JP2009046400A - Production intermediate for insecticidal compound and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、殺虫性化合物の製造中間体およびその製造方法に関する。 The present invention relates to an intermediate for producing an insecticidal compound and a method for producing the same.
たとえば、下記一般式（Ａ）で表わされるヒドラジン化合物等のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体は、殺虫性化合物として有用であることが知られている（たとえば特許文献１）。 For example, pyrazole-5-carboxamide derivatives such as hydrazine compounds represented by the following general formula (A) are known to be useful as insecticidal compounds (for example, Patent Document 1).
ここで、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ2は水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ3はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルコキシアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルキニル基を表し、Ｒ4はハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。 Here, R 1 represents a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, R 2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and R 3 represents A C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C3-C6 alkoxyalkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C3-C6 alkenyl group optionally substituted with a halogen atom, or a halogen atom Represents an optionally substituted C3-C6 alkynyl group, R 4 represents a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, Alternatively, it represents a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
従来、上記殺虫性化合物の重要な製造中間体として、下記式（Ｂ）で示される１−（３−クロロ−２−ピリジル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル リチウム塩が知られている。 Conventionally, 1- (3-chloro-2-pyridyl) -3-bromo-1H-pyrazol-5-yl lithium salt represented by the following formula (B) is known as an important intermediate for producing the above insecticidal compound. ing.
しかし、上記式（Ｂ）で示されるリチウム塩は、−１０℃程度の低温条件では不安定であり、その保存には、たとえば−７８℃の極低温条件を必要とする。このような極低温条件下での保存は、特に工業的規模の製造時においては、設備上の負担が大きい。
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、その目的は、−１０℃程度の温度条件下においても安定に保存することが可能であり、上記一般式（Ａ）で表わされる殺虫性化合物の製造中間体として有用な有機金属化合物およびその製造方法を提供することである。 The present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and the object thereof can be stably stored even under a temperature condition of about −10 ° C., and is represented by the general formula (A). An organometallic compound useful as an intermediate for producing an insecticidal compound and a method for producing the same are provided.
本発明は、下記一般式（Ｉ）： The present invention relates to the following general formula (I):
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。）で示される有機マグネシウム化合物を提供する。 (Wherein X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom).
また、本発明は、下記式（ＩＩ）： The present invention also provides the following formula (II):
で示されるジブロモ化合物および、当該ジブロモ化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ−ＭｇＸ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基またはビニル基を表わす。また、Ｘは、前記と同じ意味を表わす。）で示されるグリニヤール化合物と反応させることを特徴とする上記一般式（Ｉ）で示される有機マグネシウム化合物の製造方法を提供する。
And a dibromo compound represented by the following general formula (III):
R-MgX (III)
(Wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a vinyl group, and X represents the same meaning as described above), and is reacted with a Grignard compound represented by the above general formula A method for producing an organomagnesium compound represented by (I) is provided.
さらに本発明により、上記一般式（Ｉ）で示される有機マグネシウム化合物を、下記一般式（ＩＶ）：
ＨＣ（＝Ｏ）−Ｑ （ＩＶ）
（式中、Ｑは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基または炭素数１〜３のアルコキシ基を表わす。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、下記式（Ｖ）：
Furthermore, according to the present invention, an organomagnesium compound represented by the above general formula (I) is converted into the following general formula (IV):
HC (= O) -Q (IV)
(In the formula, Q represents an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms) and is reacted with a compound represented by the following formula ( V):
で示されるホルミル化合物の製造方法が提供される。 A process for producing a formyl compound represented by the formula:
本発明によれば、室温付近の温度条件下においても安定に保存することが可能であり、殺虫性化合物の製造中間体として有用な化合物を誘導することができる。かかる安定性により、工業生産における設備上の負担を低減することができる。また、本発明の製造中間体およびこれから製造される他の製造中間体から、上記一般式（Ａ）で表わされる殺虫性化合物を製造することができる。 According to the present invention, the compound can be stably stored even under a temperature condition around room temperature, and a compound useful as an intermediate for producing an insecticidal compound can be derived. Such stability can reduce the burden on equipment in industrial production. Moreover, the insecticidal compound represented by the general formula (A) can be produced from the production intermediate of the present invention and other production intermediates produced therefrom.
＜有機マグネシウム化合物＞
本発明の有機マグネシウム化合物は、下記一般式（Ｉ）：
<Organic magnesium compound>
The organomagnesium compound of the present invention has the following general formula (I):
で示される化合物であり、該化合物を経由して上記一般式（Ａ）で表わされる殺虫性化合物を製造することができるとともに、その保存安定性から該殺虫性化合物の製造中間体として極めて有用である。本発明の有機マグネシウム化合物は、そのピラゾール環上に−ＭｇＸ基を有しており、いわゆるグリニヤール試薬の一種である。 It can be used to produce an insecticidal compound represented by the above general formula (A) via the compound, and is extremely useful as an intermediate for producing the insecticidal compound because of its storage stability. is there. The organomagnesium compound of the present invention has a —MgX group on its pyrazole ring and is a kind of so-called Grignard reagent.
上記一般式（Ｉ）において、Ｘはハロゲン原子であり、具体的には、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等である。好ましくは、Ｘは塩素原子または臭素原子である。本発明の有機マグネシウム化合物は、Ｘが異なる２種以上の有機マグネシウム化合物の混合物であってもよい。本発明の有機マグネシウム化合物は、上記した式（Ｂ）で示されるリチウム塩と比して、保存安定性がより高い。 In the above general formula (I), X is a halogen atom, specifically a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or the like. Preferably, X is a chlorine atom or a bromine atom. The organomagnesium compound of the present invention may be a mixture of two or more organomagnesium compounds having different Xs. The organomagnesium compound of the present invention has higher storage stability than the lithium salt represented by the above formula (B).
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の有機マグネシウム化合物の製造方法として、次に示す製造方法を好適に用いることができる。すなわち、下記式（ＩＩ）： As a method for producing the organomagnesium compound of the present invention represented by the general formula (I), the following production method can be suitably used. That is, the following formula (II):
で示されるジブロモ化合物を、下記一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ−ＭｇＸ （ＩＩＩ）
で示されるグリニヤール化合物と反応させる方法である。
A dibromo compound represented by the following general formula (III):
R-MgX (III)
It is the method of making it react with the Grignard compound shown by these.
一般式（ＩＩＩ）におけるＸは、上記したとおりであり、得られる有機マグネシウム化合物の収率等の観点から、Ｘは塩素原子または臭素原子であることが好ましい。一般式（ＩＩＩ）で示されるグリニヤール化合物は、Ｘが異なる２種以上の混合物であってもよい。また、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基またはビニル基であり、得られる有機マグネシウム化合物の収率等の観点からは、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。炭素数１〜６のアルキル基を具体的に示せば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基等である。 X in the general formula (III) is as described above, and X is preferably a chlorine atom or a bromine atom from the viewpoint of the yield of the obtained organomagnesium compound. The Grignard compound represented by the general formula (III) may be a mixture of two or more different Xs. R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a vinyl group, and R is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms from the viewpoint of the yield of the resulting organomagnesium compound. Specific examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, and hexyl group.
