JP2004534795A - フルメタゾンおよびその17−カルボキシルアンドロステン類似体の調製 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、フルメタゾン、フルメタゾン21−アセテートおよびその17−カルボキシルアンドロステン類似体を調製する方法、並びに当該方法のための出発材料に関する。
【背景技術】
【0002】
フルメタゾン、6a,9a−ジフルオロ−16a−メチルプレドニゾロンは、1962年に初めて記述された。このコルチコステロイドは高い抗炎症活性を有するが、臨床上広く利用されていない。フルメタゾンは、臨床的見地から重要性が高まっている新規ジフルオロ−17−カルボキシルアンドロステンを製造するための優れた出発材料でもあるため、現在、フルメタゾンを産業的規模で経済的に調製することは、これまでより重要になってきている。
【0003】
フルメタゾンおよびその製造は、US 3,499,016(1962)およびBritish Patent 902,292(1970)を含む幾つかの特許の主題である。1970年以降開発された新規合成技術によれば、当然のことながら、当初の特許で得られた収率と比較して顕著に高い収率でフルメタゾンを効率的に製造することができる。
【0004】
我々は、フルメタゾンを調製するための新規方法、並びにフルチカゾン(fluticasone)およびアンドロスタ−1,4−ジエンのシリーズの他の新規抗炎症性化合物を製造するための優れた出発材料である、「ヒドロキシ酸」とも称される6a,9a−ジフルオロ−11β,17a−ジヒドロキシ−16a−メチル−17β−カルボキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンの調製を考案した。「ヒドロキシ酸」は、US 3,636,010(プライオリティー1968)において初めて記載されクレームされた。
【0005】
European Patent 0 610 138 131(1994)は、いわゆる「ヒドロキシ酸」を調製するための合成ルートを記載している。しかし、本発明は、この従来の方法特許に関して、予期しない顕著な効果を示す。すなわち、
− 反応の連続(sequence)を、一反応工程により減らし、追加の生成工程である6a,9a−ジフルオロ−11β,17a−ジヒドロキシ−16a−メチル−17β−メトキシカルボニルアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンの脱溶媒工程の削除により減らす。
− 本発明の方法は、高い毒性試薬、硫酸ジメチルの使用を避ける。
− 等価のアンドロスタン誘導体を直接形成するプレグナン側鎖の脱アシル化および分解的酸化を同時に可能にする。
− 高い純度を有するヒドロキシ酸の収率を増大させる。
【0006】
本発明の反応工程はすべて、最終工程を除いてプレグナンシリーズで実現され、フルメタゾンの効率的な調製を可能にするが、EP 0 610 138 131の反応の連続は、第一工程以降の両プロセスの共通の出発材料をアンドロスタンシリーズに変える。
【0007】
本発明によれば、フルメタゾン(6a,9a−ジフルオロ−11β,17a,21−トリヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、フルメタゾン21−アセテート、または式の17−カルボキシルアンドロステン類似体:
【化7】
を調製する方法であって、以下の(a)〜(e)を含む方法を提供する:
(a)式(II)の化合物:
【化8】
を、塩化ベンゾイルと反応させ、式(IIIa)の3−エノールエステル:
【化9】
を形成すること;
(b)エノールベンゾエート(IIIa)を求電子性フッ素化試薬と反応させて6a位にフッ素を導入し、式(IIIb)の化合物:
【化10】
を形成すること;
(c)化合物(IIIb)をC3で脱保護し、式(IV)の化合物:
【化11】
を形成すること;
(d)化合物(IV)の9,11−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフッ素化し、フルメタゾン21−アセテートを生成すること;および
(e)任意に、フルメタゾン21−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加水分解し、それぞれ式(I)の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。
【0008】
また本発明は、式(V)の化合物:
【化12】
(ここでXは水素もしくはフッ素である)を提供する。
【0009】
前記方法の工程(d)において形成されるフルメタゾン21−アセテートは、式:
【化13】
を有し、即ち、6a,9a−ジフルオロ−11β,17a,21−トリヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン,21−アセテートである。この化合物を、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで加水分解すると、アルコールフリーのフルメタゾンが形成される。
【0010】
