JP2004532053A - 生体液用容器 - Google Patents
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Abstract
エチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む容器とコンジットが開示される。
【選択図】図１
【選択図】図１
Description
【関連特許出願の相互参照】
【０００１】
[0001]本特許出願は、２００１年２月２０日出願の米国仮特許出願第60/269,383号の恩典を主張するものである。
【発明の分野】
【０００２】
[0002]本発明は、流体と共に用いられる、更に好ましくは血液や血液成分のような生体液と共に用いられる容器とコンジットに関する。
【発明の背景技術】
【０００３】
[0003]血液及び血液製剤の採取と保存には、従来、可撓性塩化ポリビニル（ＰＶＣ）バッグが用いられている。ＰＶＣには、可撓性を与えるために、ジ(２‐エチルヘキシル)フタレート（ＤＥＨＰ）のような可塑剤が含まれる。しかしながら、例えば、ＤＥＨＰやｎ‐ブチル‐トリ‐ｎ‐ヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）のような可塑剤のいくつかは、保存中にバッグの壁面から浸出して血液と血液成分の中へ拡散するものもある。患者に輸血される血液製剤中のＤＥＨＰが悪影響を及ぼす可能性が懸念されてきている。更に、ある可塑剤は、例えば、血小板の凝固能を阻害するなど、血液成分に悪影響を与えることがある。また、ある可塑化バッグ中における無タンパク血小板添加溶液と共に保存される血小板の生存度は、保存後１日または２日後に減少することが報告されている。
【０００４】
[0004]従って、血液又は血液成分の保存に適した容器、特に無タンパク添加溶液と混合した血液又は血液成分を数日以上保存することに適した容器が当該技術において求められている。また、血液又は血液成分中への可塑剤の浸出がほとんど又は全く起こらない容器が求められている。
【０００５】
[0005]本発明は、従来技術の欠点の少なくとも一部を改善するものである。これら以上の、本発明の他の利点は、以下に示す説明によって明らかになる。
【発明の簡単な概要】
【０００６】
[0006]本発明の実施形態によれば、生体液と用いられる容器及び／又はコンジットであって、容器及び／又は導管がエチレンとアクリレート、典型的にはエチレンと少なくとも約２０重量％のアルキルアクリレートを含むコポリマーを含む、前記容器及び／又はコンジットが提供される。好適実施形態においては、更に、コポリマーはエチレンとブチルアクリレート、又はエチレンとメチルアクリレートを含んでいる。
【０００７】
[0007]本発明の容器は、密閉システムにおいて、例えば、血小板含有液体のような生体液の保存に、更に好ましくは血小板添加液と混合した血小板含有血漿除去液を５日以上保存するのに特に有効である。好適実施形態においては、容器の壁面は、適当なガスを透過することができる。特に酸素を容器の内部に透過可能であり、保存期間中に起こる様々な血液成分の代謝機能にとってこの透過は望ましいものである。
【０００８】
[0008]本発明の方法の実施形態によれば、生体液、好ましくは、血小板含有液、更に好ましくは血小板添加液と混合した血小板含有血漿除去液、その液体、例えば血小板含有液と添加液含有液は、所望の期間、側壁がエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む高分子膜から製造された容器内で保存される。好ましくは、液体は少なくとも５日間、ある実施形態では少なくとも７日間保存することができる。
【０００９】
[0009]本発明に従って次の定義が用いられる。
【００１０】
[0010]生体液。生体液には、生物に伴う処理又は未処理液体、特に、全血、温血又は冷血、又は保存血又は新鮮血を含む血液；処理血液、例えば、生理食塩水、栄養素、及び／又は抗凝固液を含むがこれらに限定されない少なくとも１種の生理溶液で希釈された血液；血液成分、例えば、血小板濃厚液（ＰＣ）、多血小板血漿（ＰＲＰ）、乏血小板血漿（ＰＰＰ）、無血小板血漿、血漿、新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、血漿から得られる成分、パック赤血球（ＰＲＣ）、トランジションゾーン物質又はバフィコート（ＢＣ）；血液又は血液成分、又は骨髄から得られる血液製剤；幹細胞、血漿から分離され生理溶液又は凍結保護液に再懸濁された赤血球；又は血漿から分離され生理液又は凍結保護液に再懸濁された血小板を含む血液が含まれる。生体液は、本発明に従って処理される前に、白血球の一部を除去する処理を施されてもよい。本明細書に用いられる血液製剤又は生体液は、上述した成分を意味するが、他の方法により得られ、同様の性質を持つ同様の血液製剤又は生体液をも意味する。
【００１１】
[0011]“単位”は、供血者から又は全血の１単位から得られる生体液の量である。また、１回の献血により得られる量をも意味する。典型的には、単位の容量が異なり、患者によっても献血によってもその量は異なる。いくつかの血液成分、特に血小板やバフィコートの複数単位は、典型的には４単位以上をいっしょにすることによりプールするか又は合わせることができる。
【００１２】
[0012]本明細書に用いられる“密閉”という用語は、生体液、例えば、供血者血液、血液試料、及び/又は血液成分の採取や処理（所望される場合には、操作、例えば、部分分離、成分分離、ろ過、貯蔵、保存）をシステムの多能性を妥協することを必要とせずに可能にするシステムを意味する。密閉システムは、はじめに作られたままでもあり得るし、“無菌ドッキング”装置として既知のものを用いてシステム成分の結合から得ることもできる。無菌ドッキング装置の説明は、米国特許第4,507,119号、同第4,737,214号、同第4,913,756号に開示されている。
【００１３】
[0014]本発明の実施形態によれば、内容積がある容器を含み、容器が第一側壁と第二側壁を有し、壁がエチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む高分子膜を含む生体液容器が提供される。好ましくは、側壁はエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、アルキルアクリレートはブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含んでいる。
【００１４】
[0015]本発明の他の実施形態の生体液容器は、内容積がある容器を含み、容器は第一側壁と第二側壁を有し、壁はエチレンと少なくとも約２０重量％のアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含んでいる。
【００１５】
[0016]本発明によって提供される容器の好適実施形態においては、コポリマーはエチレンと少なくとも約２０重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２０重量％のブチルアクリレートを含んでいる。
【００１６】
[0017]本発明によって提供される生体液容器は、血小板含有液を保存するのに、更に好ましくは、血小板含有液と添加溶液含有液の残留タンパク質濃度（例えば、非血漿除去血小板含有液のタンパク質濃度と比較した）が約３５％以下である、血小板添加溶液と混合した血小板含有血漿除去液を保存するのに特に適する。
【００１７】
[0018]典型的には、容器の側壁を形成する高分子膜の２２℃室内酸素移動が約１２μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積以上であり、好ましくは２２℃室内酸素移動が約１５μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積以上であり、更に好ましくは２２℃室内酸素移動が約２０μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積以上である。
【００１８】
[0019]本発明の生体液を処理するためのシステムの実施形態は、少なくとも２つの容器と２つの容器が流体で連通している少なくとも１つのコンジットを含み、少なくとも１つの容器は生体液容器を含み、容器はエチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された高分子膜を含む第一側壁と第二側壁を有する。好適実施形態においては、システムは少なくとも２つの可撓性容器を含み、各容器は内容積と、内容積が流体で連通することができる少なくとも第一ポートと第二ポートと、少なくとも１つの可撓性中空コンジットを持ち、コンジットは各容器の第一ポートが連通し、少なくとも1つの容器はエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含む第一側壁と第二側壁を有し、アルキルアクリレートはブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含んでいる。更に好ましくは、コポリマーはエチレンと少なくとも約２０重量％のブチルアクリレート又は少なくとも約２０重量％のメチルアクリレートを含み、更に好適実施形態においては、システムは密閉システムを含んでいる。
【００１９】
