JP2005114723A - サンプル中のアルブミンを低減する装置および方法 - Google Patents
サンプル中のアルブミンを低減する装置および方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 本発明は血清、血漿および/または血液中のアルブミン含量を低減する装置および方法に向けられたものである。該装置は配位子が結合された不溶性担体を備える。本発明のある実施形態によれば、該配位子はブロモスルホフタレイン、チバクロンブルー、またはワーファリン配位子、またはそれらの塩もしくはエステルである。本発明はまた、キットおよび本発明の方法によって生成されたアルブミン低減サンプルはもちろんのこと、該装置を作製する方法を提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明の装置は配位子が結合した不溶性担体を有している。該不溶性担体をカラム、ボトル、皿、フィルタプレート、プレートインサート(plate insert)等の容器内に有し、および/または該不溶性担体が該容器によって担持されていてもよい。この配位子は直接的あるいは間接的に[例えば、種々の長さおよび組成のリンカー(linker)を用いて]不溶性担体に結合されていてよい。
本発明による血清、血漿および/または血液中のHSAのようなアルブミン含量を低減する方法ならびにアルブミン低減サンプルを生成する方法は、低減または除去されるべきアルブミンを含む血清、血漿および/または血液のサンプルを提供するステップ、優先的にアルブミンを結合することができる配位子が結合された不溶性担体上にサンプルを通過させるステップ、および該サンプルからのアルブミンを該配位子に結合させることにより、アルブミン低減サンプルを提供するステップを含む。該配位子は、例えば、BSPまたはその塩もしくはエステルであってよい。続いて、このアルブミン低減サンプルは回収されてよい。本発明によれば、例えば、血清タンパク質を含むサンプル中のある非アルブミンタンパク質がアルブミン低減サンプル(すなわち、不溶性担体上にサンプルを通した後の血清、血漿または血液のサンプル)中に残存してよい。本発明の方法は、元のアルブミン低減サンプルに比してさらにアルブミン含量がより低いサンプル(すなわち、さらなるアルブミン低減サンプル)を得るために、アルブミン低減サンプルを用いて必要に応じて何回も任意選択的に繰り返されてよい。特に、本発明の方法は、1回またはさらに複数回不溶性担体上にアルブミン低減サンプルを通過させるステップ、およびアルブミン低減サンプルからのアルブミンを配位子と結合させることにより、アルブミンをさらに低減したサンプルを提供できるようにするステップを含む。
本発明の別の特徴は血清、血漿および/または血液サンプル中のHSAのようなアルブミンの含量を低減する装置を作製する方法を含む。この方法は、不溶性担体に配位子を結合させるステップを含む。一般に、本発明の実施形態は、BSPまたはその塩もしくはエステルなどの優先的にアルブミンを結合することができる配位子を不溶性担体に結合させることのできる方法を含み、該方法はアルカリ性条件下でエポキシ活性化不溶性担体に配位子を接触させて配位子アニオンを生成させ、これにより配位子が不溶性担体に結合するよう配位子アニオンがエポキシと反応させるステップを含んでいる。この担体は、例えば、マトリックス上を通過したサンプルからタンパク質を分離することのできるマクロ粒子マトリックスであってよい。非限定的な実施形態として、この担体はセファロースビーズであってよく、配位子はBSPまたはその塩もしくはエステルであってよく、この場合、該方法は後記の実施例1に示す方法を含んでよい。
本発明の装置は、血清、血漿および/または血液サンプルから他のタンパク質を除去することのできるカートリッジまたは他の装置と組み合わされて使用されてよい。本発明のある実施形態によれば、アルブミンを結合するための配位子が結合された不溶性担体を含む本発明の装置は、サンプルから1種または複数種の他のタンパク質を除去するように構成された担体を有する装置と共に使用される。本発明に従って除去されてよいタンパク質の非限定的実施形態としては、アルブミン、IgG、IgA、アルファリポタンパク質およびベータリポタンパク質、アルファ1−アンチトリプシン、アルファ2−マクログロブリン、フィブリノゲン、トランスフェリン、ハプトグロビン、補体(complement)C3等が含まれる。したがって、本発明はサンプルから1種または複数種のこれらの、あるいは他のタンパク質を除去するように構成された装置を含む。ある実施形態によれば、アルブミンおよび1種または複数種の他のタンパク質をワンステップで除去することができるか、あるいはそれらのタンパク質を任意の順序の複数のステップで除去することができる。これら実施形態の非限定的例は、HSAおよび/またはIgGを結合させるための担体としてアフィニティークロマトグラフィカートリッジを使用することを含む。本発明のある実施形態のカートリッジは特異的であってよく、ほとんどあるいは全く非特異的結合を呈さないものでもよく、そしてまた高いスループット処理性、洗浄可能性、および再利用性などの所望の特性も有してよい。
