JP2005035995A - イブプロフェン含有経口用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】
イブプロフェンを起因とする胃粘膜障害を軽減したイブプロフェン含有経口組成物の提供。
【解決手段】
乳糖及びイブプロフェンを含有し、乳糖を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減されたイブプロフェン含有経口用組成物。
イブプロフェンを起因とする胃粘膜障害を軽減したイブプロフェン含有経口組成物の提供。
【解決手段】
乳糖及びイブプロフェンを含有し、乳糖を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減されたイブプロフェン含有経口用組成物。
Description
本発明は、イブプロフェンによる胃粘膜障害を軽減するための乳糖の至適添加量に関する。ならびに、キサンチン誘導体を併用することにより、乳糖を含有するイブプロフェン製剤の胃粘膜障害がさらに軽減された、イブプロフェン含有経口用組成物に関する。
イブプロフェン等、非ステロイド解熱消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）は解熱鎮痛剤として広範囲に使用され、感冒などの症状にも広く処方されている。しかし、ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼを阻害し、胃粘膜保護因子であるプロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作用を引き起こすことが知られている。最近では、この機構だけではＮＳＡＩＤによる潰瘍の発症を充分説明できないことから、ＮＳＡＩＤの細胞膜への直接傷害作用説が提唱されてきている（非特許文献１参照）。
これまでに、
１）一般的に、ＮＳＡＩＤによる胃粘膜障害は制酸剤及び／又は粘膜被覆剤を併用することにより軽減できること、
２）カフェインが用量依存的にイブプロフェンによる胃粘膜損傷を抑制すること（非特許文献２参照）、
３）イブプロフェンにトラネキサム酸及びカフェインを併用すると、顕著に胃粘膜障害が抑制されること（特許文献１参照）、
４）乳糖が、アスピリンの胃粘膜に対する直接障害作用による病変形成を抑制すること（非特許文献３参照）、
等が知られている。
１）一般的に、ＮＳＡＩＤによる胃粘膜障害は制酸剤及び／又は粘膜被覆剤を併用することにより軽減できること、
２）カフェインが用量依存的にイブプロフェンによる胃粘膜損傷を抑制すること（非特許文献２参照）、
３）イブプロフェンにトラネキサム酸及びカフェインを併用すると、顕著に胃粘膜障害が抑制されること（特許文献１参照）、
４）乳糖が、アスピリンの胃粘膜に対する直接障害作用による病変形成を抑制すること（非特許文献３参照）、
等が知られている。
なお、乳糖は安定剤、潤沢剤、甘味剤、矯味剤、結合剤、コーティング剤、糖衣剤、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤などを用途として配合される医薬添加物であり（非特許文献４参照）、イブプロフェンに乳糖を添加した製剤例も幾つか報告されている（例えば、特許文献２乃至１０参照）。しかし、これらは賦形剤やコーティング剤として提示されたものであり、イブプロフェンによる胃粘膜障害については記載も示唆もされていない。
特開平９−４８７２８号公報、表３
特開昭６３−１９８６２０号公報、実施例５
特開昭６３−３０１８１７号公報、処方例
特開平７−１７３０５７号公報、実施例１及び６
特開平７−９７３２５号公報、実施例１及び２
特開平１０−７２３４８号公報、実施例１及び３
特開平１０−５９８４２号公報、比較例４
特開２００１−１３９４９５号公報、実施例１
国際公報第００／５４７５２号パンフレット、表９
特開２００２−２８４６７４号公報、表１乃至５
生体膜と薬物の相互作用シンポジウム講演要旨集 Ｖｏｌ．２５ｔｈ ２００３ ｐ．２１０
Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｖｏｌ．５１ １９９９ ｐ．８１９（Ｔａｂｌｅ．１）
「炎症」Ｖｏｌ．１４ Ｎｏ．６ １９９４ ｐ．５３３
日本医薬品添加剤協会編、医薬品添加物辞典、２０００、薬事日報社、ｐ．１９４−１９５
乳糖を含有するイブプロフェン製剤例は知られているが、乳糖がイブプロフェンの胃粘膜障害にどのような影響を与えるかは不明のままであった。本発明者は、イブプロフェンに乳糖を添加した場合においても、果たして、公知のアスピリンに対する胃粘膜障害軽減作用が同様に発現するのかどうかを調べることにした。
その結果、意外にも、乳糖の添加量によっては胃粘膜障害を増悪する場合と、軽減する場合があることを発見した。そこで先ず、イブプロフェンの胃粘膜障害を軽減する乳糖の至適添加量の範囲を見出すことによって、本発明に至った。
さらにまた、
１）イブプロフェンの胃粘膜障害を増悪する乳糖添加量の範囲において、いかなる成分を併用すればこの胃粘膜障害増悪作用を防ぐことができるか、
２）イブプロフェンの胃粘膜障害を軽減する乳糖添加量の場合において、いかなる成分を併用すればこの軽減作用をさらに増大することができるか、
を見出す研究も鋭意重ねてきた。
１）イブプロフェンの胃粘膜障害を増悪する乳糖添加量の範囲において、いかなる成分を併用すればこの胃粘膜障害増悪作用を防ぐことができるか、
２）イブプロフェンの胃粘膜障害を軽減する乳糖添加量の場合において、いかなる成分を併用すればこの軽減作用をさらに増大することができるか、
を見出す研究も鋭意重ねてきた。
その結果、キサンチン誘導体を併用すれば上記１）及び２）の課題達成の可能性があることが判った。しかし、意外にも、イブプロフェンに乳糖及びキサンチン誘導体を併用した場合には、公知のイブプロフェンとカフェイン併用の結果からの類推は不可能であり、特定の乳糖／イブプロフェンの含有比に対し、キサンチン誘導体を特定量含有させることによってのみ上記課題が実現できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、
（１）乳糖及びイブプロフェンを含有し、乳糖を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減されたイブプロフェン含有経口用組成物、
（２）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１３重量部乃至０．８重量部含有する上記（１）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（３）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を２．７重量部以上含有する上記（１）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（４）キサンチン誘導体、乳糖及びイブプロフェンを含有し、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害の乳糖による軽減作用が増強されたイブプロフェン含有経口用組成物、
