CZ2001610A3 - Farmaceutický prostředek pro vymezení minimálního neľádoucího účinku apomorfinu

Info

Description

Claims

CZ2001610A3

Publication number: CZ2001610A3
Application number: CZ2001610A
Authority: CZ
Inventors: Ragab El-Rashidy; Bruce Ronsen
Original assignee: Pentech Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2002-03-13
Also published as: CN1212841C; IL141512A0; BR9913235A; HUP0201212A2; EP1105129A1; JP2002523370A; AU4965199A; CA2341673A1; NO20010899L; HUP0201212A3; US5994363A; EP1105129A4; WO2000010567A1; CN1324238A; NZ510359A; AU764068B2; PL346273A1; NO20010899D0

Tento vynález se týká použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálního nežádoucího účinku apomorfinu na pacienta, jako jsou například nevolnost, zívání, zvracení a srdečně cévní účinky, které se vyskytují u pacientů, kteří užívají apomorfin k léčbě Parkinsonovy choroby, psychogenní erektillní dysfunkce u mužů (MED) a sexuální dysfunkce u žen a jim obdobných onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Apomorfin se používá k léčbě pacientů s Parkinsonovou chorobou. Viz například Deffond a kol., J. Neurology, Neurosurgery a Psychiatry 56:101 až 103 (1993) a Durif a kol., Clinical Neuropharmacology 16 (2): 157 až 166 (1993). Dále se apomorfin používá k léčbě alkoholismu, schizofrenie, deformující svalové dystonie, halucinací, migrenózních bolestí, škytavky, Huntingtonovy chorey, dyskinesí a v poslední době erektilních dysfunkcí.

Podávání vysokých dávek savcům, jako je například člověk, pes apod. obvykle vede k nevolnosti, zvracení, což je přičítáno působení apomorfinu na chemoreceptorovou spouštěcí zónu v prodloužené míše, tedy ve struktuře centrálního nervového systému u savců. Dále se má za to, že existují další chemoreceptorové spouštěcí zóny pro zvracení v zažívacím traktu.

Impotence nebo erektilní dysfunkce u mužů je definována jako neschopnost dosáhnout a udržet erekci dostatečnou pro pohlavní styk. Impotence může v kterémkoliv případě být důsledkem psychologických poruch (psychogenní), obecných fyziologických abnormalit (organických), neurologických poruch (neurogenních), hormonálních poruch (endokrinních) nebo jejich kombinací.

Nicméně tento popis je nepřesný. V současné době neexistuje žádný standardizovaný způsob diagnózy nebo léčby. Zde používaný pojem psychogenní impotence je definován jako funkční impotence bez zjevného organického podkladu. Je charakterizována schopností erekce v reakci na některé podněty (například

• · · · ·· ·· ·· · *··* ··· masturbace, samovolná noční, samovolná časně ranní, video erotická) avšak ne na jiné podněty (například pozornost partnerky či manželky).

Byl sledován účinek apomorfinu na penilní funkci u mužských pacientů, kteří jsou postiženi psychogenním druhem impotence.Tyto studie prokazují, že zatímco apomorfin skutečně indukuje erekci u pacientů s psychogenní poruchou erekce, dávka apomorfinu, které je zapotřebí k dosažení významné erektilní odpovědi, je zpravidla doprovázena nevolností, nebo dalšími vážnými nežádoucími vedlejšími účinky, mezi které patří například vysoký krevní tlak, záchvaty zčervenání a pocení. Doposud nejsou objasněny specifické mechanismy, kterými apomorfin působí na vznik erektilní odpovědi u člověka.

Navíc bylo prokázáno, že apomorfin vykazuje velmi nízkou dostupnost při podávání ústy. Viz například Baldessarini a kol., v Gessa a kol., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), strany 219 až 228. Proto dále probíhá výzkum efektivní léčby psychogenní impotence u pacientů a také výzkum diagnostických metod, které mohou tyto pacienty diagnostikovat.

Nyní bylo zjištěno, že určité transportní systémy pro apomorfin mohou poskytovat praktické terapeutické a/nebo diagnostické „okno“ , neboť snižují pravděpodobnost nežádoucích vedlejších účinků.

Byly publikovány studie o akutním a subaktutním testování apomorfin -HCI s denními dávkami v rozmezí až do 300 miligramů na kilogram (mg/kg) u nižších obratlovců (obojživelníků a ptáků) a až 10 mg/kg u vyšších savců (primátů). Ukazuje se, že u savců jsou tolerovány dávky apomorfin-HCI až okolo 13 mg / kg při jednorázové podkožní injekci. Udává se, že tyto a vyšší dávky jsou u myší letální, přestože je LD50 u tohoto druhu významně vyšší (> 50 mg / kg). Bylo popsáno, že kontinuální infúze apomorfinu je tolerována až do dávky 420 pg / kg / hodinu po dobu 14 dní. Bylo zjištěno, že vyšší dávky (1500 pg / kg / hodinu) jsou minimálně smrtelné během 14 denní studie. Primátům byly podávány vícenásobné dávky apomorfin-HCI po dobu 4 dní v dávce 100 až 400 pg / kg bez větších vedlejších účinků.

V roce 1995 byl publikován v „The Pharmacology of Sexual Function and

Dysfunction (J. Bancroft, vydavatel) článek na stránkách 225 až 229 pod názvem „Agonisté dopaminu a jejich účinek na penilní erektilní odpověď u člověka“. Autor ·· *··φ

MUDr. R. T. Segraves, zde shrnul důkazy, které se týkají použití agonistů dopaminu, zvláště apomorfinu k indukci erektilní odpovědi u člověka. Tento článek shrnuje, že k tomu, aby bylo dosaženo terapeutické účinnosti, má apomorfin nepochybné mnoho vedlejších účinků.“

I přes Segravesův článek bylo zjištěno, že dávkové formy apomorfinu jsou účinné jak při léčbě Parkinsonovy choroby tak i k zachováni erekce pro pohlavní styk u mužů, kteří trpí psychodenní erektilní dysfunkcí (tj. k penetraci pochvou). Zatímco relativné nízké dávky apomorfinu se podávají bez nevolnosti a dalších nežádoucích vedlejších účinků. Tyto vedlejší účinky se začínají manifestovat úměrně s tím, jak se dávky apomorfinu zvyšují.

Pokud se plasmatická koncentrace apomorfinu udržuje ve vyšší koncentraci než 5,5 nanogramů na milimetr (ng / ml), je incidence vedlejších nežádoucích účinků minimální. Takovéto monitorování samozřejmě vyžaduje ke stanovení optimálního dávkování invazívní procedury, jako je například rozbor krve nebo moči.

Tento současný vynález poskytuje zmírnění nežádoucích účinků apomorfinu bez invazivnosti předcházejících metod.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálního nežádoucího účinku apomorfinu na pacienta.

Nežádoucí účinky apomorfinu, jako je například nevolnost, zvracení, zívání, srdečně cévní účinky, atd. se u člověka minimalizují postupným zvyšováním dávky po určité časové období. Začíná se podáváním počáteční prahové dávky apomorfinu, dále následuje periodické zvyšování dávky apomorfinu až do dosažení konečné dávky, která přesahuje terapeutickou dávku. Potom se pacientovi za účelem léčby podává léčivo s terapeutickou dávkou apomorfinu.

Upřednostňovanou součástí léčby psychogenní impotence je periodické podávání dávek apomorfinu pod jazyk. Konečná dávka apomorfinu s výhodou převyšuje takovou, která je zapotřebí k produkci dostatečně rigidní erekce u pacienta. Terapeutická φ φ · φ φ φ φ φφ φφ · •φ · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ φ φ ΦΦΦ· • φ φ · · φ · · φ · _Λ φφφ φφ φφφ ·· · φφφ φφφφ φφ φφφ podjazyková dávka je nižší než konečná dávka apomorfinu, ale stále dostačující k erekci s rigiditou dostatečnou k penetraci pochvou bez podstatných vedlejších účinků.

Prahová dávka apomorfinu při podávání pod jazykem u člověka je v rozmezí od 2 do 8 miligramů (mg) a ještě výhodněji okolo 4 mg. Zvyšování dávek se provádí s výhodou v poměru okolo 2 mg denně po období ne kratší než jsou tři dny. Po dosažení konečné dávky se podává terapeutická dávka apomorfinu. Konečná dávka apomorfinu podávaná pacientovi, který trpí psychogenní erektilní dysfunkcí, se pohybuje v rozmezí od 8 do 10 mg. Terapeutická dávka apomorfinu při podávání pod jazyk je s výhodou 6 mg a může se měnit v závislosti na pacientovi v rozmezí od 35 do 74 mikrogramů na kilogram (pg / kg) tělesné hmotnosti a nejvýhodněji v rozmezí od 50 do 74 mikrogramů na kilogram (pg / kg) tělesné hmotnosti pacienta.

U pacientů s Parkinsonovou chorobou je jednotlivá terapeutická dávka pro podkožní podávání (tj. dostačující ke zmírnění příznaků Parkinsonismu) až 8 mg, obvykle 3 až 5 mg. Terapeutická dávka pro podávání pod jazykem k léčbě příznaků parkinsonismu může být až 60 mg, obvykle 20 až 40 mg. Prahové dávky k podkožnímu podávání jsou v rozmezí od 1,25 do 5 mg, obvykle 3 mg. Bez ohledu na způsob podávání se s výhodou plasmatická koncentrace apomorfinu k léčbě příznaků parkinsonismu udržuje v rozmezí od 3 do 20 nanogramů na mililitr.

U ženských pacientek se sexuální dysfunkcí podávání apomorfinu ženám zvyšuje nervově stimulovaný přítok krve do kavernózních těles poštěváčku a prokrvení stěny poševní, který je doprovázen zvýšenou erekcí poštěváčku a překrvení pochvy u žen.

Při podávání apomorfinu pod jazyk je 2 až 12 mg, s výhodou 2 až 8 mg apomorfinu účinné k produkci sexuální připravenosti u žen bez vyvolávání podstatné nevolnosti nebo jiných vedlejších účinků. Při podávání pod jazyk je účinné podávání 15 až 20 minut před sexuální aktivitou. Plasmatická koncentrace apomorfinu se udržuje v hodnotách 5,5 ng / ml, s výhodou 0,3 až 4 ng / ml a ještě výhodněji 1 až 2 ng / ml, aby se udržela sérová hladina a hladina apomorfinu v mozkové tkáni během období sexuální aktivity dostatečná k udržení překrvení pochvy, ke zvlhčení a k erekci poštěváčku během pohlavního styku.

