JP2004513938A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての(ジヒドロ)イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Arが式IIa、IIbもしくはIIcのフェニル基を表す式Iの3,4−ジヒドロイソキノリンおよびイソキノリン化合物は新規の有効なPDE7阻害剤である。
Description
【0001】
発明の用途
本発明は、薬剤を製造するための製薬工業において使用される新規のホスホジエステラーゼ阻害剤に関する。
【0002】
公知の技術的背景
Journal of Medicinal Chemistry 1979、第22巻、第4号、第348〜352頁は特に非特異的なPDE阻害剤であるテオフィリンよりも良好にcAMPホスホジエステラーゼを阻害する6,7−ジメトキシ−1−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリンを記載している。国際特許出願WO99/44609号には、縮合したピペリジン置換されたアリールスルホンアミドが記載されており、該化合物はII型糖尿病および肥満症の治療において効力のある活性を有しているといわれている。
【0003】
発明の記載
ところで、意想外であり、かつ特に有利な特性を有する式Iの化合物が判明し、該化合物を以下に詳細に記載する。
【0004】
本発明は、式I
【0005】
【化5】
【0006】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、
または
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、もしくは一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIc
【0007】
【化6】
【0008】
のフェニル基を表し、
上記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の同一もしくは異なった基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す]の化合物およびこれらの化合物の塩に関する。
【0009】
1〜4C−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基および有利にはエチル基とメチル基が例として挙げられる。
【0010】
1〜4C−アルコキシは、酸素原子に加えて、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を有する基を表す。ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基および有利にはエトキシ基とメトキシ基が例として挙げられる。
【0011】
フッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基および1,2,2−トリフルオロエトキシ基、特に1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基およびトリフルオロメトキシ基および有利にはジフルオロメトキシ基が1〜4C−アルコキシの例として挙げられる。これに関連して「大部分」とは、水素原子の半分以上がフッ素原子により置換されていることを意味する。
【0012】
1〜4C−アルコキシカルボニルは、上記の1〜4C−アルコキシ基の1つが結合しているカルボニル基を表す。メトキシカルボニル[CH3O−C(O)−]基およびエトキシカルボニル[CH3CH2O−C(O)−]基が例として挙げられる。
【0013】
窒素原子に加えて、モノ−1〜4C−アルキルアミノ基もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノ基は上記の1〜4C−アルキル基を1つもしくは2つ有する。挙げることができる例は、N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基、N−イソプロピルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基およびN,N−ジイソプロピルアミノ基である。
【0014】
プロピルアミノ[C3H7C(O)NH−]基およびアセチルアミノ[CH3C(O)NH−]基を1〜4C−アルキルカルボニルアミノ基の例として挙げることができる。
【0015】
式IIa、IIbおよびIIc中で、*はフェニル基中で分子の残りへの結合が行われる位置を示す。
【0016】
挙げることができる置換されたフェニル基およびチオフェン基R4の例は、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イルチオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルおよび3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルである。
【0017】
置換に依存して、全ての酸付加塩または塩基との全ての塩が式Iの化合物のために適切な塩である。特に挙げることができる塩は、薬学で通常使用されている無機および有機の酸および塩基の薬学的に認容性の塩である。そのままでの使用のために適切なものは一方では、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸および3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は、塩を製造する際に、酸が一塩基酸であるか、多塩基酸であるかに依存して、およびどの塩を所望するかに依存して、等モル量比で、または等モルとは異なる量で使用する。
【0018】
他方で、塩基との塩もまた適切である。挙げることができる塩基との塩の例は、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムもしくはカリウム)塩、またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンもしくはグアニジンの塩であり、その際、この場合にもまた塩基を、塩の製造の際に、等モル量比で、または等モルとは異なる量で使用する。
【0019】
たとえば本発明による化合物を工業的規模で製造する際に方法生成物として最初に蓄積される薬学的に許容されない塩は、当業者に公知の方法を使用して薬学的に認容性の塩へと変換する。
【0020】
当業者には、本発明による化合物およびこれらの塩は、たとえば結晶質の形で単離されたときに、種々の量の溶剤を含有している場合があることは周知である。従って本発明は、式Iの化合物の全ての溶媒和化合物および特に全ての水和物、および式Iの化合物の塩の全ての溶媒和化合物および特に全ての水和物を包含する。
【0021】
本発明の1実施態様(実施態様a)は、式I*
【0022】
【化7】
【0023】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、
または
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIb
【0024】
【化8】
【0025】
のフェニル基を表し、
上記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0026】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様b)は、式I
【0027】
【化9】
【0028】
[式中、
R1は、5位に存在し、かつフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIb
【0029】
【化10】
【0030】
のフェニル基を表し、前記式中、
R3およびR4は、実施態様aに記載したものを表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0031】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様c)は、式I
【0032】
【化11】
【0033】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、または
R1は、6位に存在し、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIc
【0034】
【化12】
【0035】
のフェニル基を表し、前記式中、
R3およびR4は、実施態様aに記載したものを表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0036】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様d)は、式I
【0037】
【化13】
【0038】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、または
R1は、6位に存在し、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″は一緒になって結合を表して以下の式
【0039】
【化14】
【0040】
の化合物を生じ、かつ
Arは、式IIaもしくはIIb
【0041】
【化15】
【0042】
のフェニル基を表し、前記式中、
R3およびR4は、実施態様aに記載したものを表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0043】
強調すべき式Iの化合物は、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、または一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIcのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシルもしくは1〜4C−アルコキシを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の同一もしくは異なった基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す化合物および該化合物の塩である。
【0044】
特に強調すべき式Iの化合物は、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、または一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIcのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す化合物および該化合物の塩である。
【0045】
式Iの有利な化合物は、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素もしくは塩素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIaのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、ヒドロキシルもしくはメトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す化合物および該化合物の塩である。
【0046】
反応図式1は、Arが式IIaもしくはIIbのフェニル基である本発明による式Iの化合物がどのように製造されるかの例を示している。適切に置換されたフェニルエチルアミン(式VIIIの化合物)から出発して、パラ−ニトロ−もしくはメタ−ニトロ−安息香酸誘導体(式VIIaおよびVIIbの化合物)を使用して第一工程でアシル化を実施する。
【0047】
アシル化は全ての公知のアシル化法、たとえば酸基を酸塩化物もしくは酸無水物にすることによる活性化を使用して、あるいはまた公知のアミドカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドおよびN−ジメチル−アミノエチル−N′−エチルカルボジイミドなどを使用して実施することができる。
【0048】
第2工程で縮合環化反応によりイソキノリン環構造を構築する。縮合環化はたとえばBischler−Napieralski(J. Chem. Soc.,1956年、第4280〜4282頁)に記載されているような当業者に公知の方法で、適切な不活性溶剤、たとえば塩素化炭化水素、たとえばクロロホルム中、または環式炭化水素、たとえばトルエンもしくはキシレン中、またはその他の不活性溶剤、たとえばアセトニトリル中、適切な縮合剤、たとえばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リンまたは有利にはオキシ三塩化リンの存在下で、または過剰の縮合剤を使用して溶剤を使用しないで、有利には高めた温度で、特に使用される溶剤および/または縮合剤の沸点で行う。
【0049】
【化16】
【0050】
得られるニトロ置換されたイソキノリン誘導体(式VaおよびVbの化合物)を引き続き、選択的な還元法を使用して、相応するアミノ置換されたイソキノリン誘導体(式IVaおよびIVbの化合物)へと転化する。
【0051】
挙げることができる適切な選択的還元法の例は、種々の金属/酸系であり、たとえばFe/HOAcまたはSnCl2/HClあるいはまた接触水素化である。還元は有利にはギ酸アンモニウムおよび活性炭上のパラジウムを使用する接触移動水素化(catalytic transfer hydrogenation)によって行う(たとえば以下の例に記載されているとおりである)。
【0052】
アミノ置換されたイソキノリン誘導体(式IVaおよびIVbの化合物)と、式中のXが適切な脱離基、有利には塩素原子を表すスルホン酸誘導体R4−S(O)2−X(式IIIの化合物)との反応により最終的に本発明による式Iの化合物が得られる。
【0053】
反応図式2は、Arが式IIcのフェニル基である本発明による式Iの化合物をどのように製造することができるかを示している。
【0054】
【化17】
【0055】
上記の図式で概要を記載したアシル化およびその後の縮合環化は図式1のために記載したものと類似した条件下で実施する。スルホ塩素化(sulfochlorination)は当業者に公知の方法でたとえば塩化メチレン中のクロロスルホン酸を使用して0℃で行う。上記の反応順序の最後の工程は有利には不活性溶剤中、塩基性条件下で、たとえば補助的な無機塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下で、または過剰のアミンR4−NH2を用いて実施する。
【0056】
上記の反応図式1および2では、R′およびR″がいずれも水素を表す式Iの化合物の合成の概要が記載されている。R′およびR″が一緒になって結合を表す化合物は、たとえば実施例に記載されているような選択的な酸化によって得られる。
【0057】
塩は遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有しているか、または後に所望の酸もしくは塩基が添加される適切な溶剤(たとえばケトン、たとえばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレンもしくはクロロホルムまたは低分子量の脂肪族アルコール、たとえばエタノールもしくはイソプロパノール)中に溶解することにより得られる。濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤を用いた沈澱により、または溶剤を気化することにより塩を単離する。得られた塩をアルカリ化または酸性化により遊離化合物に変え、その際、遊離化合物をふたたび塩に変えることが可能である。この方法で、薬学的に許容されない塩を、薬学的に認容性の塩に変えることができる。
【0058】
以下の実施例は本発明を限定することなく明確にするためのものである。その製造が具体的に記載されていない式Iのその他の化合物もまた類似の方法で、または当業者に公知の方法で、通例の方法技術を使用することにより製造することができる。
【0059】
化合物を特徴付けるために次の方法を使用する:
MS:大気圧化学イオン化質量分析法(APCI−MS)もしくは電子衝撃イオン化質量分析法(EI−MS)。
【0060】
HPLC:Merck社からのSuperspher 60 RP−Select B75×4mmカラムを使用した;クロマトグラフィーは温度40℃で1ml/分の流量で実施した。使用した溶剤系は溶剤A(水+0.5%のトリフルオロ酢酸)および溶剤B(アセトニトリル+0.5%のトリフルオロ酢酸)であり、その際、次の勾配経過を使用した:
【0061】
【表1】
【0062】
検出は254nmで紫外線により実施した。
【0063】
実施例中で、calc.は計算値を表し、f.は検出値を表し、RTは室温であり、かつhは時間を表す。実施例中に記載の化合物およびこれらの塩は本発明の有利な実施態様である。
【0064】
実施例
最終生成物
1a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン28.7mgを、ジオキサン400μl中に溶解し、かつ次いで炭酸ナトリウムの0.33モル溶液300μlを添加した。ジオキサン中の4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドの0.25モル溶液480μlを該混合物に添加した。全体を室温で16時間攪拌し、かつ反応混合物を中性のpHで、ケイ藻土400mgおよびアルミナ300mgを含有するカートリッジに充填した。生成物をジクロロメタン12mlで溶離した。溶離液を濃縮し、かつシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。表題化合物34mgが得られた。
【0065】
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.71(m,2H)、3.48(s,3H)、3.71(m,2H)、7.02〜7.08(m,3H)、7.34(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(d,J=8.1Hz,1H)、7.49〜7.54(m,2H)、7.58(s,1H)、7.85(m,1H)、7.89(m,1H)、9.86(s,1H)。
【0066】
MS:calc.:C23H18ClF3N2O4S(510.92) f.:[M+1]511.0 HPLC[分]:7.41
次の化合物がこの手順に従って得られた:
1b. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O3S(440.95) f.:[M+1]441.0 HPLC[分]:7.07
1c. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H15BrCl2N2O3S2(546.29) f.:[M+1]546.9 HPLC[分]:7.52
1d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H21ClN2O3S(476.99) f.:[M+1]477.0 HPLC[分]:7.33
1e. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H21ClN2O5S3(573.11) f.:[M+1]573.1 HPLC[分]:7.07
1f. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClF3N2O3S(494.92) f.:[M+1]495.0 HPLC[分]:7.33
1g. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClN3O4S2(500.0) f.:[M+1]500.0 HPLC[分]:6.91
2a. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19N3O4S2(465.55) f.:[M+1]466.0 HPLC[分]:6.75
2b. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19F3N2O3S(460.48) f.:[M+1]461.0 HPLC[分]:7.09
2c. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H22N2O5S3(538.67) f.:[M+1]539.1 HPLC[分]:6.96
2d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H22N2O3S(442.54) f.:[M+1]443.1 HPLC[分]:7.12
2e. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H16BrClN2O3S2(511.85) f.:[M+1]512.9 HPLC[分]:7.31
2f. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H22N2O3S(406.51) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:6.80
2g. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19F3N2O4S(476.48) f.:[M+1]477.1 HPLC[分]:7.20
3a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:5.37
3b. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18FN3O3S(399.45) f.:[M+1]400.0 HPLC[分]:3.95
3c. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.1 HPLC[分]:6.29
3d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:6.20
3e. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.2 HPLC[分]:7.27
3f. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.77
3g. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.64
3h. 1−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.61
3i. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19FN2O2S(394.47) f.:[M+1]395.1 HPLC[分]:5.25
3k. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2OS(440.50) f.:[M+1]441.1 HPLC[分]:4.81
3l. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.21
3m. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:6.73
3n. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.1 HPLC[分]:6.16
3o. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.77
3p. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.29
3q. 1−[4−(4−n−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O3S(454.55) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.49
3r. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24FN3O2S(473.57) f.:[M+1]474.2 HPLC[分]:2.55
4a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:5.29
4b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16FN3O3S2(453.52) f.:[M+1]454.0 HPLC[分]:5.08
4c. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:6.20
4d. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O4S3(526.63) f.:[M+1]527.1 HPLC[分]:5.85
4e. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:6.13
4f. 1−[4−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrFN2O2S(459.34) f.:[M+1]459.0 HPLC[分]:5.75
4g. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.2 HPLC[分]:7.13
4h. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.90
4i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.53
4k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリンMS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.47
41. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19FN2O2S(394.47) f.:[M+1]395.1 HPLC[分]:5.13
4m. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2O4S(440.50) f.:[M+1]441.1 HPLC[分]:4.73
