EA009767B1 - Производные пролина, обладающие сродством к альфа-2-дельта субъединице кальциевого канала - Google Patents

Производные пролина, обладающие сродством к альфа-2-дельта субъединице кальциевого канала Download PDF

Info

Publication number
EA009767B1
EA009767B1 EA200500581A EA200500581A EA009767B1 EA 009767 B1 EA009767 B1 EA 009767B1 EA 200500581 A EA200500581 A EA 200500581A EA 200500581 A EA200500581 A EA 200500581A EA 009767 B1 EA009767 B1 EA 009767B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pyrrolidine
carboxylic acid
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
EA200500581A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500581A1 (ru
Inventor
Дэвид Джеймс Роусон
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200500581A1 publication Critical patent/EA200500581A1/ru
Publication of EA009767B1 publication Critical patent/EA009767B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство являются производными пролина, которые могут быть использованы в терапии эпилепсии, обмороков, гипокинезии, краниальных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, депрессии, тревоги, паники, боли, фибромиалгии, артрита, нейропатологических нарушений, расстройств сна, висцеральной боли и желудочно-кишечных заболеваний. В изобретение включены способы получения конечных продуктов и промежуточные продукты, применяемые в способе. Включены также фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений. Причем, либо X представляет собой О, S, NH или СНи Y представляет собой СНили прямую связь, либо Y представляет собой О, S или NH и X представляет собой СН; и R представляет собой 3-12-членный циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, гетероарил или арил, где любое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С-Салкила, С-Салкенила, С-Салкинила, C-Салкокси, гидроксиС-Салкила, С-СалкоксиС-Салкила, перфторС-Салкила, перфторС-Салкокси, С-Салкиламино, ди-C-Салкиламино, аминоС-Салкила, С-СалкиламиноС-Салкила, ди-C-СалкиламиноС-Салкила, С-Сацила, С-Сацилокси, С-СацилоксиС-Салкила, С-Сациламино, С-Салкилтио, С-Салкилтиокарбонила, С-Салкилтиоксо, С-Салкоксикарбонила, С-Салкилсульфонила, С-Салкилсульфониламино, аминосульфонила, С-Салкиламиносульфонила, ди-С-Салкиламиносульфонила, 3-8-членного циклоалкила, 4-8-членного гетероциклоалкила, фенила и моноциклического гетероарила; или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к производным пролина, которые могут использоваться в качестве фармацевтических средств, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения состояний, указанных далее.
Уровень техники
Габапентин (ΝοιιΐΌηΙίη®) является противосудорожным средством, которое может использоваться в терапии эпилепсии и, как было недавно показано, является потенциальным средством для терапии нейрогенной боли. Он представляет собой 1-(аминометил) циклогексилуксусную кислоту структурной формулы:
Габапентин является одним из ряда соединений формулы
в которой К представляет собой водород или низший алкильный радикал и η равно 4, 5 или 6. Данные соединения описаны в патенте США И8-А-4024175 и в выделенном из него патенте И8-А-4087544. Габапентин может использоваться в терапии ряда заболеваний, включающих боль и эпилепсию.
Габапентин и родственные соединения, такие как прегабалин, могут быть отнесены к альфа-2дельта лигандам. Лиганд альфа-2-дельта рецептора представляет собой молекулу, которая связывается с любым подтипом альфа-2-дельта субъединицы человеческого кальциевого канала. Альфа-2-дельта субъединица кальциевого канала включает ряд подтипов, описанных в литературе: например, Ν.8. Сее, ГР. ΒΐΌ\νη. ν.υ. О188апауаке, I. ОГГогб, К. Т1шг1о\у. и С.К ХУообгиГГ. ΓΒίοΙ. Сйет 271(10): 5768-76, 1996, (тип 1); Сопд, I. Напд, V. Кой1ег, Ζ. Ь1 и Т-Ζ. 8и, ГМетЬт. ΒίοΙ. 184(1): 35-43, 2001, (типы 2 и 3); Е. Мата18, Ν. К1идЬаиет, апб Е. НоГтапп, Мо1.Рйагтасо1. 59(5): 1243-1248, 2001. (типы 2 и 3); и Ν. Ош, 8. Уаде1, М.Ь. Мотр1а181т, Е.Е. Собб, и М.К. Э'Апбгеа. Мо1.Рйагтасо1. 62(3): 485-496, 2002, (тип 4). Они могут быть также известны как аналоги САВА.
В международных заявках на патент XVО 0230871 и XV О 0222568 описаны соединения I и II типа, соответственно,
которые также имеют сродство к участку связывания габапентина и обладают физиологическими активностями, подобными таковым габапентина, в частности, по отношению к анальгезии.
В международной заявке на патент \νθ 0119817 описаны производные простого 3-пирролидинилокси-3'-пиридилового эфира, которые могут использоваться для регулирования высвобождения ней ротрансмиттера.
В международной заявке на патент XVО 0222575 описаны производные бензамидина, являющиеся ингибиторами серинпротеазы.
Некоторые из соединений, охваченных наиболее широкой формулой по настоящему изобретению, были описаны для применений, не связанных с настоящим изобретением, в частности, соединения, представленные в табл. 1.
- 1 009767
Таблица 1 н со3н
К Не£
ВпО- (25,45)-4-(бензилокси)пирролидин-2- карбоновая кислота АсЪа СЬет Зсапд, 1990, 243-51
Вп5- СЬет РЬагт Ви11, 1972, 543-49
(25,45)-4-(бензилтио)пирролидин-2- б Мед СЬет, 1993, 1902-13
карбоновая кислота СОС, 1981, 4182-4187
а. (25,45)-4-феноксипирролидин-2- карбоновая кислота б.Мед СЬет, 1988, 1148-60
00--0--- (25,45)-4-(2-нафтилокси)пирролидин- 2-карбоновая кислота σ Мед СЬет, 1988, 1148-60
ЭОС, 1970, 1924-1927
ХХ\ (23,43)-4-[(4- метоксибензил)тио]пирролидин-2- карбоновая кислота σ Мед СЬет, 1993, 1902-1912
-а,, (25,45)-4-[(4- метилфенил)тио]пирролидин-2- карбоновая кислота б Мед СЬет, 1993, 1402-13
Су (25,45)-4-(фенилтио)пирролидин-2- карбоновая кислота σ Мед СЬет, 1988, 1148-60
- 2 009767
αχ, (25,45)-4-(2- нафтилтио)пирролидин-2-карбоновая кислота Т Мед СЬет, 1988, 1148-60
Вп-(25,45)-4-бензилпирролидин-2карбоновая кислота 3 Мед СЬет, 1988, 1148-60 ЭОС, 1995, 2925-30
ОМе (23,45)-4-(3- метоксибензил)пирролидин-2карбоновая кислота ЭОС, 1995, 2925-30
сХс {23,45)-4-[4- (трифторметил)бензил]пирролидин- 2-карбоновая кислота ЭОС, 1995, 2925-30
Οί (25,43)-4-((4- нитробензил)окси]пирролидин-2- карбоновая кислота Заявка на патент Японии №.ЭР 04154731
°ТХ- (25,45)-4-[ (4- циклогексилбензил)тио]пирролидин- 2-карбоновая кислота Заявка на патент Японии №. ЭР 10265456
- 3 009767
Заявка □К №СВ на 2078733 патент
(23,43)-4-(4- хлорбензид)пирролидин-2- карбоновая кислота
'XX- (23,43)-4-(4- фторфенокси)пирролидин-2карбоновая кислота Патент США № из 4316906
‘Хи (23,45)-4-(4- метилфенокси)пирролидин-2- карбоновая кислота Патент США № из 4316906
снз\3>О^о-- (25,43)-4-(3- метилтиофенокси)пирролидин-2карбоновая кислота Патент США № □5 4316906
XX. (25,43)-4-(4хлофенокси)пирролидин-2карбоновая кислота Патент США № из 4316906
- 4 009767
•ηχ (23,45)-4-(4- метоксифенокси)пирролидин-2карбоновая кислота Патент США № 0'3 4316906
(23, 43)-4- (1- нафталинокси)пирролидин-2- карбоновая кислота Патент США № из 4316906
XV (23,43)-4-(4- хлорфенилтио)пирролидин-2карбоновая кислота Патент США № 03 4316906
(28,48)-4-(3- трифторметилфенилтио)пирролидин- 2-карбоновая кислота Патент США № из 4316906
Хх, (25,43)-4-(4- фторфенилтио)пирролидин-2карбоновая кислота Заявка на патент ПК № СВ 2028327
- 5 009767
Заявка на патент
ЦК № СВ 2078327 (25,43)-4- (4- ацетилоксифенилтио)пирролидин-2карбоновая кислота
Патент США. № из 4311705 (25,45)-4- (4хлорбензилокси)пирролидин-2карбоновая кислота
Патент США № из 4311705 (25,43)-4- (4- | фенилфенокси)пирролидин-2карбоновая кислота
Патент США № из 4311705 (23, 45)-4- (4фенилфенилтио)пирролидин-2карбоновая кислота
Патент США № и5 4462943 (25,43)-4-(4- метилбензилокси)пирролидин-2карбоновая кислота
Патент США № ϋ3 4462943 (23,43)-4-(4-фторбензил) пирролидин-2-карбоновая кислота
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предлагаются производные пролина и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы и пролекарства, которые могут использоваться для лечения боли. Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I):
где либо X представляет собой О, δ, ΝΗ или СН2 и Υ представляет собой О и X представляет собой СН2;
В представляет собой 3-12-членный циклоалкил, 2,3-дигидробензофуранил, арил или гетероарил,
- 6 009767 где любое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6 алкенила, С1-С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1-С6 алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6 алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила и С1-С6алкилтио;
причем гетероарил относится к одиночной или конденсированной бициклической ароматической системе, содержащей по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из О, 8 и Ν;
3-12-членный циклоалкил относится к моноциклической или конденсированной карбоциклической структуре, содержащей по меньшей мере одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, где другое кольцо в конденсированной структуре может представлять собой фенил;
арил относится к фенилу или нафтилу;
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата в производстве лекарственного средства для лечения боли.
В одном из предпочтительных вариантов изробретение относится к применению соединения формулы (I), где В представляет собой необязательно замещенную циклогексильную, 2,3-дигидробензофуранильную, изохинолильную или фенильную группу.
В еще одном из предпочтительных вариантов изробретение относится к применению соединения формулы (I), где В представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
Другое воплощение изобретения относится к применению соединения формулы (I), где В необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси и (С1-С6)алкокси.
Еще одно воплощение изобретения относится к применению соединения формулы (I), где В замещен одной или двумя группами, выбранными из метокси, фтора, хлора или брома.
Одно из частных воплощений также относится к применению соединения формулы (I), где -Υ-Χпредставляет собой окси-, тио-, амино-, метиленовую, метилентио-, метиленокси- или оксиметиленовую связь.
Предпочтительно изобретение относится к применению соединения формулы (I), где -Υ-Χ- представляет собой окси-, метиленовую или оксиметиленовую связь.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения боли у млекопитающего, включая человека, включающий эффективное введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата.
В еще одном воплощении изобретение относится к соединению формулы Да)
где Ва выбран из галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1С6алкиламиноС1-С6алкила и ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила;
Вь выбран из водорода, галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1С6алкила, перфторС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила и С1-С6алкилтио;
или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. Предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (!Ъ)
где Ва выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6 алкенила, С1-С6алкинила, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила; и С1-С6алкилтио,
- 7 009767 и Кь выбран из водорода, галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1С6алкила, перфторС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила и С1-С6алкилтио или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
Еще более предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (1с)
где Ка и Кь независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6 алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфтор С1-С6алкила, перфтор С1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, и С1С6алкилтио или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
В наиболее предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению, формулы (1а) которое выбрано из (28,48)-4-(3-хлорфенокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
В другом наиболее предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению, формулы (1Ь) которое выбрано из (28.48) -4-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,3-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,5-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
В наиболее предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению, формулы (1с) которое выбрано из (28.48) -4-(3-фторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(3,6-дифторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,3-дифторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; и (28, 48)-4-(3-метоксифеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, для лечения боли содержащая соединение формул (1а), (1Ь) или (1с) или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, разбавителей или носителей.
В особенности предпочтительные соединения по изобретению включают такие, у которых каждая переменная в формуле (I) выбрана из подходящих групп для каждой переменной. Еще более предпочтительные соединения по изобретению включают такие, где каждая переменная в формуле (I) выбрана из предпочтительных или более предпочтительных групп для каждой переменной.
Понятно, что некоторые соединения, описанные формулой (I), включающие такие, которые специально указаны в данном описании, являются новыми и поэтому в отдельности и вместе составляют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из (28.48) -4-(бензилсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-[(4-хлорбензил)окси]пирролидин-2-карбоновой кислоты (28.48) -4-[(4-бромфенилтио]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-фенилтиопирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-[2-фторфенокси]пирролидин-2-карбоновой кислоты (28.48) -4-[(4-хлорфенокси)]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-[2-изохинолинокси]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(3-хлорфенокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,3-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,5-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(3-фторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(3-хлорфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,3-дигидробензофуран-6-илокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
- 8 009767 (28.48) -4-(3-хлорфениламино)иирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,5-дифторфеноксиметил)иирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,3-дифторфеноксиметил)иирролидин-2-карбоновой кислоты и (28.48) -4-(3-метоксифеноксиметил)иирролидин-2-карбоновой кислоты. Еще более предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из (28.48) -4-(3-хлорфенокси)иирролидин-2-карбоновой кислоты; (28,4§)-4-(3-фторбензил)иирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,3-дифторбензил)иирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,5-дифторбензил)иирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-циклогексилметилиирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(3-метоксибензил)иирролидин-2-карбоновой кислоты; (28,4§)-4-(3-фторфеноксиметил)иирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,5-дифторфеноксиметил)иирролидин-2-карбоновой кислоты;
(28.48) -4-(2,3-дифторфеноксиметил)иирролидин-2-карбоновой кислоты и (28.48) -4-(3-метоксифеноксиметил)иирролидин-2-карбоновой кислоты.
В данном изобретении описаны некоторые соединения, охватываемые формулой (I), предназначенные для нетерапевтического применения. Таким образом, в качестве дополнительного аспекта предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или пролекартство, исключающие любое ранее описанное в данной области соединение, предназначенное для нетерапевтического применения, в частности, такие соединения, которые указаны выше в табл. 1, то есть включающие (28.48) -4-(бензилокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(бензилтио) иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-феноксииирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(2-нафтилокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-[(4-метоксибензил)тио]иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-[(4-метилфенил)тио]иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28,4§)-4-(фенилтио)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28,4§)-4-(2-нафтилтио)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-бензилиирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(3-метоксибензил)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-[4-(трифторметил)бензил]иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28,4§)-4-[(4-нитробензил)окси]иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-[(4-циклогексилбензил)тио]иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-хлорбензил)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-фторфенокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-метилфенокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28,4§)-4-(3-метилтиофенокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-хлорфенокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-метоксифенокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(1-нафталинокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-хлорфенилтио)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (трифторметилфенилтио)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28,4§)-4-(4-фторфенилтио)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28,4§)-4-(4-ацетилоксифенилтио)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-хлорбензилокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-фенилфенокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-фенилфенилтио)иирролидин-2-карбоновую кислоту, (28.48) -4-(4-метилбензилокси)иирролидин-2-карбоновую кислоту и (28.48) -4-(4-фторбензил)иирролидин-2-карбоновую кислоту.
В вышеуказанных определениях «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод. Алкильные и алкоксильные груииы, содержащие требуемое число атомов углерода за исключением, где не указано иначе, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Примеры алкила включают группы с прямой и разветвленной цепью, такие как метильная, этильная, н-иропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная. Примеры алкоксильных груии включают груииы с ирямой и разветвленной цеиью, такие как метокси, этокси, н-ироиокси, изоироиокси, н-бутокси, изобутокси, вторбутокси и трет-бутокси. Указанные в данном описании алкенильные и алкинильные группы включают циклические алифатические груииы с ирямой и разветвленной цеиью, имеющие соответственно одну двойную или тройную связь. Примеры алкенильных и алкинильных груии включают соответственно этенил, ирои-1-енил, ирои-2-енил и этинил, ирои-1-инил и ирои-2-инил.
Использованный в данном описании термин «4-8-членный гетероциклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической структуре, содержащей ио меньшей мере один цикли
- 9 009767 ческий гетероатом, независимо выбранный из О, 8 и N. Использованный в данном описании термин «412-членный гетероциклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической структуре или конденсированной циклической структуре, содержащей по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из О, 8 и N. Таким образом, полициклическая конденсированная структура, содержащая одно или несколько карбоциклических конденсированных насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических колец, входит в пределы определения 4-12-членного гетероциклоалкила до тех пор, пока структура содержит по меньшей мере одно конденсированное кольцо, которое содержит по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил и т.д.
Использованный в данном описании термин «гетероарил» относится к одиночному или конденсированному ароматическому кольцу, в особенности к бициклической ароматической структуре, содержащей по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из О, 8 и N. Таким образом, полициклическая конденсированная структура, содержащая одно или несколько карбоциклических конденсированных насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических колец, входит в пределы определения гетероарила до тех пор, пока структура содержит также по меньшей мере одно конденсированное ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Подходящие гетероарильные группы включают фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразол [3,4-Ъ] пиридинил, хинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил, бензо [Ъ]тиофенил, 5,6,7,8тетрагидрохинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и т.д.
