MXPA03003475A - Derivados puente de piperazina. - Google Patents

Derivados puente de piperazina.

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Abstract

Un compuesto de fórmula (ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable deéste;en la que a, c, d, k, 1, m, W, X, Y, Z, R1 y R4 son como se han definido, y que esútil para tratar la inflamación y otras dolencias inmun

Description

DERIVADOS PUENTE DE PIPERAZINA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procedimientos de uso y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención son potentes y selectivos inhibidores de las quimiocinas que se unen al receptor CCR1 encontrado en las células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El receptor CCR1 se representa también a veces como receptor CC-CKR1. Estos compuestos inhiben también el quimiotactismo de células THP-1 y leucocitos humanos inducida por MIP-1cc (y las quimiocinas relacionadas que muestran interacción con CCR1 (por ejemplo, RANTES, HCC-1 , MCP-2 y CP-3)) y son potencialmente útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), inflamación asociada a infección (tal como inflamación viral (incluyendo gripe, hepatitis y Guillian-Barre), bronquitis crónica, rechazo en trasplante de órganos, tejidos, células y sólidos (incluyendo xenotrasplantes) (crónico y agudo), aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y secuelas asociadas a ciertos cánceres Cales como mieloma múltiple. Los compuestos de esta serie pueden limitar también la producción de citocinas en los sitios inflamatorios, incluyendo pero sin limitación, TNF e IL-1 , como consecuencia del descenso de la infiltración celular, proporcionando beneficios a las enfermedades ligadas a TNF e IL-1 , incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (Herpes zoster y Herpes simplex). Pueden proporcionar también beneficios para las secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas inflamatorias perjudiciales tales como TNF, por ejemplo meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismotismos, malaria, etc. MIP-1a y RANTES son péptidos quimiotácticos solubles (quimiocinas) que se producen en las células inflamatorias, en particular en linfocitos CD8+, leucocitos polimorfonucleares (PMN) y macrófagos, J. Biol.
Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Estas quimiocinas actúan induciendo la migración y activación de células inflamatorias e inmunomodulador clave. Se han encontrado niveles elevados de quimiocinas en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, pacientes de trasplante con rechazo de tejido agudo y crónico y en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica después de exposición a alérgenos (Teran, et al.. J. Immunol., 1806-1812 (1996), y Kuna et al.. J. Allerqy Clin. Immunol. 321 (1994)). Los anticuerpos que interfieren con la interacción quimiocina/receptor mediante neutralización de MIP1a o fragmentación génica han proporcionado evidencias directas del papel de MIP-1a y RANTES en la enfermedad al limitar la agrupación de monocitos y linfocitos CD8+ (Smith et al., J. Immunol. 153. 4704 (1994) y Cook et al.. Science. 269. 1583 (1995)). Conjuntamente, estos datos demuestran que los antagonistas del receptor CCR1 serían potencialmente un tratamiento eficaz de diversas enfermedades de base inmunológica. Los compuestos aquí descritos son potentes y selectivos antagonistas del receptor CCR1.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula o a sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de éste; en la que a es 1 , 2, 3, 4 ó 5; c es 0 ó 1 ; d es 1 , 2, 3, 4 0 5; k es 0, 1 , 2, 3 ó 4; I es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; k, I y m no pueden ser todos 0 y si m y/o k no son 0, entonces I debe ser 0. W es CH o N; X es C(O), C(S) o CH2; Y es CH2; Z es oxígeno, NR9 o CR11R12; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxisulfonilo, halo, alquilo (Ci-C6) , mercapto, mercaptoalquilo (C C6) , alquil (Ci-C5)tio, alquil (Ci-C6) sulfinilo, alquil (C-i-C6) sulfonilo, alquil (d-C6) tioalquilo (Ci-C6) , alquil (CrC6) sulfinilalquilo (Ci-C6) , alquil (Ci-Ce) sulfonilalquilo (C C6) , alcoxi (Ci-C6) , aril (C6-Cio) oxi, haloalquilo (CrCe) , trifluorometilo, formilo, formilalquilo (CrC6) , nitro, nitroso, ciano, aril (C6-C10) alcoxi (CrC6) , haloalcoxi (CrCe) , trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7) alquilo (CrCe) , hidroxicicloalquil (C3-C7) alquilo (C Ce) , cicloalquil (C3-C7)amino, cicloalquil (C3-C7) aminoalquilo (C Cg) , (cicloalquil (C3-C7) ) (alquil (CrC6))annino, (cicloalquil (C3-C ) (alquil (Cr Ce) aminoalquilo (C Ce) , cianoalquilo (CrC6) , alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C7), arilo (Cedo) , aril (C6-Cio) alquilo (C C6) , aril (C6-C 0) alquenilo (C2-C6) , hidroxialquilo (C Cs) , hidroxiaril (Ce-Cío) alquilo (CrC6) , hidroxialquil (CrCe) tioalquilo (C-i-Ce) , hidroxialquenilo (C2-Ce) , hidroxialquinilo (C2-Ce) , alcoxi (CrCe)alquilo (CrCe) , alcoxi (Ci-C6)aril (C6-Ci0) alquilo (CrCe), ariloxi (C6-Ci0) alquilo (C Ce) , aril (C6-Ci0) alcoxi (CrCe) alquilo (C C6) , amino, alquil (Ci-Ce) amino, (alquil (C -C6))2amino, aril (Cs-C-??) amino, aril (C6-Cio) alquil (C Ce) amino, aminoalquilo (C-pCe) , alquil (CrC6) aminoalquilo (C-i-Ce) , (alquil (C C6)2aminoalquilo (C Ce) , hidroxialquil (C C6) aminoalquilo (C-i-Ce) , aril (C6-C10) aminoalquilo (Ci-C6) , aril (C6-Cio) alquil (C-pCe) aminoalquilo (CrCe) , alquil (Ci-Ce) carbonilamino, (alquil (C Ce) carbonil) (alquil (C Ce) amino, alquil (Ci-Ce) carbonilaminoalquilo (Ci-C6) , (alquil (C-i-C6) carbonil) (alquil (C-r C6)) aminoalquilo (C-i-C6) , alcoxi (C Ce) carbonilamino, alcoxi (CrCe) carbonilalquil (C C5) amino, alcoxi (CrC6) carbonilaminoalquilo (CrC6) , alcoxi (Ci-C6) carbonil (alquil (C-i-C6)) aminoalquilo (CrCe), carboxi, alcoxi (C-p C6) carbonilo, aril (C6-Cio) alcoxi (C1-C6) carbonilo, alquil (C C6) carbonilo, alquil (Ci-C6) carbonilalquilo (C Ce) , aril (Ce-C-io) carbonilo, aril (Ce-Cío) carbonilalquilo (Ci-C6) , aril (C6-Ci0) alquil (d-Ce) carbonilo, aril (C6-Cio) alquil (C Ce) carbonilalquilo (Ci-C6) , carboxialquilo (CrC6) , alcoxi (CrC6) carbonilalquilo (C-i-Ce) , aril (C6-C 0) alcoxi (d-C6) carbonilalquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-Ce) alquil (C C6) carboniloxialquilo (d-Ce) , aminocarbonilo, alquil (CrC6) aminocarbonilo, (alquil (d-Ce))2aminocarbonilo, aril (C6-C10) aminocarbonilo, aril (Ce-Cío) alquil (CrC6) aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (CrC6) , alquil (C-i-C6) aminocarbonilalquilo (d-Ce) , (alquil (CrCe^aminocarbonilalquilo (d-C6) , aril (C6-C10)amino-carbonilalquilo (d-Ce) , alquil (CrC6)aminocarbonilalquilo (C Ce) , amidino, guanidino, ureido, alquil (d-Ce) ureido, (alquil (Ci-C6))2ureido, ureidoalquilo (d-Ce) , alquil (Ci-C6) ureidoalquilo (Ci-C6), (alquil (Ci-C6))2ureidoalqu¡lo (Ci-C6) , heterocicloalquilo (C2-C9) , heteroarilo (C2-C9) , heterocicloalquil (C2-C9) alquilo (C C6) y heteroaril (C2-C9) alquilo (C C6); R4 es (R5Qq)far¡lo (C6-C 0) , (R5Qq)fCicloalquilo (C3-C10), (R5Qq)fheteroarilo (C2-C9) , (R5Qq)fheterocicloalquilo (C2-C9), siendo f 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; Q alquilo (d-Ce); q O ó 1 ; R5 se selecciona independientemente de heterociclo-alquil (C2-C9) carbonilo, heteroaril (C2-C9) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (d-Ce) aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9) aminocarbonilo, heterocicloalquil (C2-C8) alquil (d-C6) aminocarbonilo, alquil (Ci-C6) sulfonilaminocarbonilo, alquil (d-Ce)sulfonilaminoalquil (d-C6)aminocarbonilo, ureidoalquil (C C6)aminocarbonilo, alquil (C -C6) ureidoalquil (C C6) aminocarbonilo, (alquil (CrC6))2ureidoalquil (CrCeJaminocarbonilo, haloalquil (C1-C6) aminocarbonilo, alquil (CrC6) carbonilaminoalquil (d-C6) aminocarbonilo, hidroxialquil (CrC6) aminocarbonilo, aminosulfonilalquil (d-Ce) aminocarbonilo, carboxialquil (Cr C6)am¡nocarbonilo, alquil (d-Ce) aminosulfonilalquil (d-Ce) aminocarbonilo, aminoalquil (CrC6) carbonilamino, alquil (d-Ce) aminoalquil (d-Ce) carbonilamino, carboxialquil (C-|-C6) carbonilamino, carboxialcoxi (Ci-C6) carbonilamino, (alquil (CrC6))2aminoalquil (C C6) carbonilamino, acetilaminoalquil (Ci-C6) carbonilamino, (acetil)(alquil (Ci-C6))aminoalquil (d-C6)carbonilamino , alquil (Ci-C6) sulfonilaminoalquil (CrCB) carbonilamino, cianoguanidino-alquil (d-Ce) carbonilamino, alquil (C C6) cianoguanidino-alquil (C-i-Ce) carbonilamino, (alquil (Ci-C6))2cianoguanidino-alquil (Ci-C6) carbonilamino, aminocarbonilalquil (d-Ce) carbonilamino, aminocarbonilaminoalquil (Ci-Ce)carbonilamino, alquil (Ci-C6) aminocarbonilaminoalquil (Ci-C6) carbonilamino, (alquil (d-C6))2arninocarbonil-aminoalquil (CrC6)carbonilamino, heteroaril (C2-C9) alquil (C C6) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) alquil (Ci-C6) carbonilamino, aminosulfonilalquil (C C6) carbonilamino, hidroxialquil (CrCe) ureido, aminoalquil (C C6) ureido, alquil (C C6) aminoalquil (CrCe) ureido, (alquil (CrC6))2aminoalquil (CrC6)ureido, heterocicloalquil (C2-Cg) alquil (C C6) ureido, heteroaril (C2-C9) ureido, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) ureido, alquil (C C6) sulfonilureido, aminosulfonilalquil (CrC6) ureido, aminocarbonilalquil (CrC6) ureido, alquil (CrCe) aminocarbonilalquil (C Ce) ureido, (alquil (Cr C6))2aminocarbonilalquil (CrC6) ureido, acetilaminoalquil (CrCe) ureido, (acetil) (alquil (CrCe)) aminoalquil (d-Ce) ureido, carboxialquil (d-C6) ureido, haloalquil (Ci-C6) sulfonilamino, aminoalquil (C Ce) sulfonilamino, alquil (C-i-Ce) aminoalquil (C Ce) sulfonilamino, (alquil (CrC6))2aminoalquil (CrC6) sulfonilamino, acetilaminoalquil (CrC6)sulfonilamino, (acetil)(alquil (Cr Cs))aminoalquil (CrCe) sulfonilamino, ureldoalquil (CrCe) sulfonilamino, alquil (CrCe) ureidoalquil (CrCe) sulfonilamino, (alquil (C C6))2ureidoalquil (C Ce) sulfonilamino, alquil (CrC6) sulfonilaminoalquil (CrC6) sulfonilamino, cianoguanidinoalquil (CrC6) sulfonilamino, carboxialquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (CrCe) cianoguanidinoalquil (CrC6) sulfonilamino, (alquil (Cr Cs))2CÍanoguanidinoalquil (Ci-Ce) sulfonilamino, aminocarbonilalquil (CrC6) sulfonilamino, alcoxi (CrCe) carbonilaminoalquil (CrCe)sulfonilamino, aminosulfonilaminocarbonilo, alquil (CrC6)aminosulfonil-aminocarbonilo, (alquil (CrC6))2aminosulfonilamino-carbonilo, aril (C6-Cio) sulfonilo, alquil (Cr C6) amino-sulfonilamino, (alquil (CrCe))2aminosulfonilamino, aminocarbonilalquil (CrC6) aminoalquil (CrCe) sulfonilamino, heterocicloalquil (C2-C9)oxicarbonilaminoalquil (CrC6) sulfonilamino, heteroaril (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (CrCe)sulfonilamino, cianoguanidino, alquil (Cr Ce)cianoguanidino, (alquil (CrC6))2Cianoguanidino, heterocicloalquil (C2-C9) cianoguanidino, heterocicloalquil (C2-C9) alquil (Ci-C6) cianoguanidino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) cianoguanidino, aminoalquil (C Ce) cianoguanidino, alquil (CrC6) aminoalquil (CrC6)cianoguanidino, (alquil (Cr C6))2aminoalquil (CrCe) cianoguanidino, aminocarbonilalquil (Cr C6)cianoguanidino, carboxialquil (CrCe) cianoguanidino, alquil (CrC6) aminocarbonilalquil (CrCe) cianoguanidino, (alquil (Cr Ce))2aminocarbonilalquil (CrC6) cianoguanidino, hidroxialquil (C-i-CeJamino, aminocarbonilalquil (Ci-C6) amino, carboxialquil (Ci-C6) amino, alquil (Ci-C6) sulfonilaminoalquil (CrCe) amino, alcoxi (CrC6) carbonilaminoalquil (CrCe) amino, aminosulfonilalquil (CrCe) amino, heteroahl (C2-C9) alquil (CrCe) amino, acetilaminoalquil (C Ce) amino, (acetil) (alquil (Ci-C6))aminoalquil (C Ce) amino, heterocicloalquil (C2-C6) alquil (C-i-C6) amino, (alquil (C-r Ce))2aminoalquil (C C6) amino, alquil (C C6) aminoalquil (C-i-Ce) amino, alcoxi (C-i-C6) alquil (CrC6) amino, alcoxi (Ci-C6) carbonilalquil (CrC6) amino, cianoalquil (C-i-C-6) amino, heterocicloaquil (C2-Cg) oxicarbonilaminoalquil (C C9) amino, heteroaril (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (C Ce) amino, cianoguanidinoalquil (Ci-C6) amino, alquil (Ci-C6)cianoguanidinoalquil (Ciclamino, (alquil (Ci-Ce))2CÍanoguanidinoalquil (C Ce) amino, ureidoalquil (C-r C6) amino, alquil (Ci-C6) ureidoalquil (CrC6) amino, (alquil (Cr Ce))2ureidoalquil (C Ce) amino, aminocarboniloxialquil (CrCe) amino, hidroxialquil (C-i-Ce) carbonilamino, alquil (Ci-C6) aminocarbonilalquil (CrCe) carbonilamino, (alquil (CrC6))2aminocarbonilalquil (C C6) carbonilamino, alcoxi (C C6)carbonilaminoalquil (CrC6)carbonilamino, aminosulfonilalquil (C-i-C6) carbonilamino, hidroxialquil (Ci-Ce) aminoalquil (C Ce) carbonilamino, (alquil (C C6))2arninoalquil (CrC6) aminoalquil (CrC6) carbonilaminoalquil (Ci-Ce) aminoalquil (CrCe) aminoalquil (CrCe) carbonilamino, aminoalquil (C-i-Cs) aminoalquil (CrC6) carbonilamino, alcoxi (C-i-C6) alquil (Ci-C6) aminoalquil (C-i-Ce) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) oxicarbonil-amino, heteroaril (C2-C9) carbonilaminoalquil (C C6) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) alquil (C C6) carbonilamino , heterocicloalquil (C2-C9) carbonilaminoalquil (Ci-C6) carbonilamino, cianoalquil (Ci-C6) carbonilamino, alquil (Ci-C6) sulfonilaminoalquil (Ci-C6) aminocarbonilamino, alcoxi (C C6) carbonilaminoalquil (d-C6)aminocarbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (Ci-C6)aminocarbonilamino, heteroaril (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (C-i-C6) aminocarbonilaminol, ureidoalquil (C-i-C-6) ureido, alquil (Ci-C6) ureidoalquil (Ci-Ce)ureido, (alquil (CrC6))2ureidoalquil (CrC6) ureido, cianoguanidinoalquil (Ci-C6) ureido, heteroaril (C2-C9)(cianoguanidino), aminosulfonilo, aminoalquil (CrC6)sulfon¡lo, alquil (C C6) aminoalquil (CrC6) sulfonilo, (alquil (C C6))2aminoalquil (CrCe) sulfonilo, alquil (C C6) aminosulfonilo, (alquil (C C6))2aminosulfonilo, heterocicloalquil (C2-C9)sulfonilo, aminoalquil (Cr Ce)aminosulfonilo, alquil (Ci-C6) aminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, (alquil (C1-C6))2aminoalquil (?^?T) aminosulfonilo, heteroaril (C2-C9) aminosulfonilo, hidroxialquil (Ci-C6) aminosulfonilo, alcoxi (C Ce) alquil (C1-C6)aminosulfonllo, ureidoalquil (Ci-Ce)aminosulfonilo, alquil (C Ce) ureidoalquil (C C6) aminosulfonilo, (alquil (CrC6))2ureidoalquil (C-i-C6) aminosulfonilo, alquil (C1-C6) sulfonilaminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, alcoxi (Ci-C6) carbonilaminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, heterocicloalquil (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (CrC6)aminosulfonilo, heteroaril (C2-C9)oxicarbonilaminoalquil (C C6) aminosulfonilo, aminocarbonilalquil (Ci-C6) aminosulfonilo, cianoguanidinoalquil (CrCe) amino-sulfonilo, heteroaril (C2-C9) aminosulfonilo, heteroaril (C2-C8) alquil (C1-C6) aminosulfonilo, heterocicloalquil (C2-C9)aminosulfonilo, alquil (Ci-Ce)carbonilaminosulfonilo, haloalquil (CrC6)carbonilaminosulfonilo, alcoxi (CrC6)carbonilaminosulfonilo, ureidosulfonilo, alquil (C1-C6) ureidosulfonilo, (alquil (CrC6))2ureidosulfonilo, hidrógeno, hidroxi, hidroxisulfonilo, halo, mercapto, alquil (Ci-Ce)tio, alquil (C-r Ce) sulfinilo, alquil (^-?6) sulfonilo, carboxialquil (C Ce) sulfonilo, aril (C6-C-|0) sulfonilo, heteroaril (C2-C9) sulfonilo, alcoxi (C-i-C6) , hidroxialcoxi (Ci-C6) , aril (Ce-Cio) oxi, trifluoroalquilo (Ci-C6) , formilo, nitro, nitroso, ciano, haloalcoxi (Ci-C6) , trifluoroalcoxi (C-i-Ce) , aminoalcoxi (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C10) hidroxicicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) aminoalquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-Ce) , arilo (Ce-Cío) , aril (C6-C10) alquenilo (C2-C6) , hidroxiarilo (Ce-C 0) , (alquil (Ci-C5) amino) arilo (Ce-C 0) , hidroxialquil (C-i-C6)t.io, hidroxialquenílo (C2-C6) , hidroxialquinilo (C2-Ce) , alcoxi (C C6) arilo (C6-Ci0) , aril (Ce-C-??) alcoxi (C C6) , amino, alquil (C-i-Ce) amino, (alquil (Ci-Ce))2amino, aril (C6-C 0) amino, aril (Ce-C-??) alquil (C C6) amino, aminoalquil (C C6) amino, heterocicloalquil (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) amino, heteroaril (C2-Cg) alquil (Ci-C6) amino, heterocicloalquíl (C2-C9) alquil (C Ce) amino, cicloalquil (C3-C10) alquil (CrC6) amino, alquil (CrC6) carbonilamino, alcoxi (Ci-C6)carbonilamino, alquenil (C2-C6)carbonilamino, cicloalquil (C3-C10) carbonilamino, aril (CG-CIO) carbonil-amino, heterocicloalquil (C2-C9) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) oxicarbonilamino, heterocicloalcoxi (C2-Cgjcarbonilamino, haloalquil (C1-C5) carbonilamino, alcoxi (CrCe) alquil (Cr C6) carbonilamino, alcoxi (C Ce) carbonilalquil (C C6) carbonilamino, (alquil (C Ce) carbonil) (alquil (C C6) ) amino, (alcoxi (Ci-C6) carbonil) (alquil (CrCe) ) amino, alquil (C Ce) sulfonilamino, (alquil (CrC6)carbonil) (alquil (CrCe) amino) , cicloalquil (C3-C10) alquil (C C6)ann¡no, (alquil (CrCe) sulfonil) alquil (CrC6) amino, heteroaril (C2-C9) sulfonilamino, aril (Ce-C-m) sulfonilamino, (aril (C6-Cio) sulfonil) (alquil (CrC6) ) amino, carboxi, alcoxi (CrC6) carbonilo, aril (C6-C 0) alcoxi (CrC6) carbonilo, alquil (CrCe)carbonilo, carboxialquil (d-C6)carbonilo, aminoalquíl (CrC6) carbonilo, alquil (CrCe) aminoalquíl (CrCe) carbonilo, (alquil (d-Ce^aminoalquil (d-Ce) carbonilo, aril (C6-Ci0) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (CrCe) carbonilo, aril (C6-d0) alquil (CrCe) carbonilo, hidroxialcoxi (d-C6) carbonilo, alcoxi (CrC6) alquil (d-C6) carboniloxi, (alquil (CrC6))2aminocarboniloxiamino-carbonilo, hidroxiaminocarbonilo, alquil (C C6) amino-carbonilo, (alquil (CrC6))2aminocarbonilo, aril (Ce-C10) aminocarbonilo, aril (C6-C 0) alquil (CrC6) amino-carbonilo, aminocarbonilalquil (CrC6) aminocarbonilo, alquil (CrC6) aminocarbonilalquil (CrC6)aminocarbonilo, (carboxialquil (CrCe))aminocarbonilo, alcoxi (CrC6) carbonilalquil (CrC6) aminocarbonilo, aminoalquíl (d-Ce) aminocarbonilo, hidroxialquil (CrC6) aminocarbonil-amidino, hidroxiamidino, guanidino, ureido, alquil (CrC6)ureido, aril (Ce-C10)ureido, (aril (C6-Ci0))2ureido, aril (C6-C10) alquil (CrC6) ureido, haloalquil (CrC6) ureido, (alquil (CrC6)) (aril (C6-C10)) ureido, (alquil (Ci-C6))2ureido, haloalquil (C Ce) carbonilureido, (haloalquil (d-C6) ) (alquil (C C6) ) ureido, (alcoxi (CrC6)carbonilalquil (C C6)) ureido, glicinamido, alquil (CrCe)glicinamido, aminocarbonil-glicinamido, alcoxi (d-Ce)alqu¡l (CrCe) carbonil-glicinamído, (aminocarbonil) (alquil (CrCe)) glicinamido, (alcoxi (Ci-Ce) ) carbonilalquil (CrC6)carbonil)(alquil (d-C6))glicinamido, (alcoxi (CrC6) carbonilaminoalquil (Ci-C6) carbonil) glicinamido, aril (C6-Ci0) carbonilglicinamido, (aril (C6-Ci0) carbonil) (alquil (Cr CQ)) glicinamido , (aril (C6-Cio) alquil (CrCe) aminocarbonil) glicinamido, (aril (C6-Ci0) alquil (CrCe) aminocarbonil) glicinamido, (aril (C6-C 0) alquil (CrCe) aminocarbonil) (alquil (CrC6))glicinamido, aril (C6-C10) aminocarbonilglicinamido, (aril (C6-Ci0) amino-carbonil) (alquil (Cr C6))glicinam¡do, alaninamido, alquil (C Ce) alaninamido, heteroarilo (C2-C9) , aminoheteroarilo (C2-C9) , alquil (C Ce) aminoheteroarilo (C2-Cg) , (alquil (Cr C6))2aminoheteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) oxi, heteorocicloalquilo (C2-Cg) , carboxialcoxi (CrC6) , alquil (CrC6) sulfonilaminocarbonilalcoxi (CrC6) , alquil (CrCe) sulfonilaminoalcoxi (CrC6) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (CrC6) , carboxialquil (CrC6) aminoalcoxi (C2-C6), aminoalcoxi (C2-Ce) (aminocarbonil) (hidroxi)amino, alquil (C Cg) aminoalcoxi (C2-Ce) , (alquil (Cr C6))2aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (CrC6) carbonilaminoalcoxi (C2-C6) , aminocarbonil-aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (CrCe)aminocarbonílaminoalcoxi (C2-C6) , (alquil (CrCe^aminocarbonilaminoalcoxi (C2-C6) , aminoalcoxi (C2-Ce) carbonilamino, alquil (CrC6) aminoalcoxi (C2-C6) carbonilamino, (alquil (CrC6)2aminoalcoxi (C2-C6) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) aminoalcoxi (C2-C6), barbiturilo, alquil (CrCe) carbonilaminoalquil (CrCe) aminocarbonilo, aminoalquil (CrCeJcarbonilamino, estando el alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados, pero sin limitación, de hidrógeno, amino, hidroxilo, alcoxi (CrC6) , carboxi, heteroarilo (C2-C9) sustituido adicionalmente, arilo (C6-C10) , heteroacicloalquilo (C2-C9) y cicloalquilo, o los dos grupos constituyen conjuntamente un carbociclo; y R19carbonilamino, siendo R19 un heterocicloalquilo (C2-C9) que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos grupos seleccionados, pero sin limitación, de alquilo (CrC6) , alcoxi (C2-Ce) T hidroxi. R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Cr C6) , arilo (C5-Cio) , aril (Ce-Cío) alquilo (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) carbonilo, alquil (C C6) carbonilalquilo (Ci-C6) , aril (C6-C10) alquil (CrC6) carbonilo, aril (Ce-C10) alquil (CrC6) carbonilalquilo (CrC6) , aminocarbonilo, alquil (Ci-C6) aminocarbonilo, (alquil (Ci-C6))2aminocarbonilo y alcoxi (CrCe)carbonilo; R11 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC6) , arilo (Ce-Cío) , aril (C6-Ci0) alquilo (C C6) , hidroxi, alcoxi (C C6) , hidroxialquilo (CrC6) , alcoxi (CrCe) alquilo (CrC6) , amino, alquil (Ci-C6) amino, (alquil (CrC6) camino, alquil (Cr C6) carbonilamino, cicloalquil (C3-Ce)carbonilamino, cícloalquil (C3-C8) alquil (C Ce) carbonilamino, alcoxi (CrC6) carbonilamino, alquil (CrCe) sulfonilamino, aril (Ce-C-??) carbonilamino, alcoxi (C C6) carbonilalquil (C C6) carbonilamino, aril (Ce-Cío) alquil (CrC6) carbonilamino, (aril (Ce-Cío) alquil (C C6) carbonil) (alquil (C Ce)) amino, alquil (C Ce) carbonilaminoalquilo (C Ce) , cicloalquil (C3-C8) carbonilaminoalquilo (Ci-C6) , alcoxi (CrC6) carbonilaminoalquilo (CrC6), heterocicloalquil (C2-C9) carbonil-aminoalquilo (CrCB) , aril (Ce-Cío) alquil (C Ce) carbonil-aminoalquilo (CrC6) , heteroaril (C2-C9) carbonilaminoalquilo (C-i-Ce) , aril (C6-C-|0) sulfonilamino, alquil (C-i-Ce) sulfonil-aminoalquilo (CrC6), aminocarbonilamino, alquil (Ci-Ce) aminocarbonilamino, haloalquil (CrCe)aminocarbonilamino, (alquil (Ci-Ce))2aminocarbonilamino, aminocarbonilamino-alquilo (CrCe), alquil (C C6) aminocarbonilaminoalquilo (C-i-Ce) , (alquil (C C6))2arninocarbonilaminoalquilo (CrC6) , haloalquil (CrC6) aminocarbonilaminoalquilo (C C6) , aminoalquilo (CrC6) , alquil (Ci-C6) aminoalquilo (C Ce) , (alquil (Ci-Ce))2aminoalquilo (C C6) , carboxialquilo (C Ce) , alcoxi (C C6) carbonilalquilo (CrC6) , aminocarbonil-alquilo (Ci-C6) y alquil (C-i-Ce) aminocarbonilalquilo (CrCe). Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Ci-C6) , hidroxi o alquil (Ci-C6)carboniloxi. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es ; X es C(O); d es 1 ; y Z es oxígeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O); d es 1 ; y Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (Ci-C6). Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es CH2; d es 1; y Z es oxígeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es CH2; d es 1 ; y Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (C C6).
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es ; y Z es CR 1R12. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es ; X es CH2; d es 1 ; y Z es CR11R12. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es (R^arilo (C3-Ci0) o (R5)fheteroarilo (C2-C9) , siendo f 1 ó 2. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O); d es 1 ; Z es oxígeno, 1 y m son cero, k es 2 y W es CH. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O); d es 1 ; Z es oxígeno, 1 y m son cero, k es 2 y W es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O); d es 1 ; Z es oxígeno, 1 y m son cero, k es 3 y W es CH. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es ; X es C(O); d es 1 ; Z es oxígeno, 1 y m son cero, k es 3 y W es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (C C6) , I y m son cero, k es 2 y W es CH.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (Ci-C6) , I y m son cero, k es 2 y W es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno ó alquilo (C-p Ce) , I y m son cero, k es 3 y W es CH. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno ó alquilo (C Ce) , I y m son cero, k es 3 y W es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O); d es 1 ; Z es oxígeno, k y I son cero, m es 2 y W es CH. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es oxígeno, k y I son cero, m es 2 y W es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O); d es 1 ; Z es oxígeno, k y I son cero, m es 3 y W es CH. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es oxígeno, k y I son cero, m es 3 y W es nitrógeno.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (C C6) , k y I son cero, m es 2 y W es CH . Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O); d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (C Ce) , k y I son cero, m es 2 y W es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (C C6) , k y I son cero, m es 3 y W es CH. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es NR9, siendo R9 hidrógeno o alquilo (Cr C6) , k y I son cero, m es 3 y W es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es fenilo, q es 0 ó 1 , Q es alquilo (CrCe) y al menos un R5 se selecciona de la siguiente lista de grupos funcionales: heteroaril (C-2-C9) aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9) carbonilamino, alquil (C C6)sulfonil-aminocarbonilo, aminosulfonilaminocarbonilo, carboxialquil (C C6)cianoguanidino, carboxi, heteroaril (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) sulfonilo, heteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9)oxi, heteroaril (C2-C9) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (C-i-C6) carbonilo, carboxialquil (Ci-C6) amino-carbonilamino, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilamino, carboxialquil (Cr C6)carbonilamino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) amino, carboxialquil (d-C6)aminocarbonilo, carboxialquil (C-i-C6) sulfonilamino, heteroaril (C2- Cgjaminosulfonilo, carboxialquil (Ci-C6)sulfonilo, carboxialquil (C C6) amino, carboxialquil (Ci-C6) carbonilo, carboxialcoxi (C Ce) , carboxialcoxi (CrCe) carbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alquil (CrC6)sulfonilaminocarbonil-alcoxi (Ci-C6) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (CrC6), carboxialquil (CrC6) aminoalcoxí (C2-C6) , heteroaril (C2-C9) aminoalcoxi (C2-C6). Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es fenilo, q es 0 ó 1 , Q es alquilo (Ci-C6) , y al menos un R5 se selecciona de la siguiente lista de grupos funcionales: aminoalquil (C Ce)carbonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (C Ce) carbonilo, (alquil (Cr C6))2aminoalquil (C C6) carbonilo, aminoalquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (Ci-C6) aminoalquil (C Ce) carbonilamino, (alquil (C C6))2aminoalquil (C C6) carbonilamino, aminoalquil (CrC6) ureido, alquil (CrC6) aminoalquil (CrCe) ureido, (alquil (CrCe^aminoalquil (CrCe)ureido, aminoalquil (C Ce) sulfonilamino, alquil (CrCe) aminoalquil (CrC6) sulfonilamino, (alquil (C C6))2aminoalquil (CrCe) sulfonilamino, aminoalquil (C C6) sulfonilo, alquil (Cr C6) aminoalquil (CrCe) sulfonilo, (alquil (CrCe))2aminoalquil (CrC6) sulfonilo, aminoalquil (CrC6) cianoguanidino, alquil (CrC6) aminoalquil (CrC6) cianoguanidino, (alquil (CrC6))2aminoalqu¡l (CrCe)cianoguanidino, aminoalquil (CrCe)aminosulfonilo, alquil (C C6) aminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, (alquil (Ci-C6))2aminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, (alquil (Cr C6) amino) aril (C6-Ci0) alquilo (CrC6), amino, aminoalcoxi (CrC6) aminoalcoxi (CrCe) carbonilamino, alquil (CrCe) amino, (alquil (d-Ce))2amino, aril (C6-Cio) amino, aril (C6-C10) alquil (CrC6) amino, aminoalquil (Ci-C6) amino, heterocicloalquil (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) amino, cicloalquil (C3-C10) alquil (Ci-Ce) amino, (aminoalquil (Ci-C6))aminocarbonilo, glicinamido, alquil (Ci-C6)glicinamido, alaninamido, alquil (C-i-Ce) alaninamido, (alquil (CrC6))2aminoalquil (C-i-Ce) carbonilamino. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es fenilo, Q es alquilo (Ci-Ce) , q es 0 ó 1 y al menos un R5 es halo, alcoxi (C Ce) , alquilo (Ci-C6) , haloalquilo (Ci-Ce). Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es fenilo q es 0 ó 1 , Q es alquilo (C C6) y al menos un R5 se selecciona de la siguiente lista de grupos funcionales: aminocarbonilalquil (C Ce)ureido, alquil (CrC6) carbonilo, alquil (C C6) sulfonilamino, alquil (C C6) sulfonilaminoalquil (C-i-CeJaminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ureidoalquil (C-rCe) amino-carbonilo, aminocarbonilalquil (C1-C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil (CrCe) carbonilamino, ureidoalquil (C Ce) carbonilamino, alquil (C-i-C6) carbonilaminoalquil (C-i-C6) carbonilamino, alquil (CrCe)carbonilaminoalquil (Ci-Ce)aminocarbonilamino, ureidoalquil (CrCe)carbonilamino, ureido, haloalquil (Ci-C6)sulfonilamino, alquil (CrCe) carbonilaminoalquil (C C6) aminocarbonilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es piridilo, q es 0 ó 1 , Q es alquilo (C C6) y al menos un R5 se selecciona de la siguiente lista de grupos funcionales: heteroaril (C2-C9) aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9) carbonilamino, alquil (Cr Ce)sulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilaminocarbonilo, carboxialquil (C Ce)cianoguan¡dino, carboxi, heteroaril (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) sulfonilo, heteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9)oxi, heteroaril (C2-C9) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (CrCe) carbonilo, carboxialquil (Cr C6)aminocarbonilamino, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilamino, carboxialquil (C C6)carbonilamino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrCe) amino, carboxialquil (Cr C6)aminocarbonilo, carboxialquil (Ci-C6)sulfonilamino, heteroaril (C2-C9) aminosulfonilo , carboxialquil (Ci-C6) sulfonilo , carboxialquil (CrC6) amino, carboxialquil (Ci-C6) carbonilo, carboxialcoxi (CrCe) , carboxialcoxi (CrC6) carbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alquil (Ci-Ce)sulfonilaminocarbonil-alcoxi (C Ce) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (C-i-Ce) , carboxialquil (CrCe) aminoalcoxi (C2-C6) , heteroaril (C2-C9) aminoalcoxi (C2-C6). Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es piridilo, q es 0 ó 1 , Q es alquilo (CrC6) y al menos un R6 se selecciona de la siguiente lista de grupos funcionales: aminoalquil (CrC6) carbonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (Ci-C6) carbonilo, (alquil (Cr C6))2aminoalquil (C Ce) carbonilo, aminoalquil (C Ce) carbonilamino, alquil (C C6)aminoalqu¡l (CrCe) carbonilamino, (alquil (CrCe))2aminoalquil (CrCe) carbonilamino, aminoalquil (CrC6) ureido, alquil (CrCe) aminoalquil (CrC6) ureido, (alquil (d-Ce^aminoalquil (CrC6)ureido, aminoalquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (C C6) aminoalquil (CrC6) sulfonilamino, (alquil (Cr C6))2aminoalquil (CrC6) sulfonilamino, aminoalquil (CrCe) sulfonilo, alquil (Cr C6) aminoalquil (C Ce) sulfonilo, (alquil (CrCs))2aminoalquil (C Ce) sulfonilo, aminoalquil (CrC6) cianoguanidino, alquil (CrC6) aminoalquil (CrC6) cianoguanidino, (alquil (C-rCe^aminoalquil (CrC6)cianoguanidino, aminoalquil (Ci-Ce)aminosulfonilo, alquil (C^-Ce) aminoalquil (Ci-C6) aminosulfonilo, (alquil (CrC6))2aminoalquil (^-?6) aminosulfonilo, (alquil (C C6) amino) aril (C6-Ci0) alquilo (CrC6) , amino, aminoalcoxi (CrC6) , aminoalcoxi (C Ce) carbonilamino, alquil (C-i-C6) amino, (alquil (C Ce))2amino, aril (CG-CIO) amino, aril (C6-Ci0) alquil (C Ce) amino, aminoalquil (CrC6) amino, heterocicloalquil (C2-C9) amino, heteroaril (C2-Cg) amino, cicloalquil (C3-C10) alquil (C C6) amino, (aminoalquil (Ci-C6) ) aminocarbonilo, glicinamido, alquil (CrC6)glicinamido, alaninamido, alquil (C-i-C6) alaninamido, (alquil (CrCeJ^aminoalquil (C-i-C6) carbonilamino . Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es piridilo, Q es alquilo (d-Ce) , q es 0 ó 1 y al menos un R5 es halo, alcoxi (C Ce) , alquilo (C C6) , haloalquilo (CrCe) . Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es piridilo, Q es alquilo (Ci-C6) , q es 0 ó 1 y al menos un R5 se selecciona de: aminocarbonilalquil (Ci-C6)ureido, alquil (C-i-Ce) carbonilo, alquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (C-i-Ce) sulfonilamino-alquil (CrC6) aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino-carbonilo, ureidoalquil (d-C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil (CrC6) aminocarbonilo, aminocarbonil-alquil (Ci-C6) carbonilamino, ureidoalquil (CrC6) carbonil amino, alquil (CrCe) carbonilaminoalquil (C-i-C6) carbonil-amino, alquil (C Cejcarbonilaminoalquil (C-i-C6) amino-carbonilamino, ureidoalquil (C C6) carbonilamino, ureido, haloalquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (C Ce) carbonil-aminoalquil (C C6) aminocarbonilo . La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). La invención se refiere también a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que sean de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero sin limitación, aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio) , amoniaco o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y alcanolamonios inferiores y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Se incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos, incluyendo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando están presentes dichos enlaces, los compuestos de la invención existen en forma de configuraciones cis y trans y en forma de mezclas de éstas. A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo representados en la presente memoria, así como los restos alquilo de otros grupos representados en la presente memoria (por ejemplo, alcoxi) pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que se indique lo contrario, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Cicloalquilo (C3-C10) , cuando se utiliza en la presente memoria, representa grupos cicloalquilo que contienen de cero a dos niveles de insaturación, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ,3-ciclohexadieno, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[3.2.1]octano, norbornanilo, etc.
Heterocicloalquilo (C2-C9) , cuando se utiliza en la presente memoria, representa, incluyendo pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, barbiturilo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazoIidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tioazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahÍdrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc., estando opcionalmente sustituido el grupo heterocicloalquilo con un grupo que incluye, pero sin limitación, alquilo (C-i-Ce) , alcoxi (CrCe) , halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquil (C-i-C6)amino. Heteroarilo (C2-C9) , cuando se utiliza en la presente memoria, representa, incluyendo pero sin limitación, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, .2.4- triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]p¡ridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, quinolonilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, etc, estando opcionalmente sustituido el grupo heteroarilo con un grupo, incluyendo pero sin limitación, alquilo (??-?T) , alcoxi (Ci-Ce) , halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquil (C-i-C6) amino. Arilo, cuando se utiliza en la presente memoria, representa fenilo o naftilo. El término "ureido", como se utiliza en la presente memoria, representa un resto "aminocarbonilamino". El término "acetilo", como se utiliza en la presente memoria, representa un resto "alquilcarbonilo", siendo alquilo como se definió anteriormente. El término "cianoguanidino", como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo funcional con la siguiente fórmula: El término "heterocicloalquil (C2-C9) (C=N-CN) amino", como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo funcional con la siguiente fórmula: en la que "HET" representa un grupo heterocicloalquilo (C2-C9) ó heteroarilo (C2-C9) en el que el nitrógeno del citado grupo es el punto de unión.