本発明の実施形態はサンプル中のアルブミンを低減するのに用いてよいスピンカラムを含む。本発明のスピンカラムの一例を図9に示す。図9に示したスピンカラムは標準的な卓上型の小型の遠心分離機用のスピンカラムであるが、他の大きさで他の形状を有するスピンカラムも本発明によって意図されている。本発明のある実施形態によれば、図9に示したような内部カラム(12)が設けられてよい。本発明のある実施形態によれば、該内部カラムは任意選択的に専用のカラム底部(14)を有してよい。アルブミン結合樹脂(16)が専用のカラム底部と接触している内部カラム内に設けられてよい。このアルブミン結合樹脂は任意選択的にBSP、チバクロンブルー、ワーファリン、または他の優先的にアルブミンを結合することができる適切な配位子を含んでよい。
本発明はさらにサンプル中のアルブミン含量を低減するのに用いられてよいキットに関し、該キットは不溶性担体および優先的にアルブミンを結合することができる配位子を含む。該配位子は任意選択的に本発明のキット内の不溶性担体に結合されてよい。本発明のある実施形態によれば、該キット内の配位子はBSPまたはその塩もしくはそのエステルを含んでよい。
本発明のセファロースビーズの不溶性担体にBSPを結合させる方法を図1に示す。図1に示すように、アルカリ性条件下(例えば、水酸化ナトリウム(4)を用いて)でエポキシ活性化セファロースビーズ(8)にBSP(2)を接触させる。これらの条件下で、BSP(2)からの水素原子を除去すると、アニオン(6)を有するBSPがエポキシと反応し、その結果、セファロースビーズ不溶性担体(10)に結合されたBSP配位子を形成することができる。次に、BSP配位子が結合したビーズをカラム内に保持して本発明の一態様であるアセンブリを形成する。
−市販の供給源からエポキシ活性化セファロース6Bを入手する。
−市販の供給源からブロモスルホフタレインナトリウム塩を入手する。
−以下のステップを用いて1グラムのエポキシ活性化セファロース6Bにブロモスルホフタレインを結合させる。:
−1グラムのエポキシ活性化セファロース6Bを計りとり、純水に懸濁させる。ゲルは直ちに膨潤する。このゲルを純水で2回洗浄する。
−0.1Mの水酸化ナトリウム5mlに0.5グラムのブロモスルホフタレインを溶解させる。
−結合ステップ:上記ブロモスルホフタレイン溶液をゲルと混合し、室温にて振盪機で48時間インキュベートする。
−純水を用いて余分なブロモスルホフタレインを洗い流す。
−残存する任意の活性基を封鎖するステップ:pH8.0の1Mのエタノールアミンにゲルを移す。
−室温にて振盪機で一晩インキュベートする。
−生成物を純水で完全に洗う。
ヒト血清サンプルを入手する。該サンプルを例えば、PBSを用いて希釈する。次に、ブロモスルホフタレイン配位子の結合したアフィニティーカラム内に充填されたセファロースビーズ上にこのサンプルを通過させる。上記のように、カラムの形状またはデザインはアルブミン低減の効果に影響を及ぼしうる。このため、BSPマトリックスの効果を最適化するようにカラムの形状およびデザインを選択する。サンプルからのアルブミンがBSP配位子に結合する。カラムを通過した後にサンプルに残っているものは実質的にアルブミンが低減されている。次に、このアルブミン低減サンプルを収集する。
VISION Workstationなどのクロマトグラフィを用いた、血液、血清、または血漿からのHSAおよび1種または複数種の他のタンパク質を選択的に除去する本発明の方法を提供する。
本発明の装置は図9に示したようなスピンカラムの形態で提供される。図9に示したスピンカラムは標準的な卓上型の小型の遠心分離機用のスピンカラムであるが、他の大きさおよび形状のスピンカラムも本発明によって意図されている。図9に示した装置では、専用のカラム底部(14)を有する内部カラム(12)が設けられている。BSP(16)を含んだアルブミン結合樹脂が図7および8に示した形状を有する専用のカラム底部と接触した状態でカラム内に設置されている。この専用のカラム底部は1つまたは複数のフローディレクタ(flow director)および/または膜アセンブリを有しており、スピン中の樹脂の乾燥を防止し、サンプルの滞留時間を延ばし、および/またはサンプルとの相互作用を高めるために特定の形状に形成される。内部カラムは受取チューブ(18)に収まるように構成されている。受取チューブは、例えば、図9および10に示したような蓋(20)を有してよい。
本発明の実施形態に従って、アルブミンが血清または血漿のサンプルから以下のように低減される:
サンプルの希釈
ステップ1:PBS中の血清または血漿サンプルを、1:2(血清または血漿:PBS)の推奨比率で希釈する。
例:50μLのPBSに25μLの血清または血漿を添加する。
