JP2004534795A - フルメタゾンおよびその１７−カルボキシルアンドロステン類似体の調製 - Google Patents
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Abstract
フルメタゾン（６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、フルメタゾン２１−アセテート、またはその１７−カルボキシルアンドロステン類似体を調製する方法であって、式（IIIa）の化合物を求電子性フッ素化試薬と反応させることを含む方法。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルメタゾン、フルメタゾン２１−アセテートおよびその１７−カルボキシルアンドロステン類似体を調製する方法、並びに当該方法のための出発材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルメタゾン、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１６ａ−メチルプレドニゾロンは、１９６２年に初めて記述された。このコルチコステロイドは高い抗炎症活性を有するが、臨床上広く利用されていない。フルメタゾンは、臨床的見地から重要性が高まっている新規ジフルオロ−１７−カルボキシルアンドロステンを製造するための優れた出発材料でもあるため、現在、フルメタゾンを産業的規模で経済的に調製することは、これまでより重要になってきている。
【０００３】
フルメタゾンおよびその製造は、US 3,499,016(1962)およびBritish Patent 902,292(1970)を含む幾つかの特許の主題である。1970年以降開発された新規合成技術によれば、当然のことながら、当初の特許で得られた収率と比較して顕著に高い収率でフルメタゾンを効率的に製造することができる。
【０００４】
我々は、フルメタゾンを調製するための新規方法、並びにフルチカゾン（fluticasone）およびアンドロスタ−１，４−ジエンのシリーズの他の新規抗炎症性化合物を製造するための優れた出発材料である、「ヒドロキシ酸」とも称される６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの調製を考案した。「ヒドロキシ酸」は、US 3,636,010（プライオリティー1968）において初めて記載されクレームされた。
【０００５】
European Patent 0 610 138 131(1994)は、いわゆる「ヒドロキシ酸」を調製するための合成ルートを記載している。しかし、本発明は、この従来の方法特許に関して、予期しない顕著な効果を示す。すなわち、
− 反応の連続（sequence）を、一反応工程により減らし、追加の生成工程である６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−メトキシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの脱溶媒工程の削除により減らす。
− 本発明の方法は、高い毒性試薬、硫酸ジメチルの使用を避ける。
− 等価のアンドロスタン誘導体を直接形成するプレグナン側鎖の脱アシル化および分解的酸化を同時に可能にする。
− 高い純度を有するヒドロキシ酸の収率を増大させる。
【０００６】
本発明の反応工程はすべて、最終工程を除いてプレグナンシリーズで実現され、フルメタゾンの効率的な調製を可能にするが、EP 0 610 138 131の反応の連続は、第一工程以降の両プロセスの共通の出発材料をアンドロスタンシリーズに変える。
【０００７】
本発明によれば、フルメタゾン（６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、フルメタゾン２１−アセテート、または式の１７−カルボキシルアンドロステン類似体：
【化７】
を調製する方法であって、以下の（ａ）〜（ｅ）を含む方法を提供する：
（ａ）式（II）の化合物：
【化８】
を、塩化ベンゾイルと反応させ、式（IIIａ）の３−エノールエステル：
【化９】
を形成すること；
（ｂ）エノールベンゾエート（IIIａ）を求電子性フッ素化試薬と反応させて６ａ位にフッ素を導入し、式（IIIｂ）の化合物：
【化１０】
を形成すること；
（ｃ）化合物（IIIｂ）をＣ３で脱保護し、式（IV）の化合物：
【化１１】
を形成すること；
（ｄ）化合物（IV）の９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフッ素化し、フルメタゾン２１−アセテートを生成すること；および
（ｅ）任意に、フルメタゾン２１−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加水分解し、それぞれ式（Ｉ）の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。
