JP2004537549A - 4−[(4−チアゾリル)フェノキシ]アルコキシ−ベンズアミジン誘導体の骨粗しょう症治療剤としての用途 - Google Patents
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Abstract
【化5】
前記式においてRはHまたはOHである。
Description
【0001】
本発明は下記化学式1で表される4−[(4−チアゾリル)フェノキシ]アルコキシ−ベンズアミジン誘導体を含有した骨粗しょう症予防及び治療用医薬組成物に係り、さらに詳しくはロイコトリエン−B4(Leukotriene−B4;以下、“LTB−4”と略称する)の受容体拮抗作用を有することと知られた下記化学式1で表される4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(以下、“DW1352”と称する)またはN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(以下、“DW1350”と称する)の骨粗しょう症予防及び治療剤用医薬組成物に関する。
【0002】
【化2】
【0003】
前記式でRはHまたはOHである。
【背景技術】
【0004】
骨は身体の物理的支持体として必要な骨量及び骨格を維持する役割を果たし、カルシウム(Ca2+)どの保管庫としてカルシウムの血中濃度の維持に大事な役割を果たしている。このために、骨の成長とは、骨の再構築(remodelling)サイクルにおける骨芽細胞及び破骨細胞の活動の間の代謝バランスによる。したがって、骨は骨吸収及び骨形成のバランスが破壊されると、骨芽細胞により入れ替わる骨組織の量が破骨細胞により吸収される骨組織の量に追いつかず、その結果、骨密度又は骨量の減少を引き起こす骨粗しょう症を発症させる。これは中年・老年層の女性に多くみられる疾患である。
【0005】
今日まで、破骨細胞の機能を阻害し過多な骨吸収の抑制を可能にする治療剤が開発されてきた。LTB−4の受容体拮抗作用といった、代わりとなる治療剤の開発も試みられたが、骨吸収の抑制効果が不十分であり、骨粗しょう症の有効は治療剤としては失敗であった。従って、破骨細胞による骨吸収を効果的に抑制する、骨粗しょう症の薬剤の開発が早急に求められている。
【0006】
4−[(4−チアゾリル)−フェノキシ]アルコキシ−ベンズアミジン誘導体はロイコトリエン−B4(Leukotriene−B4;以下、“LTB−4”と略称する)の受容体拮抗作用を有すると既に公知の物質であり、その製造方法も共に公知されている(李ソンウン,Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease,釜山大学校大学院理学博士学位論文,1999.8)。天然物であるLTB−4は5−リポキシゲナーゼ経路によって形成されるアラキドン酸の代謝産物の一つであるが[Ford−Hutchinson,A.W.et al.,Nature(London),286,264−265,1980]、最近の研究では、アラキドン酸の代謝産物が骨組織代謝に与える影響に注目があがっている。
【0007】
造骨細胞で生成される5−リポキシゲナーゼ代謝産物が、骨吸収を促進し(Meghji,S.et.al.,Calcif.Tiss.Int.36,139−149,1988)、巨大細胞種(giant cell tumor)で得られた間質細胞C433細胞が5−リポキシゲナーゼ代謝産物を生成し、破骨細胞数を増やし活性を促進させ(Mundy,G.R.,J.Bio.Chem.268,10087−10094,1993)、骨吸収機能は骨組織培養時に合成LTB−4を添加することにより骨吸収が促進され(Bonewald,L.F.,J.Bone Miner.Res.11,521−529,1996)、LTB−4はin vitro、in vivoの両方で破骨細胞生成を通して骨吸収を引き起こす(Bonewald,L.F.,J.Bone Miner.Res.11,1619−1627,1996)とそれぞれ実証された。近年では、LTB−4受容体に対する拮抗作用を示すある種の化合物は、骨組織の塞栓症疾患に影響を与えると見て、これらに対する多角的な研究がなされつつある。
【0008】