[0020]本発明の他の実施形態によれば、生体液と用いられるコンジットは、エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む可撓性中空チュービングを含んでいる。本発明の生体液を処理するためのシステムの実施形態においては、システムはエチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された樹脂を含む少なくとも１種の可撓性中空コンジットを含んでいる。好適実施形態においては、エチレンとアクリレートを含むコポリマーは、エチレンとアクリレートを含み、更に好ましくはアルキルアクリレートはブチルアクリレート又はメチルアクリレートである。
【００２０】
[0021]本発明の方法の実施形態は、生体液を第一側壁と第二側壁を有する容器に入れるステップを含み、壁はエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む高分子膜を含んでいる。典型的には、本方法は、生体液と生体液添加溶液とを混合して生体液添加溶液混合物を得るステップと、混合物を容器内で所望の時間保存するステップとを含んでいる。
【００２１】
[0022]本発明の生体液の処理方法の他の実施形態は、血小板含有生体液を入手するステップと、血小板含有生体液と血小板添加溶液とを混合して血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップと、第一側壁と第二側壁を有し、壁がエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含んでいる、容器内で混合物を保存するステップと、を含んでいる。いくつかの実施形態においては、本方法は、血小板含有生体液を入手するステップと、血小板含有生体液から血漿を除去して血漿除去血小板含有液を得るステップと、血漿除去血小板含有液と血小板添加溶液とを混合して血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップであって、混合物中の残留タンパク質濃度が非血漿除去血小板含有生体液中のタンパク質濃度の約３５％以下である前記ステップと、混合物を容器中で保存するステップと、を含んでいる。
【００２２】
[0023]当該方法の実施形態は、２容積以上の血漿除去血小板含有液をプールするステップと、プールした血漿除去血小板含有液と血小板添加溶液とを混合して血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップと、を含むことができる。例えば、一好適実施形態においては、複数の単位の全血を各々処理して沈降赤血球、バフィコート、血小板乏血漿を得、成分を分離する。各単位の全血からのバフィコート（血漿除去血小板含有液）をプールし、無タンパク血小板添加溶液と混合し、更に処理して添加溶液中の血小板濃縮物（血小板含有添加剤含有溶液）を得、これを、第一側壁と第二側壁を有し、壁がエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含む、容器内で所望時間保存する。好ましくは、容器内の、添加溶液中の血小板濃縮物の残留タンパク質濃度は非血漿除去血小板含有生体液中のタンパク質濃度の約３５％以下である。
【００２３】
[0024]当該方法の典型的な実施形態は、添加溶液と混合した生体液を容器内で少なくとも２日間、好ましくは少なくとも５日間、いくつかの実施形態においては、少なくとも７日間保存するステップを更に含んでいる。所望される場合には、本方法の好適実施形態は、血小板を患者に投与するステップを更に含んでいる。
【００２４】
[0025]ここで、本発明の成分の各々を更に詳述する。同じような成分は符号も同じである。
【００２５】
[0026]図は、容器の内容積５０中の液体内容物４０（好ましくは血漿除去血小板含有添加剤含有液）を示すために部分的に切り取った容器３０を示す図である。図示した容器（バッグとも呼ぶ）は、エチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む高分子膜を含み、バッグは密封されている。例えば、高分子膜は３２aで端封されている。図は、また、容器と流体で連通しているコンジット３４を示し、容器はポート３５と、アクセスポート３６a、３６bを更に含み、アクセスポート３６aと３６bはキャップ３８aと３８bを動かした後に利用し得る。
【００２６】
[0027]この例示した実施形態においては、高分子膜３２は、容器３０の第一側壁３５aと第二側壁３５bを与える。第一側壁と第二側壁の各々は、内面と外面を有し、内面はバッグの液体内容物と接触させるのに適している。
【００２７】
[0028]いくつかの実施形態においては、コンジット３４はエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含んでいる。バッグとコンジットが共にエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む実施形態においては、バッグとコンジットは同じコポリマー、又は異なるコポリマー又は異なるコポリマーの組合わせを含むことができる。
【００２８】
[0029]コンジット３４は、例えば、生体液処理システム、即ち、密閉システムを与えるために、インライン血液フィルタ装置（図示せず）のようなフィルタ装置と流体で連通させて置くことができ及び/又は他の容器（図示せず）と流体で連通させて置くことができる。そのシステムにより、複数の単位の生体液をプールすることができる。生体液処理システムが追加のバッグとコンジット、典型的には、複数のバッグと複数のコンジットを含む実施形態においては、バッグとコンジットは、上記バッグ３０とコンジット３４のようなコポリマーから製造することができ、当該技術において既知であるように慣用のポリマー及び/又はコポリマーから製造することもできる。
【００２９】
[0030]本発明によれば、エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む容器とコンジットは、種々の医療用、生体医用、生物工学用に適している。本発明に従って製造した容器とコンジットは、典型的には可撓性であり、いくつかの実施形態においては容器とコンジットの内容積へ及び/又は内容積から適切なガス移動を可能にする。例えば、コポリマーを含む高分子膜は可撓性であり、膜が種々の形に形成され密閉されることができ、好ましくは、所望される用途に適切なガス移動の品質は、例えば、２２℃室内酸素移動が約１２μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積である。いくつかの実施形態においては、容器及び/又はコンジットは温度変動に反発する。例えば、血漿を処理する場合のように凍結中の低温に耐えることができる。
【００３０】
[0031]典型的には、本発明に従って製造された容器とコンジットは、ジ(２‐エチルヘキシル)フタレート(ＤＥＨＰ)、トリ(２-エチルヘキシル)トリメリテート(ＴＯＴＭ)のような可塑剤、ｎ-ブチルトリ‐ｎ‐ヘキシルシトレート(ＢＴＨＣ)を含まないか実質的に含まない。しかしながら、コンジットと容器(例えば、高分子膜)は、例えば、膜又は樹脂を処理するのに用いられる（後述される）、変性剤及び/又は添加剤、例えば、少なくとも１種の帯電防止剤、粘着防止剤、安定剤、又は酸化防止剤を含むことができる。
【００３１】
[0032]典型的には、樹脂は高分子膜を製造するのに用いられ（いくつかの実施形態においては、コンジット）、樹脂はエチレンとアクリレート、好ましくはエチレンとアルキルアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む。樹脂は、複数のコポリマー、例えば、エチレンと第一アルキルアクリレートを含む第一コポリマーと、エチレンと第二アルキルアクリレートを含む第二コポリマーを含むブレンドを含むことができる。
【００３２】
[0033]いくつかの実施形態、特に容器の実施形態においては、コポリマーは、エチレンと、エチレンとアルキルアクリレートの合計重量に基づいて少なくとも約２０重量％のアルキルアクリレートを含んでいる。例えば、コポリマーは、エチレンと少なくとも約２２重量％のアルキルアクリレート、又はエチレンと少なくとも約２４重量％のアルキルアクリレートを含むことができる。本明細書中の“アルキル”という用語は、炭素原子１〜約１０個、好ましくは炭素原子１〜約６個、更に好ましくは炭素原子１〜約４個を有するアルキル基を意味する。更に好適実施形態においては、アルキルアクリレートはメチルアクリレート又はブチルアクリレートである。例えば、樹脂は、エチレンと、少なくとも約２０重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２０重量％ブチルアクリレートを含むコポリマーを含むことができる。他の実施形態においては、樹脂は、エチレンと、少なくとも約２２重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２２重量％のブチルアクリレート、又はエチレンと少なくとも約２４重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２４重量％のブチルアクリレートを含んでいる。
【００３３】
[0034]典型的には、樹脂のＡＳＴＭ Ｄ１２３８、条件１９０℃/２.１６ｋｇで測定したメルトインデックスは約３ｇ/１０ｍiｎ以下であり、ビカット軟化点（例えば、ＡＳＴＭＤ１５２５）は少なくとも約５０℃である。
【００３４】
[0035]そのような樹脂は、例えば、Eastman Chemical Co.、キングスポート、テネシー州から市販されている。例えば、ＥＭＡＣ(登録商標)（ＥＭＡＣ＋(登録商標)を含む）、ＥＢＡＣ(登録商標)（ＥＢＡＣ＋(登録商標)を含む）、ＥＭＡＣ/ＥＢＡＣ(登録商標)と呼ばれるEastman Chemical Co.から市販されている種々の樹脂が適切である。そのような樹脂の具体例は、エチレンブチルアクリレートコポリマー(ＥＢＡＣ)樹脂、例えば、ＥＢＡＣ ＳＰ１８０２やＳＰ１９０３の特殊コポリマー、エチレンメチルメタクリレートコポリマー(ＥＭＡＣ)樹脂、例えば、ＥＭＡＣ ＳＰ１３０５、ＳＰ１３０７、ＳＰ１３３０、ＳＰ１４００、ＳＰ２２０２、ＳＰ２２０７、ＳＰ２２２０、ＳＰ２２６０、ＳＰ２２６８の特殊コポリマーである。