【０００８】
また本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
（ここでＸは水素もしくはフッ素である）を提供する。
【０００９】
前記方法の工程（ｄ）において形成されるフルメタゾン２１−アセテートは、式：
【化１３】
を有し、即ち、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−アセテートである。この化合物を、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで加水分解すると、アルコールフリーのフルメタゾンが形成される。
【００１０】
あるいは、このフルメタゾンアセテートを、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで加水分解し、好ましくは過酸化水素溶液で酸化すると、以下の式のいわゆる「ヒドロキシ酸」：
【化１４】
が得られる。
【００１１】
本発明は、フルメタゾンアセテートの化合物Ｉへの直接的な変換を可能にする。
【００１２】
二つの新規化合物IIIａ）およびIIIｂ）は、クレーム８に一般式（Ｖ）として記載される。
【００１３】
また化合物Ｉは、アルコールフリーのフルメタゾンを酸化することにより、US Patent 3,636,010に記載のとおり得ることができる。
【００１４】
本発明の方法の出発材料は、商業的に入手可能であり、デキサメタゾンおよびイコメタゾン（icomethasone）等のコルチコステロイドを調製する際に広く利用される。
【００１５】
求電子性フッ素化によりＣ６位にフッ素を導入するために、Ｃ６位をまず活性化することが必要である。この目的のため、３−ケト基を、カルボン酸塩化物によりエノール化し、当該式のエノールエステル残基−ＣＯＲ（ここでＲはアリール基もしくはアラルキル基である）を形成する。エノール化のための好ましい化合物は、塩化ベンゾイルであり、ピリジン等の第三級アミンの存在下で式IIIａ）の化合物を生成する。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドであり、反応は好ましくは温度８０〜８５℃で行われ、３，５−エノールベンゾエートを生成する。その後、化合物IIIａ）を、求電子性フッ素化試薬と反応させ、対応する６−フルオロ誘導体を生成する。好ましいフッ素化試薬は、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Selectfluor（登録商標）である。Ｃ６でのフッ素化を実現するために、好ましい溶媒は、好ましい温度−５±２℃の、水の存在下にあるアセトニトリルである。Ｃ６でのフッ素化の後、３−エノールエステルを３−ケト−１，４−ジエンのシステムに容易に変換し、化合物IVを生成することができる。エノールエステルの除去は、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液により行われる。
【００１６】
次の工程において、化合物IVの９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸の濃水溶液もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のフッ化水素溶液と、それ自体公知の手法により２５℃以下の温度で反応させる。化合物IVをほとんど完全に反応させ、反応混合物を、フッ化水素酸を中和するのに充分なアンモニアおよび氷の混合物に注ぎ、同時にフルメタゾン２１−アセテートを高い収率および純度で沈殿させる。得られた生成物を、例えばメタノールから再結晶化させることができる。その後、得られた２１−アセテートを任意の公知の手法により加水分解し、アルコールフリーのフルメタゾンを生成することができる。好ましい手法の一つは、−１５℃〜−５℃の温度で、脱気したメタノール性水酸化カリウム中で行う。反応の終了は、１時間後にＨＰＬＣにより確認し、出発化合物の量が１％未満であれば終了したと考える。
【００１７】
分解的酸化を行うために、従来技術に従って、フルメタゾンをテトラヒドロフランに懸濁し、酸化剤の溶液を滴下する。基質はまず溶解し始め、その後沈殿する。酸化は、例えば過ヨウ素酸を用いて好ましくは２０℃で行われる。１時間攪拌した後、反応の終了をＨＰＬＣにより制御する。未反応のフルメタゾンの量が０．３％未満になったら、反応が終了したと考える。その後、化合物Ｉを含有する反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液および氷に添加することにより沈殿させる。
【００１８】
