JP2005314357A - ４級アンモニウム化合物、その製造方法及び脳血管障害治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 安全性が高い新規な４級アンモニウム化合物を提供し、且つ優れた効果を有する脳血管障害治療剤を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）又は（Ｉ'）
【化１】

（式中、Ａは水酸基を有してもよい炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基、Ｒ_１〜Ｒ_３は、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１２のアルキル基、Ｒ_４〜Ｒ_８の一つはＣＯ_２ ⁻又はＳＯ_３ ⁻、残りのうちの多くとも三つは水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる基、それ以外は水素原子、Ｒ'_４〜Ｒ'_８の一つはＣＯ_２Ｈ又はＳＯ_３Ｈ、残りのうちの多くとも三つは保護された水酸基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる基、それ以外は水素原子、Ｘ⁻は、４級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表す。）で表わされる４級アンモニウム系化合物、及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤。

Description

本発明は、新規な４級アンモニウム系化合物、その製造方法及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤に関する。

[２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウム、及び[２−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムについては知られている（特許文献１参照）。
上記化合物の製造方法については、４級アンモニウム基がトリメチルアンモニウム基である場合の製造方法として、フェノール誘導体を、金属ナトリウムの存在下に２−臭化エタンと反応させ、更にジメチルアミンと反応させた後に、ヨウ化メチルと処理する方法の記載がある（特許文献１参照）。また、４級アンモニウム基の前駆体となりうるジメチルアミノエチル基の導入法として、フェノール誘導体を、金属ナトリウムの存在下に２−ジメチルアミノエチルクロライドと反応させることによる、ジメチルアミノエチル基の導入法の記載がある（特許文献２参照）。更に、ジメチルアミノエチル基の導入法として、フェノール誘導体を、金属アルコラートの存在下に２−ジメチルアミノエチルクロライドと反応させることによるジメチルアミノエチル基の導入法の記載がある（非特許文献１参照）。
しかし、上記化合物に於いて、ベンゼン環にアルコキシカルボニル基の代わりにカルボキシ基又はスルフォニル基を有する化合物については、知られていない。
また、ある特定の溶媒中で、特定のスルホン酸エステル誘導体との反応により、高収率で目的とするカルボキシ基又はスルフォニル基を有する４級アンモニウム化合物の前駆体となるジアルキルアミノ基の導入を行う製造方法も知られていなかった。
また、本発明の４級アンモニウム系化合物が、安全性に優れ、脳血管障害治療剤として極めて優れた効果を発現することは、これまで全く知られていなかった。
英国特許９１９１２６号明細書 ドイツ特許９０５７３８号明細書 Ｍ．Ｂ．Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８；５６３３-５６３６（１９５６）

本発明が解決しようとする課題は、安全性が高く、且つ優れた効果を有する医薬品として、特に脳血管障害に対して優れた効果を有する特定の４級アンモニウム化合物を提供することにある。

本発明者らは、多数の化合物を検討し、安全性や薬理効果が高く、脳血管障害に対して優れた効果を有する特定の４級アンモニウム化合物を見出し、本発明に至った。
また、種々の反応条件の検討を行い、本発明化合物を製造するための極めて優れた製造方法を見出すに至った。
即ち、本発明は、
一般式（Ｉ）又は（Ｉ'）

（式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_１からＲ_３は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ_４からＲ_８の一つはＣＯ_２ ⁻、又はＳＯ_３ ⁻、残りのＲ_４からＲ_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_４からＲ_８は水素原子を表わし、Ｒ'_４からＲ'_８の一つはＣＯ_２Ｈ、又はＳＯ_３Ｈ、残りのＲ'_４からＲ'_８のうちの多くとも二つは水酸基、それ以外のＲ'_４からＲ'_８は水素原子を表わし、Ｘ⁻は、４級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。）
で表わされる４級アンモニウム系化合物、その製造方法、及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤に関する。

本発明は、新規な４級アンモニウム化合物を提供し、またかかる化合物を有効成分とすることにより優れた薬効を示す脳血管障害治療剤をも提供するものであり、さらに高収率で製造することが可能である新規な４級アンモニウム化合物の製造方法を提供する。

本発明の一般式（Ｉ）又は（I'）

で示される４級アンモニウム系化合物におけるＲ_１からＲ_３は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、或いは枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基であり、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基、特にメチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）で示されるＲ_４からＲ_８の一つはＣＯ_２ ⁻、又はＳＯ_３ ⁻であり、残りのＲ_４からＲ_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_４からＲ_８は水素原子を表わす。ここで、残りのＲ_４からＲ_８は、水酸基を含んでも含まなくてもよいが、最低１個の水酸基を含むことが好ましい。また、一般式（Ｉ'）で示されるＲ'_４からＲ'_８の一つはＣＯ_２Ｈ、又はＳＯ_３Ｈであり、残りのＲ'_４からＲ'_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ'_４からＲ'_８は水素原子を表わし、Ｘ⁻は、４級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。ここで、残りのＲ'_４からＲ'_８は、水酸基を含んでも含まなくてもよいが、最低１個の水酸基を含むことが好ましい。

