JP2005247800A - Eye drop - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an eye drop stably kept for practically a long time by simultaneously stabilizing pranoprofen remarkably unstable in the presence of a nonionic surfactant and a water soluble vitamin in the eye drop added with pranoprofen and the water soluble vitamin. <P>SOLUTION: In the eye drop added with pranoprofen, the water soluble vitamin and the nonionic surfactant, stabilities of pranoprofen and the water soluble vitamin are simultaneously improved by adding an alcohol. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、非イオン性界面活性剤と共存下において不安定であるプラノプロフェンと水溶性ビタミンを同時に配合した点眼剤に関し、更に詳しくは、非イオン性界面活性剤共存下、プラノプロフェンと水溶性ビタミンを同時に配合し、そこにアルコール類を添加することで、プラノプロフェンと水溶性ビタミンの分解を同時に抑制し、実用的に長期にわたりプラノプロフェンと水溶性ビタミンを安定に保つことのできる点眼剤に関する。
The present invention relates to an ophthalmic solution containing pranoprofen that is unstable in the presence of a nonionic surfactant and a water-soluble vitamin at the same time, and more specifically, in the presence of a nonionic surfactant, By combining water-soluble vitamins at the same time and adding alcohols to them, it is possible to suppress the degradation of pranoprofen and water-soluble vitamins at the same time, and to keep pranoprofen and water-soluble vitamins stable for practical use over the long term. It relates to eye drops that can be used.

プラノプロフェンは、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症等の外眼部及び前眼部の炎症性疾患の対症療法に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。しかしながらプラノプロフェンは、水溶液中では不安定であり、プラノプロフェンを含有する点眼剤等の水性製剤を長期にわたり安定に保つことが困難であるという問題がある（特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４参照）。特に非イオン性界面活性剤が共存する場合、プラノプロフェンの安定性は顕著に低下する。プラノプロフェンを含有する水性液剤の安定性を改善する方法としては、非イオン性界面活性剤の存在下で、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等のアルキルフェノール類、Ｌ−アスコルビン酸２−〔３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−ハイドロゲンフォスフェート〕等のベンゾピラン誘導体、メチオニン、トリプトファン及びヒスチジン等のアミノ酸、チオ硫酸ナトリウム等の酸化防止剤を配合する技術（特許文献１参照）、トロメタミンまたは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−スルホエチル）ピペラジン等の有機アミンを配合した安定且つ刺激性が少ないプラノプロフェン点眼液に関する技術（特許文献２参照）、プラノプロフェンにプロピレングリコール或いは更にＨＬＢ値が１４〜１８のノニオン界面活性剤を配合した刺激性が少ない安定な点眼剤に関する技術（特許文献３参照）、複素環式塩基を配合することにより、プラノプロフェン等のアリールカルボン酸を安定化した点眼剤等の水性液剤に関する技術（特許文献４参照）等が開示されている。しかしながら、これらの開示技術では、安全性の観点で好ましくない添加剤を使用しなければならない等の問題がある。
Pranoprofen is useful for the symptomatic treatment of inflammatory diseases of the external eye and anterior eye such as blepharitis, conjunctivitis, keratitis, scleritis, suprasclitis, anterior uveitis, postoperative inflammation, etc. A non-steroidal anti-inflammatory agent. However, pranoprofen is unstable in an aqueous solution, and there is a problem that it is difficult to stably maintain an aqueous preparation such as an eye drop containing pranoprofen over a long period of time (Patent Document 1, Patent Document 2, (See Patent Document 3 and Patent Document 4). In particular, when a nonionic surfactant coexists, the stability of pranoprofen is significantly reduced. As a method for improving the stability of an aqueous liquid preparation containing pranoprofen, in the presence of a nonionic surfactant, alkylphenols such as dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole, L-ascorbic acid 2- [3, 4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyltridecyl) -2H-1-benzopyran-6-yl-hydrogen phosphate] and the like, methionine, Techniques containing an amino acid such as tryptophan and histidine, an antioxidant such as sodium thiosulfate (see Patent Document 1), an organic amine such as tromethamine or 4- (2-hydroxyethyl) -1- (2-sulfoethyl) piperazine Technology for combined stable and less irritating pranoprofen ophthalmic solution ( Patent Document 2), technology related to stable eye drops with low irritation (see Patent Document 3), a heterocyclic base containing a propylene glycol or a nonionic surfactant having an HLB value of 14 to 18 in pranoprofen. The technique (refer patent document 4) etc. regarding aqueous liquid preparations, such as eye drops which stabilized arylcarboxylic acid, such as a planoprofen, by mix | blending are disclosed. However, these disclosed technologies have a problem that additives that are undesirable from the viewpoint of safety must be used.