（５）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を１．０重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（６）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．４重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．７重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（７）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を１．４重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．６重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（８）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を３．５重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．３重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（９）キサンチン誘導体、乳糖及びイブプロフェンを含有し、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害の乳糖による増悪作用が改善されたイブプロフェン含有経口用組成物、
（１０）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．８重量部乃至２．６重量部含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．０５重量部乃至０．１重量部含有する上記（９）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（１１）キサンチン誘導体が、カフェイン類、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン及びペントキシフィリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である上記（４）乃至（１０）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物
（１２）カフェイン類が、カフェイン、無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェインからなる群より選ばれる１種以上である上記（１１）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物及び
（１３）イブプロフェンと乳糖及び／又はキサンチン誘導体とを併用することを特徴とする解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤を提供する。
（１）乳糖及びイブプロフェンを含有し、乳糖を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減されたイブプロフェン含有経口用組成物、
（２）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１３重量部乃至０．８重量部含有する上記（１）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（３）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を２．７重量部以上含有する上記（１）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（４）キサンチン誘導体、乳糖及びイブプロフェンを含有し、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害の乳糖による軽減作用が増強されたイブプロフェン含有経口用組成物、
（５）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を１．０重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（６）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．４重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．７重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（７）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を１．４重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．６重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（８）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を３．５重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．３重量部以上含有する上記（４）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（９）キサンチン誘導体、乳糖及びイブプロフェンを含有し、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害の乳糖による増悪作用が改善されたイブプロフェン含有経口用組成物、
（１０）イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．８重量部乃至２．６重量部含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．０５重量部乃至０．１重量部含有する上記（９）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物、
（１１）キサンチン誘導体が、カフェイン類、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン及びペントキシフィリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である上記（４）乃至（１０）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物
（１２）カフェイン類が、カフェイン、無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェインからなる群より選ばれる１種以上である上記（１１）に記載のイブプロフェン含有経口用組成物及び
（１３）イブプロフェンと乳糖及び／又はキサンチン誘導体とを併用することを特徴とする解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤を提供する。
さらに本発明は、
イブプロフェンに乳糖及び／又はキサンチン誘導体を併用することを特徴とする解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法又は感冒治療方法も提供する。
イブプロフェンに乳糖及び／又はキサンチン誘導体を併用することを特徴とする解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法又は感冒治療方法も提供する。
本発明において、「イブプロフェン」とは、イブプロフェン又はその薬理上許容される塩である。
本発明において、「乳糖」とは、乳汁中に含まれる糖分であり、オリゴ糖の形で存在している。
本発明において、「キサンチン誘導体」とは、コーヒー、茶、ココアに含まれるプリン塩基であり、カフェイン類、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン又はペントキシフィリン等が良く知られている。