【００３５】
[0036]本発明のバッグとコンジットは、あらゆる適切なサイズ、形、内容積及び/又は厚さを持つことができる。バッグとコンジットは、業界において既知の使われている慣用的手法を用いて本明細書に記載されている高分子膜と樹脂から製造することができる。実例として、バッグは、フィルムシートの単一シート（例えば、図に示されるようにポートが配置されている端で折り畳まれ、もう一方の端の周りで密封される）、２枚のフィルムシート、崩壊吹込発泡のフィルム（“レイフラットチュービング”ともしばしば言われる）等から配置される。バッグとコンジットは、典型的には押出されるが、吹込成形又は当該技術において既知の他の適切な方法で形成され得る。
【００３６】
[0037]高分子膜を用いた生体液の容器の好ましい壁厚は、約０.００５〜約０.０２５インチ(約０.１３〜約０.６４ｍｍ)、好ましくは約０.０１０インチ〜約０.０１８インチ(約０.２５〜約０.４６ｍｍ)の通例の範囲にあることができ、約０.０１２〜約０.０１５インチ(約０.３０〜約０.３８ｍｍ)が最も好ましい。この膜厚により血液や血液成分の採取や処理の通例の使用に耐えるのに十分な引張強さを有する容器が得られる。
【００３７】
[0038]壁は、実質的には、エチレンとブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造される高分子膜からなり得る。
【００３８】
[0039]本発明の容器の典型的な実施形態においては、各側壁は単一のフィルム層である。
【００３９】
[0040]好ましくは、高分子膜の２２℃室内酸素移動が約１２μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積である。いくつかの実施形態においては、２２℃の室内酸素移動が約１５μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積、好ましくは約１８μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積、更に好ましくは約２０μモルＯ2/ｈｒ/350ｃｍ2膜表面積である。
【００４０】
[0041]容器とコンジットは、当該技術において既知であるように密閉することができ、例えば、接着剤、溶剤、高周波シーリング、超音波シーリング及び/又は熱シーリングが使われる。所望される場合には、少なくとも１つのポート(又は備品)は上記コポリマーを用いて、及び/又は種々の高分子材料のような他の材料を共押出しすることにより形成される。例えば、少なくとも１つのポート(又は任意数のポート)は、エチレンとアクリレートを含むコポリマーの外面材料と、ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)の内面材料を持つことができる。そのような構造は、ポートの外面とバッグ本体間のシールの効率のよい形成と、ポートの内面とＰＶＣを含むコンジット間のシールの効率のよい形成を可能にすることができる。
【００４１】
[0042]本発明の容器は、適切なすウエハのポートをもつことができ、典型的には少なくとも２つ、更に好ましくは少なくとも３つのポートを持つことができる。ポートはコンジットを受け入れるのに適し(例えば、他のシステム成分に結合することができる）、及び/又はスパイクエントリに適し得る。一実施形態においては、容器はコンジットと、２つのスパイクエントリポートに適した２つのポートを有する。
【００４２】
[0043]容器側壁の内面及び/又は外面を処理することができ(例えば、コーティング、化学的変性及びエンボス加工又はエッチングのようなテクスチュアを与えるために)又は表面を未処理にすることができる。
【００４３】
[0044]更に、又は代替え的に、容器側壁は上記ポートに記載されたように種々の材料を共押出しすることにより形成することができる。実例として、高分子膜は、エチレンとアクリレートを含むコポリマーの一表面(例えば、内面又は外面)材料と、ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)のような、他の材料の、他の表面(例えば、外面又は内面)材料を持ち得る。そのような構造は、１以上の所望の特徴、例えば、高温に耐える能力を与えることができる。しかしながら、典型的には、内面と外面は、同じ材料から形成される。例えば、側壁は、各々エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された高分子膜の単層である。
【００４４】
[0045]容器とコンジットは、当該技術において既知であるように、例えば、スチーム滅菌、エチレンオキシド(ＥＴＯＨ)滅菌、又はγ滅菌により滅菌し得る。
【００４５】
[0046]本発明の方法の実施形態によれば、生体液、好ましくは血小板含有生体液(例えば、アフェレーシス血小板、血小板に富む血漿から得られた血小板又はプールバフィコートから得られた血小板)を容器３０に入れ、使用前に、例えば、患者に投与する輸液品としての使用前に所望の時間保存する。本発明の容器は、血小板添加溶液(ＰＡＳ)と混合した血小板含有生体液を保存するのに特に適し、例えば、ＰＡＳは血漿の代替品として使われている。例えば、生体液中の血漿の一部を、保存前に血小板含有溶液から除去することができ、除去した血漿の容積を添加溶液で置き換え或いは補足することができ、更に好ましくは、添加溶液は無タンパク培養液を含んでいる。血漿の一部容積が血小板とともに残り、血漿がタンパクを含んでいるので、無タンパク添加溶液を血漿除去血小板に添加することにより、乏タンパク溶液中で血小板が保存される。好ましくは、容器３０内の血漿除去血小板/添加溶液混合物の残留タンパク質濃度は、もとのタンパク質濃度と比較した場合(例えば、採取した全血中、又は非血漿除去タンパク質含有溶液中のタンパク質濃度、ここで、もとのタンパク質濃度は、典型的には約５.７〜約６.４ｇ/dlである。）、約３５％以下、例えば、約１０％〜約３５％の範囲にある。更に好適実施形態においては、残留タンパク質濃度は、もとのタンパク質濃度と比べて、約３０％以下であり、更に好ましくは約２５％以下である。いくつかの実施形態においては、残留タンパク質濃度は約１０％である。
【００４６】
[0047］種々の添加溶液は、本発明に従って用いるのに適している。例えば、適切な血小板添加溶液は、Baxter Health Care（ディアフィールド、イリノイ州）から商品名ＰＡＳ-I、ＰＡＳ-II、ＰＡＳ-III、Ｔ-ＳＯＬ(登録商標)として市販されている。
【００４７】
[0048]現在の米国の実施によれば、密閉システムにおいて調製された血小板含有生体液(添加溶液を含む又は含まない)は、使用、例えば、輸液品としての使用前に５日間保存することができ、本発明の容器内で保存される血小板はその期間保存することができる。しかしながら、本発明の実施形態に従って製造された容器内に保存される血小板の研究から、血小板は更に長期間生存可能のままであることがわかり、例えば、７日間保存後、１０日間保存後、１４日間保存後でさえも生存可能のままである。従って、米国、或いは他の国での規制が変えられるに違いないように、本発明の実施形態は、血小板保存を５日間より長く、例えば、約７日以上、又は１０日間、１４日間以上でさえも可能にする。
【００４８】
[0049]血小板の生存度は、当該技術において既知の種々の方法によって求めることができる。典型的には、生存度を求める際に、次の：血小板数、pＨ、pＯ2、pＣＯ2、重炭酸塩、流動(又は旋回)、低張ショック応答(ＨＳＲ％)、形状変化の程度(ＥＳＣ％)、ディスク％(血小板形態)、ＣＤ６２レベル(p-セレクチン)、血漿グルコース、及び血漿乳酸塩の少なくとも１つ、更に好ましくは２つ以上が評価される。
【００４９】
[0050]上記のように、本発明の容器及び/又はコンジットの実施形態は、生体液処理システムの一部として使うことができる。本発明のシステムの一好適実施形態においては、システムは複数の可撓性バッグを含み、少なくとも１つのバッグはバッグの上部に少なくとも１つのポートと底部に少なくとも１つのポートを有し、バッグは少なくとも１つのバッグと流体で連通し、他方のバッグは第一側壁と第二側壁を有し、壁はエチレンとアルキルアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された高分子膜を含んでいる。
【００５０】
[0051]本発明の生体液処理システムの実施形態は、追加成分、例えば、白血球除去フィルタ装置を含むフィルタ装置、追加コンジット、容器、１つ以上のコネクタ、又はクランプ、トランスファレッグクロージャ、又はバルブのような１つ以上の流量調整装置を含むことができる。更に、又はもしくは、システムは次の：ガス収集置換装置、１つ以上のガス入口及び/又は１つ以上のガス出口のような通風口を含むことができる。
【００５１】
[0052]次の実施例は、本発明を更に具体的に説明するものであるが、その範囲を制限するものとして解釈されるべきでない。
【００５２】
実施例１
[0053]本実施例は、本発明のバッグの２つの実施形態に保存された血小板が５日間の保存期間より生存度を維持することを示すものである。
【００５３】