上記一般式（ＩＩＩ）のグリニヤール化合物を用いた反応によれば、本発明の有機マグネシウム化合物を高収率で得ることができる。また、一般式（ＩＩＩ）のグリニヤール化合物を用いた反応においては、ピラゾール環の３位のＢｒ基へのＭｇの挿入反応はほとんど起こらず、選択的に本発明の有機マグネシウム化合物を得ることができる。 According to the reaction using the Grignard compound of the general formula (III), the organomagnesium compound of the present invention can be obtained in high yield. In addition, in the reaction using the Grignard compound of the general formula (III), the insertion reaction of Mg into the Br group at the 3-position of the pyrazole ring hardly occurs, and the organomagnesium compound of the present invention can be selectively obtained. .
一般式（ＩＩＩ）で示されるグリニヤール化合物を用いた本発明の有機マグネシウム化合物の製造における、一般式（ＩＩＩ）のグリニヤール化合物の使用量は、上記式（ＩＩ）で示されるジブロモ化合物１モルに対して、通常０．５〜５モル程度であり、好ましくは１〜３モル程度である。 The amount of the Grignard compound of the general formula (III) used in the production of the organomagnesium compound of the present invention using the Grignard compound represented by the general formula (III) is 1 mol of the dibromo compound represented by the above formula (II). In general, it is about 0.5 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol.
反応温度は、通常−８０〜１００℃程度であり、好ましくは、−２０〜３０℃程度の範囲である。反応時間は、反応温度や一般式（ＩＩＩ）のグリニヤール化合物の使用量および種類等により異なるが、通常、０．１〜１００時間であり、典型的には、０．１〜３時間程度である。 The reaction temperature is usually about −80 to 100 ° C., preferably about −20 to 30 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the amount and type of the Grignard compound of the general formula (III), but is usually 0.1 to 100 hours, typically about 0.1 to 3 hours. .
該グリニヤール化合物を用いた反応は、通常、溶媒の存在下に実施する。溶媒としては、たとえば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、ならびにこれらの混合溶媒などを挙げることができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと芳香族炭化水素との混合溶媒である。溶媒の使用量は、特に制限されないが、上記式（ＩＩ）で示されるジブロモ化合物１質量部に対して、たとえば０．１〜１００質量部程度とすることができる。好ましくは、３〜２０質量部程度である。ここで、本発明においては、該グリニヤール化合物を用いた反応は、好ましくは上記式（ＩＩ）で示されるジブロモ化合物を含む溶液Ｓ１中に、一般式（ＩＩＩ）に示されるグリニヤール化合物を含む溶液Ｓ２を滴下することにより行なわれ、この場合、上記溶媒量は、溶液Ｓ１およびＳ２に含有される溶媒の合計量である。なお、溶液Ｓ１中の溶媒と溶液Ｓ２中の溶媒とは同じであっても異なっていてもよい。一般式（ＩＩＩ）に示されるグリニヤール化合物の調製は、従来公知の方法により行なうことができる。 The reaction using the Grignard compound is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof. Preferred is tetrahydrofuran, a mixed solvent of tetrahydrofuran and aromatic hydrocarbon. Although the usage-amount of a solvent in particular is not restrict | limited, For example, it can be set as about 0.1-100 mass parts with respect to 1 mass part of dibromo compounds shown by the said Formula (II). Preferably, it is about 3-20 mass parts. Here, in the present invention, the reaction using the Grignard compound is preferably a solution S2 containing the Grignard compound represented by the general formula (III) in the solution S1 containing the dibromo compound represented by the above formula (II). In this case, the amount of the solvent is the total amount of the solvents contained in the solutions S1 and S2. Note that the solvent in the solution S1 and the solvent in the solution S2 may be the same or different. The Grignard compound represented by the general formula (III) can be prepared by a conventionally known method.
反応の進行は、たとえば反応混合物を一部取り出し、適切な試剤を用いてクエンチした後、該試剤と有機マグネシウム化合物との反応物および原料であるジブロモ化合物の量を薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーやＮＭＲなどの手段を用いて、定性的または定量的に分析することにより確認することができる。クエンチ用試剤としては、有機マグネシウム化合物が上記手段により検出可能な化合物に変換される限り特に制限されるものではないが、水、重水、アルコール類、二酸化炭素、クロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記することがある。）、ジメチル硫酸、メチルクロライド、アセトンなどを挙げることができる。たとえば、重水をクエンチ用試剤とする場合、有機マグネシウム化合物の−ＭｇＸ基は−Ｄ基に転換され、クロマトグラフィー法により定量分析可能な下記式（Ｘ’）： For example, a part of the reaction mixture is taken out and quenched with an appropriate reagent, and then the reaction product of the reagent and the organomagnesium compound and the amount of the dibromo compound as a raw material are measured by thin layer chromatography, gas chromatography. It can be confirmed by qualitative or quantitative analysis using means such as chromatography such as high performance liquid chromatography or NMR. The quenching reagent is not particularly limited as long as the organomagnesium compound is converted into a detectable compound by the above means, but water, heavy water, alcohols, carbon dioxide, chloroformate, N, N-dimethyl Examples include formamide (hereinafter sometimes abbreviated as DMF), dimethyl sulfate, methyl chloride, and acetone. For example, when heavy water is used as a quenching reagent, the —MgX group of the organomagnesium compound is converted to a —D group, and the following formula (X ′) that can be quantitatively analyzed by a chromatographic method:
で示される化合物を生じる。クエンチ用試剤の種類に応じて、カルボキシル体、アルコキシカルボニル体、ホルミル体、メチル体等に変換することができる。また、クエンチ用試剤として、後述する特定のホルミル化合物が用いられてもよい。クエンチによりこれらの変換物が得られることは、グリニヤール化合物との反応により、一般式（Ｉ）で示される有機マグネシウム化合物が生成していることの証明ともなる。 This yields the compound represented by Depending on the type of quenching reagent, it can be converted to a carboxyl form, an alkoxycarbonyl form, a formyl form, a methyl form, or the like. Moreover, the specific formyl compound mentioned later may be used as a reagent for quenching. Obtaining these conversion products by quenching also proves that the organomagnesium compound represented by the general formula (I) is produced by the reaction with the Grignard compound.
