný klinický pracovník dokumentoval klinické příznaky. Pokud si pacient stěžoval na nevolnost nebo jakékoliv špatné pocity, byl dotazován, zda-li nechce odstoupit z klinického pokusu. Pokud z klinického pokusu odstoupil, měl pacient možnost podání léku Gravol 50 mg ústy (proti zvracení) k potlačení nežádoucích účinků. V každém případě byl pacient sledován až do úplného vymizení nežádoucích účinků. Pacient byl vyzván, aby se vždy následující týden dostavil pro další plánovanou dávku.
Pacienti, u kterých se nevyskytla nevolnost ani další významné nežádoucí účinky během patnácti minut po podání dávky apomorfinu nebo placeba, sledovali standardizované erotické video k zajištění sexuální stimulace. Byl sledován následující sled videí: desetiminutové erotické video (Erotika #1), neutrální video (Neutrál) v délce trvání od pěti do deseti minut a konečně desetiminutové video (Erotika # 2). Testování v každé testovací sekci pro každou dávku trvalo mezi 45 a 60 minutami. Po stanovení nejúčinnější dávky apomorfinu, byla každému pacientovi podávána tableta apomorfinu v této dávce až do konce studie.
Fáze III - domácí fáze
Během pěti týdenní domácí fáze se měli pacienti pokusit o pohlavní styk alespoň jedbnou týdně po užití jedné tablety apomorfinu. Po každém pokusu jedinec a jeho partner vyplnili Dotazník o sexuálních funkcích (viz obrázky 15 a 16), které byly později statisticky vyhodnoceny. Jedinci se podrobili konečnému vyšetření na závěr této fáze.
Výsledky jedním z cílů této studie bylo určení bezpečnosti a snášenlivosti apomorfinu při léčbě erektilní dysfunkce u mužů. Předpokládalo se několik nežádoucích účinků přímo spojených s podáváním apomorfinu u člověka: zívání, zvracení, nevolnost a srdečně cévní účinky. Prvotním nežádoucím účinkem zdokumentovaným v tomto pokudu byla nevolnost (46 % jedinců užívajících 6 mg apomorfinu udávalo nevolnost)., avšak celkový výskyt u všech podávaných dávek byl nižší než u 13 % jedinců a jen u dvou případů byl hodnocen jako těžká nevolnost. Na obrázku 12 je sloupcový graf, který ukazuje výskyt nevolnosti jako procento podávaných dávek pro každou hladinu.
Výskyt zvracení, ajk je uvedeno na obrázku 13, byl nižší než 3 % pro každou podávanou dávku. Nejvyšší výskyt zvracení, přibližně 2,5 %, byl zaznamenán také u dávky 6 mg.
V této studii byl u některých jedinců udáván nízký krevní tlak jako nežádoucí účinek spolu se zpomalenou srdeční frekvencí, závratěmi, mdlobami a bledostí. Pouze jednotlivé případy nízkého krevního tlaku a bledosti byly hodnoceny jako těžké. Bylo také uváděno zvýšené pocení a únava. Jeden z případů zvýšeného pocení byl udáván jako závažný. Další závažné nežádoucí účinky ( otok úst, poruchy polykální, infekce horních cest dýchacích) byly hodnoceny jako nesouvisející s léčbou.
Byly dokumentovány změny v sérových biochemických hodnotách ve vitállních funkcích současně s nežádoucími účinky. Nebyly zjištěny žádné významné změny ** *.......
kromě jednoho jedince, u kterého byla zjištěna abnormální jaterní funkce nejasného původu. Nebyl zjištěny žádné klinicky významné změny v rozboru krve a rozboru moči z důvodu léku. Zatímco na počátku bylo do studie zařazeno padesát (50) pacientů, pouze třicet devět (39) pacientů dokončilo všechny fáze studie, které byly hodnotitelné. Další čtyři pacienti dokončili léčbu přípravkem, ale jejich údaje nebyly hodnotitelné pro nekompletní informace nebo chybění dokumentačních formulářů. Ze všech, dvacet tři (23) pacientů udalo specifický nežádoucí účinek v souvislosti s apomorfinem v jedné nebo více fázích studie.
Údaje byly analyzovány zkontrolováním nežádoucích účinků, podávané dávky apomorfinu a fází studie, tj. v hospitalizační (zvyšující se dávka) a v domácí (konstantní) fázi. Stručný souhrn nežádoucích účinků udaný každým ze dvaceti tří pacientů je uveden v tabulce XI, viz níže. Jsou zde jasné demonstrovány účinky zvyšování dávky na snížení počtu dokumentovaných případů nežádoucích účinků ve fázi konstantního dávkování.