あるいは、このフルメタゾンアセテートを、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで加水分解し、好ましくは過酸化水素溶液で酸化すると、以下の式のいわゆる「ヒドロキシ酸」:
【化14】
が得られる。
【0011】
本発明は、フルメタゾンアセテートの化合物Iへの直接的な変換を可能にする。
【0012】
二つの新規化合物IIIa)およびIIIb)は、クレーム8に一般式(V)として記載される。
【0013】
また化合物Iは、アルコールフリーのフルメタゾンを酸化することにより、US Patent 3,636,010に記載のとおり得ることができる。
【0014】
本発明の方法の出発材料は、商業的に入手可能であり、デキサメタゾンおよびイコメタゾン(icomethasone)等のコルチコステロイドを調製する際に広く利用される。
【0015】
求電子性フッ素化によりC6位にフッ素を導入するために、C6位をまず活性化することが必要である。この目的のため、3−ケト基を、カルボン酸塩化物によりエノール化し、当該式のエノールエステル残基−COR(ここでRはアリール基もしくはアラルキル基である)を形成する。エノール化のための好ましい化合物は、塩化ベンゾイルであり、ピリジン等の第三級アミンの存在下で式IIIa)の化合物を生成する。好ましい溶媒は、N,N’−ジメチルアセトアミドであり、反応は好ましくは温度80〜85℃で行われ、3,5−エノールベンゾエートを生成する。その後、化合物IIIa)を、求電子性フッ素化試薬と反応させ、対応する6−フルオロ誘導体を生成する。好ましいフッ素化試薬は、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)、Selectfluor(登録商標)である。C6でのフッ素化を実現するために、好ましい溶媒は、好ましい温度−5±2℃の、水の存在下にあるアセトニトリルである。C6でのフッ素化の後、3−エノールエステルを3−ケト−1,4−ジエンのシステムに容易に変換し、化合物IVを生成することができる。エノールエステルの除去は、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液により行われる。
【0016】
次の工程において、化合物IVの9,11−エポキシ基を、フッ化水素酸の濃水溶液もしくはN,N−ジメチルホルムアミド中のフッ化水素溶液と、それ自体公知の手法により25℃以下の温度で反応させる。化合物IVをほとんど完全に反応させ、反応混合物を、フッ化水素酸を中和するのに充分なアンモニアおよび氷の混合物に注ぎ、同時にフルメタゾン21−アセテートを高い収率および純度で沈殿させる。得られた生成物を、例えばメタノールから再結晶化させることができる。その後、得られた21−アセテートを任意の公知の手法により加水分解し、アルコールフリーのフルメタゾンを生成することができる。好ましい手法の一つは、−15℃〜−5℃の温度で、脱気したメタノール性水酸化カリウム中で行う。反応の終了は、1時間後にHPLCにより確認し、出発化合物の量が1%未満であれば終了したと考える。
【0017】
分解的酸化を行うために、従来技術に従って、フルメタゾンをテトラヒドロフランに懸濁し、酸化剤の溶液を滴下する。基質はまず溶解し始め、その後沈殿する。酸化は、例えば過ヨウ素酸を用いて好ましくは20℃で行われる。1時間攪拌した後、反応の終了をHPLCにより制御する。未反応のフルメタゾンの量が0.3%未満になったら、反応が終了したと考える。その後、化合物Iを含有する反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液および氷に添加することにより沈殿させる。
【0018】
本発明に従って、フルメタゾン21−アセテートを、メタノール性水酸化カリウムおよび過酸化水素水溶液により同時に脱アセチル化と酸化を行い、反応の終了後に、反応混合物を希塩酸でpH2に酸性化することにより、所望のヒドロキシ酸、化合物Iを生成することができる。この反応は、10℃±2℃で攪拌しながら反応が完了するまで行う。
【0019】
再結晶化していない化合物Iを得るための、EP 0610138 B1に記載の方法の化学量論的累積収率は、9,11β−エポキシ−17a,21−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンから48.9%であるが、本発明の方法によれば、得られる化学量論的累積収率は、例1b)、例2および例4より、上記出発材料の21−アセテートから62.4%である。収率を正当に比較するために、EP 0610138 B1の出発材料を110% w/wの収率でまずアセチル化し、化学量論的累積収率を、この値および例1b)、例2および例4に基づいて計算して、61.7%を得た。
【0020】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【0021】
例1
9,11β−エポキシ−6a−フルオロ−17a,21−ジヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、21−アセテート(式IV)