一方、点眼剤に一般に配合される水溶性ビタミンとしては、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウム等が知られており、これらの成分は眼科用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献１参照）に収載されている。この内、シアノコバラミンは抗貧血作用を有する成分として知られており、眼に対しては角膜上皮の再生を促進し、視神経機能を賦活する作用があることから、調節性眼精疲労における微動調節改善の目的で点眼剤に使用され、充血除去成分である塩酸テトラヒドロゾリン、眼機能調節成分であるメチル硫酸ネオスチグミン及び抗ヒスタミン成分であるマレイン酸クロルフェニラミン、粘膜組織代謝促進正常因子成分である塩酸ピリドキシンとの配合点眼剤等が市販されている（非特許文献２参照）。塩酸ピリドキシンは、舌炎、***炎、湿疹、抹消神経炎等の予防及び治療薬として知られる成分であり、眼に対しては、角膜の新陳代謝を促進する目的で点眼剤に使用され、眼機能調節成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、組織修復作用があるアラントイン、充血除去成分である塩酸テトラヒドロゾリン、抗ヒスタミン成分であるマレイン酸クロルフェニラミン及び角膜保護作用があるコンドイチン硫酸ナトリウムとの配合点眼剤等が市販されている（非特許文献３参照）。これらの水溶性ビタミンは、ポリオキシエチレン鎖を有する化合物、例えばポリエチレングリコール等が共存する場合、安定性が顕著に低下するが、そこにアルコール類を添加することで安定化が図られる（非特許文献４及び非特許文献５参照）。また、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン性界面活性剤共存下、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムまたはシアノコバラミンに多価アルコールを配合することで、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムまたはシアノコバラミンを安定化する点眼剤に関する技術が開示されている（特許文献５参照）。
On the other hand, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate and the like are known as water-soluble vitamins generally incorporated in eye drops, and these components are ophthalmic drugs. It is listed in the manufacturing (import) approval standard (see Non-Patent Document 1). Of these, cyanocobalamin is known as a component with anti-anemic action, and it promotes the regeneration of the corneal epithelium and activates the optic nerve function for the eyes, thus improving the fine movement control in regulatory eye strain Tetrahydrozoline hydrochloride, a decongestant component, neostigmine methylsulfate, an antihistamine component, chlorpheniramine maleate, an antihistamine component, pyridoxine hydrochloride, a normal factor component that promotes mucosal tissue metabolism, No. 5 is commercially available (see Non-Patent Document 2). Pyridoxine hydrochloride is a component known as a prophylactic and therapeutic agent for glossitis, cheilitis, eczema, peripheral neuritis, etc., and is used for eye drops for the purpose of promoting the metabolism of the cornea. Commercially available eye drops with neostigmine methylsulfate, a regulatory component, allantoin with tissue repair activity, tetrahydrozoline hydrochloride, a decongestant component, chlorpheniramine maleate, an antihistamine component, and sodium chodoitine sulfate with corneal protection (See Non-Patent Document 3). These water-soluble vitamins significantly decrease stability when a compound having a polyoxyethylene chain, such as polyethylene glycol, coexists, but can be stabilized by adding alcohols thereto (non-patent) Reference 4 and Non-Patent Document 5). In addition, there is a technique relating to eye drops that stabilize flavin adenine dinucleotide sodium or cyanocobalamin by blending polyhydric alcohol with flavin adenine dinucleotide sodium or cyanocobalamin in the presence of a nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain. It is disclosed (see Patent Document 5).

しかしながら、上述の如くプラノプロフェン及び水溶性ビタミンは水溶液中で不安定であるため、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンの両成分を同時に配合した点眼剤は未だ知られていない。また、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に安定化する点眼剤を示唆する文献すら見当たらない。眼疾患に悩む患者が多数存在する中、上述の薬効を併せ持つ点眼剤、即ちプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に配合し且つ同時に安定化された点眼剤の上市が望まれていた。
特開平７−３０４６７０号公報 特開平８−２９１０６５号公報 特開平１０−２３６９５１号公報 特開平１０−２７９５０３号公報 特開平２−３１１４１７号公報 薬発第６２３号薬務局長通知（昭和６１年） 「新ローゼビヤン 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社 「新エスビヤンフレッシュ 添付文書」ゼリア新薬工業株式会社 第３５回日本薬学会関東支部大会講演要旨集（１９９１） 日本薬学会第１１２年会講演要旨集（１９９２） However, as described above, pranoprofen and water-soluble vitamins are unstable in an aqueous solution, so an eye drop containing both pranoprofen and water-soluble vitamins at the same time is not yet known. Also, there is no literature suggesting eye drops that simultaneously stabilize pranoprofen and water-soluble vitamins. In the presence of many patients suffering from eye diseases, it has been desired to market an eye drop having the above-mentioned medicinal effects, that is, an eye drop simultaneously formulated and simultaneously stabilized with pranoprofen and a water-soluble vitamin.
Japanese Patent Laid-Open No. 7-304670 JP-A-8-291065 Japanese Patent Laid-Open No. 10-236951 JP-A-10-279503 Japanese Patent Laid-Open No. 2-311417 Notification of Yakuhin No. 623, Director of Pharmacy (1986) "New Rosevieyan package insert" Zeria Shinyaku Kogyo Co., Ltd. “New Seviyan Fresh package insert” Zeria Shinyaku Kogyo Co., Ltd. Abstracts of the 35th Annual Meeting of the Japan Pharmaceutical Association Kanto Branch (1991) Abstracts of the 112th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (1992)

