JP2004511558A - 架橋ピペラジン誘導体 - Google Patents

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ブランバーグ，ローラ　クック
ブラウン，マシュー　フランク
グラデュー，ロナルド　ポール
ポス，クリストファー　スタンレー
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ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

式（Ｉ）（式中、ａ、ｃ、ｄ、ｋ、ｌ、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ４は前記と同様である）の、そして炎症およびその他の免疫障害を治療するのに有用な化合物またはその製薬上許容可能な塩。

Description

【０００１】
発明の背景
本発明は、新規のピペラジン誘導体、それらの使用方法およびそれらを含有する製剤組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、炎症細胞および免疫調節細胞（好ましくは白血球およびリンパ球）上に見出される受容体ＣＣＲ１に結合するケモカインの強力なそして選択的な阻害剤である。ＣＣＲ１受容体は、時としてはＣＣ−ＣＫＲ１受容体とも呼ばれる。これらの化合物は、ＴＨＰ−１細胞およびヒト白血球のＭＩＰ−１α（およびＣＣＲ１と相互作用することが示された関連ケモカイン（例えばＲＡＮＴＥＳ、ＨＣＣ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３））誘導性走化性も阻害し、そして自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば、変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、アレルギー症状（例えば、喘息およびアトピー性皮膚炎）、感染に関連した炎症（例えば、ウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群）、慢性気管支炎、組織、細胞および固形器官移植片拒絶（例えば異種移植）（慢性および急性）、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）、ならびに肉芽腫性疾患（例えば、類肉腫症、らい病および結核）、ならびにある種の癌に関連した後遺症、例えば多発性骨髄腫の治療または予防に有用であると思われる。この一連の化合物は、細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１（これらに限定されない）の産生も限定し、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患、例えばうっ血性心不全、肺気腫またはＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）に関連した疾患のために利益を提供する。それらは、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリア等にも利益を提供し得る。
【０００３】
ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳは、炎症性細胞、特にＣＤ８＋リンパ球、多形核白血球（ＰＭＮ）およびマクロファージにより産生される可溶性走化性ペプチド（ケモカイン）である（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０（３０） ２９６７１−２９６７５ （１９９５））。これらのケモカインは、重要な炎症性および免疫調節性細胞の移動および活性化を誘導することにより作用する。ケモカインのレベル上昇は、慢性関節リウマチ患者の滑液に、移植患者からの慢性および急性拒絶組織に、ならびにアレルゲン曝露後のアレルギー性鼻炎患者の鼻分泌物中に見出されている（Ｔｅｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １８０６−１８１２（１９９６）およびＫｕｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３２１（１９９４））。ＭＩＰ１αの中和または遺伝子破壊によりケモカイン／受容体相互作用を妨げる抗体は、単球およびＣＤ８＋リンパ球の漸増を限定することにより、疾患におけるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの役割に直接的証拠を提供した（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５３， ４７０４（１９９４）およびＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６９， １５８３（１９９５））。これらのデータは全部で、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストがおそらくは、いくつかの免疫ベースの疾患の有効治療である、ということを実証する。本明細書中に記載された化合物は、ＣＣＲ１受容体の強力なおよび選択的なアンタゴニストである。
【０００４】
発明の要約
本発明は、次式：
【化２】
Figure 2004511558
｛式中、ａは１、２、３、４または５であり、
ｃは０または１であり、
ｄは１、２、３、４または５であり、
ｋは１、２、３または４であり；ｌは０、１、２、３または４であり；ｍは０、１、２、３または４であり；ｋ、ｌおよびｍはすべて０であるということはなく、そしてｍおよび／またはｋが０でない場合には、ｌは０でなければならず、
【０００５】
ＷはＣＨまたはＮであり、
ＸはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＣＨ２であり、
ＹはＣＨ２であり、
Ｚは酸素、ＮＲ９またはＣＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１は各々別々に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、ホルミル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【０００６】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
【０００７】
Ｒ４は（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであって、ここで、
ｆは０、１、２、３、４または５であり、
Ｑは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
【０００８】
ｑは０または１であり、
Ｒ５は別々に、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アセチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、
【０００９】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルウレイド、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アセチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アセチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、
【００１０】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、シアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルシアノグアニジノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アセチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、
【００１１】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、
【００１２】
シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール（シアノグアニジノ）、アミノスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールアミノスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノスルホニル、ウレイドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイドスルホニル、
【００１３】
（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイドスルホニル、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ホルミル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル　（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシカルボニルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、
【００１４】
（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルオキシアミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミジノ、ヒドロキシアミジノ、グアニジノ、ウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールウレイド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２ウレイド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）ウレイド、
【００１５】
（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルウレイド、（ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ウレイド、グリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルグリシンアミド、（アミノカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）グリシンアミド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニルグリシンアミド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニルグリシンアミド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、アラニンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアラニンアミド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、アミノ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、バルビツリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、水素、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、さらなる置換化（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルおよびシクロアルキル（これらに限定されない）から選択される１つまたは２つの基で任意に置換されるか、あるいは２つの基が一緒になって炭素環を作り上げる）、ならびにＲ１９カルボニルアミノ（ここでＲ１９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシから選択されるさらに１つまたは２つの基で任意に置換される（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルを含有する窒素である）（これらに限定されない）から選択され、
【００１６】
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
【００１７】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグに関する。
【００１８】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシであるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、そしてＺが酸素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、そしてＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣＨ２であり、ｄが１であり、そしてＺが酸素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣＨ２であり、ｄが１であり、そしてＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であるものが挙げられる。
【００１９】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、そしてＺがＣＲ１１Ｒ１２であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣＨ２であり、ｄが１であり、そしてＺがＣＲ１１Ｒ１２であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４が（Ｒ５）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｒ５）ｆ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（ここで、ｆは１または２である）であるものが挙げられる。
【００２０】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが２であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが２であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが３であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
【００２１】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが３であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが２であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
【００２２】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが２であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが３であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
【００２３】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｌおよびｍがゼロであり、ｋが３であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが２であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが２であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
【００２４】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが３であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが３であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが２であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
【００２５】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが２であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが３であり、そしてＷがＣＨであるものが挙げられる。
【００２６】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、ＺがＮＲ９（ここでＲ９は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり、ｋおよびｌがゼロであり、ｍが３であり、そしてＷが窒素であるものが挙げられる。
【００２７】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がフェニルであり、ｑが０または１であり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そして少なくとも１つのＲ５が官能基の以下の一覧から選択されるものが挙げられる：（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール　（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ。
【００２８】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がフェニルであり、ｑが０または１であり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そして少なくとも１つのＲ５が官能基の以下の一覧から選択されるものが挙げられる：アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、
【００２９】
アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、グリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルグリシンアミド、アラニンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアラニンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ。
【００３０】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がフェニルであり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑが０または１であり、そして少なくとも１つのＲ５がハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものが挙げられる。
【００３１】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がフェニルであり、ｑが０または１であり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そして少なくとも１つのＲ５が官能基の以下の一覧から選択されるものが挙げられる：アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル。