a) 50gの9,11β−エポキシ−17a,21−ジヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、21−アセテートを、25mLのジメチルアセトアミド(DMA)に不活性雰囲気で溶解する。65mLのピリジンを添加し、反応混合物を80℃〜85℃に攪拌しながら加熱する。
【0022】
その後、33mLの塩化ベンゾイルを添加し、光から保護し、この温度で2〜3時間攪拌を継続し、反応が終了したら40℃に冷却する。その後、75mLのメタノールを添加し、更に30分間40℃で攪拌を継続し、その後反応混合物を20〜25℃に冷却する。その後、反応混合物を57.5mLの塩酸および100mLのジクロロメタンを含有する1000mLの水に添加する。抽出後、相を分離し、水相を更に100mLのジクロロメタンで再度抽出する。その後、有機相を水および水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。このようにして得られたジクロロメタン溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、3−ベンゾイルオキシ−9,11β−エポキシ−17,21−ジヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,3,5−トリエン−20−オン、21−アセテート(式IIIa)を油状物として得、これを−5℃〜0℃に冷却した150mLのアセトニトリルに溶解する。その後、このエノールベンゾエートの溶液を、5mLの水を含有する175mLのアセトニトリル中で、44.5gの1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)、Selectfluor(登録商標)の懸濁液に添加する。
【0023】
C6でのフッ素化反応が完了したら(式IIIb)、反応混合物を、100mLの水、1.2gのメタ重亜硫酸ナトリウム、5mLのアンモニア25%および200mLのジクロロメタンの溶液に注ぐ。この溶液のpHを7〜8に調整し、30分間攪拌し、その後相を分離し、有機相をアンモニア12.5%で洗浄する。その後、有機相を乾燥するまで真空中で蒸発させ、メタノールに置換する。所望の化合物を結晶化させ、その後濾過し、40〜45℃で乾燥させて、40gの標題生成物を、HPLCによる面積での純度90%で得る。
【0024】
b) 例1a)を繰り返し行うが、形成された3−エノールベンゾエートの抽出を省略し、44.5gのSelectfluor(登録商標)結晶を、4分割でゆっくり反応混合物に直接添加する。出発材料の含量が1%未満になったとき、反応混合物を、1.2gのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する100mLの水に注ぐ。その後、pHを7〜7.5に調整し、溶液を30分間攪拌し、沈殿を濾過し洗浄する。その後、このようにして得られた生成物を、150mLのメタノール中に攪拌しながら懸濁することにより洗浄する。30分間攪拌した後、濾過し、40〜45℃の温度で乾燥させ、46gの9,11β−エポキシ−6a−フルオロ−17a,21−ジヒドロキシ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、21−アセテートを91.6%の純度で得る。
【0025】
例2
6a,9a−ジフルオロ−11β,17a,21−ジヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン,21−アセテート(フルメタゾンアセテート)
例1で得た36gの化合物を、20℃±3℃の温度において360mLのフッ化水素およびジメチルホルムアミド(〜64%w/w)の混合物に不活性雰囲気で溶解する。この温度で3時間攪拌した後、沈殿析出の間じゅう25℃以下の温度を維持して、3000mLの水、1000mLの氷および800mLのアンモニア25%の混合物中に攪拌しながら注ぐ。アンモニアでpHを4.5〜5に調整し、更に1時間攪拌を続ける。その後、沈殿を濾過し、中性pHまで水で洗浄する。乾燥させた後、その化合物を、333mLのジクロロメタンおよび148mLのメタノールの混合物に溶解する。その溶液を89mLの体積に達するまで濃縮する。所望の生成物を結晶化させる。濾過後、40〜45℃で乾燥させ、29.2gの6a,9a−ジフルオロ−11β,17a,21−トリヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−3,21−アセテートを、HPLCによる面積での純度95%で得る。
【0026】
例3
6a,9a−ジフルオロ−11β,17a,21−トリヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(フルメタゾン)
1.4gの水酸化カリウムを、140mLの脱気したメタノールに不活性雰囲気で溶解し、その溶液を0℃〜−5℃に冷却する。その後、その溶液を、脱気したメタノール700mLに懸濁した先の例で得た28gの化合物の懸濁液に、攪拌しながら添加する。それを−10℃±2℃の温度で1〜2時間攪拌する。反応が完了したら、HPLCにより測定し、pH7まで酢酸を添加する。その後、真空下で〜224mLまで体積を減らす。その後、10℃に冷却し、140mLの冷水を添加する。5℃〜10℃の温度で1時間攪拌した後、化合物を濾過し、水で洗浄し、45℃で乾燥させ、22.4gの標題化合物を、HPLCによる面積での純度96%で得る。