反応終了後の反応混合物中に含まれる有機マグネシウム化合物は、好ましくは単離されることなく、上記一般式（Ａ）で表わされる殺虫性化合物を製造するための次段階の製造中間体に変換される。本発明の有機マグネシウム化合物は良好な安定性を有しており、したがって、反応混合物の保存、および該反応混合物を用いた反応は、必ずしも極低温で行なわれる必要はない。上記次段階の製造中間体としては、有機マグネシウム化合物の−ＭｇＸ基がカルボキシル基に置換されたカルボキシル体、ホルミル基に置換されたホルミル体などを挙げることができる。カルボキシル体は、たとえば反応混合物に二酸化炭素ガスを接触させることにより得ることができる。また、−ＭｇＸ基がホルミル基に置換されたホルミル体、すなわち、下記式（Ｖ）： The organomagnesium compound contained in the reaction mixture after completion of the reaction is preferably not isolated and converted into a production intermediate of the next stage for producing the insecticidal compound represented by the general formula (A). . The organomagnesium compound of the present invention has good stability. Therefore, the storage of the reaction mixture and the reaction using the reaction mixture do not necessarily have to be performed at a very low temperature. Examples of the production intermediate in the next stage include a carboxyl form in which the —MgX group of the organomagnesium compound is substituted with a carboxyl group, a formyl form in which a formyl group is substituted, and the like. The carboxyl body can be obtained, for example, by bringing carbon dioxide gas into contact with the reaction mixture. Further, a formyl body in which the —MgX group is substituted with a formyl group, that is, the following formula (V):
で示される化合物は、有機マグネシウム化合物を、下記一般式（ＩＶ）：
ＨＣ（＝Ｏ）−Ｑ （ＩＶ）
で示される化合物と反応させることにより得ることができる。
The compound represented by the formula is an organomagnesium compound represented by the following general formula (IV):
HC (= O) -Q (IV)
It can obtain by making it react with the compound shown by these.
ここで、一般式（ＩＶ）中、Ｑは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基または炭素数１〜３のアルコキシ基を表わす。アミノ基は、２つのアルキル基で置換されていることが好ましく、この場合、各アルキル基は、炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。一般式（ＩＶ）で示される化合物の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等のギ酸アミド類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ｎ−プロピル、ギ酸イソプロピル等のギ酸エステル類を挙げることができ、好ましくはギ酸アミド類が挙げられる。 Here, in general formula (IV), Q represents an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. The amino group is preferably substituted with two alkyl groups, and in this case, each alkyl group is more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples of the compound represented by the general formula (IV) include formic acid amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-diethylformamide, formic acid such as methyl formate, ethyl formate, n-propyl formate and isopropyl formate. Esters can be mentioned, and formic acid amides are preferred.
上記一般式（ＩＶ）で示される化合物との反応は、具体的には、有機マグネシウム化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物とを混合することにより行なうことができる。たとえば、有機マグネシウム化合物を含む反応混合物に、一般式（ＩＶ）で示される化合物を添加することによっても行なうことができる。一般式（ＩＶ）で示される化合物の使用量は、上記式（Ｉ）で示される有機マグネシウム化合物１モルに対して、通常０．８〜１０モル程度であり、好ましくは１．０〜５モル程度である。 Specifically, the reaction with the compound represented by the general formula (IV) can be carried out by mixing the organomagnesium compound and the compound represented by the general formula (IV). For example, it can also be carried out by adding a compound represented by the general formula (IV) to a reaction mixture containing an organomagnesium compound. The usage-amount of the compound shown by general formula (IV) is about 0.8-10 mol normally with respect to 1 mol of organomagnesium compounds shown by said formula (I), Preferably it is 1.0-5 mol Degree.
反応温度は、通常−８０〜１００℃程度であり、好ましくは、−２０〜３０℃程度の範囲である。反応時間は、通常、０．１〜１００時間であり、典型的には、０．１〜５時間程度である。 The reaction temperature is usually about −80 to 100 ° C., preferably about −20 to 30 ° C. The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, typically about 0.1 to 5 hours.
反応終了後は、たとえば、洗浄、分液、濃縮等の、通常の後処理操作を行なうことにより、ホルミル体を単離することができる。単離されたホルミル体は再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、さらに精製することができる。また、単離されたホルミル体は、精製することなく、次工程に使用することもできる。あるいは、後処理操作の一部または全部を行なうことなく、次工程に進んでもよい。 After completion of the reaction, the formyl form can be isolated by carrying out usual post-treatment operations such as washing, liquid separation and concentration. The isolated formyl form can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like. In addition, the isolated formyl form can be used in the next step without purification. Alternatively, the process may proceed to the next step without performing part or all of the post-processing operation.
＜ジブロモ化合物＞
上記式（ＩＩ）で示されるジブロモ化合物は、工業的に入手容易な原料を用いて、以下に示す方法により好適に製造することができる。
<Dibromo compound>
The dibromo compound represented by the above formula (II) can be suitably produced by the following method using industrially readily available raw materials.
以下、各工程について説明する。
まず、２，３−ジクロロピリジンとヒドラジンとの反応により、ヒドラジン化合物（ＶＩ）を得る。本反応において、ヒドラジンの使用量は、２，３−ジクロロピリジン１モルに対して、通常１〜１０モル程度であり、好ましくは２〜５モル程度である。反応温度は、通常５０〜１００℃程度である。反応時間は、通常１０〜１００時間程度である。溶媒としては、たとえば、ｎ−ブタノール等のアルコール、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、水、ならびにこれらの混合溶媒などが用いられる。
Hereinafter, each step will be described.
First, a hydrazine compound (VI) is obtained by reaction of 2,3-dichloropyridine and hydrazine. In this reaction, the amount of hydrazine used is usually about 1 to 10 mol, preferably about 2 to 5 mol, per 1 mol of 2,3-dichloropyridine. The reaction temperature is usually about 50 to 100 ° C. The reaction time is usually about 10 to 100 hours. Examples of the solvent include alcohols such as n-butanol, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, and halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform. , Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
ついで、ヒドラジン化合物（ＶＩ）とカルボン酸クロライド（ＶＩＩ）との反応により、エステル化合物（ＶＩＩＩ）を得る。ヒドラジン化合物（ＶＩ）は、３−クロロピリジン−２−イルヒドラジンであり、カルボン酸クロライド（ＶＩＩ）は、アルコキシカルボニル基含有カルボン酸クロライドである。ここで、カルボン酸クロライド（ＶＩＩ）中のＹは、炭素数１〜３のアルキル基を表わす。カルボン酸クロライド（ＶＩＩ）の具体例としては、メチルマロニルクロライド、エチルマロニルクロライド等を挙げることができる。好ましくは、エチルマロニルクロライドである。なお、当該反応により得られるエステル化合物（ＶＩＩＩ）は、塩酸塩の形態であってもよい。 Subsequently, ester compound (VIII) is obtained by reaction of hydrazine compound (VI) and carboxylic acid chloride (VII). The hydrazine compound (VI) is 3-chloropyridin-2-ylhydrazine, and the carboxylic acid chloride (VII) is an alkoxycarbonyl group-containing carboxylic acid chloride. Here, Y in carboxylic acid chloride (VII) represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples of the carboxylic acid chloride (VII) include methyl malonyl chloride and ethyl malonyl chloride. Preferred is ethyl malonyl chloride. In addition, the form of hydrochloride may be sufficient as the ester compound (VIII) obtained by the said reaction.