• · · • * ♦ ·
Tabulka XI
Rozbor nežádoucích účinků ve vztahu k léku
In-Patient
Take-Home
Anti-Emetic
Patient No. A.E.'s at dose(s) A.E.’s at dose(s) In Patient Také Home
1002 | 6 | 6&8 | 0 |
1003 | 6 | 6 & 8 | 1 |
1004 | 10 | 4. 6. & 8 | 0 |
1005 | 1 | 8 | 0 |
1007 | 22 | 4, 6, & 8 | 0 |
1010 | 11 | 4, 6, & 8 | 0 |
1011 | 1 | 6 | 0 |
2001 | 2 | 8 | 0 |
2002 | 4 | 6&8 | 0 |
2005 | 2 | 8 | 6 |
2010 | 2 | 6&8 | 0 |
2012 | 3 | 4 | 0 |
2013 | 4 | 4 & 6 | 3 |
2015 | 10 | 6 & 8 | 1 |
3002 | 5 | 4. 6, & 8 | 0 |
3005 | 1 | 8 | 3 |
3006 | 2 | 6 | 1 |
3008 | 0 | 4. 6, & 8 | 3 |
3009 | 3 |
4001 | 7 |
4005 | 2 |
4006 | 2 |
4007 | 3 |
Total | 109 |
Avg. | 4.74 |
Mode | 2 |
Medián | 3 |
Count | 23 |
0
6&85 & 60
1.09
4 | 1 | 0 |
6 | 1 | 0 |
6 | 0 | 0 |
8 | 0 | 0 |
6 | 1 | 0 |
6 | 1 | 0 |
4 | 0 | 0 |
4 | 0 | 0 |
4 | 1 | 0 |
8 | 0 | 1 |
4 | 0 | 0 |
4 | 0 | 0 |
4 | 0 | 0 |
8 | 0 | 0 |
6 | 0 | 0 |
6 | 0 | 0 |
6 | 0 | 0 |
6 | 0 | 0 |
6 | 0 | 0 |
4 | 1 | 1 |
4 & 6 | 1 | 0 |
4 & 6 | 0 | 0 |
6 | 1 | 0 |
0.350.09
2323 • · · · • · · * · · • · · ···· · · • · · * · ·····*· · během fáze zvyšování dávky bylo dokumentováno 109 nežádoucích účinků, neboli v průměru 4,74 nežádoucích účinků na pacienta. U konstantní dávky bylo zjištěno celkem 25 dokumentovaných nežádoucích účinků, nebo-li přibližně 1,1 nežádoucích účinků na pacienta.
Bylo celkem podáno 440 tablet dvaceti třem pacientům, kterých se objevily nežádoucí účinky, jak je uvedeno v tabulce XI, viz výše, během dvou fází, tj. 157 čtyř miligramových, 176 šesti- miligramových a 107 osmi- miligramových tablet, šedesát devět těchto tablet bylo podáno v hospitalizační fázi (1 tableta každé dávky každému pacientovi). Tím zbývá 371 podaných tablet během domácí fáze. Významnost zvyšování dávky je zdůrazněna, pokud je počet nežádoucích účinků na jednu tabletu porovnávána mezi dvěma fázemi, jak je uvedeno v tabulce XII, viz níže.
Tabulka XII
Nežádoucí účinky v přepočtu na jednu tabletu
Fáze Nežádoucí účinky Podané tablety Nežádoucí účinky na jednu tabletu
Hospitalizační 109 69 1,58
Domácí 25 371 0,07
0,07 nežádoucích účinků na jednu tabletu během domácí fáze studie představuje přibližně 95,6 % pokles počtu nežádoucích účinků na jednu tabletu oproti ambulantní fázi. Toto velmi významné zlepšení je důsledkem předchozí léčby zvyšovanými dávkami.
Z přehledu léků současně podávaných pacientům vyplývá, že pacienti v průběhu zvyšování dávky v hospitalizační fázi studie (aklimatizační léčba), vyžadovali o 35 % více léků proti zvracení. (Tabulka XI, viz výše). Během fáze s konstantní dávkou (ambulantní fáze) se počet pacientů vyžadujících léčbu proti zvracení snížil na 9 % (viz obrázek 12). Toto šetrné současné používání léků proti zvracení více potvrzuje fakt, že dochází k rychlejší aklimatizaci pacientů na vedlejší účinky apomorfinu, při metodě zvyšování dávky.
Dalším cílem této studie bylo sledování účinnosti apomorfinu. Tento cíl byl splněn během prvních dvou fází studie, kdy byli pacienti připojeni na monitor RIGISCAN™.
Jedinci byli nejprve léčeni placebem, následovaly tabletky apomorfinu 4, 6 a 8 mg, s tím, že bylo náhodně vmezeřeno placebo.
Byly zjištěny vysoce signifikantní účinky léčby apomorfinem ve srovnání s placebo - placebo podávaným během fáze I a placebem II. náhodně podávaném během II. fáze. Předpokládá se účinek tohoto léku na funkci penisu jak u erotického, tak i u neutrálního prostředí, jak je uvedeno v tabulce XIII, viz níže.
Tabulka XIII
Celkové skóre RIGISCANU™ podle sekvencí (Erotická vs. neutrální)
Sequence | Placebo 1 | Placebo 2 | 4 mg | 6 mg | 8 mg |
Erotic 1 N=31-36 | 11,44 ± 1,77 | 13,38 ± 2,05 | 15,31 ± 1,76' | 17,09 ± ).64 | 1^.84 ± ^.61” |
Erotic 2 N =29-36 | 11,39 ± 1,70 | 13,31 ± 1,88 | 15,26 ± 1,72' | 16,44 ± 1,98’ | 17,79 ± 1,96” |
Neutrál N=41-48 | 7,98 ± 1,24 | 7,49 ± 1,30 | 11,11 ± 1,30” | 12,76 ± 1,12” | 11,98 ± 1,37” |
CorrcsporidinR p-values (placebo l/p!acebo 2) | |||||
Erotic 1 | z | 0,3274 | 0)0120 0,1405 | 0)0007 0)0166 | |
Erotic 2 | — | (^4013 | (10276 0,1907 | 0,0196 0,1365 | |
Neutrál | — | 0,6243 | 0,0230 0)0074 | (10009 0,0002 |
* Významně vyšší než placebo 1 ** Významně vyšší než placebo 1 a placebo 2
Obdobně s odkazem na tabulky XIV a XlVb viz níže a obrázek 14, aktivní dávky apomorfinu významně zlepšily skóre RIGISCANU™ ve všech čtyřech centrech jak u neutrální, tak i u erotické sekvence, bylo zjištěno pouze lehce nižší erotické skóre ♦ · · · • ·
RIGISCANU™ # 1 při dávce 4 mg u klinického centra # 1 (výsledky testu z erotické sekvence v klinickém centru # 3 nebyly k dispozici, protože tyto sekvence nebyly jedincům ukázány).