一般式（Ｉ）におけるＡは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、或いは炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、又は水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、或いは炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わす。Ａで表わされるアルキル基として、例えば、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２等の直鎖状アルキル基、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２等の枝分かれしたアルキル基、又はこれらのアルキル基に水酸基の置換した基が挙げられるが、これらの基のなかで、直鎖状のアルキル基が好ましく、特にＣＨ_２ＣＨ_２が好ましい。
上記一般式（Ｉ'）に於けるＸ⁻としては、通常のアンモニウム基と塩形成が可能な陰イオンであればよく、例えば、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、水酸化物イオン、有機酸のイオンとして、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、ｐ−トルエンスルホン酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、マレイン酸アニオン、フタル酸アニオン等が含まれる。また、炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等の鉱酸類の陰イオンが挙げられる。
また、炭素原子の置換基によっては、光学活性体になるが、ここで含まれる光学活性体は、Ｒ体、Ｓ体どちらであってもよい。

次に、本発明の一般式（I）及び（I'）で表される化合物の製造方法について説明する
。

又は

（式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_１からＲ_３は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ_４からＲ_８の一つはＣＯ_２ ⁻、又はＳＯ_３ ⁻、残りのＲ_４からＲ_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_４からＲ_８は水素原子を表わす。Ｒ'_４からＲ'_８の一つはＣＯ_２Ｈ、又はＳＯ_３Ｈ、残りのＲ'_４からＲ'_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ'_４からＲ'_８は水素原子を表わし、Ｘ⁻は、４級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。また、Ｒ_９からＲ_１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ_９からＲ_１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_９からＲ_１３は水素原子を表わし、Ｒ_１４からＲ_１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）

先ず、第一工程として、上記一般式（II）で表わされる化合物と一般式（III）

（上式中の記号は前出と同じ。）
で表されるスルホン酸エステルとのアルキル化反応を行う。一般式（III）で表される化合物としては、例えば、ＡがＣＨ_２ＣＨ_２である化合物を製造する場合、（２−ジメチルアミノエチル）−メタンスルホネート塩酸塩等のスルホン酸エステル類を用いる。ここで、スルホン酸エステル類としては、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、トリフロロメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ニトロ−トルエンスルホン酸エステル類が挙げられるが、メタンスルホン酸エステルが好ましい。これらのスルホン酸エステル類は、公知の製造方法によって製造することができる。
反応は、塩基性物質の存在下に行い、使用される塩基性物質としては、通常のアルキル化反応に用いる物質が挙げられ、例えば、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、一般式（II）で表される化合物の種類によっては、金属アルコラート、金属水酸化物等を挙げることができる。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を、また、アルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物を、金属アルコラートとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を挙げることができる。
これらの塩基性物質は、通常、反応させる化合物（Ｉ）に対し、１〜５倍モル用いることができるが、１〜３倍モルが好ましい。

また、本反応は、有機溶媒中で行う。使用される有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル等の炭素数４〜６の環状、又は鎖状エーテル類が挙げられ、特に１，２−ジメトキシエタンが好ましい。また、アミド系有機溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の有機溶媒が挙げられる。

反応温度は、用いる塩基性物質、並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、一般に−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜１０時間である。
同様にして、ＡがＣＨ_２ＣＨ_２以外の化合物についても、対応するアルキル基を有するスルホン酸エステルを用いて製造することができる。

次に、第二工程として、得られた化合物（ＩＶ）の４級アンモニウム化反応を行う。
本反応では、４級アンモニウム系化合物を製造する通常の試薬を用いることができ、このような試薬として、例えば、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ブチル、臭化イソブチル、臭化ヘキシル、臭化オクチル、臭化デシル、臭化ドデシル等の直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のハロゲン化アルキルを挙げることができ、ハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物等が挙げられる。また、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ヘキシル、メタンスルホン酸オクチル、メタンスルホン酸デシル、トルエンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸エチル、トルエンスルホン酸オクチル、トルエンスルホン酸ドデシル等のスルホン酸エステル等の試薬を挙げることができる。本反応は、反応を阻害しない有機溶媒中で行うことができ、有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
反応温度は、用いる塩基性物質、並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、一般に−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜５時間である。

最後に脱保護反応を行う。Ｒ_９からＲ_１３の一つがエステル基により保護されたカルボキシル基の場合、有機溶媒、含水有機溶媒、或いは水中で、塩基性物質と反応させることにより行うことができる。塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルキル金属類が挙げられ、用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。また、水酸基が保護基を有する場合、保護基は、先のアルキル化反応に影響を受けない通常の水酸基の保護基として用いられるものでよく、例えば、メチル基等の低級アルキル基、ベンジル基等のアラルキル基が挙げられる。これらの脱保護反応は、公知の方法により行うことができる。