プラノプロフェン及び水溶性ビタミンは、非イオン性界面活性剤共存下、水溶液中において不安定であるため、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に配合した点眼剤を長期にわたり安定に保つことは困難であった。
本発明は、非イオン性界面活性剤存在下、水溶液中において不安定であるプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に配合した点眼剤、即ちプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に安定化し、実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することを目的とする。
Since pranoprofen and water-soluble vitamins are unstable in aqueous solutions in the presence of nonionic surfactants, it is difficult to keep eye drops containing pranoprofen and water-soluble vitamins stable for a long time. there were.
In the present invention, an ophthalmic solution in which pranoprofen that is unstable in an aqueous solution and a water-soluble vitamin are simultaneously blended in the presence of a nonionic surfactant, that is, pranoprofen and a water-soluble vitamin are simultaneously stabilized and practically used. An object of the present invention is to provide an eye drop that can be kept stable over a long period of time.

多数の眼疾患者のニーズに応えるべく、上記課題を克服するため日夜研究を遂行した結果、プラノプロフェン、水溶性ビタミン及び非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、意外にもアルコール類を添加することで、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンの安定性が同時に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
In order to meet the needs of a large number of patients with eye diseases, research on day and night has been conducted to overcome the above-mentioned problems. As a result, in the eye drops containing pranoprofen, water-soluble vitamins and nonionic surfactants, alcohols are unexpectedly used. It was found that the stability of pranoprofen and water-soluble vitamins was improved at the same time, and the present invention was completed.

本発明によれば、プラノプロフェン、水溶性ビタミン及び非イオン性界面活性剤を同時に配合する点眼剤において、アルコール類を添加することで、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンの安定性が同時に改善され、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することが可能となった。
According to the present invention, in the ophthalmic solution in which pranoprofen, a water-soluble vitamin and a nonionic surfactant are blended at the same time, the stability of pranoprofen and the water-soluble vitamin is simultaneously improved by adding an alcohol. In addition, it has become possible to provide eye drops that can keep pranoprofen and water-soluble vitamins practically and stably over a long period of time.

本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、適宜増減させ含有させることが可能であるが、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましい。プラノプロフェンの濃度が０．００５％（ｗ／ｖ）未満であると、前述の薬効が期待できず、また、１．０％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、低温保存におけるプラノプロフェンの結晶析出が発生する可能性があり、更には安全性の観点においても疑問が生じるため、好ましくない。
本発明の水溶性ビタミンとしては、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウム等が挙げられ、これらの１種または２種以上を使用する。この内、安定化効果が顕著であるシノコバラミン及び／または塩酸ピリドキシンの使用が好ましい。
本発明のシアノコバラミンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。シアノコバラミンの濃度は、薬効を呈する配合量であれば良いが、好ましくは０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）とすることが良い。シアノコバラミンの濃度が０．００２％（ｗ／ｖ）未満であると、前述の薬効が期待できず、また、０．０４％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、製造コストが嵩張り、更には安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。 The planoprofen of the present invention is not limited as long as it is used for ordinary pharmaceuticals, and for example, Japanese pharmacopoeia listed products can be used. The concentration of pranoprofen can be appropriately increased or decreased and contained, but is preferably 0.005 to 1.0% (w / v), particularly 0.05 to 0.5% (w / v). preferable. If the concentration of pranoprofen is less than 0.005% (w / v), the above-mentioned medicinal effects cannot be expected, and if it exceeds 1.0% (w / v), plano in low temperature storage Profen crystal precipitation may occur, and further, there is a question from the viewpoint of safety, which is not preferable.
Examples of the water-soluble vitamin of the present invention include flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate and the like, and one or more of these are used. Of these, the use of Shinocobalamin and / or pyridoxine hydrochloride, which has a remarkable stabilizing effect, is preferred.
The cyanocobalamin of this invention should just be used for a normal pharmaceutical, for example, a Japanese pharmacopoeia listed product can be used. The concentration of cyanocobalamin is not particularly limited as long as it has a medicinal effect, but is preferably 0.002 to 0.04% (w / v), particularly preferably 0.004 to 0.02% (w / v). That is good. When the concentration of cyanocobalamin is less than 0.002% (w / v), the above-mentioned medicinal effect cannot be expected, and when it exceeds 0.04% (w / v), the production cost is bulky. Furthermore, since a question arises from a viewpoint of safety, it is not preferable.