本発明者らは鋭意研究を行い、有効なLTB−4受容体拮抗剤のように骨吸収抑制及び骨形成促進効果を持つ多種多様な構造の化合物を多数確認した。これらのうち次の化学式2の3−アミノ−1、2−ベンゾイソオキサゾール誘導体が骨粗しょう症の予防及び治療に効果があり、LTB−4受容体について拮抗作用を示すことを確認した。本発明者らはこれらの化合物について1998年2月4日付けで特許出願した(KR98−3138号)。
【0009】
【化3】
【0010】
前記式においてnは3〜5の整数である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明者らは骨粗しょう症の代替治療法を見出すべく、LTB−4受容体拮抗剤としての4−[(4−チアゾリル)フェノキシ]アルコキシ−ベンズアミジン誘導体についてその抑制作用を試験してきた。これら誘導体のうち、4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン化合物が破骨細胞による骨吸収機能を抑制し、骨の欠損を防止するのにきわめて効果的であると言うことを見出した。このようにして、本発明は完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は化学式1で表される4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンを含む医薬組成物の骨粗しょう症予防及び治療のための使用に関する。
【0013】
【化4】
【0014】
前記式でRはHまたはOHである。
【0015】
4−[(4−チアゾリル)−フェノキシ]アルコキシ−ベンズアミジン誘導体は公知の方法(李ソンウン,Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease,釜山大学大学院理学博士学位論文,1999.8)によって製造可能である。また、前記化学式1で表される本発明の化合物は以下の物質、即ち、無機酸(塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸)や有機酸(クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクトロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸)を用いた、薬剤学的に許容される塩としても使用可能である。本発明においては、無機酸としては塩酸が、また有機酸としてはメタンスルホン酸が好ましく用いられる。
【0016】
本発明の骨粗しょう症組成物は各種の投与経路を通して骨粗しょう症を治療するのに有効量を投与できる。その剤型、投与量は投与目的、投与経路及び疾病の重傷度及び体重などを考慮して当業者が容易に決定することができる。
【0017】
本発明の骨粗しょう症組成物は化学式1で表される4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンまたはN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンと薬剤学的に許容される担体を含有する。薬剤学的に許容される担体には滅菌溶液、錠剤、コーティング錠及びカプセルのような公知の剤型に使われる標準の製薬学的担体のうちいずれも含まれる。典型的にこのような担体は澱粉、ミルク、糖、特種なクレイ、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性油脂、ガム、グリコール類などの賦形剤またはその他の公知の賦形剤を含む。また、このような担体には風味剤、色素添加剤及び他の成分が含まれる。このような担体を含有する組成物は周知の方法によって剤型化できる。
【0018】
4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はその塩を含有する本発明の骨粗しょう症組成物は公知の方法、例えば経口、静脈内、筋肉内又は経皮投与などの方法によって投与できるが、投与方法はこれらに限定されるものではない。
【0019】
骨粗しょう症の予防及び治療効果を期するための4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン又はN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンの投与量は極めて広範である。骨粗しょう症治療剤としての有効量は1日に10〜1000mgである。投与量及び投与回数は製剤の特性、投与対象の体重及び状態、炎症のサイズ及び投与経路によって当業者が容易に決定することができる。