[0054]３００ｍlのバッグをエチレンブチルアクリレートコポリマー(ＥＢＡＣ)樹脂、ＥＢＡＣ ＳＰ１８０２(２２.５重量％のブチルアクリレートコモノマー；ランダムに分配されている；ＡＳＴＭ Ｄ１２３８、条件１９０℃/２.１６ｋｇで試験した場合のメルトインデックス０.５ｇ/１０ｍiｎ；ビカット軟化温度６０℃)特殊コポリマー(Eastman Chemical Co.,キングスポート、テネシー州)から製造する。更に、３００ｍlのバッグをエチレンメチルアクリレートコポリマー(ＥＭＡＣ)樹脂、ＥＭＡＣ ＳＰ２２６０(２４重量％のメチルアクリレートコモノマー；ランダムに分配されている；ＡＳＴＭＤ１２３８、条件１９０℃/２.１６ｋｇで試験した場合のメルトインデックス２.１ｇ/１０ｍiｎ；ビカット軟化温度５０℃)特殊コポリマー(Eastman Chemical Co.)から製造する。
【００５４】
[0055]樹脂を処理して内面が平滑である厚さが約０.０１４インチの単層高分子膜を形成する。２枚のフィルムシートを４つの縁と備品の周りを結合する高周波(ＲＦ)により共に密封してそれぞれのカップを形成し、バッグをγ滅菌により滅菌する。
【００５５】
[0056]更に、４つの他のバッグ：２つの可塑化標準ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)樹脂バッグ、可塑化超高分子量ＰＶＣ樹脂バッグ、エチレン酢酸ビニル(ＥＶＡ)から調製したバッグを得る。可塑化ＰＶＣバッグの一方はスチームにより滅菌し、残りの３つのバッグはγ滅菌により滅菌する。
【００５６】
[0057]６単位(４５０ｍl)の抗凝固全血を採取し、各々を処理してバフィコート単位(バフィコートは血漿除去血小板含有液)を得る。６ユニット(各々５０ｍl)のバフィコートをプールし、６００ｍlの市販の無タンパク添加溶液(ＰＡＳ-II、Baxter Health Care、ディアフィールド、イリノイ州)と混合し、その混合液を処理(沈降赤血球と白血球から血小板を分離する遠心分離ステップと、上清血小板を白血球除去フィルタに通過するステップを含む)して３００ｍlのプールバフィコート血小板濃縮物/添加溶液を調製する。
【００５７】
[0058]１００ｍlの血小板濃縮物(約７５ｍlの添加溶液と約２５ｍlの血漿を含有する)を６つのバッグの各々に入れる。
【００５８】
[0059]バッグを２２℃に設定した平底型かきまぜ機により保存する。それぞれのバッグから血小板の試料を取り、採取日から１、２、５、７、９日目に試験した。次の試験：血小板数、pＨ、pＯ2、pＣＯ2、重炭酸塩、流動(又は旋回)、低張ショック応答(ＨＳＲ％)、形状変化の程度(ＥＳＣ％)、ディスク％(血小板形態)、血漿グルコース、及び血漿乳酸塩を行う。試験の結果の観点から、ＥＢＡＣ、ＥＭＡＣ、ＥＶＡのバッグにおいては血小板は採取日から９日間良好な生存度を維持し、可塑化バッグにおいては血小板は9日間良好な生存度を維持しない。
【００５９】
[0060]本実施例から、エチレンブチルアクリレートコポリマー(ＥＢＡＣ)樹脂から製造された容器と、エチレンメチルアクリレートコポリマー(ＥＭＡＣ)樹脂から製造された容器内に乏タンパク溶液中に保存された血小板は、採取日から９日間を超えて保存した場合に良好な生存度を維持することがわかる。この期間は、保存血小板に対する米国の規制による現在の5日間の保存限度を超えるものである。
【００６０】
実施例２
[0061]実施例１に一般的に記載されたＥＢＡＣ樹脂から８１リットルのバッグを製造し、８つの可塑化標準ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)樹脂バッグを得る。バッグの各々をγ滅菌より滅菌する。
【００６１】
[0062]全血単位を処理してバフィコート・ユニットを得、これを白血球除去し、プールし、添加溶液(Ｔ-ＳＯＬ(登録商標)、Baxter Health Care、ディアフィールド、イリノイ州)と混合し、分離して添加溶液中の血小板濃縮物を得、実施例１に一般的に記載された個々のバッグを保存する。ビウレット法で求められる血小板濃縮物を含有する個々のバッグ中の残留タンパクレベルは、約０.９６ｇ/ｄl〜約１.４９ｇ/ｄl（もとのタンパク質濃縮物の約１７.４％〜約２４.１％）の範囲にある。
【００６２】
[0063]各バッグから血小板の試料を取り、採取日から１日目、２日目、５日目、７日目、９日目に試験する。次の試験：血小板数、pＨ、pＯ2、pＣＯ2、旋回、ＨＳＲ％、ＥＳＣ％、ディスク％、血漿グルコース、及び血漿乳酸塩を行う。
【００６３】
[0064]試験結果の観点から、ＥＢＡＣバッグにおいては血小板は採取日から９日間良好な生存度を維持し、可塑化バッグにおいては血小板は９日間良好な生存度を維持しない。特に、ＥＢＡＣバッグ内の血小板の代謝効率は、可塑化バッグ内の血小板より大きく(例えば、酸素消費率が高い)、高酸素消費によりグルコース消費と乳酸生成が減少する。
【００６４】
[0065]本実施例から、本発明のバッグの実施形態において２５％未満の残留タンパク質濃度溶液中に保存された血小板は生存度を９日間の保存期間維持することがわかる。
【００６５】
[0066]本明細書に引用された文献、特許出願、特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が個別にかつ特定に援用されているように示されかつ全体として本明細書に示された場合と同じ程度まで援用されている。
【００６６】
[0067]本発明を記載している文脈中(特に特許請求の範囲の文脈中)の名詞や類似の対象は、特に断らない限り又は文脈で明らかに否定しない限り、単数と複数の双方をカバーするように解釈すべきである。本明細書中の数値範囲の列挙は、特に断らない限り、範囲内に入る各々別個の数値を個別に意味する略記法として役立つことを単に意味し、各個別の数値は個々に列挙されたように明細書に援用されている。本明細書に記載される方法はすべて、特に断らない限り又は文脈で明らかに否定しない限り適切な順序で行うことができる。本明細書中に示されるいずれかの例やすべての例、又は例示的な言葉（例えば、“ような”）は、本発明を単によりよく解明するものであり、特許を請求しない限り本発明の範囲を制限するものではない。明細書中の文言は、本発明の実施に不可欠な非特許請求の要素を示すものとして解釈すべきではない。
【００６７】
[0068]本発明の好適実施形態は、本明細書に記載され、本発明を実施するのに本発明者らに既知の最良の方法が含まれる。好適実施形態の変更が上記の説明を読み取る際に当業者に明らかになることは当然のことである。本発明者らは、当業者が適切なようにそのような変更を用いることを予想し、本発明者らは、本発明が本明細書に特定的に記載された方法とは別の方法で実施されるように意図している。従って、本発明は、適用できる法律によって許容される添付の特許請求の範囲に列挙された内容の変更や同等物すべてを包含する。更に、その可能な変更すべてにおける上記要素の組合せは、特に断らない限り又は文脈で明らかに否定しない限り本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】容器が生体液を含有している、本発明に従って製造された容器の実施形態を示す部分的に切り取った平面図である。
【０００１】
[0001]本特許出願は、２００１年２月２０日出願の米国仮特許出願第60/269,383号の恩典を主張するものである。
【発明の分野】
【０００２】
[0002]本発明は、流体と共に用いられる、更に好ましくは血液や血液成分のような生体液と共に用いられる容器とコンジットに関する。
【発明の背景技術】
【０００３】
[0003]血液及び血液製剤の採取と保存には、従来、可撓性塩化ポリビニル（ＰＶＣ）バッグが用いられている。ＰＶＣには、可撓性を与えるために、ジ(２‐エチルヘキシル)フタレート（ＤＥＨＰ）のような可塑剤が含まれる。しかしながら、例えば、ＤＥＨＰやｎ‐ブチル‐トリ‐ｎ‐ヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）のような可塑剤のいくつかは、保存中にバッグの壁面から浸出して血液と血液成分の中へ拡散するものもある。患者に輸血される血液製剤中のＤＥＨＰが悪影響を及ぼす可能性が懸念されてきている。更に、ある可塑剤は、例えば、血小板の凝固能を阻害するなど、血液成分に悪影響を与えることがある。また、ある可塑化バッグ中における無タンパク血小板添加溶液と共に保存される血小板の生存度は、保存後１日または２日後に減少することが報告されている。
【０００４】
[0004]従って、血液又は血液成分の保存に適した容器、特に無タンパク添加溶液と混合した血液又は血液成分を数日以上保存することに適した容器が当該技術において求められている。また、血液又は血液成分中への可塑剤の浸出がほとんど又は全く起こらない容器が求められている。
【０００５】
[0005]本発明は、従来技術の欠点の少なくとも一部を改善するものである。これら以上の、本発明の他の利点は、以下に示す説明によって明らかになる。
【発明の簡単な概要】
【０００６】
[0006]本発明の実施形態によれば、生体液と用いられる容器及び／又はコンジットであって、容器及び／又は導管がエチレンとアクリレート、典型的にはエチレンと少なくとも約２０重量％のアルキルアクリレートを含むコポリマーを含む、前記容器及び／又はコンジットが提供される。好適実施形態においては、更に、コポリマーはエチレンとブチルアクリレート、又はエチレンとメチルアクリレートを含んでいる。
【０００７】
[0007]本発明の容器は、密閉システムにおいて、例えば、血小板含有液体のような生体液の保存に、更に好ましくは血小板添加液と混合した血小板含有血漿除去液を５日以上保存するのに特に有効である。好適実施形態においては、容器の壁面は、適当なガスを透過することができる。特に酸素を容器の内部に透過可能であり、保存期間中に起こる様々な血液成分の代謝機能にとってこの透過は望ましいものである。