本反応において、カルボン酸クロライド（ＶＩＩ）の使用量は、ヒドラジン化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常１〜１０モル程度であり、好ましくは１〜５モル程度である。反応温度は、通常−１０〜１００℃程度であり、好ましくは、０〜３０℃程度の範囲である。反応時間は、通常、０．１〜１０時間程度である。溶媒としては、たとえば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、酢酸エチル等のエステル、メチルイソブチルケトン等のケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。なかでも、アセトニトリルが好ましく用いられる。 In this reaction, the amount of carboxylic acid chloride (VII) to be used is generally about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, per 1 mol of hydrazine compound (VI). The reaction temperature is usually about −10 to 100 ° C., preferably in the range of about 0 to 30 ° C. The reaction time is usually about 0.1 to 10 hours. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and ethers such as dioxane and tetrahydrofuran. And esters such as ethyl acetate, ketones such as methyl isobutyl ketone, alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and mixed solvents thereof. Of these, acetonitrile is preferably used.
反応終了後は、通常の後処理操作を行なうことにより、エステル化合物（ＶＩＩＩ）を単離してもよいし、後処理操作の一部または全部を行なうことなく、次工程に進んでもよい。 After completion of the reaction, the ester compound (VIII) may be isolated by performing a normal post-treatment operation, or may proceed to the next step without performing part or all of the post-treatment operation.
続く工程は、エステル化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩酸塩よりジブロモ化合物（ＩＩ）を得る工程である。該工程は、エステル化合物（ＶＩＩＩ）を塩基と反応させる操作、および、該操作により得られる化合物を臭素化剤と反応させる操作よりなる。第１の操作において使用できる塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物を挙げることができる。使用する塩基の量は、エステル化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し、１〜１０モル程度である。 The subsequent step is a step of obtaining dibromo compound (II) from ester compound (VIII) or its hydrochloride. The step comprises an operation of reacting the ester compound (VIII) with a base and an operation of reacting the compound obtained by the operation with a brominating agent. Examples of the base that can be used in the first operation include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide. The amount of the base used is about 1 to 10 moles with respect to 1 mole of the ester compound (VIII).
反応温度は、−１０〜１００℃程度とすることができ、好ましくは、０〜５０℃程度の範囲である。反応時間は、通常、０．１〜１００時間であり、典型的には、１〜１０時間程度である。溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、酢酸エチル等のエステル、メチルイソブチルケトン等のケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（以下、ＮＭＰと略記することがある。）、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと略記することがある。）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記することがある。）などの非プロトン系高極性溶媒、水ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。なかでも、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコールが好ましく用いられる。反応終了後は、反応混合物を中和した後に、濃縮する等の後処理操作を行なうことにより、中間生成物を単離することができる。 The reaction temperature can be about −10 to 100 ° C., preferably in the range of about 0 to 50 ° C. The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, typically about 1 to 10 hours. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, and halogenations such as chloroform. Aliphatic hydrocarbons, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, ketones such as methyl isobutyl ketone, alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile, DMF, N-methylpyrrolidone (hereinafter abbreviated as NMP) Aprotic high polarity solvents such as 1,3-dimethylimidazolidinone (hereinafter sometimes abbreviated as DMI), dimethyl sulfoxide (hereinafter sometimes abbreviated as DMSO), water, and the like These mixed solvents are mentioned. Of these, alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol are preferably used. After completion of the reaction, the intermediate product can be isolated by performing post-treatment operations such as concentration after neutralizing the reaction mixture.
続く第２の操作において使用できる臭素化剤としては、オキシ臭化リン、五臭化リンが挙げられる。臭素化剤の使用量は特に制限されず、エステル化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、オキシ臭化リンの場合には、２〜１０モル程度であり、好ましくは２〜５モル程度である。また、オキシ臭化リンは溶媒量用いられてもよい。反応温度は、０〜２００℃程度とすることができ、好ましくは、３０〜１２０℃程度の範囲である。反応時間は、通常、１〜１００時間であり、典型的には、５〜２０時間程度である。溶媒を用いる場合、溶媒としては、たとえば、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル、ポリリン酸、ならびにこれらの混合溶媒が挙げられる。 Examples of brominating agents that can be used in the subsequent second operation include phosphorus oxybromide and phosphorus pentabromide. The amount of the brominating agent is not particularly limited, and is about 2 to 10 mol, preferably about 2 to 5 mol in the case of phosphorus oxybromide, relative to 1 mol of the ester compound (VIII). Moreover, the amount of phosphorus oxybromide may be used. The reaction temperature can be about 0 to 200 ° C, and preferably about 30 to 120 ° C. The reaction time is usually 1 to 100 hours, and typically about 5 to 20 hours. When a solvent is used, examples of the solvent include halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, alkyl nitriles such as acetonitrile and propionitrile, polyphosphoric acid, and mixed solvents thereof.
反応終了後は、通常の後処理操作を行なうことにより、上記式（ＩＩ）で示されるジブロモ化合物を単離することができる。単離されたジブロモ化合物は、上記有機マグネシウム化合物を調製するにあたり、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製されてもよい。また、ジブロモ化合物は、後処理操作の一部または全部、精製を行なうことなく、上記有機マグネシウム化合物の調製に用いられてもよい。 After completion of the reaction, the dibromo compound represented by the above formula (II) can be isolated by carrying out a usual post-treatment operation. The isolated dibromo compound may be purified by recrystallization, column chromatography or the like in preparing the organomagnesium compound. In addition, the dibromo compound may be used for the preparation of the organomagnesium compound without purifying part or all of the post-treatment operation.