【００３２】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がピリジルであり、ｑが０または１であり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そして少なくとも１つのＲ５が官能基の以下の一覧から選択されるものが挙げられる：（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール　（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ。
【００３３】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がピリジルであり、ｑが０または１であり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そして少なくとも１つのＲ５が官能基の以下の一覧から選択されるものが挙げられる：アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、グリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルグリシンアミド、アラニンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアラニンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ。
【００３４】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がピリジルであり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑが０または１であり、そして少なくとも１つのＲ５がハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものが挙げられる。
【００３５】
式Ｉのその他の好ましい化合物としては、Ｒ４がピリジルであり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑが０または１であり、そして少なくとも１つのＲ５が：アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルから選択されるものが挙げられる。
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物の製薬上許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の前記の塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩（即ち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を生成するものである。
【００３７】
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。現実に酸性である式Ｉの化合物の製薬上許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として用いられ得る化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基性塩を生成するものである。このような非毒性塩基性塩としては、このような薬理学的に許容可能な陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容可能な有機アミンのその他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性化合物の製薬上許容可能な塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩（即ち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））も包含される。
【００３８】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物はシスおよびトランス配置として、そしてそれらの混合物として存在する。
【００３９】
別記しない限り、本明細書中で言及されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに本明細書中で言及されるその他の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）は線状または分枝鎖であり、そしてそれらは環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）でも、あるいは線状または分枝鎖でもあり、環状部分を含有する。別記しない限り、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、本明細書中で用いられる場合、０〜２レベルの不飽和を含有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニル等を指す。
【００４０】
（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、本明細書中で用いる場合、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシ、クロメニル、バルビツリル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等を指すが、これらに限定されない。この場合、ヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基（これらに限定されない）により任意に置換される。
【００４１】
（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、本明細書中で用いられる場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアソリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、キノロニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンズオキサジニル等を指すが、これらに限定されない。この場合、ヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基（これらに限定されない）により任意に置換される。
【００４２】
アリールは、本明細書中で用いられる場合、フェニルまたはナフチルを指す。
「ウレイド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、「アミノ−カルボニル−アミノ」部分を指す。
【００４３】
「アセチル」という用語は、本明細書中で用いる場合、次式を有する官能基を指す：
【化３】
Figure 2004511558
【００４４】
「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）アミノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、次式を有する官能基を指す：
【化４】
Figure 2004511558
「ＨＥＴ」が（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール基を指す場合、前記の基の窒素は結合の場所である。
【００４５】
「バルビツリル」という用語は、本明細書中で用いる場合、次式を有する官能基を指す：
【化５】
Figure 2004511558
【００４６】
「メルカプト」という用語は、本明細書中で用いる場合、「ＨＳ−」部分を指す。
「アルコキシ」という用語は、式ＯＲａ（式中、Ｒａは前記のようなアルキル基、例えばメトキシ、エトキシルである）の基を指す。
「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を指す。
「グリシンアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２の基を指す。
「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を指す。
【００４７】
「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２の基を指す。
「ニトロソ」という用語は、式−ＮＯの基を指す。
「アミジノ」という用語は、式−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２の基を指す。
「スルホニル」という用語は、式−ＳＯ２−の基を指す。
「スルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−の基を指す。
「チオ」という用語は、式−Ｓ−の基を指す。
「オキソ」という用語は、式＝Ｏの基を指す。
「ホルミル」という用語は、式−ＣＨＯの基を指す。
「グアニジノ」という用語は、式−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２の基を指す。
【００４８】
「アラニンアミド」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２の基を指す。
【００４９】
本発明の化合物としては、すべての配座異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および式Ｉの化合物のすべての光学異性体（例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよびその他の混合物が挙げられる。原子の同位体置換、例えば水素の重水素置換を含有する化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００５０】
本発明は、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、アレルギー症状（例えば喘息およびアトピー性皮膚炎）、感染に関連した炎症（例えばウイルス性炎症（例えばインフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群）、慢性気管支炎、慢性または急性の組織、細胞および固形器官移植片拒絶（例えば異種移植）、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）ならびに肉芽腫性疾患（例えば類肉腫症、らい病および結核）、ならびにある種の癌に関連した後遺症、例えば多発性骨髄腫を治療または予防するための、このような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならび製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。
【００５１】
本発明の組成物は、細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１（これらに限定されない）の産生を限定して、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患、例えばうっ血性心不全、肺気腫またはそれに関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）に関連した疾患に利益を提供する。それらは、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリア等にも利益を提供し得る。本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおける受容体ＣＣＲ１と結合するケモカインを抑制することにより治療または予防され得る障害または症状を治療または予防するための製剤組成物であって、このような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、その製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならび製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。このような障害および症状の例は、前段落に列挙されたものである。
【００５２】
本発明は、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、アレルギー症状（例えば喘息およびアトピー性皮膚炎）、感染に関連した炎症（例えばウイルス性炎症（例えばインフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群）、慢性気管支炎、慢性または急性の組織、細胞および固形器官移植片拒絶（例えば異種移植）、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）ならびに肉芽腫性疾患（例えば類肉腫症、らい病および結核）、ならびにある種の癌に関連した後遺症、例えば多発性骨髄腫を治療または予防するための方法であって、このような障害または症状を治療または予防するのに、例えば細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１（これらに限定されない）の産生を限定して、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患、例えばうっ血性心不全、肺気腫またはそれに関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）に関連した疾患に利益を提供するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を、本発明のこのような治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。それらは、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリア等にも利益を提供し得る。本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおける受容体ＣＣＲ１を中和することにより治療または予防され得る障害または症状を治療または予防するための方法であって、このような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、その製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを、このような治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【００５３】
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおける、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、アレルギー症状（例えば喘息およびアトピー性皮膚炎）、感染に関連した炎症（例えばウイルス性炎症（例えばインフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群）、慢性気管支炎、組織、細胞および固形器官移植片拒絶（例えば異種移植）、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）ならびに肉芽腫性疾患（例えば類肉腫症、らい病および結核）、ならびにある種の癌に関連した後遺症、例えば多発性骨髄腫から選択される障害または症状を治療または予防するための製剤組成物であって、ＣＣＲ１受容体中和有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩、ならび製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１（これらに限定されない）の産生を限定し、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患、例えばうっ血性心不全、肺気腫またはそれに関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）に関連した疾患に利益を提供するために製剤組成物を用いることも包含される。それらは、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリア等にも利益を提供し得る。本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるＣＣＲ１受容体を中和することにより治療または予防され得る障害または症状を治療または予防するための製剤組成物であって、ＣＣＲ１受容体中和有効量の式Ｉの化合物、その製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならび製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物にも関する。
【００５４】
本発明は、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、アレルギー症状（例えば喘息およびアトピー性皮膚炎）、感染に関連した炎症（例えばウイルス性炎症（例えばインフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群）、慢性気管支炎、組織、細胞および固形器官移植片拒絶（例えば異種移植）（慢性または急性）、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）ならびに肉芽腫性疾患（例えば類肉腫症、らい病および結核）、ならびにある種の癌に関連した後遺症、例えば多発性骨髄腫から選択される障害または症状を治療または予防するための方法にも関する。本発明の治療方法は、細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１（これらに限定されない）の産生を限定して、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患、例えばうっ血性心不全、肺気腫またはそれに関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）に関連した疾患に利益を提供することも包含する。それらは、ＣＣＲ１受容体中和有効量の式Ｉの化合物、その製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを、このような治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを含めて、哺乳類、好ましくはヒトにおける、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリア等にも利益を提供し得る。
【００５５】
本発明の詳細な説明
以下の反応図は、本発明の化合物の調製を例証する。別記しない限り、反応図および以下の考察におけるａ、ｃ、ｄ、ｆ、ｋ、ｌ、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ４は、前記と同様である。
Ｒ１６は、非置換、一置換、二置換、環状または非環状であり得るアミノ基を指す。
【００５６】
合成Ｄおよびスキーム１、２、３、４、５、６および７における反応は、共通譲渡同時係属中出願仮出願第６０／１９３７８９号（２０００年３月３１日出願）（この開示内容を、本明細書中に援用する）に記載されている。
【００５７】
【化６】
Figure 2004511558
【００５８】
【化７】
Figure 2004511558
【００５９】
【化８】
Figure 2004511558
【００６０】
【化９】
Figure 2004511558
【００６１】
【化１０】
Figure 2004511558
【００６２】
【化１１】
Figure 2004511558
【００６３】
【化１２】