4n. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.56
4o. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:6.63
4p. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.0 HPLC[分]:6.07
4q. 1−[4−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.01
4r. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.65
4s. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.16
4t. 1−[4−(4−n−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O3S(452.55) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.35
4u. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24FN3O2S(473.57) f.:[M+1]474.1 HPLC[分]:2.54
5a. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)−フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.97
5b. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.87
5c. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.2 HPLC[分]:7.99
5d. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(422.94) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:6.44
5e. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.1 HPLC[分]:7.29
5f. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:7.39
5g. 1−[4−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.1 HPLC[分]:5.36
5h. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24ClN3O2S(490.03) f.:[M+1]490.1 HPLC[分]:3.61
6a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.97
6b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O3S2(469.97) f.:[M+1]470.0 HPLC[分]:5.67
6c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18ClN3O3S(415.90) f.:[M+1]416.0 HPLC[分]:4.73
6d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.75
6e. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.65
6f. 1−[4−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrClN2O2S(475.79) f.:[M+1]477.0 HPLC[分]:6.35
6g. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.77
6h. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(422.94) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:6.21
6i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.9) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:7.07
6k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18Cl2N2O2S2(501.46) f.:[M+1]503.0 HPLC[分]:8.05
6l. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O4S(456.95) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:5.39
6m. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]517.0 HPLC[分]:7.25
6n. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc:C22H18Cl2N2O2S(445.37) f.:[M+1]445.0 HPLC[分]:6.69
6o. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.22
6p. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15Cl2FN2O2S(449.33) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:5.88
6q. 1−[4−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.19
6r. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24ClN3O2S(490.03) f.:[M+1]490.2 HPLC[分]:7.75
7a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15F5N2O2S(466.43) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:6.80
7b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F3N3O3S2(503.53) f.:[M+1]504.1 HPLC[分]:6.59
7c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H18F3N3O3S(449.46) f.:[M+1]450.1 HPLC[分]:5.83
7d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O2S(498.45) f.:[M+1]499.1 HPLC[分]:7.61
7e. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H19F3N2O4S3(576.64) f.:[M+1]577.1 HPLC[分]:7.29
7f. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H19F3N2O2S(480.51) f.:[M+1]481.1 HPLC[分]:7.53
7g. 1−[4−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16BrF3N2O2S(509.35) f.:[M+1]509.1 HPLC[分]:7.19
7h. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H25F3N2O2S(486.56) f.:[M+1]487.1 HPLC[分]:8.85
7i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.1 HPLC[分]:8.01
7k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H18ClF3N2O2S2(535.01) f.:[M+1]535.1 HPLC[分]:9.23
71. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H12BrCl2F3N2O2S2(584.26) f.:[M+1]584.9 HPLC[分]:8.06
7m. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H13BrClF3N2O2S2(549.82) f.:[M+1]550.9 HPLC[分]:8.14
7n. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClF3N2O2S(478.92) f.:[M+1]479.0 HPLC[分]:7.47
7o. 1−[4−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.1 HPLC[分]:7.42
7p. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリンcalc.:C23H15ClF6N2O2S(532.90) f.:[M+1]533.0 HPLC[分]:8.13
7q. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS: calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.75
7r. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H24F3N3O2S(523.58) f.:[M+1]524.2 HPLC[分]:4.85
8a. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H21N3O4S2(527.63) f.:[M+1]528.0 HPLC[分]:7.28
8b. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS: calc.:C28H21F3N2O3S(522.55) f.:[M+1]523.0 HPLC[分]:7.57
8c. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C31H24N2O5S3(600.74) f.:[M+1]601.0 HPLC[分]:7.44
8d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C31H24N2O3S(504.61) f.:[M+1]505.1 HPLC[分]:7.55
8e. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H24N2O3S(468.58) f.:[M+1]469.0 HPLC[分]:7.33
8f. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H21F3N2O4S(538.55) f.:[M+1]539.0 HPLC[分]:7.65
9a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16F2N2O2S(398.43) f.:[M+1]399.1 HPLC[分]:5.10
9b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17N3O3S2(435.53) f.:[M+1]436.1 HPLC[分]:4.85
9c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H19N3O3S(381.46) f.:[M+1]382.1 HPLC[分]:3.51
9d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O2S(430.45) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:6.03
9e. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H20N2O4S3(508.64) f.:[M+1]509.1 HPLC[分]:5.68
9f. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H20N2O2S(412.51) f.:[M+1]413.1 HPLC[分]:5.91
9g. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H26N2O2S(418.56) f.:[M+1]419.1 HPLC[分]:7.01
9h. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.38
9i. 1−[4−(6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H15ClN4O2S2(442.95) f.:[M+1]443.0 HPLC[分]:8.16
9k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H19ClN2O2S2(467.01) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:7.37
91. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H22N2O4S(422.51) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:4.40
9m. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]516.9 HPLC[分]:6.46
9n. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H14BrClN2O2S2(481.82) f.:[M+1]482.9 HPLC[分]:6.49
9o. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.95
9p. 1−[4−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:5.85
9q. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.9) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.49
9r. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16ClFN2O2S(414.89) f.:[M+1]415.1 HPLC[分]:4.95
9s. 1−[4−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16F2N2O2S(398.43) f.:[M+1]399.1 HPLC[分]:4.08
9t. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H25N3O2S(455.58) f.:[M+1]456.2 HPLC[分]:2.16
10a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:5.17
10b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリンMS:calc.:C22H16FN3O3S2(453.52) f.:[M+1]454.1 HPLC[分]:4.70
10c. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18FN3O3S(399.45) f.:[M+1]400.1 HPLC[分]:3.56
10d. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.1 HPLC[分]:6.08
10e. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:5.91
10f. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrFN2O2S(459.43) f.:[M+1]459.0 HPLC[分]:5.60
10g. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.1 HPLC[分]:7.05
10h. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.41
10i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.43
10k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.28
10l. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2O4S(440.50) f.:[M+1]441.0 HPLC[分]:4.27
10m. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.41
10n. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]500.9 HPLC[分]:6.52
10o. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.1 HPLC[分]:5.91
10p. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:5.80
10q. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.1 HPLC[分]:6.53
10r. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.01
10s. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:3.99
10t. 1−[3−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24FN3O2S(473.57) f.:[M+1]474.1 HPLC[分]:2.05
11a. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18FN3O3S(399.45) f.:[M+1]400.1 HPLC[分]:3.53
11 b. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.1 HPLC[分]:5.97
11c. 1−[3−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O4S3(526.63) f.:[M+1]527.0 HPLC[分]:5.55
11d. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:5.81
11e. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.1 HPLC[分]:7.05
11f. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.33
11g. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.37
11h. 1−[3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.17
11i. 1−[3−(イソプロピルスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C18H19FN2O2S(346.43) f.:[M+1]347.1 HPLC[分]:2.39
11k. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2O4S(440.50) f.:[M+1]441.0 HPLC[分]:4.31
11l. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.36
11m. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]500.9 HPLC[分]:6.42
11n. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.0 HPLC[分]:5.87
11o. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:5.68
11p. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.1 HPLC[分]:6.42
11q. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.1 HPLC[分]:4.95
11r. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:3.95
12a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.1 HPLC[分]:6.00
12b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O3S2(469.97) f.:[M+1]470.0 HPLC[分]:5.59
12c. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18ClN3O3S(415.90) f.:[M+1]416.1 HPLC[分]:4.75
12d. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.75
12e. 1−[3−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2N2O4S3(543.09) f.:[M+1]543.01 HPLC[分]:6.64
12f. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.54
12g. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrClN2O2S(475.79) f.:[M+1]476.9 HPLC[分]:6.34
12h. 1−[3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O2S(421.91) f.:[M+1]422.0 HPLC[分]:5.05
12i. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.75
12k. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(???) f.:[M+1]??? HPLC[分]:6.15
12l. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:7.07
12m. 1−[3−(3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O5S2(490.99) f.:[M+1]491.0 HPLC[分]:5.43
12n. 1−[3−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18Cl2N2O2S2(501.46) f.:[M+1]501.1 HPLC[分]:7.96
12o. 1−[3−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.75
12p. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O4S(456.95) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:5.25
12q. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl3N2O2S2(550.71) f.:[M+1]550.8 HPLC[分]:7.08
12r. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]516.9 HPLC[分]:7.12
12s. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18Cl2N2O2S(445.37) f.:[M+1]445.0 HPLC[分]:6.62
12t. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.23
12u. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15Cl2FN2O2S(449.33) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:5.85
12v. 1−[3−(4−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O3S(469.01) f.:[M+1]469.1 HPLC[分]:7.90
12w. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.05
13a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:ca:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.80