U pacientů s diagnostikovanou sociální fóbií dopaminergní agonista, jako je například apomorfin, snižuje pacientovu neschopnost začlenit se do sociálního vzájemného působení, což je typické pro sociální fóbii. Terapeutické přípravky, se kterými u chronické léčby dosahují cílové plasmatické koncentrace apomorfinu hodnot v rozmezí od 0,5 ng / ml do 10 ng /ml při maximální koncentraci (C_max) 2 nebo více druhů léčby zajišťují terapeuticky účinnou dávku, která umožňuje zmírnění sociální fóbie.

Stručný popis obrázků:

Obrázek 1 znázorňuje graf závislosti doby trvání nevolnosti / dávení a zvracení na čase u psů při ustálené dávce apomorfinu na 0,05 mg /kg;

Obrázek 2 znázorňuje graf závislosti doby trvání nevolnosti / dávení a zvracení na čase u psů při ustálené dávce apomorfinu na 0,4 mg /kg;

Obrázek 3 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během prvních pěti minut po podání apomorfinu při třech různých dávkách apomorfinu.

Obrázek 4 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během tří časových období po podání apomorfinu v dávce 0,04 mg na kg psa.

Obrázek 5 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během tří časových období po podání apomorfinu v dávce 0,1 mg na kg psa.

Obrázek 6 znázorňuje počet psů v období několika dní, u kterých se vyskytlo zvracení během tří časových období po podání apomorfinu v dávce 0,4 mg na kg psa.

Obrázek 7 znázorňuje graf závislosti středního arteriálního tlaku na čase u psů, kteří dostávali tři různé dávky apomorfinu. Krevní tlak byl měřen po 5 měsících denního podávání apomorfinu.

Obrázek 8 znázorňuje graf závislosti tepové frekvence na čase u psů, kteří dostávali tři různé dávky apomorfinu. Tepová frekvene byla měřena po 5 měsících denního podávání apomorfinu.

Obrázek 9 znázorňuje závislost střední plasmatické koncentrace apomorfinu na čase u psů, kteří dostávali 0,04 mg apomorfinu na kilogram;

·· · · • · · « · · · · · ·

9 9 9 · · 9 9« · ·· 999 ·····«« « _φ λ · 99999» « · ·

Q «· «· 99 9 99 99»

Obrázek 10 znázorňuje závislost střední plasmatické koncentrace apomorfinu na čase u psů, kteří dostávali 0,1 mg apomorfinu na kilogram;

Obrázek 11 znázorňuje závislost střední plasmatické koncentrace apomorfinu na čase u psů, kteří dostávali 0,4 mg apomorfinu na kilogram;

Obrázek 12 znázorňuje sloupcový graf, který představuje výskyt nevolnosti (nežádoucího účinku) u člověka u každé podávané dávky ve formě procenta všech podávaných dávek;

Obrázek 13 znázorňuje sloupcový graf, který představuje výskyt zvracení (nežádoucího účinku) u člověka u každé podávané dávky ve formě procenta všech podávaných dávek;

Obrázek 14 znázorňuje čárový graf, který představuje medián RIGISCAN™ skóre pro člověka při každé dávkovači hladině a pro každý druh videa (tj. erotické a neutrální);

Obrázek 15 představuje příklad studie sexuálních funkcí na podkladě domácího dotazníku muže - účastníka studie, ve kterém je požadováno vyplnění během 12 až 24 hodin po podání dávky apomorfinu pod jazyk;

Obrázek 16 představuje příklad studie sexuálních funkcí na podkladě domácího dotazníku ženy-účastnice studie, ve kterém je požadováno vyplnění během 12 až 24 hodin po podání dávky apomorfinu pod jazyk; a

Obrázek 17 představuje příklad dotazníku Vizuálního Analogového Měřítka používaný ke stanovení pacientova dobrého pocitu, úrovně zklidnění, uspokojení, strachu, dráždění a jakékoliv změny chování, ·· · · • <’ · · · ♦ · • •o ··· · « · • · · · · · « · · *4 · 4 · ······ 4 «

Příklady provedení vynálezu

Zatímco tento současný vynález poskytuje různé lékové formy, upřednostňovaná forma je popsána níže. Je třeba si uvědomit, že současný vynález je exemplárním příkladem principů tohoto vynálezu a nemá limitovat vynález na uvedené specifické složky.

Apomorfin je agonista dopaminového receptoru, o kterém se ví, že má emetické účinky (způsobuje zvracení), pokud se podá podkožně v dávce okolo 5 miligramů. Pro účely tohoto vynálezu se podává apomorfin v množství dostatečném k excitaci buněk z oblasti středního mozku. Má se za to, že tato buněčná excitace je součástí kaskády stimulace, která pravděpodobně zahrnuje neurální přenos serotoninu a oxytocinu.

Dopaminové receptory v oblasti středního mozku mohou být podáním apomorfinu pod jazyk stimulovány až na stupeň, který je dostatečný způsobit erekci. Apomorfin známý pod chemickým názvem (R)-5, 6, 6a, 7-tetrahydro-6-metyl 4H-dibenzo [de, g] quinolin-10, 11- diol, má obecný vzorec I:

Podávání pod jazyk se provádí obvykle během časového období od 2 až 10 minut nebo i déle. Množství podaného apomorfinu pod jazyk během této doby se s výhodou pohybuje v dávkách v rozmezí od 35 do 74 mikrogarmů na kilogram (ug/kg) tělesné hmotnosti pacienta a nejvýhodněji v rozmezí od 50 do 74 pg / kg tělesné hmotnosti.

Aklimatizace na obvyklé vedlejším účinky, které jsou důsledkem chronického podávání apomorfinu, se dá dosáhnout pomocí režimu a způsobu podání. Pacient si zvyká na lék tak, že se udržují krevní hladiny v obdobné plasmatické koncentraci, která by tyto účinky způsobovala. Podávání apomorfinu pro aklimatizaci se může provádět « · • · · • · · · · různými způsoby nitrožilně, ústy nebo pod jazyk. Pro pacienty, kteří trpí psychogenní erektilní dysfunkcí je upřednostňován způsob podávání pod jazyk. Pro rychlou aklimatizaci se upřednostňuje přípravek připravovaný individuálně. Terapeutická dávka se s výhodou určuje jako nejmenší dávka apomorfinu, u které se u pacienta vyskytnou odpovídající vedlejší účinky. Prahová dávka se opakuje do té doby, než se objeví nepřijatelné vedlejší účinky. Četnost opakovaného podávání apomorfinu je různá, ale je s výhodou v rozmezí od 1 dne po 1 týden pro jednu dávku.

Dále se dávka apomorfinu zvyšuje, dokud se znovu neobjeví nežádoucí účinky. Podávání zvýšené dávky se nyní opakuje až do vymizení nežádoucích účinků. Pro stupňování následných dávek se předchozí torelovaná dávka zdvojnásobuje. Stupňování dávek se opakuje až do té doby, dokud apomorfin nepřekročí terapeutickou dávku k dosažení léčebného účinku.

Znázorňující schémata aklimatizace jsou uvedena v tabulce la, viz níže.

Tabulka la

Dávkovači schéma aklimatizace pro apomorfin

Rozmezí plasmatické¹koncentrace (ng(ml)	Prahová nebo počáteční dávka	Konečná dávka	Četnost²	Způsob podávání	Použití
0,25.4,0	2 mg tableta	6 mg tableta	1 krát denně	pod jazyk	sexuální dysfunkce
3,0-25	0,25 mg	3,0 mg	1 krát týdně	podkožně	Parkinsonova choroba
4,0 - 30	8 mg tableta	40 mg tableta	1 krát denně	pod jazyk	Parkinsonova choroba

Pozn.:

¹Plasmatické rozmezí je terapeutický cíl na základě terapeutické koncentrace C_max v nanogramech apomorfinu na mililitr plasmy.

²Četnosti jsou průměrné intervaly mezi podávanými dávkami. Vyšší četnost je žádoucí tam, kde způsob podávání zkracuje poločas plasmatické koncentrace, například podkožní a kontinuální infúze. Hodinové dávkování se podává u pacientů, u • · · Λ • a • · · ♦ · ·

kterých je zapotřebí velmi vysokých plasmatických koncentrací apomorfinu, jako je například Parkinsonova choroba.

Pro pohodlnější distribuci a hromadné podávání je upřednostňován podrobnější aklimatizační režim. V jedné části tohoto současného vynálezu léčby psychogenní impotence se podávají pod jazyk dávky apomorfinu podle aklimatizačního režimu uvedeného v tabulce Ib.

Tabulka Ib

Léčba impotence - Dávkovači schéma aklimatizace pro apomorfin

Den	Prahová dávka (týden 1)	Zvýšená dávka (týden 2)	Konečná dávka (týden 3)	Terapeutická dávka¹ (týden 4)
1	2 mg tableta	3 mg tableta	4 mg tableta	Terapeutic. tableta
2	2 mg tableta	3 mg tableta	4 mg tableta	Terapeutic. tableta
3	2 mg tableta	3 mg tableta	4 mg tableta	Terapeutic. tableta
4	2 mg tableta	3 mg tableta	4 mg tableta	Terapeutic. tableta
5	2 mg tableta	3 mg tableta	4 mg tableta	Terapeutic. tableta
6	2 mg tableta	3 mg tableta	4 mg tableta	Terapeutic. tableta
7ž	2 mg tableta	3 mg tableta	4 mg tableta	Terapeutic. tableta

Bylo zjištěno, že tzv. 2 mg tableta pro týden 1 je prahovou dávkou pro většinu impotentních pacientů. Tzv. terapeutická podjazyková tableta pro týden 4 je menší než konečná dávka apomorfinu, ale stále dostačující pro vznik erekce s dostatečnou rigiditou pro penetraci pochvou. Terapeutická dávka je různá v závislosti na pacientovi.

Tabulka Ic, viz níže, představuje aklimatizační režim pro léčbu Parkinsonovy choroby.