Figure 2004511558
【００６４】
【化１３】
Figure 2004511558
【００６５】
【化１４】
Figure 2004511558
【００６６】
【化１５】
Figure 2004511558
【００６７】
【化１６】
Figure 2004511558
【００６８】
【化１７】
Figure 2004511558
【００６９】
【化１８】
Figure 2004511558
【００７０】
【化１９】
Figure 2004511558
【００７１】
合成Ａの反応１では、式ＩＩ（式中、ｋは１、２、３または４である）の化合物を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、塩基、例えば水素化ナトリウム、および求電子物質、例えば任意置換化臭化ベンジルで処理する。反応混合物を周囲温度で、約１時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間、攪拌する。その結果生じたラクタムを次に、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させることにより、式ＩＩＩの対応する化合物に転化する。反応混合物を周囲温度で、約１時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間、攪拌する。
【００７２】
合成Ａの反応２では、式ＩＩＩ（式中、ｋは１、２、３または４である）の化合物を、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ニトロメタンとＩＩＩを縮合することにより、式ＩＶの対応する化合物に転化する。反応混合物を周囲温度で、約１時間〜約１６時間、好ましくは約１０時間、攪拌する。
【００７３】
合成Ａの反応３では、式ＩＶ（式中、ｋは１、２、３または４である）の化合物を、プロトン性溶媒、例えばメタノールの存在下で、触媒、例えば炭素上パラジウムでＩＶを先ず処理することにより、式Ｖ（式中、ｋは１、２、３または４であり、そしてＷは窒素である）の対応する化合物に転化する。反応混合物を、約４時間〜約１６時間、好ましくは約１２時間、水素ガスの正の圧力下で振盪する。その結果生じたアミノエステルを次に、無水プロトン性溶媒、例えばメタノール中で、塩基、例えばナトリウムメトキシドで処理する。反応混合物を周囲温度で約４時間〜約１６時間、好ましくは約１０時間攪拌する。
【００７４】
合成Ａの反応４では、式Ｖ（式中、ｋは１、２、３または４であり、Ｗは窒素である）の化合物を、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムでＶを還元することにより、式ＶＩＩ（式中、ｍは１、２、３または４であり、ｋおよびｌは０であり、そしてＷは窒素である）の対応する化合物に転化する。反応物を、約２時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間、灌流する。
合成Ａの反応５では、式Ｖ（式中、ｋは１、２、３または４であり、Ｗは窒素である）の化合物を、触媒、例えば２０％炭素上水酸化パラジウムの、ならびにプロトン性溶媒、例えばメタノールの存在下で、式ＶＩ（式中、ｋは１、２、３または４であり、そしてＷは窒素である）の対応する化合物に転化する。反応物を、約周囲温度〜約８０℃、好ましくは約６０℃で、約３時間〜約１３時間、好ましくは約１０時間、水素の正の圧力下で振盪する。
【００７５】
合成Ａの反応６では、式ＶＩ（式中、ｋは１、２、３または４であり、Ｗは窒素である）の化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウムの、ならびに非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、アルキル化剤、例えば任意置換化臭化ベンジルと先ず反応させる。反応物を約２時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間攪拌する。その結果生じたカルバメートを次に、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により、脱保護化する。反応物を、周囲温度で、約１時間〜約４時間、好ましくは約２時間攪拌する。その結果生じたアミドを、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元することにより、式ＶＩＩ（式中、ｋは１、２、３または４であり、ｍおよびｌは０であり、そしてＷは窒素である）の対応する化合物に転化する。反応物を、約２時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間、灌流する。
【００７６】
合成Ｂの反応１では、式ＶＩＩＩ（式中、ｋは１、２、３または４である）の化合物を、酸、例えば０．２５ Ｍ水性塩酸の存在下で、アミン、例えばベンジルアミン、および３−オキソ−ペンタンジオン酸と反応させることにより式ＩＸの対応する化合物に転化する。反応物を周囲温度で、約３０分〜約２時間、好ましくは約１．５時間攪拌し、次に約１時間〜約４時間、好ましくは２時間、５０℃に加熱する。
【００７７】
合成Ｂの反応２では、式ＩＸ（式中、ｌは１、２、３または４である）の化合物を、まず、次式：
【化２０】
Figure 2004511558
のホスホニウムイリドと反応させることにより、式ＶＩＩ（式中、ｋは１、２、３または４であり、ｌおよびｍは０であり、そしてＷはＣＨである）の対応する化合物に転化する。反応物を約４時間〜約１６時間、好ましくは約１０時間、灌流する。その結果生じたオレフィンを次に、プロトン性溶媒、例えばエタノールの存在下で、触媒、例えば２０％炭素上水酸化パラジウムの存在下で水素ガスの正圧下で振盪することにより還元する。
【００７８】
合成Ｃの反応１では、式Ｘ（式中、ｌは１、２、３または４である）の化合物を、プロトン性溶媒、例えばエタノールの存在下で、まずアジ化ナトリウムと反応させることにより、式ＸＩの対応する化合物に転化する。反応物を約３時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間灌流する。その結果生じた二アジ化物を次に、酸化白金の、ならびに極性溶媒、例えばエタノールの存在下で、還元する。反応物を、約３時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間、水素の正圧下で振盪する。
【００７９】
合成Ｃの反応２では、式ＸＩ（式中、ｌは１、２、３または４である）の化合物を、プロトン性溶媒、例えばメタノールの存在下で、まず塩基、例えばナトリウムメトキシドで化合物ＸＩを処理することにより、式ＸＩＩの対応する化合物に転化する。反応物を約３時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間灌流する。その結果生じたピペラジン−ジオンを、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、式ＸＩＩの対応する化合物に天下する。反応物を、約３時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間灌流する。
【００８０】
合成Ｃの反応３では、式ＸＩＩ（式中、ｌは１、２、３または４である）の化合物を、非プロトン性溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの、ならびに還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、次式：
【化２１】
Figure 2004511558
の任意置換化ベンズアルデヒド化合物と反応させることにより、式ＶＩＩ（式中、ｌは１、２、３または４であり、ｋおよびｍは０であり、そしてＷは窒素である）の対応する化合物に転化する。反応混合物を、周囲温度で、約１時間〜約１２時間、好ましくは約１０時間、攪拌する。
【００８１】
合成Ｄの反応１では、式ＸＩＩＩの化合物を、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、式ＨＲ１６の適切なアミンと式ＸＩＩＩを反応させることにより、式ＸＶの対応する化合物に転化する。反応混合物を、周囲温度で約１時間〜約２４時間、好ましくは約１２時間攪拌する。
【００８２】
合成Ｄの反応２では、式ＸＶの化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウムの、ならびに極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下で、チオフェノールとＸＶを反応させることにより、式ＸＶＩＩの対応する化合物に転化する。反応物を約１時間〜約１０時間、好ましくは約４時間、加熱、灌流する。
【００８３】
合成Ｄの反応３では、式ＸＩＩＩの化合物を、ピリジンの、ならびに極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で、シアン酸ナトリウムとＸＩＩＩを反応させることにより、式ＸＩＶの対応する化合物に転化する。反応物を、周囲温度で、約２時間〜約１８時間、好ましくは約１０時間攪拌する。次に式ＨＲ１６の適切なアミンを付加し、そのようにして生成された反応混合物を、周囲温度で約２〜約２４時間、好ましくは約８時間攪拌する。
【００８４】
合成Ｄの反応４では、式ＸＩＶの化合物を、合成Ｄの反応２で前記した手法にしたがって、式ＸＶＩの対応する化合物に転化する。
合成Ｅの反応１では、式ＸＸＸＩ（式中、ｋは１、２、３または４である）の化合物を、無水物、例えば無水酢酸で処理する。反応混合物を、約８時間〜約１５時間、好ましくは約１２時間、７０℃に加熱する。その結果生じた混合物を次に濃縮し、無水物を、非プロトン性溶媒、例えばトルエンの存在下で、任意置換化ベンジルアミンで処理する。反応混合物を、周囲温度で約１時間〜約１６時間、好ましくは約１０時間攪拌し、次に蒸す遺物、例えば無水酢酸で処理して、１時間〜２０時間、好ましくは約１６時間、加熱、灌流する。
【００８５】
合成Ｅの反応２では、式ＸＸＸＩＩ（式中、ｋは１、２、３または４である）の化合物を、水素供給源、例えばシクロヘキサジエンの、ならびにプロトン性溶媒、例えばエタノールの存在下で、触媒、例えば炭素上パラジウムでＸＸＸＩＩを先ず処理することにより、式ＶＩＩ（式中、ｋは１、２、３または４であり、ｌおよびｍは０であり、そしてＷは窒素である）の対応する化合物に転化する。反応混合物を、周囲温度で、約１時間〜約４時間、好ましくは約１．５時間攪拌する。その結果生じた混合物を次に、非プロトン性溶媒、例えばトルエン中で、還元剤、例えばレッド−Ａｌで処理する。反応物を、約２時間〜約６時間、好ましくは約４時間、６０℃に加熱する。
【００８６】
合成Ｆの反応１では、式ＸＸＸＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、式ＸＸＸＶＩＩの対応する化合物に転化する。反応混合物を約１時間〜約６時間、好ましくは約２時間、加熱、灌流する。
【００８７】
合成Ｆの反応２では、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を、非プロトン性溶媒、例えばクロロホルムの存在下で、活性剤、例えば塩化スルホニルで先ず処理することにより、式ＸＸＸＶＩＩＩの対応する化合物に転化する。反応物を約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間、加熱、灌流する。その結果生じた塩化アルキルを次に、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で、シアン化物、例えばシアン化カリウムで処理する。反応混合物を、室温で約１時間〜約１０時間、好ましくは約３時間攪拌する。
【００８８】
合成Ｆの反応３では、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、水中で、塩基、例え水酸化カリウムでシアン化物を先ず処理することにより、式ＸＸＸＩＸの対応する化合物に転化する。反応混合物を約１時間〜約１０時間、好ましくは約６時間、加熱、灌流する。その結果生じたメチルエーテルを、酸、例えば４７％水性臭化水素で処理することにより、脱保護化する。反応混合物を、約１０時間〜約３０時間、好ましくは約２４時間、加熱灌流する。約８時間〜約１６時間、好ましくは約１２時間、酸、例えば硫酸の存在下で、エタノール中で還流することにより、脱保護化フェノール酸を、最後に式ＸＸＸＩＸ（式中、ｊは１である）の対応する化合物に転化する。
【００８９】
合成Ｆの反応４では、式ＸＸＸＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒、例えばトルエンの存在下で、還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムでエステルを先ず処理することにより、式ＸＸＸＩＸ（式中、ｊは２または３である）の対応する化合物に転化する。その結果生じたアルデヒドを、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、次式：
【化２２】
Figure 2004511558
（式中、ｇは１または２である）のホスホニウム塩から得られるホスホニウムイリドで処理する。反応物を、約４時間〜約１６時間、好ましくは約１０時間灌流する。その結果生じたオレフィンを次に、プロトン性溶媒、例えばエタノールの存在下で、触媒、例えば炭素上２０％水酸化パラジウムの存在下で水素の正圧下で振盪することにより還元する。スキームＤの反応２に関して記載された手法にしたがって、メチルエーテルを脱保護化する。
【００９０】
スキーム１の反応１では、式ＶＩＩの化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの、ならびに極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、式Ａ−（Ｘ）ｃ−（Ｙ）ｄ−Ａ（式中、Ａはクロロまたはブロモである）の化合物とＶＩＩを反応させることにより、式ＸＶＩＩＩの対応する化合物に転化する。反応物を、約−１０℃〜約１０℃の温度で、約１５分〜約９０分、好ましくは約３０分間攪拌する。
【００９１】
スキーム１の反応２では、式ＸＶＩＩＩの化合物を、市販されているか、あるいは炭酸カリウム、ヨウ化カリウムの、ならびに非プロトン性溶媒、例えばブタノンの存在下で、合成ＤおよびＥで調製されたのと同様に合成される式Ｈ−（Ｚ）−Ｒ４（式中、ｄＺは酸素である）の化合物とＸＶＩＩＩを反応させることにより、式Ｉの対応する化合物に転化する。反応物を、約４時間〜約８時間、好ましくは約６時間、加熱灌流する。
【００９２】
スキーム２の反応１では、式ＶＩＩの化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの、ならびに極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、式Ａ−（Ｘ）ｃ−（Ｙ）ｄ−（Ｚ）−Ｒ４（式中、Ａはクロロまたはブロモである）の化合物とＶＩＩを反応させることにより、式Ｉの対応する化合物に転化する。反応物を、約−１０℃〜約１０℃の温度で、約１５分〜約９０分、好ましくは約３０分間攪拌する。
【００９３】
スキーム３の反応１では、式ＶＩＩの化合物を、スキーム１の反応２に前記した手法にしたがって、式ＸＩＸの対応する化合物に転化する。
スキーム３の反応２では、式ＸＩＸの化合物を、メタノール、テトラヒドロフランおよび水の存在下で、水酸化リチウム一水和物とＸＩＸを反応させることにより、式ＸＸの対応する化合物に転化する。
【００９４】
スキーム３の反応３では、式ＸＸの化合物を、４−ジメチルアミノピリジン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミンおよび極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、適切なアミンまたはスルホンアミドとＸＸを反応させることにより、式Ｉの対応するアミドまたはアシルスルホンアミドに転化する。その結果生じる反応混合物を、周囲温度で一夜攪拌する。
【００９５】
スキーム４の反応１では、式ＶＩＩの化合物を、スキーム１の反応２に前記した手法にしたがって、式ＸＸＩＩの対応する化合物に転化する。
スキーム４の反応２では、式ＸＸＩＩの化合物を、触媒、例えば炭素上白金の、ならびに極性プロトン性溶媒、例えばエタノールの存在下で、ＸＸＩＩを水素化することにより、式ＸＸＩＩＩの対応する化合物に転化する。反応は、約３０ ｐｓｉ〜約４０ ｐｓｉ、好ましくは約３５ ｐｓｉの圧力下で、約１５分〜約１時間、好ましくは３０分間実行する。
【００９６】
スキーム４の反応３では、尿素生成のために、式ＸＸＩＩＩの化合物を、塩基、例えばピリジンの、ならびに極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、４−ニトロフェニルクロロホルメートとＸＸＩＩＩを先ず反応させ、その後、そのようにして生成された中間物質を適切なアミンと反応させることにより、式Ｉの対応する尿素に転化する。そのようにして生成された反応混合物を、周囲温度で一夜攪拌させる。塩基、例えばトリエチルアミンの、ならびに極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、式ＸＸＩＩＩの化合物を適切な塩化スルホニルと反応させて、式Ｉのスルホンアミドを生成する。反応物を、周囲温度で一夜攪拌する。シアノグアニジン生成のために，式Ｉの化合物を、先ず、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムと反応させ、その後、そのようにして生成された中間物質をジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカルボネートと反応させる。その結果生じる混合物を一夜、加熱還流する。Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレア中間物質を次に、極性非プロトン性溶媒、例えばメタノールの存在下で適切なアミンと反応させて、式Ｉのシアノグアニジンを生成する。アミド生成のために、式ＸＸＩＩＩの化合物を、Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの、ならびに極性非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で、酸、例えば３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸と反応させて、式Ｉのアミドを生成する。第二級アミン生成のために、合成Ｂの反応１に前記した手法にしたがって、式ＸＸＩＩＩＩの化合物を適切なアルデヒドと反応させて、式Ｉのアミンを生成する。
【００９７】
スキーム５の反応１では、式ＶＩＩの化合物を、スキーム１の反応２に前記した手法にしたがって、式ＸＸＶ（式中、ｎは０、１、２、３または４である）の対応する化合物に転化する。
【００９８】
スキーム５の反応２では、式ＸＸＶの化合物を、ジクロロエタン／酢酸の１０：１比溶液の存在下で、適切なアミンとＸＸＶを反応させることにより、式Ｉの対応する化合物に転化する。反応混合物を、周囲温度で、約３０分〜約２時間、好ましくは約１時間攪拌する。還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドを次に混合物に付加して、反応物を周囲温度で一夜攪拌させる。このように生成されたアミンが第二級アミンである場合、スキーム４の反応３に前記した手法にしたがって、式Ｉの化合物をさらに反応させて、尿素、スルホンアミド、シアノグアニジノまたはアミドを提供する。
【００９９】
スキーム６の反応１では、式ＸＸの化合物を、周囲温度で、約１時間〜約２４時間、好ましくは１時間、正味で、または非プロトン性溶媒中で、塩チオニルでＸＸを処理することにより、式ＸＸＩＸの対応する化合物に転化する。そのように生成された酸塩化物を、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式（Ｈ３ＣＯ）（Ｈ３Ｃ）ＮＨ・ＨＣｌの化合物とともに、極性非プロトン性溶媒中に溶解する。反応混合物を、周囲温度で、約１時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間攪拌する。