13b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O3S2(469.97) f.:[M+1]470.1 HPLC[分]:5.37
13c. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18ClN3O3S(415.90) f.:[M+1]416.0 HPLC[分]:4.51
13d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.55
13e. 1−[3−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O4S3(543.09) f.:[M+1]543.1 HPLC[分]:6.11
13f. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.43
13g. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrClN2O2S(475.79) f.:[M+1]477.0 HPLC[分]:6.19
13h. 1−[3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O2S(421.91) f.:[M+1]422.0 HPLC[分]:4.76
13i. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.2 HPLC[分]:7.53
13k. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(422.94) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:5.97
13l. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.9) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:6.89
13m. 1−[3−(3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O5S2(490.99) f.:[M+1]491.0 HPLC[分]:5.21
13n. 1−[3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18Cl2N2O2S2(501.46) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:7.79
13o. 1−[3−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.59
13p. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O4S(456.95) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:4.98
13q. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl3N2O2S2(550.71) f.:[M+1]550.9 HPLC[分]:6.95
13r. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]516.9 HPLC[分]:7.06
13s. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18Cl2N2O2S(445.37) f.:[M+1]445.0 HPLC[分]:6.50
13t. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:6.33
13u. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.05
13v. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15Cl2FN2O2S(449.33) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:5.68
13w. 1−[3−(4−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O3S(469.01) f.:[M+1]469.0 HPLC[分]:7.71
13x. 1−[3−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:4.83
13y. 1−[3−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24ClN3O2S(490.03) f.:[M+1]490.1 HPLC[分]:2.97
14a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15F5N2O2S(466.43) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:6.61
14b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F3N3O3S2(503.53) f.:[M+1]504.1 HPLC[分]:6.26
14c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H18F3N3O3S(449.46) f.:[M+1]450.0 HPLC[分]:5.59
14d. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O2S(498.45) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.33
14e. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H19F3N2O2S(480.51) f.:[M+1]481.1 HPLC[分]:7.13
14f. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16BrF3N2O2S(509.35) f.:[M+1]509.0 HPLC[分]:6.94
14g. 1−[3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F3N3O2S(455.46) f.:[M+1]456.0 HPLC[分]:5.85
14h. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H25F3N2O2S(486.56) f.:[M+1]487.1 HPLC[分]:8.56
14i. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H19F3N2O2S(456.49) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:6.77
14k. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.0 HPLC[分]:7.70
14l. 1−[3−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H18ClF3N2O2S2(535.01) f.:[M+1]535.1 HPLC[分]:8.65
14m. 1−[3−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19F3N2O2S(444.48) f.:[M+1]445.1 HPLC[分]:6.42
14n. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H13BrClF3N2O2S2(549.82) f.:[M+1]550.9 HPLC[分]:7.80
14o. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClF3N2O2S(478.92) f.:[M+1]479.0 HPLC[分]:7.23
14p. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.1 HPLC[分]:7.13
14q. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H15ClF6N2O2S(532.90) f.:[M+1]533.0 HPLC[分]:7.85
14r. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.55
14s. 1−[3−(4−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H25F3N2O3S(502.56) f.:[M+1]503.1 HPLC[分]:8.66
14t. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15F5N2O2S(466.43) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:5.85
15a. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17N3O3S2(435.53) f.:[M+1]436.1 HPLC[分]:4.52
15b. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H19N3O3S(381.46) f.:[M+1]382.1 HPLC[分]:3.25
15c. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O2S(430.45) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:5.85
15d. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H20N2O2S(412.51) f.:[M+1]413.1 HPLC[分]:5.65
15e. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H26N2O2S(418.56) f.:[M+1]419.1 HPLC[分]:6.87
15f. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H20N2O2S(388.49) f.:[M+1]389.1 HPLC[分]:5.15
15g. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.25
15h. 1−[3−(6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H15ClN4O2S2(442.95) f.:[M+1]443.1 HPLC[分]:7.95
15i. 1−[3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H19ClN2O2S2(467.01) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:7.11
15k. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H14BrClN2O2S2(481.82) f.:[M+1]482.9 HPLC[分]:6.35
15l. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.70
15m. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:5.59
15n. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.9) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.37
15o. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16ClFN2O2S(414.89) f.:[M+1]415.0 HPLC[分]:4.75
15p. 1−[3−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16F2N2O2S(398.43) f.:[M+1]399.0 HPLC[分]:3.69
15q. 1−[3−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H25N3O2S(455.58) f.:[M+1]456.3 HPLC[分]:1.99
16a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−イソキノリン
1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン(1a)500mgをジメチルホルムアミド500μl中に溶解した。この溶液に、ジメチルホルムアミド4000μl中のカリウム第三ブチレート560mgを酸素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、かつ蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル/水中に溶解し、かつ有機相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、かつ合した有機相を乾燥および蒸発させた。生成物をジエチルエーテル中で攪拌して分離し、表題化合物215mgが得られた。
【0067】
MS:calc.:C23H16ClF3N2O4S(508.91) f.:[M+1]509.1
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ= 3.52(s,3H)、7.18〜7.22(m,2H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、7.56〜7.60(m,2H)、7.80〜7.93(m,6H)、8.12(d,J=8.8Hz,1H)、8.60(d,J=5.8Hz,1H)、9.90(s,1H)。
【0068】
16b. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−7−クロロ−イソキノリン
1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロイソキノリン150mgをジクロロメタン3ml中に溶解し、かつ−40℃に冷却した。ジクロロメタン中、1Mの三臭化ホウ素溶液2.95mlを添加し、かつ反応混合物を室温に昇温させ、かつ16時間攪拌した。ジクロロメタンおよびイソプロパノールで希釈し、かつpHを7に調整した。有機相を分離し、かつ水相を2回抽出した。有機相を合し、かつ蒸発させた。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
【0069】
MS:calc.:C22H14ClF3N2O4S(494.88) f.:[M+1]495.1
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=7.02〜7.07(m,2H)、7.34(d,J=8.6Hz,1H)、7.54〜7.59(m,2H)、7.79〜7.97(m,5H)、8.10(d,J=8.8Hz,1H)、8.57(d,J=5.6Hz,1H)。
【0070】
17a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例1aに記載した手順に従って表題化合物が得られた。
【0071】
MS:calc.:C23H18F4N2O4S(494.47) f.:[M+1]495.2
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.67〜2.75(m,2H)、3.69〜3.76(s,3H)、3.77(m,2H)、6.99〜7.08(m,3H)、7.30〜7.38(m,3H)、7.54〜7.58(m,2H)、7.82〜7.89(m,2H)、9.83(s,1H)。
【0072】
17b. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例16bの手順に従って表題化合物が得られた。
【0073】
MS:calc.:C22H16F4N2O4S(480.44) f.:[M+1]481.1
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.67〜2.73(m,2H)、3.67〜3.74(m,2H)、6.87〜6.97(m,3H)、7.22〜7.37(m,3H)、7.52〜7.56(m,2H)、7.88〜7.92(m,2H)。
【0074】
18a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例16bの手順に従って表題化合物が得られた。
【0075】
MS calc.:C22H16ClF3N2O4S(496.90) f.:[M+1]497.1 HPLC[分]:6.93
18b. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例16bの手順に従って表題化合物が得られた。
【0076】
MS:calc.:C25H19ClN2O3S(462.96) f.:[M+1]463.2 HPLC[分]:6.77
19.4−(7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)ベンゼンスルホンアミド
出発材料として4−(7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−イル)−ベンゼンスルホニルクロリドおよび4−トリフルオロメトキシフェニルアミンを使用して、例1aの手順に従って表題化合物が得られた。
【0077】
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.2
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.69〜2.76(m,2H)、3.72〜3.79(m,2H)、6.99(d,J=2.0Hz,1H)、7.17〜7.29(m,4H)、7.27(d,J=9.3Hz,1H)、7.53(dd,J=8.2Hz,J=1.9Hz,1H)、7.2(d,J=8.5Hz,2H)、7.85(d,J=8.5Hz,2H)。
【0078】
出発化合物
A1.1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン(出発化合物B1)3gをメタノール中に懸濁させ、かつギ酸アンモニウム2.4gおよび活性炭上のパラジウム(10%)60mgを該懸濁液に添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、セライトにより濾過し、かつ濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留液を精製した。ジエチルエーテル/n−ヘキサン中で攪拌して分離させ、かつ吸引濾過し、かつ乾燥させた。表題化合物2.4gが得られた。
【0079】
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.67(m、2H)、3.64(m、2H)、3.79(s、3H)、5.13(s、2H)、6.66(d、J=8.0Hz、1H)、6.88(dd、J=8.0Hz、J=1.8Hz、1H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.26(d、J=2.2Hz、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、1H)、7.49(dd、J=8.0Hz、J=2.2Hz、1H)。
【0080】
次の化合物がこの手順により得られた:
A2. 1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.67(m、2H)、3.62(m、2H)、3.78(s、3H)、5.06(s、2H)、6.64(d、J=8.0Hz、1H)、6.89(dd、J=8.0Hz、J=1.8Hz、H)、7.10(d、J=1.8Hz、H)、7.29〜7.45(m、4H)。
【0081】
A3. 1−(4−アミノフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.68(m、2H)、3.59(m、2H)、5.43(s、2H)、6.57(m、1H)、6.61(m、1H)、7.05〜7.47(m、5H)。
【0082】
A4. 1−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.64(m、2H)、3.63(m、2H)、5.47(s、2H)、6.60(m、1H)、6.64(m、1H)、7.00(dd、J=9.7Hz、=2.6Hz、1H)、7.26〜7.42(m、4H)。
【0083】
A5. 1−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.67(m、2H)、3.61(m、2H)、5.44(s、2H)、6.59(d、J=8.5Hz、2H)、7.25〜7.42(m、5H)。
【0084】
A6. 1−(4−アミノフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.65(m、2H)、3.62(m、2H)、5.47(s、2H)、6.63(d、J=8.6Hz、2H)、7.22〜7.38(m、4H)、7.47(dd、J=8.0Hz、J=2.1Hz、1H)。
【0085】
A7. 1−(4−アミノフェニル)−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.77(m、2H)、3.66(m、2H)、5.47(s、2H)、6.57(m、1H)、6.62(m、1H)、7.27(m、1H)、7.31(m、1H)、7.48(d、J=8.0Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.71(m、1H)。
【0086】
A8. 1−(4−アミノフェニル)−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.65(m、2H)、3.63(m、2H)、5.41(s、2H)、6.54(d、J=8.5Hz、2H)、6.88(d、J=2.5Hz、1H)、6.99(m、1H)、7.03(m、1H)、7.07〜7.13(m、2H)、7.24〜7.40(m、5H)。
【0087】
A9. 1−(4−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.66(m、2H)、3.60(m、2H)、5.41(s、2H)、6.57(m、1H)、6.62(m、1H)、7.25〜7.44(m、6H)。
【0088】
A10. 1−(3−アミノフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.72(m、2H)、3.66(m、2H)、5.16(s、2H)、6.59〜6.67(m、2H)、6.75(m、1H)、6.97〜7.29(m、4H)。
【0089】
A11. 1−(3−アミノフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.68(m、2H)、3.69(m、2H)、5.18(s、2H)、6.63〜6.68(m、2H)、6.77(m、1H)、6.92(dd、J=9.6Hz、J=2.6Hz、1H)、7.09(t、J=7.8Hz、1H)、7.23〜7.43(m、2H)。
【0090】
A12. 1−(3−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.72(m、2H)、3.67(m、2H)、5.16(s、2H)、6.60〜6.67(m、2H)、6.75(m、1H)、7.07(m、1H)、7.20(d、J=8.2Hz、1H)、7.36(dd、J=8.2Hz、J=2.2Hz、1H)、7.44(d、J=2.0Hz、1H)。
【0091】
A13. 1−(3−アミノフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=3.21(m、2H)、3.98(m、2H)、7.35〜7.37(m、2H)、7.39〜7.49(m、2H)、7.59(d、J=7.7Hz、1H)、7.66(d、J=8.1Hz、1H)、7.90(dd、J=8.1Hz、J=2.2Hz、1H)。
【0092】
A14. 1−(3−アミノフェニル)−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エーテル/石油エーテル(低沸点):2/1)Rf=0.2;融点131〜136℃
A15. 1−(3−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.70(m、2H)、3.67(m、2H)、5.16(s、2H)、6.63(m、1H)、6.66(m、1H)、6.78(m、1H)、7.11(m、1H)、7.19〜7.68(m、4H)。
【0093】
A16. 1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.64〜2.70(m、2H)、3.61〜3.68(m、2H)、3.77(s、3H)、5.09(s、2H)、6.64(d、J=8.0Hz、1H)、6.88(dd、J=8.0Hz、J=1.8Hz、1H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.17〜7.24(m、1H)、7.27〜7.37(m、2H)。
【0094】
B1. 1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
