JP2004534796A - エストロゲン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明の目的は、エストロゲンステロイドの製造方法及びその製造方法の中間体にある。
【背景技術】
【0002】
骨粗鬆症は世界の5千万人、特に女性が悩まされている骨の障害である。それは加齢により悪化し、しばしば閉経後に発症する。この病気は、骨密度が減少し、そのため骨が変形し、脊椎骨が縮み、最後に特発性骨折を起こす。従って、骨粗鬆症は公衆衛生上の重要な問題である。主な対処法は、骨の損失を減少させるエストラジオールを服用することであるが、エストラジオールの服用は、一定の副作用(出血、顔面潮紅、乳ガンの危険性等)を伴う。SERM(選択的エストロゲンレセプターモジュレーター)と呼ばれる新しい種類の分子が上記副作用なしに骨粗鬆症の治療を可能とすることが知られている(国際出願公開WO98/45316、WO99/67274、WO98/28324及びWO99/25725号並びに欧州特許出願EP605193号)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本発明の目的は、基本中間体(式Iの化合物)の新規な製造方法の開発、及びその中間体を使用して解離性(dissociated)活性度を有する特定のエストロゲン誘導体を製造する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、式(I)の化合物の製造方法であり、
【化1】
(但し、R1及びR2は、同一又は異なり、ベンジル基又は1〜8炭素原子を含有する直鎖状、分岐状又は環状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表してもよく;又R1及びR2は窒素原子と共に芳香族系又は非芳香族系、飽和又は不飽和の5〜6員のヘテロ環であり、上記環は更に1〜3のヘテロ原子を有していても別の環へ結合されても良く;R3は水素原子又は水酸基の保護基を表し;nは2〜8の整数である。)
式(II)の化合物(但し、=Kは、保護されたケトン基、好ましくはケタール、チオケタール又は混合ケタール、を表す。)を塩基の存在下でシリル化試薬と共に処理して、
【化2】
式(III)のシリル化エノールを調製し(但し、Ra、Rb及びRcは同一又は異なり、1〜4炭素原子を含有するアルキル基又はフェニル基を表す。)、
【化3】
調製したシリル化エノールを有機金属R5MgHal又はR5Li、(但しHalはハロゲン原子であり、触媒を使用して又は化学量論的方法で調製され、R5は下記基(但し、n、R1及びR2は上記と同様であり、(基としての)結合はフェニル環(構成炭素)で行なわれる。)を表す。)から得られた有機銅酸塩誘導体と反応させ、
【化4】
式(III’)の化合物を単離して又は単離せずに得て、
【化5】
次に脱保護試薬を作用させ、式(IV)の化合物を得て、
【化6】
式(IV)の化合物を芳香族化試薬で処理して目的とする式(I)の化合物を得る方法に関する(但し、式(I)の化合物は必要とあれば次に脱保護され、R3が水素原子を表す式(I)の化合物としてもよい)。
【発明を実施するための最良の形態】
【0005】
R1及びR2の1〜8炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル基;及びそれらの基の異性体である、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチル基が挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル基である。
環状アルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロノニル基が挙げられ、それらは例えば、1〜4炭素原子を含有するアルキル基で置換されていても良い。置換されたシクロアルキル基は、好ましくは4−メチルシクロヘキシル及び2,3−ジメチルシクロペンチルである。
アルケニル基の例としては、ビニル、1−プロペニル、アリル、ブテニル又は3−メチル−2−ブテニル基が挙げられる。アルキニル基の例としてはエチニル、1−プロピニル又はプロパルギル基が挙げられる。もちろんこれらアルケニル若しくはアルキニル基は、少なくとも2の炭素原子を含有し、−CH2−基を通じて窒素原子に結合している。
【0006】
R3で表わされる保護基の例としては、(C1〜C6)−アルキル、CH3CO等の(C1〜C6)−アルキル−CO−基又はベンジル等のベンゾイル、ベンジル、フェニル−(C1〜C6)−アルキル基、並びにGreene, Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis" Wiley, 1991に記載されたような当業者に公知の保護基が好ましく挙げられる。更に好ましくは、保護基R3はアシル基である。
=Kで表わされるステロイドの3位のケト基の保護基の例としては、好ましくは−O−(CH2)m−O−、−O−(CH2)m−S−、−S−(CH2)m−S−、−O−CH2−C(C1-4−アルキル)2−CH2−O−等の環状ケタール誘導体;(CH3O)2、(EtO)2等の非環状ケタール;並びに例えばGreene, Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis" Wiley, 1991に記載されているような当業者に公知のケト基の全ての保護基、が挙げられる。
=Kは、好ましくは環状ケタール、更に好ましくは3,3−エチレンジオキシ基である。Halはハロゲンを表し、好ましくは塩素又は臭素である。Ra、Rb及びRcは好ましくはメチル基を表す。
【0007】