【０１００】
スキーム６の反応２では、式ＸＸＩＸの化合物を、約−１００℃〜周囲温度、好ましくは約−７８℃の温度で、極性非プロトン性溶媒の存在下で、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールリチウム試薬とＸＸＩＸを反応させることにより、式Ｉの対応する化合物に転化する。その結果生じる反応混合物を、約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃の温度で、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１２時間攪拌する。
【０１０１】
スキーム７の反応１では、式ＶＩＩの化合物を、スキーム１の反応２に前記した手法にしたがって、式ＸＸＸＩＩＩ（式中、ｊは１、２または３である）の対応する化合物に転化する。
【０１０２】
スキーム７の反応２では、式ＸＸＸＩＩＩ（式中、ｊは１、２または３である）の化合物を、スキーム３の反応２に前記した手法にしたがって、式ＸＸＸＩＶ（式中、ｊは１、２または３である）の対応する化合物に転化する。
【０１０３】
スキーム７の反応３では、式ＸＸＸＩＶ（式中、ｊは１、２または３である）の化合物を、スキーム３の反応３に前記した手法にしたがって、適切なアミンまたはスルホンアミドで処理することにより、式Ｉ（式中、ｊは１、２または３である）の対応するアミドまたはアシルスルホンアミドに転化する。スキーム６に関して前記した手法にしたがって、式ＸＸＸＩＶ（式中、ｊは１、２または３である）の化合物を式Ｉの対応する化合物に転化する。
【０１０４】
別記しない限り、前記の反応の各々の圧力は重要でない。一般的に、反応は約１〜約３大気圧で、好ましくは周囲圧（約１大気圧）で実行する。
本来は塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸を用いて広範な種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物への投与のために製薬的に許容可能でなければならないが、しかししばしば、実際には、製薬上非許容可能な塩として反応混合物から式Ｉの化合物を最初に単離し、次にアルカリ性試薬での処理により遊離塩基化合物に反応混合物を単に転化し戻して、その後、遊離塩基を製薬上許容可能な酸付加塩に転化する。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中で、あるいは適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で実質的等量の選定無機または有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の注意深い蒸発時に、固体塩を得る。
【０１０５】
本発明の延期化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、製薬上許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を生成するものである。
【０１０６】
本来酸性である式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容可能な陽イオンとともに塩基塩を生成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて、慣用的技法により調製される。本発明の製薬上許容可能な塩基塩を調製するための試薬として用いられる化学塩基は、式Ｉの本明細書中に記載された酸性化合物とともに非毒性塩基塩を生成するものである。これらの非毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容可能な陽イオンから得られるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能な陽イオンを含有する水性溶液で対応する酸性化合物を処理し、次にその結果生じる溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発、乾燥することにより、容易に調製され得る。あるいはそれらは、酸性化合物および所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を一緒に混合し、次にその結果生じる溶液を、前記と同様の方法で蒸発、乾燥することによっても調製され得る。いずれかの場合、反応の完全性および最大生成収量を保証するために、化学量論量の試薬が好ましくは用いられる。
【０１０７】
式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩（本明細書中では以後、集合的に「活性化合物」とも呼ぶ）は、ＣＣＲ１受容体の強力なアンタゴニストである。活性化合物は、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎）、急性および慢性炎症性症状（例えば変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、アレルギー症状（例えば喘息およびアトピー性皮膚炎）、感染に関連した炎症（例えばウイルス性炎症（例えばインフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群）、慢性気管支炎、慢性および急性の組織、細胞および固形器官移植片拒絶（例えば異種移植）、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）ならびに肉芽腫性疾患（例えば類肉腫症、らい病および結核）、ならびにある種の癌に関連した後遺症、例えば多発性骨髄腫の治療または予防に有用である。この一連の化合物は、細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１（これらに限定されない）の産生も限定し、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患、例えばうっ血性心不全、肺気腫またはＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）に関連した疾患のために利益を提供する。それらは、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリア等にも利益を提供し得る。
【０１０８】
本発明の化合物の活性は、当業者に既知の手法により査定され得る。ＣＣＲ１誘導性移動を確定するための認識された方法の例は、Ｃｏｌｉｇａｎ， Ｊ．Ｅ．， Ｋｒｕｉｓｂｅｅｋ， Ａ．Ｍ．， Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ， Ｄ．Ｈ．， Ｓｈｅｖａｃｈ， Ｅ．Ｍ．， Ｓｔｒｏｂｅｒ， Ｗ． ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ６．１２．１−６．１２．３（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９９１）に見出され得る。移動を抑制するための化合物の活性の確定方法の特定の一例を、以下に詳細に説明する。
【０１０９】
走化性検定：
５μポリカルボネートフィルターとともに標準４８または９６ウエルＢｏｙｄｅｎ小室を用いて、種々のケモカインに対する走化性を抑制する化合物の能力を評価し得る。試薬および細胞はすべて、１ ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを補充した標準ＲＰＭＩ（ＢｉｏＷｈｉｔｉｋｋｅｒ Ｉｎｃ．）組織培地中で調製し得る。要するに、ＭＩＰ−１α（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．， Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ ２７５， Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ ＮＪ）またはその他の試験アゴニストを、Ｂｏｙｄｅｎ小室の下部小室中に入れる。次にポリカルボネートフィルターを適用し、上部小室を固定する。選定されたアゴニストの量は、この系における走化性の最大量を生じるよう確定された量である（例えば、ＭＩＰ−１αに関しては１ ｎＭが適応されるべきである）。
【０１１０】
標準技法により単離されたＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ　ＴＩＢ−２０２）、一次ヒト単球または一次リンパ球は次に、種々の濃度の試験化合物と一緒に、三通りに、上部小室に付加され得る。標準血清学的技法を用いて化合物希釈物を調製し、細胞と混合した後、小室に付加する。
３７℃で適切なインキュベーション期間（例えばＴＨＰ−１細胞に関しては３．５時間、一次単球に関しては９０分間）後、小室を取り出し、上部小室中の細胞を吸引し、フィルターの上部を拭い取って、以下の方法により細胞移動の数を確定し得る。
【０１１１】
ＴＨＰ−１細胞に関しては、小室（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ製９６ウエル種）を遠心分離して、細胞を下部小室に押出し、染料フルオレセイン二酢酸塩の色変化により、標準曲線に対して細胞の数を定量し得る。
一次ヒト単球またはリンパ球に関しては、フィルターをＤｉｆ Ｑｕｉｋ（商標）染料（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で染色し、細胞移動の数を顕微鏡的に確定し得る。
【０１１２】
当該化合物の存在下での細胞移動の数を、対照ウエル（化合物無含有）中での細胞移動の数で割る。商は、化合物に関する阻害％であり、これを次に、用いた化合物の濃度に対して標準グラフ技法を用いてプロットし得る。次に、試験した全濃度に関して線適合分析を用いて５０％阻害点を確定する。全データ点に関する線適合は、有効な検定であると考えられる＞９０％の相関（Ｒ自乗）計数を有さなければならない。
【０１１３】
以下の実施例で例証される本発明の化合物はすべて、走化性検定において１０ μｍ未満のＩＣ５０を有した。
本発明の組成物は、１つまたはそれ以上の製薬上許容可能な担体を用いて、慣用的方法で処方され得る。したがって本発明の活性化合物は、経口的、頬、鼻腔内、非経口的（例えば静脈内、筋内または皮下）または直腸投与のために、あるいは吸入または散布による投与に適した形態で処方され得る。本発明の活性化合物は、持続性送達のためにも処方され得る。
【０１１４】
経口投与に関しては、製剤組成物は、例えば製薬上許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、慣用的手段により調製される錠剤またはカプセルの形態を取り得る。当業界で周知の方法により、錠剤を被覆し得る。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取り得るし、あるいはそれらは使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いる構成のための乾燥製品として提示され得る。このような液体製剤は、製薬上許容可能な添加剤、例えば沈殿防止剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、エチルアルコールの油状エステル）；ならびに防腐剤（例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて慣用的手段により調製され得る。
【０１１５】
頬投与に関しては、組成物は、慣用的方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態を取り得る。
本発明の活性化合物は、注射により、例えば慣用的カテーテル挿入技法または注入を用いて、非経口投与のために処方され得る。注射用処方物は、単位投薬形態で、例えばアンプル中に、または多用量容器中に、付加防腐剤を伴って提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取り得るし、そして処方剤、例えば沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含有し得る。あるいは活性成分は、使用前の、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱原無含有水を用いた再構成のために粉末形態であり得る。
本発明の活性化合物は、例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する直腸組成物中に、例えば座薬または滞留浣腸中に処方され得る。
【０１１６】
鼻腔内投与または吸入による投与に関しては、患者が圧搾するかまたはポンプを押すポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、あるいは適切な噴射剤、例えば時クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用を伴う、加圧容器またはネブライザーからのエーロゾル噴霧呈示として、本発明の活性化合物を便利に送達する。加圧エーロゾルの場合、投薬単位は、計器測定量を送達するための弁を提供することにより確定し得る。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含入し得る。本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有する吸入器または散布器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）を処方し得る。
【０１１７】
前記の症状（例えば慢性関節リウマチ）の治療のための平均的成人に対する経口、非経口または頬投与のための本発明の活性化合物の推奨用量は、単位用量当たり０．１〜１０００ ｍｇの活性成分であり、これは、例えば１日１〜４回投与し得る。
平均的成人における前記の症状（例えば慢性関節リウマチ）の治療のためのエーロゾル処方物は、好ましくは、エーロゾルの各計量用量または「パフ」が２０ μｇ〜１０００ μｇの本発明の化合物を含有するよう、用意される。エーロゾルに関する全体的１日用量は、０．１ ｍｇ〜１０００ ｍｇの範囲内である。投与は１日数回、例えば２、３、４または８回で、毎回、例えば１、２または３用量を投与し得る。
【０１１８】
活性作用物質は、当業者に周知の方法により、持続性送達のために処方し得る。このような処方物の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号および第３，４９２，３９７号に見出され得る。
本発明の化合物は、免疫抑制剤、例えばラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、セルセプトＣｅｌｌｃｅｐｔ（商標）；アザチオプリンおよびＩＬ−２Ｒ阻害抗体（これらに限定されない）を用いた、あるいは古典的抗炎症剤（例えばシクロオキシゲナーゼ／リポキシゲナーゼ阻害剤）、例えばテニダプ、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセンおよびピロキシカム（これらに限定されない）を用いた、あるいはサイトカイン阻害剤、例えばＥＮＢＲＥＬ（これに限定されない）を用いた組合せ療法でも利用され得る。
【０１１９】
以下の実施例は本発明の化合物の調製を例証するが、これらに限定されない。
【０１２０】
実施例１
【化２３】
Figure 2004511558
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エタン
【０１２１】
１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（８００ ｍｌ）中の５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１５ ｇ， ９５．０ ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルブロミド（１９．７ ｇ， １０４．０ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液、５．７ ｇ， １４２．０ ｍｍｏｌ）を４回に分けて付加する。反応混合物を０℃で３０分間保持し、次に周囲温度に３時間暖める。その結果生じた混合物をジエチルエーテルで希釈して、飽和水性塩化アンモニウムで抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１８．１１ ｇ， ７２％）を得た。
【０１２２】
１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロメチレン−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（３０ ｍｌ）中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５．５２ ｇ， ２９．０ ｍｍｏｌ）および分子篩（３Å， ３５ ｇ）の溶液に、１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７．０ ｇ， ２６．４ ｍｍｏｌ）を１５分間掛けて滴下する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌した後、ガラスフリットを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。収集沈殿物を五酸化リンの存在下で一夜真空乾燥して、イミニウムテトラフルオロボレート（９．１０ ｇ， ９５％）を得る。
【０１２３】
ドライジクロロメタン（３５ ｍｌ）中のイミニウムテトラフルオロボレート（９．１０ ｇ， ２５．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８ ｍｌ， ２７．６ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した後、ニトロメタン（６．８ ｍｌ， １２５．０ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次に真空濃縮する。残渣をクロロホルムで希釈し、１０％水性塩酸、水およびブラインで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、回収された１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７．９２ ｇ， ３２％）のほかに、表題化合物（４．１９ ｇ， ５４％）を得た。
【０１２４】
５−アミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
パーボトル中のメタノール（５０ ｍｌ）中の１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロメチレン−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．２４ ｇ， １７．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（１０％， ２．５ ｇ）を付加する。その結果生じた懸濁液に水素ガス（４０ ｐｓｉ）を一夜施して、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークをメタノールで洗浄する。濾液を真空濃縮して、表題化合物および８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンの混合物を得る（３．５６ ｇ）。
【０１２５】
８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