Использованный в данном описании термин «С3-С8 циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной карбоциклической структуре. Использованный в данном описании термин «С3-С42 циклоалкил» относится к моноциклической или конденсированной карбоциклической структуре, содержащей по меньшей мере одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, где другое кольцо в конденсированной структуре может представлять собой фенил. Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, индановую и 1,2,3,4-тетрагидронафтиленовую группы.
Использованный в данном описании термин «арил» относится к фенилу или нафтилу.
Использованный в данном описании термин «ацил» относится к алифатическим или циклическим углеводородам, присоединенным к карбонильной группе, через которую связан заместитель.
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению могут быть как в несольватированном, так и в сольватированном виде.
Использованный в данном описании термин «сольват» определяет молекулярный комплекс, содержащий соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Когда растворителем является вода, используется термин «гидрат».
В область изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, по сравнению с вышеуказанными сольватами, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Включены также комплексы лекарственного средства, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов см.: ГРйагт. 8с1, 64(8), 1269-1288 Ъу На1еЪ11ап (Лиди81 1975).
Хотя стехиометрия пирролидинового кольца формулы (I) фиксирована, некоторые соединения формулы (I), содержащие один или несколько асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких стереоизомеров. Когда соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкиленовую группу, возможны геометрические цис/транс- (или Ζ/Е) изомеры. Когда соединение содержит, например, кето- или оксимовую группу или ароматический фрагмент, может встречаться таутомерная изомерия («таутомерия»). Отсюда следует, что простое соединение может показывать более одного вида изомерии.
В область настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включающие соединения, показывающие более одного вида изомерии, и смеси одного или нескольких указанных соединений. Включены также аддитивные соли кислоты или основания, у которых является оптически активным противоион, например Ό-лактат или Ь
- 10 009767 лизин, или рацемическое соединение, например ИЬ-тартрат или ЭЬ-аргинин.
Цис-/транс-изомеры могут быть разделены традиционными методиками, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционированной кристаллизацией.
Обычные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или растворение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Альтернативно или в случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотный или основной фрагмент, кислоту или основание, такие как винная кислота или 1-фенилэтиламин, рацемат (или предшественник рацемического соединения) может взаимодействовать с подходящим оптически активным соединением, например спиртом. Полученная диастереоизомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией и один или оба из диастереоизомеров могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) хорошо известными в данной области средствами.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены традиционными методиками, хорошо известными специалистам в данной области, смотри, например, «81егеосйетщйу оГ Огдашс Сошроиийк» Ьу Е. Ь. Ейе1 (№йеу, Х'ем Уогк, 1994).
Настоящее изобретение включает также все подходящие изотопные разновидности соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Изотопная разновидность соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли определена как разновидность, в которой по меньшей мере один атом замещен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомная масса которого отличается от атомной массы, обычно имеющейся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 358, 18Е и 36С1 соответственно.
Некоторые меченные изотопами соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, например такие, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, применимы в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, то есть Н, и углерода-14, то есть 14С, являются в особенности предпочтительными с точки зрения простоты их получения, и готовыми средствами обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может дать определенные терапевтические выгоды за счет большей метаболической устойчивости, например увеличенный полупериод существования лекарственного вещества ίη у1уо или уменьшенную потребность в дозе лекарственного средства и, следовательно, оно может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах.
18 15 13
Замещение изотопами, излучающими позитрон, такими как С, Е, О и Ν, может быть применено в исследованиях позитронной эмиссионной томографией (РЕТ) проверки занятости субстрата рецептора.
Меченные изотопами соединения формулы (I) могут быть обычно получены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые раскрыты в сопроводительных примерах и подготовительных примерах данного описания, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо прежде использованного немеченного реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, в которых используемый при кристаллизации растворитель может быть изотопозамещенным, например И2О, й6ацетон, й6-ДМсО.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой аминокислоты. Поскольку аминокислоты являются амфотерными, фармакологически совместимые соли могут представлять собой соли подходящих нетоксичных неорганических или органических кислот или оснований. Подходящие аддитивные соли кислот представляют собой гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, фумарат, аспартат, безилат, бикарбонат/карбонат, камзилат, Ό- и Ь-лактат, Ό- и Ь-тартрат, эдизилат, мезилат, малонат, оротат, глуцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напсилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат, трифторацетат и памоат.
Подходящие основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка, холина, диоламина, оламина, аргинина, глицина, трометамина, бензатина, лизина, меглумина и диэтиламина. Соединения по изобретению могут быть также образованы в виде цвиттерионных.
- 11 009767
Подходящая соль аминокислотных соединений по настоящему изобретению представляет собой гидрохлоридную соль. Обзор подходящих солей представлен в: 81ак1 аиб \Уегнш1к. НаибЬоок о£ Ркагтасеийса1 8а11к: Рторегйек. 8с1ссПоп аиб Ике. ^йеу -УСН. ХУешкекп. Сегтапу (2002).
Соли с ионами четвертичного аммония могут быть также получены. например. в виде солей с ионом тетраметиламмония. Исследования показали. что пероральное всасывание некоторых лекарственных средств может быть увеличено за счет получения «мягких» четвертичных солей. Четвертичную соль называют «мягкой» четвертичной солью. так как. в отличие от обычных четвертичных солей. например КΝ'(ίΉ3,)3. она может высвобождать во время гидролиза активное лекарственное вещество. «Мягкие» четвертичные соли имеют полезные физические свойства по сравнению с основным лекарственным веществом или его солями. Растворимость в воде по сравнению с другими солями. такими как гидрохлорид. может быть повышенной. но более важным является то. что может быть достигнуто повышенное всасывание лекарственного вещества из кишечника. Повышенное всасывание обусловлено. вероятно. тем фактом. что «мягкая» четвертичная соль имеет поверхностно-активные свойства и способна образовывать с желчными кислотами и т.д. мицеллы и неионизированные ионные пары. которые способны более эффективно проникать в кишечный эпителий. После всасывания пролекарство быстро гидролизуется с высвобождением активного исходного лекарственного вещества.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена соответствующим смешиванием вместе растворов соединения формулы (I) и желательной кислоты или основания. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией или может быть извлечена выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Далее в описании все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли. сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей.
Соединения по изобретению включают соединения формулы (I). определенные выше. их полиморфы. пролекарства и изомеры (включающие оптические. геометрические и таутомерные изомеры). определенные выше. и меченные изотопами соединения формулы (I).
Как уже указывалось. изобретение включает все вышеопределенные полиморфы соединений формулы (I).
В область изобретения включены также так называемые «пролекарства» соединений формулы (I). Таким образом. некоторые производные соединений формулы (I). которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или не имеют такой активности. при введении в организм или на поверхность тела могут быть превращены в соединения формулы (I). имеющие желательную активность. например за счет гидролитического расщепления или окислительного обмена. Такие производные отнесены к «пролекарствам». Дополнительная информация относительно применения пролекарств может быть найдена в: «Ргобгидк ак №ме1 ОеНуегу 8ук1етк. Уо1. 14. ЛС8 8утрок1нт 8епек» (Т ШдисЫ аиб 81е11а) и «ВютеуетДЫе Сатек ίη Эгид Оекфп». Регдатои Ргекк. 1987 (еб. Е. В. Коске. Атепсаи Ркагтасеийса1 Аккошайои).
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены. например. замещением присутствующих в соединениях формулы (I) соответствующих функциональных групп определенными фрагментами. известными специалистам в данной области как «профграменты». которые описаны в: «ОеДди о£ ек1ет ргобгидк 1о еикаисе ога1 аЬкотрйои о£ роог1у регтеаЬ1е сотроиибк» Ьу К. Веаитои! е! а1.. Ситгеи! Эгид Ме!аЬо11кт. 2003 и «ОеДди о£ Ргобгидк» Ьу Н. Виибдаагб (Е1кеу1ег). 1985. Кроме того. некоторые соединения по изобретению могут действовать в качестве пролекарств других соединений по изобретению. Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в область изобретения.
Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:
(ί) сложный эфир соединения формулы (I) с карбоновокислотной функциональной группой (-СООН). где водород замещен. например. (С1-С6)алкилом. или его карбоксамид. где гидроксил замещен. например. функциональной аминогруппой (-ΝΠ2. -Ν4Κ или ΝΚΚ'. где каждый из К и К' независимо представляет (С1-С6) алкил);
(ίί) амид соединения формулы (I) с вторичной функциональной аминогруппой (ПНК. где К#Н). где водород замещен (С1-С6)алканоилом.
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с вышеуказанными примерами и примеры других видов пролекарств могут быть найдены в вышеуказанных ссылках. включенных в данное описание в качестве ссылок.
В качестве пролекарств аминокислот известны сложные эфиры аминоацилгликолевой и молочной кислоты (\Уегнш1к С. С. Скет1к1ту аиб Шбикйу. 1980: 433-435). Карбонильная группа аминокислот может быть эстерифицирована известными методами. Пролекарства и «мягкие» лекарственные средства известны в данной области (Ра1отто Е.. Эгндк о£ !ке Еи1иге. 1990; 15(4): 361-368).
Изобретение относится также к терапевтическому применению настоящих соединений в качестве средств для терапии или ослабления симптомов нейродегенеративных расстройств. Такие нейродегенеративные расстройства включают. например. болезнь Альцгеймера. болезнь Гентингтона. болезнь Пар
- 12 009767 кинсона и боковой амиотрофический склероз. Настоящее изобретение включает также терапию нейродегенеративных расстройств, названных «острая черепно-мозговая травма». Они включают, но без ограничения, удар, травму головы и асфиксию. Удар относится к церебрально-сосудистому заболеванию и может быть также отнесен к инсульту (СУЛ) и включает острый тромбоэмболический удар. Удар включает как локальную, так и глобальную ишемию. Включены также преходящие нарушения мозгового кровообращения и другие церебрально-сосудистые нарушения, сопровождающиеся церебральной ишемией. Указанные сосудистые расстройства могут в особенности встречаться у больного, подвергающегося каротидной эндартерэктомии или другим церебрально-сосудистым или сосудистым хирургическим процедурам или диагностическим сосудистым процедурам, включающим церебральную артериографию и подобные. Другие случаи включают травму головы, травму спинного мозга или травму, обусловленную общей гипоксией, кислородным голоданием, гипогликемией, артериальной гипотензией, а также подобные повреждения, встречающиеся во время процедур, предназначенных для избавления от эмболии, гиперфузии и гипоксии. Настоящее изобретение будет применимо в ряде случаев, например во время обводной операции на сердце, в случаях внутричерепного кровотечения или кровоизлияния, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептическом статусе.
Опытный врач в состоянии определить соответствующую ситуацию, в которой субъекты, например, восприимчивы к удару или имеют повышенный риск к удару, а также страдают от удара, и при этом необходимо введение лекарственного средства способами настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению применимы для общей терапии боли, в особенности невропатической боли.
Физиологическая боль является важным защитным механизмом, предназначенным для предупреждения опасности от потенциальных вредных раздражителей из внешней окружающей среды. Система работает через посредство специфического ряда сенсорных нейронов и активируется исключительно вредным раздражителем посредством механизмов трансдукции по направлению к периферии (М111ап, 1999, Ргод. ЫеигоЫо. 57: 1-164 для полного обзора). Указанные сенсорные волокна известны как болевые рецепторы и характеризуются аксонами малого диаметра с медленными скоростями проводимости. Болевые рецепторы кодируют интенсивность, продолжительность и свойства вредного раздражителя и, в силу их топографически организованной проекции на спинной мозг, локализацию раздражителя. Болевые рецепторы найдены на ноцицептивных нервных волокнах, двумя основными видами которых являются А-дельта-волокна (миелиновые) и С-волокна (без миелиновые). Генерированная болевым рецептором активность после комплексной обработки в заднем роге спинного мозга передается или непосредственно или через переключающее ядро ствола мозга в вентробазальный таламус и затем далее в кору головного мозга, где создается ощущение боли.
Интенсивная острая боль и хроническая боль могут включать такие же проводящие пути, управляемые патофизиологическими процессами, и по существу прерывают действие защитного механизма и вместо этого содействуют ослабляющим организм симптомам, связанным с широким диапазоном болезненных состояний. Боль является отличительной особенностью многих травм и болезненных состояний. Когда происходит значительное повреждение тканей организма вследствие заболевания или травмы, характеристики активации болевого рецептора изменяются. Повышается чувствительность организма на периферии: локально вокруг повреждения и центрально, где заканчиваются болевые рецепторы. Это приводит к повышенной чувствительности на участке повреждения и вблизи нормальной ткани. При острой боли могут быть применимы указанные механизмы, обеспечивающие возможность протекания процессов заживления, и сразу же после заживления раны повышенная чувствительность возвращается к нормальной. Однако при многих хронических болезненных состояниях повышенная чувствительность намного продлевает процесс заживления, что обычно обусловлено нарушениями нервной системы. Такое нарушение часто приводит к социальной адаптации афферентных волокон (\Уоо1Г & 8а11ег 2000 8с1епсе 288: 1765-1768). Клиническая боль присутствует в тех случаях, когда среди симптомов больного имеется дискомфорт и аномальная чувствительность. Больные склонны быть полностью гетерогенными и могут иметь различные болевые симптомы. Существует ряд подтипов типичной боли: 1) спонтанная боль, которая может быть ноющей, резкой или внезапной острой болью; 2) усиление болевых ответных реакций на вредный раздражитель (гипералгезия); 3) боль вызвана обычно безвредным раздражителем (аллодиния) (Меуег е! а1., 1994, ТехФоок оГ Раш 13-44). Хотя больные со спинной болью, артритной болью, нарушениями ЦНС или невропатической болью могут иметь подобные симптомы, скрытые механизмы являются различными и поэтому могут потребоваться различные стратегии терапии. Следовательно, изза отличающейся патофизиологии боль может быть разделена и присутствует на ряде различных участков, которые включают ноцицептивную, воспалительную, невропатическую боль и т.д. Следует отметить, что некоторые виды боли имеют многочисленные этиологии и поэтому могут быть распределены более, чем на одном участке, например спинная боль. Раковая боль имеет как ноцицептивный, так и невропатический компоненты.
Ноцицептивная боль вызвана повреждением тканей или сильным раздражителем, обладающим возможностью вызвать повреждение. Чувствительные к боли нервы активируются трансдукцией раздражителя болевыми рецепторами на участке повреждения и повышают чувствительность спинного мозга
- 13 009767 на уровне их окончания. Затем происходит переключение указанного процесса из спинальных путей в головной мозг, в котором воспринимается боль (Меуег е1 а1., 1994, ТехЛоок оГ Рат 13-44). Активация болевых рецепторов активирует два типа чувствительных нервных волокон. Миелиновые нервные Адельта-волокна быстро передают и ответственны за восприятия острой и внезапной боли, тогда как безмиелиновые нервные С-волокна передают и проводят с более медленной скоростью ноющую или продолжительную тупую боль. Острая ноцицептивная боль от умеренной до сильной является, но без ограничения, характерной отличительной особенностью боли в результате нагрузок/растяжений, послеоперационной боли (боль после любого вида хирургического вмешательства), посттравматической боли, боли от ожогов, боли, обусловленной инфарктом миокарда, острым панкреатитом и почечными коликами. Синдромы острой боли, связанной с раком, обычно обусловлены терапевтическими взаимодействиями, такими как токсический эффект химиотерапии, иммунотерапия, гормональная терапия и лучевая терапия. Острая ноцицептивная боль от умеренной до сильной является, но без ограничения, характерной отличительной особенностью раковой боли, которая может быть болью, связанной с опухолью (например, костная боль, головная и лицевая боль, висцеральная боль), или связанной с терапией рака (например, синдромы постхимиотерапии, синдромы хронической постхирургической боли, синдромы постлучевой терапии), спинной боли, которая может быть обусловлена грыжей межпозвоночных дисков или их разрывом или изменениями суставов поясничной поверхности, крестцово-подвздошных суставов, параспинальных мышц или задней продольной связки.