本発明に従って、フルメタゾン２１−アセテートを、メタノール性水酸化カリウムおよび過酸化水素水溶液により同時に脱アセチル化と酸化を行い、反応の終了後に、反応混合物を希塩酸でｐＨ２に酸性化することにより、所望のヒドロキシ酸、化合物Ｉを生成することができる。この反応は、１０℃±２℃で攪拌しながら反応が完了するまで行う。
【００１９】
再結晶化していない化合物Ｉを得るための、EP 0610138 B1に記載の方法の化学量論的累積収率は、９，１１β−エポキシ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンから４８．９％であるが、本発明の方法によれば、得られる化学量論的累積収率は、例１ｂ）、例２および例４より、上記出発材料の２１−アセテートから６２．４％である。収率を正当に比較するために、EP 0610138 B1の出発材料を110％ w/wの収率でまずアセチル化し、化学量論的累積収率を、この値および例１ｂ）、例２および例４に基づいて計算して、６１．７％を得た。
【００２０】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２１】
例１
９，１１β−エポキシ−６ａ−フルオロ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテート（式IV）
ａ） ５０ｇの９，１１β−エポキシ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテートを、２５ｍＬのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に不活性雰囲気で溶解する。６５ｍＬのピリジンを添加し、反応混合物を８０℃〜８５℃に攪拌しながら加熱する。
【００２２】
その後、３３ｍＬの塩化ベンゾイルを添加し、光から保護し、この温度で２〜３時間攪拌を継続し、反応が終了したら４０℃に冷却する。その後、７５ｍＬのメタノールを添加し、更に３０分間４０℃で攪拌を継続し、その後反応混合物を２０〜２５℃に冷却する。その後、反応混合物を５７．５ｍＬの塩酸および１００ｍＬのジクロロメタンを含有する1000ｍＬの水に添加する。抽出後、相を分離し、水相を更に１００ｍＬのジクロロメタンで再度抽出する。その後、有機相を水および水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。このようにして得られたジクロロメタン溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、３−ベンゾイルオキシ−９，１１β−エポキシ−１７，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン、２１−アセテート（式IIIａ）を油状物として得、これを−５℃〜０℃に冷却した１５０ｍＬのアセトニトリルに溶解する。その後、このエノールベンゾエートの溶液を、５ｍＬの水を含有する１７５ｍＬのアセトニトリル中で、４４．５ｇの１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Selectfluor（登録商標）の懸濁液に添加する。
【００２３】
Ｃ６でのフッ素化反応が完了したら（式IIIｂ）、反応混合物を、１００ｍＬの水、１．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５ｍＬのアンモニア２５％および２００ｍＬのジクロロメタンの溶液に注ぐ。この溶液のｐＨを７〜８に調整し、３０分間攪拌し、その後相を分離し、有機相をアンモニア１２．５％で洗浄する。その後、有機相を乾燥するまで真空中で蒸発させ、メタノールに置換する。所望の化合物を結晶化させ、その後濾過し、４０〜４５℃で乾燥させて、４０ｇの標題生成物を、ＨＰＬＣによる面積での純度９０％で得る。
【００２４】
ｂ） 例１ａ）を繰り返し行うが、形成された３−エノールベンゾエートの抽出を省略し、４４．５ｇのSelectfluor（登録商標）結晶を、４分割でゆっくり反応混合物に直接添加する。出発材料の含量が１％未満になったとき、反応混合物を、１．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する１００ｍＬの水に注ぐ。その後、ｐＨを７〜７．５に調整し、溶液を３０分間攪拌し、沈殿を濾過し洗浄する。その後、このようにして得られた生成物を、１５０ｍＬのメタノール中に攪拌しながら懸濁することにより洗浄する。３０分間攪拌した後、濾過し、４０〜４５℃の温度で乾燥させ、４６ｇの９，１１β−エポキシ−６ａ−フルオロ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテートを９１．６％の純度で得る。
【００２５】
例２
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−アセテート（フルメタゾンアセテート）