ドライメタノール（４０ ｍｌ）中の５−アミノメチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．１９ ｇ， ７．８２ ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．８４ ｇ， １５．６ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を周囲温度で一夜攪拌し、酢酸エチルで希釈して、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、表題化合物（１．３４ ｇ， ７３％）を得る。
【０１２６】
２−オキソ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
パーボトル中のメタノール（５０ ｍｌ）中の８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（１．５０ ｇ， ６．４０ ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．６７ ｇ， ７．６ ｍｍｏｌ）の溶液に６０℃で水素ガス（４０ ｐｓｉ）を一夜施して、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．２２ ｇ， ８４％）を得る。
【０１２７】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（８．０ ｍｌ）中の２−オキソ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ ｇ， １．５４ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、４−フルオロベンジルブロミド（０．２１ ｍｌ， １．７０ ｍｍｏｌ）を、その後、水素化ナトリウム（６０％分散液、０．０９２ ｇ， ２．３ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に周囲温度に一夜暖める。反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、飽和水性塩化アンモニウムで洗浄する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、表題化合物を粗製で得た。
【０１２８】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
ジクロロメタン（１５．０ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０ ｍｌ）を付加する。その結果生じた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次に１ Ｎ水性水酸化ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（２過程で０．２９７ ｇ， ８２％）を得る。
【０１２９】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
テトラヒドロフラン（６．０ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（０．２８４ ｇ， １．２１ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０ Ｍ、６．１ ｍｌ， ６．１ ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を徐々に周囲温度に暖めて、次に一夜還流する。その結果生じた混合物を０℃に冷却し、水および１ Ｎ水性水酸化ナトリウムで徐々に抑制して、次にセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空濃縮して、表題化合物（０．２５ ｇ， ９４％）を得る。
【０１３０】
２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
ドライジクロロメタン（５０ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．７１ ｇ， ３．２２ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．４５ ｍｌ， ３．２２ ｍｍｏｌ）を、その後塩化クロロアセチル（０．２７ ｍｌ， ３．５４ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を２時間攪拌し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．６６ ｇ， ６９％）を得た。
【０１３１】
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エタノン
ブタノン（４ ｍｌ）中の２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．１１ ｇ， ０．３７ ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール（０．３００ ｇ， ０．４１ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ ｇ， １．０９ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１８ ｇ， １．０９ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を７時間灌流で攪拌する。反応物を次に冷却し、酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．１０ ｇ， ５８％）を得た。
【０１３２】
実施例１に記載したものと類似の方法により、実施例２〜６に関する表題化合物を調製する。
【化２４】
Figure 2004511558
【０１３３】
【表１】
Figure 2004511558
【０１３４】
実施例８
【化２５】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−オキソ−エトキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０１３５】
８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）中の８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（１．３４ ｇ， ５．７２ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０ Ｍ、１１．４ ｍｌ， １１．４ ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を徐々に周囲温度に暖めて、次に３時間還流する。その結果生じた混合物を周囲温度に冷却し、水で徐々に抑制して、次にセライトのパッドを通して濾過する。フィルターケークを酢酸エチルで洗浄し、併合有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、表題化合物（０．７８１ ｇ， ６２％）を得る。
【０１３６】
実施例９〜１２に関する表題化合物は、実施例８に記載したものと類似の方法により調製する。
【化２６】
Figure 2004511558
【０１３７】
【表２】
Figure 2004511558
【０１３８】
実施例１３
【化２７】
Figure 2004511558
２−（５−クロロ−キノリン−８−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
実施例１３に関する表題化合物は、実施例１に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１３９】
実施例１４
【化２８】
Figure 2004511558
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−（６−メチル−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノン
実施例１４に関する表題化合物は、実施例１に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１４０】
実施例１５
【化２９】
Figure 2004511558
２−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
【０１４１】
酢酸２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルエステル
ドライジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．４６ ｇ， ２．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．３２ ｍｌ， ２．３ ｍｍｏｌ）を、その後、酢酸クロロカルボニルメチルエステル（０．２４５ ｍｌ， ２．３ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈して、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。水性層をジクロロメタンで３回抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物（０．６７ ｇ， １００％）を得る。
【０１４２】
１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン
テトラヒドロフラン（８ ｍｌ）、メタノール（１ ｍｌ）および水（１ ｍｌ）中の酢酸２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エチルエステル（０．６７ ｇ， ２．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１８ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次に酢酸エチルで希釈して、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。水性層を酢酸エチルで３回抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物（０．４８ ｇ， ８２％）を得る。
【０１４３】
２−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
トルエン（８．０ ｍｌ）中の１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．４５６ ｇ， １．６４ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（０．０７２ ｇ， １．８０ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。その結果生じた反応混合物に、２，５−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．３５ ｇ， １．８０ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を２時間加熱、灌流して、次に周囲温度に冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。水性層を次に酢酸エチルで３回抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮し、表題化合物（０．７６ ｇ， ６４％）を得る。
【０１４４】
実施例１６〜１７の表題化合物は、実施例１５に記載したものと類似の方法により調製する。
【化３０】
Figure 2004511558
【０１４５】
【表３】
Figure 2004511558
【０１４６】
実施例１８
【化３１】
Figure 2004511558
４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
ドライメタノール（２．０ ｍｌ）中の４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０．０３０ ｇ， ０．０６７ ｍｍｏｌ）の溶液中で、アンモニアガスを発泡させる。次に反応混合物に蓋をして、周囲温度で２日間攪拌した後、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０３１ ｇ， １００％）を得た。
【０１４７】
実施例１９
【化３２】
Figure 2004511558
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
エタン−１，２−ジアミン（１２．０ ｍｌ）中の４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０．１６０ ｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）の溶液を一夜４５℃に加熱する。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（０．１３ ｇ， ７６％）を得た。
【０１４８】
実施例２０
【化３３】
Figure 2004511558
４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸
テトラヒドロフラン（２ ｍｌ）、メタノール（０．２ ｍｌ）および水（０．４ ｍｌ）の混合物中の４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０．０８０ ｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０２０ ｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次に塩化メチレンを含有するシリカゲルカラム上に載せる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０６６ ｇ， ７８％）を得た。
【０１４９】
実施例２１〜２５に関する表題化合物は、実施例２０に記載したものと類似の方法により調製する。
【化３４】
Figure 2004511558
【０１５０】
【表４】
Figure 2004511558
【０１５１】
実施例２６
【化３５】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸
実施例２６に関する表題化合物は、実施例２０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１５２】
実施例２７
【化３６】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチン酸
実施例２７に関する表題化合物は、実施例２０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１５３】
実施例２８
【化３７】
Figure 2004511558
３−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ナフタレン−２−カルボン酸
実施例２８に関する表題化合物は、実施例２０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１５４】
実施例２９
【化３８】
Figure 2004511558
４−クロロ−１−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ナフタレン−２−カルボン酸
実施例２９に関する表題化合物は、実施例２０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１５５】
実施例３０
【化３９】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
テトラヒドロフラン（２．０ ｍｌ）中の５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸（０．０９０ ｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０３７ ｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を３時間還流し、次に周囲温度に冷却する。その結果生じた混合物に、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミン（０．０１９５ ｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を１２時間加熱還流する。次に反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．１０ ｇ， ９５％）を得た。
【０１５６】
実施例３１〜３２に関する表題化合物は、実施例３０に記載したものと類似の方法により調製する。
【化４０】
Figure 2004511558
【０１５７】
【表５】
Figure 2004511558
【０１５８】
【化４１】
Figure 2004511558
【０１５９】
【表６】
Figure 2004511558
【０１６０】
【化４２】
Figure 2004511558
【０１６１】
実施例３５
【化４３】
Figure 2004511558
Ｎ−カルバモイルメチル−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド
実施例３５に関する表題化合物は、実施例３０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１６２】
実施例３６
【化４４】
Figure 2004511558
４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ウレイド−エチル）−ベンズアミド
ジクロロメタン（１．５ ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−エチル）−４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド（０．０６５ ｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０２３ ｍｌ， ０．２８ ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０２８ ｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）を付加する。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次に真空濃縮する。その結果生じた残渣をメタノール中に溶解し、アンモニアガスで処理して、溶液をアンモニア雰囲気下で一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層が無色になるまで、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび１ Ｍ 水性水酸化ナトリウムで洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０５７ ｇ， ７９％）を得た。
【０１６３】
実施例３７〜３９に関する表題化合物は、実施例３６に記載したものと類似の方法により調製する。
【化４５】
Figure 2004511558
【０１６４】
【表７】
Figure 2004511558
【０１６５】
実施例４０
【化４６】
Figure 2004511558
（５−クロロ−２−｛２−［８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレア
実施例４０に関する表題化合物は、実施例３６に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１６６】