Невропатическая боль определена как боль, инициированная или вызванная первичным поражением или дисфункцией нервной системы (определение 1А8Р). Нервное повреждение может быть вызвано травмой и заболеванием и поэтому термин «невропатическая боль» охватывает многие расстройства с различными этиологиями. Они включают, но без ограничения диабетическую невропатию, невралгию при опоясывающем лишае, спинную боль, раковую невропатию, невропатию, обусловленную Ηΐν, фантомную боль, синдром канала запястья, хронический алкоголизм, гипотиреоз, невралгию тройничного нерва, уремию или витаминную недостаточность. Невропатическая боль является патологической, так как она не имеет защитной роли. Она часто присутствует также после устранения первоначальной причины, обычно продолжающейся годами, что значительно снижает качество жизни больных (Лоо1Г апб Маппюп, 1999, Ьапсе! 353: 1959-1964). Симптомы невропатической болезни трудноизлечимы, так как они часто являются гетерогенными, даже у больных с одинаковым заболеванием (Лоо1Г & Эесо^егб 1999 Рат 8ирр. 6: 8141-8147; Лоо1Гапб Маппюп, 1999, Ьапсе! 353: 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть непрерывной, или пароксизмальную боль и аномальную индуцированную боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному раздражителю) и аллодиния (чувствительность к обычно нетоксичному раздражителю). Воспалительный процесс представляет собой комплексный ряд биохимических и клеточных событий, активированных в ответ на повреждение тканей или присутствие посторонних веществ, которые приводят к опухоли и боли (Ьеуше апб Τηί\\Ό 1994: ТехФоок оГ Рат 45-56). Артритная боль составляет значительную часть воспалительной боли населения. Ревматическая болезнь является одним из наиболее частых хронических воспалительных состояний в развитых странах и ревматоидный артрит является наиболее частой причиной потери трудоспособности. Точная этиология РА неизвестна, но общераспространенные гипотезы предполагают, что могут быть важными как генетический, так и микробиологический факторы (Сгеппап & 1ау§оп, 1994, ТехЛоок оГ Рат 397-407). Установлено, что почти 16 миллионов американцев, большинство из которых старше 60- и лет, имеют симптоматический остеоартрит (ОА) или дегенеративное поражение суставов, и ожидается, что по мере старения населения указанное число увеличится до 40 миллионов, что приведет к громадным проблемам со здоровьем у многих людей (Ноиде & Мег§Ге1бег, 2002, Апп. РйагтасоЛег. 36: 679-686; Мес СаПйу е1 а1., 1994, ТехЛоок оГ Рат 387-395). Большинство больных ОА обращаются из-за боли за медицинской помощью. Артрит оказывает значительное влияние на психосоциальную и физическую деятельность и известен как основная причина потери трудоспособности в старческом возрасте. Другие виды воспалительной боли включают, но без ограничения, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (ΙΒΌ).
Другие виды боли включают, но без ограничения:
мышечно-скелетные заболевания, включающие, но без ограничения, миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, фиброзит, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит, пиомиозит;
центральную боль или «таламическую боль», которая определяется болью, вызванной поражением или дисфункцией нервной системы, включающую, но без ограничения, центральную боль после удара, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона и эпилепсию;
сердечную и сосудистую боль, включающую, но без ограничения, стенокардию, инфаркт миокарда, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия, перикардит, болезнь Рейно, склеродермию, скелетномышечную ишемию;
висцеральную боль и желудочно-кишечные расстройства. Внутренние органы включают органы брюшной полости. Данные органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанная с внутренними органами, может быть разделена на висцеральную боль пищевари
- 14 009767 тельного тракта и висцеральную боль непищеварительного тракта. Наиболее часто встречающиеся желудочно-кишечные (ЖК) (С1) расстройства включают функциональные расстройства кишечника (ΡΒΌ) и воспалительные заболевания кишечника (ΙΒΌ). Указанные ЖК расстройства включают широкий диапазон болезненных состояний, которые на практике лишь посредственно поддаются лечению, включающих из ΡΒΌ:
гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8) и синдром функциональной абдоминальной боли (РАР8), и из ΙΒΌ: болезнь Крона, илеит и язвенный колит, все из которых регулярно вызывают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит и панкреатит;
головную боль, включающую, но без ограничения, мигрень, мигрень с аурой (предвестником эпилептического припадка), мигрень без «гистаминовой» головной боли, головную боль, сочетающуюся с психическим напряжением;
рото-лицевой дизостоз, включающий, но без ограничения, зубную боль, височно-нижнечелюстную мышечно-фасциальную боль.
Ожидается, что соединения по изобретению могут быть использованы также в терапии депрессии. Депрессия может быть результатом органического заболевания, от повторного до стресса, связанного с потерей личности, или неясного происхождения. Имеется значительная тенденция к проявлению некоторых форм депрессии, предполагающая механистическую причину, по меньшей мере, для некоторых форм депрессии. Диагностику депрессии осуществляют, главным образом, количественным определением изменений настроения больного. Указанные оценки настроения обычно осуществляются врачом или количественно определяются нейропсихологом с использованием утвержденной шкалы оценок, такой как шкала оценок депрессии по Гамильтону или шкала краткой оценки психопатологической динамики. Для количественного определения и измерения степени изменений настроения у больных, связанных с депрессией, таких как бессонница, трудности с концентрированием внимания, слабость, чувство никчемности и вины, были созданы другие многочисленные шкалы оценок. Стандарты для диагностики депрессии, а также все психиатрические диагнозы собраны в «Диагностическое и статистическое мануальное исследование ментальных расстройств» (четвертое издание), сокращенно «Мануальное исследование Ό8Μ-ΐν-Κ», опубликованное Американской Психиатрической Ассоциацией, 1994.
В качестве еще одного дополнительного аспекта предложен способ лечения заболевания, выбранного из эпилепсии, обмороков, гипокинезии, краниальных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, депрессии, тревоги, паники, расстройств сна, остеоартроза, ревматоидного артрита, нейропатологических нарушений, висцеральной боли, функциональных расстройств кишечного тракта, воспалительных заболеваний кишечника, боли, связанной с дисменореей, тазовой боли, цистита и панкреатита, включающий введение, в случае необходимости указанной терапии, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι).
Биологическая активность альфа-2-дельта-лигандов изобретения может быть измерена в анализе связывания радиолиганда с использованием [3Н] габапентина и α2δ субъединицы, извлеченной из ткани головного мозга свиньи. (Сее N.8., ΒΐΌ\νπ 1.Р., П188аиауаке ν.ϋ.Κ., ОГГогк 1. , Ткиг1оте Я., ХУоокгиГГ Ο.Ν., 1. Βίο1. Скет.. 1996; 271: 5879-5776). Результаты могут быть выражены в виде сродства к связыванию α2δ в мкМ или нМ.
Соединения по изобретению могут быть также введены в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными средствами отдельно, одновременно или последовательно. Подходящие средства, в особенности для терапии боли, включают:
ί) наркотические аналгетики, например морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин и пентазоцин;
ίί) наркотические антагонисты, например, налоксон, налтрексон;
ίίί) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ), например, аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепирак и их фармацевтически приемлемые соли;
ίν) барбитуратные седативные средства, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал, тиопентал и их фармацевтически приемлемые соли;
ν) бензодиазепины, оказывающие успокаивающее действие, например, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам и их фармацевтически приемлемые соли;
νί) антагонисты Н1, оказывающие успокаивающее действие, например, дифенилгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин, хлорциклизин и их фармацевтически приемлемые соли;
νίί) смешанные седативные средства, такие как глутетимид, мепробамат, метаквалон, дихлоралфе
- 15 009767 назон и их фармацевтически приемлемые соли;
νίίί) скелетно-мышечные миорелаксанты, например, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфренадин и их фармацевтически приемлемые соли;
ίχ) антагонисты ΝΜΌΆ рецептора, например, декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-Ы-метилморфинан) и его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-№метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролхинолинхинон и цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли;
х) альфа-адренергические активные соединения, например доксазосин, тамсулозин, клонидин и 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
χί) трициклические антидепрессанты, например, дезипрамин, имипрамин, амитриптилин и нортриптилин;
χίί) противосудорожные средства, например, карбамазепин и валпроат;
χίίί) ингибиторы повторного захвата серотонина, например, флуоксетин, пароксетин, циталопрам и сертралин;
χίν) смешанные ингибиторы повторного захвата серотонина-норадреналина, например, милнаципран, венлафаксин и дулоксетин;
χν) ингибиторы повторного захвата норадреналина, например ребоксетин;
χνί) антагонисты тахикинина (ΝΚ), в особенности антагонисты ΝΚ-3, ΝΚ-2 и ΝΚ-1, например (аК,9К)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н[1,4]диазоцино [2,1-д][1,7]нафтридин-6-13 -дион (ТАК-637),
5-[[2К,38)-2-[(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (МК-869), ланепитант, дапитант и 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси) фенил] метиламино]-2-фенилпиперидин (28,38);
χνίί) мускариновые антагонисты, например, оксибутин, толтеродин, пропиверин, тропсийхлорид и дарифенацин;
χνίίί) ингибиторы СОХ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб;
χίχ) неселективные ингибиторы СОХ (предпочтительно с защитой 01), например, нитрофлубипрофен (НСТ-1026);
хх) ингибиторы ΡΌΕν, например, силденафил, варденафил (Байер) (Вауег), тадалафил (1со8 ЬШу),
1- {6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3- пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-7-он и 5-[2-этокси-5-(4-зтилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-7-он;
χχί) аналгетики на основе каменноугольного дегтя, в особенности парацетамол;
χχίί) нейролептические средства, такие как дроперидол;
χχίίί) агонисты ваниллоидного рецептора, например, резинфератоксин;
χχίν) бета-адренергические соединения, такие как пропранолол;
χχν) местные анестетики, такие как мексилетин;
χχνί) кортикостероиды, такие как дексаметазон;
χχνίί) агонисты и антагонисты серотонинового рецептора;
χχνίίί) холинергические (никотиновые) аналгетики; и χχίχ) смешанные средства, такие как Тгатабо1®.
Таким образом, изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство и соединение или группу соединений, выбранных из вышеуказанной группы (ί)-(χχίχ). Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, в особенности для терапии заболевания, в которое вовлечен альфа-2дельта лиганд.
В качестве дополнительного аспекта в изобретении предлагается комбинированный продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ΡΌΕν. Ингибитор ΡΌΕν предпочтительно выбран из силденафила, варденафила, тадалафила, 1-{6-этокси-5-[3этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4этилпиперазина, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-( 1 -этил-3 -азетидинил)-2,6-дигидро-7Нпиразол [4,3-б]пиримидин-7-она и 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-
2- [2-метокси-этил]-2,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-б]пиримидин-7-она.
Комбинации соединений по настоящему изобретению и другие терапевтические средства могут быть введены по отдельности, последовательно или одновременно.
Ввиду того, что может быть желательно введение комбинации активных соединений, например с целью терапии определенного заболевания или состояния, в область настоящего изобретения включен вариант, в котором две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых со
- 16 009767 держит соединение в соответствии с изобретением, могут быть подходящим образом объединены в виде набора, подходящего для совместного введения композиций.
Таким образом, набор по изобретению содержит две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и средства для отдельного удержания указанных композиций, такие как контейнер, разделенный сосуд или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, применяемая для упаковывания таблеток, капсул и подобных форм лекарственных средств.
Набор по изобретению является, в частности, подходящим для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального введения, введения отдельных композиций с различными интервалами между их введением, или для титрования отдельных композиций. Для способствования правильному использованию набора он обычно содержит инструкции по введению и может быть снабжен так называемым средством для запоминания.
Предназначенные для фармацевтического использования соединения по изобретению могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердой спрессованной массы, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для указанной цели может быть использована микроволновая или радиочастотная сушка. Подходящие препараты соединений по изобретению могут быть на гидрофильной или гидрофобной матрице, комплексообразующей ионообменной смоле, в форме, имеющей покрытие, или форме без покрытия или в виде других желательных типов форм, описанных в патенте США №6106864.
Соединения по изобретению могут быть введены по отдельности или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде их комбинации). Обычно их вводят в виде препарата в сочетании с одним или несколькими подходящим(и) фармацевтически приемлемым(и) инертным(и) наполнителем(ями). Использованный в данном описании термин «эксципиент» описывает любой ингредиент, являющийся иным, чем соединение по изобретению. Выбор инертного наполнителя в значительной степени будет зависеть от конкретного пути введения лекарственного средства, действия, оказываемого инертным наполнителем на растворимость и устойчивость, и от природы лекарственной формы. В случае необходимости, могут быть добавлены вспомогательные добавки. Добавки представляют собой консерванты, антиоксиданты, корригенты или красители.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений настоящего изобретения, и способы их получения легко доступны для специалистов данной области. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например в «К.ешшд1ои'8 Рйагтасеийса1 Басиссх». 191Ь Εάίίίοη (Маск РиЫкЫид Сотрапу, 1995).
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать глотание с тем, чтобы соединение поступало в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или подъязычное введение, посредством которых соединение поступает в кровоток непосредственно изо рта.
Подходящие для перорального введения препараты включают твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, макро- или нано-частицы, гели, пленки (включающие слизеподобные клеи), порошок, пилюли, эликсиры, лепешки (включающие заполненные жидкостью), жевательные резинки, твердый раствор, липосомы, суспензии, аэрозоли и жидкие препараты.
Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих средств. Жидкие препараты могут быть также получены разбавлением твердого вещества, например из саше.
Соединения по изобретению могут быть также введены в виде осмотической лекарственной формы или в форме высокоэнергетической дисперсии или в виде частиц с покрытием или в виде быстрорастворяющейся, быстрораспадающейся лекарственной формы, которые описаны в Ехрей Θρίηίοη ίη ТЬегареиЬс Ра1еШ8 11(6), 981-986 Ьу Манд аиб СЬси (2001).
Что касается таблетированных лекарственных форм, то в зависимости от дозы, лекарственное вещество может составлять от 1 до 80 мас.% относительно массы лекарственной формы, более часто от 5 до 60 мас.% относительно массы лекарственной формы. Кроме лекарственного вещества таблетки обычно содержат средство, способствующее распадаемости лекарственной формы. Примеры таких средств включают натрий гликолят крахмал, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низшую алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, предварительно желатинированный крахмал и альгинат натрия. Обычно средство, способствующее распадаемости лекарственной формы, будет составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% относительно массы лекарственной формы.
Для придания таблетированному препарату когезионных свойств обычно используют связующие
- 17 009767 вещества. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат диосновного фосфата кальция.
Таблетки могут также необязательно содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. В случае присутствия, поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 до 5 мас.% относительно массы таблетки и скользящие вещества могут составлять от 0,2 до 1 мас.% относительно массы таблетки.
Таблетки обычно также содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% относительно массы таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и средства для маскировки вкуса.
Типичные таблетки содержат до около 80% лекарственного вещества, от около 10 мас.% до около 90 мас.% связующего вещества, от около 0 мас.% до около 85 мас.% разбавителя, от около 2 мас.% до около 10 мас.% средства, способствующего распадаемости лекарственной формы, и от около 0,25 мас.% до около 10 мас.% смазывающего вещества.
Смеси для таблеток могут быть прессованы непосредственно или с помощью валика с образованием таблеток. Смеси для таблеток или порции смеси перед таблетированием могут быть альтернативно подвергнуты мокрой грануляции, сухой грануляции или грануляции из расплава, застыванию или они могут быть экструдированы. Конечный препарат может включать один или несколько слоев и может иметь или не иметь покрытие; он может быть даже заключен в капсулу.
Таблетированный препарат обсужден в: «Рйагтасеийса1 Оокаде Рогтк: ТаЫеК Уо1.1», Ьу Н. ЫеЬегшаи апб Ь. Ьасйшап, Магсе1 Эеккег, Ν.Υ., 1980 (ΙδΒΝ 0-8247-6918-Х).
Твердые композиции для перорального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и запрограммированное высвобождение. Подходящие для целей изобретения композиции с модифицированным высвобождением раскрыты в патенте США №6106864. Подробное обсуждение других подходящих технологий высвобождения, таких как высвобождение высокоэнергетических дисперсий и осмотических и имеюших покрытие частиц можно найти в Уегша е! а1., Рйагтасеийса1 Тес1шо1оду Ои-1ше, 25 (2), 1-14 (2001).
Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в капсулах, таких как желатиновые, крахмальные или НРМС капсулы. Предпочтительные в этом отношении эксципиенты включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. В качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, таких как желатиновые капсулы, могут быть использованы жидкие композиции. Для получения водных и масляных суспензий, растворов, сиропов и/или эликсиров соединения по изобретению могут быть объединены с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, с эмульгаторами и/или суспендирующими веществами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, метилцеллюлоза, альгиновая кислота или альгинат натрия, глицерин, масла, гидроколлоидные средства и их комбинации. Кроме того, препараты, содержащие указанные соединения и эксципиенты, могут присутствовать в виде сухого продукта, предназначенного для объединения перед использованием с водой или другими подходящими наполнителями (растворителями).
Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены путем инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно, внутриартериально, внутриоболочно, интравентрикулярно, внутриматочно, внутригрудинно, интракраниально, интраспинально или подкожно или они могут быть введены инфузией, игольными инъекторами (включающими микроигольные), безыгольными инъекторами или методиками введения имплантата. Для такого парентерального введения их обычно используют в виде стерильного водного раствора, суспензии или эмульсии (или системы с тем, чтобы можно было включить мицеллы), которые могут содержать другие вещества, известные в данной области, например, достаточное количество солей или карбогидратов, таких как глюкоза, чтобы приготовить изотонический с кровью раствор. Водные растворы, если необходимо, должны быть соответствующим образом буферированы (предпочтительно до рН от 3 до 9). Для некоторых форм парентерального введения они могут быть использованы в виде стерильной неводной системы, такой как нелетучие масла, включающие моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включающие олеиновую кислоту. Получение подходящих препаратов для парентерального введения в стерильных условиях, например лиофилизацией, легко осуществимо стандартными фармацевтическими методиками, хорошо известными специалистам в данной области. Активный ингредиент альтернативно может быть в порошковой форме, предназначенной для объединения перед использованием с подходящим наполните
- 18 009767 лем (растворителем) (например, дистиллированной апирогенной водой).