• ·

Tabulka Ic

Léčba příznaků Parkinsonismu - Dávkovači schéma aklimatizace pro apomorfin

Den	Prahová dávka (týden 1)	Zvýšená dávka (týden 2)	Konečná dávka (týden 3)	Terapeutická dávka¹ (týden 4)
1	20 mg tableta	30 mg tableta	40 mg tableta	Terapeutic. tableta
2	20 mg tableta	30 mg tableta	40 mg tableta	Terapeutic. tableta
3	20 mg tableta	30 mg tableta	4é mg tableta	Terapeutic. tableta
4	20 mg tableta	30 mg tableta	40 mg tableta	Terapeutic. tableta
5	20 mg tableta	30 mg tableta	40 mg tableta	Terapeutic. tableta
6	20 mg tableta	30 mg tableta	40 mg tableta	Terapeutic. tableta
7	20 mg tableta	30 mg tableta	40 mg tableta	Terapeutic. tableta

Tzv. terapeutická podjazyková tableta pro týden 4 je menší než konečná dávka apomorfinu, ale stále dostačující k podstatnému zmírnění příznaků Parkinsonismu.

Podrobné aklimatizační režimy uvedené v tabulkách Ib a Ic jsou pro pacienta výhodné zhlediska dodržení režimu. Tablety mohou být uspořádány do lékového zásobníku s kalendářem.

Příklady provedení vynálezu

Studie na zvířatech

Tento vynález je znázorněn na následujících příkladech.

Příklad 1

Zvracení a dávení se u psa následně po denním podkožním podávání apomorfinHCI - měření délky trvání zvracení a dávení po dávce.

V této studii s určenými dávkami se psům podkožně podával apomorfin-HCI v dávkách 0,05 nebo 0,4 mg / kg. Dávky se eventuelně stupňovaly. Doba trvání nevolnosti a zvracení byla sledována a je uvedena na obrázku 1 a 2. O psech se ví, že jsou 5 až 10 krát citlivější ke zvracení vyvolanému apomorfinem než člověk.

Při nižších dávkách se podle výskytu zvracení a dávení aklimatizace objevila během tří dnů po počáteční dávce. Po 12 dnech byla zvířatům podávána dávka 100 % vyšší než jejich aklimatizační dávka. Byl zjištěn pouze malý vzestup doby trvání zvracení, který se normalizoval na konci studie. Při dávce 0,4 mg/kg / den byla jasná aklimatizace po 10 dnech (viz obrázek 2). Následně po 21 denní léčbě dávkou 0,4 mg / kg / den se zvýšila dávka na 0,8 mg/kg / den bez jakéhokoliv průkazu vzestupu zvracení / dávení.

28. den se dávka zvýšila na 1,2 mg / kg / den. Tato dávka způsobila mírný vzestup doby trvání zvracení a dávení. Avšak tato dávka vyvolala významné poruchy hybnosti a koordinace díky účinku léku na nigro-striatální centrum pohybu. Tato dávka byla snížena na 0,8 mg/kg / den, kde se opět objevily poruchy hybnosti. Má se za to, že je to důsledek regulace dopaminergního receptorového systému vyššího mozku, což bylo pozorováno i u jiných druhů. Jakmile se jednou dosáhne přecitlivělosti v CNS, je k ustanovení homeostázy nutné promývací období 4 až 6 týdnů.

Tato studie uvádí, že doba léčby pomocí apomorfin-HCI ke vzniku významného snížení zvracení a dávení je závislá na dávce. Obecně byla průměrná doba trvání dávení / zvracení po počáteční dávce okolo 30 minut. Tato doba trvání se významně zkrátila až na 5 minut po denním podávání. Dále pokud bylo dosaženo aklimatizace, zvýšení dávky o 100% aklimatizační dávky nevyvolalo odpovídající vzestup doby trvání dávení a zvracení.

Příklad 2

Měření času k maximálního počtu aklimatizovaných zvířat s vedlejšími účinky při denním podávání apomorfinu podkožně.

Byl dokumentován počet zvířat, u kterých se objevilo dávení a zvracení během určitého časového období po podkožním podání apomorfinu: 0 až 5 minut, a 30 až 60 minut. Tato studie poskytuje různé pohledy na údaje získané v příkladu 1. Zkoumané údaje z příkladu odhalily průměrné doby trvání dávení a zvracení, zatímco v tomto příkladu byla ve vybraných obdobích vyšetřována postižená zvířata.

Byla provedena pozorování u tří různých dávkových hladin, 0,04, 0,1 a 0,4 mg / kg / den. V této studii nebylo prováděno žádné zvyšování dávky. Pro každou dávkovou úroveň bylo testováno v každé skupině pět psů. Byl zaznamenáván počet psů v každé ···· ·· ·· · ·» ··· ·<· * · · • · · * » a · ·« • · · · · ·»·♦·<< · dávkové skupině, u kterých se objevila episoda dávení nebo zvracení v každém časovém období po podání při každodenním dávkování po dobu 180 dní. Byly spočítány a zakresleny deseti denní průměry (viz obrázek 3 až 6).

U vyšší dávkové hladiny 0,4 byla nutná denní léčba po dobu 3 měsíců k tomu, aby bylo dosaženo 80% účinné aklimatizace. Výsledky tak, jak jsou uvedeny v obrázku 3 až 6, dokazují, že jsou individuální odchylky u relativně refrakterních jedinců, kde se dosáhne aklimatizace opakováním léčby netolerovanou dávkou. Doba nutná k dosažení aklimatizace je funkcí podané dávky a náchylnosti jednotlivce ke zvracení.

Vzhledem k tomu, že mnoho ze známých vedlejších účinků je důsledkem periferního rozšíření cév, byly u každé dávkové skupiny měřeny po každém podání krevní tlak a tepová frekvence po dobu 5ti měsíční chronické léčby (okolo 130 dní). Pro porovnání byly také vyhodnoceny krevní tlaky a tepové frekvence u skupiny neléčených psů. Výsledky jsou graficky znázorněny na obrázcích 7 a 8. Bylo zjištěno, že se občas po podání objevuje zvýšení tepové frekvence, zatímco samotné změny krevních tlaků se signifikantně neliší od kontrolních skupin.

Následně po každodenním podávání apomorfinu se periferní rozšíření cév kompenzuje zvýšením srdečního výdeje. Iniciálně byl u některých jedinců , kterým byl podáván apomorfin HCI, zdokumentován pokles srdeční frekvence. Tento účinek mizí s nástupem aklimatizace dopaminového receptorů bloudivého nervu, který produkuje kompenzační signál, který vyvolává zvýšení srdeční frekvence, jenž odpovídá poklesu krevního tlaku.

Aby se stanovilo, zda-li se snížení vedlejších účinků podílí na změnách farmakokinetické odpovědi, byla provedena studie profilu plasmatické koncentrace u každé dávkové skupiny 1., 90. a 180. den. Koncentrace plasmatického apomorfinu byla zvláště měřena v intervalech během období 8 hodin po podání. Výsledky jsou uvedeny na obrázcích 9 až 11.

Nebyly prokázány žádné signifikantní změny v oblasti pod křivkou (AUC), v distribuci nebo eliminaci apomorfinu mezi hodnotami plasmatických koncentrací 1., 90 nebo 180. den. Proto zjištěný pokles vedlejších účinků apomorfinu není důsledkem signifikantních změn ve farmakokinetice.

• ΦΦΦ • φ φ · ♦ · · · · • · φ φφφφ · · •Φ Φ·· «··«··· 4 *♦ ·· ·· · *·»* ·

Příklad 3

Porovnání podávání apomorfin-HCI pod jazyk, ústy a podkožně u psů.

Psům byla podána jednotlivá dávka apomorfin-HCI, nejprve podkožně v dávce

0,04 mg / kg, následně v 3 denních intervalech dávka 0,2 mg / kg pod jazyk a 0,2 mg / kg ústy. Zmírnění výskytu zvracení a/nebo dávení je uvedeno v tabulce II, viz níže:

Tabulka II

Doba trvání vedlejších účinků po podání apomorfin-HCI podkožně, pod jazyk a ústy u psů³

Čas dávky	Podkožně	Pod jazyk	Ústy
8 min.	4	0	0
15 min.	2	1	0
30 min.	0	1	0
Průměrná závažnost	150,00%	50,00 %	0,00 %

³ počet zvířat, u kterých se vyskytla nevolnost / zvracení v určitém intervalu; 4 zvířata ve skupině.

Předchozí výsledky dokazují, že při iniciální léčbě podkožní injekcí apomorfinu se psi aklimatizovali na tuto následnou dávku po šestém podání podjazykové dávky. Farmakokinetická analýza těchto dat je uvedena v tabulce č. III, viz níže. U podávání pod jazyk byla zjištěna 30% biologická dostupnost léku. Tato hodnota je ve shodě s dříve uváděnými hodnotami u člověka.

Tabulka č. III

Biologická dostupnost apomorfinu podle způsobu podání u psa

Podkožní (0,04 mg / kg)	483,56 ng / ml (min.)	biologická dostupost
Podkožní (0,2 mg / kg)	327,1 ng/ml (min.)	13,53%
Ústy (0,2 mg / kg)	94,59 ng / ml /min.)	3,91 %

Porovnání farmakokinetiky 4-mg a 8-mg tablet s nitrožilní injekcí 1 mg apomorfinHCI.

Studie na člověku

Příklad 4

V této studii se porovnává plasmatické koncentrace apomorfinu po dvou podjazykových dávkách 4- nebo 8-mg tablet s 1 mg nitrožilní bolusovou injekcí. Tato studie byla provedena na skupině sedmi zdravých mužů - dobrovolníků. Plasma se upravovala a testovala metodou podle Bianchi & Landi (J. Chromatography, 1985). Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. IV, viz náže.

Tabulka č. IV

Porovnání farmakokinetiky

i.v. tableta apomorfinu tableta apomorfinu mg 4 mg 8 mg

způsob podáni	nitrožilně	pod jazyk	pod jazyk
počet jedinců	7	7	7
tablety x síla	-	1x4	1 x8
dávka (mg / kg)	0,01	0,06	0,11
Cmax (ng/ml)	8,3	0,83	2,07
Tmax (min.)	2,2	17,5	52,5
AUC (ng/ml/min.)	207	31,6	283
Cl (l/hod.,/kg)	4,37	-	-
Vd (l/kg)	3,35	2,33	2,07
MRT (min.)	40,3	64,2	143,7
F	-	4,00 %	0,21

AUC = area under curve (oblast pod křivkou) • · « · ·

Cl = clearance

Vd = volume of distribution @ β stage (distribuční objem při β stupni)

MRT = mean resudual time (střední reziduální čas)

Plasmatická koncentrace léku okolo 2,5 nanogramů na mililitr se označuje jako prahová koncentrace (C_max), u které se obvykle u mužských jedinců začnou objevovat nežádoucí účinky, jako je například nevolnost. Pokud se apomorfin podává parenterálně (mimo střevo), prahové hodnoty apomorfin-HCI se ihned zvýší. Přesto při podávání tablet, které obsahují 8 mg apomorfin-hydrochloridu, přetrvává plasmatická koncentrace na přibližně C_max·

Příklad 5

Studie tolerance zvyšované dávky tablety apomorfin HCI při léčbě psychoggenní erektilní dysfunkce u mužů.