以下、実施例および比較例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
＜実施例１＞ <Example 1>
ジブロモ化合物（ＩＩ） ０．３３７６ｇを脱水ＴＨＦ３．４０ｇに溶解し、−１０℃に冷却した。次に、−１０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）の１１％ＴＨＦ溶液（ジブロモ化合物（ＩＩ）に対して２．０当量相当）を滴下し、同温で保温して、有機マグネシウム化合物（Ｉ）を反応系中に生成させた。保温３０分の時点で反応混合液の０．２ｍＬをサンプリングして重水でクエンチし、クエンチ後の生成物を1Ｈ−ＮＭＲを用いて測定したところ、ジブロモ化合物（ＩＩ）は残存しておらず、ほぼ全てが重水素体（Ｘ’）に転換されていた。 0.3376 g of dibromo compound (II) was dissolved in 3.40 g of dehydrated THF and cooled to −10 ° C. Next, an 11% THF solution of isopropylmagnesium chloride (i-PrMgCl) (corresponding to 2.0 equivalents with respect to the dibromo compound (II)) is added dropwise at −10 ° C., and the mixture is kept at the same temperature to obtain an organomagnesium compound ( I) was produced in the reaction system. At the time of incubation for 30 minutes, 0.2 mL of the reaction mixture was sampled and quenched with heavy water, and the quenched product was measured using 1 H-NMR. As a result, no dibromo compound (II) remained. Almost all were converted to deuterium (X ′).
＜比較例１＞ <Comparative Example 1>
化合物（Ｘ） １．０３ｇを脱水ＴＨＦ約１０ｇに溶解し、−１０℃に冷却した。次に、−１０℃でリチウム ジイソプロピルアミド（ｉ−Ｐｒ2ＮＬｉ）のＴＨＦ溶液（化合物（Ｘ）に対して１．１当量相当）を滴下し、同温で保温した。保温３０分の時点で反応混合液の０．２ｍＬをサンプリングして重水でクエンチし、クエンチ後の生成物を1Ｈ−ＮＭＲを用いて測定したところ、化合物（Ｘ）の３４％が重水素体（Ｘ’）に転換されていた。また、化合物（Ｘ’）と同程度の量の副生成物が確認された。 1.03 g of compound (X) was dissolved in about 10 g of dehydrated THF and cooled to −10 ° C. Next, a THF solution of lithium diisopropylamide (i-Pr 2 NLi) (corresponding to 1.1 equivalents relative to compound (X)) was added dropwise at −10 ° C., and the mixture was kept at the same temperature. At the time of incubation for 30 minutes, 0.2 mL of the reaction mixture was sampled and quenched with heavy water, and the quenched product was measured using 1 H-NMR. As a result, 34% of the compound (X) was deuterated. (X '). Further, a by-product in the same amount as the compound (X ′) was confirmed.
＜実施例２＞ <Example 2>
ジブロモ化合物（ＩＩ） ０．３３７６ｇを脱水ＴＨＦ３．４０ｇに溶解し、−８０℃に冷却した。次に、−８０℃〜−７５℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）の１１％ＴＨＦ溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ）１．８７ｇを滴下し、同温で保温して、有機マグネシウム化合物（Ｉ）を反応系中に生成させた。保温３０分の時点で反応混合液の０．２ｍＬをサンプリングして重水でクエンチし、クエンチ後の生成物を1Ｈ−ＮＭＲを用いて測定したところ、ジブロモ化合物（ＩＩ）の９６．８％が重水素体（Ｘ’）に転換されていた。合計１時間の保温の後、同温下、反応混合液にギ酸エチル０．１１ｇを添加した後、−８０℃〜−７５℃で１．５時間、−５０℃〜−４５℃で１時間、−１０℃〜−９℃で１時間、および室温で１４時間保温した。得られた混合物に室温下、水４．０４ｇを添加し、酢酸エチル３．３７ｇで抽出した後分液した。油層を、水３．３７ｇ、飽和食塩水３．３７ｇで順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してホルミル体（Ｖ）の粗製物を得た。該粗製物について１Ｈ−ＮＭＲ測定を行なったところ、ジブロモ化合物（ＩＩ）は残存しておらず、１０％のホルミル体（Ｖ）と９０％の化合物（Ｘ）が確認された。 0.3376 g of dibromo compound (II) was dissolved in 3.40 g of dehydrated THF and cooled to −80 ° C. Next, 1.87 g of an 11% THF solution (about 1 mol / L) of isopropylmagnesium chloride (i-PrMgCl) is added dropwise at −80 ° C. to −75 ° C., and the mixture is kept at the same temperature to obtain the organomagnesium compound (I). Was produced in the reaction system. At the time of incubation for 30 minutes, 0.2 mL of the reaction mixture was sampled and quenched with heavy water, and the quenched product was measured using 1 H-NMR. As a result, 96.8% of the dibromo compound (II) was found to be It was converted to deuterium (X ′). After incubating for a total of 1 hour, 0.11 g of ethyl formate was added to the reaction mixture at the same temperature, then 1.5 hours at −80 ° C. to −75 ° C., 1 hour at −50 ° C. to −45 ° C., The mixture was kept at -10 ° C to -9 ° C for 1 hour and at room temperature for 14 hours. To the obtained mixture, 4.04 g of water was added at room temperature, and the mixture was extracted with 3.37 g of ethyl acetate and separated. The oil layer was washed successively with 3.37 g of water and 3.37 g of saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to obtain a crude formyl (V) product. When 1 H-NMR measurement was performed on the crude product, no dibromo compound (II) remained, and 10% formyl body (V) and 90% compound (X) were confirmed.
＜実施例３＞
ジブロモ化合物（ＩＩ） ０．３３７３ｇを脱水ＴＨＦ３．３８ｇに溶解し、−１０℃に冷却した。次に、−１１℃〜−１０℃でイソプロピルマグネシウムクロリドの１１％ＴＨＦ溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ）１．８７ｇを滴下し、−１１℃〜−９℃で３０分保温して、有機マグネシウム化合物（Ｉ）を反応系中に生成させた。この時点で反応混合液よりサンプリングを行ない、重水にてクエンチし、クエンチ後の生成物を1Ｈ−ＮＭＲを用いて測定したところ、ジブロモ化合物（ＩＩ）の１００％が重水素体（Ｘ’）に転換されていた。さらに、室温に昇温して３５分保温した後、反応混合液を再び−１２℃〜−９℃に冷却した。同温でギ酸エチル０．２２ｇを添加し、−１２℃〜−１０℃で３３分保温した後、更に同温で０．２３ｇのギ酸エチルを添加し、０℃〜５℃で３０分保温した。同温で水０．６７ｇを添加してクエンチし、得られた混合物に室温下、水３．３７ｇを添加し、酢酸エチル３．３７ｇで抽出し分液した。油層を水３．３７ｇ、飽和食塩水３．３７ｇで順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してホルミル体（Ｖ）の粗製物を得た。該粗製物について１Ｈ−ＮＭＲ測定を行なったところ、ジブロモ化合物（ＩＩ）は残存しておらず、２３％のホルミル体（Ｖ）と７７％の化合物（Ｘ）が確認された。
<Example 3>
0.337 g of dibromo compound (II) was dissolved in 3.38 g of dehydrated THF and cooled to -10 ° C. Next, 1.87 g of an 11% THF solution (about 1 mol / L) of isopropylmagnesium chloride is dropped at -11 ° C. to −10 ° C., and the mixture is kept at −11 ° C. to −9 ° C. for 30 minutes to obtain an organomagnesium compound ( I) was produced in the reaction system. At this point, the reaction mixture was sampled, quenched with heavy water, and the quenched product was measured using 1 H-NMR. As a result, 100% of the dibromo compound (II) was deuterated (X ′). It was converted to. Furthermore, after raising the temperature to room temperature and keeping the temperature for 35 minutes, the reaction mixture was cooled again to −12 ° C. to −9 ° C. 0.22 g of ethyl formate was added at the same temperature and kept at -12 ° C to -10 ° C for 33 minutes, and then 0.23 g of ethyl formate was added at the same temperature and kept at 0 ° C to 5 ° C for 30 minutes. . The reaction mixture was quenched by adding 0.67 g of water at the same temperature, and 3.37 g of water was added to the resulting mixture at room temperature, followed by extraction with 3.37 g of ethyl acetate and liquid separation. The oil layer was washed successively with 3.37 g of water and 3.37 g of saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude formyl (V) product. When 1 H-NMR measurement was performed on the crude product, no dibromo compound (II) remained, and 23% formyl body (V) and 77% compound (X) were confirmed.