Растворимость соединения формулы (I), используемого при приготовлении парентеральных растворов, может быть повышена за счет использования соответствующих технологий приготовления лекарственного средства, таких как включение веществ, повышающих растворимость.
Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Таким образом, соединения по изобретению могут быть приготовлены для введения в более твердой форме, такой как имплантированное депо, обеспечивающее пролонгированное высвобождение активного соединения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены также внутриназально или ингаляцией. Их обычно доставляют в форме сухого порошка (или в отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или в виде частиц компонента, смешанных, например, с фосфолипидами) из ингалятора с сухим порошком или в форме аэрозоля, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, насоса, аэрозольного ингалятора, распылителя (преимущественно распылителя, с использованием электрогидродинамики, обеспечивающей получение тонкодисперсного тумана), или из пульверизатора с использованием или без использования подходящего диспергатора, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΤΑ 134А) [фабричная марка] или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ΗΤΑ 227ЕА) [фабричная марка], диоксида углерода, дополнительного перфторированного углеводорода, такого как РегйиЬгои (торговая марка), или другого подходящего газа. Порошок для внутриназального применения может включать биологический клей, например, хитозан или циклодекстрин.
В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартная доза может быть определена с помощью клапана, обеспечивающего доставку дозированного количества. Находящийся под давлением контейнер, насос, аэрозольный ингалятор, распылитель или пульверизатор содержит раствор или суспензию соединений по изобретению, содержащие, например, этанол (водный раствор этилового спирта) или средство, подходящее для высвобождения диспергированием, солюбилизацией или распространением, и диспергатор(ы) в качестве растворителя, которые могут дополнительно содержать смазывающее вещество, например, сорбитантриолеат или олигомер молочной кислоты.
Соединения по изобретению перед использованием в препарате сухого порошка или в препарате суспензии для ингаляции измельчают микронизацией до размера, подходящего для доставки ингаляцией (который, как считается, обычно составляет менее 5 микрон). Микронизация может быть достигнута рядом методов, например измельчением на струйной спиральной мельнице, измельчением на струйной мельнице в псевдоожиженном слое, с использованием обработки в сверхкритической текучей среде для образования наночастиц, гомогенизацией под высоким давлением или распылительной сушкой.
Могут быть получены капсулы (изготовленные, например, из желатина или НРМС), пузыри и кассеты, предназначенные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь из соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и эффективного модификатора, такого как Елейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, последняя из указанных форм предпочтительна. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трехалозу.
Подходящий жидкий препарат, предназначенный для применения в распылителе, в котором используется электрогидродинамика, обеспечивающая получение тонкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно действие, и объем действия может изменяться от 1 до 100 мкл. Типичный препарат может содержать соединение по изобретению, пропиленгликоль, дистиллированную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин или полиэтиленгликоль.
К указанным препаратам по изобретению, предназначенным для ингаляции/внутриназального введения, могут быть добавлены подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрийсахарин.
Композиции для ингаляции/внутриназального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например сополимера (ИЬ)молочной и гликолевой кислоты (РСЬА). Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программированное высвобождение.
Соединения по изобретению альтернативно могут быть введены местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или чрескожно. Типичные препараты для данной цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пятна на коже в виде пленок, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Могут быть также использованы липосомы. Для таких применений соединения по изобретению могут быть суспендированы или растворены, например, в смеси одного или нескольких из следующих веществ: минеральное масло, вазелиновое масло, вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск, нелетучие масла, включающие синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включающие олеиновую кислоту, вода, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60,
- 19 009767 цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт, спирты, такие как этанол. Могут быть включены усилители проникновения, см., например: 1. РЬагт. §сг, 138(10), 955-958, Ьу Ρίηηίη апб Могдап (Ое(оЬег 1999). Могут быть также использованы полимеры, карбогидраты, белки и фосфолипиды в форме наночастиц (такие как ниосомы или липосомы).
Другие средства для местного введения включают доставку ионофорезом, электропереносом, фонофорезом, сонофорезом и безыгольной или микроигольной инъекцией (например, Ро\\бег|ееГ|Л1. Вю)ес(™ и т.д.).
Композиции для местного введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программированное высвобождение.
Соединения по изобретению альтернативно могут быть введены ректально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Они могут быть также введены вагинальным путем. Данные композиции могут быть получены, например, смешиванием лекарственного вещества с подходящим(и), не вызывающим(и) раздражение эксципиентом(ами), таким как масло какао, сложные эфиры синтетических глицеридов или полиэтиленгликоли, которые представляют собой твердые вещества при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в брюшной полости с высвобождением лекарственного вещества.
Композиции для ректального/вагинального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое или программированное высвобождение.
Соединения по изобретению могут быть также введены непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, поглощаемый губками гель, коллаген) или небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и системы в виде частиц или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Может быть включен полимер, такой как сетчатая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, полимер целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза) или гетерополисахаридный полимер (например, гелановая смола) вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид. Такие препараты могут быть также доставлены с использованием ионофореза.
Композиции для глазного/ушного введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программированное высвобождение.
Соединения по изобретению могут быть также объединены с растворимыми макромолекулярными формами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, для повышения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или устойчивости с целью использования в любом из вышеуказанных способов введения.
Комплексы лекарственное вещество - циклодекстрин обычно применимы, например, для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы без включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию циклодекстрина с лекарственным веществом может быть использована вспомогательная добавка, то есть в виде носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины и подходящие примеры описаны в: ХУО-А-91/11172, \УО-А-94/02518 и ХУО-А-98/55148. Термин «вводимый» включает доставку вирусными или невирусными методиками. Вирусные механизмы доставки включают, но без ограничения, аденовирусные переносчики, аденосвязанные вирусные (ААУ) переносчики, вирусные переносчики герпеса, ретровирусные переносчики, лентивирусные переносчики и палочковидные вирусные переносчики. Невирусные механизмы доставки включают опосредованную липидами трансфекцию, липосомы, иммунолипосомы, липофектин, катионные лицевые амфифилы (СРА) и их комбинации. Пути механизмов такой доставки включают, но без ограничения, введение в слизистую оболочку, назальный, пероральный, парентеральный, желудочно-кишечный, местный или подъязычный пути доставки.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
Составная элементная часть фармацевтического препарата предпочтительно находится в виде стандартной лекарственной формы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента.
Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, со
- 20 009767 держащую дискретные количества препарата, такую как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Стандартная лекарственная форма может также представлять собой сами капсулы, таблетку, саше или лепешку или она может представлять собой соответствующее число любой из данных форм в упакованном виде. Количество активного компонента в стандартной дозе препарата может изменяться или регулироваться в диапазоне от 0,1 мг до 1 г в соответствии с конкретным применением и действенностью активных компонентов. При использовании в медицине лекарственное средство может быть введено ежедневно от одного до трех раз, например в виде капсул массой 100 или 300 мг. При терапевтическом применении соединения, используемые в фармацевтическом способе данного изобретения, вводят ежедневно с начальной дозой от около 0,01 мг до около 100 мг/кг массы тела. Предпочтителен диапазон суточной дозы от около 0,01 мг до около 100 мг/кг массы тела.
Дозы представлены для среднего человека, имеющего массу тела примерно от 65 до 70 кг. Врачу легко определить дозы для субъектов, масса тела которых выходит за пределы данного диапазона, таких как дети младшего возраста и пожилые люди. Однако дозы могут изменяться в зависимости от потребностей больного, тяжести состояния больного, подвергаемого лечению, и от применяемых соединений. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации является прерогативой специалиста в данной области. Терапия обычно начинается с уменьшенных доз, которые меньше оптимальной дозы соединений. Затем дозу увеличивают малыми приращениями до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общая суточная доза может быть разделена и введена, в случае необходимости, частями в течение дня.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может, в случае необходимости, содержать также одно или несколько совместимых терапевтических средств. Композиция в особенности может быть объединена с одним или несколькими соединениями, применимыми при терапии боли, например такими, которые перечислены выше. Таким образом, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), одно или несколько других фармакологически активных средств и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Для избежания сомнений ссылки на «терапию» включают ссылки на лечебную терапию, паллиа-
тивное и превентивное лечение. Общие методы
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы с использованием различных указанных ниже способов.
В соответствии с первым способом (А) соединение формулы (I) может быть получено удалением защиты у соединения формулы (II), (III) или (IV)
где Я, X и Υ являются такими, как они указаны для формулы (I) , Я1 представляет собой подходящую защитную группу для карбоновой кислоты, такую как С1 -6алкил и РО представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, традиционными методами, например опосредованным кислотой гидролизом с использованием сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как диоксан или дихлорметан.
Соединения формулы (I) могут быть получены непосредственно из соединений формулы (III) гид ролитическим расщеплением.
Соединения формулы (II) могут быть получены гидролизом сложноэфирной функциональной группы соединения (III)
где X, Υ, Я, РО и Я1 являются такими, как они определены выше, и гидролиз протекает более легко за счет присутствия гидроксида щелочного метала, такого как гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как водный диоксан.
Соединения формулы (III) могут быть получены следующими методиками:
ί) взаимодействием соединения формулы (VI)
- 21 009767
где Ζ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как мезилат, тозилат, трифлат или галоген, с соединением -ΒΥΥ-Η с использованием при этом подходящего основания, такого как соль щелочного металла, такая как К2СО3, или гидрида щелочного металла, такого как ΝαΗ, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре 20-140°С.
ίί) когда ΚΥX- представляет собой АгО-, где Аг представляет собой необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, взаимодействие соединения формулы (VII)
с соединением формулы АгОН с использованием при этом подходящего азидодикарбоксилата, такого как в условиях реакции Мицунобу и трифенилфосфина или трибутилфосфина в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре 25-60°С.
ίίί) гидрированием соединения формулы (VIII)
Соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединений формулы (XII) добавлением металлоорганического соединения в присутствии подходящего катализатора и добавок, например добавлением бромида бензилцинка в присутствии ΝΒιι4[. палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в подходящем растворителе, таком как смесь ТГФ: 1-метил-2-пирролидинон при соотношении 1:1.
Соединения формулы (XII) получают из соединений формулы (X) добавлением подходящего основания и последующим добавлением трифлатного соединения, например добавлением н-бутиллития при температуре -78 - 20°С в подходящем растворителе, таком как ТГФ, и последующим добавлением ангидрида трифторуксусной кислоты.
ίν) когда X представляет собой СН2, гидрированием соединения формулы (IX)
Соединения формулы (IX) могут быть получены из соединений формулы (X) по реакции Виттита, в которой илид образуется из подходящей соли фосфония и основания, такого как 1Μ трет-ВиОК/ТГФ ИЛИ трет-амилат натрия, в толуоле или дихлорметане при комнатной температуре.
Соединения формулы (IX) гидролизуют до соединений формулы (XVII) в щелочной среде, такой как водный гидроксид лития в смеси ТГФ/Н2О. Соединения формулы (XVIII) получают из соединений формулы (XVII) с использованием стандартных реагентов сочетания, таких как ЭСС, ΌΜΆΡ и подходящего спирта, такого как ментол (К2) в дихлорметане при комнатной температуре.
- 22 009767
Соединения формулы (XVIII) гидрируют в атмосфере водорода под давлением 15 фунтов/дюйм2 при комнатной температуре в течение 1-18 ч с использованием подходящего катализатора, такого как Р1О2, в ЕЮЛс и/или толуоле с получением соединений формулы (XIV).
Осуществляют полное удаление защиты соединений формулы (XIV) в соответствии с методикой способа А с использованием 6М соляной кислоты в течение 18 ч при 60-120°С, при этом получают соединение формулы (I), где X представляет собой СН2.
Соединения формулы (XVIII) или (IX) могут быть альтернативно получены дегидратацией соединений формулы (XI), катализируемой кислотой.
Соединения формулы (XI) могут быть получены добавлением к соединениям формулы (VIII) металлоорганического соединения, например, добавлением к (VIII) бензилмагнийбромида в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре -78° - -20°С.
ν) когда Υ является О и X является СН2, взаимодействием соединения формулы (XVI)
с соединением формулы К-ОН в условиях реакции Мицунобу. Соединения формулы (XVI) могут быть получены гидроборированием соединений формулы (XV)
Соединения формулы (XV) могут быть получены из соединений формулы (XIII) гидролизом сложноэфирной функциональной группы с получением соединений формулы (XIV) с последующей переэтерификацией.
Соединения формулы (XIII) могут быть получены из соединений формулы (X) с использованием подходящего метиленового реагента Виттига, такого как метилтрифенилфосфонийбромид, и основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, например толуоле.
Соединения формулы (XVI) могут быть также получены восстановлением карбоновых кислот формулы (XVII) с использованием гидроборирующего реагента, такого как ВН3, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре 0-30°С.
Соединения формулы (XVII) могут быть получены ароматическим окислением соединений формулы (XVIII) с использованием подходящих реагентов, таких как хлорид рутения и периодат натрия, в смеси растворителей, таких как Н2О, ЕЮЛс и СН3СХ, при комнатной температуре.
- 23 009767
Исходя из вышеуказанных общих методов, специалисты в данной области легко поймут, что, когда присутствуют защитные группы, они будут обычно взаимозаменяемы с другими защитными группами подобной природы, например, когда описывается амин, защищенный трет-бутоксикарбонильной группой, она может быть легко заменена любой подходящей аминозащитной группой.
Настоящее изобретение иллюстрировано следующими неограничивающими примерами и промежуточными продуктами, в которых использованы следующие сокращения:
ТГФ (ТНЕ) - тетрагидрофуран,
ДМФА (ΌΜΕ) - диметилформамид,
ДИАД (ΌΙΑΌ) - диизопропилазодикарбоксилат,
ЕА (ЕЮАс) - этилацетат,
ДХМ (ЭСМ) - дихлорметан,
к.т. (г.!.) - комнатная температура,
МеОН - метанол,
ЕЮН - этанол,
ТФУ (ТЕА) - трифторуксусная кислота,
ВОК - трет-бутоксикарбонил.
Пример 1. (28,48)-4-(Бензилсульфанил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
К раствору сложного ди-трет-бутилового эфира (28,48)-4-бензилсульфанилпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 2, 130 мг, 3,3 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 36 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток очищали ионообменной хроматографией с использованием смолы Эо^ех™ 50\УХ8-200. элюируя сначала водой и затем 10% водным раствором аммиака, с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) δ = 1,88-1,98 (1Н, м); 2,45-2,56 (1Н, м); 3,07-3,13 (1Н, м); 3,22-3,38 (2Н, м); 3,66-3,74 (2Н, с); 3,93-4,01 (1Н, м); 7,11-7,29 (5Н, м).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [МН+] 238; [МЫа+] 260; [МН-] 236.
Микроанализ: Найдено С 59,36; Н 6,33; N 5,77. С12Н15ХО2С-0,3 Н2О необходимо С 59,38; Н 6,48; N 5,77.
Пример 2. (28,48)-4-[(4-Хлорбензил)окси]пирролидин-2-карбоновая кислота
(28,48)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоновую кислоту (подготовительный пример 4,96 мг, 0,38 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой отделяли, промывали дополнительным количеством дихлорметана (25 мл) и выпаривали досуха. Продукт очищали с использованием смолы Оо\\'ех'|Л| 50^X8-200, элюируя сначала водой, затем смесью вода:аммиак 9:1, с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ=2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6-2,7(м, 1Н), 3,4-3,5(м, 1Н), 3,6-3,7(м, 1Н), 4,5-4,7(м, 4Н), 7,3-7,5(м, 4Н). ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [М-] 254.
Пример 3. (28,48)-4-[(4-Бромфенилтио]пирролидин-2-карбоновая кислота.
- 24 009767
1-трет-Бутиловый эфир (28,48)-4-(4-бромфенилсульфанил) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 7, 54 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 4М НС1 в диоксане и перемешивали в течение 2-х часов при к.т. Удаляли растворитель в вакууме с получением твердого вещества кремового цвета (32 мг, 76%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ=2,20 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 4,15 (1Н, м), 4,50 (1Н, м), 7,40 (2Н, д), 7,55 (2Н, м).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [МН+] 302, 304.
Микроанализ: Найдено С 39,01; Н 4,23; N 4,14. СпН12ЛО28Вг-0,9 НС1 необходимо С 39,44; Н 3,88; N 4,18.
Пример 4. (28,48)-4-Фенилтиопирролидин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 3, при этом в качестве исходного продукта использовали указанное в заголовке соединение подготовительного примера 8. Выход составлял 60%, и полученное указанное в заголовке соединение представляло собой белое твердое вещество.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ=2,19 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 3,34 (1Н, м), 3,70 (1Н, м), 4,10 (1Н, м), 4,56 (1Н, м), 7,030-7,60 (5Н, м).
ЬСМС (Электрораспыление): м/ζ [МН+] 224.
Микроанализ: Найдено С 48,95; Н 5,50; N 4,97.
СпН13ЫО28-НС1-0,5Н2О необходимо С 49,16; Н 5,63; N 5,21.
Пример 5. (28,48)-4-[2-Фторфенокси]пирролидин-2-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 3, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 10, выход полученного продукта составлял 74%.