Tabulka XlVa
Měření penisu (maximální zvětšení), měřeno pomocí RIGISCANU™
Za účelem léčby populace
Erotická video sekvence # 1
Sile | Trcatment | N | Mean | SEM | LSMEAN | SEM | Source | p-value |
ALL SITES | Placcbo /1 | 36 | 11,44 | 1,770 | 12.22 13,65 | 1.666 | Treatment | 0.0001 |
Placebo Hl | 32 | 13,38 | 2,051 | 1,714 | Sitc | 0,0264 | ||
4 mg | 35 | 15,31 17,09 | 1,761 | 15,80 17,20 | 1,674 | Trcatment by Sitc | 0,0595 | |
6 mg | 34 | 1,841 | 1,695 | 4mg vs Placebo #1 | 0,0120 | |||
8 mg | 31 | 19,84 | 1,610 | 19,11 | 1,745 | 6mg vs Placebo #1 | (/0007 | |
8mg vs Placebo #1 | 0,0001 | |||||||
All Trcatments | 11 | 10,76 | 2,372 | 11,04 | 2,498 | 4mg vs Placebo #2 | 0,1405 | |
Placcbo #1 | 11 | 9.73 9,00 | 2,854 | 973 | 2,931 | 6mg vs Placebo #2 | 0/1166 | |
Placcbo Ul | 10 | 3,300 | 921 | 2,996 | 8mg vs Placcbo Ul | 0,0005 | ||
4 mg | 11 | /09 | 2,410 | 8,09 | 2,931 | Placebo #1 vs Ul | 0/3274 | |
6 mg | 11 | 10,82 17,89 | 3,065 | 10,82 | 2,931 | |||
8 mg | 9 | 2,988 | 17,36 | 3^70 | ||||
Ul | All Trcatments | 16 | 13,89 8.94 | 1.942 | 1435 | 2.083 | ||
Placcbo #1 | 16 | 2,233 | 8 94 11.38 | 2,430 | ||||
Placcbo Ul | 14 | 11,71 | 2,768 | 2,515 | ||||
4 mg | 15 | 15.27 17,60 | 2.379 | 15,10 | 2,476 | |||
6 mg | 15 | 2,267 | 17,43 | 2,476 | ||||
8 mg | 15 | 18/30 | 2,265 | 18,43 | 2,476 | |||
A4 | All Trcatments | 9 | 21.21 | 3 437 4*304 | 21.49 18*00 20,36 | 2,776 | ||
Placcbo #1 | 9 | 18,00 | 3,240 | |||||
Placcbo 42 | 8 | 21,75 | 4,242 | 3,337 | ||||
4 mg | 9 | 24,22 | 2/827 | 2422 | 3,240 | |||
6 mg | 8 | 24,75 | 3,740 | 23,36 | 3,337 | |||
8 mg | 7 | 25/» | 3/259 | 21/52 | 3,444 |
φ φ
Tabulka XlVb
Měření penisu (maximální zvětšení měřené pomocí RIGISCANU™)
Za účelem léčby populace
Neutrální vizuální sekvence
Site
ALL SITES #3 #4
DESCR1PTIVE STATISTICS ADJUSTED (LS) MEAN
Treatment | N | MEAN | SEM | LSMEAN | SEM |
Placebo #1 | 48 | 7,98 | 1,236 | 8,34 | 1,220 |
Placebo #2 | 43 | 7,49 | 1,257 | 7,65 | 1,.272 |
4 mg | 47 | 11,11 | 1,295 | 11,47 | 1,226 |
6 mg | 45 | 12,76 | 1,116 | 13,10 | 1,268 |
8 mg | 41 | 11,98 | 1/66 | 12,40 | 1,331 |
All Treatments | 11 | 10,56 | 1,987 | 10,70 | 1,789 |
Placebo #1 | 11 | 8.91 | 2/470 | 8,91 | 2,494 |
Placebo #2 | 10 | 5,'60 | 2,574 | 5,68 | 2,587 |
4 mg | 11 | 10,45 | 1,965 | 10,45 | 2,494 |
6 mg | 11 | 12,73 | 2,832 | 12/73 | 2,494 |
8 mg | 9 | 16/22 | 3,099 | 15/73 | 2,692 |
All Treatments | 16 | 7,02 | 1,192 | V* | 1/95 |
Placebo #1 | 16 | 4,44 | 1.554 | 4,44 | 2,068 |
Placebo #2 | 14 | 5,86 | 2,099 | 5,71 | 2,182 |
4 mg | 15 | 8,73 | ^610 | 8,70 | lZó |
6 mg | 15 | 9,60 | 1,514 | 9,56 | 2,126 |
8 mg | 15 | 7,73 | 1,694 | 7/70 | 2,126 |
ΑΠ Treatments | 12 | 12.22 | 1,476 | 12,09 | 1,706 |
Placebo tt\ | 12 | 1L33 | 2,244 | 11,33 | 2,388 |
Placebo #2 | 11 | 10,00 | 1,902 | 10,61 | 2/469 |
4 mg | 12 | 11,83 | 2,564 | 11.83 | 2/388 |
6 mg 8 mg | 12 11 | 13,58 12/5 | 1,794 2/458 | 13,58 13,07 | 2,388 2,469 |
All Treatments | 9 | 11,63 | 2,864 | 12,35 | 2,023 |
Placebo #1 | 9 | 8,67 | 4,052 | 8,67 | 2,758 |
Placebo tfl | 8 | 9,25 | 3,990 | 8,58 | ^891 |
4 mg 6 mg 8 mg | 9 | 14,89 | 3.071 | 14,89 | |
7 | 18,14 | 2,747 | 16,51 | 3,046 | |
6 | 15/3 | 4,462 | 13/1 | 3/236 |
Deduktivní statistika
Source p-value
Treatment | 0,0002 |
Site | 0.1092 |
Treatment by Site | 0,7176 |
4 mg vs Placebo # 1 | 0,0230 |
6 mg vs Placebo # 1 | ty 0009 |