【０００８】
[0008]本発明の方法の実施形態によれば、生体液、好ましくは、血小板含有液、更に好ましくは血小板添加液と混合した血小板含有血漿除去液、その液体、例えば血小板含有液と添加液含有液は、所望の期間、側壁がエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む高分子膜から製造された容器内で保存される。好ましくは、液体は少なくとも５日間、ある実施形態では少なくとも７日間保存することができる。
【０００９】
[0009]本発明に従って次の定義が用いられる。
【００１０】
[0010]生体液。生体液には、生物に伴う処理又は未処理液体、特に、全血、温血又は冷血、又は保存血又は新鮮血を含む血液；処理血液、例えば、生理食塩水、栄養素、及び／又は抗凝固液を含むがこれらに限定されない少なくとも１種の生理溶液で希釈された血液；血液成分、例えば、血小板濃厚液（ＰＣ）、多血小板血漿（ＰＲＰ）、乏血小板血漿（ＰＰＰ）、無血小板血漿、血漿、新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、血漿から得られる成分、パック赤血球（ＰＲＣ）、トランジションゾーン物質又はバフィコート（ＢＣ）；血液又は血液成分、又は骨髄から得られる血液製剤；幹細胞、血漿から分離され生理溶液又は凍結保護液に再懸濁された赤血球；又は血漿から分離され生理液又は凍結保護液に再懸濁された血小板を含む血液が含まれる。生体液は、本発明に従って処理される前に、白血球の一部を除去する処理を施されてもよい。本明細書に用いられる血液製剤又は生体液は、上述した成分を意味するが、他の方法により得られ、同様の性質を持つ同様の血液製剤又は生体液をも意味する。
【００１１】
[0011]“単位”は、供血者から又は全血の１単位から得られる生体液の量である。また、１回の献血により得られる量をも意味する。典型的には、単位の容量が異なり、患者によっても献血によってもその量は異なる。いくつかの血液成分、特に血小板やバフィコートの複数単位は、典型的には４単位以上をいっしょにすることによりプールするか又は合わせることができる。
【００１２】
[0012]本明細書に用いられる“密閉”という用語は、生体液、例えば、供血者血液、血液試料、及び/又は血液成分の採取や処理（所望される場合には、操作、例えば、部分分離、成分分離、ろ過、貯蔵、保存）をシステムの多能性を妥協することを必要とせずに可能にするシステムを意味する。密閉システムは、はじめに作られたままでもあり得るし、“無菌ドッキング”装置として既知のものを用いてシステム成分の結合から得ることもできる。無菌ドッキング装置の説明は、米国特許第4,507,119号、同第4,737,214号、同第4,913,756号に開示されている。
【００１３】
[0014]本発明の実施形態によれば、内容積がある容器を含み、容器が第一側壁と第二側壁を有し、壁がエチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む高分子膜を含む生体液容器が提供される。好ましくは、側壁はエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、アルキルアクリレートはブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含んでいる。
【００１４】
[0015]本発明の他の実施形態の生体液容器は、内容積がある容器を含み、容器は第一側壁と第二側壁を有し、壁はエチレンと少なくとも約２０重量％のアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含んでいる。
【００１５】
[0016]本発明によって提供される容器の好適実施形態においては、コポリマーはエチレンと少なくとも約２０重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２０重量％のブチルアクリレートを含んでいる。
【００１６】
[0017]本発明によって提供される生体液容器は、血小板含有液を保存するのに、更に好ましくは、血小板含有液と添加溶液含有液の残留タンパク質濃度（例えば、非血漿除去血小板含有液のタンパク質濃度と比較した）が約３５％以下である、血小板添加溶液と混合した血小板含有血漿除去液を保存するのに特に適する。
【００１７】
[0018]典型的には、容器の側壁を形成する高分子膜の２２℃室内酸素移動が約１２μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積以上であり、好ましくは２２℃室内酸素移動が約１５μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積以上であり、更に好ましくは２２℃室内酸素移動が約２０μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積以上である。
【００１８】
[0019]本発明の生体液を処理するためのシステムの実施形態は、少なくとも２つの容器と２つの容器が流体で連通している少なくとも１つのコンジットを含み、少なくとも１つの容器は生体液容器を含み、容器はエチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された高分子膜を含む第一側壁と第二側壁を有する。好適実施形態においては、システムは少なくとも２つの可撓性容器を含み、各容器は内容積と、内容積が流体で連通することができる少なくとも第一ポートと第二ポートと、少なくとも１つの可撓性中空コンジットを持ち、コンジットは各容器の第一ポートが連通し、少なくとも1つの容器はエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含む第一側壁と第二側壁を有し、アルキルアクリレートはブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含んでいる。更に好ましくは、コポリマーはエチレンと少なくとも約２０重量％のブチルアクリレート又は少なくとも約２０重量％のメチルアクリレートを含み、更に好適実施形態においては、システムは密閉システムを含んでいる。
【００１９】
[0020]本発明の他の実施形態によれば、生体液と用いられるコンジットは、エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む可撓性中空チュービングを含んでいる。本発明の生体液を処理するためのシステムの実施形態においては、システムはエチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された樹脂を含む少なくとも１種の可撓性中空コンジットを含んでいる。好適実施形態においては、エチレンとアクリレートを含むコポリマーは、エチレンとアクリレートを含み、更に好ましくはアルキルアクリレートはブチルアクリレート又はメチルアクリレートである。
【００２０】
[0021]本発明の方法の実施形態は、生体液を第一側壁と第二側壁を有する容器に入れるステップを含み、壁はエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む高分子膜を含んでいる。典型的には、本方法は、生体液と生体液添加溶液とを混合して生体液添加溶液混合物を得るステップと、混合物を容器内で所望の時間保存するステップとを含んでいる。
【００２１】
[0022]本発明の生体液の処理方法の他の実施形態は、血小板含有生体液を入手するステップと、血小板含有生体液と血小板添加溶液とを混合して血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップと、第一側壁と第二側壁を有し、壁がエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含んでいる、容器内で混合物を保存するステップと、を含んでいる。いくつかの実施形態においては、本方法は、血小板含有生体液を入手するステップと、血小板含有生体液から血漿を除去して血漿除去血小板含有液を得るステップと、血漿除去血小板含有液と血小板添加溶液とを混合して血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップであって、混合物中の残留タンパク質濃度が非血漿除去血小板含有生体液中のタンパク質濃度の約３５％以下である前記ステップと、混合物を容器中で保存するステップと、を含んでいる。
【００２２】
[0023]当該方法の実施形態は、２容積以上の血漿除去血小板含有液をプールするステップと、プールした血漿除去血小板含有液と血小板添加溶液とを混合して血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップと、を含むことができる。例えば、一好適実施形態においては、複数の単位の全血を各々処理して沈降赤血球、バフィコート、血小板乏血漿を得、成分を分離する。各単位の全血からのバフィコート（血漿除去血小板含有液）をプールし、無タンパク血小板添加溶液と混合し、更に処理して添加溶液中の血小板濃縮物（血小板含有添加剤含有溶液）を得、これを、第一側壁と第二側壁を有し、壁がエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含む、容器内で所望時間保存する。好ましくは、容器内の、添加溶液中の血小板濃縮物の残留タンパク質濃度は非血漿除去血小板含有生体液中のタンパク質濃度の約３５％以下である。
【００２３】