本発明において、「カフェイン類」としては、カフェイン、無水カフェインの他、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン塩酸塩、クエン酸カフェイン等が挙げられ、このうちカフェイン、無水カフェイン又は安息香酸ナトリウムカフェインが好ましい。
本発明において、「胃粘膜障害」とは、急性及び慢性胃炎からくる胃粘膜病変（糜爛、出血、浮腫）及び胃潰瘍、並びに胃部の近接部位である十二指腸を含む上部消化管の障害のことである。
本発明のイブプロフェン含有経口用組成物並びに解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤及び感冒治療剤は、乳糖（特に、特定量の乳糖）を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害を軽減できる。
また、乳糖とイブプロフェンと共に、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害をさらに軽減することができ、特に、特定の乳糖／イブプロフェン含有比に対し、特定量のキサンチン誘導体を含有することにより、乳糖によるイブプロフェンの胃粘膜障害増悪作用を軽減することができ、又は、乳糖によるイブプロフェンの胃粘膜障害軽減作用を増強することができる。
イブプロフェン、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン及び乳糖は、日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
ジプロフィリン及びプロキシフィリンは、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
また、テオブロミンは、医薬品試験用標準品として入手できる。
ペントキシフィリンは、公知の方法で製造することができる。
イブプロフェンの１回投与量は適応症や年齢により異なるが通常、５０乃至２５０ｍｇであり、好適には、６０ｍｇ乃至２００ｍｇであり、これを１日に２乃至３回投与する。
本発明の組成物が固形製剤の場合において含有されるイブプロフェンの含有量は通常、２０ｍｇ乃至８００ｍｇであり、好適には、３０ｍｇ乃至４００ｍｇである。
また、乳糖の含有量は上記イブプロフェン１重量部に対し、
１）乳糖０．１３重量部乃至０．８重量部、好適には、乳糖０．２重量部乃至０．７重量部、又は、
２）乳糖２．７重量部以上、好適には、乳糖２．９重量部以上
である。
１）乳糖０．１３重量部乃至０．８重量部、好適には、乳糖０．２重量部乃至０．７重量部、又は、
２）乳糖２．７重量部以上、好適には、乳糖２．９重量部以上
である。
更に、キサンチン誘導体を含有する場合は、上記イブプロフェン１重量部に対し、
３）乳糖０．１重量部以上、かつ、キサンチン誘導体１．０重量部以上、好適には、乳糖
０．２重量部以上、かつ、キサンチン誘導体１．０重量部以上、
４）乳糖０．４重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．７重量部以上、好適には、乳糖
０．５重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．７重量部以上、
５）乳糖１．４重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．６重量部以上、好適には、乳糖
１．６重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．６重量部以上、
６）乳糖３．５重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．３重量部以上、好適には、乳糖
４．０重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．３重量部以上、又は、
７）乳糖０．８重量部乃至２．６重量部、かつ、キサンチン誘導体０．０５重量部乃至０．１重量部、好適には、乳糖０．９重量部乃至２．５重量部、かつ、キサンチン誘導体０．０５重量部乃至０．１重量部
を含有する。
３）乳糖０．１重量部以上、かつ、キサンチン誘導体１．０重量部以上、好適には、乳糖
０．２重量部以上、かつ、キサンチン誘導体１．０重量部以上、
４）乳糖０．４重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．７重量部以上、好適には、乳糖
０．５重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．７重量部以上、
５）乳糖１．４重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．６重量部以上、好適には、乳糖
１．６重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．６重量部以上、
６）乳糖３．５重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．３重量部以上、好適には、乳糖
４．０重量部以上、かつ、キサンチン誘導体０．３重量部以上、又は、
７）乳糖０．８重量部乃至２．６重量部、かつ、キサンチン誘導体０．０５重量部乃至０．１重量部、好適には、乳糖０．９重量部乃至２．５重量部、かつ、キサンチン誘導体０．０５重量部乃至０．１重量部
を含有する。
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて制酸剤、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
本発明の経口用イブプロフェン含有組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル剤、坐剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
例えば、錠剤の場合、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料等を添加することもできる。
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１−１）
１錠中 ３錠中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ ９０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（表１−２）
２錠中 ２錠中 ４錠中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ヒドロキシプロピルセルロース １００ １００ １５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
（１）成分
（表１−１）
１錠中 ３錠中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ ９０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（表１−２）
２錠中 ２錠中 ４錠中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ヒドロキシプロピルセルロース １００ １００ １５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２−１）
１包中 ３包中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ヒドロキシプロピルセルロース １００ ２５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（表２−２）