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ=2,60-2,76 (м, 2Н), 3,57-3,65 (м, 1Н), 3,75 (д, 2Н), 4,56-4,64 (м, 1Н), 4,85 (с, 3Н), 5,18-5,24 (м, 1Н), 6,98-7,19 (м, 4Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М-1] 224, [МН+] 226.
Микроанализ: Найдено: С 50,38; Н 4,95; N 5,29% СпН12ЕЛО3 необходимо С 50,49; Н 5,01, N 5,35%. Пример 6. (28,48)-4-[(4-Хлорфенокси]пирролидин-2-карбоновая кислота.
ВОС-защищенный продукт (250 мг, 0,73 ммоль) из подготовительного примера 12 перемешивали в 4М НС1 в диоксане (5 мл) при 0°С в течение 2-х ч. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 87%).
!Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ=2,59-2,71 (м, 2Н), 3,56-3,72 (м, 2Н), 4,57-4,66(м, 1Н), 4,82-4,93 (М, 3Н), 5,17-5,25 (м, 1Н), 6,88-6,98 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М-1] 240, [МН+] 242, |М\;|'| 264.
Микроанализ: Найдено: С 47,48; Н 4,71; N 4,92.
СцН12СШО3-НС1 необходимо С 47,50; Н 4,71; N 5,04%.
Пример 7. (28,48)-4-[2-Изохинолинокси]пирролидин-2-карбоновая кислота.
- 25 009767
1-трет-Бутиловый эфир (28,48)-4-(изохинолин-7-илокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 13, 120 мг, 0,29 ммоль) перемешивали в ТФУ (3 мл) в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Удаляли в вакууме растворитель и остаток растирали в диэтиловом эфире с получением сильногигроскопического твердого вещества, которое повторно растворяли в 2н. НС1 (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор промывали один раз диэтиловым эфиром (5 мл) и выпаривали водный слой с получением пены. После растирания в диэтиловом эфире получали указанное в заголовке соединение в виде стекла (24 мг, 28%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СН;ОЭ): 5=2,68-2,80(м, 1Н), 2,82-2,97 (м, 1Н), 3,75-391 (м, 2Н), 4,62-4,75 (м, 1Н), 4,75-4,96 (м, 5Н взаимозаменяемый), 5,48-5,60 (м, 1Н), 7,75-7,81 (м, 1Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,39-8,55 (м, 2Н), 9,64 (с, 1Н). ЖХ-МС (Электрораспыление) [М-1] 257, [МН+] 259.
Пример 8. (28,48)-4-(3-Хлорфенокси)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 6, при этом в качестве исходного продукта использовали указанное в заголовке соединение подготовительного примера 15, после промывки продукта диэтиловым эфиром (2x20 мл) получали белое твердое вещество (52 мг, 93%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) : δ=2,65 (м, 2Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 4,60 (дд 1Н), 5,02 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,29 (дд, 1Н).
ЖХ-МС (электрораспыление) [МН+] 242, [М-1] 240.
Микроанализ: Найдено С 46,97; Н 4,70; N 4,90. СцН12СШО3-НС1-0,1Н2О необходимо С 47,20; Н 4,75; Ν 5,00.
Пример 9. (28,48)-4-(Бензилокси)пирролидин-2-карбоновая кислота
(28,48)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоновую кислоту (подготовительный пример 17, 150 мг, 0,47 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой отделяли, промывали дополнительным количеством дихлорметана (25 мл) и выпаривали досуха. Продукт очищали с использованием ионообменной колонки (смола Эо\\'ех 50ΛΧ8-200), элюируя сначала водой, затем смесью вода:аммиак 9:1, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ=2,3-2,5 (м, 1Н), 3,1-3,18 (м, 1Н), 3,4-3,5 (д, 1Н), 3,9-3,95(м, 1Н), 4,2 (с, 1Н), 4,4-4,55 (дд, 3Н), 7,2-7,4 (м, 5Н).
ЬСМС (Электрораспыление): м/ζ |М№!| 244.
Пример 10. Монохлористо-водородная соль (28,48)-4-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
1-трет-Бутиловый эфир-2-(2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир 4-(3-фторбензил) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 35, 0,91 г, 1,96 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл). Добавляли 6н хлористо-водородную кислоту (50 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Водный слой концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (417 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. Анализ
- 26 009767 'Н ЯМР показал соотношение цис :транс-диастереоизомеров 7:1, поэтому продукт перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 65%) при соотношении цис:транс 14:1, которое было определено ЯМР.
'Н-ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): (смесь диастереоизомеров 28,48:28,4К (14:1)): δ=1,85 (кв., 1Н), 2,51 (хин., 1Н), 2,69-2,85 (м, 3Н), 3,07 (т, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 4,38 и 4,48 (т, 1Н), 6,90-7,04 (м, 3Н), 7,32 (кв., 1Н), ЖХ-МС (ЛРСЦ: м/ζ [МН]+224. [а]с 25-1-27° (с=9,00 в метаноле).
Микроанализ: Найдено С 55,56; Н 5,81; N 5,34%, С12Н14ЕХО2-НС1 необходимо С 55,50; Н 5,82; N 5,39%.
Пример 11. Моногидрохлоридная соль (28,48)-4-(2,3-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого белого вещества, следуя методике примера 10, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 37 и очищали перекристаллизацией из смеси ацетон/простой эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров при соотношении (28,48:28,4К (12:1)), определенном 1Н ЯМР, (500 мг, 60%), в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) (смесь геометрических цис- и трансизомеров (12:1)): δ=0,80-1,90 (м, 0,92Н), 2,12-2,20 (м, 0,08Н), 2,28-2,36 (м, 0,08Н), 2,49-2,58 (кв., 0,92Н), 2,66-2,81 (м, 1Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 3,02-3,13 (т, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 0,92Н), 4,48-4,54 (м, 0,08Н), 7,03-7,20 (м, 3Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [М+Н]+ 242.
Микроанализ: Найдено С 51,42; Н 5,08; N 5,01%, С12Н13ХО2Е2-НС1 необходимо С 51,90; Н 5,08; N 5,04%.
Пример 12. Моногидрохлоридная соль (28,48)-4-(2,5-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой ки слоты
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 10, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 36.
'Н-ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): (смесь диастереоизомеров 28,48:28,4К (26:1)): δ=1,86 (кв., 1Н), 2,512,54 (м, 1Н), 2,75-2,83 (м, 3Н), 3,09 (т, 1Н), 3,45 (кв., 1Н), 4,39 и 4,49 (2т, 1Н) 26:1, 7,00-7,14 (м, 3Н).
ЖХ-МС (АРСЦ м/ζ [МН]+2242.
Микроанализ: Найдено С 50,18; Н 4,94; N 4,83%, С^Н^Е^О^НО необходимо С 51,90; Н 5,08; N 5,04%.
[а]с 25-0,22° (с=1,84 в метаноле).
Пример 13. Моногидрохлоридная соль (28,48)-4-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой ки слоты
1-трет-Бутиловый эфир-2-(2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир 4-циклогексилметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 38, 316 мг, 0,70 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл). Добавляли 6н. хлористо-водородную кислоту (50 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Водный слой концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 48%).
'Н-ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): (смесь диастереоизомеров 28,48:28,4К (6:1)): δ=0,83-1,00 (м, 2Н), 1,131,40 (м, 6Н), 1,62-1,81 (м, 6Н), 2,48 (м, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 4,32 и 4,42 (2т, 1Н). ЖХ-МС (ЛРСЦ:
- 27 009767 м/ζ [МН]+212. [α]Β 25-1,86° (с=2,04 в метаноле).
Пример 14. Моногидрохлоридная соль (28,48)-4-(3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
но
Указанный в заголовке продукт получали, следуя методике примера 10, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 39.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): (смесь диастереоизомеров 28,48:28,4Я (15:1)): δ=51,79-1,89 (м, 1Н), 2,47-2,52 (м, 1Н), 2,68-2,77 (м, 3Н), 3,06 (т, 1Н), 3,36 (т, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 4,37 и 4,47 (т, 1Н), 6,81 (д, 3Н), 7,22 (т, 1Н).
ЖХ-МС (АРС1): т/ζ [МН]+236.
Микроанализ: Найдено С 56,77; Н 6,62; N 5,06%, 0|3,Η|-Ν03,·Η01 необходимо С 57,46; Н 6,68; N 5,15%.
[а]с 25-6,90° (с=3,1, МеОН).
Пример 14А. Моногидрохлоридная соль (28,48)-4-(3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты может быть также получена способом 1. Εζ^ие^^а, С. Рекедге1, В. УгшТадоуеиа и А. ЯиЫо в: 1. Огд. Скет., 1995, 60, 2925-2930.
Пример 15. (28,48)-4-(3-Фторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
ци-трет-Бутиловый эфир 4-(3-фторфеноксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 44, 475 мг, 1,2 ммоль) растворяли в растворе безводного хлористого водорода в диоксане (4М, 15 мл) и перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и образовавшееся полутвердое вещество растирали в этилацетате с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изопропиловый спирт с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров (28,48:28,4Я: ~5:1) в виде белой твердой гидрохлоридной соли (90 мг, 35%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ=2,04-2,09 (м, 0,8Н); 2,33-2,47 (м, 0,4Н); 2,65-2,75 (м, 0,8Н); 2,88-3,00 (м, 1Н); 3,33-3,40 (м, 1Н); 3,52-3,60 (м, 0,8Н); 3,60-3,68 (0,2Н); 53,96-4,04 (м, 1Н); 4,04-4,12 (м, 1Н); 4,424,51 (м, 0,8Н); 4,40-4,56 (м, 0,2Н); 6,65-6,80 (м, 3Н), 7,21-7,30 (м, 1Н).
ЖХ-МС (электрораспыление): [М+1] 240; [М+23] 262; [М-1] 238.
Следующие соединения могут быть получены методикой, аналогичной методике примера 15.
Пример 16. (28,48)-4-(2,5-Дифторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота
Пример 17. (28,48)-4-(2,3-Дифторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота он и
Пример 18. (28,48)-4-(3-Метоксифеноксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота
- 28 009767
Пример 19. (28,48)-4-(3-Хлорфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота
ди-трет-Бутиловый эфир (28,48)-4-(3-хлорфеноксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 46, 67 мг, 0,16 ммоль) растворяли в растворе безводного хлористого водорода в диоксане (4М, 5 мл) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растирали в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой гидрохлоридной соли (13 мг, 27%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 5=2,07-2,18 (м, 1Н); 2,63-2,74 (м, 1Н); 2,88-3,00 (м, 1Н); 3,32-3,40 (м, 1Н); 3,52-3,61 (м, 1Н); 3,96-4,04 (м, 1Н); 4,04-4,10 (м, 1Н); 4,42-4,51 (т, 1Н); 6,82-6,89 (д, 1Н); 6,80-7,00 (м, 2Н); 7,20-7,28 (т, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М+1] 256; [М+23] 278; [М-1] 254.
Пример 20. (28,48)-4-(2,3-Дигидробензофуран-6-илокси)пирролидин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества, следуя методике примера 3, выход составил 100%.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1ГО): 5=2,35-2,56 (м, 2Н); 2,86-3,04 (м, 2Н); 3,35-3,65 (м, 2Н); 4,10-4,26 (м, 3Н); 4,97-5,05 (м, 1Н); 6,20-6,36 (м, 2Н); 7,02 (д, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [МН+] 250.
Микроанализ: Найдено: С 54,16; Н, 5,78; N 4,72%. С13НЖО4-НС1-0,15-Н2О необходимо С 54,14; Н 5,70; N 4,86.
Пример 21. (28,48)-4-(3-Хлорфениламино)пирролидин-2-карбоновая кислота
н он
1-трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорфениламино)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 41, 155 мг, 0,456 ммоль) перемешивали в 4М НС1 в диоксане (4 мл) при 0°С в течение 2х ч. Добавляли простой эфир (4 мл) и образовавшееся белое гигроскопическое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 60,3%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) : 2,20-2,29 (м, 1Н); 2,95-3,05 (м, 1Н); 3,28-3,39 (м, 2Н); 4,22-4,31 (м, 1Н); 4,45-4,55 (м, 1Н); 4,90 (с, 5Н); 6,62 (д, 1Н); 6,70-6,75 (м, 2Н); 7,13 (т, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М-1] 239.
Микроанализ: Найдено: С 40,37; Н 5,07; N 8,46%, СпН13СШ2О2-2НС1-0,75 Н2О необходимо С 40,39; Н 5,08; N 8,56.
Подготовительный пример 1.
Сложный ди-трет-бутиловый эфир (28,4В)-4-(толуол-4-сульфонилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К раствору сложного ди-трет-бутилового эфира (28,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. №170850-75-6) (1г, 3,48 ммоль) в 20 мл СН2С12 добавляли пиридин (3,9 мл) и ртолуолсульфонилхлорид (0,7 г, 3,67 ммоль) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 72 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в
- 29 009767
ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл), затем водой (50 мл). Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат:гептан (3:10), с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 98%) в виде бесцветной смолы.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 5=1,39-1,49 (18Н, м), 2,01-2,16 (1Н, м), 2,33-2,6 (4Н, м), 3,50-3,64 (2Н, м),
4,20-4,29 (1Н, м), 4,96-5,06 (1Н, м); 7,31-7,40 (2Н, м), 7,65-7,80 (2Н, м).
ЖХ-МС (Электрораспьшение): м/ζ [МН+] 464, [ΜΗ-] 440.
Подготовительный пример 2. Сложный ди-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-бензилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К раствору соединения подготовительного примера 1 (200 мг, 4,53 ммоль) в этаноле (10 мл) в атмосфере азота добавляли бензилмеркаптан (0,107 мл, 8,86 ммоль) и трет-бутоксид калия (101 мг, 8,86 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (10 мл). Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гептан:эталацетат (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 73%) в виде бесцветного масла.
Ή-ΗΜΡ (400 МГц, С1)С1;) 5=1,38-1,50 (18Н, м), 1,80-1,90 (1Н, м), 2,44-2,55 (1Н, м), 3,00-3,29 (2Н, м), 3,70-3,78 (2Н, с), 3,84-3,95 (1Н, м), 4,04-4,16 (1Н, м), 7,27-7,34 (5Н, м). ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ |М№'| 416.
Подготовительный пример 3. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4-(4хлорбензилокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. №227935-38-8) (300 мг, 1,0 ммоль) и 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (61 мг, 1,1 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (9 мл) при 0°С в отмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям 4-хлорбензилбромид (265 мг, 1,2 ммоль) в СН2С12 (1мл) и реакционную смесь перемешивали до комнатной температуры в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (25 мл), промывали водой (2x25 мл), сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиентного элюирования растворителем гептан:этилацетат 4:1, при этом получали указанное в заголовке соединение (170 мг, выход 4 0%) в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 5=1,4-1,5 (м, 9Н), 2,0-2,45(м, 2Н), 3,5-3,8(м, 5Н), 4,05-4,2(с, 1Н), 4,254,4(м, 1Н), 4,4-4,55(м, 2Н), 7,3(м, 4Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [МН+] 392.
Подготовительный пример 4. (28,48)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[(4-хлорбензил)окси]пирролидин2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение из подготовительного примера 3 (157 мг, 0,42 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). ЬЮН-Н2О (54 мг, 1,3 ммоль) растворяли в воде (5 мл). Оба раствора смешивали и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение двух дней, после чего досуха выпаривали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промы
- 30 009767 вали насыщенным раствором лимонной кислоты (25 мл). Органическую фракцию сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией с использованием градиентного элюирования растворителем дихлорметан: метанол 20:1, при этом получали указанное в заголовке соединение (106 мг, выход 71%) в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ=1,4 (м, 9Н), 2,9-3,0 (м, 1Н), 3,4-3,6 (м, 2Н), 4,2-4,7 (м, 5Н), 7,2-7,35 (м, 4Н). ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [МН-] 354.
Подготовительный пример 5. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-этиловый эфир (28,48)-4-(4бромфенилсульфанил) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 4-бромтиофенола (302 мг, 1,65 ммоль) в Ε1ΘΗ (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота медленно добавляли этоксид натрия (112 мг, 1,65 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира (28,4Я)-4-(толуол-4-сульфонилокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. №88043-21-4) (300 мг, 0,75 ммоль) в 1 мл Ε1ΘΗ и раствор перемешивали в течение 48 часов. Реакционную смесь вливали в 0,5М ΝαΟΗ (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии получали продукт в виде розового твердого вещества (120 мг, 40%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ=1,25 (3Н, т), 1,40 (9Н, с), 2,00 (1Н, с), 2,60 (1Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,60 (1Н, м), 3,90 (1Н, с), 4,18 (2Н, кв.), 4,22 (1Н, м), 7,35 (2Н, д), 7,40 (2Н, д).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ |ΜΝ;·ι'| 454.
Подготовительный пример 6. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-этиловый эфир (28,48)-4(фенилсульфанил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде розового твердого вещества, следуя методике подготовительного примера 5, выход продукта составлял 40%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ=1,23 (3Н, т), 1,41 (9Н, с), 2,00 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 3,38 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,90-4,03 (1Н, м), 4,15-4,35 (3Н, м), 7,20-7,50 (5Н, м).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [М№+] 374.