Příklad 5 - souhrn

Tato klinická studie byla prováděna ve třech fázích. V první fázi byli jedinci vybíráni podle fyzikálního a psychologického vyšetření ze skupiny pacientů, kteří si stěžovali na impotenci. Například jeden druh vyšetření požadoval, aby pacienti podstoupili Ridiscan - měření rigidity a obvodu penisu po podání placebo tablety v jednoduše slepé studii. 2. fáze obsahovala zvyšování dávky (4, 6 a 8 mg tablet) podávané při 4 návštěvách. Ambulantní fáze byla prováděna jako fáze 3. Pacienti obdrželi tablety apomorfin-HCI pro domácí použití. Nežádoucí účinky (vedlejší účinky) připisované apomorfin-HCI byly dokumentovány ve všech třech fázích studie.

Tabulka IV, viz níže, je souhrnem četnosti vedlejších účinků u pacientů ve fázi zvyšování dávky (2. fáze) v porovnání s ambulantní fází (3. fáze). Během fáze zvyšování dávky bylo zjištěno zvýšení četnosti vedlejších účinků z 61,5 % na 105,8 %, které se začalo snižovat u 8-mg tablet na 94,2 %. Četnosti vedlejších účinků u 4- a 6mg tablet tvořily okolo poloviny a třetiny v porovnání s pacienty, kterým byly iniciálně podávány tyto dávky. Průkaz aklimatizace dokazuje, že je užitečné zvyšování dávky ke snížení četnosti celkových vedlejších účinků. Hlášené vedlejší účinky v této studii byly:

nevolnost, únava, závratě, pocení, zívání, snížení krevního tlaku a zvracení.

Tabulka č. IV

Souhrn studie na člověku

Výskyt vedlejších účinků hlášených během zvyšování dávky a během ambulantní léčby pomocí tablety apomorfin-HCI.

Tabulka č. IV ukazuje, že týdenní zvyšování apomorfinu bude na počátku doprovázeno zvýšením počtu vedlejších účinků, dokud se nedosáhne aklimatizace. Dále se pak počet a závažnost vedlejších účinků hlášených jednotlivci snižuje.

Příklad 5 - podrobný popis (klinická studie # 94-03-01)

Studie na člověku byla prováděna ve třech samostatných fázích. První fáze obsahovala výběr vhodných jedinců a získání základní informace o sexuálním výkonu každého jednotlivce. Druhá fáze zahrnovala zvyšování dávky. Jedincům byly podávány zvyšující se dávky apomorfinu během čtyřtýdenního období. Konečná 3. fáze zahrnovala pětitýdenní domácí pokus, kdy pacienti užívali sami před pohlavním stykem konstantní dávky apomorfinu.

1. fáze - výběr jedinců

Pacienti, kteří se účastnili této studie, byli vybráni z těch, kteří si primárně stěžovali na impotenci. Tito pacienti podstoupili důkladné urologické vyšetření urologem a rovněž psychiatrické vyšetření (viz sloupec „základ“ v tabulce VII níže).

Diagnostické testování erektilních problémů bylo důkladné a zahrnovalo: biochemický profil, monitorování nočního zduření penisu (NPT = nocturnal penile tumescence), Dopplerovo vyšetření průtoku, biothesiometrii, vyšetření topořivosti těles ···· ·· ·· · • · · · · · s injekcí do těles při trojnásobné léčbě a dynamické měření těles. Tato vyšetření byla provedena proto, aby se vyloučila jakákoliv tepenná, žilní nebo periferně nervová příčina impotence. Pacient, u kterého se vyskytla jakákoliv abnormalita v těchto tří oblastech, byl vyloučen ze vstupu do studie.

Byli také vyloučeni jedinci s prokázanou erektilní dysfunkcí z důvodu dalších nepsychogenních příčin (například neshody ve vztahu), jakákoliv osobní anamnéza endokrinního onemocnění (například diabetes mellitus = úplavice cukrová), roztroušená skleróza, zhoubné nádory, onemocnění srdce, závislost na drogách nebo alkoholu v posledních dvanácti měsících, jakákoliv anamnéza hypogonadismu, zvýšené hladiny prolaktinu, používání penilní protézy a jiné závažné příčiny. Tabulka č. VI, viz níže, ne zcela kompletní seznam kritérií zařazení / vyřazení z této studie.

Tabulka VI

Kritéria zařazení / vyřazení

A. KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:

1. Získaný podepsaný, písemný informovaný souhlas

2. Jedinec je heterosexuální muž ve věku mezi 18. a 65. roků

3. Prokázaná diagnóza psychogenní impotence:

a. neúspěšný pohlavní styk s partnerem alespoň po dobu šesti měsíců před vstupem do studie

b. dokumentovaná schopnost dosáhnout a udržet erekci dostatečné kvality a dostatečného trvání pro pohlavní styk během 3 měsíců před vstupem do studie dokázaná jako ranní erekce, masturbace a/nebo sexuální milostná předehra;

4. Jedinec je v současné době ve stabilním heterosexuálním vztahu;

5. Jedinec a jeho partner souhlasí s alespoň jedním vaginálním pohlavním stykem týdně po dobu studie;

• · · ·· · • · · · ·· • ········ • · ··· ··· ·· ·

6. Jedinec a jeho partner souhlasí s účinnou antikoncepcí jakožto prevence těhotenství po dobu studie;

7. Jedinec je v dobrém zdravotním stavu; a

8. Jedinec souhlasí, že se bude řídit protokolem studie.

B. Kritéria vyřazení studie

1. U jedince není prokázána erektilní dysfunkce u mužů z důvodu nepsychogenních příčin, jako je například neshoda ve vztahu, fyziologické nebo organické dysfunkce;

2. Současné používání kteréhokoliv z následujících léčiv nebo léčby během zpřísněného období uvedeného níže:

··«♦ «· ·4· • ♦ · ·· « • ♦ ♦ ·· · · • · · · · ·····«

9 9 9 9 99 • · 9 9 99·

Léčivo / léčba	Období před vstupem a v průběhu studie
Diuretika (hydrochlorthiazid, furosemid, amilorid, atd.)	30 dní
Blokátory kalciového kanálu (verapamil, nifedipin, atd.)	30 dní
jakékoliv výzkumné léky	30 dní
Uklidňující / sedativní látky (Elavil, Valium, atd.)	30 dní
Tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, a jiné povzbuzující látky (Prozac, amitryptylin, Nardil, Parnat)	60 dní
Vazodilatátory (hydralazin, diazoxid, atd.)	90 dní
Sympatomimetické látky (epinefrin, dopamin, atd.)	90 dní
Parasympatomimetické látky (metacholin, betanekol, atd.)	90 dní
Beta blokátory (atenolol, propanolol, atd.)	90 dní
Léčba pohlavními hormony (testosteron)	90 dní
Chemoterapeutické látky (metachloretamin, BCNU, metotrexát, atd.)	90 dní

3. Přítomnost jakéhokoliv onemocnění, které má vztah k nepsychogenní impotenci, mezi která patří následující podmínky bez omezení:

a. Endokrinní onemocnění (diabetes mellitus = úplavice cukrová, Addisonova choroba, atd.);

···· «φ· · · • · · ·· · • · * · ♦ ·9 • · · · ···«· • 999 9 9· ·· *·

b. Roztroušená skleróza;

c. Neurologické onemocnění nebo úraz (poranění nebo poškození páteřní míchy, neuropatie, atd.);

d. Onemocnění cév (Lerichův syndrom, aneurysma, ateroskleróza, mozkocévní onemocnění, atd.);

e. Zhoubné nádory;

f. Onemocnění ledvin;

g. Onemocnění jater;

h. Srdeční onemocnění (včetně nízkého krevního tlaku, angíny, anamnézy srdečního infarktu, angioplastika, srdeční by-pass, poruchy srdečního rytmu, atd.);

i. Onemocnění pánve, úrazy nebo poranění; a

j. Psychiatrická onemocnění jiná než psychogenní impotence (včetně antisociálních onemocnění, deprese, schizofrenie, atd.);

4. Anamnéza hypogonadismu nebo zvýšené hladiny prolaktinu (sérový prolaktin > 30 ng / ml)

5. Zdokumentovaná anamnéza sérové hladiny testosteronu < 300 nebo > 1000 ng / ml (nebo nad a pod hladinou normálního referenčního rozmezí laboratoře) během posledních 3 měsíců před vstupem;

6. Používání penilní protézy kdykoliv v minulosti;

7. Přítomnost posturálního sníženého krevního tlaku dokumentovaného v klidu vsedě< 90 / 50 mmHg nebo vysokého krevního tlaku dokumentovaného v klidu >179/110 mmHg;

8. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během posledního roku;

9. Jedinec, která nesouhlasí s tím, že se bude řídit protokolem studie.

U mužů, kteří splňovali všechna kritéria, byla diagnostikována primární impotence psychogenního původu. Pokud nebyla známa žádná lékařská překážka k používání dopaminergního léčiva, byl jim nabídnut vstup do klinické studie APO.

Tabulka VII Schéma sledovaných parametrů

Závěreč. návštěva Návštěva 7

X

Léčba 6 Dom. použití 35 ± 5 dní

X

Léčba 5 Návštěva 5 Den 29

X

Léčba 4 Návštěva 4 Den 22

X

Léčba3 Návštěva 3 Den 15

X

Léčba 2 Návštěva 2 Den 8

X

Léčba 1 Návštěva 1 Den 1

X

Vstupní (-I) týden*

X

Parametr

zař. / vyraz.

anamnéza

psychos, a.

fyz. vyšetř.

vitální zn.

o Q. C N >

EKG

Léky souč.

hematologie

biochemie

hlad, prolakt

hlad, testost

rozbor moči

pod.placeba

test, lék

měř. penisu

os. dotazník

manž./partn.

než. účinky

Padesát mužů s diagnózou psychogenní erektilní dysfunkce u mužů (MED = male erectile dysfunction) bylo zařazeno do třífázové klinické studie ze čtyř center, jak je níže uvedeno v tabulce č. VII.