ステップ2:カラムに400μLのPBSを加える。このカラムを収集チューブに入れて2000回/分で2分間(平均的なロータ半径7cm、約500×gで)遠心分離する。
ステップ5:平衡化したカラムに75μLの希釈した血清または血漿サンプルを加える。新しい収集チューブにこのカラムを入れて5分間待つ。2000回転/分で2分間遠心分離する。
注意:本発明のアルブミン低減カラムを用いて少なくとも2回サンプルを処理する。
ステップ7:カラムに200μLのPBSを加える。新しい収集チューブにこのカラムを入れて、2000回転/分で2分間遠心分離する。
注意:本発明に従って種々の濃度および体積を用いてよい。
希釈したヒト血清サンプルA:ヒト血清50μL+PBS25μL
希釈したヒト血清サンプルB:ヒト血清35μL+PBS40μL
希釈したヒト血清サンプルC:ヒト血清25μL+PBS50μL
図11はアルブミン除去の再現性および効率を示す1−Dゲルを示している。図11の1〜14の番号を付したカラムは以下のものに相当する:
1−標準
2−希釈したヒト血清サンプルA
3−サンプルAのフロースルー、複製1(replicate 1)
4−希釈したヒト血清サンプルA
5−サンプルAのフロースルー、複製2
6−希釈したヒト血清サンプルB
7−サンプルBのフロースルー、複製1
8−希釈したヒト血清サンプルB
9−サンプルBのフロースルー、複製2
10−希釈したヒト血清サンプルC
11−サンプルCのフロースルー、複製1
12−希釈したヒト血清サンプルC
13−サンプルCのフロースルー、複製2
14−標準
図11は濃度1:2(血清:PBS)で希釈したヒト血清サンプルを用いたとき(たとえば、カラム10および12を参照)、タンパク質のフロースルー(たとえば、カラム11および13を参照)は、サンプル中のアルブミンに対する血清の比がより高い場合よりも少ないことを示している。
4 水酸化ナトリウム
6 BSPアニオン
8 エポキシ活性化セファロースビーズ
10 BSP結合セファロースビーズ不溶性担体
12 内部カラム
14 カラム底部
16 BSP
18 受取チューブ
20 蓋
22 アルブミン低減サンプル
Claims (49)
- 配位子が結合した不溶性担体を備えた装置であって、該配位子はブロモスルホフタレインまたはその塩もしくはエステルであることを特徴とする装置。
- 前記不溶性担体を容器内に有することを特徴とする請求項1に記載の装置。
- 前記不溶性担体が容器内に担持されていることを特徴とする請求項1に記載の装置。
- 前記容器は、カラム、ボトル、フィルタプレート、皿、およびプレートインサートからなる群から選択されることを特徴とする請求項2に記載の装置。
- 前記容器は、カラム、ボトル、フィルタプレート、皿、およびプレートインサートからなる群から選択されることを特徴とする請求項3に記載の装置。
- 前記不溶性担体は、カラム用担体、マイクロタイタープレート用担体、カラム用充填剤、平板、フィルタプレート、マトリックス、アフィニティーカートリッジ、および膜からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の装置。
- アルブミン低減サンプルを生成する方法であって、
アルブミンを含むサンプルを提供するステップ、
ブロモスルホフタレインまたはその塩もしくはエステルを含む配位子が結合した不溶性担体上に前記サンプルを通過させるステップ、
および前記サンプルからのアルブミンを前記配位子に結合させることによって、前記アルブミン低減サンプルを提供することができるようにするステップ
を含むことを特徴とするアルブミン低減サンプルを生成する方法。 - 前記アルブミン低減サンプルを収集するステップをさらに含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記不溶性担体上に前記アルブミン低減サンプルを1回または複数回通過させるステップ、
および前記アルブミン低減サンプルからのアルブミンを前記配位子に結合させることによって、さらにアルブミンを低減したサンプルを提供することができるようにするステップと
をさらに含むことを特徴とする請求項7に記載の方法。 - 前記のさらにアルブミンを低減したサンプルを収集するステップをさらに含むことを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記サンプルは血清、血漿、および血液からなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記アルブミンはヒト血清アルブミンであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- アルブミンを含むサンプルを提供するステップ、
ブロモスルホフタレインまたはその塩もしくはエステルを含む配位子が結合した不溶性担体上に前記サンプルを通過させるステップ、
および前記サンプルからのアルブミンを前記配位子に結合させることによって、前記アルブミン低減サンプルを提供することができるようにするステップ