[0024]当該方法の典型的な実施形態は、添加溶液と混合した生体液を容器内で少なくとも２日間、好ましくは少なくとも５日間、いくつかの実施形態においては、少なくとも７日間保存するステップを更に含んでいる。所望される場合には、本方法の好適実施形態は、血小板を患者に投与するステップを更に含んでいる。
【００２４】
[0025]ここで、本発明の成分の各々を更に詳述する。同じような成分は符号も同じである。
【００２５】
[0026]図は、容器の内容積５０中の液体内容物４０（好ましくは血漿除去血小板含有添加剤含有液）を示すために部分的に切り取った容器３０を示す図である。図示した容器（バッグとも呼ぶ）は、エチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む高分子膜を含み、バッグは密封されている。例えば、高分子膜は３２aで端封されている。図は、また、容器と流体で連通しているコンジット３４を示し、容器はポート３５と、アクセスポート３６a、３６bを更に含み、アクセスポート３６aと３６bはキャップ３８aと３８bを動かした後に利用し得る。
【００２６】
[0027]この例示した実施形態においては、高分子膜３２は、容器３０の第一側壁３５aと第二側壁３５bを与える。第一側壁と第二側壁の各々は、内面と外面を有し、内面はバッグの液体内容物と接触させるのに適している。
【００２７】
[0028]いくつかの実施形態においては、コンジット３４はエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含んでいる。バッグとコンジットが共にエチレンとアクリレートを含むコポリマーを含む実施形態においては、バッグとコンジットは同じコポリマー、又は異なるコポリマー又は異なるコポリマーの組合わせを含むことができる。
【００２８】
[0029]コンジット３４は、例えば、生体液処理システム、即ち、密閉システムを与えるために、インライン血液フィルタ装置（図示せず）のようなフィルタ装置と流体で連通させて置くことができ及び/又は他の容器（図示せず）と流体で連通させて置くことができる。そのシステムにより、複数の単位の生体液をプールすることができる。生体液処理システムが追加のバッグとコンジット、典型的には、複数のバッグと複数のコンジットを含む実施形態においては、バッグとコンジットは、上記バッグ３０とコンジット３４のようなコポリマーから製造することができ、当該技術において既知であるように慣用のポリマー及び/又はコポリマーから製造することもできる。
【００２９】
[0030]本発明によれば、エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む容器とコンジットは、種々の医療用、生体医用、生物工学用に適している。本発明に従って製造した容器とコンジットは、典型的には可撓性であり、いくつかの実施形態においては容器とコンジットの内容積へ及び/又は内容積から適切なガス移動を可能にする。例えば、コポリマーを含む高分子膜は可撓性であり、膜が種々の形に形成され密閉されることができ、好ましくは、所望される用途に適切なガス移動の品質は、例えば、２２℃室内酸素移動が約１２μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積である。いくつかの実施形態においては、容器及び/又はコンジットは温度変動に反発する。例えば、血漿を処理する場合のように凍結中の低温に耐えることができる。
【００３０】
[0031]典型的には、本発明に従って製造された容器とコンジットは、ジ(２‐エチルヘキシル)フタレート(ＤＥＨＰ)、トリ(２-エチルヘキシル)トリメリテート(ＴＯＴＭ)のような可塑剤、ｎ-ブチルトリ‐ｎ‐ヘキシルシトレート(ＢＴＨＣ)を含まないか実質的に含まない。しかしながら、コンジットと容器(例えば、高分子膜)は、例えば、膜又は樹脂を処理するのに用いられる（後述される）、変性剤及び/又は添加剤、例えば、少なくとも１種の帯電防止剤、粘着防止剤、安定剤、又は酸化防止剤を含むことができる。
【００３１】
[0032]典型的には、樹脂は高分子膜を製造するのに用いられ（いくつかの実施形態においては、コンジット）、樹脂はエチレンとアクリレート、好ましくはエチレンとアルキルアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーを含む。樹脂は、複数のコポリマー、例えば、エチレンと第一アルキルアクリレートを含む第一コポリマーと、エチレンと第二アルキルアクリレートを含む第二コポリマーを含むブレンドを含むことができる。
【００３２】
[0033]いくつかの実施形態、特に容器の実施形態においては、コポリマーは、エチレンと、エチレンとアルキルアクリレートの合計重量に基づいて少なくとも約２０重量％のアルキルアクリレートを含んでいる。例えば、コポリマーは、エチレンと少なくとも約２２重量％のアルキルアクリレート、又はエチレンと少なくとも約２４重量％のアルキルアクリレートを含むことができる。本明細書中の“アルキル”という用語は、炭素原子１〜約１０個、好ましくは炭素原子１〜約６個、更に好ましくは炭素原子１〜約４個を有するアルキル基を意味する。更に好適実施形態においては、アルキルアクリレートはメチルアクリレート又はブチルアクリレートである。例えば、樹脂は、エチレンと、少なくとも約２０重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２０重量％ブチルアクリレートを含むコポリマーを含むことができる。他の実施形態においては、樹脂は、エチレンと、少なくとも約２２重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２２重量％のブチルアクリレート、又はエチレンと少なくとも約２４重量％のメチルアクリレート又は少なくとも約２４重量％のブチルアクリレートを含んでいる。
【００３３】
[0034]典型的には、樹脂のＡＳＴＭ Ｄ１２３８、条件１９０℃/２.１６ｋｇで測定したメルトインデックスは約３ｇ/１０ｍiｎ以下であり、ビカット軟化点（例えば、ＡＳＴＭＤ１５２５）は少なくとも約５０℃である。
【００３４】
[0035]そのような樹脂は、例えば、Eastman Chemical Co.、キングスポート、テネシー州から市販されている。例えば、ＥＭＡＣ(登録商標)（ＥＭＡＣ＋(登録商標)を含む）、ＥＢＡＣ(登録商標)（ＥＢＡＣ＋(登録商標)を含む）、ＥＭＡＣ/ＥＢＡＣ(登録商標)と呼ばれるEastman Chemical Co.から市販されている種々の樹脂が適切である。そのような樹脂の具体例は、エチレンブチルアクリレートコポリマー(ＥＢＡＣ)樹脂、例えば、ＥＢＡＣ ＳＰ１８０２やＳＰ１９０３の特殊コポリマー、エチレンメチルメタクリレートコポリマー(ＥＭＡＣ)樹脂、例えば、ＥＭＡＣ ＳＰ１３０５、ＳＰ１３０７、ＳＰ１３３０、ＳＰ１４００、ＳＰ２２０２、ＳＰ２２０７、ＳＰ２２２０、ＳＰ２２６０、ＳＰ２２６８の特殊コポリマーである。
【００３５】
[0036]本発明のバッグとコンジットは、あらゆる適切なサイズ、形、内容積及び/又は厚さを持つことができる。バッグとコンジットは、業界において既知の使われている慣用的手法を用いて本明細書に記載されている高分子膜と樹脂から製造することができる。実例として、バッグは、フィルムシートの単一シート（例えば、図に示されるようにポートが配置されている端で折り畳まれ、もう一方の端の周りで密封される）、２枚のフィルムシート、崩壊吹込発泡のフィルム（“レイフラットチュービング”ともしばしば言われる）等から配置される。バッグとコンジットは、典型的には押出されるが、吹込成形又は当該技術において既知の他の適切な方法で形成され得る。
【００３６】
[0037]高分子膜を用いた生体液の容器の好ましい壁厚は、約０.００５〜約０.０２５インチ(約０.１３〜約０.６４ｍｍ)、好ましくは約０.０１０インチ〜約０.０１８インチ(約０.２５〜約０.４６ｍｍ)の通例の範囲にあることができ、約０.０１２〜約０.０１５インチ(約０.３０〜約０.３８ｍｍ)が最も好ましい。この膜厚により血液や血液成分の採取や処理の通例の使用に耐えるのに十分な引張強さを有する容器が得られる。
【００３７】
[0038]壁は、実質的には、エチレンとブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造される高分子膜からなり得る。
【００３８】
[0039]本発明の容器の典型的な実施形態においては、各側壁は単一のフィルム層である。
【００３９】
[0040]好ましくは、高分子膜の２２℃室内酸素移動が約１２μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積である。いくつかの実施形態においては、２２℃の室内酸素移動が約１５μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積、好ましくは約１８μモルＯ2/ｈｒ/３５０ｃｍ2膜表面積、更に好ましくは約２０μモルＯ2/ｈｒ/350ｃｍ2膜表面積である。
【００４０】
[0041]容器とコンジットは、当該技術において既知であるように密閉することができ、例えば、接着剤、溶剤、高周波シーリング、超音波シーリング及び/又は熱シーリングが使われる。所望される場合には、少なくとも１つのポート(又は備品)は上記コポリマーを用いて、及び/又は種々の高分子材料のような他の材料を共押出しすることにより形成される。例えば、少なくとも１つのポート(又は任意数のポート)は、エチレンとアクリレートを含むコポリマーの外面材料と、ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)の内面材料を持つことができる。そのような構造は、ポートの外面とバッグ本体間のシールの効率のよい形成と、ポートの内面とＰＶＣを含むコンジット間のシールの効率のよい形成を可能にすることができる。