＜実施例４＞
ジブロモ化合物（ＩＩ） ０．３３７１ｇを脱水ＴＨＦ３．３９ｇに溶解し、−１０℃に冷却した。次に、−１３℃〜−８℃でイソプロピルマグネシウムクロリドの１１％ＴＨＦ溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ）１．８８ｇを滴下し、−１７℃〜−４℃で３８分保温して、有機マグネシウム化合物（Ｉ）を反応系中に生成させた。次に、−１２℃〜−８℃でＤＭＦ０．２３ｇを添加し、−１２℃〜−９℃で１時間保温した後、同温で飽和塩化アンモニウム水溶液１．６９ｇを添加し、更に昇温して室温下２０℃で３時間保温し、室温下一晩静置した。得られた混合物に水３．３７ｇを加えて酢酸エチル３．３７ｇで抽出し、分液した。油層を水３．３７ｇ、飽和食塩水３．３７ｇで順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してホルミル体（Ｖ）の粗製物を得た。該粗製物について１Ｈ−ＮＭＲ測定を行なったところ、ジブロモ化合物（ＩＩ）は残存しておらず、５０％のホルミル体（Ｖ）と５０％の化合物（Ｘ）が確認された。
<Example 4>
0.3371 g of dibromo compound (II) was dissolved in 3.39 g of dehydrated THF and cooled to −10 ° C. Next, 1.88 g of an 11% THF solution (about 1 mol / L) of isopropylmagnesium chloride is dropped at −13 ° C. to −8 ° C., and the mixture is kept at −17 ° C. to −4 ° C. for 38 minutes. I) was produced in the reaction system. Next, 0.23 g of DMF was added at −12 ° C. to −8 ° C., kept at −12 ° C. to −9 ° C. for 1 hour, then 1.69 g of saturated aqueous ammonium chloride solution was added at the same temperature, and the temperature was further raised. The mixture was kept at 20 ° C. for 3 hours at room temperature and allowed to stand overnight at room temperature. To the obtained mixture, 3.37 g of water was added and extracted with 3.37 g of ethyl acetate, followed by liquid separation. The oil layer was washed successively with 3.37 g of water and 3.37 g of saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude formyl (V) product. When 1 H-NMR measurement was performed on the crude product, dibromo compound (II) did not remain, and 50% formyl body (V) and 50% compound (X) were confirmed.
＜実施例５＞
ジブロモ化合物（ＩＩ） ０．３３７３ｇを脱水ＴＨＦ３．３９ｇに溶解し、室温下１８℃〜２４℃でイソプロピルマグネシウムクロリドの１１％ＴＨＦ溶液（約１ｍｏｌ／Ｌ）１．８９ｇを滴下し、２０℃〜２６℃で２時間攪拌して、有機マグネシウム化合物（Ｉ）を反応系中に生成させた。次に、２５℃〜２８℃でＤＭＦ０．２３ｇを添加し、２５℃〜２８℃で２．５時間保温した後、同温で飽和塩化アンモニウム水溶液１．７０ｇを添加した。得られた混合物を１０℃に冷却して水３．３７ｇを加えて酢酸エチル３．３６ｇで抽出し、分液した。油層を水３．３９ｇ、飽和食塩水３．３７ｇで順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してホルミル体（Ｖ）０．２５４ｇを得た（収率８７．５％）。得られたホルミル体（Ｖ）について１Ｈ−ＮＭＲ測定を行なったところ、ジブロモ化合物（ＩＩ）は残存しておらず、１００％ホルミル体（Ｖ）であった。
<Example 5>
0.337 g of dibromo compound (II) was dissolved in 3.39 g of dehydrated THF, and 1.89 g of an 11% THF solution of isopropylmagnesium chloride (about 1 mol / L) was added dropwise at room temperature between 18 ° C. and 24 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours to produce organomagnesium compound (I) in the reaction system. Next, 0.23 g of DMF was added at 25 ° C. to 28 ° C., and the mixture was kept at 25 ° C. to 28 ° C. for 2.5 hours, and then 1.70 g of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added at the same temperature. The obtained mixture was cooled to 10 ° C., 3.37 g of water was added, and the mixture was extracted with 3.36 g of ethyl acetate and separated. The oil layer was washed successively with 3.39 g of water and 3.37 g of saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain 0.254 g of formyl form (V) (yield 87.5%). When 1 H-NMR measurement was performed on the obtained formyl body (V), the dibromo compound (II) did not remain and was 100% formyl body (V).
得られたホルミル体（Ｖ）の1Ｈ−ＮＭＲデータは次のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）。
The 1 H-NMR data of the obtained formyl body (V) are as follows.
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS) δ (ppm): 7.11 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) , 9.79 (s, 1H).