【実施例1】
【0020】
次の実施例は本発明をさらに詳しく説明する。
<破骨細胞の分化抑制効果>
各実験物質が破骨細胞の形成と分化過程に及ぼす影響を造骨細胞との共存培養を通して評価した。
1.細胞の用意
イ.骨髄細胞の用意
6−8週齢の雄ddYマウスから無菌的に頸骨及び大腿骨を摘出し、摘出した硬骨から注射器(21G、緑十字)を用いて骨髄細胞を回収した。α−MEM培地(Gibco BRL社、炭酸水素ナトリウム2.0g/L、ストレプトマイシン100mg/L、ペニシリン100,000unit/mLを添加した後濾過滅菌する)5mLに骨髄細胞を懸濁して集めて800xgで5分間遠心分離後全て回収した。骨髄細胞内の赤血球を除去するためTris HCl(0.83% NH4Cl、pH7.5)3mLを添加してよく混ぜた。上記細胞を遠心分離にかけた後、回収した骨髄細胞の有核細胞数を確かめ、共存培養のために早速使用した。
【0021】
ロ.骨芽細胞の用意
1−2日齢の新生ICRマウスから頭蓋冠を無菌的に摘出し、PBS溶液で洗い出した後、混合酵素溶液(0.2%コラーゲナーゼと0.1%ディスパーゼ)を用いて37℃で培養した。この作業を連続的に繰り返し、(10、10、10、20、20、20分)骨芽細胞の特性を有する細胞が多く存在する3〜6回群の細胞を集中的に収集して培養液(serum free α−MEM)で洗浄した。洗浄された細胞を10%FBSが含まれたα−MEMで2〜3日ほど培養した。その後1次継代培養し集めた細胞を実験に使用し、回収した細胞を1×106cell/mLの濃度になるよう稀釈し−70℃で保管した。
【0022】
2.破骨細胞の分化程度の測定
イ.試料の用意
本発明の試験物質であるN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(DW1350)及び4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(DW1352)と対照群として使用されるLTB−4受容体拮抗剤であるN、N−ジイソプロピル−4−[4−(3−アミノベンゾ[d]イソオクサゾル−6−イルオキシ)ブトキシ]−3−メトキシベンズアミド(以下、“HS−1141”と称する)及び4−[5−[4−(アミノイミノメチル)フェノキシ]ペントキシ]−3−メトキシ−N、N−ビス(1−メチルエチル)ベンズアミドマレイン酸(Morrissey,M.M.,Suh,H.アメリカ特許第5,451,700号、以下“CGS−25019C”と称する)を全て滅菌蒸溜水に溶解して各所望の濃度に稀釈し、細胞培養液に入る最終試料の体積は1:1000にした。
【0023】
ロ.共存培養を通した試料との反応
破骨細胞の分化のために前記1番で用意した骨髄細胞と頭蓋冠から収集した骨芽細胞を共存培養した。10%FBSが含まれたα−MEM培地を使用して96ウェルプレートに骨髄細胞(25,000cells/cm2)と骨芽細胞(10,000cells/cm2)を分柱して入れた後、実験しようとする試料を入れて7日間培養した。培養の間デキサメタゾン(10−6M)及びビタミンD3(10−9M)のような分化因子を培養の初日より複合投与し、2〜3日毎に前記試料と分化因子が混合された新たな培地に交換した。
【0024】
ハ.破骨細胞の分化程度の評価
1) TRAP(Tartarate Resistance Acid Phosphatase)染色液の調製
TRAP染色液に対して陽性反応を示す破骨細胞の特性を測定するためにTRAPをマーカー(marker)として使用した。TRAP染色液の調剤は基質Naphtol AS−MSホスフェート(sigma N−4875)5mg及び色素(Fast Red Violet LB salt)25mgをN、N−ジメチルホルムアミド(約0.5mL)に溶かした。50mM酒石酸を含んだ0.1N NaHCO3緩衝液50mLを添加した後冷蔵保管し染色液として利用した。
2) 染色法
7日間培養した後、細胞から培養液を除去し、PBSで1回洗浄した後10%ホルマリンを含んだPBSに細胞を2〜5分間固定した。エタノールとアセトンの混合液(1/1)に約1分間再度固定してから乾燥した。細胞はさらにTRAP染色液にて15分間処理した後水洗い乾燥し、顕微鏡下で染色有無を判断してその結果を判定した。