本発明の塩酸ピリドキシンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。塩酸ピリドキシンの濃度は、薬効を呈する配合量であれば良く適宜増減可能であるが、好ましくは０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）とすることが良い。塩酸ピリドキシンの濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）未満であると、前述の薬効が期待できず、また、０．２％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、製造コストが嵩張り、更には安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。   The pyridoxine hydrochloride of the present invention is not particularly limited as long as it is used for ordinary pharmaceuticals, and for example, products listed in the Japanese Pharmacopoeia can be used. The concentration of pyridoxine hydrochloride can be adjusted as appropriate as long as it has a medicinal effect, but is preferably 0.01 to 0.2% (w / v), particularly preferably 0.02 to 0.1% ( w / v). If the concentration of pyridoxine hydrochloride is less than 0.01% (w / v), the above-mentioned medicinal effects cannot be expected, and if it exceeds 0.2% (w / v), the production cost is bulky. Furthermore, it is not preferable because a question arises from the viewpoint of safety.

本発明の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン鎖を有する化合物を使用し、具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類等、水溶性のものを使用する。また、これらの非イオン性界面活性剤は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のポリソルベート８０またはステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）グリコールまたはポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）グリコール等が挙げられる。
本発明のアルコール類としては、水溶性の一価及び／または多価のアルコール類を使用する。この内、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールの安定化作用が顕著であり、これらの１種または２種以上を選択して使用することが好ましい。
本発明のエタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のエタノール、無水エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、濃グリセリンまたはクロロブタノールを使用することができる。これらのアルコール類の濃度は、本発明を達成する配合量であれば良く、即ちプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを安定化できる配合量であれば良く、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０５〜１％（ｗ／ｖ）とすることが良い。アルコールの濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）未満であると、安定化作用が充分発揮されない可能性があり、また、５％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、点眼剤の浸透圧が極度に高くなり点眼時の刺激が発生する可能性があり、更には安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。 The nonionic surfactant of the present invention uses a compound having a polyoxyethylene chain, specifically, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters or polyoxyethylene. Water-soluble ones such as ethylene polyoxypropylene glycols are used. These nonionic surfactants may be those used in ordinary pharmaceuticals, for example, polysorbate 80 or polyoxyl 40 stearate listed in the Japanese Pharmacopoeia, polyoxyls listed in pharmaceutical additive standards. Ethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polyoxyl stearate 45, polyoxyl stearate 55, polyoxyethylene (3) polyoxypropylene (17) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol , Polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160) poly Oxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) glycol or polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (8) glycol, etc. Can be mentioned.
As the alcohols of the present invention, water-soluble monohydric and / or polyhydric alcohols are used. Among these, the stabilizing action of ethanol, propylene glycol, glycerin or chlorobutanol is remarkable, and it is preferable to select one or more of these for use.
The ethanol, propylene glycol, glycerin or chlorobutanol of the present invention may be used as long as it is used in ordinary pharmaceuticals, for example, ethanol, absolute ethanol, propylene glycol, glycerin, concentrated glycerin or chlorobutanol listed in the Japanese Pharmacopoeia is used. can do. The concentration of these alcohols may be any blending amount that achieves the present invention, that is, any blending amount that can stabilize pranoprofen and water-soluble vitamins, preferably 0.01 to 5% (w / v), particularly preferably 0.05 to 1% (w / v). If the alcohol concentration is less than 0.01% (w / v), there is a possibility that the stabilizing action is not sufficiently exhibited, and when it exceeds 5% (w / v), the penetration of eye drops The pressure becomes extremely high, and there is a possibility that irritation at the time of instillation may occur, and further, a question arises from the viewpoint of safety.