実施例４１
【化４７】
Figure 2004511558
２−［３−（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３ ，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−アセトアミド
実施例４１に関する表題化合物は、実施例３６に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１６７】
実施例４２
【化４８】
Figure 2004511558
２−（２−アミノ−５−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
パーボトル中のエタノール（１５ ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．０５９ ｇ， ０．１３６ ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（５％， ０．１００ ｇ）を付加する。その結果生じた懸濁液に水素ガス（２０ ｐｓｉ）を１０分間施して、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空濃縮して、表題化合物（０．０４０ ｇ， ７４％）を得る。
【０１６８】
実施例４３〜４４に関する表題化合物は、実施例４２に記載したものと類似の方法により調製する。
【化４９】
Figure 2004511558
【０１６９】
【表８】
Figure 2004511558
【０１７０】
実施例４５
【化５０】
Figure 2004511558
２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−エタノン
実施例４５に関する表題化合物は、実施例４２に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１７１】
実施例４６
【化５１】
Figure 2004511558
２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（ ４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
実施例４６に関する表題化合物は、実施例４２に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１７２】
実施例４７
【化５２】
Figure 2004511558
２−（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
実施例４７に関する表題化合物は、実施例４２に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１７３】
実施例４８
【化５３】
Figure 2004511558
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
テトラヒドロフラン（２．０ ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（０．０６１ ｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３８ ｍｌ， ０．３５ ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０４５ ｍｌ， ０．３５ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を２０分間攪拌し、２時間周囲温度に暖めて、次にテトラヒドロフラン（１．０ ｍｌ）中の２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．１０９ ｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）で処理する。その結果生じた混合物を周囲温度で一夜攪拌した後、セライトのパッドを通して濾過し、これをテトラヒドロフランで洗浄する。濾液を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＢＯＣ保護化表題化合物（０．０９２ ｇ， ６３％）を得て、これをジクロロメタン（１０ ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１．０ ｍｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、水性水酸化ナトリウム（１ Ｎ， １０．０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、表題化合物（０．０５４ ｇ， ７３％）を得る。
【０１７４】
実施例４９
【化５４】
Figure 2004511558
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
実施例４９に関する表題化合物は、実施例４８に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１７５】
実施例５０
【化５５】
Figure 2004511558
Ｎ−（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１．０ ｍｌ）中の２−（２−アミノ−５−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．０４０ ｇ，０．１０ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（０．０２８ ｍｌ， ０．２０ ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０１０ ｇ， ０．０１２ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０２５ ｇ， ５２％）を得た。
【０１７６】
実施例５１〜５３の表題化合物は、実施例５０に記載したものと類似の方法により調製する。
【化５６】
Figure 2004511558
【０１７７】
【表９】
Figure 2004511558
【０１７８】
実施例５４
【化５７】
Figure 2004511558
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［８−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
実施例５４に関する表題化合物は、実施例５０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１７９】
実施例５５
【化５８】
Figure 2004511558
Ｎ−（６−クロロ−３−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
実施例５５に関する表題化合物は、実施例５０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１８０】
実施例５６
【化５９】
Figure 2004511558
Ｎ−（６−メチル−３−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，８− ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
実施例５６に関する表題化合物は、実施例５０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０１８１】
実施例５７
【化６０】
Figure 2004511558
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン−８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
水性塩酸（０．２５ Ｍ， １００ ｍｌ）中の２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（３０ ｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で一夜攪拌する。その結果生じた反応混合物に、次にベンジルアミン塩酸塩（３９．９ ｇ， ０．２７ ｍｍｏｌ）、３−オキソ−ペンタンジオン酸（３３．６ ｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）および水性酢酸ナトリウム（２．７５ Ｍ， ２００ ｍｌ， ０．５５ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌し、次に２時間、５０℃に加熱する。反応混合物を次に０℃に冷却し、６ Ｎ水性水酸化ナトリウム（５０ ｍｌ）でｐＨ＝１０の塩基性にする。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（３７．５４ ｇ， ７５％）を得た。
【０１８２】
３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル
パーボトル中の酢酸エチル（１００ ｍｌ）中の８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３３ ｇ，０．１５３ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（４０．１５ ｇ， ０．１８４ ｍｍｏｌ）および炭素上水酸化パラジウム（２０％， ２０ ｇ）を付加する。反応混合物に周囲温度で５時間、水素ガスを施して、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（２９．３７ ｇ， ８５％）を得た。
【０１８３】
３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（５００ ｍｌ）中の（４−フルオロ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（２７．０ ｇ， ６６．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液、２．６６ ｇ， ６６．５ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた懸濁液を周囲温度で９０分間攪拌する。次に反応混合物に、３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．６ ｇ， ６０．５ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を一夜還流し、次に周囲温度に冷却して、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１７．６１ ｇ， ９２％）を得た。
【０１８４】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
パーボトル中のエタノール（５００ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．７２ ｇ， ５９．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（１０％、１０．０ ｇ）を付加する。反応混合物に水素ガス（４０ ｐｓｉ）を２時間施す。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄する。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１８．１２ ｇ， ９６％， １Ｈ ＮＭＲによるジアステレオマーの２：１混合物）を得る。キラルＨＰＬＣ分離により、エキソジアステレオマー（４．２４ ｇ， ２３％）をエンドジアステレオマー（１１．３２ ｇ， ６０％）とともに得た。
【０１８５】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（５０ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２４ ｇ， １３．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を周囲温度で３時間拡販し、次に１Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、表題化合物（２．９１ ｇ， １００％）を得る。
【０１８６】
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
ジクロロメタン（１ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０３８ ｇ， ０．１７３ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルクロリド（０．０４２ ｇ， ０．２０８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７２ ｍｌ， ０．５２０ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を徐々に周囲温度に暖めて、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０４２ ｇ， ６３％）を得た。
【０１８７】
実施例５８
【化６１】
Figure 2004511558
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
【０１８８】
２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン］−エタノン
ドライジクロロメタン（３０ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．９１ ｇ， １３．２８ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．１０ ｍｌ， １４．６０ ｍｍｏｌ）を、その後塩化クロロアセチル（１．１０ ｍｌ， １４．６０ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を６０分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（３．５８ ｇ， ９１％）を得た。
【０１８９】
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
ブタノン（７ ｍｌ）中の２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン］−エタノン（１．０ ｇ， ３．４０ ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノール（０．６５ ｇ， ３．７４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９３ ｇ， ６．８ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５６ ｇ， ３．４０ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を６０℃で２４時間攪拌する。反応物を次に冷却し、酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１．３ ｇ， ８８％）を得た。
【０１９０】
実施例５９〜６５に関する表題化合物は、実施例１に記載したものと類似の方法により調製する。
【化６２】
Figure 2004511558
【０１９１】
【表１０】
Figure 2004511558
【０１９２】
【化６３】
Figure 2004511558
【０１９３】
実施例６６
【化６４】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
ドライメタノール（３．０ ｍｌ）中の５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０．０１５ ｇ， ０．０３４ ｍｍｏｌ）の溶液中で、アンモニアガスを発泡させる。次に反応混合物に蓋をして、周囲温度で２日間攪拌した後、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．００８ ｍｇ， ５５％）を得た。
【０１９４】
実施例６７
【化６５】
Figure 2004511558
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
エタン−１，２−ジアミン（２．０ ｍｌ）中の５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０．０１５ ｇ， ０．０３４ ｍｍｏｌ）の溶液を一夜４５℃に加熱する。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物（０．０１１ ｇ， ６９％）を得た。
【０１９５】
実施例６８
【化６６】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ウレイド−エチル）−ベンズアミド
ジクロロメタン（２ ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−エチル）−５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド（０．１０４ ｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０３５ ｍｌ， ０．４４ ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０４８ ｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）を付加する。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次に真空濃縮する。その結果生じた残渣をメタノール中に溶解し、アンモニアガスを反応混合物中で発泡させて、溶液をアンモニア雰囲気下で一夜攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０４９ ｇ， ４３％）を得た。
【０１９６】
実施例６９〜７１に関する表題化合物は、実施例６８に記載したものと類似の方法により調製する。
【化６７】
Figure 2004511558
【０１９７】
【表１１】
Figure 2004511558
【０１９８】
実施例７２
２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
パーボトル中のエタノール（５０ ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（１．２３ ｇ， ２．８４ ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（５％， ０．５００ ｇ）を付加する。その結果生じた懸濁液に水素ガス（３５ ｐｓｉ）を３時間施して、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空濃縮して、表題化合物（０．９５ ｇ， ８３％）を得る。
【０１９９】
実施例７３〜７４に関する表題化合物は、実施例７２に記載したものと類似の方法により調製する。
【化６８】
Figure 2004511558
【０２００】
【表１２】
Figure 2004511558
【０２０１】
実施例７５
【化６９】
Figure 2004511558
【０２０２】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１．０ ｍｌ）中の２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．０５０ ｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ ｍｌ， ０．２６ ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０１１ ｇ， ０．０１４ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０３４ ｇ， ５４％）を得た。