シリル化試薬としては、エノール又はエノラートをシリル化可能な当業者に公知の全ての試薬が挙げられ、適当であれば、VanLook, G.Simchen, G.Heberle, J. "Silylating Agents, Fluka Chimica" Fluka Chemie AG; Buchs, Switzerland, 1995に記載されたものが挙げられる。これらは、下記シリル化試薬でもよい。
Me3Si−N=C(Me)−O−SiMe3;N,O−ビス(トリメチルシリル)アセタミド、
Me3Si−NH−CO2−SiMe3;N,O−ビス(トリメチルシリル)カルバメート、
(Me3Si)2N−CHO;N,N’−ビス(トリメチルシリル)ホルムアミド、
(Me3SiO)2SO2;ビス(トリメチルシリル)サルフェート、
F3C−C(OSiMe3)=N−SiMe3;N,O,ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミド、
(Me3SiNH)2CO;N,N’ビス(トリメチルシリル)ウレア、
EtS−SiMe3;エチルチオトリメチルシラン、
Me3Si−CH2−CO2Et;エチルトリメチルシリルアセテート)、
Me3Si−CH2−CO2Me;メチルトリメチルシリルアセテート、
Me3Si−SiMe3;ヘキサメチルジシラン、
CH3−C(OSiMe3)=CH2;イソプロペニルオキシトリメチルシラン、
(CH3)2C=C(OMe)(OSiMe3);1−メトキシ−2−メチル−1−トリメチルシリルオキシプロペン、
CH3CO−N(Me)−SiMe3;N−メチル−N−トリメチルシリルアセタミド、
CF3CO−N(Me)−SiMe3;N−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセタミド、
C3F7−CO−N(Me)−SiMe3;N−メチル−N−トリメチルシリルヘプタフルオロブチラミド、
Me3SiBr;トリメチルブロモシラン、
Me3Si−I;トリメチルヨードシラン、
PhSO3−SiMe3;トリメチルシリルベンゼンスルホネート、
MeSO3SiMe3;トリメチルシリルメタンスルホネート、
Me3Si−CN;トリメチルシリルシアニド、
トリメチルシリルイミダゾール、
C4F9SO3SiMe3;トリメチルシリルノナフレート、
CF3SO3SiMe3;トリメチルシリルトリフレート、
CF3−CO2−SiMe3;トリメチルシリル−トリフルオロアセテート、
CCl3−CO2−SiMe3;トリメチルシリル−トリクロロアセテート、
t−BuSiMe2Cl;t−ブチルジメチルクロロシラン、
t−BuSiPh2Cl;t−ブチルジフェニルクロロシラン、
PhSiMe2Cl;ジメチルフェニルクロロシラン、
Ph2SiMeCl;ジフェニルメチルクロロシラン、
i−PrSiMe2Cl;イソプロピルジメチルクロロシラン、
Me3Si−NHSiMe3;ヘキサメチルジシラザン、
n−Bu3SiCl;トリブチルクロロシラン、
Et3SiCl;トリエチルクロロシラン、
(i−Pr)3SiCl;トリイソプロピルクロロシラン、
Ph3SiCl;トリフェニルクロロシラン、
(n−Pr)3SiCl;トリプロピルクロロシラン。
【0008】
このシリル化反応は一般的に、Li−HMDS((Me3Si)2N−Li)、LDA((i−Pr)2N−Li)等の強塩基、TEA(トリエチルアミン)、Na−ナフタレン、ピリジン等の三級アミン及びDMAP(ジメチルアミノピリジン)等のそれらの誘導体、ウレア、DBU、イミダゾール、水素化カリウム、水素化ナトリウム、n−BuLi、t−BuOK又はt−AmONa、DBN及びその他の存在下で行われる。
シリル化反応は一般的に2つのステージで行われる。
(1)LDA等の強塩基の存在下で式(II)の化合物をエノール化し、対応する式(II')のエノラートを生成する。
【化7】
(2)クロロトリメチルシラン等のシリル化試薬を添加する。
但し、これらシリル化試薬全てにおいて、予め式(II)の化合物のエノラートを調製しておく必要があるわけではない。
使用される溶媒は、この種の反応用として当業者に公知のもの(JK Rasmussen, Synthesis 91(1977), E. Colvin Silicon in Organic synthesis Butterworth (1981); WP Weber "silicon reagent for Organic synthesis", Springer Verlag (1983) P. Brownbridge, Synthesis 1 (1983))が使用できる。もちろんプロトン性又はエノール化されやすい溶媒は避けなければならない。シリル化反応は、好ましくはLDA又はLi−HMDSの存在下、THF及びペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン等の溶媒の混合物中でSiMe3Clと反応させて行われる。
【0009】
式R5MgHal,R5Li又は(R5)2CuLiの有機金属と、式(II)のシリル化誘導体とのカップリングによる芳香族化反応(arylation)は、当業者に公知の一般的条件に従って行われる。この芳香族化は、好ましくはTHFのみの溶媒中又は混合物(例えば、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン)中で、塩化第一銅(CuCl)又は銅(I)又は(II)塩(CuOAc、CuBr、Cu(OAc)2、CuCl2等)の存在下で、有機金属誘導体R5MgBrと反応させて行われ、中間体としての銅化合物(cuprate)を形成する。対応するハロゲン化誘導体からの有機マグネシウム誘導体の調製が、エーテル又はTHF等の酸素系溶媒である非極性溶媒中で行われる。
反応後、式(III')のアルコール中間体が形成され、それは一般的に単離されず、17位及び3位のケト基の二つの保護基が通常の方法、一般的に酸性溶媒中、好ましくは塩酸の作用による加水分解で脱離される。