2−(4−クロロフェニル)エチルアミン6.9gおよび3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸10.8gをジクロロメタン400ml中に溶解した。N−ジメチルアミノエチル−N′−エチルカルボジイミド10.5gを添加し、かつ該混合物を室温で16時間攪拌した。次いでこれをそのつど、1Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水250mlで抽出し、かつ有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。これを濃縮し、かつ残留物をジエチルエーテル/N−ヘキサン中で攪拌して分離させ、吸引濾過し、かつ乾燥させた。
【0095】
得られるアミドを無水トルエン300ml中に懸濁させ、その後、五酸化リン19gを添加し、かつ該混合物を加熱して沸騰させた。4時間後、五酸化リンをさらに19g添加し、かつ反応混合物をさらに16時間、沸点に維持した。これを冷却し、その後、水300mlを慎重に添加し、かつ該混合物を40%の水酸化ナトリウム溶液でpH11にした。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチル150mlでさらに3回抽出し;次いで合した有機抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。次いでこれらを濃縮し、かつシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物をイソプロパノール/ジエチルエーテル中で攪拌して分離させ、吸引濾過し、かつ乾燥させた。表題化合物11.35gが得られた。
【0096】
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.77(m、2H)、3.80(m、2H)、3.96(s、3H)、7.16(d,J=2.1Hz、1H)、7.22(dd、J=8.3Hz、J=1.5Hz、1H)、7.43(d、J=8.1Hz、1H)、7.48(d、J=1.5Hz、1H)、7.55(dd、J=8.1Hz、J=2.1Hz、1H)、7.97(d、J=8.3Hz、1H)。
【0097】
この手順に従って次の化合物が得られた:
B2. 1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
物理的データを収集することなく、表題化合物を直接さらに処理した:
B3. 1−(4−ニトロフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.80(m、2H)、3.79(m、2H)、7.12〜7.20(m、2H)、7.29(dd、J=9.1Hz、J=2.2Hz、1H)、7.78(m、1H)、7.81(m、1H)、8.28(m、1H)、8.33(m、1H)。
【0098】
B4. 1−(4−ニトロフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.76(m、2H)、3.82(m、2H)、6.91(dd、J=9.4Hz、J=2.4Hz、1H)、7.29〜7.49(m、2H)、7.80(m、1H)、7.84(m、1H)、8.29(m、1H)、8.34(m、1H)。
【0099】
B5. 1−(4−ニトロフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=3.20(m、2H)、4.01(m、2H)、7.33(d、J=8.1Hz、1H)、7.54(dd、J=8.4Hz、J=2.1Hz、1H)、7.76(d、J=2.1Hz、1H)、7.98(m、1H)、8.02(m、1H)、8.45(m、1H)、8.49(m、1H)。
【0100】
B6. 1−(4−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.77(m、2H)、3.82(m、2H)、7.09(d、J=2.1Hz、1H)、7.44(d、J=8.1Hz、1H)、7.56(dd、J=8.1Hz、J=2.1Hz、1H)、7.79(m、1H)、7.85(m、1H)、8.30(m、1H)、8.35(m、1H)。
【0101】
B7. 1−(4−ニトロフェニル)−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル(低沸点);2/1)Rf=0.4;
B8. 1−(4−ニトロフェニル)−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.76(m、2H)、3.83(m、2H)、6.76(d、J=2.5Hz、1H)、7.01(m、1H)、7.06(m、1H)、7.10〜7.17(m、2H)、7.32〜7.45(m、3H)、7.78(m、1H)、7.82(m、1H)、8.07(m、1H)、8.25(m、1H)。
【0102】
B9. 1−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.78(m、2H)、3.80(m、2H)、7.13(d、J=7.7Hz、1H)、7.28〜7.52(m、3H)、7.78(m、1H)、7.82(m、1H)、8.28(m、1H)、8.32(m、1H)。
【0103】
B10. 1−(3−ニトロフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.80(m、2H)、3.78(m、2H)、7.08〜7.31(m、3H)、7.72(m、1H)、8.0(m、1H)、8.32〜8.37(m、2H)。
【0104】
B11. 1−(3−ニトロフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.76(m、2H)、3.81(m、2H)、6.98(dd、J=9.4Hz、J=2.6Hz、1H)、7.29〜7.49(m、2H)、7.77(m、1H)、8.01(dd、J=6.4Hz、J=1.4Hz、1H)、8.27〜8.38(m、2H)。
【0105】
B12. 1−(3−ニトロフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=3.19(m、2H)、4.0(m、2H)、7.39(d、J=8.5Hz、1H)、7.54(dd、J=8.5Hz、J=2.1Hz、1H)、7.75(d、J=2.1Hz、1H)、7.94(m、1H)、8.15(m、1H)、8.54〜8.60(m、2H)。
【0106】
B13. 1−(3−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.78(m、2H)、3.80(m、2H)、7.15(d、J=2.1Hz、1H)、7.45(d、J=8.1Hz、1H)、7.47(dd、J=8.1Hz、J=2.1Hz、1H)、7.78(m、1H)、8.0(m、1H)、8.33〜8.38(m、2H)。
【0107】
B14. 1−(3−ニトロフェニル)−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.89(m、2H)、3.85(m、2H)、7.22(m、1H)、7.45(m、1H)、7.67〜7.82(m、2H)、8.02(m、1H)、8.33〜8.40(m、2H)。
【0108】
B15. 1−(3−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.78(m、2H)、3.80(m、2H)、7.18(m、1H)、7.26〜7.53(M、3H)、7.76(m、1H)、8.00(m、1H)、8.31〜8.37(m、2H)。
【0109】
B16. 1−(4−ニトロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.73〜2.81(m、2H)、3.79〜3.86(m、2H)、3.94(s、3H)、7.0〜7.13(m、1H)、7.21(dd、J=8.3Hz、J=1.6Hz、1H)、7.28〜7.52(m、3H)、7.96(d、J=8.3Hz、1H)。
【0110】
工業的用途
現在公知の11のホスホジエステラーゼ(PDE)イソ酵素の中で、PDE7が初めてHPC1(”high affinity cAMP−specific PDE”)として1993年に記載された(Michaeli T, Bloom TJ, Martins T, Loughney K, Ferguson K, Riggs M, Rodgers L, Beavo JAおよびWigler M、Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphosterase−deficient Saccharomyces cerevisiae, J. Biol. Chem. 268: 12925−12932, 1993)。今日の命名法によれば、HCP1はヒトPDE7A1である。これに加えて、同じ遺伝子(PDE7A2)の別のヒトスプライスング変異型(Han P, Zhu XおよびMichaeli T, Alternative splicing of the high affinity cAMP−specific phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart. J. Biol Chem. 272: 16152−16157, 1997)および第二のヒトPDE7遺伝子(PDE7B)(Sasaki T, Kotera J, Yuasa KおよびOmori K, Identification of human PDE7B, a cAMP−specific phosphodiesterase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 271:575−583, 2000)が、その後の年に記載された。PDE7イソ酵素の個別の代表物質は、脳の特別な領域(内皮、尾状核)、骨格筋、白血病性T細胞系および天然CD4+T細胞で特に顕著に発現されることによって特徴付けられる。PDE7の誘発はT細胞の活性化のために重要な必須の前提条件であるとして記載されている(Li L, Yee CおよびBeavo JA, CD−3 and CD28−dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 283: 848−851,1999)。
【0111】
従って本発明による化合物は、貴重な薬学的特性を有しており、この特性によって該化合物は工業において利用可能となり、かつヒト医学および獣医学における病気の治療および予防のための治療薬として使用することができる。選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(特に7PDEタイプ)として、これらの化合物は、たとえば気道(気管支喘息、COPD)、皮膚(皮膚病、たとえば乾癬およびアトピー性皮膚炎)、腎臓(腎炎)、膵臓(自己免疫性糖尿病)、中枢神経系(多発性硬化症)、腸(クローン病、潰瘍性大腸炎)、眼(結膜炎)および関節(リウマチ性関節炎)のT細胞により媒介される炎症性の病気を治療するために、およびさらに、移植された臓器、たとえば腎臓、肝臓、肺および心臓の拒絶反応の原因であるT細胞活性を抑制するために、およびT細胞白血病およびその他の腫瘍の種々の形でのT細胞の変性増殖を阻害するために、およびおそらくAIDSとの関連でHIVの取り込みおよび/または複製のために好適である。さらに前記の化合物は脳の特定の病気(たとえばてんかん)および骨格筋(たとえば筋萎縮症)の治療において潜在的な価値を有する。この関連において、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収(高い生物学的利用能)、広い治療範囲および顕著な副作用が存在しないことにより特徴付けられる。
【0112】
本発明はさらに、上記の病気の1つに罹患している、ヒトを含めた哺乳動物を治療するための方法に関する。該方法は本発明による化合物少なくとも1種の、治療的に有効かつ薬学的に認容性の量を、罹患している哺乳動物に投与するという事実により特徴付けられる。
【0113】
本発明はさらに、病気、特に前記の病気の治療および/または予防における本発明による化合物に関する。
【0114】
本発明は同様に、前記の病気を治療および/または予防するために使用される薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【0115】
本発明はさらに、本発明による化合物を1種以上含有する、前記の病気の治療および/または予防のための薬剤に関する。
【0116】
本発明はさらに、通常の二次包装手段、薬剤を含有する一次包装手段(たとえばアンプルまたはブリスター包装)、および所望の場合には、患者のための情報リーフレットからなる商品に関し、その際、該薬剤は7型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE7)に対する拮抗作用を示し、かつ7型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと関連する病気の症状の緩和につながり、かつその際、該商品の二次包装手段および/または患者の情報リーフレットには7型の環状ヌクレオチドホスホエステラーゼと関連する病気の予防もしくは治療における使用のための薬剤の適性が記載されており、かつその際、該薬剤は本発明による式Iの化合物もしくは該化合物の薬学的に認容性の塩を1種以上含有する。二次包装手段、薬剤を含有する一次包装手段および患者の情報リーフレットはその他の点では、当業者がこの種の薬剤に関して標準的であるとみなすものに相応する。
【0117】
該薬剤は当業者に周知の方法を用いて製造される。薬剤として使用される場合、本発明による化合物(=活性化合物)は、そのままで使用されるか、または有利には適切な医薬品添加剤と組み合わせて、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、硬膏剤、乳剤、懸濁剤、ゲルもしくは液剤の形で使用され、その際、活性化合物の含有率は有利には0.1〜95質量%である。
【0118】
当業者には自身の専門知識に基づいて所望の薬剤調製物のための適切な添加物質は周知である。溶剤、ゲル化剤、軟膏基剤およびその他の活性化合物添加剤に加えて、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤もしくは浸透促進剤を使用することもまた可能である。
【0119】
呼吸器疾患を治療するために、本発明による化合物を有利には吸入により、有利にはエーロゾルの形で投与し、その際、固体、液体もしくはこれらの混合組成物のエーロゾル粒子は0.5〜10μm、有利には2〜6μmの直径を有する。
【0120】
エーロゾルは吸入カプセルから、たとえば圧力駆動型のノズル式ネブライザーまたは超音波ネブライザーを使用して、しかし有利には噴射ガス駆動により計量されるエーロゾルを使用するか、または噴射ガス不含のマイクロ化された活性化合物を使用することにより発生させることができる。
【0121】
使用される吸入装置に依存して投与形は、活性化合物に加えて、必須の添加物質、たとえば噴射ガス(たとえば計量されるエーロゾルの場合、フリジェン(Frigen))、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香剤、増量剤(たとえば粉末吸入器の場合、ラクトース)および場合により付加的な活性化合物も含有する。
【0122】
吸入の目的のために、最適な粒径のエーロゾルを発生させ、かつ該エーロゾルを、患者にできるだけ適切な吸入技術を用いて投与することができる多数の装置が使用可能である。付属装置(スペーサーおよびエキスパンダー)および洋ナシ型の容器(たとえばNebulator (R)およびVolumatic (R))およびまた計量されるエーロゾルのための自動的なスプレーパフリリーサー(spray puff releaser)(Autohaler (R))の使用に加えて、多数の技術的な解決手段が、特に粉末吸入器(たとえばDiskhaler (R)、Rotadisk (R)、Turbohaler (R)または欧州特許出願第0505321号に記載の吸入器)の場合に利用可能であり、該技術的解決手段を活性化合物の最適な投与を行うために使用することができる。
【0123】
本発明による化合物を、皮膚病の治療のため、特に局所的な投与のために適切な薬剤の形で使用する。薬剤を製造するために、本発明による化合物(=活性化合物)を有利には適切な医薬品添加剤と混合し、かつさらに加工して適切な医薬調製物にする。例として挙げることができる適切な医薬調製物は、粉末、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、油剤、軟膏、油脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルおよび液剤である。
【0124】
本発明による薬剤は、自体公知の方法を使用して製造する。活性化合物は通例の量で配量する。従って皮膚病を治療するための局所的な投与形(たとえば軟膏)は、活性化合物をたとえば0.1〜99%の濃度で含有している。吸入による投与のための用量は通常、1日0.1〜3mgである。全身的な治療の場合の通例の用量は(経口もしくは静脈内)、1日あたり、体重kgに対して0.03〜3mgである。
【0125】
生物学的調査
PDE7の活性の阻害
PDE7のクローニングおよび発現:PDEA1および7A2のためのcDNA(GenBank Acc−:それぞれはL12052およびu67932)を、RT−PCRを使用して、T細胞系CCRF−CEMから得られた全細胞RNAから単離し、かつ標準条件下(製造元の指導による)でクローニングベクターpCR2.1(Invitrogen、Groningen、オランダ)へとクローニングした。昆虫細胞における発現のために、cDNAをバキュロ発現ベクターpCRBac中へとサブクローニングした(Invitrogen、Groningen、オランダ)。
【0126】
SF9昆虫細胞中での相同的組換えにより、PDE7A1のためのバキュロウイルスDNA(野生型、wt)Bac−N−Blue(Invitrogen、Groningen、オランダ)を含有し、かつBaculo−Gold DNA(Pharmingen、ハンブルク)を含有するプラスミドをコトランスフェクションすることによって、標準的なプロトコル(Pharmingen、ハンブルク)を使用して組換えバキュロウイルスを製造した。wtウイルスフリーの組換えウイルス上澄み液を、プラークアッセイ法を使用して選択した。その後、3回増幅することによって高タイターのウイルス上澄み液を製造した。酵素活性を決定するために、2×106細胞/mlを回転フラスコ中、血清不含のSF900培地(Life Technologies、Paisley、英国)中、MOI(multiplicity of infection)≒5を用いてPDEをSF21細胞中で発現させた。細胞を28℃および回転速度75rpmで48時間培養し、その後、該細胞を1000×gおよび4℃で5〜10分間、ペレット化し、次いで1〜3×106細胞/mlの濃度で1×PBS中に再懸濁させた。タンパク質含有率をブラッドフォード法(Bradford method)(BioRad、ミュンヘン)により標準液としてBSAを使用して決定した。
【0127】
SF21昆虫細胞を、氷冷(4℃)したホモジナイゼーション緩衝液(homogenization buffer)(20mM Tris、pH8.2、次の添加剤を含有:140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、1mM β−メルカプトエタノール、2mMベンズアミジン、0.4mM Pefablock、10μMロイペプチン、10μMペプスタチン、5μMトリプシン阻害剤)中に、約107細胞/mlの濃度で再懸濁させ、かつ超音波処理により破砕した。次いでホモジネートを1000×gで10分間、遠心分離し、かつ上澄みを−80℃で、その後の使用(以下を参照のこと)まで貯蔵した。
【0128】
96ウェルの微量滴定プレート(MTP)中で実施される、Amersham Pharmacia Biotech(処理手順インストラクション”Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと)により供給される、修正を加えたSPA(scintillation proximity assay)試験においてPDE7活性を前記の化合物により阻害した。試験体積は100μlであり、かつ20mM Tris緩衝液(pH7.4)、BSA(ウシ血清アルブミン) 0.1mg/ml、5mM Mg2+、0.5μM cAMP([3H]cAMP約50000cpmを含む)、DMSO中のそれぞれの物質の希釈液2μlおよび前記の実験条件下でcAMPの15〜20%の変換を保証するために十分な量の組換えPDE7A1(1000×g上澄み液、上記を参照のこと)を含有していた。37℃で5分間の事前培養の後、基質(cAMP)を添加することにより反応を開始し、かつアッセイをさらに15分間、インキュベーションし;その後、SPAビーズ(50μl)を添加することにより停止した。製造元の指導に従ってSPAビーズは予め水中に再懸濁し、かつ1:3(v/v)に希釈し、かつIBMX(3mM)に添加してあった。該ビーズを沈澱(>30分)した後、MTPを市販の測定装置で分析し、かつ化合物の相応するIC50値を濃度−効果曲線から非線形の回帰を用いて決定した。
【0129】
本発明による化合物に関して決定される阻害値[阻害濃度は−logIC50(モル/リットル)として]を次の第1表に示す。該表中で化合物の番号は実施例の番号に相応する。
【0130】
【表2】
発明の用途
本発明は、薬剤を製造するための製薬工業において使用される新規のホスホジエステラーゼ阻害剤に関する。
【0002】
公知の技術的背景
Journal of Medicinal Chemistry 1979、第22巻、第4号、第348〜352頁は特に非特異的なPDE阻害剤であるテオフィリンよりも良好にcAMPホスホジエステラーゼを阻害する6,7−ジメトキシ−1−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリンを記載している。国際特許出願WO99/44609号には、縮合したピペリジン置換されたアリールスルホンアミドが記載されており、該化合物はII型糖尿病および肥満症の治療において効力のある活性を有しているといわれている。
【0003】
発明の記載
ところで、意想外であり、かつ特に有利な特性を有する式Iの化合物が判明し、該化合物を以下に詳細に記載する。
【0004】
本発明は、式I
【0005】
【化5】
【0006】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、
または
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、もしくは一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIc
【0007】
【化6】
【0008】
のフェニル基を表し、
上記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の同一もしくは異なった基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す]の化合物およびこれらの化合物の塩に関する。
【0009】
1〜4C−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基および有利にはエチル基とメチル基が例として挙げられる。
【0010】
1〜4C−アルコキシは、酸素原子に加えて、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を有する基を表す。ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基および有利にはエトキシ基とメトキシ基が例として挙げられる。
【0011】
フッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基および1,2,2−トリフルオロエトキシ基、特に1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基およびトリフルオロメトキシ基および有利にはジフルオロメトキシ基が1〜4C−アルコキシの例として挙げられる。これに関連して「大部分」とは、水素原子の半分以上がフッ素原子により置換されていることを意味する。
【0012】
1〜4C−アルコキシカルボニルは、上記の1〜4C−アルコキシ基の1つが結合しているカルボニル基を表す。メトキシカルボニル[CH3O−C(O)−]基およびエトキシカルボニル[CH3CH2O−C(O)−]基が例として挙げられる。
【0013】
窒素原子に加えて、モノ−1〜4C−アルキルアミノ基もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノ基は上記の1〜4C−アルキル基を1つもしくは2つ有する。挙げることができる例は、N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基、N−イソプロピルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基およびN,N−ジイソプロピルアミノ基である。
【0014】
プロピルアミノ[C3H7C(O)NH−]基およびアセチルアミノ[CH3C(O)NH−]基を1〜4C−アルキルカルボニルアミノ基の例として挙げることができる。
【0015】
式IIa、IIbおよびIIc中で、*はフェニル基中で分子の残りへの結合が行われる位置を示す。
【0016】
挙げることができる置換されたフェニル基およびチオフェン基R4の例は、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イルチオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルおよび3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルである。
【0017】
置換に依存して、全ての酸付加塩または塩基との全ての塩が式Iの化合物のために適切な塩である。特に挙げることができる塩は、薬学で通常使用されている無機および有機の酸および塩基の薬学的に認容性の塩である。そのままでの使用のために適切なものは一方では、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸および3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は、塩を製造する際に、酸が一塩基酸であるか、多塩基酸であるかに依存して、およびどの塩を所望するかに依存して、等モル量比で、または等モルとは異なる量で使用する。