本発明の点眼剤中には、前述のプラノプロフェン、水溶性ビタミン、非イオン性界面活性剤及びアルコール類以外に、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能調節成分、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の抗炎症・収斂成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等の脂溶性ビタミン類、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜保護成分、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、エリソルビン酸等の抗酸化剤、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸アルキル、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸またはその塩等の防腐剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤、ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料等を適宜添加することができる。   In addition to the aforementioned pranoprofen, water-soluble vitamins, nonionic surfactants and alcohols, the ophthalmic solution of the present invention may contain ophthalmic function regulating components such as neostigmine methyl sulfate, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride as necessary. Decongestants such as epsilon aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, antihistamines such as diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, etc. Ingredients, fat-soluble vitamins such as tocopherol acetate, retinol acetate, retinol palmitate, amino acids such as potassium aspartate, magnesium aspartate, aminoethyl sulfonic acid, horns such as sodium chondroitin sulfate Protective ingredients, sulfa drugs such as sodium sulfamethoxazole, sulfisomidine sodium, boric acid, borax, sodium hydrogen phosphate, citric acid, sodium citrate, glutamic acid, sodium glutamate and other buffering agents, sodium edetate, Stabilizers such as sodium bisulfite, antioxidants such as erythorbic acid, isotonic agents such as potassium chloride, sodium chloride and glucose, polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, etc. Thickener, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, alkyl paraoxybenzoate, chlorhexidine gluconate, sodium benzoate, sorbic acid or its salts, etc., hydrochloric acid pH adjusting agents such as sodium hydroxide, menthol, camphor, cooling agents such as borneol, bergamot oil, may be added rose oil, a perfume or the like orange oil or the like as appropriate.

本発明の点眼剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、シアノコバラミン等の水溶性ビタミンを滅菌精製水に溶解し、次いでエタノール等のアルコール類及びポリソルベート８０等の非イオン性界面活性剤を順次添加して混和し、必要に応じてメチル硫酸ナトリウム等の他の薬剤を添加溶解し、更にプラノプロフェンを添加し、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤によるｐＨの調整及びメンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を実施し、点眼容器に充填することによって得られる。尚、ｐＨは５．０〜９．０に調整することが好ましく、特に６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は、長期にわたる保存によってもプラノプロフェン及び水溶性ビタミンが安定である。
The eye drop of the present invention is usually prepared by the following operation, but any preparation method capable of achieving the present invention may be used without any particular limitation. For example, a water-soluble vitamin such as cyanocobalamin is dissolved in sterilized purified water, and then alcohols such as ethanol and a nonionic surfactant such as polysorbate 80 are sequentially added and mixed, and if necessary, such as sodium methyl sulfate. Add and dissolve other drugs, add pranoprofen, adjust the pH with a pH adjuster such as sodium hydroxide, filter sterilize using a membrane filter, etc., and fill the eye drops can get. The pH is preferably adjusted to 5.0 to 9.0, and particularly preferably adjusted to 6.0 to 8.0. The ophthalmic solution thus obtained is stable in pranoprofen and water-soluble vitamins even after long-term storage.

以下に実施例及び比較例を以って本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。   EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these.