【００４１】
[0042]本発明の容器は、適切なすウエハのポートをもつことができ、典型的には少なくとも２つ、更に好ましくは少なくとも３つのポートを持つことができる。ポートはコンジットを受け入れるのに適し(例えば、他のシステム成分に結合することができる）、及び/又はスパイクエントリに適し得る。一実施形態においては、容器はコンジットと、２つのスパイクエントリポートに適した２つのポートを有する。
【００４２】
[0043]容器側壁の内面及び/又は外面を処理することができ(例えば、コーティング、化学的変性及びエンボス加工又はエッチングのようなテクスチュアを与えるために)又は表面を未処理にすることができる。
【００４３】
[0044]更に、又は代替え的に、容器側壁は上記ポートに記載されたように種々の材料を共押出しすることにより形成することができる。実例として、高分子膜は、エチレンとアクリレートを含むコポリマーの一表面(例えば、内面又は外面)材料と、ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)のような、他の材料の、他の表面(例えば、外面又は内面)材料を持ち得る。そのような構造は、１以上の所望の特徴、例えば、高温に耐える能力を与えることができる。しかしながら、典型的には、内面と外面は、同じ材料から形成される。例えば、側壁は、各々エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された高分子膜の単層である。
【００４４】
[0045]容器とコンジットは、当該技術において既知であるように、例えば、スチーム滅菌、エチレンオキシド(ＥＴＯＨ)滅菌、又はγ滅菌により滅菌し得る。
【００４５】
[0046]本発明の方法の実施形態によれば、生体液、好ましくは血小板含有生体液(例えば、アフェレーシス血小板、血小板に富む血漿から得られた血小板又はプールバフィコートから得られた血小板)を容器３０に入れ、使用前に、例えば、患者に投与する輸液品としての使用前に所望の時間保存する。本発明の容器は、血小板添加溶液(ＰＡＳ)と混合した血小板含有生体液を保存するのに特に適し、例えば、ＰＡＳは血漿の代替品として使われている。例えば、生体液中の血漿の一部を、保存前に血小板含有溶液から除去することができ、除去した血漿の容積を添加溶液で置き換え或いは補足することができ、更に好ましくは、添加溶液は無タンパク培養液を含んでいる。血漿の一部容積が血小板とともに残り、血漿がタンパクを含んでいるので、無タンパク添加溶液を血漿除去血小板に添加することにより、乏タンパク溶液中で血小板が保存される。好ましくは、容器３０内の血漿除去血小板/添加溶液混合物の残留タンパク質濃度は、もとのタンパク質濃度と比較した場合(例えば、採取した全血中、又は非血漿除去タンパク質含有溶液中のタンパク質濃度、ここで、もとのタンパク質濃度は、典型的には約５.７〜約６.４ｇ/dlである。）、約３５％以下、例えば、約１０％〜約３５％の範囲にある。更に好適実施形態においては、残留タンパク質濃度は、もとのタンパク質濃度と比べて、約３０％以下であり、更に好ましくは約２５％以下である。いくつかの実施形態においては、残留タンパク質濃度は約１０％である。
【００４６】
[0047］種々の添加溶液は、本発明に従って用いるのに適している。例えば、適切な血小板添加溶液は、Baxter Health Care（ディアフィールド、イリノイ州）から商品名ＰＡＳ-I、ＰＡＳ-II、ＰＡＳ-III、Ｔ-ＳＯＬ(登録商標)として市販されている。
【００４７】
[0048]現在の米国の実施によれば、密閉システムにおいて調製された血小板含有生体液(添加溶液を含む又は含まない)は、使用、例えば、輸液品としての使用前に５日間保存することができ、本発明の容器内で保存される血小板はその期間保存することができる。しかしながら、本発明の実施形態に従って製造された容器内に保存される血小板の研究から、血小板は更に長期間生存可能のままであることがわかり、例えば、７日間保存後、１０日間保存後、１４日間保存後でさえも生存可能のままである。従って、米国、或いは他の国での規制が変えられるに違いないように、本発明の実施形態は、血小板保存を５日間より長く、例えば、約７日以上、又は１０日間、１４日間以上でさえも可能にする。
【００４８】
[0049]血小板の生存度は、当該技術において既知の種々の方法によって求めることができる。典型的には、生存度を求める際に、次の：血小板数、pＨ、pＯ2、pＣＯ2、重炭酸塩、流動(又は旋回)、低張ショック応答(ＨＳＲ％)、形状変化の程度(ＥＳＣ％)、ディスク％(血小板形態)、ＣＤ６２レベル(p-セレクチン)、血漿グルコース、及び血漿乳酸塩の少なくとも１つ、更に好ましくは２つ以上が評価される。
【００４９】
[0050]上記のように、本発明の容器及び/又はコンジットの実施形態は、生体液処理システムの一部として使うことができる。本発明のシステムの一好適実施形態においては、システムは複数の可撓性バッグを含み、少なくとも１つのバッグはバッグの上部に少なくとも１つのポートと底部に少なくとも１つのポートを有し、バッグは少なくとも１つのバッグと流体で連通し、他方のバッグは第一側壁と第二側壁を有し、壁はエチレンとアルキルアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された高分子膜を含んでいる。
【００５０】
[0051]本発明の生体液処理システムの実施形態は、追加成分、例えば、白血球除去フィルタ装置を含むフィルタ装置、追加コンジット、容器、１つ以上のコネクタ、又はクランプ、トランスファレッグクロージャ、又はバルブのような１つ以上の流量調整装置を含むことができる。更に、又はもしくは、システムは次の：ガス収集置換装置、１つ以上のガス入口及び/又は１つ以上のガス出口のような通風口を含むことができる。
【００５１】
[0052]次の実施例は、本発明を更に具体的に説明するものであるが、その範囲を制限するものとして解釈されるべきでない。
【００５２】
実施例１
[0053]本実施例は、本発明のバッグの２つの実施形態に保存された血小板が５日間の保存期間より生存度を維持することを示すものである。
【００５３】
[0054]３００ｍlのバッグをエチレンブチルアクリレートコポリマー(ＥＢＡＣ)樹脂、ＥＢＡＣ ＳＰ１８０２(２２.５重量％のブチルアクリレートコモノマー；ランダムに分配されている；ＡＳＴＭ Ｄ１２３８、条件１９０℃/２.１６ｋｇで試験した場合のメルトインデックス０.５ｇ/１０ｍiｎ；ビカット軟化温度６０℃)特殊コポリマー(Eastman Chemical Co.,キングスポート、テネシー州)から製造する。更に、３００ｍlのバッグをエチレンメチルアクリレートコポリマー(ＥＭＡＣ)樹脂、ＥＭＡＣ ＳＰ２２６０(２４重量％のメチルアクリレートコモノマー；ランダムに分配されている；ＡＳＴＭＤ１２３８、条件１９０℃/２.１６ｋｇで試験した場合のメルトインデックス２.１ｇ/１０ｍiｎ；ビカット軟化温度５０℃)特殊コポリマー(Eastman Chemical Co.)から製造する。
【００５４】
[0055]樹脂を処理して内面が平滑である厚さが約０.０１４インチの単層高分子膜を形成する。２枚のフィルムシートを４つの縁と備品の周りを結合する高周波(ＲＦ)により共に密封してそれぞれのカップを形成し、バッグをγ滅菌により滅菌する。
【００５５】
[0056]更に、４つの他のバッグ：２つの可塑化標準ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)樹脂バッグ、可塑化超高分子量ＰＶＣ樹脂バッグ、エチレン酢酸ビニル(ＥＶＡ)から調製したバッグを得る。可塑化ＰＶＣバッグの一方はスチームにより滅菌し、残りの３つのバッグはγ滅菌により滅菌する。
【００５６】
[0057]６単位(４５０ｍl)の抗凝固全血を採取し、各々を処理してバフィコート単位(バフィコートは血漿除去血小板含有液)を得る。６ユニット(各々５０ｍl)のバフィコートをプールし、６００ｍlの市販の無タンパク添加溶液(ＰＡＳ-II、Baxter Health Care、ディアフィールド、イリノイ州)と混合し、その混合液を処理(沈降赤血球と白血球から血小板を分離する遠心分離ステップと、上清血小板を白血球除去フィルタに通過するステップを含む)して３００ｍlのプールバフィコート血小板濃縮物/添加溶液を調製する。
【００５７】
[0058]１００ｍlの血小板濃縮物(約７５ｍlの添加溶液と約２５ｍlの血漿を含有する)を６つのバッグの各々に入れる。
【００５８】
[0059]バッグを２２℃に設定した平底型かきまぜ機により保存する。それぞれのバッグから血小板の試料を取り、採取日から１、２、５、７、９日目に試験した。次の試験：血小板数、pＨ、pＯ2、pＣＯ2、重炭酸塩、流動(又は旋回)、低張ショック応答(ＨＳＲ％)、形状変化の程度(ＥＳＣ％)、ディスク％(血小板形態)、血漿グルコース、及び血漿乳酸塩を行う。試験の結果の観点から、ＥＢＡＣ、ＥＭＡＣ、ＥＶＡのバッグにおいては血小板は採取日から９日間良好な生存度を維持し、可塑化バッグにおいては血小板は9日間良好な生存度を維持しない。
【００５９】
[0060]本実施例から、エチレンブチルアクリレートコポリマー(ＥＢＡＣ)樹脂から製造された容器と、エチレンメチルアクリレートコポリマー(ＥＭＡＣ)樹脂から製造された容器内に乏タンパク溶液中に保存された血小板は、採取日から９日間を超えて保存した場合に良好な生存度を維持することがわかる。この期間は、保存血小板に対する米国の規制による現在の5日間の保存限度を超えるものである。
【００６０】
実施例２