8 mg vs Placebo #1 | 0,0060 |
4 mg vs Placebo #2 | 0,0074 |
6 mg vs Placebo #2 | 0,0002 |
8 mg vs Placebo #2 | 0,0017 |
Placebo #1 vs. #2 | 0,6243 |
• 4 * 4
Účinky byly zjištěny především u měření prováděných u kořene penisu, i když všechny sumarizační skóre vykazovaly významné účinky léčby u jedné nebo více ze tří dávek apomorfínu. Výše uvedené tabulky a obrázek 14 dokazují, že celkové výsledky skóre RIGISCANU™ byly významné nebo vysoce významné z hlediska účinku léčby pomocí 4, 6 nebo 8 mg tablety v porovnání s počátečním placebem. Dále většina účinků léčby byla významná nebo vysoce významná v porovnání s druhým placebem. Ačkoliv se statisticky první a druhé placebo nelišily, výsledky u druhého byly číselně vyšší.
Výsledky u erotických fází byly vyšší než u neutrální fáze. Erotická číslo jedna byla číselně vyšší než erotická dva (viz obrázek 14). Významnější účinky léčby byly zjištěny u neutrální fáze, ale to je důsledkem vyššího počtu jedinců této fáze, protože v klinickém centru # 3 (Kolumbie) nepromítali erotická videa. Všechny dávky apomorfínu byly účinné pro erekci (Výsledky RIGISCANU™ vyšší nebo rovny 15) v případě erotické stimulace.
Pro třetí fázi jedinci zaznamenávali základní stav, své uspokojení, erekcí, počet pokusů a úspěšných pohlavních styků na VAS (vizuální analogové skóre) (viz tabulky Xa až Xc, viz výše). Hodnotitelní jedinci nejprve zaznamenávali stupeň úspěšnosti, potom vyplňovali VAS pro výsledky erekce a uspokojení s pohlavním stykem při domácí léčbě. Stupeň úspěšnosti, jak je uvedeno v tabulkách XVa až XVb, viz níže, byly přepočítávány na miligramy apomorfínu a rovněž na miligramy na kilogram tělesné hmotnosti pacientů (mužů). Byla stanovena čtyři kritéria pro zaznamenání úspěchu při domácí léčbě. Tato kritéria byla: 1) U jedinců musí dojít alespoň k jednomu ze dvou úspěšných pokusů o pohlavní styk (na základě odpovědí z dotazníku pro domácí fáze); 2) jedinci museli vyzkoušet alespoň dvakrát zkoumaný lék doma; 3) jedinci se museli pokusit zvýšit nebo snížit dávku, pokud ta původní domácí dávka nevedla k optimálním výsledkům v kombinaci s léky proti zvracení; a 4) jedinci [a jejich partnerky] museli vyplnit a odevzdat domácí dotazníky. Bylo provedeno několik vyhodnocení dotazníkových údajů včetně odpovědí na léčbu u mužů i žen (viz obrázky 15 a 16).
• ·Φ φ ·Φ
Tabulka XVa
Stupeň úspěšných pohlavních styků pro jednotlivé dávky
Group | 4 mg | 6mg | 8 mg | Overall |
Female | 5/7 (71.4%) | 11/15 (73.3%) | 4/7 (57.1%) | 20/29 (70.0%) |
Male | 5/7 (71.4%) | 11/15 (73.3%) | 4/7 (57.1%) | 20/29 (70.0%) |
Tabulka XVb
Stupeň úspěšných pohlavních styků na pg / kg tělesné hmotnosti
Group | 35-50 /tg/kg | 50-74 Mg/kg | >74 Mg/kg | Overall |
Female | 3/5 (60.0%) | 9/11 (81.8%) | 8/13 (61.5%) | 20/29 (70.0%) |
Male | 4/5 (80.0%) | 8/11 (72.7%) | 8/13 (61.5%) | 20/29 (70.0%) |
Celkový stupeň úspěšnosti této studie byl 70% u léčby pomocí apomorfinu, jak je uvedeno výše v tabulkách, což je statisticky vyšší než základní stupeň 28 %. Stupeň úspěšnosti vykazoval u každé skupiny číselné zvýšení od čtyř do šesti miligramů pro muže i pro ženy, ale snížení u osmi miligramů. Rozmezí dávky od 50 do 74 pg / kg zajišťovalo nejvyšší stupeň úspěšnosti - 82% u žen a 73% u mužů, jak je uvedeno v tabulve XVb. Stupeň úspěšnosti podle klinických center je uveden v tabulce XVI, viz níže.
