JP4095018B2 - フルメタゾンおよびその17−カルボキシルアンドロステン類似体の調製 - Google Patents
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Description
ルアンドロステン類似体を調製する方法、並びに当該方法のための出発材料に関する。
年に初めて記述された。このコルチコステロイドは高い抗炎症活性を有するが、臨床上広
く利用されていない。フルメタゾンは、臨床的見地から重要性が高まっている新規ジフル
オロ−17−カルボキシルアンドロステンを製造するための優れた出発材料でもあるため
、現在、フルメタゾンを産業的規模で経済的に調製することは、これまでより重要になっ
てきている。
92(1970)を含む幾つかの特許の主題である。1970年以降開発された新規合成技術によれば
、当然のことながら、当初の特許で得られた収率と比較して顕著に高い収率でフルメタゾ
ンを効率的に製造することができる。
)およびアンドロスタ−1,4−ジエンのシリーズの他の新規抗炎症性化合物を製造する
ための優れた出発材料である、「ヒドロキシ酸」とも称される6α,9α−ジフルオロ−
11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−17β−カルボキシ−アンドロスタ−
1,4−ジエン−3−オンの調製を考案した。「ヒドロキシ酸」は、US特許 3,636,010(
プライオリティー1968)において初めて記載されクレームされた。
の新規合成ルートを記載している。しかし、本発明は、この従来の方法特許に関して、予
期しない顕著な効果を示す。すなわち、
− 反応の連続(sequence)を、一反応工程により減らし、追加の生成工程である6α,
9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−17β−メトキシ
カルボニルアンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンの脱溶媒工程の削除により減らす。
− 本発明の方法は、高い毒性試薬、硫酸ジメチルの使用を避ける。
− 等価のアンドロスタン誘導体を直接形成するプレグナン側鎖の脱アシル化および分解
的酸化を同時に可能にする。
− 高い純度を有するヒドロキシ酸の収率を増大させる。
タゾンの効率的な調製を可能にするが、EP 0 610 138 B1の反応の連続は、第一工程以降
の両プロセスの共通の出発材料をアンドロスタンシリーズに変える。
リヒドロキシ−16α−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、フル
メタゾン21−アセテート、または式の17−カルボキシルアンドロステン類似体:
(a)式(II)の化合物:
(b)エノールベンゾエート(IIIa)を求電子性フッ素化試薬と反応させてC6位にフ
ッ素を導入し、式(IIIb)の新規化合物:
(c)化合物(IIIb)をC3で脱保護し、式(IV)の化合物:
(d)化合物(IV)の9,11−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフ
ッ素化し、フルメタゾン21−アセテートを生成すること;および
(e)任意に、フルメタゾン21−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加
水分解し、それぞれ式(I)の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。
α−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン,21−アセテートである。
この化合物を、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで加水分解すると、アルコールフ
リーのフルメタゾンが形成される。
3,636,010に記載のとおり得ることができる。
ゾン(icomethasone)等のコルチコステロイドを調製する際に広く利用される。
とが必要である。この目的のため、3−ケト基を、カルボン酸塩化物によりエノール化し
、当該式のエノールエステル残基−COR(ここでRはアリール基もしくはアラルキル基
である)を形成する。エノール化のための好ましい化合物は、塩化ベンゾイルであり、ピ
リジン等の第三級アミンの存在下で式IIIaの化合物を生成する。好ましい溶媒は、N,
N’−ジメチルアセトアミドであり、反応は好ましくは温度80〜85℃で行われ、Δ3
,5−エノールベンゾエートを生成する。その後、化合物IIIaを、求電子性フッ素化試
薬と反応させ、対応するC6−フルオロ誘導体を生成する。好ましいフッ素化試薬は、1
−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビ
ス(テトラフルオロボレート)、Selectfluor(登録商標)である。C6でのフッ素化を
実現するために、好ましい溶媒は、好ましい温度−5±2℃の、水の存在下にあるアセト
ニトリルである。C6でのフッ素化の後、3−エノールエステルを3−ケト−1,4−ジ
エンのシステムに容易に変換し、化合物IVを生成することができる。エノールエステルの
除去は、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液により行われる。
くはN,N’−ジメチルホルムアミド中のフッ化水素溶液と、それ自体公知の手法により
25℃以下の温度で反応させる。化合物IVをほとんど完全に反応させ、反応混合物を、フ
ッ化水素酸を中和するのに充分なアンモニアおよび氷の混合物に注ぎ、同時にフルメタゾ
ン21−アセテートを高い収率および純度で沈殿させる。得られた生成物を、例えばメタ
ノールから再結晶化させることができる。その後、得られた21−アセテートを任意の公
知の手法により加水分解し、アルコールフリーのフルメタゾンを生成することができる。
好ましい手法の一つは、−15℃〜−5℃の温度で、脱気したメタノール性水酸化カリウ
ム中で行う。反応の終了は、1時間後にHPLCにより確認し、残存する出発化合物の量
が1%未満であれば終了したと考える。