[0061]実施例１に一般的に記載されたＥＢＡＣ樹脂から８１リットルのバッグを製造し、８つの可塑化標準ポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)樹脂バッグを得る。バッグの各々をγ滅菌より滅菌する。
【００６１】
[0062]全血単位を処理してバフィコート・ユニットを得、これを白血球除去し、プールし、添加溶液(Ｔ-ＳＯＬ(登録商標)、Baxter Health Care、ディアフィールド、イリノイ州)と混合し、分離して添加溶液中の血小板濃縮物を得、実施例１に一般的に記載された個々のバッグを保存する。ビウレット法で求められる血小板濃縮物を含有する個々のバッグ中の残留タンパクレベルは、約０.９６ｇ/ｄl〜約１.４９ｇ/ｄl（もとのタンパク質濃縮物の約１７.４％〜約２４.１％）の範囲にある。
【００６２】
[0063]各バッグから血小板の試料を取り、採取日から１日目、２日目、５日目、７日目、９日目に試験する。次の試験：血小板数、pＨ、pＯ2、pＣＯ2、旋回、ＨＳＲ％、ＥＳＣ％、ディスク％、血漿グルコース、及び血漿乳酸塩を行う。
【００６３】
[0064]試験結果の観点から、ＥＢＡＣバッグにおいては血小板は採取日から９日間良好な生存度を維持し、可塑化バッグにおいては血小板は９日間良好な生存度を維持しない。特に、ＥＢＡＣバッグ内の血小板の代謝効率は、可塑化バッグ内の血小板より大きく(例えば、酸素消費率が高い)、高酸素消費によりグルコース消費と乳酸生成が減少する。
【００６４】
[0065]本実施例から、本発明のバッグの実施形態において２５％未満の残留タンパク質濃度溶液中に保存された血小板は生存度を９日間の保存期間維持することがわかる。
【００６５】
[0066]本明細書に引用された文献、特許出願、特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が個別にかつ特定に援用されているように示されかつ全体として本明細書に示された場合と同じ程度まで援用されている。
【００６６】
[0067]本発明を記載している文脈中(特に特許請求の範囲の文脈中)の名詞や類似の対象は、特に断らない限り又は文脈で明らかに否定しない限り、単数と複数の双方をカバーするように解釈すべきである。本明細書中の数値範囲の列挙は、特に断らない限り、範囲内に入る各々別個の数値を個別に意味する略記法として役立つことを単に意味し、各個別の数値は個々に列挙されたように明細書に援用されている。本明細書に記載される方法はすべて、特に断らない限り又は文脈で明らかに否定しない限り適切な順序で行うことができる。本明細書中に示されるいずれかの例やすべての例、又は例示的な言葉（例えば、“ような”）は、本発明を単によりよく解明するものであり、特許を請求しない限り本発明の範囲を制限するものではない。明細書中の文言は、本発明の実施に不可欠な非特許請求の要素を示すものとして解釈すべきではない。
【００６７】
[0068]本発明の好適実施形態は、本明細書に記載され、本発明を実施するのに本発明者らに既知の最良の方法が含まれる。好適実施形態の変更が上記の説明を読み取る際に当業者に明らかになることは当然のことである。本発明者らは、当業者が適切なようにそのような変更を用いることを予想し、本発明者らは、本発明が本明細書に特定的に記載された方法とは別の方法で実施されるように意図している。従って、本発明は、適用できる法律によって許容される添付の特許請求の範囲に列挙された内容の変更や同等物すべてを包含する。更に、その可能な変更すべてにおける上記要素の組合せは、特に断らない限り又は文脈で明らかに否定しない限り本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】容器が生体液を含有している、本発明に従って製造された容器の実施形態を示す部分的に切り取った平面図である。
Claims (28)
- 生体液容器であって、
内容積があり、第一側壁と第二側壁を有し、該壁がエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、該アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含む、
前記容器。 - 該コポリマーがエチレンと少なくとも約２０重量％のブチルアクリレート又はエチレンと少なくとも約２０重量％のメチルアクリレートを含む、請求項１記載の容器。
- 該アルキルアクリレートがブチルアクリレートである、請求項１記載の容器。
- 該アルキルアクリレートがメチルアクリレートである、請求項１記載の容器。
- 該コポリマーがエチレンと少なくとも約２２重量％のブチルアクリレート又はエチレンと少なくとも約２２重量％のメチルアクリレートを含む、請求項１記載の容器。
- 生体液容器であって、
内容積があり、第一側壁と第二側壁を有し、該壁がエチレンと少なくとも約２０重量％アルキルアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された高分子膜を含む、前記容器。 - 該アルキルアクリレートがメチルアクリレートである、請求項６記載の容器。
- 該アルキルアクリレートがブチルアクリレートである、請求項６記載の容器。
- 該壁がエチレンとアルキルアクリレートを含む少なくとも２種のコポリマーから製造された高分子膜を含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の容器。
- 高周波密封性容器を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の容器。
- 該壁が、実質的に、エチレンとブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜からなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の容器。
- 生体液を処理するためのシステムであって、
各々が少なくとも２つのポートと内容積を持つ少なくとも２つの可撓性容器と、
２つの該容器が流体で連通している少なくとも１つの可撓性中空コンジットであって、少なくとも１つの該容器が第一側壁と第二側壁を有し、該壁がエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、該アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含む、前記コンジットと、
を含む、前記システム。 - 該コポリマーがエチレンと少なくとも約２０重量％のブチルアクリレート又は少なくとも約２０重量％のメチルアクリレートを含む、請求項１２記載のシステム。
- エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された少なくとも１つの可撓性中空コンジットを含んでいる、請求項１２又は１３記載のシステム。
- 密閉システムを含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のシステム。
- 生体液と用いられるコンジットであって、
エチレンとアクリレートを含む少なくとも１種のコポリマーから製造された可撓性中空チュービング
を含む、前記コンジット。 - 該アクリレートがアルキルアクリレートである、請求項１６記載のコンジット。
- 該アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートである、請求項１７記載のコンジット。
- 生体液の処理方法であって、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の容器に生体液を入れるステップと、
該容器内で該生体液を保存するステップと、
を含む、前記方法。 - 該生体液が血小板添加溶液と混合した血漿除去血小板含有生体液を含む、請求項１９記載の方法。
- 血小板添加溶液と混合した該血漿除去血小板含有生体液を少なくとも２日間保存するステップを含む、請求項２０記載の方法。
- 該生体液を少なくとも２日間保存するステップを含む、請求項１９記載の方法。
- 生体液の処理方法であって、
血小板含有生体液を入手するステップと、
該血小板含有生体液と血小板添加溶液とを混合して血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップと、
血小板含有液と添加溶液含有液を、第一側壁と第二側壁を有する容器に入れるステップであって、該壁がエチレンとアルキルアクリレートを含むコポリマーから製造された高分子膜を含み、該アルキルアクリレートがブチルアクリレート又はメチルアクリレートを含む、前記ステップと、
を含む、前記方法。 - 血小板含有生体液を入手し、該血小板含有生体液から血漿を除去して血漿除去血小板含有液を得るステップと、
該血漿除去血小板含有液と該血小板添加溶液とを混合して該血小板含有血小板添加溶液混合物を得るステップと、
を含む、請求項２３記載の方法。 - 該容器内の該血小板含有液と添加溶液含有液中の残留タンパク質濃度が非血漿除去血小板含有生体液のタンパク質濃度の約３５％以下である、請求項２４記載の方法。
- 該血小板含有液と添加溶液含有液を該容器内で少なくとも２日間保存するステップを更に含む、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
- 該血小板含有液と添加溶液含有液を該容器内で少なくとも５日間保存するステップを含む、請求項２６記載の方法。
- 該血小板を患者に投与するステップを更に含む、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
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