実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０ ０．３７５ｇ及びエタノール０．５ｍＬを加えて混和する。この液に塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 1
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.375 g of polysorbate 80 and 0.5 mL of ethanol and mix. To this solution, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.01 g of cyanocobalamin, 0.5 g of magnesium L-aspartate, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate were dissolved. Let To this solution is added 0.08 g of pranoprofen, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇ及びプロピレングリコール２ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０４ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 2
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.3 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 g and 2 g of propylene glycol previously heated and melted, and mix. To this solution is added 0.002 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 1 g of epsilon aminocaproic acid, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.04 g of cyanocobalamin and 0.01 g of sodium edetate to dissolve. To this solution, 0.45 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２ｇ及び濃グリセリン４ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 3
1 g of boric acid is dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.2 g of polyoxyl stearate 40 previously heated and melted and 4 g of concentrated glycerin and mix. To this solution, 0.002 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 1 g of epsilon aminocaproic acid, 0.1 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.02 g of cyanocobalamin, 0.02 g of pyridoxine hydrochloride, 0.2 g of magnesium L-aspartate and sorbine Add 0.1 g of potassium acid and dissolve. To this solution, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例４
クロロブタノール０．２ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 4
Dissolve 0.2 g of chlorobutanol, 0.01 g of methyl paraoxybenzoate and 0.007 g of propyl paraoxybenzoate in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.3 g of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.03 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.02 g of cyanocobalamin and 0.1 g of pyridoxine hydrochloride are added and dissolved. To this solution, 0.6 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０ ０．２ｇ及びエタノール０．３ｍＬを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 5
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.2 g of polysorbate 80 and 0.3 mL of ethanol and mix. To this solution, 0.03 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.05 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.03 g of cyanocobalamin, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid and 0.005 g of sodium edetate are added and dissolved. To this solution, 0.3 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１５ｇ及びプロピレングリコール１ｇを加えて混和する。この液に、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 6
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.15 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 previously heated and melted and 1 g of propylene glycol and mix. To this solution, 3 g of epsilon aminocaproic acid, 0.015 g of cyanocobalamin, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid, 0.1 g of sodium chondroitin sulfate and 0.1 g of potassium sorbate are added and dissolved. To this solution, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 9.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ｇ及び濃グリセリン２ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 7
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 0.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.1 g of polyoxyl stearate 40 previously heated and melted and 2 g of concentrated glycerin and mix. To this liquid, 0.005 g of methylsulphate neostigmine, 0.01 g of cyanocobalamin and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate are added and dissolved. To this solution is added 0.25 g of pranoprofen, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例８
クロロブタノール０．０１ｇ、ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．１５ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。更に塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 8
Dissolve 0.01 g of chlorobutanol and 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.15 g of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.01 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 0.05 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.03 g of cyanocobalamin and 0.1 g of aminoethylsulfonic acid are added and dissolved. Further, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. To this solution, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例９
適量の滅菌精製水に、予めポリソルベート８０ ０．３７５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇ及びエタノール０．５ｍＬを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 9
To an appropriate amount of sterilized purified water, 0.025 g of tocopherol acetate and 0.5 mL of ethanol previously mixed with 0.375 g of polysorbate 80 are added and mixed. In this solution, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.001 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methyl sulfate, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride and 0.5 g of magnesium L-aspartate Add to dissolve. Further, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. To this solution, 0.4 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇ及びプロピレングリコール２ｇを加えて混和する。この液に、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 10
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 0.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.3 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 g and 2 g of propylene glycol previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 5 g of epsilon aminocaproic acid, 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.05 g of pyridoxine hydrochloride are added and dissolved. To this solution, 0.8 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例１１
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２ｇ及び濃グリセリン４ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 11
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.2 g of polyoxyl stearate 40 previously heated and melted and 4 g of concentrated glycerin and mix. To this solution, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 0.03 g of chlorpheniramine maleate, 0.2 g of pyridoxine hydrochloride and 0.1 g of potassium sorbate are added and dissolved. 1 g of pranoprofen is added to this solution, and an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 9.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例１２
クロロブタノール０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 12
Dissolve 0.2 g of chlorobutanol in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and dissolve by adding 0.4 g potassium dihydrogen phosphate, 0.02 g tetrahydrozoline hydrochloride, 0.001 g neostigmine methylsulfate, 1 g epsilon aminocaproic acid, 0.05 g dipotassium glycyrrhizinate and 0.05 g pyridoxine hydrochloride. . To this liquid, 0.005 g of tocopherol acetate dissolved in 0.3 g of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol previously heated and melted is added and mixed. Further, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. To this solution is added 0.02 g of pranoprofen, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例１３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エタノール０．３ｍＬを加えて混和する。この液に、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温したポリソルベート８０ ０．２ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 13
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.3 mL of ethanol and mix. To this solution, 0.001 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.01 g of pyridoxine hydrochloride and 0.01 g of sodium edetate are dissolved. To this solution, 0.005 g of tocopherol acetate dissolved in 0.2 g of preheated polysorbate 80 is added and mixed. Further, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. To this solution, 0.7 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例１４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１５ｇ及びプロピレングリコール１ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 14
0.01 g of methyl paraoxybenzoate and 0.007 g of propyl paraoxybenzoate are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.15 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 previously heated and melted and 1 g of propylene glycol and mix. To this solution, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.01 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 3 g of epsilon aminocaproic acid, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride and 0.5 g of magnesium L-aspartate were added. Dissolve. To this solution, 0.01 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