Подготовительный пример 7. Сложный 1-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(4-бромфенилсульфанил) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-трет-Бутиловый эфир-2-этиловый эфир (28,48)-4-(4-бромфенилсульфанил)пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 5, 120 мг, 0,30 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и добавляли 2М гидроксид натрия (0,83 мл, 1,66 ммоль). Раствор перемешивали в течение 14 ч, концентрировали и добавляли к 0,5М НС1 (50 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (50 мл) и затем сушили (сульфат магния) и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (сначала элюировали СН2С12 и затем смесью 95% СН2С1/МеОН) получали кислоту в виде прозрачной жидкости (130 мг, 48%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ=1,43 (9Н, с), 2,4-2,8 (2Н, м), 3,35 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,8-4,0 (1Н, м), 4,3-4,4 (1Н, м), 7,28 (2Н, м), 7,41 (2Н, м).
- 31 009767
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [М-] 400, 402.
Подготовительный пример 8. Сложный 1-трет-бутиловый (2Б,4Б)-4-(фенилсульфанил) пирролидин1,2-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде прозрачного масла из указанного в заголовке соединения подготовительного примера 6, следуя методике подготовительного примера 7, выход продукта составлял 83%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ=1,41 (9Н, с), 2,10 (0,5Н, м), 2,38 (0,5Н, м), 2,50-2,75 (1Н, м), 3,36 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,82-4,03 (1Н, м), 4,25-4,41 (1Н, м), 7,20-7,45 (5Н, м).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [М-] 322.
Подготовительный пример 9. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир 4-(2-фторфенокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир (2Б,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (САБ рег.№ 74844-91-0) (300 мг, 1,22 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли трифенилфосфин (385 мг, 1,47 ммоль) и 2-фторфенол (164,5 мг, 1,47 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на льду, добавляли по каплям ΌΙΑΌ (0,23 мл, 1,2 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли СН2С12 (20 мл) и раствор промывали 2н. ЫаОН (10 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над МдБО4 и выпаривали. Остаток растворяли в минимальном количестве диэтилового эфира и добавляли пентан именно для сохранения раствора. После внесения затравки трифенилфосфиноксида раствор охлаждали на льду и фильтровали образовавшийся осадок. Фильтрат выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50 г), элюируя сначала смесью пентан:диэтиловый эфир (2:1 по объему), затем смесью пентан:диэтиловый эфир (1:1 по объему), при этом получали указанный в заголовке продукт (388 мг, 58%) в виде нечистого масла, содержащего в качестве примеси диизопропилбикарбамат.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,45 (д, 9Н), 2,35-2,57 (м, 2Н), 3,65-3,79 (м, 5Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 4,88-5,02 (м, 1Н), 6,81-6,98 (м, 2Н), 6,98-7,10 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ |М№1'| 362.
Подготовительный пример 10. Сложный 1-трет-бутиловый эфир (2Б,4Б)-4-(2-фторфенокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Сложный эфир (400 мг, 1,18 ммоль) из подготовительного примера 9 растворяли в ТГФ (4 мл) и добавляли Ь1ОН-Н2О (106 мг, 3,53 мл) в воде (2 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. После промывки СН2С12 (10 мл) рН водного раствора доводили насыщенным водным раствором лимонной кислоты до 2 и реэкстрагировали СН2С12 (2x10 мл). Объединенные органические экстракты опять промывали насыщенным солевым раствором, сушили над МдБО4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (383 мг, 49%), содержащего небольшое количество примеси диизопропилбикарбамата (2%), как было установлено ЯМР.
' Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1) δ=1,16-1,70 (м, 9Н), 2,20-2,92 (м, 2Н), 3,58-3,85 (м, 2Н), 4,38-4,63 (м, 1Н), 4,83-5,02 (м, 1Н), 6,78-7,17 (м, 4Н),
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [М-1] 324.
- 32 009767
Подготовительный пример 11. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4-(4хлорфенокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. №74844-91-0) (1,10 г, 4,08 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли 4-хлорфенол (0,78 г, 6,12 ммоль) и трифенилфосфин (1,6 г, 6,12 ммоль). Раствор охлаждали на бане со льдом и по каплям добавляли ΌΙΑΌ (0,96 мл, 4,88 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. После выпаривания растворителя остаток растворяли в диэтиловом эфире (20 мл) и добавляли пентан только именно для сохранения раствора. В раствор вносили затравку трифенилфосфиноксида и охлаждали на льду. Образовавшийся осадок фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100 г), загружали смесь пентан:диэтиловый эфир (2:1 по объему) и элюировали смесью пентан: диэтиловый эфир (1:1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,35 г, 69%), содержащего небольшое количество примеси диизопропилбикарбамата (СА8 рег. №19740-72-8), как было определено ЯМР.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,43 (д, 9Н), 2,36-2,57 (м, 2Н), 3,61-3,81 (м, 5Н), 4,39-4,59 (м, 1Н), 4,80-4,90 (м, 1Н), 6,64-6,78 (м, 2Н), 7,18-7,30 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ |М№!| 378.
Подготовительный пример 12. Сложный 1-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(4-хлорфенокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Сложный эфир из подготовительного примера 11 растворяли в ТГФ (30 мл) и добавляли раствор Ь1ОН-Н2О (440 мг, 10,56 ммоль) в воде (15 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь и затем растворитель концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между СН2С12 (20 мл) и насыщенным водным раствором лимонной кислоты (10 мл) и разделяли фазы. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4 и выпаривали. Неочищенный продукт частично очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя сначала СН2С12 и затем смесью СН2С12:МеОН (25:1 по объему) с получением вещества, которое, как определено ЯМР, все еще содержало диизопропилбикарбамат. В результате перекристаллизации из ЕЮАс получали белые кристаллы, которые фильтровали и промывали смесью ЕЮАс:пентан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (517 мг, 55%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,23-1,67 (м, 9Н), 2,20-2,88 (м, 2Н), 3,55-3,81 (м, 2Н), 4,40-4,61 (м, 1Н),
4,78-4,92 (м, 1Н), 6,63-6,84 (м, 2Н), 7,11-7,32 (м, 2Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [М-1] 340.
Подготовительный пример 13. Сложный ди-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(изохинолин-7-илокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали из сложного ди-трет-бутилового эфира (28,4В)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. №170850-75-6) и изохинолин-7-ола, следуя методике подготовительного примера 11, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла, выход которого составлял 15%.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,41-1,53 (м, 18Н), 2,43-2,63 (м, 2Н), 3,68-3,97 (м, 2Н), 4,30-4,52 (м,
- 33 009767
1Н), 4,99-5,06 (м, 1Н), 7,08-7,16 (м, 1Н), 7,41-7,77 (м, 3Н), 8,42 (д, 1Н), 9,10-9,18 (м, 1Н). ЬСМС (Электрораспыление): м/ζ [МН+] 415.
Подготовительный пример 14. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4-(3хлорфенокси) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира (28,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. №74844-91-0) (0,3 г, 1,22 ммоль), 3-хлорфенола (0,189 г, 1,47 ммоль) и трифенилфосфина (0,385 г, 1,47 ммоль) в ТГФ (2 мл), охлажденному при 0°С, в атмосфере азота добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,29 мл, 1,47 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 3-х дней при комнатной температуре. В вакууме удаляли растворитель и продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси простой эфир/н-пентан 40/60, при этом получали 0,27 г (62%) смеси указанного в заголовке соединения и уменьшенного количества диизопропилазодикарбоксилата (1/1) в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,46, 1,49 (2хс, 9Н), 2,47 (2Н, м), 3,71 (5Н, м), 4,42 (1Н, м), 4,42, 4,54 (1Н, 2хм), 4,87 (1Н, м), 6,68 (1Н, м), 6,79 (1Н, с), 6,92 (1Н, м), 7,18 (1Н, м). ЖХ-МС (Электрораспыление): т/ζ 378 (МЫа+).
Подготовительный пример 15. Сложный 1-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(3-хлорфенокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К продуктам из подготовительного примера 14 (0,25 г, 0,7 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли раствор гидроксида лития (50 мг) в воде (4 мл). Смесь перемешивалась всю ночь, затем добавляли воду (10 мл) и простой эфир (20 мл). Водную фазу дважды промывали простым эфиром (2x20 мл), затем подкисляли 2н. НС1 и экстрагировали простым эфиром (2x20 мл). Эфирные фазы сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,42, 1,48 (2хс, 9Н), 2,30-2,70 (м, 2Н), 3,60-3,80 (м, 2Н), 4,40-4,60 (м, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): м/ζ [МЫа+] 364, 340 [М-1] 340.
Подготовительный пример 16. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4бензилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. №227 935-38-8) (300 мг, 1,2 ммоль) и 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (61 мг, 1,5 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (9 мл) при 0°С в атмосфере азота. После 10 мин перемешивания добавляли по каплям бензилбромид (0,153 мл, 1,3 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали до комнатной температуры в течение 1 ч. Удаляли растворитель при по ниженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (25 мл), промывали водой (2x25 мл), сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией с использованием градиентного элюирования растворителем гептан:этилацетат 4:1, при этом получали указанное в заголовке соединение (167 мг, выход 42%) в виде масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ=1,2-1,6 (м, 12Н), 2,2-2,45(м, 1Н), 3,4-3,8 (м, 4Н), 4,05-4,2 (м, 1Н), 4,34,5 (м, 2Н), 7,15-7,4 (м, 5Н).
- 34 009767
ЬСМС (Электрораспыление): м/ζ |ΜΝα'| 358.
Подготовительный пример 17. (28,48)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение из подготовительного примера 16 (167 мг, 0,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). ЫОН-Н2О (63 мг, 1,5 ммоль) растворяли в воде (5 мл). Оба раствора смешивали, оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2-х дней, затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (25 мл). Органическую фракцию сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенное соединение в виде масла (150 мг, выход 94%) переносили на следующую стадию (пример 9).
ЖХ-МС (Электрораспыление): т/ζ [М-]320, |ΜΝα'|344.
Подготовительный пример 18. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4-(2,3дигидробензофуран-6-илокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества из 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира (28,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и 2,3дигидробензофуран-6-ола, следуя методике подготовительного примера 14, выход продукта составлял 41,6%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,43 (д, 9Н); 2,36-2,50 (м, 2Н); 3,03-3,17 (м, 2Н); 3,59-3,80 (м, 5Н); 4,15-4,41 (м, 3Н); 4,78-4,83 (м, 1Н); 6,21-6,32 (м, 2Н); 6,98-7,02 (м, 1Н).
ЖХ-МС (электрораспыление): |ΜΝ;ί| 386.
Подготовительный пример 19. Сложный 1-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(2,3-дигидробензофуран6-илокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества из 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира 4-(2,3-дигидробензофуран-6-илокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты, следуя методике подготовительного примера 15, выход продукта составлял 78%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ=1,38-1,58 (м, 9Н); 2,21-2,83 (м, 2Н); 3,02-3,18 (м, 2Н); 3,59-3,82 (м, 2Н); 4,38-4,60 (м, 3Н); 4,80-4,90 (м, 1Н); 6,22-6,42 (м, 2Н); 6,97-7,10 (м, 1Н).
ЖХ-МС (электрораспыление): [М-1] 348.
Подготовительный пример 20. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир 4-(3фторбензилиден) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
- 35 009767
К раствору м-фторбензилтрифенилфосфоний2бромида (8,08 г, 0,018 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре трет-бутоксид калия (1М в ТГФ, 17,2 мл, 0,017 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и в нее добавляли по каплям раствор 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира (28)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты3 (3,8 г, 0,016 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования растворителем гептан:этилацетат (4:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,48 г, 67%) в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (400 МГц, 0Ό3ΟΟ) (смесь геометрических цис- и транс-изомеров): δ=1,44 (с, 10Н), 1,50 (с, 8Н), 2,79-2,94 (м, 2Н), 3,20-3,37 (м, 2Н), 3,66 (д, 3Н), 3,72 (д, 3Н), 4,20-4,38 (м, 4Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 4,524,60 (м, 1Н), 6,42-6,51 (м, 2Н), 6,89-7,10 (м, 6Н), 7,30-7,40 (м, 2Н).
ЖХ-МС (АРС1): т/ζ [(М+Н)-Вос]+ 236.
Микроанализ: Найдено: С 64,46; Н 6,77; N 4,07%, ^8Η22ΡΝΟ4, необходимо С 64,46; Н 6,61; N 4,18%.
2. К. РаГОабеН апб К. Уа1е5; 1. Огд. СНет. 1984, 49, 9, 1500-1506.
3. Огд. Ьеб, 2001, 3041-3043.
Подготовительные примеры 21-24.
Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей формулы получали, следуя методике, аналогичной методике подготовительного примера 20, с использованием соответствующей бромидной соли фосфония и 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира (28)-4оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты3.
- 36 009767
№ подготовительного примера К ЖХ-МС (АРС1) η/ζ=[] + Аналитические данные
21 Л Р 354 [МН] ‘н-ЯМР (400 МГц, СО3ОС) : (смесь геометрических цис- и трансизомеров ) δ =1,4 5 (д, ЭН), 2,782,88 (м, 1Н), 3,20-3,32 (м, 1Н), 3,70 (д, ЗН), 4,15-4,31 (Μ, 2Н), 4,50 (дт, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,98-7,13 (м, ЗН) .
22 * Е 254 I (М-Н) - Вос] Микроанализ: Найдено: С, 61,25; Н, 6,16; Ν, 3,89%, С18Н21 Γ2ΝΟ4. необходимо С, 61,18; Н, 5,99; Ν, 3,96%; [ а ] о 25-5, 52° (с=2,68 в метаноле)
23 а А С1 286 [М-Вос] 'Н-ЯМР (400 МГц, С0300) : (смесь геометрических цис- и трансизомеров) <У=1, 44 (2хс, 5Н) , 1,50 (2хс, 4Н), 2,70-2,92 (м, 1Н), 3,20-3,40 (м, 1Н) , 3,69 (д, 1,5Н), 3,72 (д, 1,5Н), 4,08-4,20 (м, 0,5Н), 4,23-4,29 (м, 1,5Н), 4, 44-4,59 (м, 0,5Н), 4,51-4,57 (м, 0,5Н), 6,55-6, 64 (шир.м, 1Н) , 7,237,30 (м, 1,5Н), 7,34 (д, 0,5Н), 7,37-7,42 (м, 1Н) . Микроанализ: Найдено: С, 56,63; Н, 5,74; Ν, 3,58%, 0ιΒΗ2ι012ΝΟ4, 0,05 гептан, необходимо С, 56,33; Н, 5,62; Ν, 3,58%; [а]огз=-8,7О’ (с=3,08 в метаноле)
24 РР 348 [МН] ί 1 £ 2 ХН-ЯМР (400 МГц, СОзОЦ) : (смесь геометрических цис- и трансизомеров) 5^1,45 (д, ЭН) , 2,772,91 (м, 1Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,70 (дд, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 4,19-4,30 (Μ, 2Н) , 4,49 (дт, 1Н), 6,42-6,48 (м, 1Н>, 6, 75-6,85 (м, ЗН), 7,22-7,28 (м, 1Н). Чикроанализ: Найдено С, 68,66; 4, 7,48; Ν, 4,12%, Ο19Η25ΝΟ5 1еобходимо С, 68,86; Н, 7,60; М, 1,23% 1
Подготовительный пример 25. Сложный 1-трет-бутиловый эфир 4-(3-фторбензилиден)пирролидин1.2-дикарбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира 4-(3-фторбензилиден) пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (3.23 г. 9.63 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли моногидрат 1М гидроксида лития (1.21 г. 28.9 ммоль) в воде (50 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3-х дней. Удаляли тетрагидрофуран выпариванием при пониженном давлении. остаток разбавляли водой (30 мл) и подкисляли до рН 2.0-3.0 с использованием 1М хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2.37 г. 77%) в виде белой пены.
'Н-ЯМР (400 МГц. СЭзОЭ) (смесь геометрических цис- и транс-изомеров) : δ=1.44 (с. 5Н). 1.50 (с. 4Н). 2.80-2.96 (м. 1Н). 3.20-3.38 (м. 1Н). 4.24-4.34 (м. 2Н). 4.45-4.45 (м. 0.5Н). 4.46-4.58 (м. 0.5Н). 6.436.54 (м. 1Н). 6.90-7.05 (м. 3Н). 7.30-7.40 (м. 1Н).
ЖХ-МС (АРП): м/ζ [М-Н]+ 320.
Микроанализ: Найдено: С 63.10; Н 6.53; N 4.05%. С17Н20ХО4Р. необходимо С 63.54; Н 6.27; N
- 37 009767
4,36%.
Подготовительные примеры 26-29.
Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
получали, следуя методике, аналогичной методике подготовительного примера 25, с использованием соответствующего исходного сложного эфира.