更に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造には、イオン交換樹脂による処理を行う。イオン交換樹脂としては、陰イオン交換樹脂が好ましく、樹脂を円筒形のカラムに投入し、脱保護後の化合物を付し、精製水で展開し、留分を減圧下に濃縮を行う等の通常の処理法により行うことができる。
また、一般式（Ｉ'）で表わされる化合物の製造には、脱保護後の化合物に、反応容器中で酸性物質を添加し、処理することによって製造することができる。酸性物質としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸等のスルホン酸類の酸性物質を挙げることができる。こうして得られた一般式（Ｉ'）で表わされる化合物は、通常、再結晶法による精製を行い、精製品を得ることができる。
更に、一般式（Ｉ）、又は（Ｉ'）で表される化合物のうち、Ｒ_４からＲ_８の一つがＳＯ_３ ⁻、又はＲ'_４からＲ'_８の一つがＳＯ_３Ｈである場合でも、同様にして製造することができる。

こうして得られた、本発明の一般式（Ｉ）で示される４級アンモニウム系化合物の具体例としては、例えば、以下の表１及び表２に記載の化合物が挙げられる。
但し、表中のＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｕはブチル基、Ｈｅｘはヘキシル基、Ｏｃｔはオクチル基、Ｄｏｄはドデシル基を、空欄は水素原子を表わすが、これらの記載によって、本発明にいう４級アンモニウム系化合物の範囲が限定されるものではない

本発明にいう４級アンモニウム系化合物は、一般式（I）で表される化合物、即ち分子内で塩を形成する化合物であっても、一般式（I'）で表される化合物分子間で生理学的に許容される陰イオンと塩を形成する化合物であってもよい。
本発明の４級アンモニウム系化合物は、極めて優れた脳血管障害治療剤として使用することができる。ここで本発明にいう脳血管障害とは、脳に循環障害が起こることにより引き起こされる何らかの神経・精神症状を呈する病態を指し、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作、及びこれらの疾患によって引き起こされる機能障害を含む。厚生労働省によれば、２００２年における脳血管障害は日本人の死因の第３位に挙げられ、患者総数は１７０万人に上るとされ、当該疾患に治療効果を有する医薬品は、強く求められている。
本発明化合物の投与法は、通常医薬品の投与法として用いられる方法であればよく、経口、或いは経口投与のどちらでも差し支えなく、例えば、好ましい投与法の一例として、静脈内投与が挙げられる。
かかる製剤中における本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％であることが望ましい。
本発明化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判範断等により広範囲に変えることが出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜５０ｍｇが好ましく、特に０．０５〜１０ｍｇが好ましい。また、非経口投与の場合の投与量は、同様に、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１０ｍｇが好ましい。また、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することが出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることができる。

本発明の新規な４級アンモニウム化合物は、医薬品、特に脳血管障害治療剤、或いは緩和剤などとして医療上で利用することができる。

次に、実施例、及び参考例によって本発明を具体的に説明するが、もとより本実施例の範囲により本発明の範囲が限定されるものではない。

（比較例１）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−安息香酸エチル（前記非特許文献１の製造方法）
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ安息香酸エチル １．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍＬに添加し、ナトリウムエトキシド０．６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。一方、（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩１．５１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム０．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、ヘキサンで（２−クロロエチル）−ジメチルアミンを抽出した。次に、ヘキサン溶液をエタノール反応液に添加し、ヘキサンを留去しながら、加熱還流下に１．５時間反応させた。５％硫酸を添加し、反応液を酸性にした後に、溶媒を減圧下に留去し、得られた析出物をろ過した。ろ液を、酢酸エチルにて洗浄後、水層を重曹水で塩基性とし、酢酸エチルにて抽出を行った。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒留去を行い、目的物０．５７ｇを得た（収率：２３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl_３）：δ＝７.９８（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.０Ｈz）, ６.９３（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.０Ｈz）, ４.３４（q, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）, ４.１１（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.７Ｈz）, ２.７４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.７Ｈz）, ２.３３（ｓ, ６Ｈ）, １.３８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＣＤＣl_３）：δ＝１６６.４０, １６２.５６, １３１.５２, １２３.０４, １１４.１４, ６６.２５, ６０.６２, ５８.１８, ４５.９５, １４.３９

（比較例２）３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシ−安息香酸エチル
３００ｍＬ三つ口フラスコに３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸エチル １０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）と Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １００ｍＬを入れ撹拌溶解した。この溶液に、冷却下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）５.７ｇ（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、発泡がおさまった後に、（２−クロロエチル）−ジメチルアンモニウムクロライド １１．０ｇ（７６.４ｍｍｏｌ）を投入し、再び発泡がおさまってから加熱撹拌した。約５０℃で４時間撹拌後、冷却を行い、氷が入った１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に反応液を投入し、液性をｐＨ１とし、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８に調整後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、目的物 ３．４ｇを得た（収率：２５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl_３）：δ＝ ７.６８（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０, ８.４Ｈz）, ７.５８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０Ｈz）, ６.８８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.４Ｈz）, ４.３５（q, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）, ４.１６（ｔ,２Ｈ, Ｊ=６.０Ｈz）, ３.９０（ｓ, ３Ｈ）, ２.８０（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=６.０Ｈz）, ２.３５（ｓ, ６Ｈ）, １.３８（ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl_３）：δ＝１６６.２９, １５３.３６, １４７.８５, １２３.７１, １２２.９１, １１３.８８, １１０.４９, ６７.１４, ６０.６７, ５８.０３, ５５.８７, ４５.９１, １４.３２
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２９４１, １７１３, １６０１, １５１５, １４２８, １２９１, １２７１, １２１９, １１３３, １０２７, ７６５cｍ^−１