２包中 ２包中 ４包中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ヒドロキシプロピルセルロース １００ １００ ２５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した。
（１）成分
（表２−１）
１包中 ３包中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ヒドロキシプロピルセルロース １００ ２５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（表２−２）
２包中 ２包中 ４包中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ヒドロキシプロピルセルロース １００ １００ ２５０
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３−１）
１カプセル中 ３カプセル中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ステアリン酸マグネシウム １０ ２５
ポリソルベート８０ ２０ ３０
トウモロコシデンプン 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（表３−２）
２カプセル中 ２カプセル中 ４カプセル中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ステアリン酸マグネシウム １０ １０ ２０
ポリソルベート８０ ２０ ２０ ３５
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製した。
（１）成分
（表３−１）
１カプセル中 ３カプセル中 （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００
乳糖 １００ ８００
ステアリン酸マグネシウム １０ ２５
ポリソルベート８０ ２０ ３０
トウモロコシデンプン 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（表３−２）
２カプセル中 ２カプセル中 ４カプセル中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン ２００ ２００ ２００
乳糖 ２００ ４００ ８００
無水カフェイン ２００ − −
安息香酸ナトリウムカフェイン − ２５ −
テオフィリン − − １２０
ステアリン酸マグネシウム １０ １０ ２０
ポリソルベート８０ ２０ ２０ ３５
トウモロコシデンプン 適量 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製した。
（試験例）
イブプロフェンの胃粘膜障害に対する乳糖及びカフェインの抑制効果
（１）被験物質
イブプロフェンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のものを、乳糖は日局乳糖である小境製薬製のものを、無水カフェインは和光純薬製のものを使用した。
イブプロフェンの胃粘膜障害に対する乳糖及びカフェインの抑制効果
（１）被験物質
イブプロフェンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のものを、乳糖は日局乳糖である小境製薬製のものを、無水カフェインは和光純薬製のものを使用した。
各被験物質は、試験当日に０．５％トラガント液に懸濁もしくは溶解して調製した。投与液量は、体重１Ｋｇあたり５ｍＬを経口投与し、対照群には同量の０．５％トラガント液を投与した。
（２）動物
Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄性ラット（動物繁殖研究所）５週齢を購入し、温度２０乃至２６℃、湿度３０乃至７０％、照明時間７時乃至１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに５又は６匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。８日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に１群５匹に群分けして用いた。
（３）方法
予め、イブプロフェン単剤における１００％胃粘膜障害発現用量（潰瘍が発現しないラットは１匹も存在せずに、確実に潰瘍が発生する用量）を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
（２）動物
Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄性ラット（動物繁殖研究所）５週齢を購入し、温度２０乃至２６℃、湿度３０乃至７０％、照明時間７時乃至１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに５又は６匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。８日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に１群５匹に群分けして用いた。
（３）方法
予め、イブプロフェン単剤における１００％胃粘膜障害発現用量（潰瘍が発現しないラットは１匹も存在せずに、確実に潰瘍が発生する用量）を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
試験前日１６時より絶食した動物に被験物質を経口投与して３．５時間後、エーテル麻酔下で頚動脈放血死させて胃を摘出した。胃を大弯沿いに切り開き、生理食塩液で軽く洗浄後、実体顕微鏡（オリンパス製１０×１０倍）下で出血斑の有無を観察した。
潰瘍指数として、出血斑の長径を０．５ｍｍ単位で測定して各動物の合計を求めた。イブプロフェン単独投与群の潰瘍指数と、乳糖及び／又はカフェイン類併用群における潰瘍指数とを基に、潰瘍抑制率を次式より求めた。
（式１）
潰瘍抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：イブプロフェン単独投与群の潰瘍指数
Ｂ：併用群の潰瘍指数
（４）試験結果
得られた結果を表４、表５−１及び表５−２並びに図１、２及び３に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
（式１）
潰瘍抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：イブプロフェン単独投与群の潰瘍指数
Ｂ：併用群の潰瘍指数
（４）試験結果
得られた結果を表４、表５−１及び表５−２並びに図１、２及び３に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
（表４）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００） ０ ０
イブプロフェン（１００）＋乳糖（１２．５） ０．１２５ １
イブプロフェン（１００）＋乳糖（２５） ０．２５ ２７
イブプロフェン（１００）＋乳糖（５０） ０．５ ２６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（７５） ０．７５ ６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（１００） １．０ −３６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（２００） ２．０ −３８