№ подготовительного примера К ЖХ-МС (АРС1) т/2=(] + Аналитические данные
26 ΐ Л 677 [2М-Н] ^-ЯМР (400 МГц, СР3ОО) : (смесь геометрических цис- и трансизомеров) 3=1,44 (д, 9Н), 2,752,92 (м, 1Н), 3,18-3,32 (м, 1Н), 4,14-4,31 (м, 2Н), 4,404,55 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,95-7,14 (м, ЗН),
27 Я' 338 [М-Н] ^-ЯМР (400 МГц, СОзОО) : (смесь геометрических цис- и трансизомеров) 3=1,42-1,56 (м, 9Н) , 2,78-2,92 (м, 1Н), 3,20-3,36 (м, 1Н), 4,05-4,52 (м, 2Н), 4,40-4,56 (м, 1Н), 6,54-6,60 (шир.с, 1Н), 7,00-7,20 (м, ЗН). Микроанализ: Найдено: С, 59,61; Н, 5,80; Ν, 3,97%, ΟπΗι^ΝΟι, необходимо С, 60,17; Н, 5,64; Ν, 4,13%. [а ]О 25-3,64’ (с=2,58 в метаноле)
28 Л г а 370 [М-2Н] ’Н-ЯМР (400 МГц, СРзОО) : (смесь геометрических цис- и трансизомеров) 3=1,48 (2хс, 5Н) , 1,52 (2хс, 4Н), 2,75-2, 80 (м, 0,5Н), 2,85-2,95 (м, 0,5Н), 3,20-3,33 (м, 1Н) , 4,10-4,20 (м, 0,5Н), 4,24-4,34 (м, 1,5Н), 4,40-4,54 (м, 1Н), 6,55-6,65 (шир.с, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1,5Н), 7,38 (д, 0,5Н), 7,40 (д, 1Н), Микроанализ: Найдено: С, 54,69; Н, 5,29; Ν, 3,64%, εί7Ηι9εΐ2ΝΟ4, необходимо С, 54,85; Н, 5,14; Ν, 3,76%.
29 332 [М-Н] 1НЯМР (400 МГц, СОзОО) * (смесь геометрических цис- и трансдзомеров) £=1,44 (д, 9Н), 2,792,95 (м, 1Н), 3,19-3,30 (м, ЬН), 3,79 (с, ЗН), 4,23-4,39 (м, 2Н), 4,40-4,49 (м, 1Н), 5,43-6,45 (м, 1Н), 6,73-6,84 (м, ЗН), 7,22-7,29 (м, 1Н).
Подготовительный пример 30. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-(2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир 4-(3-фторбензилиден)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
- 38 009767
К раствору сложного 1-трет-бутилового эфира 4-(3-фторбензилиден)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,68 г, 8,35 ммоль) добавляли 1К, 28, 5К(-) ментол (1,31 г, 8,35 ммоль) и затем диметиламинопиридин (1,02 г, 8,35 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли дициклогексилкарбодиимид (1,89 г, 9,19 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат промывали 1н. хлористо-водородной кислотой (30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и водой (30 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель выпариванием при пониженном давлении. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией при элюировании смесью гептан: этилацетат (12:1) получали указанное в заголовке соединение (1,20 г, 31%) в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ=0,55 (т, 2Н), 0,69 (т, 2Н), 0,80-0,93 (м, 8Н), 0,95-1,05 (м, 1Н), 1,201,35 (м, 2Н), 1,44 (д, 9Н), 1,60-2,00 (м, 3Н), 2,73-2,90 (м, 1Н), 4,03-4,68 (м, 4Н), 6,43-6,52 (м, 1Н), 6,93-7,11 (м, 3Н), 7,33-7,40 (м, 1Н). ЖХ-МС (АРС1): м/ζ [МН]+460.
Подготовительные примеры 31-34. Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
получали, следуя методике, аналогичной методике подготовительного примера 30, с использованием соответствующей исходной кислоты.
№ подготовительного примера К ЖХ-МС (АРС1) т/г=[]+ Аналитические данные
31 к * я 378 [МН-Вос] Микроанализ: Найдено: С, 67,31; Н, 7,88; Ν, 2,89%, СггНзтГДЮг необходимо С, 67,90; Н, 7,81; Ν, 2,93%.
32 * р 478 [МН] Микроанализ: Найдено: С, 68,64; Н, 8,29; Ν, 2,7%, С27Нз7Г2МО4, 0,13 гептан необходимо С, 68,33; Н, 8,03; Ν, 2,85%; [а ]с г5-35, 57е (с= 3,2 в метаноле)
33 Л ’ С1 510 [МН] Микроанализ: Найдено: С, 63,75; Н, 7,39; Ν, 2,73%, С27Нз7С1гНО4 необходимо С, 63,53; Н, 7,31; Ν, 2,74%.
34 372 [МН] Микроанализ: Найдено: С, 70,60; Н, 8,72; Ν, 2,99%, С2еН41ЫО5 необходимо С, 71,31; Н, 8,76; Ν, 2,97%, [а]?5-7,24° (с«1,бб, Меон)
Подготовительный пример 35. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-(2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир 4-(3-фторбензил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 39 009767
1-трет-Бутиловый эфир-2-(2-изопропил-5-метилциклогексиловый) эфир 4-(3-фторбензилиден)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,20 г, 2,61 ммоль) растворяли в смеси этилацетат :толуол (1:1,12 мл). Раствор подвергали в течение 1 ч гидрированию на оксиде платины (120 мг, 10 мас.%) при 25°С и давлении 15 фунтов/дюйм2. Реакционную смесь фильтровали через арбоцел и фильтрат выпаривали при давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью гептан:этилацетат (15:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,11 г, 91%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ=0,72-1,37 (м, 13Н), 1,44 (д, 9Н), 1,43-1,75 (м, 4Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,31-2,58 (м, 2Н) , 2,83 (д, 2Н), 3,07 (т, 1Н), 3,50-3,65 (м, 1Н), 4,13-4,30 (дт, 1Н), 4,71 (тд, 1Н), 6,90 (д, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,30 (кв., 1Н). ЖХ-МС(АРС1): т/ζ [МНШОС]+ 362.
Подготовительные примеры 36-39. Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
получали, следуя методике, аналогичной методике подготовительного примера 35, с использованием соответствующего исходного сложного алкенового эфира ментола.
№ подготовительного примера К жх-мс (АРС1) πι/ζ=[]* Аналитические данные (смесь диастереоизомеров цис и транс)
36 Л 380 [МН] Микроанализ: Найдено: С, 67,22; Н, 8,24; Ν, 2,95%, Сг^НздЕгИО.! необходимо С, 67,62; 9, 8,20; Ν, 2,92%.
37 480 [МН] Микроанализ: Найдено: С, 67,74; Н, 8,30; Ν, 2,90%, С27НздГ2ЫО4 . необходимо С, 67,62; Н, 8,20; Ν, 2,92%; [а ] о25-71,92° (с= 3,26 в метаноле)
38 Р 350 [МН-Вос]
39 374 [МН] Микроанализ: Найдено: С, 71,02; Н, 9,27; Ν, 2,97%, С2вН4з14О5 необходимо С, 71,00; Н, 9,15; Ν, 2,96%, [а ] о 23 - 2,76° (с=5,3 в метаноле)
Подстрочное примечание
1. Гидрирование указанного в заголовке соединения подготовительного примера 33 осуществляли с использованием родия на оксиде алюминия (5%) (44 мг, 10 мас.%) при 50°С, давлении 70 фунтов/дюйм2 в течение 24 ч.
Подготовительный пример 40. Сложный 1-трет-бутиловый эфир-2-метиловый эфир (28,48)-4-(3хлорфениламино)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
- 40 009767
1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир 4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (364,5 мг, 1,5 ммоль) и 3-хлоранилин (191 мг, 1,5 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл). К образовавшемуся раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (413 мг, 1,95 ммоль) и уксусную кислоту (0,085 мл, 1,5 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь промывали 2н. №1ОН (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Мд8О4 и выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЭСМ, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (215 мг, 40%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,42 (д, 9Н); 2,04-2,17 (м, 1Н); 2,39-2,55 (м, 1Н); 3,48-3,61 (м, 1Н); 3,63-3,79(м, 4Н); 4,02-4,15 (м, 1Н); 4,25-4,41 (м, 1Н); 6,42-6,51 (м, 1Н); 6,55-6,61 (м, 1Н); 6,65-6,75 (м, 1Н); 7,01-7,11 (м, 1Н). ЖХ-МС (Электрораспыление): |ΜΝ;·Γ| 377.
Подготовительный пример 41. Сложный 1-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(3-хлорфениламино) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К раствору 1-трет-бутиловый эфир-2-метилового эфира (28,48)-4-(3-хлорфениламино)пирролидин1,2-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор Ь1ОН-Н2О (73 мг, 1,74 ммоль) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. Растворитель концентрировали в вакууме и оставшийся водный раствор промывали ЭСМ (2 мл). рН водной фазы затем доводили насыщенным водным раствором лимонной кислоты до 5,0 и реэкстрагировали ЭСМ (2x10 мл). Полученные объединенные экстракты сушили над Мд8О4 и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (168 мг, 88%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 5=1,18-1,69 (м, 9Н); 2,11-2,45 (м, 1Н); 2,53-2,61 (м, 1Н); 3,44-3,62 (м,2Н); 4,04-4,11 (м, 1Н); 4,48-4,53 (м, 1Н); 6,38-6,61 (м, 2Н); 6,65-6,74 (м, 1Н); 7,04-7,15 (м, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М-1] 339.
Подготовительный пример 42. Сложный ди-трет-бутиловый эфир 4-гидроксиметилпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
К раствору 2-метил-2-бутена (2М в тетрагидрофуране, 30 мл, 60 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 10 мин борантетрагидрофурановый комплекс (1М в тетрагидрофуране, 30 мл, 30 ммоль) и давали возможность перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и добавляли по каплям раствор сложного ди-третбутилового эфира 4-метиленпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,84 г, 10 ммоль) (СА8 рег. №163 190-46-3) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали в течение 18 ч до достижения комнатной температуры. Осторожно добавляли воду (40 мл), после этого гидроксид натрия (0,5М, 20 мл) и затем пероксид водорода (27,5 мас./мас.% в воде, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли органический растворитель при пониженном давлении и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Водные экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 40% этилацетат/гептан с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров (28,48:28,4К~5:1) в виде бесцветного масла (1,25 г, 41%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 5=1,39-1,49 (м, 18Н); 1,63-1,75 (м, 0,8Н); 1,96-2,07 (м, 0,4Н); 2,32-2,47 (м, 1,8Н); 3,11-3,20 (м, 1Н); 3,46-3,53 (м, 2Н); 3,53-3,60 (м, 0,2Н); 3,60-3,68 (м, 0,8Н); 4,09-4,2 (м, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М+23] 324; [М-1] 300.
Подготовительный пример 43. Сложный ди-трет-бутиловый эфир 4-(3-фторфеноксиметил)пирролин-1,2-дикарбоновой кислоты
- 41 009767
К раствору сложного ди-трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 42, 500 мг, 1,66 ммоль), трифенилфосфина (653 мг, 2,49 ммоль) и 3фторфенола (0,23 мл, 2,49 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 5 мин диизопропилазодикарбоксилат (0,49 мл, 2,49 ммоль) и перемешивали в течение 72 ч до достижения комнатной температуры. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-15% этилацетат/гептан, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров (28,48:28,4Я~5:1), представляющей собой бесцветное масло (370 мг, 51%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ=1,39-1,49 (м, 18Н); 1,81-1,95 (м, 0,8Н); 2,09-2,20 (м, 0,4Н); 2,44-2,59 (м, 0,8Н); 2,65-2,80 (м, 1Н); 3,22-3,33 (м, 1Н); 3,65-3,75 (м, 1Н); 3,91-4,00 (м, 1,8Н); 4,00-4,07 (м, 0,2Н); 4,14-4,26 (м, 1Н); 6,60-6,74 (м, 3Н); 7,20-7,28 (м, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М+23] 418.
Подготовительный пример 44. Сложный 1, 2-ди-трет-бутиловый эфир (28,48)-пирролидин-1,2,4трикарбоновой кислоты
К смеси сложного ди-трет-бутилового эфира 4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (СА8 рег. № 344 286-69-7)5 (0,78 г, 2,24 ммоль) и периодата натрия (5,77 г, 27 ммоль), перемешиваемой при 0°С в атмосфере азота в этилацетате (5,5 мл), ацетонитриле (5,5 мл) и воде (8,5 мл), добавляли трихлорид рутения (10 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч до достижения комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и перемешивали в течение еще одного часа. Добавляли 1М хлористоводородную кислоту (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гептан:ледяная уксусная кислота 50:50:1, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (501 мг, 78%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ=1,40-1,49 (м, 18Н); 2,26-2,40 (м, 1Н); 2,42-2,56 (м, 1Н); 3,02-3,12 (м, 1Н); 3,65-3,80 (м, 1,4Н) & 3,80-3,88 (м, 0,6Н) [ротамеры]; 4,09-4,20 (м, 0,7Н)&4,20-4,26 (м, 0,3Н) [ротамеры].
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М-1] 314. 5 1. Огд. Сйет., 2001, 3593-3596.
Подготовительный пример 45. Сложный ди-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К раствору сложного 1,2-ди-трет-бутилового эфира пирролидин-1,2,4-трикарбоновой кислоты (подготовительный пример 44, 501 мг, 1,59 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям боран-тетрагидрофурановый комплекс (1М в тетрагидрофуране, 3,16 мл, 3,18 ммоль) и давали возможность перемешиваться в течение 18 ч до достижения комнатной температуры. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали 1М гидрохлористоводородной кислотой (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и затем сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (один диастереоизомер, 132 мг, 27%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) : δ=1,40-1,47 (м, 18Н); 1,59-1,80 (м, 1Н); 1,80-2,00 (м, 1Н); 2,31-2,46 (м, 2Н); 3,14-3,21 (м, 1Н); 3,54-3,65 (м, 2Н); 3,65-3,74 (м, 1Н); 4,10-4,20 (м, 1Н).
Подготовительный пример 46. Сложный ди-трет-бутиловый эфир (28,48)-4-(3-хлорфеноксиметил) пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
- 42 009767
К раствору сложного ди-трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 45, 132 мг, 0,44 ммоль), трифенилфосфина (172 мг, 0,66 ммоль) и 3хлорфенола (0,069 мл, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,129 мл, 0,66 ммоль) и давали возможность перемешиваться в течение 18 ч до достижения комнатной температуры. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетат/гептан, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (66 мг, 37%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ=1,40-1,56 (м, 18Н); 1,80-1,91 (м, 1Н); 2,40-2,54 (м, 1Н); 2,61-2,70 (м, 1Н); 3,24-3,33 (м, 1Н); 3,67-3,74 (м, 0,3Н) & 3,74-3,81 (м, 0,7Н) [ротамеры]; 3,84-3,96 (м, 2Н); 4,12-4,20 (м, 0,7Н) & 4,20-4,26 (м, 0,3Н) [ротамеры]; 6,67-6,75 (м, 1Н); 6,82-6,86 (м, 1Н); 6,86-6,93 (м, 1Н); 7,10-7,19 (м, 1Н).
ЖХ-МС (Электрораспыление): [М+23] 434.
Примеры фармацевтической композиции
В следующих примерах термин «активное соединение» или «активный ингредиент» относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу или пролекарству в соответствии с изобретением.
(ί) Композиции для изготовления таблеток.
Следующие композиции А и В могут быть приготовлены мокрым гранулированием ингредиентов (а)-(с) и (а)-(6) с раствором повидона, последующим добавлением стеарата магния и прессованием. Композиция А
Композиция В
мг/таблетку (а) (Ь)
Активный ингредиент
Лактоза 150 мг/таблетку
250
250
150 (ά) (е) (£)
Композиция С
ΑνϊΟθΙ РН101
Гликолат натриевого крахмала
Повидон В. Р.
Стеарат магния
Активный ингредиент
Лактоза
Крахмал
Повидон
Стеарат магния
500
300 мг/таблетку
100
200
359
Следующие композиции Ό и Е могут быть получены прямым прессованием смешанных ингредиентов. Использованная в препарате Е лактоза является лактозой прямого прессования. Композиция Ό мг/таблетку
Активный ингредиент250
Стеарат магния4
Предварительно ^недатированный146 крахмал ΝΓ15
400
- 43 009767
Композиция Е
Активный ингредиент
Стеарат магния
Лактоза
Άνίοβΐ мг/таблетку
250
145
100
500
Композиция Е (композиция для замедленного высвобождения)
мг/таблетку
(а) Активный ингредиент 500
(Ь) Гидроксипропилметилцеллюлоза 112
(МебЬосе! К4М Ргетхит}
(с) Лактоза В.Р. 53
(ά) Повидон В.Р.С. 28
(е) Стеарат магния 7
700
Композиция может быть получена мокрым гранулированием ингредиентов (а)-(с) с раствором повидона, последующим добавлением стеарата магния и прессованием.
Композиция С (таблетки с энтересолюбильным покрытием, распадающиеся в кишечнике).
Распадающиеся в кишечнике таблетки с энтеросолюбильным покрытием могут быть получены из композиции С покрытием таблеток энтеросолюбильным полимером, взятым в количестве 25 мг/таблетку, таким как ацетатфталат целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты (Еибгадй Ь). Кроме Еибгадй Ь, указанные полимеры должны также включать 10% (по массе относительно количества используемого полимера) пластификатора, предназначенного для предотвращения растрескивания мембраны во время применения или хранения. Подходящие пластификаторы включают диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
Композиция Н (распадающиеся в кишечнике таблетки с энтеросолюбильным покрытием для замедленного высвобождения).