（実施例１）[２−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムp−トルエンスルホネート
窒素雰囲気下、（比較例１）で得られた４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−安息香酸エチル ２５.０ｇ（０.１１ｍｏｌ）をメタノール ２５０ｍＬに溶解した。室温撹拌下、p−トルエンスルホン酸メチル ２３.６ｇ（０.１３ｍｏｌ）を添加後、５０ ℃に昇温し２時間撹拌した。溶媒留去し得られた残渣をメタノール １００ｍＬと酢酸エチル ５００ｍＬの混合溶媒から再結晶して、目的物 ３５.９ｇを得た（収率：８１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.９５（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=６.６Ｈz）, ７.４９（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=６.３Ｈz）, ７.１０（ｍ, ４Ｈ）, ４.５４（ｍ, ２Ｈ）, ４.２９（q, ２Ｈ, Ｊ=５.１Ｈz）, ３.８２（ｍ, ２Ｈ）, ３.１９（ｓ, ９Ｈ）, ２.２９ （ｓ, ３Ｈ）, １.３１（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.１Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１６５.２１, １６１.０８, １４５.７３, １３７.４６, １３１.０７, １２７.９３, １２５.４１, １２２.８４, １１４.６２, ６３.９２, ６１.８２, ６０.３２, ５３.０５, ２０.６９, １４.１３

（実施例２）３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸エチル
５００ ｍＬ４つ口フラスコに３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸 ２０.０ｇ（０.１２ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン ２００ｍＬを入れ溶解した。この溶液に、室温下、トリエチルアミン ８０ｍＬ（０.５７ｍｏｌ）を添加し、その後、硫酸ジエチル ４０ｍＬ（０.３１ｍｏｌ）を添加して加熱撹拌した。６０℃で反応を行い、１時間後、反応物を水に注いで、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、アセトン：ヘキサン＝１：４を溶離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフにて精製し、目的物 ２１.１ｇを得た（収率：９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl_３）：δ＝７.６２（ｍ, ２Ｈ）, ６.８６（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.６Ｈz）, ５.７６（ｓ, １Ｈ）, ４.３４（q, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）, ３.９３（ｓ, ３Ｈ）, １.３７（ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＣＤＣl_３）：δ＝１６６.３３, １５０.３３, １４５.１８, １２３.６９, １２２.６７, １１５.５６, １０９.７９, ６０.７２, ５５.９６, １４.２９
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３５６, ２９８８, １６９３, １６１３, １５８８, １５１５, １３７４, １３０７, １２８０, １２１５, １１２７, １０２３, ７６４cｍ^−１

（実施例３）３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル塩酸塩
比較例２で得られた３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシ−安息香酸エチル ２.６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ５３ｍＬに溶解し、約−８０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液）１２ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻して、一晩放置した。食塩−氷浴で冷却し、水 ２０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで中和した。分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に２０％塩化水素−エタノール溶液 ４ｍＬを加え、析出した結晶をろ過、乾燥して、目的物 １.７４ｇを得た（収率：６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝７.６９（ｓ, １Ｈ）, ７.６８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ６.９８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ４.４６（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.０Ｈz）, ４.３７（q, ２Ｈ, Ｊ=７.２Ｈz）, ３.６８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.２Ｈz）, ３.０７（ｓ, ６Ｈ）, １.４１（ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.２Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１６５.８９, １５１.１１, １４４.８７, １２４.５１, １２１.４０, １１４.７８, ６２.３９, ６０.０８, ５５.８７, ４１.８５, １２.７５
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２１８, ２９６８, ２７００, １７００, １６０７, １５２３, １４３７, １３００, １２１３, １１１７, ７５９cｍ^−１

（実施例４）[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライド
実施例３で得られた３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル 塩酸塩 １.０８ｇ（３.７３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウムで中和後、分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧濃縮した。残渣をメタノール ２０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル ０.６４ｇ（４.５１ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム ０.３７ｇ（３.７０ｍｍｏｌ）を加えて油浴で６０ ℃に加熱した。３時間加熱撹拌後、冷却し、溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、水を加えて残渣を溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、イオン交換クロマトグラフにより精製を行った。目的物を含む分画を集めて濃縮、乾燥し、メタノール抽出で脱塩して、酢酸エチルから再結晶して、０.６８ｇの目的物を得た（収率：６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝７.４８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.４Ｈz）, ７.４３（ｓ, １Ｈ）, ６.８２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.４Ｈz）, ４.４１（ｂｒ, ２Ｈ）, ４.１９（q, ２Ｈ, Ｊ=７.３Ｈz）, ３.７３（ｂｒ, ２Ｈ）, ３.１４（ｓ, ９Ｈ）, １.２２（ｔ, ３Ｈ, ７.２Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝１７０.４５, １５３.５５, １４７.３４, １２７.２５, １２３.１９, １１７.９７, １１６.７４, ６６.９４, ６４.７４, ６４.００, ５５.９０, １５.４２
IＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４０８, １７０４, １５１６, １２９１, １２１８, １１０８, １０２４, ９７５, ７６５cｍ^−１