【0027】
例4
6a,9a−ジフルオロ−11β,17a−ジヒドロキシ−16a−メチル−17β−カルボキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン(式I、「ヒドロキシ酸」)
2gの水酸化カリウムを、100mLのメタノールおよび100mLの水の混合物に不活性雰囲気で溶解する。その後、10mLの過酸化水素水溶液(130 vol.)を添加し、次いで反応混合物を10℃±2℃に冷却し、5gのフルメタゾン21−アセテートを添加する。この温度で一晩攪拌し、反応が完了したら塩酸でpH2に調整する。その後、濾過し、中性pHまで水で洗浄し、45℃で乾燥させる。標題化合物の収率は、80%w/wであり、これは91.3%の化学量論的収率に相当する。
【0028】
例5
6a,9a−ジフルオロ−11β,17a−ジヒドロキシ−16a−メチル−17β−カルボキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン
例3で得た22gのアルコールフリーのフルメタゾンを、110mLのテトラヒドロフランに不活性雰囲気で懸濁し、20℃±2℃に冷却する。水70mL中の17.6gの過ヨウ素酸をゆっくり攪拌しながら添加する。同温度で攪拌した後、一般には2時間後に完了する反応の終わりをHPLCにより制御する。その後、反応混合物を、770mLの水および330mLの氷中の33gのメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液に注ぐ。生成物を沈殿させ、濾過し、中性pHまで水で洗浄し、40℃〜45℃で乾燥させ、21gの標題化合物を、HPLCにより測定される面積での純度96%で得る。
【0029】
このようにして得られた化合物をエタノール中で再結晶化させた後、6a,9a−ジフルオロ−11β,17a−ジヒドロキシ−16a−メチル−17β−カルボキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンを、以下の分析値を有する高い純度で得る:
− 旋光度=+64.4°(c=1%DMF)
− KF−0.09%
− HPLCによる純度=面積で99.2%
− 1698cm-1−1660cm-1および1614cm-1−1603cm-1における赤外部の主吸収ピーク。
Claims (8)
- フルメタゾン(6a,9a−ジフルオロ−11β,17a,21−トリヒドロキシ−16a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、フルメタゾン21−アセテート、または式の17−カルボキシルアンドロステン類似体:
以下の(a)〜(e)を含む方法:
(a)式(II)の化合物:
(b)エノールベンゾエート(IIIa)を求電子性フッ素化試薬と反応させて6a位にフッ素を導入し、式(IIIb)の化合物:
(c)化合物(IIIb)をC3で脱保護し、式(IV)の化合物:
(d)化合物(IV)の9,11−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフッ素化し、フルメタゾン21−アセテートを生成すること;および任意に、
(e)フルメタゾン21−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加水分解し、それぞれ式(I)の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。 - 工程(e)において前記フルメタゾン21−アセテートが、メタノール性水酸化カリウムで加水分解される、請求項1に記載の方法。
- 工程(e)において前記酸化剤が過酸化水素水溶液である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記求電子性フッ素化試薬が、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)である、請求項1、2または3に記載の方法。
- 工程(c)においてC3位での脱保護が、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液を用いて行われる、請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
- 工程(a)において反応溶媒がN,N’−ジメチルアセトアミドおよびピリジンであり;工程(b)において反応溶媒が水の存在下にあるアセトニトリルである、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 工程(a)における反応温度が80〜85℃であり、工程(b)における反応温度が−5℃±2℃である、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
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