Tabulka č. Vlil

Počet zařazených jedinců

Centrum č.	Počet zařazených jedinců	Počet jedinců, kteří dokončili všechny fáze	Počet jedinců, kteří předčasně studii ukončili
# 1 Kingston Generál Hospital	11	9	2
#2 Royal Victoria Hospital	16	12	4
#3 Columbia Presbhytarian Medical Center	14	11	3
#4 University of California at San Francisco	9	7	2
Celkem	50	39	11

Výzkumné pracovníky vedli MUDr. Jeremy Heaton v centru # 1 (Kingston Generál Hospital, Kingston, ON, Kanada); MUDr. Magdy M. Hassouna v centru # 2 (Royal Victoria Hospital, Montreal, PQ, Kanada); MUDr. Ridwan Shabsigh v centru # 3 (Columbia Presbhytarian Medical Center, New York, New York); a MUDr. Emil Tanagho v centru # 4 (University of California at San Francisco, San Francisco, Kalifornie).

·«·· ·« • · ♦ φφφ'.*·· • · · φφφφφ · ♦ · · · ♦ φ ·ΦΦ· φφ · ······· ·· ·* ·· ’· ···

U každého vybraného jedince byla hodnocena erektilní odpověď penisu (měřena ambulantním monitorem RIGISCAN™ ) při použití skóre systému, které je stanoveno v tabulce č. IX, viz níže.

Tabulka č. IX

RIGISCAN™ skóre

1. max. zvětšení obvodu penisu	2. max. rigidita penisu Rioidita (%)	skóre
Obvod (cm)	skóre
0,0-<0,5	0	0-<10	0
0,5-<1,0	1	10-<20	1
1,0 - < 1,5	2	20 - < 30	2
1,5-<2,0	3	30 - < 40	3
2,0 - <2,5 trvá < 1 min.	4	40 - < 50	4
2,5 nebo více trvá < 1 min.	5	50 - < 60	5
2,0 - <2,5 trvá > 1 min.	6	60 - < 70	6
2,5 nebo více trvá > 1 min.	7	70 - < 80	7
3,0 nebo více trvá > 5 min.	8	80 - < 90	8
3,0 nebo více trvá >10 min.	9	90-100	9
Maximální vzestup v: A. Obvod penisu na konci B. Bazál. obvod penisu	skóre:	Maximum: A. rigidita penisu na konci B. bazál. rigidita penisu	skóre:

Součtem skóre A, B, C a D z tabulky č. IX se získá celkové skóre každého jedince.

Celkové skóre nižší než 16 u jednotlivce určuje erektilní dysfunkci.

K dokončení této fáze byla každému jedinci podána pod jazyk tableta placeba a každý potom sledoval třicetiminutové video, které obsahovalo dvě desetiminutové erotické sestavy oddělené desetiminutovou neutrální sestavou. Tito jedinci potom vyplnili dotazníky VAS (visual analog scale) s vizuálním měřítkem o svých pocitech, jako je například uveden na obrázku č. 17.

Každý údaj ze třinácti kategorií se vyplní tak, že se malá vertikální čárka umístí na bod horizontální čáry mezi dvě opačné situace.Skóre se počítá ze vzdálenosti od levé značky na horizontální čáře. Skóre každé kategorie se vyznačí do políčka napravo a později se využije ke statistickému vyhodnocení.

Data VAS shromážděná od padesáti jedinců byla v této studii použita jako základní informace, jak je uvedeno v tabulkách Xa až c, viz níže. Tabulka Xa uvádí průměr, SEM, medián, a rozmezí skóre pro několik demografických kategorií zkombinovaných ze všech čtyř center. Tyto údaje jsou rovněž uvedeny pro každé jednotlivé centrum v tabulce č. Vlil, viz výše. Tabulka Xb uvádí průměr, SEM, medián, a rozmezí skóre pocitů uspokojení společně se současným sexuálním výkonem a erekcí společně pro všechny centra a pro každé jednotlivé centrum. Tabulka č. Xc uvádí průměr, SEM, medián, a rozmezí skóre dosažených erekcí a pohlavních styků společně pro všechny centra a pro každé jednotlivé centrum.

• · • · • ·

Tabulka č. Xa

Základní informace o sexuálním výkonu

Všichni pacienti

	Všechna centra	Centrum 1	Centrum 2	Centrum 3	Centrum 4
Počet
pacientů	50	11	16	14	9
Věk (roky)
Průměr	48,7	49,4	49,8	49,4	45,1
SEM	1,433	3,540	2,446	2,655	3,310
Medián	50,5	46,0	53,5	51,5	46,0
Rozmezí	26-69	33-69	33-62	26-62	30-60
Počet	50	11	16	14	9
Rasa
Asijská	1 (2,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (11,1%)
Černá	6(12,0%)	0 (0,0%)	2 (12,5%)	3(21,4%)	1 (11,1%)
Hispanická	3 (6,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	3(21,4%)	0 (0,0%)
Bílá	40 (80,0%)	11 (100%)	14 (87,5%)	8(57,1%)	7 (77,8%)
Výška (cm)
Průměr	175,4	175,1	169,3	178,8	181,5
SEM	1,123	1,331	1,690	2,150	1,934
Medián	175,0	175,0	171,3	179,7	180,3
Rozmezí	149,5-196	168-180	149,5-176	165,1-196	174,8-193
Počet	50	11	16	14	9
Hmotnost
(kg)
Průměr	81,7	81,3	78,3	87,5	79,2
SEM	1,691	2,666	2,797	3,677	4,032
Medián	80,0	83,9	75,0	85,9	80,4
Rozmezí	60-111,2	68-96	65,8-104,5	63,6-111,2	60-97,6
Počet	50	11	16	14	9

Tabulka č. Xb

Základní informace o sexuálním výkonu

Všichni pacienti

Všechna _____________centra_______Centrum 1 Centrum 2 Centrum 3 Centrum 4

Celková úroveň uspokojení se sexuálním výkonem během posledních dvou měsíců [1]

Průměr	17,7	16,3	16,3	24,6	10,9
SEM	2,491	4,249	3,398	6,342	4,880
Medián	14,0	16,0	16,0	12,0	4,0
Rozmezí	0-62	1-46	0-51	0-62	0-39
Počet	49	11	15	14	9
Úroveň uspokojení s posledním pokusem o pohlavní styk [1] Průměr	22,5	17,3	21,0	32,2	16,1
SEM	3,720	6,716	7,223	8,113	6,033
Medián	9,0	5,0	7,0	21,0	8,0
Rozmezí	0-100	0-69	0-87	0-100	0-52
Počet	49	11	15	14	9
Výsledky erekce během posledního pokusu o pohlavní styk [2] Průměr	38,3	32,9	25,3	49,0	50,0
SEM	4,653	8,857	8,143	8,152	12,119
Medián	30,0	22,0	12,0	41,0	50,0
Rozmezí	0-100	1-80	1-96	7-100	0-100
Počet	49	11	15	14	9

[1] VAS = vizuální analogové skóre: 0 = extrémní nespokojenost

100 = extrémní spokojenost [2] VAS = vizuální analogové skóre: 0 = Žádná erekce,

100 = rigidní erekce vhodná k penetraci • · · · • ·

Základní informace o sexuálním výkonu • * · · · · • * · · · · ·····<'· · · ♦ · · · · * · · · « B

Tabulka Xc

Všichni pacienti

Všechna centra

Centrum 1 Centrum 2 Centrum 3 Centrum 4

Celkové
výsledky erekce při pokusu o pohlavní styk [2] Průměr	41,1	32,3	42,1	41,9	48,9
SEM	4,093	5,985	8,836	7,642	9,866
Medián	40,0	29,0	21,0	38,0	49,0
Rozmezí	0-100	0-54	3-100	4-100	1-96
Počet	49	11	15	14	9
Úspěšně dokončené pohlavní styky během posledních pokusů? Žádná	1 (2,0%)	0 (0,0%)	1 (6,3%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
odpověď Ne	35 (70,0%)	10(90,9%)	13(81,3/%)	6 (42,9%)	6 (66,7%)
Ano	14(28,0%)	1 (9,1%)	2(9,1%)	8(57,1%)	3 (33,3%)
Četnost pokusů při pohlavním styku zřídka nebo nikdy	3 (6,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	3 (33.3%)
2-6 krát ročně	4(8,0%)	0 (0,0%)	1 (6,3 %)	2 (14,3%)	1 (11,1%)
jednou měsíčně	5(10,0%)	1 (9,1%)	0 (0,0%)	2(14,3%)	2 (22,2%)
2-3 krát měsíčně	16(32,0%)	5 (45,5%)	5(31,3%)	3(21,4%)	3 (33,3%)
4-5 krát měsíčně	10(20,0%)	2(18,2%)	7 (43,8%)	1 (7,1%)	0 (0,0%)
6-7 krát měsíčně	7 (14,0%)	3 (27,3%)	2(12,5%)	2 (14,3%)	0 (0,0%)
8 a více krát měsíčně	5(10,0%)	0 (0,0%)	1 (6,3%)	4 (28,6%)	0 (0,0%)

[2] VAS = vizuální analogové skóre: 0 = Žádná erekce,

100 = rigidní erekce vhodná k penetraci • ·

Fáze II: zvyšující se dávka

Výzkumný klinický pracovník poučil pacienta podle protokolu a získal informovaný souhlas. Pacienti byli poučení, že mohou ze studie kdykoliv vystoupit bez trestu. Byli sledováni ve čtyřech samostatných dnech a při čtyřech samostatných dávkách (placebo a tři dávky s aktivním léčivem) v intervalu ne kratším než šest dní mezi dvěma návštěvami (tj. jedna návštěva týdně).

V této fázi se pacienti usadili na pohodlnou židli a ambulantní monitor RIGISCAN™ byl napojen na pacienta a k počítači v reálném časovém modu. Byl zaznamenávám krevní tlak a tepová frekvence před podáním dávky apomorfinu nebo placeba a na konci sledovaného vyšetření. Pacienti vyplňovali vizuální analogové skóre (VAS) před podáním dávky, stejně tak jako i po podání dávky. Tato skóre, stejně jako ve fázi I, byla odrazem pocitů uspokojení pacientů, úrovně zklidnění, sedace, strachu, podráždění a jakékoliv změny chování.