（実施例５）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）− ベンゼンスルホン酸ナトリウム
ジメチル−（２−フェノキシ−エチル）−アミン７.００ｇ（４２.４ｍｍｏｌ）を無水酢酸 ３５ｍＬに溶解し、氷水浴で冷却した。９５％硫酸 ９.６３ｇ（９３.３ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下に保って滴下し、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム中に濃縮残渣を徐々に加えてｐＨ１０とし、溶液を濃縮、乾燥した。残渣をメタノールで抽出し、濃縮乾燥後、エタノール １００ｍＬに懸濁し、冷却後、ろ過した。ろ液を濃縮し、析出した結晶をろ過して目的物 ８.３６ｇを得た（収率：７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝７.６８（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ７.０１（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ４.３３（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.０Ｈz）, ３.５３（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.２Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝１５８.１２, １３３.６１, １２５.６１, １１２.９０, ６１.７９, ５４.６６, ４１.７０
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４３１, ３０９７, ２７７０, １５９９, １１８０, １０３２, ８４４cｍ^−１

（実施例６）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−安息香酸エチル（一般式（IV）同等化合物）
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ安息香酸エチル ２０ｇ（０．１２ｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル３００ｍＬに溶解した。室温撹拌下、６０％水素化ナトリウム １１．６ｇ（０．２９ｍｏｌ）を２５分間掛けて分割添加した後、５０℃に昇温し１時間撹拌した。さらにこの温度で [２−(メタンスルホニルオキシ)エチル]ジメチルアンモニウムクロライド２９．４ｇ（０．１４ｍｏｌ）を１時間掛けて分割添加した後、更に２時間撹拌した。氷冷下、酢酸 ４ｍＬを添加後、生成した沈殿を濾別した。濾液を濃縮し残渣に酢酸エチルを加え、３％硫酸で抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄後、炭酸水素カリウムを添加しｐＨ８とし酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去することで目的物２６．３ｇを得た（収率：９２％）。
比較例１と比較して、収率２３％から、収率９２％と大幅な収率の向上が確認された。

（実施例７）３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシ−安息香酸エチル（一般式（IV）同等化合物）
４−ヒドロキシ安息香酸エチルの代わりに、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸エチルを用いて、実施例１と同様にして、目的物を得た（収率：９４％）。
比較例２と比較して、収率２５％から、収率９４％と大幅な収率の向上が確認された。

（実施例８）４−（２−トリメチルアンモニオ−エトキシ）−ベンゾエート（化合物３）
実施例１で得られた[２−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウム p−トルエンスルホネート ５.５ｇ（０.０１３ｍｏｌ）に水 １５０
ｍＬを添加し、室温撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液 １３ｍＬを添加して６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し残渣を水に溶解し、陰イオン交換カラム（アンバーライト（Ｒ）ＩＲＡ４０２ＢＬＣＬ型）で分離した。目的物の留分を濃縮し、得られた残渣１.９１ｇをメタノール ３ｍＬと酢酸エチル １０ｍＬの混合溶媒から再結晶することで目的物 １.５６ ｇを得た（収率：５４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ_６/Ｄ_２Ｏ＝８:１）：δ＝７.８５（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.６Ｈz）, ６.９１（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.６Ｈz）, ４.４３（ｍ, ２Ｈ）, ３.７８（ｍ, ２Ｈ）, ３.１９（ｓ, ９Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ_６/Ｄ_２Ｏ＝８:１）：δ＝１７１.１４, １５８.９０, １３３.２０, １３１.４９, １１３.９４, ６５.０４, ６２.２３, ５４.１４.
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４３７, １６０６, １５４９, １３８２, １２４９, １１７５, ９６２, ７９２cｍ^−１

（実施例９）［２−（５−カルボキシ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物２７）
実施例４で得られた[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライド ０.６８ｇ（２.２４ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム ９ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えて脱気し、アルゴン置換した。室温で１時間撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でpＨ１とし、濃縮、乾固した。残渣をメタノールで抽出、乾固を行い、塩化ナトリウムを除去した。エタノールから再結晶し、０.５２ｇの目的物を得た（収率：８５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝７.５８（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０, ８.０Ｈz）, ７.５２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０Ｈz）, ６.９７（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.０Ｈz）, ４.５５（ｂｒ, ２Ｈ）, ３.９１（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=４.８Ｈz）, ３.３３（ｓ, ９Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝１７０.６３, １５１.３８, １４５.８７, １２６.３０, １２２.４７, １１６.５７, １１５.８９, ６５.８３, ６３.６３, ５４.８４
IＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４５１, ３０１７, １６７３, １５９８, １５１８, １４４９, １３１１, １２３１, １１９３, ９８０, ７６５cｍ^−１