イブプロフェン（１００）＋乳糖（３００） ３．０ １８
イブプロフェン（１００）＋乳糖（４００） ４．０ ４２
イブプロフェン（１００）＋乳糖（８００） ８．０ ４９
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 含有比 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００） ０ ０
イブプロフェン（１００）＋乳糖（１２．５） ０．１２５ １
イブプロフェン（１００）＋乳糖（２５） ０．２５ ２７
イブプロフェン（１００）＋乳糖（５０） ０．５ ２６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（７５） ０．７５ ６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（１００） １．０ −３６
イブプロフェン（１００）＋乳糖（２００） ２．０ −３８
イブプロフェン（１００）＋乳糖（３００） ３．０ １８
イブプロフェン（１００）＋乳糖（４００） ４．０ ４２
イブプロフェン（１００）＋乳糖（８００） ８．０ ４９
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
図１は、胃潰瘍抑制率（％）を縦軸に、イブプロフェンに対する乳糖の含有比を横軸にとって、プロットしたグラフである。
表４及び図１に示すように、イブプロフェンにおいては、乳糖の添加量によって胃粘膜障害を増悪させたり軽減させたりすることが判明した。即ち、イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１３重量部乃至０．８重量部及び２．７重量部以上（即ち、含有比＝乳糖／イブプロフェンが約０．１３乃至０．８及び約２．７以上）含有することにより、乳糖の添加はイブプロフェンの胃粘膜障害を軽減する作用が発現することがわかった。
（表５−１）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（１２．５） ５８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（２５） ８２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（１００） ８５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（２００） ９５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（４００） ９１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（８００） ９１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（２５） −１５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（１００） ５４
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（２００） ７８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（２５） ８５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（１００） −２４
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（２００） ５７
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（４００） ７８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（８００） ９４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（１２．５） −２２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（２５） −４８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（１００） ４７
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（２００） −８１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（４００） ５６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（８００） ８３
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（１２．５） ５８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（２５） ８２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（１００） ８５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（２００） ９５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（４００） ９１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１００）＋乳糖（８００） ９１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（２５） −１５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（１００） ５４
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（７０）＋乳糖（２００） ７８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（２５） ８５
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（１００） −２４
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（２００） ５７
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（４００） ７８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（６０）＋乳糖（８００） ９４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（１２．５） −２２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（２５） −４８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（１００） ４７
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（２００） −８１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（４００） ５６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（３０）＋乳糖（８００） ８３
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