【0018】
他方で、塩基との塩もまた適切である。挙げることができる塩基との塩の例は、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムもしくはカリウム)塩、またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンもしくはグアニジンの塩であり、その際、この場合にもまた塩基を、塩の製造の際に、等モル量比で、または等モルとは異なる量で使用する。
【0019】
たとえば本発明による化合物を工業的規模で製造する際に方法生成物として最初に蓄積される薬学的に許容されない塩は、当業者に公知の方法を使用して薬学的に認容性の塩へと変換する。
【0020】
当業者には、本発明による化合物およびこれらの塩は、たとえば結晶質の形で単離されたときに、種々の量の溶剤を含有している場合があることは周知である。従って本発明は、式Iの化合物の全ての溶媒和化合物および特に全ての水和物、および式Iの化合物の塩の全ての溶媒和化合物および特に全ての水和物を包含する。
【0021】
本発明の1実施態様(実施態様a)は、式I*
【0022】
【化7】
【0023】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、
または
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIb
【0024】
【化8】
【0025】
のフェニル基を表し、
上記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0026】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様b)は、式I
【0027】
【化9】
【0028】
[式中、
R1は、5位に存在し、かつフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIb
【0029】
【化10】
【0030】
のフェニル基を表し、前記式中、
R3およびR4は、実施態様aに記載したものを表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0031】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様c)は、式I
【0032】
【化11】
【0033】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、または
R1は、6位に存在し、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIc
【0034】
【化12】
【0035】
のフェニル基を表し、前記式中、
R3およびR4は、実施態様aに記載したものを表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0036】
本発明のもう1つの実施態様(実施態様d)は、式I
【0037】
【化13】
【0038】
[式中、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、または
R1は、6位に存在し、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″は一緒になって結合を表して以下の式
【0039】
【化14】
【0040】
の化合物を生じ、かつ
Arは、式IIaもしくはIIb
【0041】
【化15】
【0042】
のフェニル基を表し、前記式中、
R3およびR4は、実施態様aに記載したものを表す]の化合物および該化合物の塩である。
【0043】
強調すべき式Iの化合物は、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、または一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIcのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシルもしくは1〜4C−アルコキシを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の同一もしくは異なった基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す化合物および該化合物の塩である。
【0044】
特に強調すべき式Iの化合物は、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、または一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIcのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す化合物および該化合物の塩である。
【0045】
式Iの有利な化合物は、
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素もしくは塩素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIaのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、ヒドロキシルもしくはメトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す化合物および該化合物の塩である。
【0046】
反応図式1は、Arが式IIaもしくはIIbのフェニル基である本発明による式Iの化合物がどのように製造されるかの例を示している。適切に置換されたフェニルエチルアミン(式VIIIの化合物)から出発して、パラ−ニトロ−もしくはメタ−ニトロ−安息香酸誘導体(式VIIaおよびVIIbの化合物)を使用して第一工程でアシル化を実施する。
【0047】
アシル化は全ての公知のアシル化法、たとえば酸基を酸塩化物もしくは酸無水物にすることによる活性化を使用して、あるいはまた公知のアミドカップリング試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドおよびN−ジメチル−アミノエチル−N′−エチルカルボジイミドなどを使用して実施することができる。
【0048】
第2工程で縮合環化反応によりイソキノリン環構造を構築する。縮合環化はたとえばBischler−Napieralski(J. Chem. Soc.,1956年、第4280〜4282頁)に記載されているような当業者に公知の方法で、適切な不活性溶剤、たとえば塩素化炭化水素、たとえばクロロホルム中、または環式炭化水素、たとえばトルエンもしくはキシレン中、またはその他の不活性溶剤、たとえばアセトニトリル中、適切な縮合剤、たとえばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リンまたは有利にはオキシ三塩化リンの存在下で、または過剰の縮合剤を使用して溶剤を使用しないで、有利には高めた温度で、特に使用される溶剤および/または縮合剤の沸点で行う。
【0049】
【化16】
【0050】
得られるニトロ置換されたイソキノリン誘導体(式VaおよびVbの化合物)を引き続き、選択的な還元法を使用して、相応するアミノ置換されたイソキノリン誘導体(式IVaおよびIVbの化合物)へと転化する。
【0051】
挙げることができる適切な選択的還元法の例は、種々の金属/酸系であり、たとえばFe/HOAcまたはSnCl2/HClあるいはまた接触水素化である。還元は有利にはギ酸アンモニウムおよび活性炭上のパラジウムを使用する接触移動水素化(catalytic transfer hydrogenation)によって行う(たとえば以下の例に記載されているとおりである)。
【0052】
アミノ置換されたイソキノリン誘導体(式IVaおよびIVbの化合物)と、式中のXが適切な脱離基、有利には塩素原子を表すスルホン酸誘導体R4−S(O)2−X(式IIIの化合物)との反応により最終的に本発明による式Iの化合物が得られる。
【0053】
反応図式2は、Arが式IIcのフェニル基である本発明による式Iの化合物をどのように製造することができるかを示している。
【0054】
【化17】
【0055】
上記の図式で概要を記載したアシル化およびその後の縮合環化は図式1のために記載したものと類似した条件下で実施する。スルホ塩素化(sulfochlorination)は当業者に公知の方法でたとえば塩化メチレン中のクロロスルホン酸を使用して0℃で行う。上記の反応順序の最後の工程は有利には不活性溶剤中、塩基性条件下で、たとえば補助的な無機塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下で、または過剰のアミンR4−NH2を用いて実施する。
【0056】
上記の反応図式1および2では、R′およびR″がいずれも水素を表す式Iの化合物の合成の概要が記載されている。R′およびR″が一緒になって結合を表す化合物は、たとえば実施例に記載されているような選択的な酸化によって得られる。
【0057】
塩は遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有しているか、または後に所望の酸もしくは塩基が添加される適切な溶剤(たとえばケトン、たとえばアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、塩素化炭化水素、たとえば塩化メチレンもしくはクロロホルムまたは低分子量の脂肪族アルコール、たとえばエタノールもしくはイソプロパノール)中に溶解することにより得られる。濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤を用いた沈澱により、または溶剤を気化することにより塩を単離する。得られた塩をアルカリ化または酸性化により遊離化合物に変え、その際、遊離化合物をふたたび塩に変えることが可能である。この方法で、薬学的に許容されない塩を、薬学的に認容性の塩に変えることができる。
【0058】
以下の実施例は本発明を限定することなく明確にするためのものである。その製造が具体的に記載されていない式Iのその他の化合物もまた類似の方法で、または当業者に公知の方法で、通例の方法技術を使用することにより製造することができる。
【0059】
化合物を特徴付けるために次の方法を使用する:
MS:大気圧化学イオン化質量分析法(APCI−MS)もしくは電子衝撃イオン化質量分析法(EI−MS)。
【0060】
HPLC:Merck社からのSuperspher 60 RP−Select B75×4mmカラムを使用した;クロマトグラフィーは温度40℃で1ml/分の流量で実施した。使用した溶剤系は溶剤A(水+0.5%のトリフルオロ酢酸)および溶剤B(アセトニトリル+0.5%のトリフルオロ酢酸)であり、その際、次の勾配経過を使用した:
【0061】
【表1】
【0062】
検出は254nmで紫外線により実施した。
【0063】
実施例中で、calc.は計算値を表し、f.は検出値を表し、RTは室温であり、かつhは時間を表す。実施例中に記載の化合物およびこれらの塩は本発明の有利な実施態様である。
【0064】
実施例
最終生成物
1a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン28.7mgを、ジオキサン400μl中に溶解し、かつ次いで炭酸ナトリウムの0.33モル溶液300μlを添加した。ジオキサン中の4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドの0.25モル溶液480μlを該混合物に添加した。全体を室温で16時間攪拌し、かつ反応混合物を中性のpHで、ケイ藻土400mgおよびアルミナ300mgを含有するカートリッジに充填した。生成物をジクロロメタン12mlで溶離した。溶離液を濃縮し、かつシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。表題化合物34mgが得られた。
【0065】
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.71(m,2H)、3.48(s,3H)、3.71(m,2H)、7.02〜7.08(m,3H)、7.34(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(d,J=8.1Hz,1H)、7.49〜7.54(m,2H)、7.58(s,1H)、7.85(m,1H)、7.89(m,1H)、9.86(s,1H)。
【0066】
MS:calc.:C23H18ClF3N2O4S(510.92) f.:[M+1]511.0 HPLC[分]:7.41
次の化合物がこの手順に従って得られた:
1b. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O3S(440.95) f.:[M+1]441.0 HPLC[分]:7.07
1c. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H15BrCl2N2O3S2(546.29) f.:[M+1]546.9 HPLC[分]:7.52
1d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H21ClN2O3S(476.99) f.:[M+1]477.0 HPLC[分]:7.33
1e. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H21ClN2O5S3(573.11) f.:[M+1]573.1 HPLC[分]:7.07
1f. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClF3N2O3S(494.92) f.:[M+1]495.0 HPLC[分]:7.33
1g. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClN3O4S2(500.0) f.:[M+1]500.0 HPLC[分]:6.91
2a. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19N3O4S2(465.55) f.:[M+1]466.0 HPLC[分]:6.75
2b. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19F3N2O3S(460.48) f.:[M+1]461.0 HPLC[分]:7.09
2c. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H22N2O5S3(538.67) f.:[M+1]539.1 HPLC[分]:6.96
2d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H22N2O3S(442.54) f.:[M+1]443.1 HPLC[分]:7.12
2e. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H16BrClN2O3S2(511.85) f.:[M+1]512.9 HPLC[分]:7.31
2f. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H22N2O3S(406.51) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:6.80
2g. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19F3N2O4S(476.48) f.:[M+1]477.1 HPLC[分]:7.20
3a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:5.37
3b. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18FN3O3S(399.45) f.:[M+1]400.0 HPLC[分]:3.95
3c. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.1 HPLC[分]:6.29
3d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:6.20
3e. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.2 HPLC[分]:7.27
3f. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.77
3g. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.64
3h. 1−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.61
3i. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19FN2O2S(394.47) f.:[M+1]395.1 HPLC[分]:5.25
3k. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2OS(440.50) f.:[M+1]441.1 HPLC[分]:4.81
3l. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.21
3m. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:6.73
3n. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.1 HPLC[分]:6.16
3o. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.77
3p. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.29
3q. 1−[4−(4−n−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O3S(454.55) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.49
3r. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24FN3O2S(473.57) f.:[M+1]474.2 HPLC[分]:2.55
4a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:5.29
4b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16FN3O3S2(453.52) f.:[M+1]454.0 HPLC[分]:5.08
4c. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:6.20
4d. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O4S3(526.63) f.:[M+1]527.1 HPLC[分]:5.85
4e. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:6.13
4f. 1−[4−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrFN2O2S(459.34) f.:[M+1]459.0 HPLC[分]:5.75
4g. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.2 HPLC[分]:7.13
4h. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.90
4i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.53
4k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリンMS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.47
41. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19FN2O2S(394.47) f.:[M+1]395.1 HPLC[分]:5.13
4m. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2O4S(440.50) f.:[M+1]441.1 HPLC[分]:4.73
4n. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.56
4o. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:6.63
4p. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.0 HPLC[分]:6.07
4q. 1−[4−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.01
4r. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.65
4s. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.16
4t. 1−[4−(4−n−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O3S(452.55) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.35
4u. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24FN3O2S(473.57) f.:[M+1]474.1 HPLC[分]:2.54
5a. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)−フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.97
5b. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.87
5c. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.2 HPLC[分]:7.99
5d. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(422.94) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:6.44
5e. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.1 HPLC[分]:7.29
5f. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:7.39
5g. 1−[4−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.1 HPLC[分]:5.36
5h. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24ClN3O2S(490.03) f.:[M+1]490.1 HPLC[分]:3.61
6a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.97
6b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O3S2(469.97) f.:[M+1]470.0 HPLC[分]:5.67
6c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18ClN3O3S(415.90) f.:[M+1]416.0 HPLC[分]:4.73
6d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.75
6e. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.65
6f. 1−[4−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrClN2O2S(475.79) f.:[M+1]477.0 HPLC[分]:6.35
6g. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.77
6h. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(422.94) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:6.21
6i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.9) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:7.07
6k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18Cl2N2O2S2(501.46) f.:[M+1]503.0 HPLC[分]:8.05
6l. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O4S(456.95) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:5.39
6m. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]517.0 HPLC[分]:7.25
6n. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc:C22H18Cl2N2O2S(445.37) f.:[M+1]445.0 HPLC[分]:6.69
6o. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.22