（実施例１０）４−（２−トリメチルアンモニオ−エトキシ）−ベンゼンスルホネート（化合物５９）
実施例５で得られた４−（２−ジメチルアミノエトキシ）− ベンゼンスルホン酸ナトリウム ３.４３ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）をメタノール ５０ｍＬに加え、炭酸ナトリウム １.９８ｇ（１８.７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル ３.１８ｇ（２２.４ｍｍｏｌ）を加えて油浴で６０℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却後、濃縮し、残渣に水 ５０ｍＬを加えて不溶物を取り除き、ろ液を濃縮してイオン交換クロマトグラフィー（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ４００ＪＣＬ、移動層：水）の後、３０％含水エタノールから再結晶して目的物の１水和物 ２.８５ｇを得た（収率：８０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝７.６３（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.２Ｈz）, ６.９５ （ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.２Ｈz）, ４.３７（ｍ, ２Ｈ）, ３.６８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=４.６Ｈz）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝１６０.０６, １３６.７０, １２８.２９, １１５.５７, ６５.８２, ６２.７６, ５４.８８, ５４.８３, ５４.７９
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４６９, １６３８, １４５９cｍ^−１

（実施例１１）［２−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−エチル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物４２）
[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドの代わりに、[２−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドを用いて、実施例９と同様にして、表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝７.４３（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０, ８.６Ｈz）, ７.３２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２．４Ｈz）, ６．９２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８．４Ｈz）, ４．４６（ｂｒ, ２Ｈ）, ３．７５（ｔ, ２Ｈ,Ｊ=４．４Ｈz）, ３．１５（ｓ, ９Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝２１６．６０, １６５．９１, １４６．０２, １４０．７６, １１９．５３, １１２．９３, １０８．７９, ５８．５５, ５０．００
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３９７, ３０１９, １６７８, １４６０, １３１１, １２２０, ９７１cｍ^−１

（実施例１２）［２−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェノキシ）−エチル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物４３）
[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドの代わりに、[２−（４−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドを用いて、実施例９と同様にして、表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝７.６９（ｄ, １Ｈ, Ｊ=６.６Ｈz）, ６．４２（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=１．８, ６．０Ｈz）, ６．３１（ｄ, １Ｈ, Ｊ=１．８Ｈz）, ４．３６（ｂｒ, ２Ｈ）, ３．７４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=３．３Ｈz）, ３．２３（ｓ, ９Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝１７５．８３, １６２．２７, １６２．０１, １３２．６５, １１２．８３, １０６．９８, １０２．０４, ６５．７７, ６２．４５, ５４．７９
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４０１, １５９３, １４４３, １３７７, １２６２, １１６５cｍ^−１

（実施例１３）［３−（５−カルボキシ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物５２）
[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドの代わりに、[３−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル]−トリメチルアンモニウムクロライド用いて、実施例９と同様にして、表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５０（ｍ, ２Ｈ）, ６．８３（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２．５Ｈz）, ３．９４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=７．２Ｈz）, ３．３０（ｓ, ９Ｈ）, ３．２４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=４.８Ｈz）, ２．１５（ｍ, ２Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ_２Ｏ）：δ＝１７２．０１, １４８．２０, １４５．９０, １２３．８０, １２３．１５, １１７．２２, １１６.２２, ７１．１０, ６４．５０, ４９．７０, ２３．４０
IＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４４５, ３０１７, １６６７, １５１８,１２２５, １１９３, ９７０, ７６５cｍ^−１

（実施例１３）安全性試験
本発明化合物の安全性を確認するため化合物３、９、２７〜３３、３９、５６、６０、６６、７１、７７について、ラット静脈内投与による安全性の確認を行い、何れの化合物でも１５０ｍｇ/ｋｇの投与で死亡例が確認されず、本発明化合物は安全性に優れていることが確認された。

（実施例１４）本発明化合物の有効性確認試験
本実施例では、本発明化合物の有効性を確認するため、ラットを用いて栓子法により中大脳動脈を閉塞再開通させて再灌流障害により脳梗塞モデルを作製し、本発明化合物の３ｍｇ/ｋｇ単回投与による有効性を梗塞面積、神経症状及び運動機能から評価した。

１．試験材料及び方法
１）被験物質
本発明の化合物３、９、２７〜３３、３９、５６、６０、６６、７１、７７を使用した。また、対照薬としてエダラボン(三菱ウェルファーマ株式会社) を使用した。本発明化合物は、冷蔵庫に遮光して保存し、エダラボンは遮光して室温で保存した。
２）媒体
媒体として、生理食塩液(株式会社大塚製薬工場) を用いた。
３）投与液の調製法及び調製頻度
本発明化合物：３ｍｇに小分けされたサンプルに直接生理食塩液を２ｍL加え溶解させ、３ｍｇ/２ｍLを調製した。用時調製とした。
エダラボン：３０ｍｇ/２０ｍLの注射剤であるので必要量を分取し、使用した。

２．使用動物及び飼育条件
１）使用動物
ラット：Crj: Wistar系、雄、７週齢（日本チャールス・リバー株式会社）
検疫馴化: 動物入荷後５日間以上を検疫馴化期間とし、この間に一般状態の観察及び体重測定を行い、健康と判断した動物を試験に供した。