図２は、胃潰瘍抑制率（％）を縦軸に、イブプロフェンに対する乳糖の含有比を横軸にとって、イブプロフェンに対する無水カフェインの含有比の違いによる胃潰瘍抑制率をプロットしたグラフである。グラフ中、Ｃａｆはカフェインを、Ｉｂｕはイブプロフェンを示す。Ｃａｆ／Ｉｂｕは、イブプロフェンの含有量[重量部]に対する、カフェインの含有量[重量部]の割合を表す含有比である。図３においても同様である。
表５−１及び図２に示すように、イブプロフェンと乳糖の各含有比における胃潰瘍抑制率は、カフェインを含有すると胃潰瘍抑制率がさらに改善する条件のあることが判明した。
即ち、イブプロフェン１重量部に対して、乳糖が約０．１重量部以上でカフェインが１．０重量部以上、乳糖が約０．４重量部以上でカフェインが０．７重量部以上、乳糖が約１．４重量部以上でカフェインが０．６重量部以上又は乳糖が約３．５重量部以上でカフェインが０．３重量部以上の場合である。
（表５−２）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（２５） ８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（１００） １１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（２００） ５６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（４００） ３３
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（８００） ４２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（２５） −３２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（１００） ６６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（２００） １
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（４００） −５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（２５） ８
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（１００） １１
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（２００） ５６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（４００） ３３
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（１０）＋乳糖（８００） ４２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（２５） −３２
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（１００） ６６
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（２００） １
イブプロフェン（１００）＋無水カフェイン（５）＋乳糖（４００） −５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
表５−２及び図３に示すように、イブプロフェンの胃粘膜障害を乳糖が増悪させる含有比（イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．８重量部超、２．６重量部未満含有する場合である。）において、カフェインをイブプロフェン１重量部に対し、０．０５重量部乃至０．１重量部で含有させると、この増悪作用を防ぐことができるのみならず胃潰瘍を抑制する効果が発現することがわかった。
Claims (13)
- 乳糖及びイブプロフェンを含有し、乳糖を含有することによりイブプロフェンによる胃粘膜障害が軽減されたイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１３重量部乃至０．８重量部含有する請求項１に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を２．７重量部以上含有する請求項１に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- キサンチン誘導体、乳糖及びイブプロフェンを含有し、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害の乳糖による軽減作用が増強されたイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．１重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を１．０重量部以上含有する請求項４に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．４重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．７重量部以上含有する請求項４に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を１．４重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．６重量部以上含有する請求項４に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を３．５重量部以上含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．３重量部以上含有する請求項４に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- キサンチン誘導体、乳糖及びイブプロフェンを含有し、キサンチン誘導体を含有することにより、イブプロフェンによる胃粘膜障害の乳糖による増悪作用が改善されたイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェン１重量部に対し、乳糖を０．８重量部乃至２．６重量部含有し、かつ、キサンチン誘導体を０．０５重量部乃至０．１重量部含有する請求項９に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- キサンチン誘導体が、カフェイン類、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン及びペントキシフィリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項４乃至１０に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- カフェイン類が、カフェイン、無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェインからなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１１に記載のイブプロフェン含有経口用組成物。
- イブプロフェンと乳糖及び／又はキサンチン誘導体とを併用することを特徴とする解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤。
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