Распадающиеся в кишечнике таблетки с энтеросолюбильным покрытием могут быть получены из композиции Е покрытием таблеток энтеросолюбильным полимером, взятым в количестве 50 мг/таблетку, таким как ацетатфталат целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты (Еибгадй Ь). Кроме Еибгадй Ь, указанные полимеры должны также включать 10% (по массе относительно количества используемого полимера) пластификатора, предназначенного для предотвращения растрескивания мембраны во время применения или хранения. Подходящие пластификаторы включают диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(ίί) Композиции для изготовления капсул.
Композиция А.
Капсулы могут быть получены смешиванием ингредиентов вышеуказанной композиции Ό и заполнением состоящих из двух частей твердых желатиновых капсул полученной смесью. Композиция В (представленная ниже) может быть получена подобным образом.
Композиция В мг/капсулу (a) Активный ингредиент250 (b) Лактоза В.Р,143 (c) Гликолят натриевого крахмала25
ά) Стеарат магния2
420
Композиция С /капсулу (a) Активный ингредиент250 (b) Масгодо1 4000 ВР350
600
Капсулы могут быть получены расплавлением Масгодо1 4000 ВР, диспергированием активного ингредиента в расплаве и заполнением полученной смесью состоящих из двух частей желатиновых капсул.
Композиция Ό
- 44 009767 мг/капсулу
250
100
100
450
Активный ингредиент
Лецитин
Арахисовое масло
Капсулы могут быть получены диспергированием активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле и заполнением мягких эластичных желатиновых капсул дисперсией.
Композиция Е (капсулы для замедленного высвобождения)
мг/капсулу
(а) Активный ингредиент 250
(Ь) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(с) Лактоза В.Р. 125
(ά) Этипцеллюлоза 13
513
Препарат в форме капсул для замедленного высвобождения может быть получен экструдированием смешанных ингредиентов (а)-(с) с использованием экструдера, последующей сферонизацией и сушкой экструдата. Сухие гранулы покрывают мембраной (й), регулирующей высвобождение, и заполняют ими состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы.
Композиция Τ (капсулы с энтеросолюбильным покрытием)
мг/капсулу
(а) Активный ингредиент 250
(Ь) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(с) Лактоза В.Р, 125
(ά) Ацетатфталат целлюлозы 50
(е) Диэтилфталат 5
555
Композиция для изготовления распадающихся в кишечнике капсул с энтеросолюбильным покрытием может быть приготовлена экструдированием смешанных ингредиентов (а)-(с) с использованием экструдера, последующей сферонизацией и сушкой экструдата. Сухие гранулы покрывают энтеросолюбильной мембраной (й), содержащей пластификатор (е), и заполняют ими состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы.
Композиция 6 (распадающиеся в кишечнике капсулы с энтеросолюбильным покрытием для замедленного высвобождения).
Капсулы с энтеросолюбильным покрытием могут быть получены из композиции Е покрытием гранул для регулируемого высвобождения энтеросолюбильным полимером, взятым в количестве 50 мг/капсулу, таким как ацетатфталат целлюлозы, фталата поливинилацетат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты и сложного метилового эфира метакриловой кислоты (Еийгадй Ь). Кроме Еийгадй Ь, указанные полимеры должны также включать 10% (по массе относительно количества используемого полимера) пластификатора, предназначенного для предотвращения растрескивания мембраны во время применения или хранения. Подходящие пластификаторы включают диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
(ΐϊϊ) Композиция для внутривенного введения
Активный ингредиент 0,200 г
Стерильный апирогенный фосфатный буфер 10 мл (рН 9,0) до
Активный ингредиент растворяют в большей части фосфатного буфера при 35-40°С, затем доводят до объема и фильтруют через стерильный микропористый фильтр в стерильные стеклянные пузыречки объемом 10 мл (I тип), которые герметизируют стерильными пробками и опять герметизируют.
(ίν) Композиция для внутримышечного введения
Активный ингредиент 0,20г
Бензиловый спирт 0,10г
Глккофурол 75 1, 4 5г
Вода для инъекций, требуемое кол-во до 3,00 мл
Активный ингредиент растворяют в гликофуроле. Затем добавляют бензиловый спирт и растворяют и после этого добавляют 3 мл воды. Затем смесь фильтруют через стерильный микроскопический фильтр, помещают в стерильные стеклянные ампулы объемом 3 мл (I тип) и герметизируют.
- 45 009767 (ν) Композиция для приготовления сиропа
Активный ингредиент 0,25 г
Раствор сорбита 1,50 г
Глицерин 1,00 г
Бензоат натрия 0,005 г
Корригент 0,0125 мл
Дистиллированная вода, требуемое кол-во 5,0 мл
ДО
Бензоат натрия растворяют в порции дистиллированной воды и добавляют раствор сорбита. Добавляют и растворяют активный ингредиент. Полученный раствор смешивают с глицерином и затем доводят дистиллированной водой до требуемого объема.
(νί) Композиция для изготовления суппозиториев мг/суппозиторий
Активный ингредиент 250
Твердый жир, ВР (НЬСерзоЛ 1770
Н15-Оупаш1С. ΝοΒθΙ)
2020
Одну пятую часть ^У11еряо1 Н15 расплавляют при максимальной температуре 45°С в чане с паровой рубашкой. Активный ингредиент просеивают через сито 2001т и добавляют к расплавленной основе при перемешивании с использованием смесителя Сильверсона (81Кег5ои), снабженного режущей головкой, до получения дисперсии с гладкой поверхностью. Выдерживая смесь при 45°С, оставшуюся часть \УПер8о1 Н15 добавляют к суспензии, которую перемешивают для обеспечения гомогенной смеси. Затем всю суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали 2501т и при непрерывном перемешивании дают возможность охлаждаться до 40°С. При температуре 38-40°С аликвоты смеси массой 2,02 г заполняют в подходящие пластиковые формы и суппозиториям дают возможность охлаждаться до комнатной температуры.
(νίί) Композиция для изготовления пессариев
Активный ингредиент (631ш)
Безводная декстроза
Картофельный крахмал
Стеарат магния мг/пессарий
250
380
363
1000
Вышеуказанные ингредиенты непосредственно смешивают и прессованием полученной смеси из готавливают пессарии.
(νίίί) Композиции для чрескожного введения мг/пессарий
Активный ингредиент 200 мг
Спирт иЗР (Фармакопея США) 0,1 мл
Гидроксиэтилцеллюлоза
Активный ингредиент и спирт И8Р превращают в гель с использованием гидроксиэтилцеллюлозы и упаковывают в приспособление для чрескожного введения с удельной поверхностью 10 см2.
Соединения по настоящему изобретению показывают в вышеописанном анализе биологическую активность, иллюстрированную следующей таблицей:

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы (I) где либо X представляет собой О, 8, ΝΗ или СН2 и Υ представляет собой О и X представляет собой СН2; и
    Я представляет собой 3-12-членный циклоалкил, 2,3-дигидробензофуран, арил или гетероарил, где любое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкенила, С1С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6алкиламиноС1С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила и С1-С6алкилтио;
    причем гетероарил относится к одиночной или конденсированной бициклической ароматической системе, содержащей по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из О, 8 и Ν;
    3-12-членный циклоалкил относится к моноциклической или конденсированной карбоциклической структуре, содержащей по меньшей мере одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, где другое кольцо в конденсированной структуре может представлять собой фенил;
    арил относится к фенилу или нафтилу;
    или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата в производстве лекарственного средства для лечения боли.
  2. 2. Применение по п.1, где Я представляет собой необязательно замещенную циклогексильную, 2,3дигидробензофуранильную, изохинолильную или фенильную группу.
  3. 3. Применение по любому из пп.1-2, где Я представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где Я необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси и (С1-С6) алкокси.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, где Я замещен одной или двумя группами, выбранными из метокси, фтора, хлора или брома.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где -Υ-Х- представляет собой окси-, тио-, амино-, метиленовую, метилентио-, метиленокси- или оксиметиленовую связь.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, где -Υ-Х- представляет собой окси-, метиленовую или оксиметиленовую связь.
  8. 8. Способ лечения боли у млекопитающего, включая человека, включающий эффективное введение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата.
  9. 9. Соединение формулы (1а)
    - 47 009767 где Ка выбран из галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1-С6 алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила и ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила;
    КЬ выбран из водорода, галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбони ла,
    С1-С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1С6алкила, перфторС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила и С1-С6алкилтио;
    или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
  10. 10. Соединение формулы (1Ь) где Ка выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6 алкенила, С1-С6алкинила, гидроксиС1-С6алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6 алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкил аминоС1-С6алкила; и С1-С6алкилтио, и КЬ независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6алкила, С1С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила и С1-С6алкилтио или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
  11. 11. Соединение формулы (1с) где Ка и КЬ независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, (С1-С6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкенила, С1-С6алкинила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С6 алкила, С1-С6алкоксиС1-С6алкила, перфторС1-С6алкила, перфторС1-С6алкокси, С1-С6алкиламино, ди-С1С6алкиламино, аминоС1-С6алкила, С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, ди-С1-С6алкиламиноС1-С6алкила, и С1С6алкилтио или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
  12. 12. Соединение формулы (1а) по п.9, выбранное из (28,48)-4-(3-хлорфенокси)пирролидин-2карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
  13. 13. Соединение формулы (1Ь) по п.10, выбранное из (28.48) -4-(3-фторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (28.48) -4-(2,3-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (28.48) -4-(2,5-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
    - 48 009767
  14. 14. Соединение формулы (К) по п.12, выбранное из (28.48) -4-(3-фторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (28.48) -4-(3,6-дифторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (28.48) -4-(2,3-дифторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; и (28.48) -4-(3-метоксифеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения боли, содержащая соединение формул Ца), (ГЬ) или Цс) по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, разбавителей или носителей.
EA200500581A 2002-10-31 2003-10-22 Производные пролина, обладающие сродством к альфа-2-дельта субъединице кальциевого канала EA009767B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0225379.7A GB0225379D0 (en) 2002-10-31 2002-10-31 Therapeutic proline derivatives
PCT/IB2003/004697 WO2004039367A1 (en) 2002-10-31 2003-10-22 Proline derivatives having affinity for the calcium channel alpha-2-delta subunit

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500581A1 EA200500581A1 (ru) 2005-12-29
EA009767B1 true EA009767B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=9946940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500581A EA009767B1 (ru) 2002-10-31 2003-10-22 Производные пролина, обладающие сродством к альфа-2-дельта субъединице кальциевого канала

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP1558246B1 (ru)
JP (2) JP3940416B2 (ru)
KR (2) KR20070046213A (ru)
CN (1) CN100418525C (ru)
AP (1) AP2005003295A0 (ru)
AR (1) AR041865A1 (ru)
AT (1) ATE468116T1 (ru)
AU (1) AU2003269411B2 (ru)
BR (1) BR0315839A (ru)
CA (1) CA2499698C (ru)
CO (1) CO5550430A2 (ru)
CR (1) CR7802A (ru)
DE (1) DE60332646D1 (ru)
DK (1) DK1558246T3 (ru)
EA (1) EA009767B1 (ru)
EC (1) ECSP055769A (ru)
ES (1) ES2343624T3 (ru)
GB (1) GB0225379D0 (ru)
GE (1) GEP20074127B (ru)
GT (1) GT200300234A (ru)
HK (1) HK1081441A1 (ru)
HR (1) HRP20050351A2 (ru)
IL (4) IL167799A (ru)
IS (1) IS7754A (ru)
MA (1) MA27481A1 (ru)
MX (1) MXPA05004662A (ru)
NL (1) NL1024677C2 (ru)
NO (1) NO330496B1 (ru)
OA (1) OA12954A (ru)
PA (1) PA8587201A1 (ru)
PE (1) PE20040553A1 (ru)
PL (1) PL376703A1 (ru)
RS (1) RS20050333A (ru)
TN (1) TNSN05122A1 (ru)
TW (2) TW200416030A (ru)
UA (1) UA81437C2 (ru)
UY (1) UY28043A1 (ru)
WO (1) WO2004039367A1 (ru)
ZA (1) ZA200502305B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
US20050043345A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2005097741A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Pfizer Limited Process for the recrystallisation of proline derivates
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
JP5138589B2 (ja) * 2006-06-06 2013-02-06 浜松ホトニクス株式会社 神経因性疼痛を抑制するピロリジン類縁体及びその製造方法
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3015456A4 (en) 2013-06-26 2016-11-16 Zhejiang Jiuzhou Pharm Co Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
WO2015003723A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Københavns Universitet Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists
CN104418785A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 浙江九洲药业股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
CN104829513B (zh) * 2014-02-11 2019-02-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种2-羧基-4-甲氧基甲基吡咯烷衍生物的制备方法
CN104844495A (zh) * 2015-06-05 2015-08-19 武汉理工大学 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法
TW202026281A (zh) * 2018-12-12 2020-07-16 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物
WO2020120606A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3904339A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-03 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Alkylaminoproline derivatives as alfa-2-delta-1 blockers

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
WO1999061424A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
EP0979817A1 (en) * 1997-03-27 2000-02-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Leukotriene a 4? hydrolaze inhibitors
WO2001062728A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Astrazeneca Ab Novel compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
ZA817601B (en) * 1980-11-24 1982-10-27 Squibb & Sons Inc Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
ATE202708T1 (de) * 1991-04-19 2001-07-15 Scios Nova Inc Peptidantagonisten des bradykinin
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CN1226929A (zh) * 1996-08-02 1999-08-25 伊兰制药公司 电压门控钙通道拮抗剂和方法
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316906A (en) * 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
EP0979817A1 (en) * 1997-03-27 2000-02-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Leukotriene a 4? hydrolaze inhibitors
WO1999061424A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
WO2001062728A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20074127B (en) 2007-06-11
DK1558246T3 (da) 2010-08-09
NL1024677C2 (nl) 2005-07-04
BR0315839A (pt) 2005-09-27
JP2006516115A (ja) 2006-06-22
AR041865A1 (es) 2005-06-01
KR20050065646A (ko) 2005-06-29
TW200416030A (en) 2004-09-01
CA2499698C (en) 2009-01-20
KR100750782B1 (ko) 2007-08-20
OA12954A (en) 2006-10-13
PA8587201A1 (es) 2004-05-26
NL1024677A1 (nl) 2004-05-06
IL201967A (en) 2011-06-30
ZA200502305B (en) 2006-11-29
MA27481A1 (fr) 2005-08-01
KR20070046213A (ko) 2007-05-02
JP4555263B2 (ja) 2010-09-29
NO20051407D0 (no) 2005-03-17
AU2003269411B2 (en) 2009-06-18
CN100418525C (zh) 2008-09-17
GT200300234A (es) 2004-06-23
ATE468116T1 (de) 2010-06-15
IL201965A (en) 2011-03-31
NO20051407L (no) 2005-07-26
CR7802A (es) 2007-10-23
AP2005003295A0 (en) 2005-06-30
CA2499698A1 (en) 2004-05-13
CO5550430A2 (es) 2005-08-31
GB0225379D0 (en) 2002-12-11
TNSN05122A1 (fr) 2007-05-14
NO330496B1 (no) 2011-05-02
WO2004039367A1 (en) 2004-05-13
TW200633699A (en) 2006-10-01
UY28043A1 (es) 2004-05-31
PL376703A1 (pl) 2006-01-09
UA81437C2 (en) 2008-01-10
MXPA05004662A (es) 2005-06-08
EP1558246B1 (en) 2010-05-19
IL201966A (en) 2011-06-30
IL167799A (en) 2011-03-31
EP1558246A1 (en) 2005-08-03
IS7754A (is) 2005-03-17
PE20040553A1 (es) 2004-08-28
DE60332646D1 (de) 2010-07-01
ES2343624T3 (es) 2010-08-05
RS20050333A (en) 2007-06-04
JP3940416B2 (ja) 2007-07-04
ECSP055769A (es) 2005-08-11
CN1711081A (zh) 2005-12-21
EA200500581A1 (ru) 2005-12-29
AU2003269411A1 (en) 2004-05-25
HK1081441A1 (en) 2006-05-19
HRP20050351A2 (en) 2005-10-31
JP2006328078A (ja) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4555263B2 (ja) カルシウムチャンネルα２δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体
TWI703154B (zh) 作為鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
JP2022516575A (ja) ケタミン誘導体およびその組成物
BRPI0608819A2 (pt) formas cristalinas de um derivado de imidazol
KR20220101075A (ko) Il-17a 조절인자 및 이의 용도
US7053122B2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US7659305B2 (en) Therapeutic proline derivatives
US20040092498A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
JP2009515943A (ja) アミノ酸誘導体
JP2008542198A (ja) β‐アミノ酸誘導体
WO2004016583A1 (en) Substituted glycine derivatives for use as medicaments
WO2023192675A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising an azaspirononane core and methods of use thereof
WO2023187677A1 (en) N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
CA3178447A1 (en) N-heteroarylalkyl-2-(heterocyclyl and heterocyclylmethyl) acetamide derivatives as sstr4 agonists
WO2004014357A2 (en) Therapeutic use of aryl amino acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU