JP2005306743A - Method for preparing alkylaminopyridines - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医農薬原料及び中間体として有用なアルキルアミノピリジン類の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing alkylaminopyridines useful as raw materials for pharmaceuticals and agricultural chemicals and intermediates.
従来、アルキルアミノピリジン類の製造方法としては、アルキルニトロピリジン類を水素還元して製造する方法（例えば特許文献１又は２参照）が知られている。
しかしながらこの方法は、変異原性を有する恐れのあるアルキルニトロピリジン類を原料として使用するため、工業的に実施するには安全性の面で大きな問題がある。 However, since this method uses alkylnitropyridines which may have mutagenic properties as raw materials, there is a big problem in terms of safety in industrial implementation.
本発明は、変異原性を示さない化合物を出発原料とし、工業的に安全に種々のアルキルアミノピリジン類を得ることができる製造方法を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a production method capable of industrially safely obtaining various alkylaminopyridines using a compound not showing mutagenicity as a starting material.
本発明は、式（１）： The present invention relates to formula (1):
本発明の方法によって、アルキルアミノピリジン類（４）が安全に製造できるので、本発明方法は工業的利用可能性大なるものである。 Since the alkylaminopyridines (4) can be produced safely by the method of the present invention, the method of the present invention has great industrial applicability.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
初めに、ピリジンカルボキシアミド類（１）とカルボン酸類（２）とを、過硫酸類及び銀触媒の存在下で反応させて、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）を得る工程について説明する。 First, a process of obtaining alkyl pyridine carboxyamides (3) by reacting pyridinecarboxyamides (1) and carboxylic acids (2) in the presence of persulfuric acid and a silver catalyst will be described.
ピリジンカルボキシアミド類（１）の式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ同じであっても異なっていても良く、水素原子又はアルキル基を表す。 In the formula of pyridinecarboxamide (1), R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group.
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基又はシクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2 -Methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group, 1-methylhexyl group, -Methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 4-methylhexyl group, 5-methylhexyl group, 1,1-dimethylhexyl group, 2,2-dimethylhexyl group, 3,3-dimethylhexyl group, 4,4 -Linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as dimethylhexyl group, 1-ethylhexyl group, 2-ethylhexyl group, 3-ethylhexyl group, n-octyl group or cyclohexyl group Can be mentioned.
かかるピリジンカルボキシアミド類（１）としては、例えば、ニコチンアミド、２−メチルニコチンアミド、４−メチルニコチンアミド、５−メチルニコチンアミド、２−エチルニコチンアミド、４−エチルニコチンアミド、５−エチルニコチンアミド、２−ｎ−プロピルニコチンアミド、４−ｎ−プロピルニコチンアミド、５−ｎ−プロピルニコチンアミド、２−イソプロピルニコチンアミド、４−イソプロピルニコチンアミド、５−イソプロピルニコチンアミド、２−ｎ−ブチルニコチンアミド、４−ｎ−ブチルニコチンアミド、５−ｎ−ブチルニコチンアミド、２−ｓｅｃ−ブチルニコチンアミド、４−ｓｅｃ−ブチルニコチンアミド、５−ｓｅｃ−ブチルニコチンアミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアミド、２−ｎ−ペンチルニコチンアミド、４−ｎ−ペンチルニコチンアミド、５−ｎ−ペンチルニコチンアミド、２−ｎ−ヘキシルニコチンアミド、４−ｎ−ヘキシルニコチンアミド、５−ｎ−ヘキシルニコチンアミド、２−ｎ−ヘプチルニコチンアミド、４−ｎ−ヘプチルニコチンアミド、５−ｎ−ヘプチルニコチンアミド、２−ｎ−オクチルニコチンアミド、４−ｎ−オクチルニコチンアミド、５−ｎ−オクチルニコチンアミド、２−シクロヘキシルニコチンアミド、４−シクロヘキシルニコチンアミド、５−シクロヘキシルニコチンアミド、２，４−ジメチルニコチンアミド、２，５−ジメチルニコチンアミド、４，５−ジメチルニコチンアミド、２，４−ジエチルニコチンアミド、２，５−ジエチルニコチンアミド、４，５−ジエチルニコチンアミド、２，４−ジ−ｎ−プロピルニコチンアミド、２，５−ジ−ｎ−プロピルニコチンアミド、４，５−ジ−ｎ−プロピルニコチンアミド、２，４，５−トリメチルニコチンアミド、２，４，５−トリエチルニコチンアミド又は２，４，５−トリ−ｎ−プロピルニコチンアミド等が挙げられる。 Examples of the pyridinecarboxamides (1) include nicotinamide, 2-methylnicotinamide, 4-methylnicotinamide, 5-methylnicotinamide, 2-ethylnicotinamide, 4-ethylnicotinamide, and 5-ethylnicotine. Amides, 2-n-propylnicotinamide, 4-n-propylnicotinamide, 5-n-propylnicotinamide, 2-isopropylnicotinamide, 4-isopropylnicotinamide, 5-isopropylnicotinamide, 2-n-butylnicotine Amide, 4-n-butylnicotinamide, 5-n-butylnicotinamide, 2-sec-butylnicotinamide, 4-sec-butylnicotinamide, 5-sec-butylnicotinamide, 2-tert-butylnicotinamide, 4-tert-Buchi Nicotinamide, 5-tert-butylnicotinamide, 2-n-pentylnicotinamide, 4-n-pentylnicotinamide, 5-n-pentylnicotinamide, 2-n-hexylnicotinamide, 4-n-hexylnicotinamide 5-n-hexylnicotinamide, 2-n-heptylnicotinamide, 4-n-heptylnicotinamide, 5-n-heptylnicotinamide, 2-n-octylnicotinamide, 4-n-octylnicotinamide, 5 -N-octylnicotinamide, 2-cyclohexylnicotinamide, 4-cyclohexylnicotinamide, 5-cyclohexylnicotinamide, 2,4-dimethylnicotinamide, 2,5-dimethylnicotinamide, 4,5-dimethylnicotinamide, 2 , 4-Diethylnicotinamide 2,5-diethylnicotinamide, 4,5-diethylnicotinamide, 2,4-di-n-propylnicotinamide, 2,5-di-n-propylnicotinamide, 4,5-di-n-propylnicotine Examples include amide, 2,4,5-trimethylnicotinamide, 2,4,5-triethylnicotinamide, 2,4,5-tri-n-propylnicotinamide and the like.
かかるピリジンカルボキシアミド類（１）は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の酸付加塩を用いても良いし、フリー体を用いても良い。 Such pyridinecarboxamides (1) may use acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and the like, or free forms.
カルボン酸類（２）の式中、Ｒ４は置換されていても良いアルキル基を表す。 In the formula of carboxylic acids (2), R 4 represents an optionally substituted alkyl group.
置換されていても良いアルキル基としては、一つ又は二つ以上の水素原子が、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、水酸基、シアノ基等の置換基で置換されていても良い、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８のアルキル基等が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロヘキシル基メトキシメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基又は２−メトキシエチル基等が挙げられる。 Examples of the optionally substituted alkyl group include one or two or more hydrogen atoms, an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, an aryl group such as a phenyl group and a naphthyl group, a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom. Examples thereof include a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted with a substituent such as an atom, a hydroxyl group and a cyano group. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl Group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2- Methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1, 3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylhexyl Group, 3-methylhexyl group, 4-methylhexyl group, 5-methylhexyl group, 1,1-dimethylhexyl group, 2,2-dimethylhexyl group, 3,3-dimethylhexyl group, 4,4-dimethylhexyl Group, 1-ethylhexyl group, 2-ethylhexyl group, 3-ethylhexyl group, n-octyl group, cyclohexyl group methoxymethyl group, trifluoromethyl group, benzyl group or 2-methoxyethyl group.
かかるカルボン酸類（２）としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、２−メチル酪酸、３−メチル酪酸、２−エチル酪酸、２，２−ジメチル酪酸、２，３−ジメチル酪酸、３，３−ジメチル酪酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−メチル吉草酸、３−メチル吉草酸、４−メチル吉草酸、２−エチル吉草酸、３−エチル吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、シクロヘキシル酢酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、シアノ酢酸又はグリコール酸等が挙げられる。 Examples of the carboxylic acids (2) include acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, 2-methylbutyric acid, 3-methylbutyric acid, 2-ethylbutyric acid, 2,2-dimethylbutyric acid, 2,3- Dimethylbutyric acid, 3,3-dimethylbutyric acid, tert-butylacetic acid, valeric acid, isovaleric acid, 2-methylvaleric acid, 3-methylvaleric acid, 4-methylvaleric acid, 2-ethylvaleric acid, 3-ethylvaleric acid Examples include herbic acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, cyclohexylacetic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, chloroacetic acid, bromoacetic acid, cyanoacetic acid, or glycolic acid.
カルボン酸類（２）の使用量は、ピリジンカルボキシアミド類（１）１モルに対して、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。 The usage-amount of carboxylic acids (2) is 1-5 mol times normally with respect to 1 mol of pyridinecarboxamides (1), Preferably it is 1-3 mol times.
本工程は、通常溶媒中で、ピリジンカルボキシアミド類（１）とカルボン酸類（２）とを接触、混合させることにより実施される。 This step is usually carried out by contacting and mixing pyridinecarboxyamides (1) and carboxylic acids (2) in a solvent.
溶媒としては、例えば、アセトニトリル等の有機溶媒、硫酸、塩酸又は硝酸等の酸性溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、容積効率や反応液の性状等を考慮すると、ピリジンカルボキシアミド類（１）１重量部に対して、通常１〜５０重量部、好ましくは２〜１０重量部である。 Examples of the solvent include an organic solvent such as acetonitrile, an acidic solvent such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or nitric acid, or a single or mixed solvent. The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but considering volume efficiency, reaction liquid properties, etc., it is usually 1 to 50 parts by weight, preferably 2 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of pyridinecarboxamides (1). It is.
かかる反応温度は、通常、室温から還流温度の範囲であり、好ましくは５０〜１００℃の範囲であり、より好ましくは６０〜８０℃の範囲である。 Such a reaction temperature is usually in the range of room temperature to reflux temperature, preferably in the range of 50 to 100 ° C, more preferably in the range of 60 to 80 ° C.
本発明で用いられる過硫酸類としては、例えば過硫酸、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム又は過硫酸カリウム等が挙げられる。これらは、１種単独で使用しても良いし、２種以上を併用しても良い。過硫酸類の使用量としては、カルボン酸類（２）１モルに対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、経済的な面も考慮すると、実用的には３モル倍以下である。 Examples of the persulfuric acid used in the present invention include persulfuric acid, ammonium persulfate, sodium persulfate, and potassium persulfate. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together. The amount of persulfuric acid used is usually 1 mol times or more with respect to 1 mol of the carboxylic acid (2), and there is no particular upper limit, but considering the economical aspect, it is practically 3 mol times. It is as follows.
本発明で用いられる銀触媒としては、例えば硝酸銀、硫酸銀又は塩化銀等が挙げられる。その使用量としては、特に制限されるものではないが、ピリジンカルボキシアミド類（１）１モルに対して、０．００５〜２モル倍、好ましくは０．０１〜０．２モル倍である。 Examples of the silver catalyst used in the present invention include silver nitrate, silver sulfate, and silver chloride. Although the usage-amount is not restrict | limited in particular, It is 0.005-2 mol times with respect to 1 mol of pyridinecarboxamides (1), Preferably it is 0.01-0.2 mol times.
本発明においては、ピリジンカルボキシアミド類（１）、カルボン酸類（２）、銀触媒及び溶媒を混合した反応液に、過硫酸類を連続的に供給することが好ましい。過硫酸類を連続的に供給する時間としては特に制限されないが、通常３０分〜１０時間程度が効率的である。過硫酸類を連続的に供給する手段としては特に制限はなく、公知の手段をいずれも採用することができる。具体的には、過硫酸類の水溶液を反応液にポンプ等で供給する方法、過硫酸類の結晶をそのまま反応液に投入する方法等が挙げられる。 In the present invention, it is preferable to continuously supply persulfuric acid to a reaction solution in which pyridinecarboxyamides (1), carboxylic acids (2), a silver catalyst and a solvent are mixed. Although it does not restrict | limit especially as time to supply persulfuric acids continuously, Usually, about 30 minutes-10 hours are efficient. There is no restriction | limiting in particular as a means to supply persulfuric acids continuously, Any well-known means can be employ | adopted. Specifically, a method of supplying an aqueous solution of persulfuric acid to the reaction solution with a pump or the like, a method of adding persulfuric acid crystals as it is to the reaction solution, and the like can be mentioned.
反応圧としては、一定の温度に保持した内容物の蒸気圧以上であれば十分であるが、好ましくは０．１〜０．５ＭＰａ程度の範囲である。 The reaction pressure is sufficient if it is equal to or higher than the vapor pressure of the content held at a constant temperature, but is preferably in the range of about 0.1 to 0.5 MPa.
反応終了後、例えば反応液をアンモニア等で中和後、有機溶媒で抽出し濃縮することにより、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）を取り出すことができる。取り出したアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）は、例えば、カラムクロマトグラフィー又は再結晶等の通常の精製手段により単離、精製することができる。 After completion of the reaction, for example, the reaction solution is neutralized with ammonia or the like, then extracted with an organic solvent and concentrated, whereby the alkylpyridinecarboxamide (3) can be taken out. The taken out alkylpyridinecarboxamides (3) can be isolated and purified by ordinary purification means such as column chromatography or recrystallization, for example.
かくして得られるアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）は、例えば、６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−エチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−イソブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｓｅｃ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ペンチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−メチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ヘキシルピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（４−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，１−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，２−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，２−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，３−ジメチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−エチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−エチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−エチルブチル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−ヘプチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（４−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（５−メチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１，１−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２，２−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３，３−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（４，４−ジメチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（１−エチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（２−エチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−（３−エチルヘキシル）ピリジン−３−カルボキシアミド、６−ｎ−オクチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミド、４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミド、５，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアミド、２−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−エチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−２−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−４−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−５−ｎ−プロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−２−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−４−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、６−メチル−５−イソプロピルピリジン−３−カルボキシアミド、２−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、２−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，４，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，５，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、４，５，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、２，４，５、６−テトラメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−シクロヘキシルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミド、６−フェノキシメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−クロロメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ブロモメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−シアノメチルピリジン−３−カルボキシアミド、６−ヒドロキシメチルピリジン−３−カルボキシアミド又は６−ベンジル−３−ピリジンカルボキシアミド等が挙げられる。 The alkylpyridinecarboxamides (3) thus obtained are, for example, 6-methylpyridine-3-carboxamide, 6-ethylpyridine-3-carboxamide, 6-n-propylpyridine-3-carboxamide, 6-isopropyl. Pyridine-3-carboxamide, 6-n-butylpyridine-3-carboxamide, 6-isobutylpyridine-3-carboxamide, 6-sec-butylpyridine-3-carboxamide, 6-tert-butylpyridine-3- Carboxamide, 6-n-pentylpyridine-3-carboxamide, 6- (1-methylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2-methylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (3-methylbutyl) Pyridine-3-carboxamide, 6- (1 Ethylpropyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1,2-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2,2 -Dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide, 6-n-hexylpyridine-3-carboxamide, 6- (1-methylpentyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2-methylpentyl) pyridine-3- Carboxamide, 6- (3-methylpentyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (4-methylpentyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1,1-dimethylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2,2-dimethylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (3,3-dimethyl) Butyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1,2-dimethylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1,3-dimethylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2,3- Dimethylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1-ethylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2-ethylbutyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (3-ethylbutyl) pyridine-3-carboxy Amide, 6-n-heptylpyridine-3-carboxamide, 6- (1-methylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2-methylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (3-methyl Hexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (4-methylhexyl) pyridine-3-carboxy Amides, 6- (5-methylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1,1-dimethylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (2,2-dimethylhexyl) pyridine-3-carboxamide 6- (3,3-dimethylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (4,4-dimethylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (1-ethylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6 -(2-ethylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6- (3-ethylhexyl) pyridine-3-carboxamide, 6-n-octylpyridine-3-carboxamide, 2,6-dimethylpyridine-3-carboxamide 4,6-dimethylpyridine-3-carboxamide, 5,6-dimethylpyridine- -Carboxamide, 2-ethyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 4-ethyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 5-ethyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 6-methyl- 2-n-propylpyridine-3-carboxamide, 6-methyl-4-n-propylpyridine-3-carboxamide, 6-methyl-5-n-propylpyridine-3-carboxamide, 6-methyl-2- Isopropylpyridine-3-carboxamide, 6-methyl-4-isopropylpyridine-3-carboxamide, 6-methyl-5-isopropylpyridine-3-carboxamide, 2-n-butyl-6-methylpyridine-3-carboxy Amide, 4-n-butyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 5-n Butyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 2-sec-butyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 4-sec-butyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 5-sec-butyl- 6-methylpyridine-3-carboxamide, 2-tert-butyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 4-tert-butyl-6-methylpyridine-3-carboxamide, 5-tert-butyl-6 Methylpyridine-3-carboxamide, 2,4,6-trimethylpyridine-3-carboxamide, 2,5,6-trimethylpyridine-3-carboxamide, 4,5,6-trimethylpyridine-3-carboxamide, 2,4,5,6-tetramethylpyridine-3-carboxamide, 6-cyclohexyl Rupyridine-3-carboxamide, 6-benzylpyridine-3-carboxamide, 6-phenoxymethylpyridine-3-carboxamide, 6-chloromethylpyridine-3-carboxamide, 6-bromomethylpyridine-3-carboxamide, Examples include 6-cyanomethylpyridine-3-carboxamide, 6-hydroxymethylpyridine-3-carboxamide, and 6-benzyl-3-pyridinecarboxamide.
次に上記で得られたアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）をアルカリ存在下、ハロゲン化物又は次亜ハロゲン化酸と反応させて、アルキルアミノピリジン類（４）を製造する工程について説明する。 Next, the process for producing the alkylaminopyridines (4) by reacting the alkylpyridinecarboxyamides (3) obtained above with a halide or hypohalous acid in the presence of an alkali will be described.
本工程は、上記で得られたアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）のカルボキシアミド基をアミノ基に変換する工程であり、上記で得られたアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）をクロマトグラフィー又は再結晶等により精製してから用いても良いし、未精製のまま用いても良い。 This step is a step of converting the carboxyamide group of the alkylpyridinecarboxamide (3) obtained above into an amino group, and the alkylpyridinecarboxyamide (3) obtained above is chromatographed or recrystallized. It may be used after being purified by, for example, or may be used as it is unpurified.
アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）のカルボキシアミド基をアミノ基に変換する方法としては、例えば、アルカリ存在下でアルキルピリジンカルボキシアミド類（３）と次亜塩素酸ナトリウムもしくは塩素を反応させる方法等の公知のアミド化合物からアミノ化合物を得る方法が挙げられる。 Examples of the method for converting the carboxylamide group of the alkylpyridinecarboxamide (3) into an amino group include a method of reacting an alkylpyridinecarboxyamide (3) with sodium hypochlorite or chlorine in the presence of an alkali. The method of obtaining an amino compound from a well-known amide compound is mentioned.
用いられるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等の水酸化物塩が挙げられる。その使用量は、アルキルピリジンカルボキシアミド（３）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。 Examples of the alkali used include hydroxide salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide. The usage-amount is 1-10 times mole normally with respect to 1 mol of alkyl pyridinecarboxamides (3), Preferably it is 1-3 mole times.
かかる溶媒は、反応に不活性のものであれば特に制限されず、またその使用量も特に制限されないが、具体的には水等が挙げられる。 Such a solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and the amount of the solvent used is not particularly limited, and specific examples thereof include water.
次亜ハロゲン化酸としては、次亜塩素酸ナトリウム又は次亜塩素酸カリウム等が挙げられる。その使用量は、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。 Examples of the hypohalous acid include sodium hypochlorite and potassium hypochlorite. The amount used is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles per mole of alkylpyridinecarboxyamides (3).
ハロゲン化物としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。その使用量は、アルキルピリジンカルボキシアミド類（３）１モルに対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。 Examples of the halide include fluorine, chlorine, bromine and iodine. The amount used is usually 1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles per mole of alkylpyridinecarboxyamides (3).
反応温度は、通常、−３０〜１００℃の範囲であり、好ましくは６０〜１００℃の範囲である。 The reaction temperature is usually in the range of -30 to 100 ° C, preferably in the range of 60 to 100 ° C.
反応終了後、例えば反応液を有機溶媒等で抽出し濃縮処理することにより、アルキルアミノピリジン類（４）を取り出すことができる。取り出したアルキルアミノピリジン類（４）は、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィー又は再結晶等の通常の精製手段により単離、精製することができる。 After completion of the reaction, for example, the alkylaminopyridines (4) can be taken out by extracting and concentrating the reaction solution with an organic solvent or the like. The extracted alkylaminopyridines (4) can be isolated and purified by ordinary purification means such as distillation, column chromatography or recrystallization.
かくして得られるアルキルアミノピリジン類（４）として具体的には、３−アミノ−６−メチルピリジン、３−アミノ−６−エチルピリジン、３−アミノ−６−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−イソプロピルピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ｓｅｃ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ペンチルピリジン、３−アミノ−６−（１−メチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−メチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−メチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，１―ジメチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，２−ジメチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ヘキシルピリジン、３−アミノ−６−（１−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（４−メチルペンチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３，３−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，２−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，３−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，３−ジメチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（１−エチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−エチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−エチルブチル）ピリジン、３−アミノ−６−ｎ−ヘプチルピリジン、３−アミノ−６−（１−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（４−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（５−メチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（３，３−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（４，４−ジメチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（１−エチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（２−エチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−（３−エチルヘキシル）ピリジン、３−アミノ−６−ｎ−オクチルピリジン、３−アミノ−２，６−ジメチルピリジン、３−アミノ−４，６−ジメチルピリジン、３−アミノ−５，６−ジメチルピリジン、３−アミノ−２−エチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−エチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−エチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−６−メチル−２−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−４−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−５−ｎ−プロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−２−イソプロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−４−イソプロピルピリジン、３−アミノ−６−メチル−５−イソプロピルピリジン、３−アミノ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−ｎ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−２−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−ｓｅｃ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリジン、３−アミノ−２，４，６−トリメチルピリジン、３−アミノ−２，５，６−トリメチルピリジン、４，５，６−トリメチルピリジン−３−カルボキシアミド、３−アミノ−２，４，５、６−テトラメチルピリジン、３−アミノ−６−シクロヘキシルピリジン、３−アミノ−６−ベンジルピリジン、３−アミノ−６−フェノキシメチルピリジン、３−アミノ−６−クロロメチルピリジン、３−アミノ−６−ブロモメチルピリジン、３−アミノ−６−シアノメチルピリジン又は３−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン等が挙げられる。 Specific examples of the alkylaminopyridines (4) thus obtained include 3-amino-6-methylpyridine, 3-amino-6-ethylpyridine, 3-amino-6-n-propylpyridine, and 3-amino-6. -Isopropylpyridine, 3-amino-6-n-butylpyridine, 3-amino-6-sec-butylpyridine, 3-amino-6-tert-butylpyridine, 3-amino-6-n-pentylpyridine, 3- Amino-6- (1-methylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (2-methylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (3-methylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (1-ethylpropyl) pyridine 3-amino-6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine, 3-amino-6- (1,2-dimethylpropyl) pyridine, 3-amino- -(2,2-dimethylpropyl) pyridine, 3-amino-6-n-hexylpyridine, 3-amino-6- (1-methylpentyl) pyridine, 3-amino-6- (2-methylpentyl) pyridine, 3-amino-6- (3-methylpentyl) pyridine, 3-amino-6- (4-methylpentyl) pyridine, 3-amino-6- (1,1-dimethylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (2,2-dimethylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (3,3-dimethylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (1,2-dimethylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (1 , 3-dimethylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (2,3-dimethylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (1-ethylbutyl) pyridine, 3-amino-6- (2-ethylbutyl) Lysine, 3-amino-6- (3-ethylbutyl) pyridine, 3-amino-6-n-heptylpyridine, 3-amino-6- (1-methylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (2-methyl) Hexyl) pyridine, 3-amino-6- (3-methylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (4-methylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (5-methylhexyl) pyridine, 3-amino- 6- (1,1-dimethylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (2,2-dimethylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (3,3-dimethylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (4,4-dimethylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (1-ethylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (2-ethylhexyl) pyridine, 3-amino-6- (3- Ethylhexyl) pyridine, 3-amino-6-n-octylpyridine, 3-amino-2,6-dimethylpyridine, 3-amino-4,6-dimethylpyridine, 3-amino-5,6-dimethylpyridine, 3- Amino-2-ethyl-6-methylpyridine, 3-amino-4-ethyl-6-methylpyridine, 3-amino-5-ethyl-6-methylpyridine, 3-amino-6-methyl-2-n-propyl Pyridine, 3-amino-6-methyl-4-n-propylpyridine, 3-amino-6-methyl-5-n-propylpyridine, 3-amino-6-methyl-2-isopropylpyridine, 3-amino-6 -Methyl-4-isopropylpyridine, 3-amino-6-methyl-5-isopropylpyridine, 3-amino-2-n-butyl-6-methylpyridine, 3-amino -4-n-butyl-6-methylpyridine, 3-amino-5-n-butyl-6-methylpyridine, 3-amino-2-sec-butyl-6-methylpyridine, 3-amino-4-sec- Butyl-6-methylpyridine, 3-amino-5-sec-butyl-6-methylpyridine, 3-amino-2-tert-butyl-6-methylpyridine, 3-amino-4-tert-butyl-6-methyl Pyridine, 3-amino-5-tert-butyl-6-methylpyridine, 3-amino-2,4,6-trimethylpyridine, 3-amino-2,5,6-trimethylpyridine, 4,5,6-trimethyl Pyridine-3-carboxamide, 3-amino-2,4,5,6-tetramethylpyridine, 3-amino-6-cyclohexylpyridine, 3-amino-6-benzylpyri , 3-amino-6-phenoxymethylpyridine, 3-amino-6-chloromethylpyridine, 3-amino-6-bromomethylpyridine, 3-amino-6-cyanomethylpyridine or 3-amino-6-hydroxymethyl Examples include pyridine.