実施例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ｇ及び濃グリセリン２ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 15
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.1 g of polyoxyl stearate 40 previously heated and melted and 2 g of concentrated glycerin and mix. To this solution, 0.01 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.05 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.02 g of pyridoxine hydrochloride and 0.1 g of aminoethylsulfonic acid are added and dissolved. To this solution, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０ ０．３７５ｇを加えて混和する。この液に塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 1
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.375 g of polysorbate 80 and mix. To this solution, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.01 g of cyanocobalamin, 0.5 g of magnesium L-aspartate, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate were dissolved. Let To this solution is added 0.08 g of pranoprofen, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０４ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 2
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.3 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 previously heated and melted, and mix. To this solution is added 0.002 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 1 g of epsilon aminocaproic acid, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.04 g of cyanocobalamin and 0.01 g of sodium edetate to dissolve. To this solution, 0.45 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 3
1 g of boric acid is dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.2 g of polyoxyl stearate 40 previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.002 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 1 g of epsilon aminocaproic acid, 0.1 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.02 g of cyanocobalamin, 0.02 g of pyridoxine hydrochloride, 0.2 g of magnesium L-aspartate and sorbine Add 0.1 g of potassium acid and dissolve. To this solution, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 4
0.01 g of methyl paraoxybenzoate and 0.007 g of propyl paraoxybenzoate are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.3 g of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.03 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.02 g of cyanocobalamin and 0.1 g of pyridoxine hydrochloride are added and dissolved. To this solution, 0.6 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０ ０．２ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 5
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.2 g of polysorbate 80 and mix. To this solution, 0.03 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.05 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.03 g of cyanocobalamin, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid and 0.005 g of sodium edetate are added and dissolved. To this solution, 0.3 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１５ｇを加えて混和する。この液に、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 6
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.15 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 previously heated and melted, and mix. To this solution, 3 g of epsilon aminocaproic acid, 0.015 g of cyanocobalamin, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid, 0.1 g of sodium chondroitin sulfate and 0.1 g of potassium sorbate are added and dissolved. To this solution, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 9.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 7
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 0.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.1 g of polyoxyl stearate 40 heated and melted in advance, and mix. To this liquid, 0.005 g of methylsulphate neostigmine, 0.01 g of cyanocobalamin and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate are added and dissolved. To this solution is added 0.25 g of pranoprofen, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例８
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．１５ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。更に、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 8
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.15 g of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.01 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 0.05 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.03 g of cyanocobalamin and 0.1 g of aminoethylsulfonic acid are added and dissolved. Further, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. To this solution, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例９
適量の滅菌精製水に、予めポリソルベート８０ ０．３７５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 9
To an appropriate amount of sterile purified water, 0.025 g of tocopherol acetate previously mixed with 0.375 g of polysorbate 80 is added and mixed. In this solution, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.001 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methyl sulfate, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride and 0.5 g of magnesium L-aspartate Add to dissolve. Further, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. To this solution, 0.4 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．３ｇを加えて混和する。この液に、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 10
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 0.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.3 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 5 g of epsilon aminocaproic acid, 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.05 g of pyridoxine hydrochloride are added and dissolved. To this solution, 0.8 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例１１
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．２ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 11
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.2 g of polyoxyl stearate 40 previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 0.03 g of chlorpheniramine maleate, 0.2 g of pyridoxine hydrochloride and 0.1 g of potassium sorbate are added and dissolved. 1 g of pranoprofen is added to this solution, and an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 9.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例１２
適量の滅菌精製水に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 12
To an appropriate amount of sterilized purified water, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.02 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 1 g of epsilon aminocaproic acid, 0.05 g of dipotassium glycyrrhizinate and 0.05 g of pyridoxine hydrochloride are added. Dissolve. To this liquid, 0.005 g of tocopherol acetate dissolved in 0.3 g of polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol previously heated and melted is added and mixed. Further, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. To this solution is added 0.02 g of pranoprofen, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例１３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温したポリソルベート８０ ０．２ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 13
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and dissolve by adding 0.001 g of naphazoline hydrochloride, 0.001 g of neostigmine methylsulfate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.01 g of pyridoxine hydrochloride and 0.01 g of sodium edetate. To this solution, 0.005 g of tocopherol acetate dissolved in 0.2 g of preheated polysorbate 80 is added and mixed. Further, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. To this solution, 0.7 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例１４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１５ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 14
0.01 g of methyl paraoxybenzoate and 0.007 g of propyl paraoxybenzoate are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.15 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 previously heated and melted, and mix. To this solution, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.01 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 3 g of epsilon aminocaproic acid, 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride and 0.5 g of magnesium L-aspartate were added. Dissolve. To this solution, 0.01 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

比較例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０ ０．１ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。

Comparative Example 15
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature, add 0.1 g of polyoxyl stearate 40 heated and melted in advance, and mix. To this solution, 0.01 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.05 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.02 g of pyridoxine hydrochloride and 0.1 g of aminoethylsulfonic acid are added and dissolved. To this solution, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.5, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL eye drop container, and plugged to give an eye drop.

〔試験例〕
実施例１〜１５及び比較例１〜１５の点眼剤について４０℃相対湿度７５％条件下、６箇月間保存の安定性試験を実施した。安定性試験項目は、１）プラノプロフェンの定量、２）シアノコバラミンの定量、３）塩酸ピリドキシンの定量とし、それぞれ結果を表１、表２及び表３に示した。各成分の定量は逆相分配高速液体クロマトグラフ法によりそれぞれの成分含量を測定した後、以下の式により残存率を算出した。

残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ；保存後の成分含量
Ｗｏ；製造直後の成分含量

また、各成分の残存率が９５％以上の場合を◎とし、８５％以上９５％未満を○とし、４０％以上８５％未満を△とし、４０％未満を×として安定性を評価した。
点眼剤の安定性として、好ましくは○、特に好ましくは◎がよい。△および×は各成分を安定化することができず、点眼剤の安定性として不適である。特に×は安定性が極めて悪く不適である。




[Test example]
The eye drop preparations of Examples 1 to 15 and Comparative Examples 1 to 15 were subjected to a storage stability test for 6 months under conditions of 40 ° C. and a relative humidity of 75%. The stability test items were 1) quantification of pranoprofen, 2) quantification of cyanocobalamin, and 3) quantification of pyridoxine hydrochloride, and the results are shown in Table 1, Table 2 and Table 3, respectively. Each component was quantified by measuring the content of each component by reverse phase partition high performance liquid chromatography, and then calculating the residual rate by the following formula.