を含む方法によって調製されることを特徴とするアルブミン低減サンプル。 - 前記サンプルからのアルブミンが、アルブミン濃度で少なくとも80%が前記配位子に結合することを特徴とする請求項13に記載のアルブミン低減サンプル。
- 前記サンプルからのアルブミンが、アルブミン濃度で少なくとも90%が前記配位子に結合することを特徴とする請求項13に記載のアルブミン低減サンプル。
- 前記サンプルからのアルブミンがアルブミン濃度で少なくとも95%が前記配位子に結合することを特徴とする請求項13に記載のアルブミン低減サンプル。
- 前記アルブミンはヒト血清アルブミンであることを特徴とする請求項13に記載のアルブミン低減サンプル。
- ブロモスルホフタレイン配位子を不溶性担体に結合させる方法であって、該方法は、
アルカリ性条件下でブロモスルホフタレインまたはその塩もしくはエステルをエポキシ活性化不溶性担体と接触させブロモスルホフタレインアニオンを生成するステップ、
および前記ブロモスルホフタレインが前記不溶性担体に結合するように、前記ブロモスルホフタレインアニオンが前記エポキシと反応することができるようにするステップ
を含むことを特徴とする方法。 - 前記不溶性担体はセファロースビーズを含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- サンプル内のアルブミン含量を低減する装置を作製する方法であって、該方法は、ブロモスルホフタレインまたはその塩もしくはエステルを含む配位子を不溶性担体に結合させるステップを含むことを特徴とする方法。
- 前記サンプルは、血清、血漿、および血液からなる群から選択されることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記不溶性担体はセファロースビーズを含むことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 前記アルブミンはヒト血清アルブミンであることを特徴とする請求項20に記載の方法。
- アセンブリを含んだキットであって、該アセンブリが、ブロモスルホフタレインまたはその塩もしくはエステルを含む配位子が結合されている不溶性担体を含むことを特徴とするキット。
- 容器をさらに含むことを特徴とする請求項24に記載のキット。
- 前記容器はカラム、ボトル、フィルタプレート、皿、およびプレートインサートからなる群から選択されることを特徴とする請求項25に記載のキット。
- 前記不溶性担体はカラム用担体、マイクロタイタープレート用担体、カラム用充填剤、平板、マトリックス、フィルタプレート、アフィニティーカートリッジ、および膜からなる群から選択されることを特徴とする請求項24に記載のキット。
- 1種または複数種の非アルブミンタンパク質を結合することができるように構成された1種または複数種のさらなる不溶性担体をさらに含むことを特徴とする請求項27に記載のキット。
- 前記1種または複数種のさらなる不溶性担体は、IgAを結合することができるように構成された担体とIgGを結合することができるように構成された担体とからなる群から選択される1種または複数種の担体であることを特徴とする請求項28に記載のキット。
- 前記担体がIgAを結合することができるよう構成されたことを特徴とする請求項29に記載のキット。
- IgGを結合することができるよう構成された前記担体は、タンパク質Gカートリッジ、タンパク質Aカートリッジ、並びにタンパク質Aおよびタンパク質Gのカートリッジからなる群から選択されることを特徴とする請求項29に記載のキット。
- タンパク質低減サンプルを生成する方法であって、該方法が、
アルブミンおよび1種または複数種のさらなるタンパク質を含んだサンプルを提供するステップ、
ブロモスルホフタレインまたはその塩もしくはエステルを含む配位子が結合された不溶性担体上に前記サンプルを通過させるステップ、
前記サンプルからのアルブミンが前記配位子に結合することができるようにするステップ、
前記サンプルから1種または複数種の非アルブミンタンパク質を優先的に除去することができるよう構成された1種または複数種の不溶性担体上に前記サンプルを通過させるステップ、
および1種または複数種の非アルブミンタンパク質を前記サンプルから除去することによって、タンパク質低減サンプルを提供することができるようにするステップ
を含むことを特徴とする方法。 - 前記タンパク質低減サンプルを収集するステップをさらに含むことを特徴とする請求項32に記載の方法。
- 1種または複数種の前記不溶性担体上に1回または複数回前記タンパク質低減サンプルを通過させるステップ、
および前記タンパク質低減サンプルからさらなるタンパク質を除去することによって、さらにタンパク質を低減したサンプルを提供することができるようにするステップ