ノルステロイドの芳香族化反応は標準的な反応であり、好ましくは欧州特許出願EP298020号中に記載された方法により行われる。この芳香族化は、パラジウム触媒により行われ、好ましくはアセチルブロマイド及び無水酢酸の存在下で行われる。3位に形成されたアセチル基の脱保護は、一般的にメタノール中、ナトリウム存在下で行われる。
【0010】
更に本発明は、上記製造方法において、シリル化誘導体は、Ra、Rb及びRcは同一でありメチル基を表す式(II)のシリル化エノールを得ることのできるトリメチルシリル誘導体である製造方法に関する。
更に本発明は、シリル化誘導体はSiMe3Clである上記製造方法に関する。
更に本発明は、シリル化反応はLDA又はLiHMDSの存在下で行われる上記製造方法に関する。
更に本発明は、式R5−MgBr(R5は上記と同様。)の有機金属誘導体を使用する上記製造方法に関する。
更に本発明は、式R5−MgBr(R5は上記と同様。)の有機金属誘導体であり、R1及びR2は、同一又は異なり、直鎖状又は分岐状1〜4炭素原子を含有するアルキル基を表すか;R1及びR2が窒素原子と共に下記基を形成し、
【化8】
nは2〜5の整数である有機金属誘導体を使用して、対応する式(III')の化合物を得て、次に式(IV)の化合物を得る、上記製造方法に関する。
更に本発明は、式(IV)の化合物を生成するため式(III')の化合物に使用される脱保護試薬が、酸加水分解を行う試薬、特に塩酸である上記製造方法に関する。
更に本発明は、芳香族化試薬が、無水酢酸の存在下のアセチルブロマイドである上記製造方法に関する。
【0011】
更に本発明は、式(II)の化合物を、塩基の存在下でSiMe3Clと処理して、式(IIIa)のシリル化エノールを調製し:
【化9】
調製したシリル化エノールを式R5−MgHalの有機金属から得られる有機銅酸塩誘導体と反応させ(但し、R5は上記と同様であり、nは2〜5の整数であり、R1及びR2のいずれかは同一又は異なり、直鎖状又は分岐状1〜4炭素原子を含有するアルキル基を表してもよく、R1及びR2が窒素原子に結合して共に下記基を形成してもよい。)、
【化10】
式(III'a)の化合物を単離して又は単離せずに得て、
【化11】
得られた化合物を酸加水分解して、対応する式(IV)の化合物を得る上記製造方法に関する。
又、本発明の目的は、上記式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ia)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、
【化12】
R4M型の有機金属アルキル化試薬(但しR4は、置換されていないか1以上のハロゲン原子で置換されている1〜4炭素原子を含有するアルキル基であり、MはMg−Hal又はLiを表す。)を作用させる方法に関する。
更に本発明は、R1及びR2は1〜4炭素原子を含有するアルキル基を表すか、R1及びR2が窒素原子と共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し、
【化13】
nは2〜5の整数、R3は水素原子であり、R4はメチル基である、上記方法に関する。
更に本発明は、アルキル化試薬が、CeCl3(セリウム クロライド)の存在下におけるMeMgBrである上記方法に関する。
【0012】
又、本発明は、上記式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ib)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、ケトン還元試薬を作用させる方法に関する。
【化14】
更に本発明は、R1及びR2は1〜4炭素原子を含有するアルキル基を表すか、R1及びR2が窒素原子と共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し、
【化15】
nは2〜5の整数であり、R3は水素原子である上記方法に関する。
更に本発明は、ケトン還元試薬はNaBH4である上記方法に関する。
上記式(Ia)及び(Ib)の化合物(但し、nは5の整数、R3は水素原子、NR1R2はピロリジン又はピペリジンを表す。)は新規物質であり、そのため本発明の対象でもある。それらはエストロゲンレセプターに1対1で(vis-a-vis)作用し、解離性(dissociated)活性度を有して心臓血管系に有効に作用する。
従って、本発明の目的は、又薬剤、好ましくは骨粗鬆症の予防又は治療のための薬剤用の上記式(Ia)及び(Ib)の化合物であり、更に少なくとも1の上記薬剤を含む医薬組成物及び医薬用に適用できるビヒクルに関する。
【0013】
本発明は、上記式(I)の化合物を中間体として使用して、式(Ic)のエストロゲン活性を有する誘導体を製造する方法であり、a)ハロゲン化試薬を作用させた後にb)17位のケトン還元試薬を作用させるか;a)17位のケトン還元試薬を作用させた後にb)ハロゲン化試薬を作用させる方法に関する。
【化16】
更に本発明は、R1及びR2は1〜4炭素原子を含有するアルキル基を表すか、R1及びR2が窒素原子に結合して共に下記から選ばれた飽和へテロ環を形成し;
【化17】
nは2〜5の整数、R3は水素原子でありXは塩素原子である、上記方法に関する。
更に本発明は、ステロイドの4位にハロゲンの導入を可能とするハロゲン化試薬は、N−クロロサクシンイミド又はN−ブロモサクシンイミド、酸溶媒中の塩素又は臭素であり、ケトン還元試薬はNaBH4である上記方法に関する。一般的にハロゲン化反応は還元前に行われる。
【0014】
更に本発明は、式(II)の化合物から式(III)の化合物を製造する上記製造方法に関する。
更に本発明は、式(III)の化合物から式(IV)の化合物を製造する上記製造方法に関する。