例１で得た３６ｇの化合物を、２０℃±３℃の温度において３６０ｍＬのフッ化水素およびジメチルホルムアミド（〜６４％ｗ/ｗ）の混合物に不活性雰囲気で溶解する。この温度で３時間攪拌した後、沈殿析出の間じゅう２５℃以下の温度を維持して、3000ｍＬの水、1000ｍＬの氷および800ｍＬのアンモニア２５％の混合物中に攪拌しながら注ぐ。アンモニアでｐＨを４．５〜５に調整し、更に１時間攪拌を続ける。その後、沈殿を濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄する。乾燥させた後、その化合物を、３３３ｍＬのジクロロメタンおよび１４８ｍＬのメタノールの混合物に溶解する。その溶液を８９ｍＬの体積に達するまで濃縮する。所望の生成物を結晶化させる。濾過後、４０〜４５℃で乾燥させ、２９．２ｇの６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−３，２１−アセテートを、ＨＰＬＣによる面積での純度９５％で得る。
【００２６】
例３
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（フルメタゾン）
１．４ｇの水酸化カリウムを、１４０ｍＬの脱気したメタノールに不活性雰囲気で溶解し、その溶液を０℃〜−５℃に冷却する。その後、その溶液を、脱気したメタノール７００ｍＬに懸濁した先の例で得た２８ｇの化合物の懸濁液に、攪拌しながら添加する。それを−１０℃±２℃の温度で１〜２時間攪拌する。反応が完了したら、ＨＰＬＣにより測定し、ｐＨ７まで酢酸を添加する。その後、真空下で〜２２４ｍＬまで体積を減らす。その後、１０℃に冷却し、１４０ｍＬの冷水を添加する。５℃〜１０℃の温度で１時間攪拌した後、化合物を濾過し、水で洗浄し、４５℃で乾燥させ、２２．４ｇの標題化合物を、ＨＰＬＣによる面積での純度９６％で得る。
【００２７】
例４
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（式Ｉ、「ヒドロキシ酸」）
２ｇの水酸化カリウムを、１００ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬの水の混合物に不活性雰囲気で溶解する。その後、１０ｍＬの過酸化水素水溶液（130 vol.）を添加し、次いで反応混合物を１０℃±２℃に冷却し、５ｇのフルメタゾン２１−アセテートを添加する。この温度で一晩攪拌し、反応が完了したら塩酸でｐＨ２に調整する。その後、濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄し、４５℃で乾燥させる。標題化合物の収率は、８０％ｗ/ｗであり、これは９１．３％の化学量論的収率に相当する。
【００２８】
例５
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
例３で得た２２ｇのアルコールフリーのフルメタゾンを、１１０ｍＬのテトラヒドロフランに不活性雰囲気で懸濁し、２０℃±２℃に冷却する。水７０ｍＬ中の１７．６ｇの過ヨウ素酸をゆっくり攪拌しながら添加する。同温度で攪拌した後、一般には２時間後に完了する反応の終わりをＨＰＬＣにより制御する。その後、反応混合物を、７７０ｍＬの水および３３０ｍＬの氷中の３３ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液に注ぐ。生成物を沈殿させ、濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄し、４０℃〜４５℃で乾燥させ、２１ｇの標題化合物を、ＨＰＬＣにより測定される面積での純度９６％で得る。
【００２９】
このようにして得られた化合物をエタノール中で再結晶化させた後、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを、以下の分析値を有する高い純度で得る：
− 旋光度＝＋６４．４°（ｃ＝１％ＤＭＦ）
− ＫＦ−０．０９％
− ＨＰＬＣによる純度＝面積で９９．２％
− １６９８ｃｍ-1−１６６０ｃｍ-1および１６１４ｃｍ-1−１６０３ｃｍ-1における赤外部の主吸収ピーク。
【０００１】
本発明は、フルメタゾン、フルメタゾン２１−アセテートおよびその１７−カルボキシルアンドロステン類似体を調製する方法、並びに当該方法のための出発材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルメタゾン、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１６ａ−メチルプレドニゾロンは、１９６２年に初めて記述された。このコルチコステロイドは高い抗炎症活性を有するが、臨床上広く利用されていない。フルメタゾンは、臨床的見地から重要性が高まっている新規ジフルオロ−１７−カルボキシルアンドロステンを製造するための優れた出発材料でもあるため、現在、フルメタゾンを産業的規模で経済的に調製することは、これまでより重要になってきている。