V jednoduše slepé studii se pacientům podávala tableta apomorfin-hydrochloridu ( 4, 6 nebo 8 mg) nebo placebo pod jazyk při každé ze čtyř návštěv. Vzhledem k možné nevolnosti a snášenlivosti tohoto účinku před úpravou dávky, se pacientovi vždy dávka apomorfinu při každém vyšetření zvyšovala. Placebo bylo náhodně podáno při jedné z těchto návštěv. Pacienti byli poučeni, že tabletu nesmějí spolknout, ale musejí nechat rozpouštět pod jazykem, aby se vstřebala.

Každý výzkumný klinický pracovník dokumentoval klinické příznaky. Pokud si pacient stěžoval na nevolnost nebo jakékoliv špatné pocity, byl dotazován, zda-li nechce odstoupit z klinického pokusu. Pokud z klinického pokusu odstoupil, měl pacient možnost podání léku Gravol 50 mg ústy (proti zvracení) k potlačení nežádoucích účinků. V každém případě byl pacient sledován až do úplného vymizení nežádoucích účinků. Pacient byl vyzván, aby se vždy následující týden dostavil pro další plánovanou dávku.

Pacienti, u kterých se nevyskytla nevolnost ani další významné nežádoucí účinky během patnácti minut po podání dávky apomorfinu nebo placeba, sledovali standardizované erotické video k zajištění sexuální stimulace. Byl sledován následující sled videí: desetiminutové erotické video (Erotika #1), neutrální video (Neutrál) v délce trvání od pěti do deseti minut a konečně desetiminutové video (Erotika # 2). Testování v každé testovací sekci pro každou dávku trvalo mezi 45 a 60 minutami. Po stanovení nejúčinnější dávky apomorfinu, byla každému pacientovi podávána tableta apomorfinu v této dávce až do konce studie.

Fáze III - domácí fáze

Během pěti týdenní domácí fáze se měli pacienti pokusit o pohlavní styk alespoň jedbnou týdně po užití jedné tablety apomorfinu. Po každém pokusu jedinec a jeho partner vyplnili Dotazník o sexuálních funkcích (viz obrázky 15 a 16), které byly později statisticky vyhodnoceny. Jedinci se podrobili konečnému vyšetření na závěr této fáze.

Výsledky jedním z cílů této studie bylo určení bezpečnosti a snášenlivosti apomorfinu při léčbě erektilní dysfunkce u mužů. Předpokládalo se několik nežádoucích účinků přímo spojených s podáváním apomorfinu u člověka: zívání, zvracení, nevolnost a srdečně cévní účinky. Prvotním nežádoucím účinkem zdokumentovaným v tomto pokudu byla nevolnost (46 % jedinců užívajících 6 mg apomorfinu udávalo nevolnost)., avšak celkový výskyt u všech podávaných dávek byl nižší než u 13 % jedinců a jen u dvou případů byl hodnocen jako těžká nevolnost. Na obrázku 12 je sloupcový graf, který ukazuje výskyt nevolnosti jako procento podávaných dávek pro každou hladinu.

Výskyt zvracení, ajk je uvedeno na obrázku 13, byl nižší než 3 % pro každou podávanou dávku. Nejvyšší výskyt zvracení, přibližně 2,5 %, byl zaznamenán také u dávky 6 mg.

V této studii byl u některých jedinců udáván nízký krevní tlak jako nežádoucí účinek spolu se zpomalenou srdeční frekvencí, závratěmi, mdlobami a bledostí. Pouze jednotlivé případy nízkého krevního tlaku a bledosti byly hodnoceny jako těžké. Bylo také uváděno zvýšené pocení a únava. Jeden z případů zvýšeného pocení byl udáván jako závažný. Další závažné nežádoucí účinky ( otok úst, poruchy polykální, infekce horních cest dýchacích) byly hodnoceny jako nesouvisející s léčbou.

Byly dokumentovány změny v sérových biochemických hodnotách ve vitállních funkcích současně s nežádoucími účinky. Nebyly zjištěny žádné významné změny ** *.......

kromě jednoho jedince, u kterého byla zjištěna abnormální jaterní funkce nejasného původu. Nebyl zjištěny žádné klinicky významné změny v rozboru krve a rozboru moči z důvodu léku. Zatímco na počátku bylo do studie zařazeno padesát (50) pacientů, pouze třicet devět (39) pacientů dokončilo všechny fáze studie, které byly hodnotitelné. Další čtyři pacienti dokončili léčbu přípravkem, ale jejich údaje nebyly hodnotitelné pro nekompletní informace nebo chybění dokumentačních formulářů. Ze všech, dvacet tři (23) pacientů udalo specifický nežádoucí účinek v souvislosti s apomorfinem v jedné nebo více fázích studie.

Údaje byly analyzovány zkontrolováním nežádoucích účinků, podávané dávky apomorfinu a fází studie, tj. v hospitalizační (zvyšující se dávka) a v domácí (konstantní) fázi. Stručný souhrn nežádoucích účinků udaný každým ze dvaceti tří pacientů je uveden v tabulce XI, viz níže. Jsou zde jasné demonstrovány účinky zvyšování dávky na snížení počtu dokumentovaných případů nežádoucích účinků ve fázi konstantního dávkování.

• · · • * ♦ ·

Tabulka XI

Rozbor nežádoucích účinků ve vztahu k léku

In-Patient

Take-Home

Anti-Emetic

Patient No. A.E.'s at dose(s) A.E.’s at dose(s) In Patient Také Home

1002	6	6&8	0
1003	6	6 & 8	1
1004	10	4. 6. & 8	0
1005	1	8	0
1007	22	4, 6, & 8	0
1010	11	4, 6, & 8	0
1011	1	6	0
2001	2	8	0
2002	4	6&8	0
2005	2	8	6
2010	2	6&8	0
2012	3	4	0
2013	4	4 & 6	3
2015	10	6 & 8	1
3002	5	4. 6, & 8	0
3005	1	8	3
3006	2	6	1
3008	0	4. 6, & 8	3

3009	3
4001	7
4005	2
4006	2
4007	3
Total	109
Avg.	4.74
Mode	2
Medián	3
Count	23

0

6&85 & 60

1.09

4	1	0
6	1	0
6	0	0
8	0	0
6	1	0
6	1	0
4	0	0
4	0	0
4	1	0
8	0	1
4	0	0
4	0	0
4	0	0
8	0	0
6	0	0
6	0	0
6	0	0
6	0	0
6	0	0
4	1	1
4 & 6	1	0
4 & 6	0	0
6	1	0

0.350.09

2323 • · · · • · · * · · • · · ···· · · • · · * · ·····*· · během fáze zvyšování dávky bylo dokumentováno 109 nežádoucích účinků, neboli v průměru 4,74 nežádoucích účinků na pacienta. U konstantní dávky bylo zjištěno celkem 25 dokumentovaných nežádoucích účinků, nebo-li přibližně 1,1 nežádoucích účinků na pacienta.

Bylo celkem podáno 440 tablet dvaceti třem pacientům, kterých se objevily nežádoucí účinky, jak je uvedeno v tabulce XI, viz výše, během dvou fází, tj. 157 čtyř miligramových, 176 šesti- miligramových a 107 osmi- miligramových tablet, šedesát devět těchto tablet bylo podáno v hospitalizační fázi (1 tableta každé dávky každému pacientovi). Tím zbývá 371 podaných tablet během domácí fáze. Významnost zvyšování dávky je zdůrazněna, pokud je počet nežádoucích účinků na jednu tabletu porovnávána mezi dvěma fázemi, jak je uvedeno v tabulce XII, viz níže.

Tabulka XII

Nežádoucí účinky v přepočtu na jednu tabletu

Fáze Nežádoucí účinky Podané tablety Nežádoucí účinky na jednu tabletu

Hospitalizační 109 69 1,58

Domácí 25 371 0,07

0,07 nežádoucích účinků na jednu tabletu během domácí fáze studie představuje přibližně 95,6 % pokles počtu nežádoucích účinků na jednu tabletu oproti ambulantní fázi. Toto velmi významné zlepšení je důsledkem předchozí léčby zvyšovanými dávkami.

Z přehledu léků současně podávaných pacientům vyplývá, že pacienti v průběhu zvyšování dávky v hospitalizační fázi studie (aklimatizační léčba), vyžadovali o 35 % více léků proti zvracení. (Tabulka XI, viz výše). Během fáze s konstantní dávkou (ambulantní fáze) se počet pacientů vyžadujících léčbu proti zvracení snížil na 9 % (viz obrázek 12). Toto šetrné současné používání léků proti zvracení více potvrzuje fakt, že dochází k rychlejší aklimatizaci pacientů na vedlejší účinky apomorfinu, při metodě zvyšování dávky.

Dalším cílem této studie bylo sledování účinnosti apomorfinu. Tento cíl byl splněn během prvních dvou fází studie, kdy byli pacienti připojeni na monitor RIGISCAN™.

Jedinci byli nejprve léčeni placebem, následovaly tabletky apomorfinu 4, 6 a 8 mg, s tím, že bylo náhodně vmezeřeno placebo.

Byly zjištěny vysoce signifikantní účinky léčby apomorfinem ve srovnání s placebo - placebo podávaným během fáze I a placebem II. náhodně podávaném během II. fáze. Předpokládá se účinek tohoto léku na funkci penisu jak u erotického, tak i u neutrálního prostředí, jak je uvedeno v tabulce XIII, viz níže.