＜実施例６：３−クロロ−２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）ピリジンの調製＞
（１）３−クロロピリジン−２−イルヒドラジンの調製
<Example 6: Preparation of 3-chloro-2- (3,5-dibromopyrazol-1-yl) pyridine>
(1) Preparation of 3-chloropyridin-2-ylhydrazine
２，３−ジクロロピリジン２００．８８ｇとｎ−ブタノール４０２．１０ｇとの混合物に、室温下、ヒドラジン一水和物２０３．８３ｇと炭酸カリウム１８３．８５ｇを加えた。次に、攪拌しながら昇温し、内温１０９℃〜１１１℃で３１時間攪拌を続けた。得られた反応混合物を２９℃まで冷却し、水４０１．０ｇを添加して、室温下３０分攪拌した後に濾過した。濾上物を、ｎ−ブタノール１００ｇ、水２００ｇで順次洗浄した後、真空減圧下５０℃で乾燥して、３−クロロピリジン−２−イルヒドラジン（ヒドラジン化合物（ＶＩ））を１８７．８１ｇ取得した。 To a mixture of 200.88 g of 2,3-dichloropyridine and 402.10 g of n-butanol, 203.83 g of hydrazine monohydrate and 183.85 g of potassium carbonate were added at room temperature. Next, the temperature was raised while stirring, and stirring was continued for 31 hours at an internal temperature of 109 ° C to 111 ° C. The obtained reaction mixture was cooled to 29 ° C., 401.0 g of water was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then filtered. The filtered product was washed sequentially with 100 g of n-butanol and 200 g of water, and then dried at 50 ° C. under vacuum under reduced pressure to obtain 187.81 g of 3-chloropyridin-2-ylhydrazine (hydrazine compound (VI)). .
得られた３−クロロピリジン−２−イルヒドラジンの1Ｈ−ＮＭＲデータは次のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．２４（ｂｓ，１Ｈ）、３．９８（ｂｓ，２Ｈ）。
1 H-NMR data of the obtained 3-chloropyridin-2-ylhydrazine are as follows.
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS) δ (ppm): 8.10 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.24 (bs, 1H) 3.98 (bs, 2H).
（２）［Ｎ’−（３−クロロピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］酢酸エチルエステルの調製 (2) Preparation of [N '-(3-chloropyridin-2-yl) -hydrazinocarbonyl] acetic acid ethyl ester
３−クロロピリジン−２−イルヒドラジン（ヒドラジン化合物（ＶＩ））１４．２５ｇ、アセトニトリル１４２．５０ｇとの混合物に、内温２１℃〜２５℃の範囲内で、攪拌しながら含量９０％のエチルマロニルクロライド１５．００ｇを滴下した。同温で２時間攪拌を続けた後、エチルマロニルクロライド１．００ｇを追加し、室温下一晩攪拌を続けた。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、４０℃で真空乾燥して、［Ｎ’−（３−クロロピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］酢酸エチルエステル一塩酸塩（エステル化合物（ＶＩＩＩ））２９．６４ｇを得た。 A mixture of 14.25 g of 3-chloropyridin-2-ylhydrazine (hydrazine compound (VI)) and 142.50 g of acetonitrile was stirred at a temperature of 21 ° C. to 25 ° C. and an ethyl malonyl content of 90%. 15.00 g of chloride was added dropwise. After stirring at the same temperature for 2 hours, 1.00 g of ethyl malonyl chloride was added, and stirring was continued overnight at room temperature. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo at 40 ° C. to give [N ′-(3-chloropyridin-2-yl) -hydrazinocarbonyl] acetic acid ethyl ester monohydrochloride (ester compound (VIII )) 29.64 g was obtained.
得られた［Ｎ’−（３−クロロピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］酢酸エチルエステル一塩酸塩の1Ｈ−ＮＭＲデータは次のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１０．５３（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。
The 1 H-NMR data of the obtained [N ′-(3-chloropyridin-2-yl) -hydrazinocarbonyl] acetic acid ethyl ester monohydrochloride are as follows.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS) δ (ppm): 10.53 (bs, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.21 (t, 3H).
（３）３−クロロ−２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）ピリジンの調製 (3) Preparation of 3-chloro-2- (3,5-dibromopyrazol-1-yl) pyridine
［Ｎ’−（３−クロロピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］酢酸エチルエステル一塩酸塩（エステル化合物（ＶＩＩＩ））２９．００ｇと９９．５％エタノール２９０．００ｇとの混合物を冷却し、攪拌しながら内温４℃〜１０℃で濃度１ｍｏｌ／Ｌの苛性ソーダの９９．５％エタノール溶液３００ｍＬを滴下した。室温雰囲気中で３時間攪拌を続けた時、内温は２４．６℃だった。得られた混合物を再び冷却し、内温１０℃以下で濃度１ｍｏｌ／Ｌの苛性ソーダの９９．５％エタノール溶液２０ｍＬを滴下した。その後室温雰囲気中で一晩攪拌を続けた。得られた反応混合物を冷却し、内温２０℃以下で濃塩酸を滴下して反応溶液のｐＨを３．９７に調整した。次に、混合物を減圧下濃縮して溶媒と水を留去し、４０℃下真空中で乾燥して粉末４６．７７ｇを得た。この粉末に水１４０．３１ｇを加え、室温下１時間攪拌した後に濾過し、濾上物に水１４０．３１ｇを掛けて洗った後減圧下に乾燥して、中間生成物１９．６７ｇを得た。 A mixture of 29.00 g of [N ′-(3-chloropyridin-2-yl) -hydrazinocarbonyl] acetic acid ethyl ester monohydrochloride (ester compound (VIII)) and 290.00 g of 99.5% ethanol was cooled. While stirring, 300 mL of a 99.5% ethanol solution of caustic soda having a concentration of 1 mol / L was added dropwise at an internal temperature of 4 ° C to 10 ° C. When stirring was continued for 3 hours in a room temperature atmosphere, the internal temperature was 24.6 ° C. The obtained mixture was cooled again, and 20 mL of a 99.5% ethanol solution of caustic soda having a concentration of 1 mol / L at an internal temperature of 10 ° C. or lower was added dropwise. Thereafter, stirring was continued overnight in a room temperature atmosphere. The resulting reaction mixture was cooled, and concentrated hydrochloric acid was added dropwise at an internal temperature of 20 ° C. or lower to adjust the pH of the reaction solution to 3.97. Next, the mixture was concentrated under reduced pressure to distill off the solvent and water, and dried under vacuum at 40 ° C. to obtain 46.77 g of a powder. After adding 140.31 g of water to this powder and stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was filtered, washed with 140.31 g of water on the filtered product and dried under reduced pressure to obtain 19.67 g of an intermediate product. .