6p. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15Cl2FN2O2S(449.33) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:5.88
6q. 1−[4−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.19
6r. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24ClN3O2S(490.03) f.:[M+1]490.2 HPLC[分]:7.75
7a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15F5N2O2S(466.43) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:6.80
7b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F3N3O3S2(503.53) f.:[M+1]504.1 HPLC[分]:6.59
7c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H18F3N3O3S(449.46) f.:[M+1]450.1 HPLC[分]:5.83
7d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O2S(498.45) f.:[M+1]499.1 HPLC[分]:7.61
7e. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H19F3N2O4S3(576.64) f.:[M+1]577.1 HPLC[分]:7.29
7f. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H19F3N2O2S(480.51) f.:[M+1]481.1 HPLC[分]:7.53
7g. 1−[4−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16BrF3N2O2S(509.35) f.:[M+1]509.1 HPLC[分]:7.19
7h. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H25F3N2O2S(486.56) f.:[M+1]487.1 HPLC[分]:8.85
7i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.1 HPLC[分]:8.01
7k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H18ClF3N2O2S2(535.01) f.:[M+1]535.1 HPLC[分]:9.23
71. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H12BrCl2F3N2O2S2(584.26) f.:[M+1]584.9 HPLC[分]:8.06
7m. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H13BrClF3N2O2S2(549.82) f.:[M+1]550.9 HPLC[分]:8.14
7n. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClF3N2O2S(478.92) f.:[M+1]479.0 HPLC[分]:7.47
7o. 1−[4−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.1 HPLC[分]:7.42
7p. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリンcalc.:C23H15ClF6N2O2S(532.90) f.:[M+1]533.0 HPLC[分]:8.13
7q. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS: calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.75
7r. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H24F3N3O2S(523.58) f.:[M+1]524.2 HPLC[分]:4.85
8a. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H21N3O4S2(527.63) f.:[M+1]528.0 HPLC[分]:7.28
8b. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS: calc.:C28H21F3N2O3S(522.55) f.:[M+1]523.0 HPLC[分]:7.57
8c. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C31H24N2O5S3(600.74) f.:[M+1]601.0 HPLC[分]:7.44
8d. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C31H24N2O3S(504.61) f.:[M+1]505.1 HPLC[分]:7.55
8e. 1−[4−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H24N2O3S(468.58) f.:[M+1]469.0 HPLC[分]:7.33
8f. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C28H21F3N2O4S(538.55) f.:[M+1]539.0 HPLC[分]:7.65
9a. 1−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16F2N2O2S(398.43) f.:[M+1]399.1 HPLC[分]:5.10
9b. 1−[4−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17N3O3S2(435.53) f.:[M+1]436.1 HPLC[分]:4.85
9c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H19N3O3S(381.46) f.:[M+1]382.1 HPLC[分]:3.51
9d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O2S(430.45) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:6.03
9e. 1−[4−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H20N2O4S3(508.64) f.:[M+1]509.1 HPLC[分]:5.68
9f. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H20N2O2S(412.51) f.:[M+1]413.1 HPLC[分]:5.91
9g. 1−[4−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H26N2O2S(418.56) f.:[M+1]419.1 HPLC[分]:7.01
9h. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.38
9i. 1−[4−(6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H15ClN4O2S2(442.95) f.:[M+1]443.0 HPLC[分]:8.16
9k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H19ClN2O2S2(467.01) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:7.37
91. 1−[4−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H22N2O4S(422.51) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:4.40
9m. 1−[4−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]516.9 HPLC[分]:6.46
9n. 1−[4−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H14BrClN2O2S2(481.82) f.:[M+1]482.9 HPLC[分]:6.49
9o. 1−[4−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.95
9p. 1−[4−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:5.85
9q. 1−[4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.9) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.49
9r. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16ClFN2O2S(414.89) f.:[M+1]415.1 HPLC[分]:4.95
9s. 1−[4−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16F2N2O2S(398.43) f.:[M+1]399.1 HPLC[分]:4.08
9t. 1−[4−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H25N3O2S(455.58) f.:[M+1]456.2 HPLC[分]:2.16
10a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:5.17
10b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリンMS:calc.:C22H16FN3O3S2(453.52) f.:[M+1]454.1 HPLC[分]:4.70
10c. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18FN3O3S(399.45) f.:[M+1]400.1 HPLC[分]:3.56
10d. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.1 HPLC[分]:6.08
10e. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:5.91
10f. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrFN2O2S(459.43) f.:[M+1]459.0 HPLC[分]:5.60
10g. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.1 HPLC[分]:7.05
10h. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.41
10i. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.43
10k. 1−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.28
10l. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2O4S(440.50) f.:[M+1]441.0 HPLC[分]:4.27
10m. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.41
10n. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]500.9 HPLC[分]:6.52
10o. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.1 HPLC[分]:5.91
10p. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:5.80
10q. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.1 HPLC[分]:6.53
10r. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.01
10s. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:3.99
10t. 1−[3−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24FN3O2S(473.57) f.:[M+1]474.1 HPLC[分]:2.05
11a. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18FN3O3S(399.45) f.:[M+1]400.1 HPLC[分]:3.53
11 b. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O2S(448.44) f.:[M+1]449.1 HPLC[分]:5.97
11c. 1−[3−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O4S3(526.63) f.:[M+1]527.0 HPLC[分]:5.55
11d. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19FN2O2S(430.5) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:5.81
11e. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25FN2O2S(436.55) f.:[M+1]437.1 HPLC[分]:7.05
11f. 1−[4−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19FN2O2S(406.48) f.:[M+1]407.1 HPLC[分]:5.33
11g. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.37
11h. 1−[3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18ClFN2O2S2(485.0) f.:[M+1]485.1 HPLC[分]:7.17
11i. 1−[3−(イソプロピルスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C18H19FN2O2S(346.43) f.:[M+1]347.1 HPLC[分]:2.39
11k. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21FN2O4S(440.50) f.:[M+1]441.0 HPLC[分]:4.31
11l. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl2FN2O2S2(534.26) f.:[M+1]534.9 HPLC[分]:6.36
11m. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrClFN2O2S2(499.81) f.:[M+1]500.9 HPLC[分]:6.42
11n. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18ClFN2O2S(428.92) f.:[M+1]429.0 HPLC[分]:5.87
11o. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16F4N2O3S(464.44) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:5.68
11p. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.1 HPLC[分]:6.42
11q. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.1 HPLC[分]:4.95
11r. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15F3N2O2S(416.43) f.:[M+1]417.1 HPLC[分]:3.95
12a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.1 HPLC[分]:6.00
12b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O3S2(469.97) f.:[M+1]470.0 HPLC[分]:5.59
12c. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18ClN3O3S(415.90) f.:[M+1]416.1 HPLC[分]:4.75
12d. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.75
12e. 1−[3−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2N2O4S3(543.09) f.:[M+1]543.01 HPLC[分]:6.64
12f. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.54
12g. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrClN2O2S(475.79) f.:[M+1]476.9 HPLC[分]:6.34
12h. 1−[3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O2S(421.91) f.:[M+1]422.0 HPLC[分]:5.05
12i. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.1 HPLC[分]:7.75
12k. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(???) f.:[M+1]??? HPLC[分]:6.15
12l. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:7.07
12m. 1−[3−(3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O5S2(490.99) f.:[M+1]491.0 HPLC[分]:5.43
12n. 1−[3−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18Cl2N2O2S2(501.46) f.:[M+1]501.1 HPLC[分]:7.96
12o. 1−[3−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.75
12p. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O4S(456.95) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:5.25
12q. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl3N2O2S2(550.71) f.:[M+1]550.8 HPLC[分]:7.08
12r. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]516.9 HPLC[分]:7.12
12s. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18Cl2N2O2S(445.37) f.:[M+1]445.0 HPLC[分]:6.62
12t. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.23
12u. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15Cl2FN2O2S(449.33) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:5.85
12v. 1−[3−(4−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O3S(469.01) f.:[M+1]469.1 HPLC[分]:7.90
12w. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.05
13a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:ca:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:5.80
13b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O3S2(469.97) f.:[M+1]470.1 HPLC[分]:5.37
13c. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H18ClN3O3S(415.90) f.:[M+1]416.0 HPLC[分]:4.51
13d. 1−[4−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.90) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.55
13e. 1−[3−(4−ベンゼンスルホニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H19ClN2O4S3(543.09) f.:[M+1]543.1 HPLC[分]:6.11
13f. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(446.96) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.43
13g. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16BrClN2O2S(475.79) f.:[M+1]477.0 HPLC[分]:6.19
13h. 1−[3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClN3O2S(421.91) f.:[M+1]422.0 HPLC[分]:4.76
13i. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O2S(453.01) f.:[M+1]453.2 HPLC[分]:7.53
13k. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19ClN2O2S(422.94) f.:[M+1]423.1 HPLC[分]:5.97
13l. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.9) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:6.89
13m. 1−[3−(3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O5S2(490.99) f.:[M+1]491.0 HPLC[分]:5.21
13n. 1−[3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H18Cl2N2O2S2(501.46) f.:[M+1]501.0 HPLC[分]:7.79
13o. 1−[3−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.59
13p. 1−[3−(2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H21ClN2O4S(456.95) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:4.98
13q. 1−[3−(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H12BrCl3N2O2S2(550.71) f.:[M+1]550.9 HPLC[分]:6.95
13r. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H13BrCl2N2O2S2(516.27) f.:[M+1]516.9 HPLC[分]:7.06
13s. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H18Cl2N2O2S(445.37) f.:[M+1]445.0 HPLC[分]:6.50
13t. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.0 HPLC[分]:6.33
13u. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15Cl2F3N2O2S(499.34) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.05
13v. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15Cl2FN2O2S(449.33) f.:[M+1]449.0 HPLC[分]:5.68