３．試験方法
１）投与方法
塞栓除去直前に１ｍLのシリンジ及び２７Ｇの注射針を用いて尾静脈より単回投与した。
２）中大脳動脈閉塞再開通モデルの作製
ラットに４０ｍｇ/ｋｇのペントバルビタールナトリウム(ネンブタール、大日本製薬株式会社) を腹腔内投与して麻酔し、小泉らの方法（非特許文献２）に準じて中大脳動脈閉塞再開通モデルを作製した。すなわち、動物を約３７℃に保温し、自然呼吸のまま背位に固定した。頸部正中切開し、迷走神経を損傷させることなく右外頸動脈と右内頸動脈を剥離した。右総頸動脈及び右外頸動脈を結紮し、内頸動脈起始部に糸をかけて栓子挿入後の結紮、固定に備えた。さらに、右総頸動脈に割を入れ、約１７ｍｍのシリコンコーティングした糸つき栓子を内頸動脈に挿入し、内頸動脈を結紮した。結紮２時間後、無麻酔下で栓子を抜き取り、血流を再開通させた。なお、中大脳動脈閉塞３０分後に対側前肢の屈曲があることを確認した。
３）神経症状の評価
中大脳動脈の閉塞開始２４時間後に以下の神経症状をPｅｔｕｌｌｏ（非特許文献３）らの方法に準じて評価した。神経症状は、前肢の屈曲、躯体のねじれ、右または左の肩の後方を押したときの抵抗、回旋運動、後肢を床から離したときの肢の床への戻り、傾斜で頭を下方向けて置いたときの行動及び自発運動試験からなり、以下のような観察を行った。
・ 前肢の屈曲：ラットの尾部を持って持ち上げたとき、前肢の屈曲を観察した。
躯体のねじれ：ラットの尾部を持って持ち上げたとき、躯体のねじれを観察した。
回旋運動：回旋行動があるかどうか観察した。
右または左の肩の後方を押したときの抵抗：右または左の肩の後方を押したときの抵抗を観察した。
後肢を床から離したときの肢の床への戻り：ラットを水平な床におき、後肢を床から離したとき、すぐに肢を床に戻すかどうかを観察した。
傾斜で頭を下方向けて置いたときの行動：斜度３０°に設定したアングルボードにラットを載せ、下方に頭を向けたときに認められる行動を観察した。
自発運動：ポリカーボネイト製飼育ケージに入れ、自発運動を観察した。
上記の試験は以下の文献に記載された基準に基づきスコア化を行い、スコアの合計を算出した（表４「神経症状の判定基準とスコア」参照）。
（文献１）小泉仁一、吉田洋二、中沢貞二、大根田玄寿：虚血性脳浮腫の実験研究 第１法 ラットを用いた血流再開可能な脳梗塞モデル, 脳卒中 ８, １−８, １９８６
（文献２）Ｐｅｔｕｌｌｏ，Ｄ．，Ｍａｓｏｎｉｃ，Ｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｃ．，Ｗｉｂｂｅｒｌｅｙ，Ｌ．，Ｔｅｌｉｓｋａ，Ｍ．ａｎｄＹａｏ，Ｄ．Ｌ．：Ｍｏｄｅｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏａｌ ａｓｓｅｓｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６４，１０９９−１１０８，１９９９

４）運動機能の評価
神経症状の評価後に、1分間に14回転するように設定したローターロッド(ＥＮＶ-５７６、ｍｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｉｎｃ) を用いて、ロッド上に動物を置いた時の滞在時間を測定し評価を行った。測定は３回行い最も長い滞在時間をデータとして採用した。また、観察時間は最長で１回につき１分間とした。
５） 脳梗塞面積の測定
神経症状及び運動機能の測定(測定時間約１０分) 終了後、エーテル麻酔下で放血し、脳を摘出した。大脳と小脳の境界より厚さ２mmの大脳冠状切片を6枚作製し、１％ＴＴＣ (2、3、5-triphenyltetrazolium chloride、和光純薬工業株式会社) 染色後、デジタルカメラで写真撮影を行い、画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ Ｔｏｏｌ ｖｅｒ.２．００、ＵＴＨＳＣＳＡ）を用いて各６切片の前頭部側について脳面積及び梗塞面積を求め、脳総面積に対する梗塞総面積の割合（％）を求めた。
評価は以下の計算式により算出した。

脳梗塞の縮小率（％）＝[コントロール群（生理的食塩水投与群）における脳梗塞面積の割合（％）−本発明化合物投与群における脳梗塞面積の割合（％）]/ コントロール群（生理的食塩水投与群）における脳梗塞面積の割合（％）×１００（％）

表５に、脳梗塞の収縮率、神経症状の改善、運動機能の改善の効果に関して、１群１０匹の平均値を記載した。なお、数値が小さいほど効果が大きい。

本実施例により、本発明の化合物は、既存薬エダラボンに比して、脳梗塞の縮小率、神経症状の改善、運動機能の改善において、同等以上の有効性を示し、脳血管障害の治療剤として有用であることが明らかである。

（実施例１４）３ｍｇ含有注射液
３ｍｇの化合物２９を、２ｍｌの注射用性的食塩水に溶解し、無菌的にアンプルに充填した。

Claims (16)

1. 一般式（Ｉ）又は（Ｉ'）
   

   