3) 結果の判定
顕微鏡下でTRAP−陽性反応を示し3個以上の核を有する破骨細胞だけを観察してその数を数え、信頼性のあるデータを得るため各実験群について3回以上の反復試験を施した。
結果は対照群に対する各実験群の成熟破骨細胞分化抑制程度を%値で表示し、50%破骨細胞分化抑制を示す濃度をIC50と算定して下記の表1に示した。
それぞれの試験物質の骨粗しょう症治療効果を、CGS−25019C及びHS−1141(アメリカ特許登録第6,150,390号、韓国特許出願第98−3138号)、LTB−4受容体に対する拮抗作用を有する公知のCGS−25019Cと比較対照した。
【0025】
【表1】
【0026】
前記表1に示した結果のように、本発明のDW1350とDW1352はHS−1141及びCGS−25019Cに比べて破骨細胞の分化及び形成過程に対する優れた抑制能力を有していることが分かる。極めて低い濃度下でも成熟した破骨細胞への分化過程に影響を与える本薬物の特性は骨粗しょう症治療及び予防のために有利な条件を持っていることと立証される。
【実施例2】
【0027】
<Fusion assay>
このアッセーは、未熟の未融合破骨細胞(prefusion osteoclasts(pOC)、1個以上の核を有する破骨細胞で構成)が成熟した破骨細胞(multinucleated osteoclast(OCL))に転換して分化する課程中、各試験物質が破骨細胞融合において、どのような影響を与えるか評価する分析方法である(Gregg Wesolowski et al.Experimental Cell Research 219,679−686,1995)。
【0028】
1.未融合破骨細胞(pOC)の用意
未融合破骨細胞は前記実施例1で用意した骨髄細胞と骨芽細胞との共存培養を通して得られる。100mm培養トレイに骨芽細胞(約5×105 cell/plate)と骨髄細胞(約1×107 cells/plate)を混合して接種した。デキサメタゾン(10−6M)とビタミンD3(10−9M)の分化因子を培養の初日より複合投与し、2日毎に分化因子が含まれた新たな培地に交換した。1個以上の破骨細胞が融合された状態である未融合破骨細胞は共存培養4日程度で多く形成されるため、4日目に細胞を分離して利用した。細胞から培養液を除去し0.2%コラーゲナーゼ溶液を4mL添加した後、37℃で20分間培養して付着細胞を分離した。この際、分離された殆んどの細胞は造骨細胞であってPBS溶液で2〜3回洗ってから残されている造骨細胞を全て除去した。10%BSAを含有するエチスタチン(echistatin)を加えて20分間反応させ残されている未融合破骨細胞を分離させた後、遠心分離によって細胞を回収した。
【0029】
2.融合実験の反応
各濃度別に稀釈した実験物質をα−MEM培地(10% FBS添加)に所望の濃度に稀釈してよく混ぜた後、96ウェルマイクロプレート(96well microplate)に100uL/wellで添加した。前記1番項から分離した破骨細胞型単核細胞を96ウェルマイクロプレートに5×103cell/100uL/wellで添加し、24時間37℃で培養し破骨細胞の融合がなされるようにした。この際、試料を添加しない対照群と陽性対照群についても同一な条件下で実験を行った。陽性対照群としてはHS−1141とCGS−25019CだけではなくDW1350及びDW1352と類似化学構造を有している4−{4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ}−ベンズアミジン(以下、“DW1351”と称する)及びN−ヒドロキシ−4−{4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ}−ベンズアミジン(以下、“DW1349”と称する)なども使った。
【0030】
2.破骨細胞の融合程度の測定及び分析
細胞を培養した後培養液を除去しPBSで1回洗浄して10%ホルマリンを含んだPBS溶液に細胞を約5分間固定した。エタノール/アセトン(1/1)に約5分間再度固定した後乾燥した。細胞をTRAP染色液で15分間処理した後水洗い乾燥して顕微鏡下で観察した。融合によって単核細胞から多核細胞(11個以上の核を有する破骨細胞)に分化されたTRAP陽性破骨細胞数を測定した。結果は測定された細胞数を対照群と比較して示した差異を%抑制濃度にして表2に示した。