をさらに含むことを特徴とする請求項32に記載の方法。 - 前記サンプルから1種または複数種の非アルブミンタンパク質を優先的に除去することができるよう構成された1種または複数種の他の不溶性担体上に前記サンプルを通過させるステップ、およびアルブミンを優先的に結合することのできる配位子を有する不溶性担体上にサンプルを通過させるステップおよびサンプルからアルブミンを配位子に結合させることができるようにするステップの前に、1種または複数種の非アルブミンタンパク質を前記サンプルから除去することができるようにするステップを実行することを特徴とする請求項32に記載の方法。
- タンパク質低減サンプルを生成する方法であって、該方法が、
アルブミンおよび1種または複数種のさらなるタンパク質を含んだサンプルを提供するステップ、
およびサンプルからのアルブミンを優先的に結合することができる配位子および1種または複数種の非アルブミンタンパク質を優先的に結合することのできる1種または複数種の配位子を有する不溶性担体上に前記サンプルを通過させることによって、タンパク質低減サンプルを提供するステップ
を含んだことを特徴とする方法。 - タンパク質低減サンプルを生成する方法であって、該方法が、
アルブミンおよび1種または複数種のさらなるタンパク質を含んだサンプルを提供するステップ、
およびアルブミンを優先的に結合することができる配位子を有する不溶性担体上に前記サンプルを通過させるステップ
を含み、前記担体が前記サンプルから1種または複数種の非アルブミンタンパク質を優先的に除去するように構成されることによって、タンパク質低減サンプルを提供することを特徴とする方法。 - 請求項32の方法によって生成されることを特徴とするタンパク質低減サンプル。
- 受取チューブおよび前記受取チューブ内に収まるように構成された内部カラムを備え、該内部カラムが、カラム底部とアルブミン結合樹脂とを含み、該アルブミン結合樹脂はブロモスルホフタレイン、チバクロンブルー、ワーファリン、およびそれらの塩またはエステルからなる群から選択されるアルブミンを優先的に結合することのできる1種または複数種の配位子を含み、該カラム底部が該アルブミン結合樹脂と接触していることを特徴とするスピンカラム。
- 前記受取チューブが前記受取チューブを封止するように構成された蓋を備えたことを特徴とする請求項39に記載のスピンカラム。
- 前記蓋は前記内部カラムを封止するようにさらに構成されたことを特徴とする請求項40に記載のスピンカラム。
- 前記カラム底部は1つまたは複数のフローディレクタを備えたことを特徴とする請求項39に記載のスピンカラム。
- アルブミン低減サンプルを生成する方法であって、
該方法が、受入チューブと該受入チューブ内に収まるように構成された内部カラムとを含んだスピンカラムであって、前記内部カラムがカラム底部とアルブミン結合樹脂とを含み、該アルブミン結合樹脂はブロモスルホフタレイン、チバクロンブルー、ワーファリン、およびそれらの塩またはエステルからなる群から選択されるアルブミンを優先的に結合することのできる1種または複数種の配位子を含み、該カラム底部が該アルブミン結合樹脂と接触しているスピンカラムを提供するステップ、
前記内部カラム内に、アルブミンを含んでいるサンプルを置くステップ、
および前記サンプルからのアルブミンが前記内部カラム内のアルブミン結合樹脂に結合し、かつサンプルが前記内部カラムを通過するのに十分な時間の間、前記スピンカラム内にサンプルを保持することによって、アルブミン低減サンプルを生成させるステップを含むことを特徴とする方法。 - 前記サンプルが血漿、血清および血液からなる群から選択されることを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 前記内部カラムに前記アルブミン低減サンプルを挿入するステップ、および前記アルブミン低減サンプルからのアルブミンが前記内部カラム内のアルブミン結合樹脂に結合するのに十分な時間の間、前記スピンカラム内にサンプルを保持することによって、さらにアルブミンの低減したサンプルを生成するステップをさらに含むことを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 前記アルブミン低減サンプルを収集するステップをさらに含むことを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 蓋を有する受取チューブおよび内部カラムを備えたキットであって、該内部カラムがカラム底部とアルブミン結合樹脂とを含むことを特徴とするキット。
- 前記アルブミン結合樹脂が、アルブミンを優先的に結合することのできる1種または複数種の配位子を含むことを特徴とする請求項47に記載のキット。
- アルブミンを優先的に結合することのできる前記1種または複数種の配位子が、ブロモスルホフタレイン、チバクロンブルー、ワーファリン、およびそれらの塩またはエステルからなる群から選択されることを特徴とする請求項48に記載のキット。
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