13w. 1−[3−(4−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H25ClN2O3S(469.01) f.:[M+1]469.0 HPLC[分]:7.71
13x. 1−[3−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H15ClF2N2O2S(432.88) f.:[M+1]433.0 HPLC[分]:4.83
13y. 1−[3−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H24ClN3O2S(490.03) f.:[M+1]490.1 HPLC[分]:2.97
14a. 1−[3−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15F5N2O2S(466.43) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:6.61
14b. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F3N3O3S2(503.53) f.:[M+1]504.1 HPLC[分]:6.26
14c. 1−[4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H18F3N3O3S(449.46) f.:[M+1]450.0 HPLC[分]:5.59
14d. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O2S(498.45) f.:[M+1]499.0 HPLC[分]:7.33
14e. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H19F3N2O2S(480.51) f.:[M+1]481.1 HPLC[分]:7.13
14f. 1−[3−(4−ブロモベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16BrF3N2O2S(509.35) f.:[M+1]509.0 HPLC[分]:6.94
14g. 1−[3−(4−シアノベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F3N3O2S(455.46) f.:[M+1]456.0 HPLC[分]:5.85
14h. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H25F3N2O2S(486.56) f.:[M+1]487.1 HPLC[分]:8.56
14i. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H19F3N2O2S(456.49) f.:[M+1]457.1 HPLC[分]:6.77
14k. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.0 HPLC[分]:7.70
14l. 1−[3−(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H18ClF3N2O2S2(535.01) f.:[M+1]535.1 HPLC[分]:8.65
14m. 1−[3−(4−メチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H19F3N2O2S(444.48) f.:[M+1]445.1 HPLC[分]:6.42
14n. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H13BrClF3N2O2S2(549.82) f.:[M+1]550.9 HPLC[分]:7.80
14o. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H18ClF3N2O2S(478.92) f.:[M+1]479.0 HPLC[分]:7.23
14p. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H16F6N2O3S(514.45) f.:[M+1]515.1 HPLC[分]:7.13
14q. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H15ClF6N2O2S(532.90) f.:[M+1]533.0 HPLC[分]:7.85
14r. 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15ClF4N2O2S(482.89) f.:[M+1]483.0 HPLC[分]:6.55
14s. 1−[3−(4−ブチルオキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C26H25F3N2O3S(502.56) f.:[M+1]503.1 HPLC[分]:8.66
14t. 1−[3−(2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H15F5N2O2S(466.43) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:5.85
15a. 1−[3−(5−(イソキサゾール−3−イル)チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17N3O3S2(435.53) f.:[M+1]436.1 HPLC[分]:4.52
15b. 1−[3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H19N3O3S(381.46) f.:[M+1]382.1 HPLC[分]:3.25
15c. 1−[3−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O2S(430.45) f.:[M+1]431.1 HPLC[分]:5.85
15d. 1−[3−(ナフタレン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H20N2O2S(412.51) f.:[M+1]413.1 HPLC[分]:5.65
15e. 1−[3−(4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C25H26N2O2S(418.56) f.:[M+1]419.1 HPLC[分]:6.87
15f. 1−[3−(2−フェニルエテンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C23H20N2O2S(388.49) f.:[M+1]389.1 HPLC[分]:5.15
15g. 1−[3−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:6.25
15h. 1−[3−(6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C20H15ClN4O2S2(442.95) f.:[M+1]443.1 HPLC[分]:7.95
15i. 1−[3−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C24H19ClN2O2S2(467.01) f.:[M+1]467.1 HPLC[分]:7.11
15k. 1−[3−(4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C19H14BrClN2O2S2(481.82) f.:[M+1]482.9 HPLC[分]:6.35
15l. 1−[3−(2−メチル−3−クロロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H19ClN2O2S(410.93) f.:[M+1]411.1 HPLC[分]:5.70
15m. 1−[3−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H17F3N2O3S(446.45) f.:[M+1]447.1 HPLC[分]:5.59
15n. 1−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C22H16ClF3N2O2S(464.9) f.:[M+1]465.1 HPLC[分]:6.37
15o. 1−[3−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16ClFN2O2S(414.89) f.:[M+1]415.0 HPLC[分]:4.75
15p. 1−[3−(2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C21H16F2N2O2S(398.43) f.:[M+1]399.0 HPLC[分]:3.69
15q. 1−[3−(5−ジメチルアミノナフタレン−1−スルホンアミド)フェニル]−3,4−ジヒドロイソキノリン
MS:calc.:C27H25N3O2S(455.58) f.:[M+1]456.3 HPLC[分]:1.99
16a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−イソキノリン
1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン(1a)500mgをジメチルホルムアミド500μl中に溶解した。この溶液に、ジメチルホルムアミド4000μl中のカリウム第三ブチレート560mgを酸素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、かつ蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル/水中に溶解し、かつ有機相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、かつ合した有機相を乾燥および蒸発させた。生成物をジエチルエーテル中で攪拌して分離し、表題化合物215mgが得られた。
【0067】
MS:calc.:C23H16ClF3N2O4S(508.91) f.:[M+1]509.1
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ= 3.52(s,3H)、7.18〜7.22(m,2H)、7.43(d,J=8.5Hz,1H)、7.56〜7.60(m,2H)、7.80〜7.93(m,6H)、8.12(d,J=8.8Hz,1H)、8.60(d,J=5.8Hz,1H)、9.90(s,1H)。
【0068】
16b. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−7−クロロ−イソキノリン
1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−7−クロロイソキノリン150mgをジクロロメタン3ml中に溶解し、かつ−40℃に冷却した。ジクロロメタン中、1Mの三臭化ホウ素溶液2.95mlを添加し、かつ反応混合物を室温に昇温させ、かつ16時間攪拌した。ジクロロメタンおよびイソプロパノールで希釈し、かつpHを7に調整した。有機相を分離し、かつ水相を2回抽出した。有機相を合し、かつ蒸発させた。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
【0069】
MS:calc.:C22H14ClF3N2O4S(494.88) f.:[M+1]495.1
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=7.02〜7.07(m,2H)、7.34(d,J=8.6Hz,1H)、7.54〜7.59(m,2H)、7.79〜7.97(m,5H)、8.10(d,J=8.8Hz,1H)、8.57(d,J=5.6Hz,1H)。
【0070】
17a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−メトキシフェニル]−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例1aに記載した手順に従って表題化合物が得られた。
【0071】
MS:calc.:C23H18F4N2O4S(494.47) f.:[M+1]495.2
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.67〜2.75(m,2H)、3.69〜3.76(s,3H)、3.77(m,2H)、6.99〜7.08(m,3H)、7.30〜7.38(m,3H)、7.54〜7.58(m,2H)、7.82〜7.89(m,2H)、9.83(s,1H)。
【0072】
17b. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例16bの手順に従って表題化合物が得られた。
【0073】
MS:calc.:C22H16F4N2O4S(480.44) f.:[M+1]481.1
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.67〜2.73(m,2H)、3.67〜3.74(m,2H)、6.87〜6.97(m,3H)、7.22〜7.37(m,3H)、7.52〜7.56(m,2H)、7.88〜7.92(m,2H)。
【0074】
18a. 1−[4−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例16bの手順に従って表題化合物が得られた。
【0075】
MS calc.:C22H16ClF3N2O4S(496.90) f.:[M+1]497.1 HPLC[分]:6.93
18b. 1−[4−(ナフタレン−2−スルホンアミド)−3−ヒドロキシフェニル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
例16bの手順に従って表題化合物が得られた。
【0076】
MS:calc.:C25H19ClN2O3S(462.96) f.:[M+1]463.2 HPLC[分]:6.77
19.4−(7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−イル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)ベンゼンスルホンアミド
出発材料として4−(7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1−イル)−ベンゼンスルホニルクロリドおよび4−トリフルオロメトキシフェニルアミンを使用して、例1aの手順に従って表題化合物が得られた。
【0077】
MS:calc.:C22H16ClF3N2O3S(480.90) f.:[M+1]481.2
1H NMR(200MHz,D6−DMSO):δ=2.69〜2.76(m,2H)、3.72〜3.79(m,2H)、6.99(d,J=2.0Hz,1H)、7.17〜7.29(m,4H)、7.27(d,J=9.3Hz,1H)、7.53(dd,J=8.2Hz,J=1.9Hz,1H)、7.2(d,J=8.5Hz,2H)、7.85(d,J=8.5Hz,2H)。
【0078】
出発化合物
A1.1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン(出発化合物B1)3gをメタノール中に懸濁させ、かつギ酸アンモニウム2.4gおよび活性炭上のパラジウム(10%)60mgを該懸濁液に添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、セライトにより濾過し、かつ濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留液を精製した。ジエチルエーテル/n−ヘキサン中で攪拌して分離させ、かつ吸引濾過し、かつ乾燥させた。表題化合物2.4gが得られた。
【0079】
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.67(m、2H)、3.64(m、2H)、3.79(s、3H)、5.13(s、2H)、6.66(d、J=8.0Hz、1H)、6.88(dd、J=8.0Hz、J=1.8Hz、1H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.26(d、J=2.2Hz、1H)、7.38(d、J=8.0Hz、1H)、7.49(dd、J=8.0Hz、J=2.2Hz、1H)。
【0080】
次の化合物がこの手順により得られた:
A2. 1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.67(m、2H)、3.62(m、2H)、3.78(s、3H)、5.06(s、2H)、6.64(d、J=8.0Hz、1H)、6.89(dd、J=8.0Hz、J=1.8Hz、H)、7.10(d、J=1.8Hz、H)、7.29〜7.45(m、4H)。
【0081】
A3. 1−(4−アミノフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.68(m、2H)、3.59(m、2H)、5.43(s、2H)、6.57(m、1H)、6.61(m、1H)、7.05〜7.47(m、5H)。
【0082】
A4. 1−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.64(m、2H)、3.63(m、2H)、5.47(s、2H)、6.60(m、1H)、6.64(m、1H)、7.00(dd、J=9.7Hz、=2.6Hz、1H)、7.26〜7.42(m、4H)。
【0083】
A5. 1−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.67(m、2H)、3.61(m、2H)、5.44(s、2H)、6.59(d、J=8.5Hz、2H)、7.25〜7.42(m、5H)。
【0084】
A6. 1−(4−アミノフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.65(m、2H)、3.62(m、2H)、5.47(s、2H)、6.63(d、J=8.6Hz、2H)、7.22〜7.38(m、4H)、7.47(dd、J=8.0Hz、J=2.1Hz、1H)。
【0085】
A7. 1−(4−アミノフェニル)−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.77(m、2H)、3.66(m、2H)、5.47(s、2H)、6.57(m、1H)、6.62(m、1H)、7.27(m、1H)、7.31(m、1H)、7.48(d、J=8.0Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.71(m、1H)。
【0086】
A8. 1−(4−アミノフェニル)−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.65(m、2H)、3.63(m、2H)、5.41(s、2H)、6.54(d、J=8.5Hz、2H)、6.88(d、J=2.5Hz、1H)、6.99(m、1H)、7.03(m、1H)、7.07〜7.13(m、2H)、7.24〜7.40(m、5H)。
【0087】
A9. 1−(4−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.66(m、2H)、3.60(m、2H)、5.41(s、2H)、6.57(m、1H)、6.62(m、1H)、7.25〜7.44(m、6H)。
【0088】
A10. 1−(3−アミノフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.72(m、2H)、3.66(m、2H)、5.16(s、2H)、6.59〜6.67(m、2H)、6.75(m、1H)、6.97〜7.29(m、4H)。
【0089】
A11. 1−(3−アミノフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.68(m、2H)、3.69(m、2H)、5.18(s、2H)、6.63〜6.68(m、2H)、6.77(m、1H)、6.92(dd、J=9.6Hz、J=2.6Hz、1H)、7.09(t、J=7.8Hz、1H)、7.23〜7.43(m、2H)。
【0090】
A12. 1−(3−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.72(m、2H)、3.67(m、2H)、5.16(s、2H)、6.60〜6.67(m、2H)、6.75(m、1H)、7.07(m、1H)、7.20(d、J=8.2Hz、1H)、7.36(dd、J=8.2Hz、J=2.2Hz、1H)、7.44(d、J=2.0Hz、1H)。
【0091】
A13. 1−(3−アミノフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=3.21(m、2H)、3.98(m、2H)、7.35〜7.37(m、2H)、7.39〜7.49(m、2H)、7.59(d、J=7.7Hz、1H)、7.66(d、J=8.1Hz、1H)、7.90(dd、J=8.1Hz、J=2.2Hz、1H)。
【0092】
A14. 1−(3−アミノフェニル)−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エーテル/石油エーテル(低沸点):2/1)Rf=0.2;融点131〜136℃
A15. 1−(3−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.70(m、2H)、3.67(m、2H)、5.16(s、2H)、6.63(m、1H)、6.66(m、1H)、6.78(m、1H)、7.11(m、1H)、7.19〜7.68(m、4H)。
【0093】
A16. 1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.64〜2.70(m、2H)、3.61〜3.68(m、2H)、3.77(s、3H)、5.09(s、2H)、6.64(d、J=8.0Hz、1H)、6.88(dd、J=8.0Hz、J=1.8Hz、1H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.17〜7.24(m、1H)、7.27〜7.37(m、2H)。
【0094】
B1. 1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
2−(4−クロロフェニル)エチルアミン6.9gおよび3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸10.8gをジクロロメタン400ml中に溶解した。N−ジメチルアミノエチル−N′−エチルカルボジイミド10.5gを添加し、かつ該混合物を室温で16時間攪拌した。次いでこれをそのつど、1Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水250mlで抽出し、かつ有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。これを濃縮し、かつ残留物をジエチルエーテル/N−ヘキサン中で攪拌して分離させ、吸引濾過し、かつ乾燥させた。
【0095】
得られるアミドを無水トルエン300ml中に懸濁させ、その後、五酸化リン19gを添加し、かつ該混合物を加熱して沸騰させた。4時間後、五酸化リンをさらに19g添加し、かつ反応混合物をさらに16時間、沸点に維持した。これを冷却し、その後、水300mlを慎重に添加し、かつ該混合物を40%の水酸化ナトリウム溶液でpH11にした。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチル150mlでさらに3回抽出し;次いで合した有機抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。次いでこれらを濃縮し、かつシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物をイソプロパノール/ジエチルエーテル中で攪拌して分離させ、吸引濾過し、かつ乾燥させた。表題化合物11.35gが得られた。
【0096】
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.77(m、2H)、3.80(m、2H)、3.96(s、3H)、7.16(d,J=2.1Hz、1H)、7.22(dd、J=8.3Hz、J=1.5Hz、1H)、7.43(d、J=8.1Hz、1H)、7.48(d、J=1.5Hz、1H)、7.55(dd、J=8.1Hz、J=2.1Hz、1H)、7.97(d、J=8.3Hz、1H)。
【0097】
この手順に従って次の化合物が得られた:
B2. 1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
物理的データを収集することなく、表題化合物を直接さらに処理した:
B3. 1−(4−ニトロフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.80(m、2H)、3.79(m、2H)、7.12〜7.20(m、2H)、7.29(dd、J=9.1Hz、J=2.2Hz、1H)、7.78(m、1H)、7.81(m、1H)、8.28(m、1H)、8.33(m、1H)。
【0098】
B4. 1−(4−ニトロフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.76(m、2H)、3.82(m、2H)、6.91(dd、J=9.4Hz、J=2.4Hz、1H)、7.29〜7.49(m、2H)、7.80(m、1H)、7.84(m、1H)、8.29(m、1H)、8.34(m、1H)。
【0099】
B5. 1−(4−ニトロフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=3.20(m、2H)、4.01(m、2H)、7.33(d、J=8.1Hz、1H)、7.54(dd、J=8.4Hz、J=2.1Hz、1H)、7.76(d、J=2.1Hz、1H)、7.98(m、1H)、8.02(m、1H)、8.45(m、1H)、8.49(m、1H)。