【０００３】
フルメタゾンおよびその製造は、US 3,499,016(1962)およびBritish Patent 902,292(1970)を含む幾つかの特許の主題である。1970年以降開発された新規合成技術によれば、当然のことながら、当初の特許で得られた収率と比較して顕著に高い収率でフルメタゾンを効率的に製造することができる。
【０００４】
我々は、フルメタゾンを調製するための新規方法、並びにフルチカゾン（fluticasone）およびアンドロスタ−１，４−ジエンのシリーズの他の新規抗炎症性化合物を製造するための優れた出発材料である、「ヒドロキシ酸」とも称される６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの調製を考案した。「ヒドロキシ酸」は、US 3,636,010（プライオリティー1968）において初めて記載されクレームされた。
【０００５】
European Patent 0 610 138 131(1994)は、いわゆる「ヒドロキシ酸」を調製するための合成ルートを記載している。しかし、本発明は、この従来の方法特許に関して、予期しない顕著な効果を示す。すなわち、
− 反応の連続（sequence）を、一反応工程により減らし、追加の生成工程である６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−メトキシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの脱溶媒工程の削除により減らす。
− 本発明の方法は、高い毒性試薬、硫酸ジメチルの使用を避ける。
− 等価のアンドロスタン誘導体を直接形成するプレグナン側鎖の脱アシル化および分解的酸化を同時に可能にする。
− 高い純度を有するヒドロキシ酸の収率を増大させる。
【０００６】
本発明の反応工程はすべて、最終工程を除いてプレグナンシリーズで実現され、フルメタゾンの効率的な調製を可能にするが、EP 0 610 138 131の反応の連続は、第一工程以降の両プロセスの共通の出発材料をアンドロスタンシリーズに変える。
【０００７】
本発明によれば、フルメタゾン（６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、フルメタゾン２１−アセテート、または式の１７−カルボキシルアンドロステン類似体：
【化７】
（ａ）式（II）の化合物：
【化８】
【化９】
（ｂ）エノールベンゾエート（IIIａ）を求電子性フッ素化試薬と反応させて６ａ位にフッ素を導入し、式（IIIｂ）の化合物：
【化１０】
（ｃ）化合物（IIIｂ）をＣ３で脱保護し、式（IV）の化合物：
【化１１】
（ｄ）化合物（IV）の９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフッ素化し、フルメタゾン２１−アセテートを生成すること；および
（ｅ）任意に、フルメタゾン２１−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加水分解し、それぞれ式（Ｉ）の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。
【０００８】
また本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
【０００９】
前記方法の工程（ｄ）において形成されるフルメタゾン２１−アセテートは、式：
【化１３】
【００１０】
あるいは、このフルメタゾンアセテートを、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで加水分解し、好ましくは過酸化水素溶液で酸化すると、以下の式のいわゆる「ヒドロキシ酸」：
【化１４】
【００１１】
本発明は、フルメタゾンアセテートの化合物Ｉへの直接的な変換を可能にする。
【００１２】
二つの新規化合物IIIａ）およびIIIｂ）は、クレーム８に一般式（Ｖ）として記載される。
【００１３】
また化合物Ｉは、アルコールフリーのフルメタゾンを酸化することにより、US Patent 3,636,010に記載のとおり得ることができる。
【００１４】
本発明の方法の出発材料は、商業的に入手可能であり、デキサメタゾンおよびイコメタゾン（icomethasone）等のコルチコステロイドを調製する際に広く利用される。
【００１５】