【0031】
【表2】
【0032】
前記表2の試験結果から分かるように、DW1350とDW1352は破骨細胞の融合過程に対し優れた抑制効果(IC50:それぞれ0.81と0.74uM)を示した。より詳しくは、DW1350及びDW1352の融合抑制効果によって成熟破骨細胞の形成が抑制され、その結果、破骨細胞由来の骨吸収機能が著しく抑制される。対照薬物として使われた公知のCGS−25019Cは薬物濃度を問わず破骨細胞の融合阻害効果が殆んど見られず、HS−1141は薬物濃度の依存性が見られるが、DW1350とDW1352より低い抑制能力を示した。特に、DW1350及びDW1352と化学構造的に極めて類似したDW1349及びDW1351もやはりHS−1141のように薬物濃度の依存性が見られるが、DW1350及びDW1352より著しく低い抑制能力を示した。
【0033】
従って、4−[(4−チアゾリル)フェノキシ]アルコキシ−ベンズアミジン誘導体の中でもDW1350及びDW1352は共に破骨細胞融合機能を阻害することにより、成熟破骨細胞の形成を抑制する点で新たな骨粗しょう症治療剤として開発されることが期待される。
【実施例3】
【0034】
<骨吸収能の測定(pit formation assay)>
成熟した破骨細胞(OCL)の主機能は、骨吸収を通して骨のミネラルを除去することである。本実験は象牙切片を使用して破骨細胞による骨吸収能力の阻害に関して、各実験物質の抑制効果を測定する評価法である(Eijiro Jimi et al.Endocrinology 137,p2187−2190,1996)。
【0035】
1.成熟破骨細胞の用意
イ.コラーゲンジェル溶液の調剤
コラーゲンジェル(cell matrix Type I−A)培養トレイを用いて骨髄細胞及び骨芽細胞の共存培養を行った。これらの組成はコラーゲン、5倍濃縮されたα−MEM培地及び0.05M NaOH緩衝液(2.2%NaHCO3、pH7.4)をそれぞれ7:2:1の比率で低温で混合して低温保管した。その後100mm培養トレイに4mLの混合溶液を添加した後均一に塗布し37℃で5分間放置した。
【0036】
ロ.共存培養による成熟破骨細胞の用意
α−MEM培地を使って前記実施例1で分離した骨髄細胞と骨芽細胞をそれぞれコラーゲンジェルが塗布された100mm培養トレイに骨芽細胞(約5×105 cell/plate)と骨髄細胞(約1×107cells/plate)を混合して接種した。ビタミンD(10−9M)及びデキサメタゾン(10−6M)のような分化因子の存在下で共存培養した。前述した方法のように、骨吸収能力を有する多核の成熟破骨細胞が7日間の共存培養を通して得られた。細胞から培養液を除去し、0.2%コラーゲナーゼを添加し20分間培養して細胞を分離させた後、遠心分離により細胞を回収した。回収された粗(crude)破骨細胞は再びα−MEM培地にて5,000cells/100ulになるように稀釈した。
【0037】
2.ヘマトキシリン(hematoxylin)染色薬の製造
ヘマトキシリン1gを精製水500mlに溶かした後、精製水500ml及びヨウ化ナトリウム0.2gを加え15分間撹拌した。更にアンモニウムミョウバン50g及び酢酸(氷醋酸)7.5mlを加え十分に撹拌してから濾過して染色薬として使用した。
【0038】
3.象牙切片上における反応
1mm厚さに切断された象牙切片を滅菌して96ウェルプレートに一つずつ入れ、α−MEM培地(10% FBS)100μlを添加した。破骨細胞のピット形成阻害効果を測定するために実験物質を濃度別に最高3μlの量で添加した。試料添加後用意された破骨細胞溶液を100μl入れ、よく振って混合した後、37℃、5% CO2下で24時間培養した。象牙切片に形成されたpitを観察するため、破骨細胞が成長した部分を上向きにして96ウェルプレートから取り出してペーパタオルに載せた。象牙上の細胞を除去した後、ヘマトキシン溶液10μlを象牙上に滴下して約5分ほど染色を施した。染色液を除去し象牙切片の表面を柔らかい綿棒で拭いて染色液を完全に除去した。
【0039】
4.生成されたピット(pit)の観察と分析
顕微鏡上で象牙切片に生成されたピットの数を測定し対照群と比較して示した差を%抑制活性程度で表した。
【0040】
【表3】
【0041】