更に、本発明は上記方法による式(IV)の化合物からの式(I)の化合物の製造方法に関する。式(II)の化合物は公知であり、それらの製造方法は欧州特許出願EP97572号(23,34頁)、フランス国特許出願FR95149号及びJ. Chem. Soc. Perkin Trans (1990) vol.11, pp3045-3048に記載されている。
式(IV)の化合物は、特にフランス国特許出願FR2640977号(NR1R2はモルホリン又はピペリジンであり、nは2である。)に記載されている。
式(I)の化合物は、欧州特許EP-B-0097572号、フランス国特許FR-B-2640977号及び欧州特許EP-B-305942号に記載され公知である。
更に本発明は、式(IV)の化合物中、NR1R2がピロリジンを表しnは2の整数であるか、NR1R2がモルホリン基を表しnは2の整数であるような上記式(III)、(III')及び(IV)の化合物である中間体化合物に関する。
式R5−Mの化合物は、対応するハロゲン化誘導体R5−Halから一般的有機化学の方法により調製される。一般的にグリニャール試薬が芳香族化反応前にその場で調製され、CuClの存在下、触媒反応でそのまま銅化合物へ変換される。
式R5−Halのハロゲン化誘導体は、公知であるか、塩基性溶媒中での式R1R2N−(CH2)n−Clのクロロアミンとパラブロモフェノールとの反応により一般的に調製できる。
【実施例】
【0015】
調製例1
式R 5 −Halのアリールブロマイド:(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)1−ブロモベンゼン)
水酸化ナトリウムの30%水溶液(Mw:40.0;170g;2.2eq.)を、20℃で4−ブロモフェノール(Mw:173.0;10g;0.578モル)、1−ピペリジノ−2−クロロエチル塩酸塩(Mw:184.1;117g;1.1eq.)及びTEBAC(トリエチルベンジル塩化アンモニウム;10g)のジクロロメタン(600ml)溶液に攪拌しながら添加した。混合物を18時間30〜35℃で激しく攪拌した。次に混合物を水で希釈し、有機相をデカントし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で濃縮乾燥した(162g黄色オイル;収率:98.5%;純度(CG):98%):C13H18BrNO;Mw:284.2;IR(CHCl3,cm-1):1591,1579,1489;NMR1H(CDCl3,ppm):1.44(m,2H);1.59(m,4H);2.48(m,4H);2.75(t,J=6Hz,2H);4.06(t,J=6Hz,2H);6.78及び7.35(AA’BB’,4H);MS(ES+m/z):284(M+)111.85。
【0016】
調製例2
式R5−Halのアリールブロマイド:(4−(5−(1−ピロリジニル)ペントキシ)1−ブロモベンゼン)塩酸塩及びその塩基性単体
1,5−ジブロモペンタン(6.92g;30ミリモル)、メチルエチルケトン(9.2ml)及び炭酸カリウム(2.07g;15ミリモル)の混合物を還流し、次に4−ブロモフェノール(2.62g;15ミリモル)を還流しながら1時間で添加した。反応溶媒を4時間還流し、次に炭酸カリウム(3.1g;22.5ミリモル)を添加し、15分間でピロロジン(pyrrolodine)(3.13ml;37.5ミリモル)を添加した。反応溶媒を、再度20分間還流し、室温まで冷却し、ろ過し溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色オイルを得て、酢酸エチル(21ml)、水(27.5ml)及び食塩水(2.5ml)で希釈し、次にデカントし、酢酸エチルで抽出し、3N塩酸(7.5ml)で酸性化した。0〜5℃での攪拌後、結晶化が起こった。回収した結晶を洗浄し、真空下で室温乾燥して、目的物3.13gを塩酸塩の形で得た(mp=130〜138℃)。NMR1H(CDCl3,ppm):1.56(m,2H);1.82(m,2H);1.98(m,2H);2.14(bs,4H);2.80(bs,2H);3.05(m,2H);3.76(bs,2H);3.93(t,2H);6.76及び7.36(AA’BB’,4H);12.24(bs,1H);MS(EI;m/z):311(M+),310,140,84,38,36。
22gの上記塩酸塩を88mlのジクロロメタンに溶解し、次に110mlの10%炭酸カリウム水溶液を添加して、塩基性単体を得た。室温攪拌後、デカントし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥して、ろ過し、オイルが得られるまで減圧下でエバポレートし、オイルを88mlのヘプタンで回収した。ろ過後、洗浄し濃縮して乾燥し、19.5gの目的物(オイル)を得た。収率:54%。NMR1H(CDCl3,ppm):1.42−1.64(m,4H);1.72−1.85(m,6H);2.41−2.53(m,6H);3.91(t,2H);6.76及び7.35(AA’BB’,4H);MS(El;m/z):311(M+),172,155,140,84。
【0017】
調製例3
4−(5−(1−ピロリジニル)ペントキシ)1−ブロモベンゼンマグネシウム
アミノアリールブロマイド(P2)(8g,25.6ミリモル)のTHF(12ml)溶液を、マグネシウム粉(turnings)(686mg,28.2ミリモル)のTHF(2ml)懸濁液へ、窒素下で開始から40分間かけて温度を約60℃に保ちながら添加した。攪拌を1時間60℃で続け、次に室温まで冷却した。これで約1MのアミノアリールマグネシウムのTHF懸濁液を得て、次に実施例2(ステージb)での生成物の調製に使用した。
【0018】
調製例4
セリウムトリクロライド・7水和物の脱水