El término "barbiturilo", como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo funcional con la siguiente fórmula: El término "mercapto", como se utiliza en la presente memoria, representa un resto "HS-". El término "alcoxi" representa un radical de fórmula ORa, siendo Ra un radical alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxilo. El término "carboxi" representa un radical de fórmula -COOH. rmino "glicinamido" representa un radical de fórmula C(0)-CH2-NH2. El término "ciano" representa un radical de fórmula -CN. El término "nitro" representa un radical de fórmula -NO2. El término "nitroso" representa un radical de fórmula -NO. El término "amidino" representa un radical de fórmula - C(NH) - NH2. El término "sulfonilo" representa un radical de fórmula - SO2-. El término "sulfinilo" representa un radical de fórmula - S(O)-. El término "tío" representa un radical do fórmula -S-. El término "oxo" representa un radical de fórmula El término "formilo" representa un radical de fórmula -CHO. El término "guanidino" representa un radical de fórmula - N(H) - C(NH) -NH2. El término "alaninamido" representa un radical de fórmula - NH-C(O) -CH(CH3)-NH2. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo los enantiómeros y diastereoisómeros) , asi como los racémicos, diastereoisómeros y otras mezclas de dichos isómeros. Los compuestos que contienen sustituciones isotópicas de átomos, tales como sustitución de deuterio por hidrógeno, están incluidos también en el alcance de la presente invención. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), inflamación asociada a infección (tal como inflamación viral (incluyendo gripe, hepatitis y Guillian-Barre), bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y crónico y agudo de órganos sólidos (incluyendo xenotrasplantes), aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple; que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste eficaz en el tratamiento o la prevención de dicha dolencia o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden limitar también la producción de citocinas en los sitios inflamatorios, incluyendo pero sin limitación TNF e IL-1 , como consecuencia del descenso de la infiltración celular, proporcionando beneficios a las enfermedades ligadas a TNF e IL-1 , incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (.Herpes zoster y Herpes simplex). Pueden proporcionar también beneficios para las secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas inflamatorias perjudiciales tales como TNF, por ejemplo meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, etc. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de la quimiocina que se une al receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, eficaz en el tratamiento o prevención de dicha dolencia o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de dichas dolencias y afecciones son los enumerados en el párrafo anterior. La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección seleccionada de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), inflamación asociada a infección (tal como inflamación viral (incluyendo gripe, hepatitis y Guillian-Barre), bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y crónico y agudo de órganos sólidos (incluyendo xenotrasplantes), aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple; que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz en el tratamiento o la prevención de dicha dolencia o afección, incluyendo la limitación de la producción de citocinas en los sitios inflamatorios, incluyendo pero sin limitación a, TNF e IL-1 como consecuencia del descenso de la infiltración celular, proporcionando así beneficios a las enfermedades ligadas a TNF e IL-1 , incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (Herpes zoster y Herpes simplex). Pueden proporcionar también beneficios para las secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas inflamatorias perjudiciales tales como TNF, por ejemplo meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, etc. La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente en un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de fórmula I, una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz en el tratamiento o prevención de dicha dolencia o afección. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección seleccionada de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, poiimialgia reumática, uveitis y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), inflamación asociada a infección (tal como inflamación viral (incluyendo gripe, hepatitis y Guillian-Barre), bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y órganos sólidos (incluyendo xenotrasplantes) , aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple, en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad eficaz antagonizante del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se incluye también el uso de composiciones farmacéuticas para limitar la producción de citocinas en los sitios inflamatorios, incluyendo pero sin limitación, a TNF e IL-1 como consecuencia del descenso de la infiltración celular, proporcionando beneficios a las enfermedades ligadas a TNF T IL-1 , incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (Herpes zoster y Herpes simplex). Pueden proporcionar también beneficios para las secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas inflamatorias perjudiciales tales como TNF, por ejemplo meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriátíca, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, etc. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CC 1 en un mamífero, preferiblemente en un humano, que comprende una cantidad eficaz antagonizante del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección seleccionada de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), inflamación asociada a infección (tal como inflamación viral (incluyendo gripe, hepatitis y Guillian-Barre), bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y órganos sólidos (incluyendo xenotrasplantes) (crónico y agudo), aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple. El procedimiento de tratamiento de la presente invención incluye también la limitación de la producción de citocinas en los sitios inflamatorios, incluyendo pero sin limitación, a TNF e IL-1 como consecuencia del descenso de la infiltración celular, proporcionando beneficios a las enfermedades ligadas a TNF e IL-1 , incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (Herpes zoster