濁し、酸化剤の溶液を滴下する。基質はまず溶解し始め、その後沈殿する。酸化は、例え
ば過ヨウ素酸を用いて好ましくは20℃で行われる。1時間攪拌した後、反応の終了をH
PLCにより決定する。未反応のフルメタゾンの量が0.3%未満になったら、反応が終
了したと考える。その後、化合物Iを含有する反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウムの
水溶液および氷に添加することにより、当該反応混合物を沈殿させる。
び過酸化水素水溶液により同時に脱アセチル化と酸化を行い、反応の終了後に、反応混合
物を希塩酸でpH2に酸性化することにより、所望のヒドロキシ酸、化合物Iを生成する
ことができる。この反応は、10℃±2℃で攪拌しながら反応が完了するまで行う。
累積収率は、9,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオンから48.9%である。しかし、本発明の方法によれば、得ら
れる化学量論的累積収率は、例1b、例2および例4より、上記出発材料の21−アセテ
ートから62.4%である。収率を正当に比較するために、EP 0610138 B1の出発材料を1
10% w/wの収率でまずアセチル化し、化学量論的累積収率を、この値および例1b、例2
および例4に基づいて計算して、61.7%を得た。
ではない。
9,11β−エポキシ−6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチ
ル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、21−アセテート(式IV)
a) 50gの9,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル
−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、21−アセテートを、不活性雰囲気下
に置き、25mLのN,N’−ジメチルアセトアミド(DMA)に溶解した。65mLの
ピリジンを添加し、反応混合物を80℃〜85℃の温度に攪拌しながら加熱した。
で2〜3時間攪拌したままにした。この後、反応が終了したら40℃に冷却し、75mL
のメタノールを、更に30分間40℃で攪拌を継続しながら添加し、その後反応混合物を
20〜25℃に冷却した。その後、57.5mLの塩酸および100mLのジクロロメタ
ンを含有する1000mLの水を添加した。相を分離し、水相を更に100mLのジクロロメ
タンで更に抽出した。有機相を合わせ、水および水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。こ
のようにして得られたジクロロメタン溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、3−ベンゾイル
オキシ−9,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−プレグ
ナ−1,3,5−トリエン−20−オン、21−アセテート(式IIIa)を油状物として
得た。3−ベンゾイルオキシ−9,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−1
6α−メチル−プレグナ−1,3,5−トリエン−20−オン、21−アセテートを、−
5℃〜0℃に冷却した150mLのアセトニトリルに溶解した。このエノールベンゾエー
トの溶液を、5mLの水を含有する175mLのアセトニトリル中で、44.5gの1−
(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス
(テトラフルオロボレート)、Selectfluor(登録商標)の懸濁液に添加した。
.2gのメタ重亜硫酸ナトリウム、5mLのアンモニア25%および200mLのジクロ
ロメタンの溶液に注いだ。この溶液のpHを7〜8に調整し、30分間攪拌し、その後相
を分離し、有機相をアンモニア溶液(12.5%)で洗浄した。有機相を乾燥するまで真空
中で蒸発させ、メタノールを添加した。所望の化合物を結晶化させ、その後濾過し、40
〜45℃で乾燥させて、40gの標題生成物を、HPLCにより測定される面積での純度
90%で得た。
されなかった。44.5gのSelectfluor(登録商標)結晶を、4分割でゆっくり、例1
aで得た反応混合物に直接添加した。出発材料の含量が1%未満であると測定されたとき
、反応混合物を、1.2gのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する100mLの水に注いだ
。pHを7〜7.5に調整し、溶液を30分間攪拌し、沈殿を濾過し洗浄した。このよう
にして得られた生成物を、150mLのメタノール中に攪拌しながら懸濁することにより
洗浄した。30分間攪拌した後、濾過し、40〜45℃の温度で乾燥させ、46gの9,
11β−エポキシ−6α−フルオロ−17α,21−ジヒドロキシ−1,4−ジエン−3
,20−ジオン、21−アセテートを91.6%の純度で得た。
6α,9α−ジフルオロ−11β,17α,21−トリヒドロキシ−16α−メチル−
プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン,21−アセテート(フルメタゾン21−
アセテート)
例1で得た36gの化合物を、20℃±3℃の温度において360mLのフッ化水素お
よびN,N’−ジメチルホルムアミド(〜64%w/w)の混合物に不活性雰囲気下で溶
解した。この温度で3時間攪拌した後、沈殿析出の間じゅう25℃以下の温度を維持して
、3000mLの水、1000mLの氷および800mLのアンモニア(25%)の混合物中に攪拌し
ながら注いだ。アンモニア溶液でpHを4.5〜5に調整し、1時間攪拌を続けた。その
後、沈殿を濾過し、中性pHになるまで水で洗浄した。その化合物を乾燥させた後、それ
を、333mLのジクロロメタンおよび148mLのメタノールの混合物に溶解した。そ
の溶液を89mLの体積に濃縮し、所望の化合物を結晶化させた。濾過後、40〜45℃