【0100】
B6. 1−(4−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.77(m、2H)、3.82(m、2H)、7.09(d、J=2.1Hz、1H)、7.44(d、J=8.1Hz、1H)、7.56(dd、J=8.1Hz、J=2.1Hz、1H)、7.79(m、1H)、7.85(m、1H)、8.30(m、1H)、8.35(m、1H)。
【0101】
B7. 1−(4−ニトロフェニル)−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル(低沸点);2/1)Rf=0.4;
B8. 1−(4−ニトロフェニル)−7−フェノキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.76(m、2H)、3.83(m、2H)、6.76(d、J=2.5Hz、1H)、7.01(m、1H)、7.06(m、1H)、7.10〜7.17(m、2H)、7.32〜7.45(m、3H)、7.78(m、1H)、7.82(m、1H)、8.07(m、1H)、8.25(m、1H)。
【0102】
B9. 1−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.78(m、2H)、3.80(m、2H)、7.13(d、J=7.7Hz、1H)、7.28〜7.52(m、3H)、7.78(m、1H)、7.82(m、1H)、8.28(m、1H)、8.32(m、1H)。
【0103】
B10. 1−(3−ニトロフェニル)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.80(m、2H)、3.78(m、2H)、7.08〜7.31(m、3H)、7.72(m、1H)、8.0(m、1H)、8.32〜8.37(m、2H)。
【0104】
B11. 1−(3−ニトロフェニル)−7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.76(m、2H)、3.81(m、2H)、6.98(dd、J=9.4Hz、J=2.6Hz、1H)、7.29〜7.49(m、2H)、7.77(m、1H)、8.01(dd、J=6.4Hz、J=1.4Hz、1H)、8.27〜8.38(m、2H)。
【0105】
B12. 1−(3−ニトロフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=3.19(m、2H)、4.0(m、2H)、7.39(d、J=8.5Hz、1H)、7.54(dd、J=8.5Hz、J=2.1Hz、1H)、7.75(d、J=2.1Hz、1H)、7.94(m、1H)、8.15(m、1H)、8.54〜8.60(m、2H)。
【0106】
B13. 1−(3−ニトロフェニル)−7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.78(m、2H)、3.80(m、2H)、7.15(d、J=2.1Hz、1H)、7.45(d、J=8.1Hz、1H)、7.47(dd、J=8.1Hz、J=2.1Hz、1H)、7.78(m、1H)、8.0(m、1H)、8.33〜8.38(m、2H)。
【0107】
B14. 1−(3−ニトロフェニル)−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.89(m、2H)、3.85(m、2H)、7.22(m、1H)、7.45(m、1H)、7.67〜7.82(m、2H)、8.02(m、1H)、8.33〜8.40(m、2H)。
【0108】
B15. 1−(3−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.78(m、2H)、3.80(m、2H)、7.18(m、1H)、7.26〜7.53(M、3H)、7.76(m、1H)、8.00(m、1H)、8.31〜8.37(m、2H)。
【0109】
B16. 1−(4−ニトロ−3−メトキシフェニル)−5−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
1H NMR(200MHz、D6−DMSO):δ=2.73〜2.81(m、2H)、3.79〜3.86(m、2H)、3.94(s、3H)、7.0〜7.13(m、1H)、7.21(dd、J=8.3Hz、J=1.6Hz、1H)、7.28〜7.52(m、3H)、7.96(d、J=8.3Hz、1H)。
【0110】
工業的用途
現在公知の11のホスホジエステラーゼ(PDE)イソ酵素の中で、PDE7が初めてHPC1(”high affinity cAMP−specific PDE”)として1993年に記載された(Michaeli T, Bloom TJ, Martins T, Loughney K, Ferguson K, Riggs M, Rodgers L, Beavo JAおよびWigler M、Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphosterase−deficient Saccharomyces cerevisiae, J. Biol. Chem. 268: 12925−12932, 1993)。今日の命名法によれば、HCP1はヒトPDE7A1である。これに加えて、同じ遺伝子(PDE7A2)の別のヒトスプライスング変異型(Han P, Zhu XおよびMichaeli T, Alternative splicing of the high affinity cAMP−specific phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart. J. Biol Chem. 272: 16152−16157, 1997)および第二のヒトPDE7遺伝子(PDE7B)(Sasaki T, Kotera J, Yuasa KおよびOmori K, Identification of human PDE7B, a cAMP−specific phosphodiesterase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 271:575−583, 2000)が、その後の年に記載された。PDE7イソ酵素の個別の代表物質は、脳の特別な領域(内皮、尾状核)、骨格筋、白血病性T細胞系および天然CD4+T細胞で特に顕著に発現されることによって特徴付けられる。PDE7の誘発はT細胞の活性化のために重要な必須の前提条件であるとして記載されている(Li L, Yee CおよびBeavo JA, CD−3 and CD28−dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 283: 848−851,1999)。
【0111】
従って本発明による化合物は、貴重な薬学的特性を有しており、この特性によって該化合物は工業において利用可能となり、かつヒト医学および獣医学における病気の治療および予防のための治療薬として使用することができる。選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(特に7PDEタイプ)として、これらの化合物は、たとえば気道(気管支喘息、COPD)、皮膚(皮膚病、たとえば乾癬およびアトピー性皮膚炎)、腎臓(腎炎)、膵臓(自己免疫性糖尿病)、中枢神経系(多発性硬化症)、腸(クローン病、潰瘍性大腸炎)、眼(結膜炎)および関節(リウマチ性関節炎)のT細胞により媒介される炎症性の病気を治療するために、およびさらに、移植された臓器、たとえば腎臓、肝臓、肺および心臓の拒絶反応の原因であるT細胞活性を抑制するために、およびT細胞白血病およびその他の腫瘍の種々の形でのT細胞の変性増殖を阻害するために、およびおそらくAIDSとの関連でHIVの取り込みおよび/または複製のために好適である。さらに前記の化合物は脳の特定の病気(たとえばてんかん)および骨格筋(たとえば筋萎縮症)の治療において潜在的な価値を有する。この関連において、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収(高い生物学的利用能)、広い治療範囲および顕著な副作用が存在しないことにより特徴付けられる。
【0112】
本発明はさらに、上記の病気の1つに罹患している、ヒトを含めた哺乳動物を治療するための方法に関する。該方法は本発明による化合物少なくとも1種の、治療的に有効かつ薬学的に認容性の量を、罹患している哺乳動物に投与するという事実により特徴付けられる。
【0113】
本発明はさらに、病気、特に前記の病気の治療および/または予防における本発明による化合物に関する。
【0114】
本発明は同様に、前記の病気を治療および/または予防するために使用される薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【0115】
本発明はさらに、本発明による化合物を1種以上含有する、前記の病気の治療および/または予防のための薬剤に関する。
【0116】
本発明はさらに、通常の二次包装手段、薬剤を含有する一次包装手段(たとえばアンプルまたはブリスター包装)、および所望の場合には、患者のための情報リーフレットからなる商品に関し、その際、該薬剤は7型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE7)に対する拮抗作用を示し、かつ7型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと関連する病気の症状の緩和につながり、かつその際、該商品の二次包装手段および/または患者の情報リーフレットには7型の環状ヌクレオチドホスホエステラーゼと関連する病気の予防もしくは治療における使用のための薬剤の適性が記載されており、かつその際、該薬剤は本発明による式Iの化合物もしくは該化合物の薬学的に認容性の塩を1種以上含有する。二次包装手段、薬剤を含有する一次包装手段および患者の情報リーフレットはその他の点では、当業者がこの種の薬剤に関して標準的であるとみなすものに相応する。
【0117】
該薬剤は当業者に周知の方法を用いて製造される。薬剤として使用される場合、本発明による化合物(=活性化合物)は、そのままで使用されるか、または有利には適切な医薬品添加剤と組み合わせて、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、硬膏剤、乳剤、懸濁剤、ゲルもしくは液剤の形で使用され、その際、活性化合物の含有率は有利には0.1〜95質量%である。
【0118】
当業者には自身の専門知識に基づいて所望の薬剤調製物のための適切な添加物質は周知である。溶剤、ゲル化剤、軟膏基剤およびその他の活性化合物添加剤に加えて、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤もしくは浸透促進剤を使用することもまた可能である。
【0119】
呼吸器疾患を治療するために、本発明による化合物を有利には吸入により、有利にはエーロゾルの形で投与し、その際、固体、液体もしくはこれらの混合組成物のエーロゾル粒子は0.5〜10μm、有利には2〜6μmの直径を有する。
【0120】
エーロゾルは吸入カプセルから、たとえば圧力駆動型のノズル式ネブライザーまたは超音波ネブライザーを使用して、しかし有利には噴射ガス駆動により計量されるエーロゾルを使用するか、または噴射ガス不含のマイクロ化された活性化合物を使用することにより発生させることができる。
【0121】
使用される吸入装置に依存して投与形は、活性化合物に加えて、必須の添加物質、たとえば噴射ガス(たとえば計量されるエーロゾルの場合、フリジェン(Frigen))、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、着香剤、増量剤(たとえば粉末吸入器の場合、ラクトース)および場合により付加的な活性化合物も含有する。
【0122】
吸入の目的のために、最適な粒径のエーロゾルを発生させ、かつ該エーロゾルを、患者にできるだけ適切な吸入技術を用いて投与することができる多数の装置が使用可能である。付属装置(スペーサーおよびエキスパンダー)および洋ナシ型の容器(たとえばNebulator (R)およびVolumatic (R))およびまた計量されるエーロゾルのための自動的なスプレーパフリリーサー(spray puff releaser)(Autohaler (R))の使用に加えて、多数の技術的な解決手段が、特に粉末吸入器(たとえばDiskhaler (R)、Rotadisk (R)、Turbohaler (R)または欧州特許出願第0505321号に記載の吸入器)の場合に利用可能であり、該技術的解決手段を活性化合物の最適な投与を行うために使用することができる。
【0123】
本発明による化合物を、皮膚病の治療のため、特に局所的な投与のために適切な薬剤の形で使用する。薬剤を製造するために、本発明による化合物(=活性化合物)を有利には適切な医薬品添加剤と混合し、かつさらに加工して適切な医薬調製物にする。例として挙げることができる適切な医薬調製物は、粉末、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、油剤、軟膏、油脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルおよび液剤である。
【0124】
本発明による薬剤は、自体公知の方法を使用して製造する。活性化合物は通例の量で配量する。従って皮膚病を治療するための局所的な投与形(たとえば軟膏)は、活性化合物をたとえば0.1〜99%の濃度で含有している。吸入による投与のための用量は通常、1日0.1〜3mgである。全身的な治療の場合の通例の用量は(経口もしくは静脈内)、1日あたり、体重kgに対して0.03〜3mgである。
【0125】
生物学的調査
PDE7の活性の阻害
PDE7のクローニングおよび発現:PDEA1および7A2のためのcDNA(GenBank Acc−:それぞれはL12052およびu67932)を、RT−PCRを使用して、T細胞系CCRF−CEMから得られた全細胞RNAから単離し、かつ標準条件下(製造元の指導による)でクローニングベクターpCR2.1(Invitrogen、Groningen、オランダ)へとクローニングした。昆虫細胞における発現のために、cDNAをバキュロ発現ベクターpCRBac中へとサブクローニングした(Invitrogen、Groningen、オランダ)。
【0126】
SF9昆虫細胞中での相同的組換えにより、PDE7A1のためのバキュロウイルスDNA(野生型、wt)Bac−N−Blue(Invitrogen、Groningen、オランダ)を含有し、かつBaculo−Gold DNA(Pharmingen、ハンブルク)を含有するプラスミドをコトランスフェクションすることによって、標準的なプロトコル(Pharmingen、ハンブルク)を使用して組換えバキュロウイルスを製造した。wtウイルスフリーの組換えウイルス上澄み液を、プラークアッセイ法を使用して選択した。その後、3回増幅することによって高タイターのウイルス上澄み液を製造した。酵素活性を決定するために、2×106細胞/mlを回転フラスコ中、血清不含のSF900培地(Life Technologies、Paisley、英国)中、MOI(multiplicity of infection)≒5を用いてPDEをSF21細胞中で発現させた。細胞を28℃および回転速度75rpmで48時間培養し、その後、該細胞を1000×gおよび4℃で5〜10分間、ペレット化し、次いで1〜3×106細胞/mlの濃度で1×PBS中に再懸濁させた。タンパク質含有率をブラッドフォード法(Bradford method)(BioRad、ミュンヘン)により標準液としてBSAを使用して決定した。
【0127】
SF21昆虫細胞を、氷冷(4℃)したホモジナイゼーション緩衝液(homogenization buffer)(20mM Tris、pH8.2、次の添加剤を含有:140mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl2、1mM β−メルカプトエタノール、2mMベンズアミジン、0.4mM Pefablock、10μMロイペプチン、10μMペプスタチン、5μMトリプシン阻害剤)中に、約107細胞/mlの濃度で再懸濁させ、かつ超音波処理により破砕した。次いでホモジネートを1000×gで10分間、遠心分離し、かつ上澄みを−80℃で、その後の使用(以下を参照のこと)まで貯蔵した。
【0128】
96ウェルの微量滴定プレート(MTP)中で実施される、Amersham Pharmacia Biotech(処理手順インストラクション”Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと)により供給される、修正を加えたSPA(scintillation proximity assay)試験においてPDE7活性を前記の化合物により阻害した。試験体積は100μlであり、かつ20mM Tris緩衝液(pH7.4)、BSA(ウシ血清アルブミン) 0.1mg/ml、5mM Mg2+、0.5μM cAMP([3H]cAMP約50000cpmを含む)、DMSO中のそれぞれの物質の希釈液2μlおよび前記の実験条件下でcAMPの15〜20%の変換を保証するために十分な量の組換えPDE7A1(1000×g上澄み液、上記を参照のこと)を含有していた。37℃で5分間の事前培養の後、基質(cAMP)を添加することにより反応を開始し、かつアッセイをさらに15分間、インキュベーションし;その後、SPAビーズ(50μl)を添加することにより停止した。製造元の指導に従ってSPAビーズは予め水中に再懸濁し、かつ1:3(v/v)に希釈し、かつIBMX(3mM)に添加してあった。該ビーズを沈澱(>30分)した後、MTPを市販の測定装置で分析し、かつ化合物の相応するIC50値を濃度−効果曲線から非線形の回帰を用いて決定した。
【0129】
本発明による化合物に関して決定される阻害値[阻害濃度は−logIC50(モル/リットル)として]を次の第1表に示す。該表中で化合物の番号は実施例の番号に相応する。
【0130】
【表2】
Claims (16)
- 式I
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、
または
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、もしくは一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIc
上記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の同一もしくは異なった基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す]の化合物またはその塩。 - 式I*
R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、
または
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIb
上記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す]の化合物またはその塩。 - R1は、5位に存在し、かつフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIbのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す、請求項1記載の式Iの化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、または
R1は、6位に存在し、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIcのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す、請求項1記載の式Iの化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、または
R1は、6位に存在し、かつ水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、かつ
R2は、水素を表し、かつ
R′およびR″は一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIbのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4C−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4C−アルコキシカルボニルまたはモノ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルもしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す、請求項1記載の式Iの化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、または一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIcのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシルもしくは1〜4C−アルコキシを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、または非置換もしくはハロゲン、シアノ、1〜4C−アルキル、トリフルオロメチル、1〜4C−アルコキシ(これはフッ素により完全に、もしくは大部分が置換されている)、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、1〜4C−アルコキシカルボニル、フェニルスルホニルもしくはイソキサゾリルの群から選択された1つもしくは複数の同一もしくは異なった基により置換されたフェニル基もしくはチオフェン基を表す、請求項1記載の式Iの化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、かつ
R2は、水素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表すか、または一緒になって結合を表し、かつ
Arは、式IIa、IIbもしくはIIcのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す、請求項1記載の式Iの化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素もしくは塩素を表し、
R′およびR″はいずれも水素を表し、かつ
Arは、式IIaのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、ヒドロキシルもしくはメトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロ−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す、請求項1記載の式Iの化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、かつ
R2は、水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIbのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素もしくは1〜4C−アルコキシを表し、
R4は、1〜4C−アルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す、請求項2記載の式I*の化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素、塩素もしくはフェノキシを表すか、または
R1は、水素、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルを表し、
R2は、水素を表し、かつ
Arは、式IIaもしくはIIbのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、水素もしくはメトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す、請求項2記載の式I*の化合物またはその塩。 - R1は、水素を表し、かつ
R2は、フッ素もしくは塩素を表し、
Arは、式IIaのフェニル基を表し、前記式中、
R3は、メトキシを表し、
R4は、イソプロピル、ナフタレン−2−イル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イル、3,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルカルボニルアミノフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−n−ブトキシフェニル、5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−イル、4−フェニルスルホニルチオフェン−2−イル、4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル、4−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルまたは3−メトキシ−4−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルを表す、請求項2記載の式I*の化合物またはその塩。 - 病気の治療における使用のための請求項1記載の式Iの化合物。
- PDE7の阻害により明確に影響を与えることができる病気の治療における使用のための請求項1記載の式Iの化合物。
- 請求項1記載の式Iの化合物少なくとも1種を通例の医薬品添加物および/またはキャリア物質と共に含有する薬剤。
- PDE7の阻害により明確に影響を与えることができる病気を治療するための薬剤を製造するための請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 呼吸器疾患を治療するための薬剤を製造するための請求項1記載の式Iの化合物の使用。
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Cited By (1)
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