Tabulka XIII

Celkové skóre RIGISCANU™ podle sekvencí (Erotická vs. neutrální)

Sequence	Placebo 1	Placebo 2	4 mg	6 mg	8 mg
Erotic 1 N=31-36	11,44 ± 1,77	13,38 ± 2,05	15,31 ± 1,76'	17,09 ± ).64	1^.84 ± ^.61”
Erotic 2 N =29-36	11,39 ± 1,70	13,31 ± 1,88	15,26 ± 1,72'	16,44 ± 1,98’	17,79 ± 1,96”
Neutrál N=41-48	7,98 ± 1,24	7,49 ± 1,30	11,11 ± 1,30”	12,76 ± 1,12”	11,98 ± 1,37”
CorrcsporidinR p-values (placebo l/p!acebo 2)
Erotic 1	z	0,3274	0)0120 0,1405	0)0007 0)0166
Erotic 2	—	(^4013	(10276 0,1907	0,0196 0,1365
Neutrál	—	0,6243	0,0230 0)0074	(10009 0,0002

* Významně vyšší než placebo 1 ** Významně vyšší než placebo 1 a placebo 2

Obdobně s odkazem na tabulky XIV a XlVb viz níže a obrázek 14, aktivní dávky apomorfinu významně zlepšily skóre RIGISCANU™ ve všech čtyřech centrech jak u neutrální, tak i u erotické sekvence, bylo zjištěno pouze lehce nižší erotické skóre ♦ · · · • ·

RIGISCANU™ # 1 při dávce 4 mg u klinického centra # 1 (výsledky testu z erotické sekvence v klinickém centru # 3 nebyly k dispozici, protože tyto sekvence nebyly jedincům ukázány).

Tabulka XlVa

Měření penisu (maximální zvětšení), měřeno pomocí RIGISCANU™

Za účelem léčby populace

Erotická video sekvence # 1

Sile	Trcatment	N	Mean	SEM	LSMEAN	SEM	Source	p-value
ALL SITES	Placcbo /1	36	11,44	1,770	12.22 13,65	1.666	Treatment	0.0001
	Placebo Hl	32	13,38	2,051	1,714	Sitc	0,0264
	4 mg	35	15,31 17,09	1,761	15,80 17,20	1,674	Trcatment by Sitc	0,0595
	6 mg	34	1,841	1,695	4mg vs Placebo #1	0,0120
	8 mg	31	19,84	1,610	19,11	1,745	6mg vs Placebo #1	(/0007
				8mg vs Placebo #1	0,0001
	All Trcatments	11	10,76	2,372	11,04	2,498	4mg vs Placebo #2	0,1405
	Placcbo #1	11	9.73 9,00	2,854	973	2,931	6mg vs Placebo #2	0/1166
	Placcbo Ul	10	3,300	⁹²¹	2,996	8mg vs Placcbo Ul	0,0005
	4 mg	11	/09	2,410	8,09	2,931	Placebo #1 vs Ul	0/3274
	6 mg	11	10,82 17,89	3,065	10,82	2,931
	8 mg	9	2,988	17,36	3^70
Ul	All Trcatments	16	13,89 8.94	1.942	1435	2.083
	Placcbo #1	16	2,233	8 94 11.38	2,430
	Placcbo Ul	14	11,71	2,768	2,515
	4 mg	15	15.27 17,60	2.379	15,10	2,476
	6 mg	15	2,267	17,43	2,476
	8 mg	15	18/30	2,265	18,43	2,476
A4	All Trcatments	9	21.21	3 437 4*304	21.49 18*00 20,36	2,776
	Placcbo #1	9	18,00	3,240
	Placcbo 42	8	21,75	4,242	3,337
	4 mg	9	24,22	2/827	2422	3,240
	6 mg	8	24,75	3,740	23,36	3,337
	8 mg	7	25/»	3/259	21/52	3,444

φ φ

Tabulka XlVb

Měření penisu (maximální zvětšení měřené pomocí RIGISCANU™)

Za účelem léčby populace

Neutrální vizuální sekvence

Site

ALL SITES #3 #4

DESCR1PTIVE STATISTICS ADJUSTED (LS) MEAN

Treatment	N	MEAN	SEM	LSMEAN	SEM
Placebo #1	48	7,98	1,236	8,34	1,220
Placebo #2	43	7,49	1,257	7,65	1,.272
4 mg	47	11,11	1,295	11,47	1,226
6 mg	45	12,76	1,116	13,10	1,268
8 mg	41	11,98	1/66	12,40	1,331
All Treatments	11	10,56	1,987	10,70	1,789
Placebo #1	11	8.91	2/470	8,91	2,494
Placebo #2	10	5,'60	2,574	5,68	2,587
4 mg	11	10,45	1,965	10,45	2,494
6 mg	11	12,73	2,832	12/73	2,494
8 mg	9	16/22	3,099	15/73	2,692
All Treatments	16	7,02	1,192	V*	1/95
Placebo #1	16	4,44	1.554	4,44	2,068
Placebo #2	14	5,86	2,099	5,71	2,182
4 mg	15	8,73	^610	8,70	lZó
6 mg	15	9,60	1,514	9,56	2,126
8 mg	15	7,73	1,694	7/70	2,126
ΑΠ Treatments	12	12.22	1,476	12,09	1,706
Placebo tt\	12	1L33	2,244	11,33	2,388
Placebo #2	11	10,00	1,902	10,61	2/469
4 mg	12	11,83	2,564	11.83	2/388
6 mg 8 mg	12 11	13,58 12/5	1,794 2/458	13,58 13,07	2,388 2,469
All Treatments	9	11,63	2,864	12,35	2,023
Placebo #1	9	8,67	4,052	8,67	2,758
Placebo tfl	8	9,25	3,990	8,58	^891
4 mg 6 mg 8 mg	9	14,89	3.071	14,89
7	18,14	2,747	16,51	3,046
6	15/3	4,462	13/1	3/236

Deduktivní statistika

Source p-value

Treatment	0,0002
Site	0.1092
Treatment by Site	0,7176
4 mg vs Placebo # 1	0,0230
6 mg vs Placebo # 1	ty 0009
8 mg vs Placebo #1	0,0060
4 mg vs Placebo #2	0,0074
6 mg vs Placebo #2	0,0002
8 mg vs Placebo #2	0,0017
Placebo #1 vs. #2	0,6243

• 4 * 4

Účinky byly zjištěny především u měření prováděných u kořene penisu, i když všechny sumarizační skóre vykazovaly významné účinky léčby u jedné nebo více ze tří dávek apomorfínu. Výše uvedené tabulky a obrázek 14 dokazují, že celkové výsledky skóre RIGISCANU™ byly významné nebo vysoce významné z hlediska účinku léčby pomocí 4, 6 nebo 8 mg tablety v porovnání s počátečním placebem. Dále většina účinků léčby byla významná nebo vysoce významná v porovnání s druhým placebem. Ačkoliv se statisticky první a druhé placebo nelišily, výsledky u druhého byly číselně vyšší.

Výsledky u erotických fází byly vyšší než u neutrální fáze. Erotická číslo jedna byla číselně vyšší než erotická dva (viz obrázek 14). Významnější účinky léčby byly zjištěny u neutrální fáze, ale to je důsledkem vyššího počtu jedinců této fáze, protože v klinickém centru # 3 (Kolumbie) nepromítali erotická videa. Všechny dávky apomorfínu byly účinné pro erekci (Výsledky RIGISCANU™ vyšší nebo rovny 15) v případě erotické stimulace.

Pro třetí fázi jedinci zaznamenávali základní stav, své uspokojení, erekcí, počet pokusů a úspěšných pohlavních styků na VAS (vizuální analogové skóre) (viz tabulky Xa až Xc, viz výše). Hodnotitelní jedinci nejprve zaznamenávali stupeň úspěšnosti, potom vyplňovali VAS pro výsledky erekce a uspokojení s pohlavním stykem při domácí léčbě. Stupeň úspěšnosti, jak je uvedeno v tabulkách XVa až XVb, viz níže, byly přepočítávány na miligramy apomorfínu a rovněž na miligramy na kilogram tělesné hmotnosti pacientů (mužů). Byla stanovena čtyři kritéria pro zaznamenání úspěchu při domácí léčbě. Tato kritéria byla: 1) U jedinců musí dojít alespoň k jednomu ze dvou úspěšných pokusů o pohlavní styk (na základě odpovědí z dotazníku pro domácí fáze); 2) jedinci museli vyzkoušet alespoň dvakrát zkoumaný lék doma; 3) jedinci se museli pokusit zvýšit nebo snížit dávku, pokud ta původní domácí dávka nevedla k optimálním výsledkům v kombinaci s léky proti zvracení; a 4) jedinci [a jejich partnerky] museli vyplnit a odevzdat domácí dotazníky. Bylo provedeno několik vyhodnocení dotazníkových údajů včetně odpovědí na léčbu u mužů i žen (viz obrázky 15 a 16).

• ·Φ φ ·Φ

Tabulka XVa

Stupeň úspěšných pohlavních styků pro jednotlivé dávky

Group	4 mg	6mg	8 mg	Overall
Female	5/7 (71.4%)	11/15 (73.3%)	4/7 (57.1%)	20/29 (70.0%)
Male	5/7 (71.4%)	11/15 (73.3%)	4/7 (57.1%)	20/29 (70.0%)

Tabulka XVb

Stupeň úspěšných pohlavních styků na pg / kg tělesné hmotnosti

Group	35-50 /tg/kg	50-74 Mg/kg	>74 Mg/kg	Overall
Female	3/5 (60.0%)	9/11 (81.8%)	8/13 (61.5%)	20/29 (70.0%)
Male	4/5 (80.0%)	8/11 (72.7%)	8/13 (61.5%)	20/29 (70.0%)

Celkový stupeň úspěšnosti této studie byl 70% u léčby pomocí apomorfinu, jak je uvedeno výše v tabulkách, což je statisticky vyšší než základní stupeň 28 %. Stupeň úspěšnosti vykazoval u každé skupiny číselné zvýšení od čtyř do šesti miligramů pro muže i pro ženy, ale snížení u osmi miligramů. Rozmezí dávky od 50 do 74 pg / kg zajišťovalo nejvyšší stupeň úspěšnosti - 82% u žen a 73% u mužů, jak je uvedeno v tabulve XVb. Stupeň úspěšnosti podle klinických center je uveden v tabulce XVI, viz níže.

Tabulka XVI

Souhrn stupně úspěšnosti při domácí fázi studie

Site	Evaluable Subjects	Take-Home Success	Take-Home Failure
#1 Kingston Generál Hospital Jcremy Heaton, M.D.	9	7	2
#2 Royal Victoria Hospital Magdy Hassouna, M.D.	4*	2	1
#3 Columbia Presbyterián Mcdical Center Rídwan Shabsigh, M.D.	9	8	1
University of California at San Francisco Emil Tanagho, M.D.	7	3	4
TOTAL	29	20	8
	72% Overall Success Rate

* Osm jedinců bylo nehodnotitelných pro porušení protokolu

Tabulky XVIIa až XVIId, viz níže, ukazují statistické výsledky fáze III s ohledem na výsledky RIGISCANU™ (a a b) a na uspokojení s pohlavním stykem (c a d) na podkladě otázky 1 a 3 z vyplněných dotazníků (viz obrázky 15 a 16). Tato skóre rigidity erekce (otázka 1) vykazovala číselné zlepšení. Nejlepší výsledky byly zjištěny u dávky 4 mg pro muže a u dávky 8 mg pro ženy. Maximální zlepšení bylo o 56% u mužů a o 59 % u žen. Průměrné zlepšení bylo 29 % u mužů a 34 % u žen. Skóre VAS pro uspokojení (otázka 3) vykazovalo obdobné výsledky, s maximálním zlepšením o 62 % u žen a o 57 % u mužů, u obou při dávce 8 mg. Průměrné zlepšení bylo 34 % u mužů a 45 % u žen.