の温度で乾燥させ、29.2gの6α,9α−ジフルオロ−11β,17α,21−トリ
ヒドロキシ−16α−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン,21−ア
セテートを、HPLCにより測定される面積での純度95%で得た。
6α,9α−ジフルオロ−11β,17α,21−トリヒドロキシ−16α−メチル−
プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(フルメタゾン)
1.4gの水酸化カリウムを、140mLの脱気したメタノールに不活性雰囲気下で溶
解し、その溶液を0℃〜−5℃に冷却した。その後、その溶液を、脱気したメタノール7
00mLに懸濁した先の例で得た28gの化合物の懸濁液に、攪拌しながら添加した。そ
の反応を−10℃±2℃の温度で1〜2時間攪拌した。HPLCにより測定されるとおり
反応が完了したら、pH7になるまで酢酸を添加した。真空下で〜224mLまで反応混
合物の体積を減らした。その後、10℃に冷却し、140mLの冷水を添加した。5℃〜
10℃の温度で1時間攪拌した後、化合物を濾過し、水で洗浄し、45℃で乾燥させ、2
2.4gの標題化合物を、HPLCにより確認される面積での純度96%で得た。
6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−17β−
カルボキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン(式I、「ヒドロキシ酸」)
2gの水酸化カリウムを、100mLのメタノールおよび100mLの水の混合物に不
活性雰囲気下で溶解した。その後、10mLの過酸化水素水溶液(130 vol.)を添加し、
反応混合物を10℃±2℃に冷却し、それに5gのフルメタゾン21−アセテートを添加
した。その反応をこの温度で一晩攪拌し、反応が完了したら塩酸でpH2に調整した。得
られた沈殿を濾過し、中性pHになるまで水で洗浄し、45℃で乾燥させた。標題化合物
の収率は、80%w/wであり、これは91.3%の化学量論的収率に相当した。
6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−17β−
カルボキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オン
例3で得た22gのアルコールフリーのフルメタゾンを、110mLのテトラヒドロフ
ランに不活性雰囲気下で懸濁し、20℃±2℃に冷却した。水70mL中の17.6gの
過ヨウ素酸をゆっくり攪拌しながら添加した。同温度で攪拌した後、反応の終わりをHP
LCにより確認した。一般にこの反応は2時間後に完了したことが認められる。その後、
反応混合物を、770mLの水および330mLの氷中の33gのメタ重亜硫酸ナトリウ
ムの溶液に注いだ。生成物を沈殿させ、それを濾過し、中性pHまで水で洗浄し、40℃
〜45℃で乾燥させ、21gの標題化合物を、HPLCにより確認される面積での純度9
6%で得た。
ルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−17β−カルボキシ−アンド
ロスタ−1,4−ジエン−3−オンを高い純度で得、これは以下の分析値を有していた:
− 旋光度=+64.4°(c=1%DMF)
− KF−0.09%
− HPLCによる純度=面積で99.2%
− 1698cm-1 ,1660cm-1 ,1614cm-1 および1603cm-1における
赤外部の主吸収ピーク。
Claims (7)
- フルメタゾン(6α,9α−ジフルオロ−11β,17α,21−トリヒドロキシ−16α−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、フルメタゾン21−アセテート、または式の17−カルボキシルアンドロステン類似体:
以下の(a)〜(e)を含む方法:
(a)式(II)の化合物:
(b)エノールベンゾエート(IIIa)を求電子性フッ素化試薬と反応させてC6位にフッ素を導入し、式(IIIb)の化合物:
(c)化合物(IIIb)をC3で脱保護し、式(IV)の化合物:
(d)化合物(IV)の9,11−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフッ素化し、フルメタゾン21−アセテートを生成すること;および任意に、
(e)フルメタゾン21−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加水分解し、それぞれ式(I)の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。 - 工程(e)において前記フルメタゾン21−アセテートが、メタノール性水酸化カリウムで加水分解される、請求項1に記載の方法。
- 工程(e)において前記酸化剤が過酸化水素水溶液である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記求電子性フッ素化試薬が、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)である、請求項1、2または3に記載の方法。
- 工程(c)においてC3位での脱保護が、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液を用いて行われる、請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
- 工程(a)において反応溶媒がN,N’−ジメチルアセトアミドおよびピリジンであり;工程(b)において反応溶媒が水の存在下にあるアセトニトリルである、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 工程(a)における反応温度が80〜85℃であり、工程(b)における反応温度が−5℃±2℃である、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
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