セリウムトリクロライド・7水和物を、減圧下、20〜140℃、10〜20Torrで4時間、次に11時間140℃で10〜20Torrで攪拌しながら加熱し、次にアルゴン雰囲気下で冷却した。
実施例1
17−α−メチル−11−β−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−β−ジオール
ステージa:3,3−エチレンジオキシ−5,10−α−エポキシ−エストラ−9(11)−エン−17−オン.(式(II)の化合物)
3,3−エチレンジオキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−17−オン(50g;Mw:314.4;0.159モル)、ヘキサクロロアセトン(98%;2.5ml;0.1eq.)、ピリジン(0.25ml)、50%過酸化水素(約18M;15ml;1.7eq)及びジクロロメタン(250ml)を、18時間20〜25℃で激しく攪拌混合した。還元後、二亜硫酸塩水溶液の存在下で、(水による)洗浄及び(ジクロロメタンによる)抽出を行い、有機相を体積合計約200mlまで濃縮した。次に内部温度が77℃として一定体積となるまで連続的に蒸留してジクロロメタンを酢酸エチルと置換した。混合物を30℃まで冷却するとエポキシドが自然に結晶化した。懸濁液を0℃まで冷却して1時間攪拌し、次に生成物をろ過し、真空下で18時間40℃で乾燥した(22.5g白色固体;収率:42.8%;HPLC純度:93%):C20H26O4;Mw:330.4;IR(CHCl3,cm-1):1733,1636;NMR1H(CDCl3,ppm):0.88(s,3H);3.94(m,4H);6.05(m,1H)。
【0019】
ステージb:シリル化エノールエーテル3:3,3−エチレンジオキシ−5,10−α−エポキシ−17−トリメチルシリロキシ−エストラ−9(11),16(17)−ジエン
N−ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン混合物溶液;400ml;1.06eq.)を、ジイソプロピルアミン(Mw:101.2;d:0.714;100ml;1.17eq.)の無水THF(600ml)溶液へ、攪拌しながら−10℃で20〜30分間かけて添加した。ステージa(200g;0.605モル)で調製したエポキシドのTHF(1.3L)溶液を30〜40分かけて−10℃で添加し、混合物を15分間、−10℃で攪拌した。トリメチルクロロシラン(Mw:108.6;d:0.856;100ml;1.3eq.)を20〜30分間、10℃で添加し、混合物を3時間約13℃で攪拌し、次に真空下で最終体積が約400mlとなるまで濃縮した。次に溶媒を30℃maxで一定体積となるまで(蒸留して)トルエンで置換した。次に塩をろ過で除去し、トルエンで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、乾燥して目的物3を白色固体(252g)で得た。C23H34O4Si;Mw:402.6;IR(CHCl3,cm-1):1621,1254,849;NMR1H(CDCl3,ppm):0.19(s,9H);0.80(s,3H);3.85−4.00(m,4H);4.47(dd,J=1.5及び1Hz,1H);6.03(m,1H);MS(m/z):402(M+),387(M+CH3),99。
【0020】
ステージc:11−β−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−エストラ−4,9−ジエン−3,17−ジオン
20mlのアリールブロマイドP1(296g;Mw=284.2;1.72eq.)のTHF(1L)溶液をマグネシウム(粉状;Mw=24.3;28g;1.9eq.)のTHF(60ml)懸濁液へ20〜22℃で攪拌して添加した。混合物を約60℃でグリニャール試薬(発熱性;灰色)が形成されるまで攪拌した。次に溶液の残りを注意深く約60℃で約90分間かけて添加し、懸濁液を60分間同じ温度で攪拌し、次に放置冷却した。塩化第一銅(Mw=99.0;6g;0.10eq.)を20℃で添加し、懸濁液を約−5℃まで冷却した。上記で調製したシリル化エノールエーテル(0.60モル)をTHF(600ml)で希釈し、この溶液を約−5℃で1時間かけて、形成されたばかりのグリニャール試薬及び銅化合物(cuprate)の混合物へ添加した。混合物を1時間約0℃で攪拌し、次に水(4L)中の塩化アンモニウム(600g)の二相の混合物へ注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。次に有機相を水洗し真空下で濃縮した。ジクロロメタン(1.2L)及び水(600ml)を添加した。混合物を0〜5℃まで冷却し、36%塩酸(300ml;5.8eq.)を30分かけて添加した。二相系を2時間約12℃で激しく攪拌した。有機相をデカントし水洗した。二級アミン生成物を酸性水相中から除去し、ジクロロメタン中にエノン4の塩酸塩を残した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水洗して最終体積約600mlとなるまで濃縮した。次に40〜45℃で一定体積となるまで(蒸留して)ジクロロメタンをジイソプロピルエーテルで置換した。目的物エノンが結晶化したので、20〜22℃でろ過し、次に35〜40℃で真空下で乾燥した(236g白色固体;(エポキシド2からの)収率:82.3%;。C31H39NO3;Mw:473.7;IR(CHCl3,cm-1):1735,1658,1609,1581,1509;NMR1H(CDCl3,ppm):0.56(s,CH3);2.50(m,4H);2.75(t,J=7Hz,2H);4.06(t,J=7Hz,2H);4.37(bs,J=7Hz,1H);5.79(bs,1H);6.82及び7.07(AA’BB’,4H)
【0021】