Tabulka XVI Ia

Výsledky procentuální změny erekce u fáze III (maximální) v porovnání se základní populací

Sex: MALE

Site	Treatment	DESCRIPTIVE STATISTICS	ADJUSTED LSMEAN(%)	(LS) MEAN SEM
N	MEAN(%)	SEM
All Sites	4 mg	7	55,71	15,055	55.71	1^.058 9.603
	6 mg	15	42,80	8,777	42,80
	8 mg	7	31,86	15,636	31,86	14,.058
	All	9	52.22 80,50	12,986 3,500
	4 mg	2
	6 mg 8 mg	5 2	34,20 69,00	19,405 20,000
#2	All	4	57 00	19,429
	4 mg	1	71 00
	6 mg	2	79fi0	1,000
	8 mg	1	-1,00
#3	All	9	36,22 17,50 46,75	11,236
	4 mg 6 mg	2 4	34,500 14,250
	8 mg	3	34/57	22,806
#4	All	7	33,00	15,074
	4 mg 6 mg	1 4	61 50 31,50	36,500 14,846
	8 mg	1	-18,0

Deduktivní statistika

Source p-value

Treatment

0.4950

Tabulka XVI Ib

Sex: FEMALE

Sitc	Treatment	DESCRIPTIVE STATIST1CS	ADJUSTED LSMEAN(%)	(LS) MEAN SEM
N	MEAN(%)	SEM
All Sitcs	4 mg	7	33,57	14,560	33,57	13/168
	6 mg	15	45,00	9,103	45,00	9,201
	8 mg	6	59,00	13,466	59,00	14,547
	All	9	52,56	12,586
	4 mg	2	78,50	4,500
	6 mg	5	36,00	19,396
	8 mg	2	68,00	18,000
H2	All	4	41,25	23,708
	4 mg	1	-6,00
	6 mg	2	82,00	3,000
	8 mg	1	7j00
#3	All	8	46,50	12,211
	4 mg	2	18,00	36,000
	6 mg	4	42,50	8,302
	8 mg	2	83»00	17,000
#4	All	7	3<ý29	12,163
	4 mg	2	24,00	0/)00
	6 mg	4	40,25	21,933
	8 mg	1	45,00

Deduktivní statistika

Source p-value

Treatment

0.4507 • φ

Tabulka XVIIc

DESCRIPTIVE STATISTICS ADJUSTED (LS) MEAN Site Treatment N MEAN (%) SEM LSMEAN(%) SEM

All Sites	4 mg	7	49.14	10,276	49,14	10,617
	6 mg	15	51,47	6,373	51,47	7,253
	8 mg	7	56,57	13,409	56,57	10/617
#1	AI!	9	58.00	9,876
	4 mg	2	67,50	14,500
	6 mg	5	40.60	11,374
	8 mg	2	92,00	2,000
	All	4	48,50	15.387
	4 mg	1	71 00	/
	6 mg	2	59,50	7,500
	8 mg	I	4,00
t/3	All	9	49,56	8,026
	4 mg	2	34,50	8,500
	6 mg	4	54,50	1^017
	8 mg	3	53,00	1^.035
	All 4 mg	7 2	50,00 34,50	11,719 3(3,500	•
	6 mg	4	58/)0	16/253
	8 mg	1	49,00

Deduktivní statistika

Source p-value

Treatment 0,8776 » · • «

Tabulka XVI Id

DESCRIPTIVE STATISTICS ADJUSTED (LS) MEAN

Site Treatment N MEAN SEM LSMEAN SEM

All Sitcs	4 mg 6 mg 8 mg	7 15 • 6	41 86 40,60 62,33	14,626 9,109 13,723	41,86 40,60 62,33	1^535 9,246 14,619
Ki	All	9	57,00	16,058
	4 mg	2	81,00	9 000
	6 mg	5	33,00	2^,251
	8 mg	2	93,00	3,000
n	All	4	57,00	13,988
	4 mg	1	72 00 68,00
	6 mg	2	16,000
	8 mg	1	20)00
#3	All	8	37,75	9,599
	4 mg	2	16,50	20,500
	6 mg	4	30,50	7,354
	8 mg	2	73\|50	0,500
#4	All	7	33,29	10,794 23,000
	4 mg	2	13,00
	6 mg	4	46,50	13t426
	8 mg	1	21j00

Deduktivní statistika
Source	p-value

Trcatment 0,4437

Předchozí diskuse a související příklady byly demonstrovány jako ilustrativní, nikoliv však limitující. Jsou i možné další obměny v rozsahu tohoto vynálezu a jistě budou zřejmé znalcům v oboru.

Dávka (mg / týden)

Celkový počet

nežádoucích účinků

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálního nežádoucího účinku apomorfinu na pacienta.
2. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že je použito prahové dávky apomorfinu.
3. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích periodicky se zvyšujících dávek vyšších než prahová dávka dokud konečná dávka nepřesáhne terapeutickou dávku.
4. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v terapeutické dávce.
5. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je podáván v sériích zvyšujících se dávek v poměru jedné denní dávky pro nejméně dva dny.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v množství dostatečném k indukci erekce penisu dostatečné pro penetraci do pochvy.
7. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v množství dostatečném ke zmírnění sociální dysfunkce u žen-pacientek tím, že při stimulaci vyvolá erektilní reakci poštěváčku a překrvení pochvy žen-pacientek.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že apomorfin je podáván ve formě čípku, přes kůži nebo podkožní injekce.
9. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení nežádoucích účinků apomorfinu na muže-pacienty.

Φ Φ Φ Φ ? «* ΦΦ« • · · φφ e · « φφφ • φ φ · φ · φ· • * φ φ φ φ φ · φ· • · · · · « *· φ® φ ·ΦΦ Φ«Φ· *· φφφ
10.Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že apomorfin je použit pod jazyk v prahové dávce.
11 .Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že apomorfin je použit pod jazyk v sériích zvyšujících se dávek vyšších než prahová dávka dokud pacient nedosáhne konečné dávky, která je nutná k erekci penisu dostatečné k penetraci.
12. Použití podle nároku 9 vyznačující se tlm, že apomorfin je použit před sexuální aktivitou v terapeutické dávce nižší než konečná dávka, ale dostačující k erekci, která je adekvátní k penetraci bez doprovodných nežádoucích účinků.
13. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích zvyšujících se dávek v poměru jedné denní dávky pro nejméně dva dny.
14. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že se dále během sexuální aktivity udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u mužů-pacientů v rozmezí 0,3 až 5,5 nanogramů na mililitr.
15. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že se dále během sexuální aktivity udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u mužů-pacientů v rozmezí 1 až 2 nanogramů na mililitr.
16. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že podjazyková terapeutická dávka je v rozmezí 2 až 8 miligramů.
17. Použiti podle nároku 9 vyznačující se tím, že podjazyková terapeutická dávka je v rozmezí 35 až 74 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti pacienta, nejlépe 50 až 74 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti pacienta.
18. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že konečná podjazyková dávka je v rozmezí 8 až 10 miligramů.

♦ 9 *99 9 9 99 99 9 • • 9 99 9 « 9 • 9 9 ♦ • 9 9 9 9 • 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99« 9999 • 9 ♦ 99
19. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení nežádoucích účinků apomorfinu na ženu-pacientku.
20. Použití podle nároku 19 vyznačující se tím, že dávka apomorfinu je v rozmezí 2 až 12 miligramů, nejlépe 2 až 8 miligramů.
21. Použití podle nároku 19 vyznačující se tím, že se dále během sexuální aktivity udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u žen-pacientek v rozmezí 0,3 až 4 nanogramy na mililitr, nejlépe 1 až 2 nanogramy na mililitr.
22. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro zmírnění sociální fóbie lidského pacienta.
23. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že apomorfin je použit pro léčbu psychogenetické impotence.
24. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích periodicky se zvyšujících dávek vyšších než prahová dávka dokud konečná dávka nedosáhne terapeutické dávky, terapeutická dávka je množství dostatečné ke zmírnění příznaků sociální fóbie.
25. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v terapeutické dávce.
26. Použití podle nároku 22 vyznačující se tím, že terapeutická dávka udržuje pacientovu plasmatickou koncentraci apomorfinu v rozmezí 5 až 8 nanogramů na mililitr.
27. Použití apomorfinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro vymezení minimálních nežádoucích účinků apomorfinu na lidského pacienta trpějicího Parkinsonismem.

• 9 · • · · ·· · · • · ♦ a 9 · 9 · • 9 i a a «· · ♦ a • · a· ··
28. Použití podle nároku 22- 27 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v prahové dávce.
29. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v sériích periodicky se zvyšujících dávek vyšších než prahová dávka dokud konečná podjazyková dávka nedosáhne dávky potřebné ke zmírnění příznaků Parkinsonismu.
30. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že apomorfin je použit v méně než konečné dávce, ale dostatečné ke zmírnění příznaků Parkinsonismu bez podstatných doprovodných nežádoucích účinků.
31. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že terapeutická dávka apomorfinu je podávána podkožně v rozmezí 3 až 8 miligramů.
32. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že prahová dávka je podávána podjazykovou dávkovou formou obsahující apomorfin v rozmezí 10 až 60 miligramů.
33. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že prahová dávka je podávána podkožně v dávce obsahující apomorfin v rozmezí 1 až 5 miligramů.
34. Použití podle nároku 27 vyznačující se tím, že se dále udržuje plasmatická koncentrace apomorfinu u pacientů v rozmezí 3 až 20 nanogramů na mililitr.
35. Použití podle některého z nároků 1 až 34 vyznačující se tím, že apomorfin je použit jako jeho hydrochlorid.