前記表3に示した通り、DW1350とDW1352は破骨細胞の主機能である骨吸収機能について優秀な抑制能力を示している。DW1350は0.075uM、DW1352は0.131uMのIC50値を持って、HS−1141より3〜6倍ほどのさらに優秀な骨吸収抑制能力を有していることが前記実験を通して観察された。しかし、陽性対照群であるCGS−25019Cは本実験について極めて低い骨吸収阻害機能を有することが分かった。
【実施例4】
【0042】
<造骨細胞活性測定のためのALP活性評価>
これは造骨細胞の骨の形成と密接な関係を有しているALP(アルカリ性ホスファターゼ)の活性を測定して造骨細胞の分化及び活性の程度を評価する実験である(Y.Wada et al.,Bone,22,479−485,1998)。
【0043】
造骨細胞から由来されたMC3T3−E1細胞をウェル当たり3,000cellsずつ96ウェルプレートに培養して24時間経過した後に分化因子であるアスコルビン酸(100ug/ml)及び5mM β−グリセロリン酸が添加された新たな培地に交換した。実験薬物を同様に処理し、分化因子を添加した新たな培地へ3日毎に交換した。2週間後、ALPの活性を測定するために培養を止め、上澄液を除去する。0.5%Triton X−100を添加し細胞を溶解させた後、50μlを取り出して、これにp−ニトロフェニルホスフェート(1.21mM)を100μl添加する。この混合物を37℃で30分間培養し、0.2N水酸化ナトリウムを50μl添加して反応を止めさせる。標準物質としてp−ニトロフェノールを使って405nmの吸光度で標準曲線を描いてから、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたp−ニトロフェノールの量を測定した。
ALP活性の単位表示は各実験物質のタンパク質量を測定した後時間(分当たりあるいは時間当たり)当たり1μgのタンパク質当たり生成するp−ニトロフェノール(nM)の量に決定し、その結果を次の表4に示した。
【0044】
【表4】
【0045】
以上の結果のように、DW1350は対照群を含む全ての実験群に比べて最大の数値のALP活性を示した。DW1352も対照群、HS−1141及びCGS−25019Cに比べて優れた実験結果を示した。本実験を通してDW1350及びDW1352は造骨細胞の分化及び形成に密接な影響を与えて造骨細胞の活性を増加させる効果を有していることが分かった。従って、DW1350及びDW1352は破骨細胞の抑制能力と同時に造骨細胞の活性能力を揃えている点で骨粗しょう症予防及び治療に大変有用な薬剤であるといえる。
【産業上の利用可能性】
【0046】
前述した実施例の結果から、LTB−4受容体の拮抗剤として働くDW1350及びDW1352は共に破骨細胞の分化、形成、融合及び骨吸収に対して優秀な阻害効果を発揮することが確認できた。これらの薬剤は共に、造骨細胞活性への刺激を増大させることで、破骨細胞の機能を抑制することができるので、HS−1141及びCGS−25019Cだけではなく、構造が類似しているDW1349及びDW1351と比べても、骨粗しょう症予防及び治療の用途に適した物質であることが証明できるであろう。従って、本発明の化合物は、破骨細胞による骨の吸収を抑え、造骨細胞による骨の形成を促進することを目的とした、LTB−4と関わる各種疾病を含む骨粗しょう症の治療に新たな基剤を提供することができる。
Claims (5)
- N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンまたはその塩を有効量含有する、請求項1に記載の骨粗しょう症予防及び治療剤。
- 4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンまたはその塩を有効量含有する、請求項1に記載の骨粗しょう症予防又は治療剤。
- N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンのメタンスルホン酸塩を有効量含有する、請求項2に記載の骨粗しょう症予防又は治療剤。
- 4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンの塩酸塩を有効量含有する、請求項3に記載の骨粗しょう症予防又は治療剤。
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