Tabulka XVI
Souhrn stupně úspěšnosti při domácí fázi studie
Site | Evaluable Subjects | Take-Home Success | Take-Home Failure |
#1 Kingston Generál Hospital Jcremy Heaton, M.D. | 9 | 7 | 2 |
#2 Royal Victoria Hospital Magdy Hassouna, M.D. | 4* | 2 | 1 |
#3 Columbia Presbyterián Mcdical Center Rídwan Shabsigh, M.D. | 9 | 8 | 1 |
University of California at San Francisco Emil Tanagho, M.D. | 7 | 3 | 4 |
TOTAL | 29 | 20 | 8 |
72% Overall Success Rate |
* Osm jedinců bylo nehodnotitelných pro porušení protokolu
Tabulky XVIIa až XVIId, viz níže, ukazují statistické výsledky fáze III s ohledem na výsledky RIGISCANU™ (a a b) a na uspokojení s pohlavním stykem (c a d) na podkladě otázky 1 a 3 z vyplněných dotazníků (viz obrázky 15 a 16). Tato skóre rigidity erekce (otázka 1) vykazovala číselné zlepšení. Nejlepší výsledky byly zjištěny u dávky 4 mg pro muže a u dávky 8 mg pro ženy. Maximální zlepšení bylo o 56% u mužů a o 59 % u žen. Průměrné zlepšení bylo 29 % u mužů a 34 % u žen. Skóre VAS pro uspokojení (otázka 3) vykazovalo obdobné výsledky, s maximálním zlepšením o 62 % u žen a o 57 % u mužů, u obou při dávce 8 mg. Průměrné zlepšení bylo 34 % u mužů a 45 % u žen.
Tabulka XVI Ia
Výsledky procentuální změny erekce u fáze III (maximální) v porovnání se základní populací
Sex: MALE
Site | Treatment | DESCRIPTIVE STATISTICS | ADJUSTED LSMEAN(%) | (LS) MEAN SEM | ||
N | MEAN(%) | SEM | ||||
All Sites | 4 mg | 7 | 55,71 | 15,055 | 55.71 | 1^.058 9.603 |
6 mg | 15 | 42,80 | 8,777 | 42,80 | ||
8 mg | 7 | 31,86 | 15,636 | 31,86 | 14,.058 | |
All | 9 | 52.22 80,50 | 12,986 3,500 | |||
4 mg | 2 | |||||
6 mg 8 mg | 5 2 | 34,20 69,00 | 19,405 20,000 | |||
#2 | All | 4 | 57 00 | 19,429 | ||
4 mg | 1 | 71 00 | ||||
6 mg | 2 | 79fi0 | 1,000 | |||
8 mg | 1 | -1,00 | ||||
#3 | All | 9 | 36,22 17,50 46,75 | 11,236 | ||
4 mg 6 mg | 2 4 | 34,500 14,250 | ||||
8 mg | 3 | 34/57 | 22,806 | |||
#4 | All | 7 | 33,00 | 15,074 | ||
4 mg 6 mg | 1 4 | 61 50 31,50 | 36,500 14,846 | |||
8 mg | 1 | -18,0 |
Deduktivní statistika
Source p-value
Treatment
0.4950
Tabulka XVI Ib
Výsledky procentuální změny erekce u fáze III (maximální) v porovnání se základní populací
Sex: FEMALE
Sitc | Treatment | DESCRIPTIVE STATIST1CS | ADJUSTED LSMEAN(%) | (LS) MEAN SEM | ||
N | MEAN(%) | SEM | ||||
All Sitcs | 4 mg | 7 | 33,57 | 14,560 | 33,57 | 13/168 |
6 mg | 15 | 45,00 | 9,103 | 45,00 | 9,201 | |
8 mg | 6 | 59,00 | 13,466 | 59,00 | 14,547 | |
All | 9 | 52,56 | 12,586 | |||
4 mg | 2 | 78,50 | 4,500 | |||
6 mg | 5 | 36,00 | 19,396 | |||
8 mg | 2 | 68,00 | 18,000 | |||
H2 | All | 4 | 41,25 | 23,708 | ||
4 mg | 1 | -6,00 | ||||
6 mg | 2 | 82,00 | 3,000 | |||
8 mg | 1 | 7j00 | ||||
#3 | All | 8 | 46,50 | 12,211 | ||
4 mg | 2 | 18,00 | 36,000 | |||
6 mg | 4 | 42,50 | 8,302 | |||
8 mg | 2 | 83»00 | 17,000 | |||
#4 | All | 7 | 3<ý29 | 12,163 | ||
4 mg | 2 | 24,00 | 0/)00 | |||
6 mg | 4 | 40,25 | 21,933 | |||
8 mg | 1 | 45,00 |
Deduktivní statistika
Source p-value
Treatment
0.4507 • φ
Tabulka XVIIc
Výsledky procentuální změny erekce u fáze III (maximální) v porovnání se základní populací
DESCRIPTIVE STATISTICS ADJUSTED (LS) MEAN Site Treatment N MEAN (%) SEM LSMEAN(%) SEM
All Sites | 4 mg | 7 | 49.14 | 10,276 | 49,14 | 10,617 |
6 mg | 15 | 51,47 | 6,373 | 51,47 | 7,253 | |
8 mg | 7 | 56,57 | 13,409 | 56,57 | 10/617 | |
#1 | AI! | 9 | 58.00 | 9,876 | ||
4 mg | 2 | 67,50 | 14,500 | |||
6 mg | 5 | 40.60 | 11,374 | |||
8 mg | 2 | 92,00 | 2,000 | |||
All | 4 | 48,50 | 15.387 | |||
4 mg | 1 | 71 00 | / | |||
6 mg | 2 | 59,50 | 7,500 | |||
8 mg | I | 4,00 | ||||
t/3 | All | 9 | 49,56 | 8,026 | ||
4 mg | 2 | 34,50 | 8,500 | |||
6 mg | 4 | 54,50 | 1^017 | |||
8 mg | 3 | 53,00 | 1^.035 | |||
All 4 mg | 7 2 | 50,00 34,50 | 11,719 3(3,500 | • | ||
6 mg | 4 | 58/)0 | 16/253 | |||
8 mg | 1 | 49,00 |
Deduktivní statistika
Source p-value
Treatment 0,8776 » · • «
Tabulka XVI Id
Výsledky procentuální změny erekce u fáze III (maximální) v porovnání se základní populací
DESCRIPTIVE STATISTICS ADJUSTED (LS) MEAN
Site Treatment N MEAN SEM LSMEAN SEM
All Sitcs | 4 mg 6 mg 8 mg | 7 15 • 6 | 41 86 40,60 62,33 | 14,626 9,109 13,723 | 41,86 40,60 62,33 | 1^535 9,246 14,619 |
Ki | All | 9 | 57,00 | 16,058 | ||