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。なお、質量分析は質量分析計ＱＰ５０５０Ａ（株式会社島津製作所製）を使用した電子衝撃イオン化（ＥＩ）法又は化学イオン化（ＣＩ）法を、融点は自動融点測定器ＦＰ８０（メトラー株式会社製）を、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲは核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光計ＤＰＸ４００（ブルカー株式会社製）を、それぞれ使用して測定した。 Examples Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples. For mass spectrometry, an electron impact ionization (EI) method or a chemical ionization (CI) method using a mass spectrometer QP5050A (manufactured by Shimadzu Corporation) is used. 1 H-NMR and 13 C-NMR were measured using a nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometer DPX400 (manufactured by Bruker).
実施例１
６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、２−エチル酪酸２０．９３ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０４．８５ｇ（１８０．１ミリモル）を７０〜７４℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物１６．４４ｇを得た。得られた濃縮物１５．４５ｇをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 酢酸エチル）で精製し、クロマト精製物９．４０ｇを得、このうち８．１２ｇをトルエン／酢酸エチル＝１／１（重量／重量）から再結晶後、さらに酢酸エチルで再結晶し、６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド４．１７ｇを収率１７．５％で得た（融点１１３．４〜１１３．６℃）。以下に、６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。
Example 1
Preparation of 6- (1-ethylpropyl) pyridine-3-carboxamide Nicotinamide 20.00 g (163.8 mmol), 2-ethylbutyric acid 20.93 g (180.2 mmol), silver nitrate (I) 0.28 g ( 1.6 mmol) and 20% sulfuric acid aqueous solution 79.83 g, 40% ammonium persulfate aqueous solution 104.85 g (180.1 mmol) was added dropwise at 70 to 74 ° C. over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the mixture was further reacted by stirring at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted to pH 9 with 25% aqueous ammonia, extracted three times with 60 g of ethyl acetate, washed once with 60 g of saturated brine, and the resulting oil layer was evaporated. To give 16.44 g of concentrate. The obtained concentrate (15.45 g) was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate) to obtain 9.40 g (chromatically purified product), of which 8.12 g was toluene / ethyl acetate = 1/1 (weight / weight). And recrystallized from ethyl acetate to obtain 4.17 g of 6- (1-ethylpropyl) pyridine-3-carboxamide with a yield of 17.5% (melting point: 113.4 to 113.6 ° C. ). The spectral data of 6- (1-ethylpropyl) pyridine-3-carboxamide is shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋・） MASS m / z 192 (M +. )
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１２．０５，２８．１２，５１．５５，１２２．６８，１２６．５８，１３５．５２，１４７．９０，１６７．８５，１６９．２９ 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 12.05, 28.12, 51.55, 122.68, 126.58, 135.52, 147.90, 167.85, 169.29
実施例２
３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジンの製造
５％水酸化ナトリウム水溶液１８．２３ｇ（２２．７９ミリモル）、１２．７５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１０．０３ｇ（１７．１８ミリモル）の混合物に、実施例１で得られた６−（１−エチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド３．００ｇ（１５．５９ミリモル）を０〜２℃、２０分で分割添加した。この反応液を同温度で２０分間攪拌した後、８０℃でさらに２時間攪拌して反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却した後、トルエン９ｇで３回抽出、飽和食塩水９ｇで洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物２．５５ｇを得た。得られた濃縮物２．４９ｇを蒸留し、３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジン２．２２ｇを収率８８．０％で得た。以下に、３−アミノ−６−（１−エチルプロピル）ピリジンのスペクトルデータを示す。
Example 2
Preparation of 3-amino-6- (1-ethylpropyl) pyridine 18.23 g (22.79 mmol) of 5% aqueous sodium hydroxide solution, 10.03 g (17.18 mmol) of 12.75% aqueous sodium hypochlorite solution To this mixture, 3.00 g (15.59 mmol) of 6- (1-ethylpropyl) pyridine-3-carboxamide obtained in Example 1 was added in portions at 0 to 2 ° C. over 20 minutes. The reaction solution was stirred at the same temperature for 20 minutes, and further reacted at 80 ° C. for 2 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, extracted three times with 9 g of toluene and washed with 9 g of saturated brine, and the resulting oil layer was concentrated with an evaporator to obtain 2.55 g of a concentrate. 2.49 g of the obtained concentrate was distilled to obtain 2.22 g of 3-amino-6- (1-ethylpropyl) pyridine in a yield of 88.0%. The spectral data of 3-amino-6- (1-ethylpropyl) pyridine is shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １６４（Ｍ＋・） MASS m / z 164 (M + ·)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.60-1.68 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3. 56 (brs, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2) .7Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１２．１４，２８．３５，５０．４６，１２２．３２，１２２．５４，１３６．９５，１４０．００，１５５．２４ 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 12.14, 28.35, 50.46, 122.32, 122.54, 136.95, 140.00, 155.24
実施例３
６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、２，２−ジメチル酪酸２０．９３ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０４．８４ｇ（１８０．１ミリモル）を７０〜７４℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物２６．００ｇを得た。得られた濃縮物２３．９０ｇを水／エタノール＝３．８／１（重量／重量）から再結晶し、結晶１３．８４ｇを得た。さらに得られた結晶８．７８ｇを水／エタノール＝３．８／１（重量／重量）から再結晶し、６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド７．８５ｇを収率４１．９％で得た（融点１１８．０〜１１８．３℃）。以下に、６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。
Example 3
Preparation of 6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide Nicotinamide 20.00 g (163.8 mmol), 2,2-dimethylbutyric acid 20.93 g (180.2 mmol), silver nitrate (I) To a mixture of 0.28 g (1.6 mmol) and 20% aqueous sulfuric acid 79.83 g, 104.84 g (180.1 mmol) of 40% aqueous ammonium persulfate was added dropwise at 70 to 74 ° C. over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the mixture was further reacted by stirring at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted to pH 9 with 25% aqueous ammonia, extracted three times with 60 g of ethyl acetate, washed once with 60 g of saturated brine, and the resulting oil layer was evaporated. To give 26.00 g of concentrate. The resulting concentrate (23.90 g) was recrystallized from water / ethanol = 3.8 / 1 (weight / weight) to obtain 13.84 g of crystals. Further, 8.78 g of the obtained crystal was recrystallized from water / ethanol = 3.8 / 1 (weight / weight) to obtain 7.85 g of 6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide. Obtained in 41.9% (melting point 118.0-118.3 ° C.). The spectral data of 6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide is shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋・） MASS m / z 192 (M +. )
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.17 (brs, 2H), 7.39 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.97 (Dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．０５，２７．２５，３５．７４，４１．１３，１２０．０２，１２５．９０，１３５．５５，１４７．１９，１６７．７７，１７２．３２ 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 9.05, 27.25, 35.74, 41.13, 120.02, 125.90, 135.55, 147.19, 167.77, 172.32.