求電子性フッ素化によりＣ６位にフッ素を導入するために、Ｃ６位をまず活性化することが必要である。この目的のため、３−ケト基を、カルボン酸塩化物によりエノール化し、当該式のエノールエステル残基−ＣＯＲ（ここでＲはアリール基もしくはアラルキル基である）を形成する。エノール化のための好ましい化合物は、塩化ベンゾイルであり、ピリジン等の第三級アミンの存在下で式IIIａ）の化合物を生成する。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドであり、反応は好ましくは温度８０〜８５℃で行われ、３，５−エノールベンゾエートを生成する。その後、化合物IIIａ）を、求電子性フッ素化試薬と反応させ、対応する６−フルオロ誘導体を生成する。好ましいフッ素化試薬は、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Selectfluor（登録商標）である。Ｃ６でのフッ素化を実現するために、好ましい溶媒は、好ましい温度−５±２℃の、水の存在下にあるアセトニトリルである。Ｃ６でのフッ素化の後、３−エノールエステルを３−ケト−１，４−ジエンのシステムに容易に変換し、化合物IVを生成することができる。エノールエステルの除去は、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液により行われる。
【００１６】
次の工程において、化合物IVの９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸の濃水溶液もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のフッ化水素溶液と、それ自体公知の手法により２５℃以下の温度で反応させる。化合物IVをほとんど完全に反応させ、反応混合物を、フッ化水素酸を中和するのに充分なアンモニアおよび氷の混合物に注ぎ、同時にフルメタゾン２１−アセテートを高い収率および純度で沈殿させる。得られた生成物を、例えばメタノールから再結晶化させることができる。その後、得られた２１−アセテートを任意の公知の手法により加水分解し、アルコールフリーのフルメタゾンを生成することができる。好ましい手法の一つは、−１５℃〜−５℃の温度で、脱気したメタノール性水酸化カリウム中で行う。反応の終了は、１時間後にＨＰＬＣにより確認し、出発化合物の量が１％未満であれば終了したと考える。
【００１７】
分解的酸化を行うために、従来技術に従って、フルメタゾンをテトラヒドロフランに懸濁し、酸化剤の溶液を滴下する。基質はまず溶解し始め、その後沈殿する。酸化は、例えば過ヨウ素酸を用いて好ましくは２０℃で行われる。１時間攪拌した後、反応の終了をＨＰＬＣにより制御する。未反応のフルメタゾンの量が０．３％未満になったら、反応が終了したと考える。その後、化合物Ｉを含有する反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液および氷に添加することにより沈殿させる。
【００１８】
本発明に従って、フルメタゾン２１−アセテートを、メタノール性水酸化カリウムおよび過酸化水素水溶液により同時に脱アセチル化と酸化を行い、反応の終了後に、反応混合物を希塩酸でｐＨ２に酸性化することにより、所望のヒドロキシ酸、化合物Ｉを生成することができる。この反応は、１０℃±２℃で攪拌しながら反応が完了するまで行う。
【００１９】
再結晶化していない化合物Ｉを得るための、EP 0610138 B1に記載の方法の化学量論的累積収率は、９，１１β−エポキシ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンから４８．９％であるが、本発明の方法によれば、得られる化学量論的累積収率は、例１ｂ）、例２および例４より、上記出発材料の２１−アセテートから６２．４％である。収率を正当に比較するために、EP 0610138 B1の出発材料を110％ w/wの収率でまずアセチル化し、化学量論的累積収率を、この値および例１ｂ）、例２および例４に基づいて計算して、６１．７％を得た。
【００２０】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２１】
例１
９，１１β−エポキシ−６ａ−フルオロ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテート（式IV）
ａ） ５０ｇの９，１１β−エポキシ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテートを、２５ｍＬのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に不活性雰囲気で溶解する。６５ｍＬのピリジンを添加し、反応混合物を８０℃〜８５℃に攪拌しながら加熱する。
【００２２】