ステージd:11−β−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オン
無水酢酸(Mw=102.1;d=1.09;30ml;3.1eq.)及びアセチルブロマイド(Mw=123.0;d=1.66;30ml;3.9eq.)を上記ステージで調製したエノン(50g;0.105モル)のジクロロメタン(200ml)溶液へ20〜25℃で添加した(発熱性添加)。茶色の溶液を5時間20〜25℃で攪拌し、次に注意深く炭酸水素ナトリウム(120g)の水懸濁液(500ml)へ注いだ(二酸化炭素が発生した)。混合物を一晩20〜25℃で激しく攪拌し、次に有機相を水洗し、濃縮して最終体積150mlとした。次に一定体積となるまで約40℃で減圧蒸留してジクロロメタンをメタノールで置換した。水酸化カリウム(Mw=56.0;8.85g;1.5eq.)のメタノール溶液(100ml)を0〜5℃で添加することにより、エストロンアセテートのケン化を行った。混合物を1.5時間0〜5℃で混合し、次に水(250ml)及びジクロロメタン(250ml)へ注いだ。有機相を水洗した。水及び36%塩酸(22.5ml;2.5eq.)を添加し.有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、最終体積250mlとなるまで濃縮した。一定体積となるまで共沸蒸留して、残留メタノールをジクロロメタンで置換した。アリールエストロン塩酸塩が自然に結晶化したので、0℃でろ過したが、乾燥は行なわなかった。ジクロロメタン(400ml)及び炭酸カリウム(Mw=138.2;13.6g;0.94eq.)の水溶液(200ml)を固体(塩酸塩)へ20〜22℃で添加した。混合物を溶解するまで攪拌し、次に有機相をデカントし、水洗して最終体積250mlとなるまで濃縮した。アセトン(500ml)、次にシリカゲル(Merck社製、Si60;50g)を20〜22℃で添加した。懸濁液を1時間20〜22℃で攪拌し、シリカをろ過で除去し、アセトン及びジクロロメタン(2/1)混合物で洗浄した。ろ液を400mlまで濃縮し、イソプロピルエーテルを加え一定体積となるまで(蒸留して)溶媒をイソプロピルエーテルで置換した(最終温度:68℃)。蒸留してアリールエストロン5を結晶化させ、20〜22℃でろ過し、次に真空下で40〜50℃で乾燥した。(36.9g白色固体;収率:74.4%(乾燥状態);HPLC純度:99.9%):C31H39NO3;Mw:473.7;IR(CHCl3,cm-1):3598,1732,1610,1580,1512;NMR1H(CDCl3,ppm):0.49(s,3H);3.90−4.05(m,3H);6.38(dd,J=8.5及び2.5Hz,1H);6.44(bs,1H);6.80(d,J=8.5Hz,1H);6.44及び6.95(AA’BB’,4H);MS(m/z):(FAB+;m/z):474(MH+),112,98。
【0022】
ステージe:17−α−メチル−11−β−(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−β−ジオール)
39gのセリウムトリクロライド(上記(調製例4)記載のとおり脱水したもの;水:1.1%;Mw=246.5;3.0eq.)のTHF(500ml)懸濁液を、還流(67℃)しながら2時間攪拌し、次に20〜22℃まで冷却した。メチルマグネシウムクロライド(3MTHF溶液;70ml;4.0eq.)を15〜20分かけて20〜22℃で添加した。灰色の懸濁液を1時間20〜22℃で攪拌した。アリールエストロン5(25g;52.8ミリモル)のTHF溶液(100ml)を15〜20分かけて20〜22℃で添加し、混合物を1.5時間20〜22℃で攪拌した。アセトン(Mw=58.1;d=0.79;16ml;4.1eq)を15〜20分かけて20〜22℃で添加した。混合物を15分間20〜22℃で攪拌し、次に攪拌しながら塩化アンモニウム(250ml)、水(250ml)及び酢酸エチル(500ml)の飽和水性混合物へ注いだ。有機相を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。白色固体をメタノール(75ml)中に45〜50℃で溶解し、36%塩酸水溶液を33〜37℃で添加して溶液をpH5.5に酸性化した。冷却してメチルアリールエストラジオール塩酸塩を結晶させた。懸濁液を30分間20〜22℃で攪拌し、次に酢酸エチル(500ml)を添加した。塩酸塩を0〜2℃でろ過し、真空下で40℃で乾燥した。(27.2g白色固体;収率:98%(85.4%(乾燥状態));HPLC純度:99.9%;溶媒和:13%):C32H44ClNO3;Mw:526.2。
メチルアリールエストラジオール塩酸塩(20g)をメタノール(100ml)中に50〜52℃で溶解し、次に水(200ml)を同じ温度で添加した。炭酸カリウム水溶液(3.3%)を添加してpHを5.6〜6.0に調製した。溶液を濃縮して最終体積200mlとし、一定体積となるまで(蒸留して)メタノールを水で置換した(最終温度=97℃)。これらの後、80℃まで冷却して塩酸塩無水物を結晶させ、30分間80〜82℃で攪拌した。この方法では無水物を得ることが非常に重要であるが、不完全な形状のメチルアリールエストラジオールが中和後に得られることもある。塩酸塩を3.3%の炭酸カリウム水溶液(約120ml)を、30分かけて80〜82℃で添加して中和した。懸濁液を4時間80〜82℃で攪拌し、塩酸塩無水物をメチルアリールエストラジオール水和物へ完全に転換させた。白色固体を20〜22℃でろ過し、水洗し、真空下で35〜40℃で乾燥した。重量:16.9g;総収率:86.1%(乾燥状態);HPLC純度:99.8%,溶媒和:3.6%水;C32H43NO3;Mw:489.7;IR(CHCl3,cm-1):3602,1610,1580,1512;NMR1H(CDCl3,ppm):0.51(s,3H);1.29(s,3H);3.98(m,3H);6.41(m,2H);6.78(d,J=8Hz,1H);6.41及び6.94(AA’BB’,4H);MS(FAB+;m/z):490(MH+),112,98。