上記の操作にて得られた該中間生成物９．００ｇとオキシ臭化リン２５．２３ｇとの混合物を加熱し、１００℃で１４時間攪拌した。得られた反応混合物を室温に冷却した後に、水５０ｇ、モノクロロベンゼン（ＭＣＢ）５０ｇを添加して攪拌した。次に冷却しながら、内温６〜１３℃で４８％苛性ソーダ水溶液２１．１４ｇを滴下してｐＨを１０．３９に調整した。次に、固形物を濾過して除去した後、濾液に、水およびＭＣＢを追加して分液し、油層を濃縮して残渣４．５５ｇを得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ−２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）ピリジン（ジブロモ化合物（ＩＩ））３．２１ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ測定を行なったところ、純度は１００％であった。高速液体クロマトグラフィーにおける面積百分率（ＬＣ面百純度）は、９２．４％であった。 A mixture of 9.00 g of the intermediate product obtained by the above operation and 25.23 g of phosphorus oxybromide was heated and stirred at 100 ° C. for 14 hours. After cooling the obtained reaction mixture to room temperature, 50 g of water and 50 g of monochlorobenzene (MCB) were added and stirred. Next, while cooling, 21.14 g of 48% sodium hydroxide aqueous solution was added dropwise at an internal temperature of 6 to 13 ° C. to adjust the pH to 10.39. Next, after removing the solid matter by filtration, water and MCB were added to the filtrate for liquid separation, and the oil layer was concentrated to obtain 4.55 g of a residue. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 3.21 g of 3-chloro-2- (3,5-dibromopyrazol-1-yl) pyridine (dibromo compound (II)). When 1 H-NMR measurement was performed, the purity was 100%. The area percentage (LC surface percentage purity) in high performance liquid chromatography was 92.4%.
得られた３−クロロ−２−（３，５−ジブロモピラゾール−１−イル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲデータは次のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）。
The 1 H-NMR data of the obtained 3-chloro-2- (3,5-dibromopyrazol-1-yl) pyridine are as follows.
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS) δ (ppm): 8.55 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H) .
＜参考例１＞ <Reference Example 1>
化合物（ｂ）１．８５ｇとテトラヒドロフラン６０ｍｌとの混合物に、氷冷下、化合物（ａ）６．０ｇを加え、氷冷下に３時間攪拌した。室温まで昇温した反応混合物に、さらに化合物（ｂ）０．４６ｇを追加し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水を注加し、残った固体を濾別した。該固体を水および酢酸エチルで順次洗浄し、化合物（ｃ）４．９６ｇを得た。 To a mixture of 1.85 g of compound (b) and 60 ml of tetrahydrofuran was added 6.0 g of compound (a) under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 hours under ice cooling. To the reaction mixture heated to room temperature, 0.46 g of compound (b) was further added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was poured into the resulting residue, and the remaining solid was filtered off. The solid was washed successively with water and ethyl acetate to obtain 4.96 g of compound (c).
化合物（ｃ）の1Ｈ−ＮＭＲデータは次のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：３．６３（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
The 1 H-NMR data of compound (c) is as follows.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS) δ (ppm): 3.63 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
化合物（ｃ）３．６７ｇ、炭酸カリウム３．０４ｇおよびＮ−メチルピロリドン５０ｍｌの混合物に、氷冷下、ヨウ化メチル３．１２ｇと１−メチル−２−ピロリジノン２ｍｌとの混合物を滴下し、氷冷下に４時間攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（ｄ）２．８３ｇを得た。 To a mixture of 3.67 g of compound (c), 3.04 g of potassium carbonate and 50 ml of N-methylpyrrolidone, a mixture of 3.12 g of methyl iodide and 2 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone was added dropwise under ice-cooling. The mixture was stirred for 4 hours under cooling, and further stirred at room temperature for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 2.83 g of compound (d).
化合物（ｄ）の1Ｈ−ＮＭＲデータは次のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：３．１１−３．１８（ｍ，６Ｈ）、３．７６（ｂｓ，３Ｈ）、４．８６（ｂｓ，１．４Ｈ）、５．２３（ｂｓ，０．６Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
The 1 H-NMR data of compound (d) are as follows.
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS) δ (ppm): 3.11-3.18 (m, 6H), 3.76 (bs, 3H), 4.86 (bs, 1.4H), 5. 23 (bs, 0.6H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 2 Hz).
＜参考例２＞ <Reference Example 2>
化合物（ｄ）０．３３ｇ、ホルミル体（Ｖ）０．２４ｇ、ｏ−クロラニル０．２５ｇおよび１，４−ジオキサン２ｍｌを混合し、窒素雰囲気下、加熱還流条件にて７時間攪拌した。室温まで放冷した反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（ｅ）０．３５ｇを得た。 0.33 g of compound (d), 0.24 g of formyl (V), 0.25 g of o-chloranil and 2 ml of 1,4-dioxane were mixed and stirred for 7 hours under heating and reflux conditions in a nitrogen atmosphere. To the reaction mixture allowed to cool to room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was poured, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.35 g of compound (e).
化合物（ｅ）の1Ｈ−ＮＭＲデータは次のとおりである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．７１（ｓ，１．４Ｈ）、２．８３（ｓ，１．６Ｈ）、２．９４（ｓ，１．５Ｈ）、３．０６（ｓ，１．５Ｈ）、３．３５−３．７０（ｍ，３．０Ｈ）、７．４１（ｓ，０．５Ｈ）、７．４５（ｓ，０．６Ｈ）、７．４７（ｓ，０．６Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ，１．３Ｈ）、８．０７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１３（ｓ，０．５Ｈ）、８．１８（ｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５０（ｍ，１．０Ｈ）、１０．５２（ｓ，０．５Ｈ）、１０．６７（ｓ，０．５Ｈ）。
1 H-NMR data of the compound (e) are as follows.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS) δ (ppm): 2.71 (s, 1.4H), 2.83 (s, 1.6H), 2.94 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 3.35-3.70 (m, 3.0H), 7.41 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.6H), 7. 47 (s, 0.6 H), 7.60-7.64 (m, 1.3 H), 8.07 (d, 0.5 H, J = 2 Hz), 8.13 (s, 0.5 H), 8.18 (d, 1.0H, J = 8 Hz), 8.50 (m, 1.0H), 10.52 (s, 0.5H), 10.67 (s, 0.5H).
今回開示された実施の形態および実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。 It should be understood that the embodiments and examples disclosed herein are illustrative and non-restrictive in every respect. The scope of the present invention is defined by the terms of the claims, rather than the description above, and is intended to include any modifications within the scope and meaning equivalent to the terms of the claims.
Claims (4)
で示される有機マグネシウム化合物。 The following general formula (I):
An organomagnesium compound represented by
Ｒ−ＭｇＸ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基またはビニル基を表わす。また、Ｘは、前記と同じ意味を表わす。）
で示されるグリニヤール化合物と反応させることを特徴とする、上記一般式（Ｉ）で示される有機マグネシウム化合物の製造方法。 Formula (II) below:
R-MgX (III)
(In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a vinyl group. X represents the same meaning as described above.)
A process for producing an organomagnesium compound represented by the above general formula (I), characterized by reacting with a Grignard compound represented by formula (I).
ＨＣ（＝Ｏ）−Ｑ （ＩＶ）
（式中、Ｑは、炭素数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基または炭素数１〜３のアルコキシ基を表わす。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、下記式（Ｖ）：
HC (= O) -Q (IV)
(In the formula, Q represents an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.)
Which is reacted with a compound represented by the following formula (V):
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