その後、３３ｍＬの塩化ベンゾイルを添加し、光から保護し、この温度で２〜３時間攪拌を継続し、反応が終了したら４０℃に冷却する。その後、７５ｍＬのメタノールを添加し、更に３０分間４０℃で攪拌を継続し、その後反応混合物を２０〜２５℃に冷却する。その後、反応混合物を５７．５ｍＬの塩酸および１００ｍＬのジクロロメタンを含有する1000ｍＬの水に添加する。抽出後、相を分離し、水相を更に１００ｍＬのジクロロメタンで再度抽出する。その後、有機相を水および水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。このようにして得られたジクロロメタン溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、３−ベンゾイルオキシ−９，１１β−エポキシ−１７，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン、２１−アセテート（式IIIａ）を油状物として得、これを−５℃〜０℃に冷却した１５０ｍＬのアセトニトリルに溶解する。その後、このエノールベンゾエートの溶液を、５ｍＬの水を含有する１７５ｍＬのアセトニトリル中で、４４．５ｇの１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Selectfluor（登録商標）の懸濁液に添加する。
【００２３】
Ｃ６でのフッ素化反応が完了したら（式IIIｂ）、反応混合物を、１００ｍＬの水、１．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５ｍＬのアンモニア２５％および２００ｍＬのジクロロメタンの溶液に注ぐ。この溶液のｐＨを７〜８に調整し、３０分間攪拌し、その後相を分離し、有機相をアンモニア１２．５％で洗浄する。その後、有機相を乾燥するまで真空中で蒸発させ、メタノールに置換する。所望の化合物を結晶化させ、その後濾過し、４０〜４５℃で乾燥させて、４０ｇの標題生成物を、ＨＰＬＣによる面積での純度９０％で得る。
【００２４】
ｂ） 例１ａ）を繰り返し行うが、形成された３−エノールベンゾエートの抽出を省略し、４４．５ｇのSelectfluor（登録商標）結晶を、４分割でゆっくり反応混合物に直接添加する。出発材料の含量が１％未満になったとき、反応混合物を、１．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する１００ｍＬの水に注ぐ。その後、ｐＨを７〜７．５に調整し、溶液を３０分間攪拌し、沈殿を濾過し洗浄する。その後、このようにして得られた生成物を、１５０ｍＬのメタノール中に攪拌しながら懸濁することにより洗浄する。３０分間攪拌した後、濾過し、４０〜４５℃の温度で乾燥させ、４６ｇの９，１１β−エポキシ−６ａ−フルオロ−１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテートを９１．６％の純度で得る。
【００２５】
例２
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−アセテート（フルメタゾンアセテート）
例１で得た３６ｇの化合物を、２０℃±３℃の温度において３６０ｍＬのフッ化水素およびジメチルホルムアミド（〜６４％ｗ/ｗ）の混合物に不活性雰囲気で溶解する。この温度で３時間攪拌した後、沈殿析出の間じゅう２５℃以下の温度を維持して、3000ｍＬの水、1000ｍＬの氷および800ｍＬのアンモニア２５％の混合物中に攪拌しながら注ぐ。アンモニアでｐＨを４．５〜５に調整し、更に１時間攪拌を続ける。その後、沈殿を濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄する。乾燥させた後、その化合物を、３３３ｍＬのジクロロメタンおよび１４８ｍＬのメタノールの混合物に溶解する。その溶液を８９ｍＬの体積に達するまで濃縮する。所望の生成物を結晶化させる。濾過後、４０〜４５℃で乾燥させ、２９．２ｇの６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−３，２１−アセテートを、ＨＰＬＣによる面積での純度９５％で得る。
【００２６】
例３
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（フルメタゾン）
１．４ｇの水酸化カリウムを、１４０ｍＬの脱気したメタノールに不活性雰囲気で溶解し、その溶液を０℃〜−５℃に冷却する。その後、その溶液を、脱気したメタノール７００ｍＬに懸濁した先の例で得た２８ｇの化合物の懸濁液に、攪拌しながら添加する。それを−１０℃±２℃の温度で１〜２時間攪拌する。反応が完了したら、ＨＰＬＣにより測定し、ｐＨ７まで酢酸を添加する。その後、真空下で〜２２４ｍＬまで体積を減らす。その後、１０℃に冷却し、１４０ｍＬの冷水を添加する。５℃〜１０℃の温度で１時間攪拌した後、化合物を濾過し、水で洗浄し、４５℃で乾燥させ、２２．４ｇの標題化合物を、ＨＰＬＣによる面積での純度９６％で得る。
【００２７】
例４
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（式Ｉ、「ヒドロキシ酸」）