Residual rate (%) = Ws / Wo × 100
Ws; component content after storage Wo; component content immediately after production

Further, the stability was evaluated with ◎ when the residual ratio of each component was 95% or more, ◯ when 85% or more and less than 95%, △ when 40% or more and less than 85%, and × when less than 40%.
The stability of the eye drop is preferably ◯, particularly preferably ◎. Δ and × cannot stabilize each component, and are not suitable as the stability of eye drops. In particular, “x” is not suitable because of extremely poor stability.

実施例及び比較例におけるプラノプロフェンの安定性評価結果を示した表である。

It is the table | surface which showed the stability evaluation result of the planoprofen in an Example and a comparative example.

実施例及び比較例におけるシアノコバラミンの安定性評価結果を示した表である。

It is the table | surface which showed the stability evaluation result of the cyanocobalamin in an Example and a comparative example.

実施例及び比較例における塩酸ピリドキシンの安定性評価結果を示した表である。

It is the table | surface which showed the stability evaluation result of the pyridoxine hydrochloride in an Example and a comparative example.

表１、表２及び表３の評価結果から明らかなように、実施例１〜１５の非イオン性界面活性剤と共存下において、プラノプロフェンと水溶性ビタミンを同時に配合し、且つアルコールを添加した点眼剤は、比較例１〜１５のアルコール類を添加していない点眼剤と較べ、プラノプロフェンとシアノコバラミン及び／または塩酸ピリドキシンの安定性が格段に且つ同時に優れていた。

As is clear from the evaluation results of Table 1, Table 2 and Table 3, in the presence of the nonionic surfactants of Examples 1 to 15, pranoprofen and a water-soluble vitamin were blended at the same time, and alcohol was added. The ophthalmic solution thus obtained was significantly and simultaneously superior in the stability of pranoprofen and cyanocobalamin and / or pyridoxine hydrochloride as compared with the ophthalmic solution of Comparative Examples 1 to 15 to which no alcohol was added.

Claims (12)

プラノプロフェン、水溶性ビタミン及び非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、アルコール類を添加することを特徴とした点眼剤。   An eye drop characterized by adding an alcohol to an eye drop containing pranoprofen, a water-soluble vitamin and a nonionic surfactant. 水溶性ビタミンがシアノコバラミンである請求項１記載の点眼剤。 The eye drop according to claim 1, wherein the water-soluble vitamin is cyanocobalamin. 水溶性ビタミンが塩酸ピリドキシンである請求項１記載の点眼剤。   The eye drop according to claim 1, wherein the water-soluble vitamin is pyridoxine hydrochloride. 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類から選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。   The nonionic surfactant is at least one selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or polyoxyethylene polyoxypropylene glycols. Eye drops. アルコール類がエタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールから選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。   The eye drop according to claim 1, wherein the alcohol is at least one selected from ethanol, propylene glycol, glycerin or chlorobutanol. プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、３、４または５記載の点眼剤。 The eye drop according to claim 1, 2, 3, 4, or 5, wherein the concentration of pranoprofen is 0.005 to 1.0% (w / v). シアノコバラミンの濃度が０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、４または５記載の点眼剤。   The eye drop according to claim 1, 2, 4 or 5, wherein the concentration of cyanocobalamin is 0.002 to 0.04% (w / v). 塩酸ピリドキシンの濃度が０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１、３、４または５記載の点眼剤。   The eye drop according to claim 1, 3, 4 or 5, wherein the concentration of pyridoxine hydrochloride is 0.01 to 0.2% (w / v). 非イオン性界面活性剤の濃度が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、３、４または５記載の点眼剤。   The eye drop according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, wherein the concentration of the nonionic surfactant is 0.01 to 0.5% (w / v). アルコール類の濃度が０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、３、４、または５記載の点眼剤。   The ophthalmic solution according to claim 1, 2, 3, 4, or 5, wherein the alcohol has a concentration of 0.01 to 5.0% (w / v). プラノプロフェン、シアノコバラミン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤において、アルコール類を添加することにより、プラノプロフェンとシアノコバラミンを安定化する方法。   A method for stabilizing pranoprofen and cyanocobalamin by adding an alcohol in an aqueous preparation containing pranoprofen, cyanocobalamin and a nonionic surfactant. プラノプロフェン、塩酸ピリドキシン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤において、アルコール類を添加することにより、プラノプロフェンと塩酸ピリドキシンを安定化する方法
Method for stabilizing pranoprofen and pyridoxine hydrochloride in an aqueous preparation containing pranoprofen, pyridoxine hydrochloride and a nonionic surfactant by adding alcohols