実施例４
３−アミノ−６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジンの製造
実施例３で得られた６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド３．００ｇに対し、実施例２と同様の操作を行い、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジン２．１６ｇを収率８９．１％で得た（融点３１．９〜３２．５℃）。以下に、３−アミノ−６−（１，１−ジメチルプロピル）ピリジンのスペクトルデータを示す。
Example 4
Preparation of 3-amino-6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine Example 3 was compared with 3.00 g of 6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide obtained in Example 3. The same operation was performed to obtain 2.16 g of 3-amino-6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine in a yield of 89.1% (melting point: 31.9 to 32.5 ° C.). The spectral data of 3-amino-6- (1,1-dimethylpropyl) pyridine is shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １６４（Ｍ＋・） MASS m / z 164 (M + ·)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.68 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 3.59 (brs, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．１１，２７．５５，３５．９０，３９．６６，１２０．０１，１２２．１１，１３６．３４，１３９．５５，１５８．３６ 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 9.11, 27.55, 35.90, 39.66, 120.01, 122.11, 136.34, 139.55, 158.36
実施例５
６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸２０．９３ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０５．１６ｇ（１８０．６ミリモル）を７０〜７４℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物２０．４１ｇを得た。得られた濃縮物１８．８４ｇに対して、酢酸エチル５６．５２ｇ、水５６．５２ｇを加え溶解させた後、濃硫酸でｐＨ１とし、水層とオイル層を分液した。得られた水層を２５％アンモニア水でｐＨ９とし、酢酸エチル５０．００ｇと水３４．７６ｇを加えた後、ろ過、洗浄、乾燥し、結晶２．２８ｇを得た。得られた結晶２．０７ｇを水／アセトニトリル＝１／１（重量／重量）６．２１ｇで懸濁洗浄、ろ過、乾燥して、６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド１．５０ｇを収率７．８％で得た（融点１８９．３〜１８９．６℃）。以下に、６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。
Example 5
Preparation of 6- (2,2-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide Nicotinamide 20.00 g (163.8 mmol), tert-butylacetic acid 20.93 g (180.2 mmol), silver nitrate (I) 0. To a mixture of 28 g (1.6 mmol) and 20% sulfuric acid aqueous solution 79.83 g, 40% ammonium persulfate aqueous solution 105.16 g (180.6 mmol) was added dropwise at 70 to 74 ° C. over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the mixture was further reacted by stirring at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted to pH 9 with 25% aqueous ammonia, extracted three times with 60 g of ethyl acetate, washed once with 60 g of saturated brine, and the resulting oil layer was evaporated. To give 20.41 g of concentrate. To 18.84 g of the obtained concentrate, 56.52 g of ethyl acetate and 56.52 g of water were added and dissolved, and then the pH was adjusted to 1 with concentrated sulfuric acid, and the aqueous layer and the oil layer were separated. The obtained aqueous layer was adjusted to pH 9 with 25% aqueous ammonia, 50.00 g of ethyl acetate and 34.76 g of water were added, then filtered, washed and dried to obtain 2.28 g of crystals. 2.07 g of the obtained crystals were suspended and washed with 6.21 g of water / acetonitrile = 1/1 (weight / weight), filtered and dried to give 6- (2,2-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide. 1.50 g was obtained with a yield of 7.8% (melting point 189.3-189.6 ° C.). The spectral data of 6- (2,2-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide is shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １９３（ＭＨ＋） MASS m / z 193 (MH + )
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９５（ｓ，９Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CD 3 OD) δ ppm: 0.95 (s, 9H), 2.76 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (dd , J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：２９．９５，３３．１２，５２．１３，１２６．１９，１２８．８３，１３６．９２，１４８．６７，１６４．５０，１７０．０６ 13 C-NMR (CD 3 OD) δ ppm: 29.95, 33.12, 52.13, 126.19, 128.83, 136.92, 148.67, 164.50, 170.06
実施例６
３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジンの製造
実施例５で得られた６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−カルボキシアミド１．００ｇに対し、実施例２と同様の操作を行い、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン０．８１ｇを収率９３．７％で得た（融点５５．３〜５５．７℃）。以下に、３−アミノ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジンのスペクトルデータを示す。
Example 6