4 mg | 2 | 81,00 | 9 000 | |||
6 mg | 5 | 33,00 | 2^,251 | |||
8 mg | 2 | 93,00 | 3,000 | |||
n | All | 4 | 57,00 | 13,988 | ||
4 mg | 1 | 72 00 68,00 | ||||
6 mg | 2 | 16,000 | ||||
8 mg | 1 | 20)00 | ||||
#3 | All | 8 | 37,75 | 9,599 | ||
4 mg | 2 | 16,50 | 20,500 | |||
6 mg | 4 | 30,50 | 7,354 | |||
8 mg | 2 | 73|50 | 0,500 | |||
#4 | All | 7 | 33,29 | 10,794 23,000 | ||
4 mg | 2 | 13,00 | ||||
6 mg | 4 | 46,50 | 13t426 | |||
8 mg | 1 | 21j00 |
Deduktivní statistika | |
Source | p-value |
Trcatment 0,4437
Předchozí diskuse a související příklady byly demonstrovány jako ilustrativní, nikoliv však limitující. Jsou i možné další obměny v rozsahu tohoto vynálezu a jistě budou zřejmé znalcům v oboru.
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálního nežádoucího účinku apomorfinu na pacienta.
- 2. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že je použito prahové dávky apomorfinu.
- 3. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích periodicky se zvyšujících dávek vyšších než prahová dávka dokud konečná dávka nepřesáhne terapeutickou dávku.
- 4. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v terapeutické dávce.
- 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je podáván v sériích zvyšujících se dávek v poměru jedné denní dávky pro nejméně dva dny.
- 6. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v množství dostatečném k indukci erekce penisu dostatečné pro penetraci do pochvy.
- 7. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v množství dostatečném ke zmírnění sociální dysfunkce u žen-pacientek tím, že při stimulaci vyvolá erektilní reakci poštěváčku a překrvení pochvy žen-pacientek.
- 8. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je podáván ve formě čípku, přes kůži nebo podkožní injekce.
- 9. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení nežádoucích účinků apomorfinu na muže-pacienty.Φ Φ Φ Φ ? «* ΦΦ« • · · φφ e · « φφφ • φ φ · φ · φ· • * φ φ φ φ φ · φ· • · · · · « *· φ® φ ·ΦΦ Φ«Φ· *· φφφ
- 10.Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že apomorfin je použit pod jazyk v prahové dávce.
- 11 .Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že apomorfin je použit pod jazyk v sériích zvyšujících se dávek vyšších než prahová dávka dokud pacient nedosáhne konečné dávky, která je nutná k erekci penisu dostatečné k penetraci.
- 12. Použití podle nároku 9 vyznačující se tlm, že apomorfin je použit před sexuální aktivitou v terapeutické dávce nižší než konečná dávka, ale dostačující k erekci, která je adekvátní k penetraci bez doprovodných nežádoucích účinků.
- 13. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích zvyšujících se dávek v poměru jedné denní dávky pro nejméně dva dny.
- 14. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že se dále během sexuální aktivity udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u mužů-pacientů v rozmezí 0,3 až 5,5 nanogramů na mililitr.
- 15. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že se dále během sexuální aktivity udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u mužů-pacientů v rozmezí 1 až 2 nanogramů na mililitr.
- 16. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že podjazyková terapeutická dávka je v rozmezí 2 až 8 miligramů.
- 17. Použiti podle nároku 9 vyznačující se tím, že podjazyková terapeutická dávka je v rozmezí 35 až 74 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti pacienta, nejlépe 50 až 74 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti pacienta.
- 18. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že konečná podjazyková dávka je v rozmezí 8 až 10 miligramů.
♦ 9 *99 9 9 99 99 9 • • 9 99 9 « 9 • 9 9 ♦ • 9 9 9 9 • 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99« 9999 • 9 ♦ 99 - 19. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení nežádoucích účinků apomorfinu na ženu-pacientku.
- 20. Použití podle nároku 19 vyznačující se tím, že dávka apomorfinu je v rozmezí 2 až 12 miligramů, nejlépe 2 až 8 miligramů.
- 21. Použití podle nároku 19 vyznačující se tím, že se dále během sexuální aktivity udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u žen-pacientek v rozmezí 0,3 až 4 nanogramy na mililitr, nejlépe 1 až 2 nanogramy na mililitr.
- 22. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro zmírnění sociální fóbie lidského pacienta.
- 23. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že apomorfin je použit pro léčbu psychogenetické impotence.
- 24. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích periodicky se zvyšujících dávek vyšších než prahová dávka dokud konečná dávka nedosáhne terapeutické dávky, terapeutická dávka je množství dostatečné ke zmírnění příznaků sociální fóbie.
- 25. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v terapeutické dávce.
- 26. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že terapeutická dávka udržuje pacientovu plasmatickou koncentraci apomorfinu v rozmezí 5 až 8 nanogramů na mililitr.
- 27. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálních nežádoucích účinků apomorfinu na lidského pacienta trpějicího Parkinsonismem.
• 9 · • · · ·· · · • · ♦ a 9 · 9 · • 9 i a a «· · ♦ a • · a· ·· - 28. Použití podle nároku 22- 27 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v prahové dávce.
- 29. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích periodicky se zvyšujících dávek vyšších než prahová dávka dokud konečná podjazyková dávka nedosáhne dávky potřebné ke zmírnění příznaků Parkinsonismu.
- 30. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v méně než konečné dávce, ale dostatečné ke zmírnění příznaků Parkinsonismu bez podstatných doprovodných nežádoucích účinků.
- 31. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že terapeutická dávka apomorfinu je podávána podkožně v rozmezí 3 až 8 miligramů.
- 32. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že prahová dávka je podávána podjazykovou dávkovou formou obsahující apomorfin v rozmezí 10 až 60 miligramů.
- 33. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že prahová dávka je podávána podkožně v dávce obsahující apomorfin v rozmezí 1 až 5 miligramů.
- 34. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že se dále udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u pacientů v rozmezí 3 až 20 nanogramů na mililitr.
- 35. Použití podle některého z nároků 1 až 34 vyznačující se tím, že apomorfin je použit jako jeho hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/138,982 US5994363A (en) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Amelioration of apomorphine adverse effects |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001610A3 true CZ2001610A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22484576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001610A CZ2001610A3 (cs) | 1998-08-24 | 1999-07-01 | Farmaceutický prostředek pro vymezení minimálního neľádoucího účinku apomorfinu |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5994363A (cs) |
EP (1) | EP1105129A4 (cs) |
JP (1) | JP2002523370A (cs) |
CN (1) | CN1212841C (cs) |
AU (1) | AU764068B2 (cs) |
BR (1) | BR9913235A (cs) |
CA (1) | CA2341673A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2001610A3 (cs) |
HU (1) | HUP0201212A3 (cs) |
IL (1) | IL141512A0 (cs) |
NO (1) | NO20010899L (cs) |
NZ (1) | NZ510359A (cs) |
PL (1) | PL346273A1 (cs) |
WO (1) | WO2000010567A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
CN1471395A (zh) | 2000-04-07 | 2004-01-28 | ����ҽҩƷ����˾ | 阿扑***衍生物及其使用方法 |
CA2408399A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-11-15 | Nitromed, Inc. | Infrared thermography and methods of use |
DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
EP1365740A1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-12-03 | Pharmacia Corporation | Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction |
ES2180446B1 (es) * | 2001-07-02 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de acidos 2,5-dihidroxibencenosulfonicos en la elaboracion de un medicamento para potenciar el efecto de otros farmacos en el tratamiento de la disfuncion erectil. |
NZ534340A (en) * | 2002-02-07 | 2006-04-28 | Pharmacia Corp | Pharmaceutical dosage form for mucosal delivery |
BR0308567A (pt) * | 2002-03-19 | 2007-01-09 | Michael Holick | derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos |
US7736665B2 (en) * | 2002-05-31 | 2010-06-15 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
JP2006504795A (ja) * | 2002-10-03 | 2006-02-09 | サイプレス バイオサイエンス, インコーポレイテッド | 神経学的障害を処置するための抗うつ剤の投薬量の段階的な漸増ならびに毎日の分割した投薬 |
KR101152183B1 (ko) | 2003-03-31 | 2012-06-15 | 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드 | 도파민 아고니스트의 지속 방출을 위한 이식가능한 폴리머디바이스 |
EP1613323A1 (en) * | 2003-04-14 | 2006-01-11 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions comprising apomorhine for pulmonary inhalation |
US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
US7648995B2 (en) * | 2004-04-13 | 2010-01-19 | The Mclean Hospital Corporation | R(—)-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof |
US20060083724A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-20 | Hilst Todd W | Compositions for the treatment of femal sexual dysfunction |
US7994220B2 (en) | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
US20110111014A1 (en) * | 2007-06-26 | 2011-05-12 | Parkinson's Institute | Methods and compositions for treatment of neurological disorders |
US8431591B2 (en) * | 2007-07-12 | 2013-04-30 | The Mclean Hospital Corporation | R(−)-2-methoxy-11-hydroxyaporphine and derivatives thereof |
GB0721394D0 (en) * | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Vectura Group Plc | Compositions for trating parkinson's disease |
DK2952191T3 (en) | 2009-06-12 | 2018-12-10 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Sublingual apomorphine |
CA3115378A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual films comprising apomorphine and an organic base |
EP2545905A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-16 | Britannia Pharmaceuticals Limited | A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient |
EP3285771A4 (en) | 2015-04-21 | 2018-12-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
IT202100009857A1 (it) | 2021-04-19 | 2022-10-19 | Univ Degli Studi Di Torino | Formulazione a rilascio controllato e prolungato di apomorfina |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2818855A (en) * | 1954-02-11 | 1958-01-07 | Anthony P Miller | Surgical device |
US3976780A (en) * | 1968-07-29 | 1976-08-24 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles L'ile-De-France | Methods of protection against emesis in mammals by administration of a 3-alkoxy-thianaphthene-2-carboxamide |
US4127118B1 (en) * | 1977-03-16 | 1995-12-19 | Alvaro Latorre | Method of effecting and enhancing an erection |
US4543256A (en) * | 1982-03-17 | 1985-09-24 | Northeastern University | (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers |
AU1508183A (en) * | 1982-06-04 | 1983-12-08 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane |
US4687773A (en) * | 1983-03-28 | 1987-08-18 | Mclean Hospital | (+)-N-N-propylnorapomorphine and selective limbic activity |
US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
US4624965A (en) * | 1984-11-15 | 1986-11-25 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
US4749700A (en) * | 1984-10-23 | 1988-06-07 | Nastech Pharmaceutical Co, Inc. | Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
US4772459A (en) * | 1986-09-09 | 1988-09-20 | Erbamont, Inc. | Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein |
US4749686A (en) * | 1986-12-04 | 1988-06-07 | New York Medical College | Combinations of renal vasodilators and α1 -adrenergic or ganglionic blocking agents and methods for treating diseases |
US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
US5102887A (en) * | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
US5166145A (en) * | 1990-09-10 | 1992-11-24 | Alza Corporation | Antiemetic therapy |
EP0978282B1 (en) * | 1994-04-22 | 2005-12-14 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual composition containing apomorphine for diagnosing functional impotence |
US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
-
1998
- 1998-08-24 US US09/138,982 patent/US5994363A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-01 AU AU49651/99A patent/AU764068B2/en not_active Ceased
- 1999-07-01 PL PL99346273A patent/PL346273A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 CZ CZ2001610A patent/CZ2001610A3/cs unknown
- 1999-07-01 CN CNB998125210A patent/CN1212841C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 JP JP2000565888A patent/JP2002523370A/ja active Pending
- 1999-07-01 CA CA002341673A patent/CA2341673A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-01 WO PCT/US1999/014965 patent/WO2000010567A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-01 BR BR9913235-4A patent/BR9913235A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 NZ NZ510359A patent/NZ510359A/xx unknown
- 1999-07-01 HU HU0201212A patent/HUP0201212A3/hu unknown
- 1999-07-01 EP EP99933642A patent/EP1105129A4/en not_active Withdrawn
- 1999-07-01 IL IL14151299A patent/IL141512A0/xx unknown
-
2001
- 2001-02-22 NO NO20010899A patent/NO20010899L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1212841C (zh) | 2005-08-03 |
IL141512A0 (en) | 2002-03-10 |
BR9913235A (pt) | 2001-12-04 |
HUP0201212A2 (en) | 2002-08-28 |
EP1105129A1 (en) | 2001-06-13 |
JP2002523370A (ja) | 2002-07-30 |
AU4965199A (en) | 2000-03-14 |
CA2341673A1 (en) | 2000-03-02 |
NO20010899L (no) | 2001-04-24 |
HUP0201212A3 (en) | 2004-12-28 |
US5994363A (en) | 1999-11-30 |
EP1105129A4 (en) | 2003-11-12 |
WO2000010567A1 (en) | 2000-03-02 |
CN1324238A (zh) | 2001-11-28 |
NZ510359A (en) | 2003-06-30 |
AU764068B2 (en) | 2003-08-07 |
PL346273A1 (en) | 2002-01-28 |
NO20010899D0 (no) | 2001-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2001610A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro vymezení minimálního neľádoucího účinku apomorfinu | |
US6200983B1 (en) | Dosage forms containing apomorphine for ameliorating male erectile dysfunction | |
US6306437B1 (en) | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction | |
US20180008593A1 (en) | Dosage form containing oxycodone and naloxone | |
TWI326214B (en) | Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders | |
JP4097285B2 (ja) | 種々の頑固な疾患の治療のための医薬の製造に有用な組成物 | |
Cohn et al. | Double-blind comparison of buspirone and clorazepate in anxious outpatients | |
US20080004284A1 (en) | Method for treating fibromyalgia syndrome and related conditions | |
TW202110450A (zh) | 使用布魯頓酪胺酸激酶抑制劑治療慢性自發性蕁麻疹之方法 | |
JP2005511542A (ja) | 男性***機能不全を改善するためのアポモルフィン含有剤形 | |
KR20170120708A (ko) | 탈수초를 갖는 환자에서 4-아미노피리딘을 사용한 지속적 치료 | |
CA2436511C (en) | Use of flumazenil to produce a medicament for the treatment of ***e dependency | |
CN115427037A (zh) | 达立克生(daridorexant)的医药用途 | |
EP3454853B1 (en) | Treatment of alcoholism and depression using ibudilast | |
JP2005306882A (ja) | 感情的不安定の治療のための医薬の製造に有用な組成物 | |
MXPA01001877A (en) | Amelioration of apomorphine adverse effects | |
Houglum et al. | CHAPTER OBJECTIVES | |
KR20220027981A (ko) | 수면 문제를 치료하기 위한 렘보렉산트 | |
TW202313017A (zh) | 治療自發性震顫的方法 | |
JP4372723B2 (ja) | 慢性疼痛の治療のための医薬の製造に有用な組成物 | |
WO2020263253A1 (en) | Lemborexant for treating sleep issues | |
US20110269792A1 (en) | Compositions useful for treating irritable bowel syndrome |