【０２０３】
実施例７６〜８１の表題化合物は、実施例７５に記載したものと類似の方法により調製する。
【化７０】
Figure 2004511558
【０２０４】
【表１３】
Figure 2004511558
【０２０５】
実施例８２
【化７１】
Figure 2004511558
２−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
エタノール（３０ ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．４６ ｇ， ２．６７ ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（３５％， ５．０ ｍｌ， ５４ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。次に反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、白色沈殿をエタノールで洗浄し、併合濾液を真空濃縮する。その結果生じた残渣をジクロロメタンで粉砕し、ガラスフリットを通して濾過する。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．０６ ｇ， ９５．４％）を得る。
【０２０６】
実施例８３
【化７２】
Figure 2004511558
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−２−ウレイド−アセトアミド
ジクロロメタン（１．５ ｍｌ）中の２−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェノキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．０６０ ｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ ｍｌ， ０．３６ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（０．０２１ ｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０３４ ｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）およびウレイド−酢酸（０．０１７ ｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次にジクロロメタンで希釈して、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０３４ ｇ， ４７％）を得た。
【０２０７】
実施例８４
【化７３】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチンアミド
ジクロロメタン（６ ｍｌ）中のグリコール酸（０．１５７ ｇ， ２．０７ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびピリジン（０．３２７ ｇ， ４．１４ ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０．５２６ ｍｌ， ４．１４ ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次に触媒的ジメチルホルムアミドおよびオキサリルクロリド（ジクロロメタン中に２ Ｍ， １．０ ｍｌ， ２．０ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を０℃で１時間攪拌し、周囲温度に３０分間暖めて、次に０℃に冷却する。混合物に、ピリジン（０．４７４ ｇ， ６．１ ｍｍｏｌ）中の（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５００ ｇ， ２．２ ｍｍｏｌ）を付加する。次に反応混合物を２時間かけて徐々に室温に暖める。メタノール（６．０ ｍｌ）中のクエン酸（０．４２２ ｇ， ２．２ ｍｍｏｌ）をその結果生じた反応混合物に付加し、これを次に周囲温度で３０分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ Ｎ水性塩酸で、次に飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．４８０ ｇ， ８４％）を得る。
【０２０８】
トルエン（２．０ ｍｌ）中の１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．０７５ ｇ， ０．２７ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（０．０１２ ｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。次に反応混合物に、２，５−ジクロロ−ニコチンアミド（０．０５６ ｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を２時間灌流して、周囲温度に冷却し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０７０ ｇ， ６０％）を得た。
【０２０９】
実施例８５
【化７４】
Figure 2004511558
２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン
トルエン（２．０ ｍｌ）中の１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．２５３ ｇ， ０．９１３ ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（０．０４２ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。次に反応混合物に、２，５−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．１８５ ｇ， ０．９８ ｍｍｏｌ）を付加する。損結果生じた混合物を２時間灌流して、周囲温度に冷却し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−（３−ニトロ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．２７２ ｇ， ６８％）を得た。
【０２１０】
パーボトル中のエタノール（１０ ｍｌ）中の２−（３−ニトロ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．２６９ ｇ， ０．６２１ ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化白金（０．２５０ ｇ）を付加する。反応混合物に水素ガス（３５ ｐｓｉ）を２０分間施して、次にセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．１３５ ｇ， ５４％）を得た。
【０２１１】
実施例８６
【化７５】
Figure 2004511558
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−エタノン
【０２１２】
２，５−ジアミノ−ヘキサンジオン酸ジエチルエステル塩酸塩
エタノール（１６ ｍｌ）中の２，５−ジブロモ−ヘキサンジオン酸ジエチルエステル（５．０ ｇ， ０．０１３ ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．４ ｇ， ０．０３６ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を一夜灌流し、次に氷水中に徐々に注ぎ入れる。生成物をジエチルエーテルで３回抽出し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをエタノール（７５ ｍｌ）および濃水性塩酸（５．５ ｍｌ）中に溶解する。反応混合物に、酸化白金（１．１ ｇ）を付加する。反応混合物を水素雰囲気下（３０ ｐｓｉ）で一夜振盪し、次にセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄する。濾液を真空濃縮して、表題化合物（５．６ ｇ， １００％）を得る。
【０２１３】
２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩
メタノール（４００ ｍｌ）中の２，５−ジアミノ−ヘキサンジオン酸ジエチルエステル塩酸塩（５．６ ｇ， ０．０１３ ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．７８ ｇ， ０．０５１ ｍｍｏｌ）を付加して、溶液をｐＨ＝１４とする。反応混合物を一夜灌流し、次に真空濃縮する。その結果生じた残渣を沸騰エタノールで２回洗浄する。濾液を真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをテトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）中に溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０ Ｍ， ８０ ｍｌ， ０．０８０ ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を徐々に周囲温度に暖めて、次に一夜還流し、０℃に冷却して、水で徐々に抑制する。その結果生じた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルおよびジクロロメタンで洗浄する。濾液を塩酸で処理し、次に真空濃縮して、表題化合物（２過程を通して０．３０ ｇ， １６％）を得る。
【０２１４】
２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
１，２−ジクロロエタン（３．２ ｍｌ）中の２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（０．３０ ｇ， １．６０ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ ｍｌ， １３．６ ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ ｍｌ）を付加する。反応混合物を２時間攪拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４ ｇ， ２．７２ ｍｍｏｌ）で処理して、周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、酢酸トリエチルアンモニウムを夾雑する表題化合物を得た（ＮＭＲにより０．４４ｇ， ６６％）。
【０２１５】
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−エタノン
ジクロロエタン（１ ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（０．０２６ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（４−クロロ−フェノキシ）−アセチルクロリド（２８ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）を付加する。反応混合物を徐々に室温に暖めて、次に飽和水性炭酸水素ナトリウムで抑制する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、表題化合物（０．０２３ ｍｇ， ７６％）を得る。
【０２１６】
実施例８７
【化７６】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
【０２１７】
ピペリジン−１，２，６−トリカルボン酸１−ベンジルエステル
パーボトル中の２ Ｍ水性水酸化ナトリウム（１５０ ｍｌ）中のピリジン−２，６−ジカルボン酸（２０．０ ｇ， ０．１１９ ｍｏｌ）の溶液に、アルミニウム上ロジウム（５％， １．４９ ｇ）を付加する。その結果生じた懸濁液に水素ガス（５０ ｐｓｉ）を７２時間施して、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを水で洗浄する。濾液を０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）中のベンジルクロロホルメート（２４．２ ｇ， ０．１４２ ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水性層を６ Ｎ水性塩酸で酸性にして、次に酢酸エチルで抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。酢酸エチルで粉砕して、表題化合物（１８．０ ｇ， ４８％）を得た。
【０２１８】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキシ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ベンジルエステル
無水酢酸（２００ ｍｌ）中のピペリジン−１，２，６−トリカルボン酸１−ベンジルエステル（１８．０ ｇ， ０．０５９ ｍｏｌ）の溶液を、一夜７０℃に加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮して、残渣をトルエンとともに共沸させる。その結果生じた油をトルエン（２００ ｍｌ）中に溶解し、４−フルオロベンジルアミン（７．３ ｇ， ０．０５９ ｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次に無水酢酸（２０ ｍｌ）で処理して、１６時間、加熱灌流する。反応混合物を０℃に冷却して、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびかき割り氷の混合物中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１９．７２ ｇ， ８４％）を得た。
【０２１９】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン
エタノール（１００ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキシ−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ベンジルエステル（９．３７ ｇ， ０．０２３ ｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサジエン（１８．９ ｇ， ０．２３ ｍｏｌ）および炭素上パラジウム（１０％， ５．０ ｇ）を付加する。反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌し、次にセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄する。濾液を濃縮して、表題化合物（５．６９ ｇ， ９４％）を得る。
【０２２０】
３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
トルエン（７０ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン（５．６９ ｇ， ０．０２１７ ｍｏｌ）の溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（２０ ｍｌ， ０．１００ ｍｏｌ）を付加する。反応混合物を６０℃に４時間暖めて、次に０℃に冷却し、水（５０ ｍｌ）、１ Ｎ水性水酸化ナトリウム（５０ ｍｌ）および飽和水性塩化アンモニウムで処理する。その結果生じた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで抽出し、併合有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、表題化合物（４．５１ ｇ， ８８％）を得る。
【０２２１】
２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．９．１］ノン−８−イル］−エタノン
ドライジクロロメタン（６ ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．９．１］ノナン（０．６５ ｇ， ２．７７ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４３ ｍｌ， ３．１０ ｍｍｏｌ）を、その後クロロアセチルクロリド（０．２３ ｍｌ， ３．１０ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた反応混合物を２時間攪拌し、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．５３ ｇ， ６１％）を得た。
【０２２２】
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
ブタノン（４ ｍｌ）中の２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］オクト−８−イル］−エタノン（０．０９５ ｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ−５−クロロ−ベンジルアミド（０．００５７ ｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８２ ｇ， ０．６０ ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．００４９ ｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）を付加する。その結果生じた混合物を７時間灌流で攪拌する。反応物を次に冷却し、酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．０９０ ｇ， ６７％）を得た。
【０２２３】
実施例８８〜９２に関する表題か簿は、実施例１に記載したものと類似の方法により調製する。
【０２２４】
【化７７】
Figure 2004511558
【０２２５】
【表１４】
Figure 2004511558
【０２２６】
実施例９３
【化７８】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−安息香酸
実施例９３に関する表題化合物は、実施例２０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０２２７】
実施例９４
【化７９】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸
実施例９４に関する表題化合物は、実施例２０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０２２８】
実施例９５
【化８０】
Figure 2004511558
２−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−エタノン
実施例９５に関する表題化合物は、実施例１５に記載したものと類似の方法により調製する。
【０２２９】
実施例９６
【化８１】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ニコチン酸
実施例９６に関する表題化合物は、実施例１５に記載したものと類似の方法により調製する。
【０２３０】
実施例９７
【化８２】
Figure 2004511558