Preparation of 3-amino-6- (2,2-dimethylpropyl) pyridine Example 1.00 g of 6- (2,2-dimethylpropyl) pyridine-3-carboxamide obtained in Example 5 The same operation was performed to obtain 0.81 g of 3-amino-6- (2,2-dimethylpropyl) pyridine in a yield of 93.7% (melting point: 55.3-55.7 ° C.). The spectral data of 3-amino-6- (2,2-dimethylpropyl) pyridine is shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １６４（Ｍ＋・） MASS m / z 164 (M + ·)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：０．９２（ｓ，９Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.92 (s, 9H), 2.57 (s, 2H), 3.60 (brs, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H) , 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２９．４８，３１．９５，５１．０４，１２１．８４，１２４．５７，１３６．４３，１４０．０６，１５０．２８ 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 29.48, 31.95, 51.04, 121.84, 124.57, 136.43, 140.06, 150.28
実施例７
６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミドの製造
ニコチンアミド２０．００ｇ（１６３．８ミリモル）、フェニル酢酸２４．７８ｇ（１８０．２ミリモル）、硝酸銀（Ｉ）０．２８ｇ（１．６ミリモル）及び２０％硫酸水溶液７９．８３ｇの混合物に、４０％過硫酸アンモニウム水溶液１０４．７０ｇ（１７９．９ミリモル）を７０〜７７℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度でさらに２時間攪拌して反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、２５％アンモニア水でｐＨ９とした後、酢酸エチル６０ｇで３回抽出、飽和食塩水６０ｇで１回洗浄し、得られたオイル層をエバポレーターで濃縮して、濃縮物３０．６９ｇを得た。得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 メタノール）で精製し、クロマト精製物２２．３３ｇを得、さらにアセトニトリル４４．６６ｇで懸濁洗浄、ろ過、洗浄、乾燥し、結晶６．１１ｇを得た。得られた結晶５．９３ｇをさらに水／アセトニトリル＝１／１（重量／重量）１１．８６ｇで懸濁洗浄、ろ過、洗浄、乾燥し、６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミド３．８９ｇを収率１２．３％で得た（融点１８３．０〜１８４．０℃）。以下に、６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミドのスペクトルデータを示す。
Example 7
Preparation of 6-benzylpyridine-3-carboxamide 20.00 g (163.8 mmol) of nicotinamide, 24.78 g (180.2 mmol) of phenylacetic acid, 0.28 g (1.6 mmol) of silver (I) nitrate and 20 104.70 g (179.9 mmol) of 40% aqueous ammonium persulfate solution was added dropwise to a mixture of 79.83 g of aqueous sulfuric acid solution at 70 to 77 ° C. over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the mixture was further reacted by stirring at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted to pH 9 with 25% aqueous ammonia, extracted three times with 60 g of ethyl acetate, washed once with 60 g of saturated brine, and the resulting oil layer was evaporated. To give 30.69 g of concentrate. The obtained concentrate was purified by silica gel chromatography (eluent methanol) to obtain 22.33 g of chromatographically purified product, and suspended, filtered, washed and dried with 44.66 g of acetonitrile to obtain 6.11 g of crystals. It was. The obtained crystals (5.93 g) were suspended, washed, filtered, washed and dried with 11.86 g of water / acetonitrile = 1/1 (weight / weight) to obtain 3.89 g of 6-benzylpyridine-3-carboxamide. Obtained at a rate of 12.3% (melting point 183.0-184.0 ° C.). The spectral data of 6-benzylpyridine-3-carboxamide is shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ ２１２（Ｍ＋・） MASS m / z 212 (M + ·)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：４．１８（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CD 3 OD) δ ppm: 4.18 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8 .16 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：４４．８１，１２４．５６，１２７．７２，１２９．０２，１２９．７６，１３０．０８，１３７．９０，１４０．０６，１４９．２２，１６５．５０，１６９．８８ 13 C-NMR (CD 3 OD) δ ppm: 44.81, 124.56, 127.72, 129.02, 129.76, 130.08, 137.90, 140.06, 149.22, 165. 50, 169.88
実施例８
３−アミノ−６−ベンジルピリジンの製造
実施例７で得られた６−ベンジルピリジン−３−カルボキシアミド３．００ｇに対し、実施例２と同様の操作を行い、３−アミノ−６−ベンジルピリジン１．１２ｇを収率４４．２％で得た。以下に、３−アミノ−６−ベンジルピリジンのスペクトルデータを示す。
Example 8
Preparation of 3-amino-6-benzylpyridine 3-amino-6-benzylpyridine was prepared in the same manner as in Example 2 with respect to 3.00 g of 6-benzylpyridine-3-carboxamide obtained in Example 7. 1.12 g was obtained with a yield of 44.2%. The spectral data of 3-amino-6-benzylpyridine are shown below.
ＭＡＳＳ ｍ／ｚ １８４（Ｍ＋・） MASS m / z 184 (M + ·)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ｐｐｍ：３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.57 (brs, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.17-7. 30 (m, 5H), 8.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４３．６７，１２２．６２，１２３．１３，１２６．１２，１２８．４７，１２８．９３，１３６．８５，１４０．３６，１５１．０３
13 C-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 43.67, 122.62, 123.13, 126.12, 128.47, 128.93, 136.85, 140.36, 151.03
Claims (8)
The alkylaminopyridine according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms and R 4 is a 1-ethylpropyl group, a 1,1-dimethylpropyl group or a 2,2-dimethylpropyl group.
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