   （式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_１からＲ_３は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ_４からＲ_８の一つはＣＯ_２ ⁻、又はＳＯ_３ ⁻、残りのＲ_４からＲ_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_４からＲ_８は水素原子を表わし、Ｒ'_４からＲ'_８の一つはＣＯ_２Ｈ、又はＳＯ_３Ｈ、残りのＲ'_４からＲ'_８のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ'_４からＲ'_８は水素原子を表わし、Ｘ⁻は、４級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。）
   で表わされる４級アンモニウム系化合物。
2. 請求項１において、Ｒ_４からＲ_８の一つはＣＯ_２ ⁻、又はＲ'_４からＲ'_８の一つはＣＯ_２Ｈである４級アンモニウム系化合物。
3. 請求項１において、Ｒ_４からＲ_８の一つはＳＯ_３ ⁻、又はＲ'_４からＲ'_８の一つはＳＯ_３Ｈである４級アンモニウム系化合物。
4. 請求項２において、残りのＲ_４からＲ_８、又はＲ'_４からＲ'_８の一つが水酸基である４級アンモニウム系化合物。
5. 請求項３において、残りのＲ_４からＲ_８、又はＲ'_４からＲ'_８の一つが水酸基である４級アンモニウム系化合物。
6. 請求項４において、Ａが炭素数２の直鎖状アルキル基である４級アンモニウム系化合物。
7. 請求項５において、Ａが炭素数２の直鎖状アルキル基である４級アンモニウム系化合物。
8. 請求項６において、Ｒ_１からＲ_３は、メチル基である４級アンモニウム系化合物。
9. 請求項７において、Ｒ_１からＲ_３は、メチル基である４級アンモニウム系化合物。
10. 一般式（II）
    

    

    （II）
    （式中、Ｒ_９からＲ_１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ_９からＲ_１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_９からＲ_１３は水素原子を表わす。）
    で表されるフェノール誘導体に、一般式（III）
    

    

    （III）
    （式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_１４からＲ_１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ_１６は、炭素数１〜４の低級アルキル基、又は炭素数６〜７のアリール基を表わす。）
    で表されるスルホン酸エステル誘導体を、有機溶媒中、塩基性物質の存在下に反応させ、一般式（IV）
    

    

    （IV）
    （式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_９からＲ_１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ_９からＲ_１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_９からＲ_１３は水素原子を表わし、Ｒ_１４からＲ_１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わす。）
    で表されるアミノ化合物とし、更に一般式（IV）で表される化合物に直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のハロゲン化アルキル類、或いは直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基によりエステル化されたスルホン酸エステル類を反応させ、次に、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、及び保護された水酸基の脱保護を行い、イオン交換樹脂にて処理することを特徴とする、一般式（Ｉ）
    

    

    （式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ_４からＲ_８の一つは、ＣＯ_２ ⁻、又はＳＯ_３ ⁻、残りのＲ_４からＲ_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_４からＲ_８は水素原子を表わす。）
    で表される４級アンモニウム系化合物の製造方法。
11. 一般式（II）
    

    

    （II）
    （式中、Ｒ_９からＲ_１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ_９からＲ_１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_９からＲ_１３は水素原子を表わす。）
    で表されるフェノール誘導体に、一般式（III）
    

    

    （III）
    （式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_１４からＲ_１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ_１６は、炭素数１〜４の低級アルキル基、又は炭素数６〜７のアリール基を表わす。）
    で表されるスルホン酸エステル誘導体を、有機溶媒中、塩基性物質の存在下に反応させ、一般式（IV）
    

    

    （IV）
    （式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_９からＲ_１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ_９からＲ_１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ_９からＲ_１３は水素原子を表わし、Ｒ_１４からＲ_１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わす。）
    で表されるアミノ化合物とし、更に一般式（IV）で表される化合物に直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のハロゲン化アルキル類、或いは直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基によりエステル化されたスルホン酸エステル類を反応させ、次に、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、及び保護された水酸基の脱保護を行い、酸性物質にて処理することを特徴とする、一般式（Ｉ'）
    

    

    （式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ'_４からＲ'_８の一つは、ＣＯ_２Ｈ、又はＳＯ_３Ｈ、残りのＲ'_４からＲ'_８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ'_４からＲ'_８は水素原子を表わし、Ｘ⁻は、４級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。）
    で表される４級アンモニウム系化合物の製造方法。
12. 請求項１０、及び１１において、一般式（II）で表されるフェノール誘導体に一般式（III）で表されるスルホン酸エステル誘導体を反応させる工程において、使用される有機溶媒が、アルコール系、エーテル系、又はアミド系有機溶媒であることを特徴とする一般式（Ｉ）又は（Ｉ'）の製造方法。
13. 請求項１２において、一般式（III）のＲ_１６がメチル基であることを特徴とする一般式（Ｉ）又は（Ｉ'）の製造方法。
14. 請求項１３において、一般式（II）で表されるフェノール誘導体に一般式（III）で表されるスルホン酸エステル誘導体を反応させる工程において、使用される有機溶媒が炭素数４〜６のエーテル系有機溶媒であることを特徴とする一般式（Ｉ）又は（Ｉ'）の製造方法。
15. 請求項1〜９の何れか一つに記載の４級アンモニウム系化合物を有効成分とする脳血管障害治療剤。
16. 脳血管障害が、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作、及びこれらの疾患によって引き起こされる機能障害である請求項１５に記載の脳血管障害治療剤。