２ｇの水酸化カリウムを、１００ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬの水の混合物に不活性雰囲気で溶解する。その後、１０ｍＬの過酸化水素水溶液（130 vol.）を添加し、次いで反応混合物を１０℃±２℃に冷却し、５ｇのフルメタゾン２１−アセテートを添加する。この温度で一晩攪拌し、反応が完了したら塩酸でｐＨ２に調整する。その後、濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄し、４５℃で乾燥させる。標題化合物の収率は、８０％ｗ/ｗであり、これは９１．３％の化学量論的収率に相当する。
【００２８】
例５
６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
例３で得た２２ｇのアルコールフリーのフルメタゾンを、１１０ｍＬのテトラヒドロフランに不活性雰囲気で懸濁し、２０℃±２℃に冷却する。水７０ｍＬ中の１７．６ｇの過ヨウ素酸をゆっくり攪拌しながら添加する。同温度で攪拌した後、一般には２時間後に完了する反応の終わりをＨＰＬＣにより制御する。その後、反応混合物を、７７０ｍＬの水および３３０ｍＬの氷中の３３ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液に注ぐ。生成物を沈殿させ、濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄し、４０℃〜４５℃で乾燥させ、２１ｇの標題化合物を、ＨＰＬＣにより測定される面積での純度９６％で得る。
【００２９】
このようにして得られた化合物をエタノール中で再結晶化させた後、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ−ジヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを、以下の分析値を有する高い純度で得る：
− 旋光度＝＋６４．４°（ｃ＝１％ＤＭＦ）
− ＫＦ−０．０９％
− ＨＰＬＣによる純度＝面積で９９．２％
− １６９８ｃｍ-1−１６６０ｃｍ-1および１６１４ｃｍ-1−１６０３ｃｍ-1における赤外部の主吸収ピーク。
Claims (8)
- フルメタゾン（６ａ，９ａ−ジフルオロ−１１β，１７ａ，２１−トリヒドロキシ−１６ａ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、フルメタゾン２１−アセテート、または式の１７−カルボキシルアンドロステン類似体：
以下の（ａ）〜（ｅ）を含む方法：
（ａ）式（II）の化合物：
（ｂ）エノールベンゾエート（IIIａ）を求電子性フッ素化試薬と反応させて６ａ位にフッ素を導入し、式（IIIｂ）の化合物：
（ｃ）化合物（IIIｂ）をＣ３で脱保護し、式（IV）の化合物：
（ｄ）化合物（IV）の９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフッ素化し、フルメタゾン２１−アセテートを生成すること；および任意に、
（ｅ）フルメタゾン２１−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加水分解し、それぞれ式（Ｉ）の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。 - 工程（ｅ）において前記フルメタゾン２１−アセテートが、メタノール性水酸化カリウムで加水分解される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｅ）において前記酸化剤が過酸化水素水溶液である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記求電子性フッ素化試薬が、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロボレート）である、請求項１、２または３に記載の方法。
- 工程（ｃ）においてＣ３位での脱保護が、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液を用いて行われる、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
- 工程（ａ）において反応溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドおよびピリジンであり；工程（ｂ）において反応溶媒が水の存在下にあるアセトニトリルである、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
- 工程（ａ）における反応温度が８０〜８５℃であり、工程（ｂ）における反応温度が−５℃±２℃である、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
- 式（Ｖ）の化合物：
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