【0023】
実施例2:
ステージa(芳香族化):11−β−(4−(2−(1−ピロリジニル)ペントキシ)フェニル)−エストラ−4,9−ジエン−3,17−ジオン
THF(13ml)中の実施例1ステージbで得たシリル化誘導体(13ミリモル)を塩化第一銅(130mg)と混合し、約−5℃まで冷却し、16mlのマグネシウム化合物(P3)を10分かけて添加した。反応溶媒を1時間0℃に保ち、次に氷(43g)、水(43ml)、NH4Cl(26g)及びジクロロメタン(43ml)の混合物を添加し、次に5分間攪拌し、洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、ろ過し減圧下でエバポレートした(式(III')の化合物)。
乾燥した抽出物をジクロロメタン(26ml)で希釈し、水(13ml)を添加し、次に約2℃まで冷却し、12N37%塩酸(6.3ml)を添加し、反応溶媒を1時間約2℃で攪拌した。水で洗浄後、ジクロロメタンで抽出し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液(21ml)へ注ぎ、次に攪拌し、ジクロロメタンで再抽出し、乾燥し、ろ過し減圧下でエバポレートして、8.84gのオイル状の粗生成物を得た。粗生成物をイソプロピルエーテルから再結晶した。ろ過後、4.93gの目的物が得られた。収率:75.6%;C33H43NO3;Mw:501.7;Mp=166℃;MS(ES+;m/z):502(MH+)。
【0024】
ステージb(芳香族化):3−アセトキシ−11−β−(4−(2−(1−ピロリジニル)ペントキシ)フェニル)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(非単離体)
11−β−(4−(2−(1−ピロリジニル)ペントキシ)フェニル)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オン(単離体)
無水酢酸(0.57ml,6ミリモル)及びアセチルブロマイド(0.57ml,7.5ミリモル)を上記ステージで調製したエノン(1g,2ミリモル)のジクロロメタン溶液(4ml)へ室温で添加し、攪拌を3.5時間室温で行った。次に反応溶媒をNaHCO3(2.18g,26ミリモル)の水溶液(10ml)へ注ぎ、1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)及び水で洗浄し、ジクロロメタンで再抽出し、乾燥しろ過し減圧下で濃縮した。
メタノール(9ml)で希釈後、水酸化カリウムペレット(168mg;3ミリモル)を約0℃で添加し、次に45分間約0℃で窒素気流でバブルしながら攪拌した。次にジクロロメタン及び水を添加し、次に5分間攪拌し、水で洗浄し、ジクロロメタンで再抽出し、乾燥し、ろ過し減圧下でエバポレートした。800mgの目的物を得た。収率:80%;C33H43NO3;Mw:501.7;IR(CHCl3,cm-1):3598,1732,1610,1580,1512;NMR1H(CDCl3,ppm):0.47(s,3H);1.79(m,4H);2.55(m,4H);3.90(t,2H);3.98(bt,1H);6.35(dd,1H);6.57(d,1H);6.79(d,1H);6.59及び6.95(AA’BB’,4H)。
【0025】
ステージc(還元):11−β−(4−(2−(1−ピロリジニル)−ペントキシ)フェニル)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−β−ジオール
600mgの上記ステージで調製したケトン(1.2mmol)を6mlのメタノール中に溶解し、0℃まで冷却して95%NaBH4(62mg,1.5eq.)を滴下して導入した。2時間後、アセトン(0.5ml)を加え、次に5分攪拌し、ジクロロメタン(6ml)及び水(6ml)を添加した。次にデカントし、水で洗浄し、ジクロロメタンで再抽出し、有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して減圧下でエバポレートして目的とするアルコール590mgを得た。収率:98%;C33H45NO3;Mw:503.7;IR(CHCl3,cm-1):3604,1610,1580,1512;NMR1H(CDCl3,ppm):0.34(s,3H);1.84(m,4H);2.65(m,4H);3.68(m,1H);3.81(t,2H);3.91(bt,1H);6.36(dd,1H);6.57(d,1H);6.77(d,1H);6.57及び6.77(AA’BB’,4H);MS(EI,m/z):503(M+),362,260,140,84。
【0026】
実施例3:
11−β−(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オン塩酸塩