２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−エタノン
実施例９７に関する表題化合物は、実施例４２に記載したものと類似の方法により調製する。
【０２３１】
実施例９８
【化８３】
Figure 2004511558
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド
実施例９８に関する表題化合物は、実施例３０に記載したものと類似の方法により調製する。
【０２３２】
実施例９９
【化８４】
Figure 2004511558
５−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−３，９８−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
実施例９８に関する表題化合物は、実施例３０に記載したものと類似の方法により調製する。

Claims (14)

  1. 次式：
    Figure 2004511558
    ｛式中、ａは１、２、３、４または５であり、
    ｃは０または１であり、
    ｄは１、２、３、４または５であり、
    ｋは１、２、３または４であり；ｌは０、１、２、３または４であり；ｍは０、１、２、３または４であり；ｋ、ｌおよびｍはすべて０であるということはなく、そしてｍおよび／またはｋが０でない場合には、ｌは０でなければならず、
    ＷはＣＨまたはＮであり、
    ＸはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＣＨ２であり、
    ＹはＣＨ２であり、
    Ｚは酸素、ＮＲ９またはＣＲ１１Ｒ１２であり、
    Ｒ１は各々別々に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ホルミル、ホルミル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｒ４は（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｒ５Ｑｑ）ｆ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであって、ここで、
    ｆは０、１、２、３、４または５であり、
    Ｑは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    ｑは０または１であり、
    Ｒ５は別々に、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アセチルアミノ（Ｃ１〜＊Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルウレイド、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アセチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アセチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、シアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルシアノグアニジノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アセチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（アセチル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール（シアノグアニジノ）、アミノスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールアミノスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノグアニジノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノスルホニル、ウレイドスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイドスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイドスルホニル、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニル、ハロ、メルカプト、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ホルミル、ニトロ、ニトロソ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル　（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシカルボニルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルオキシアミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミジノ、ヒドロキシアミジノ、グアニジノ、ウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールウレイド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）２ウレイド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール）ウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２ウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルウレイド、（ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ウレイド、グリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルグリシンアミド、アミノカルボニルグリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルグリシンアミド、（アミノカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）グリシンアミド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニルグリシンアミド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル）グリシンアミド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニルグリシンアミド、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）グリシンアミド、アラニンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアラニンアミド、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、アミノ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（アミノカルボニル）（ヒドロキシ）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、バルビツリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、水素、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、さらなる置換化（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されるか、あるいは２つの基が一緒になって炭素環を作り上げる）、ならびにＲ１９カルボニルアミノ（ここでＲ１９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシから選択されるさらに１つまたは２つの基で任意に置換される（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルを含有する窒素である）から選択され、
    Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルからなる群から選択され、そして
    Ｒ１１およびＲ１２は、各々別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ。
  2. Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシである、請求項１記載の化合物。
  3. ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）またはＣＨ２であり、ｄが１であり、そしてＺが酸素、ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＲ１１Ｒ１２である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ４が（Ｒ５）ｆ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｒ５）ｆ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（ここで、ｆは１または２である）である、請求項１記載の化合物。
  5. ｃが１であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｄが１であり、Ｚが酸素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが窒素またはＣＨであり、そしてｌ、ｍおよびｋがそれぞれゼロ、ゼロおよび２または３であるか、あるいは、ｋ、ｌおよびｍがそれぞれゼロ、ゼロおよび２または３である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ４がフェニルであり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑが０または１であり、そして少なくとも１つのＲ５が：（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、グリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルグリシンアミド、アラニンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアラニンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルから選択される、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ４がピリジルであり、Ｑが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｑが０または１であり、そして少なくとも１つのＲ５が：（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシアノグアニジノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロシクロアルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールアミノ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノカルボニル、グリシンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルグリシンアミド、アラニンアミド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアラニンアミド、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルウレイド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルから選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 酸性化合物のための製薬上許容可能な対イオンが、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオン、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容可能な有機アミンのその他の塩基性塩から選択され、そして製薬上許容可能な塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩から選択される、請求項１記載の化合物の塩。
  9. 哺乳類における、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎、急性および慢性炎症性症状変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー症状、喘息およびアトピー性皮膚炎、感染に関連した炎症、ウイルス性炎症、インフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群、慢性気管支炎、慢性または急性組織、細胞および固形器官移植片拒絶、異種移植、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）、ならびに肉芽腫性疾患、類肉腫症、らい病および結核、ならびに癌関連後遺症、多発性骨髄腫から選択される障害または症状を治療または予防するための；細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカインおよび／またはＴＮＦの産生を限定するための；ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患および／またはうっ血性心不全の治療のための、ならびに肺気腫またはそれに関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）を治療するための、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカインおよび／またはＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリアを治療するための、このような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
  10. 哺乳類における受容体ＣＣＲ１に結合するケモカインを阻害することにより治療または予防され得る障害または症状を治療または予防するための製剤組成物であって、このような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
  11. 哺乳類における、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎、急性および慢性炎症性症状変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー症状、喘息およびアトピー性皮膚炎、感染に関連した炎症、ウイルス性炎症、インフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群、慢性気管支炎、慢性または急性組織、細胞および固形器官移植片拒絶、異種移植、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）、ならびに肉芽腫性疾患、類肉腫症、らい病および結核、ならびに癌関連後遺症、多発性骨髄腫から選択される障害または症状を治療または予防するための；細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカインおよび／またはＴＮＦの産生を限定するための；ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患および／またはうっ血性心不全の治療のための、ならびに肺気腫またはそれに関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）を治療するための、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカインおよび／またはＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリアを治療するための方法であって、このような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを、このような治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法。
  12. 哺乳類におけるＣＣＲ１受容体を中和することにより治療または予防され得る障害または症状の治療または予防方法であって、このような障害または症状を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグを、このような治療または予防を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法。
  13. 哺乳類における、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（近年開始）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎および脈管炎、急性および慢性炎症性症状変形性関節症、成人呼吸促進症候群、乳児期の呼吸促進症候群、虚血性再灌流障害、糸球体腎炎、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー症状、喘息およびアトピー性皮膚炎、感染に関連した炎症、ウイルス性炎症、インフルエンザ、肝炎およびギヤン−バレー症候群、慢性気管支炎、慢性または急性組織、細胞および固形器官移植片拒絶、異種移植、アテローム硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（補受容体使用）、ならびに肉芽腫性疾患、類肉腫症、らい病および結核、ならびに癌関連後遺症、多発性骨髄腫から選択される障害または症状を治療または予防するための；細胞浸潤低減の結果としての炎症部位でのサイトカインおよび／またはＴＮＦの産生を限定するための；ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連した疾患および／またはうっ血性心不全の治療のための、ならびに肺気腫またはそれに関連した呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純ヘルペス）を治療するための、感染（この場合、このような感染は有害な炎症性サイトカインおよび／またはＴＮＦの産生を誘導する）に関連した後遺症、真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷およびマラリアを治療するための製剤組成物であって、ＣＣＲ１受容体中和有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
  14. 哺乳類におけるＣＣＲ１受容体を中和することにより治療または予防され得る障害または症状を治療または予防するための製剤組成物であって、ＣＣＲ１受容体中和有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩またはプロドラッグ、ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
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