無水酢酸(7.8ml;1.1eq)及びアセチルブロマイド(14ml;2.5eq.)を、4−(2−ジエチルアミノ)エトキシ)1−ブロモベンゼン(Mw:461.6;35g;0.076モル)のジクロロメタン(140ml)溶液中で20〜25℃(発熱性添加)で行った以外は、実施例1ステージcと同様に行って得られた11−β−(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−エストラ−4,9−ジエン−3,17−ジオンの溶液へ、添加した。茶色の溶液を5時間20〜25℃で攪拌し、次に炭酸水素ナトリウム(84g)の水溶液(350ml)へ注意深く注いだ(二酸化炭素が発生した。)。混合物を約18時間、20〜25℃で激しく攪拌し、次に有機相をデカントし、全ての臭化物が除去されるまで水洗し、約105mlまで濃縮した。次に一定体積となるまで約40℃で真空下で蒸留し、ジクロロメタンをメタノールで置換した。炭酸カリウム(potash)(6.37g;1.5eq.)のメタノール(70ml)溶液を0〜5℃で添加することにより、エストロンアセテートをケン化した。溶媒を1.5時間0〜5℃で攪拌し、次に水(175ml)及びジクロロメタン(175ml)へ注いだ。有機相を臭化物が除去されるまで水洗した。水、メタノール(デカントが困難な場合)及び36%塩酸(15.7ml;2.4eq.)を添加した。反応溶媒を攪拌し、デカントして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、175mlまで濃縮した。2−ブタノンを通常添加してから溶媒を蒸留により除去し(最終温度:78℃)、一定体積とした。アリールエストロン塩酸塩が結晶化するので20〜22℃でろ過し、真空下で40〜60℃で乾燥した。(34.0g、ベージュ固体;収率:89.9%;HPLC純度:98.7%;溶媒和:12%):C30H40ClNO3;Mw:498.1;IR(CHCl3、cm-1):ν3601,2456,1733,1610,1584,1511;NMR1H(CDCl3,ppm):δ0.42(s,3H,1.31(m,6H),3.16(m,4H),3.31(m,2H),3.96(bt,1H),4.17(m,2H),6.51(m,1H),6.68(m,1H),6.73(m,1H),6.51及び6.95(AA’BB’,4H),11.36(bs;1H);MS(EI;m/z):461(M+),446,362,86,38及び36(HCl)。
【0027】
4−クロロ−11−β−(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オン塩酸塩
36%塩酸(4ml;0.47eq)次に、N−クロロサクシンイミド(12.6g;1.0eq(乾燥状態))を滴下により、上記ステージで調製した(50g;0.100モル)アリールエストロン塩酸塩のジクロロメタン(250ml)及びメタノール(250ml)溶液へ約10℃で添加した(発熱性添加)。溶液を1〜3時間8〜12℃で攪拌した(2−クロロ及び2,4−ジクロロ誘導体の副生がHPLCにより観察された。)。混合液をナトリウムチオサルフェート(25g)及び30%水酸化ナトリウム水溶液(14ml;1.5eq)の水溶液(500ml)へ注意深く注ぎ、次にジクロロメタン(250ml)で抽出した。有機相をデカントし、水及び36%塩酸(12.5ml;1.6eq)をそれに添加し、次にデカントし、水相をジクロロメタン−メタノール混合物で抽出した。有機相を一緒にして回収して硫酸ナトリウムで乾燥し、250mlまで濃縮した。一定体積となるまで共沸蒸留(最終温度:39.8℃)して、ジクロロメタンでメタノールを除去(置換)した。クロロアリールエストロン塩酸塩が結晶化するので、20〜22℃でろ過し、真空下で40℃で乾燥した。(41.0g白色固体;収率:77%;HPLC純度:98.8%;溶媒和:3%):C30H39Cl2NO3;Mw:532.6;IR(CHCl3,cm-1):ν1727,1610,1582,1568,1511,1493;NMR1H(CDCl3,ppm):δ0.45(s,3H),1.41(t,6H);3.21(m,4H),3.37(m,2H),3.99(bt,1H),4.38(m,2H),5.87(OH),6.68(d,1H),6.78(d,1H),6.60及び6.94(AA’BB’,4H),12.30(bs,1H);MS(ES+;m/z):498,496(MH+)。
Claims (24)
- 式(I)の化合物の製造方法であり、
式(II)の化合物(但し、=Kは、保護されたケトン基、好ましくはケタール、チオケタール又は混合ケタール、を表す。)を塩基の存在下でシリル化試薬と共に処理して、
- シリル化誘導体は、Ra、Rb及びRcは同一でありメチル基を表す式(II)のシリル化エノールを得ることのできるトリメチルシリル誘導体である請求項1の製造方法。
- シリル化誘導体はSiMe3Clである請求項1又は2の製造方法。
- シリル化反応はLDA又はLiHMDSの存在下で行われる請求項1〜3いずれか1項の製造方法。
- 式R5−MgBr(但しR5は請求項1で定義された通り。)有機金属誘導体を使用する請求項1の製造方法。
- 式(IV)の化合物を生成するため式(III')の化合物に使用される脱保護試薬が、酸加水分解を行う試薬、特に塩酸である請求項1の製造方法。
- 芳香族化試薬が、無水酢酸の存在下のアセチルブロマイドである請求項1の製造方法。
- アルキル化試薬が、CeCl3の存在下におけるMeMgBrである請求項10又は11の方法。
- ケトン還元試薬はNaBH4である請求項12の方法。
- ハロゲン化試薬はN−クロロサクシンイミド又はN−ブロモサクシンイミドであり、ケトン還元試薬はNaBH4である請求項16又は17の方法。
- 式(II)の化合物から式(III)の化合物を製造する請求項1の製造方法。
- 式(III)の化合物から式(IV)の化合物を製造する請求項1の製造方法。
- 式(IV)の化合物中、NR1R2がピロリジンを表しnは2の整数であるか、NR1R2がモルホリン基を表しnは2の整数であるような請求項1の式(III)、(III')又は(IV)の化合物である中間体化合物。
- nが5の整数であり、R3が水素原子であり、NR1R2がピロリジン又はピペリジンを表す請求項1の式(I)又は請求項13の(Ib)の化合物。
- 薬剤用の請求項22で定義された化合物。
- 少なくとも1の請求項23で定義された薬剤を含む医薬組成物及び医薬用に適用できるビヒクル。
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