y Herpes simplex). Pueden proporcionar también beneficios para las secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas inflamatorias perjudiciales tales como TNF, por ejemplo meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, etc.; en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz antagonizante del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, a, c, d, f, k, 1 , m, W, X, Y, Z, R1 y R4 en los esquemas de reacción y en la explicación siguiente se definen como anteriormente. R16 representa un radical amino que puede ser no sustituido, monosustituido, disustituido, cíclico o acíclico. Las reacciones de la preparación D y los esquemas 1 , 2, 3, 4, 5, 6 y 7 se describen en la solicitud provisional cedida legalmente y en tramitación junto con la presente n° de serie 60/193789, presentada el 31 de marzo de 2000, cuya descripción se incorpora a la descripción adjunta como referencia a ésta.
PREPARACION A PREPARACION A (CONTINUACION) PREPARACION B PREPARACION D HLCO-R4-SO,-CI XIII H3CO-R -S03— H3CO-R -S02 XIV XV XVI XVII PREPARACION E 20 VII PREPARACION F CH30-R4-C02CH2CH3 XXXVI XXXVII CH30- XXXIX CH30-R -CH2-CN XXXVIII ESQUEMA 1 H* PREPARACION 2 ESQUEMA 3 I ESQUEMA 4 I ESQUEMA 5 VII 1 I ESQUEMA 6 I ESQUEMA 7 VII 1 I En la reacción 1 de la preparación A, el compuesto de fórmula II, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, se trata con una base, tal como hidruro de sodio, y un electrófilo, tal como un bromuro de bencilo opcionalmente sustituido, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Se agita la mezica de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 0 horas. Se convierte entonces la lactama resultante en el correspondiente compuesto de fórmula III mediante reacción con tetrafluoroborato de trietiloxonio, en presencia de un disolvente aprótico tal como diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. En la reacción 2 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula III, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula IV mediante la condensación de III con nitrometano en presencia de una base, tal como trietilamina, en presencia de un disolvente aprótico, tal como diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. En la reacción 3 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula IV, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula V, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4 y W es nitrógeno, tratando en primer lugar IV con un catalizador, tal como paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente prótico, tal como metanol. Se agita la mezcla de reacción a presión positiva de hidrógeno gaseoso durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. Se trata entonces el aminoéster resultante con una base, tal como metóxido de sodio, en un disolvente prótico anhidro, tal como metanol. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. En la reacción 4 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula V, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4 y W es nitrógeno, en el correspondiente compuesto de fórmula VII, en la que m es 1 , 2, 3 ó 4, k y I son 0 y W es nitrógeno mediante la reducción de V con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio. Se mantiene la reacción a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. En la reacción 5 de la preparación A, se convierte el compuesto de fórmula V, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4 y W es nitrógeno, en el correspondiente compuesto de fórmula VI en la que k es 1 , 2, 3 ó 4 y W es nitrógeno, mediante la reacción de V con un agente acilante, tal como dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio al 20% sobre carbón, y un disolvente prótico, tal como metanol. Se agita la reacción a presión positiva de hidrógeno a una temperatura de entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 60°C, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 13 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. En la reacción 6 de la preparación A, se hace reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula VI, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4 y W es nitrógeno, con un agente alquilante, tal como un bromuro de bencilo opcionalmente sustituido, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Se agita la reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. Se desprotege entonces el carbamato resultante mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en presencia de un disolvente aprótico, tal como diclorometano. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. Se convierte la amida resultante en el correspondiente compuesto de fórmula VII, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, m y I son 0 y W es nitrógeno, mediante la reducción con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Se mantiene la reacción a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas.
En la reacción 1 de la preparación B, se convierte el compuesto de fórmula VIII, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula IX mediante la reacción con una amina, tal como bencilamina, y ácido 3-oxopentanodioico en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico acuoso 0.25 M. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente de 1.5 horas, y después se calienta a 50 °C de temperatura durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente de 2 horas. En la reacción 2 de la preparación B, se convierte el compuesto de fórmula IX, en la que 1 es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula VII, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, I y m son 0 y W es CH, haciéndolo reaccionar en primer lugar con un iluro de fosfonio de fórmula Se mantiene la reacción a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. La olefina resultante se reduce entonces mediante agitación a presión positiva de hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, tal como hidróxido de paladio al 20% sobre carbón, en presencia de un disolvente prótico, tal como etanol.
En la reacción 1 de la preparación C, se convierte el compuesto de fórmula X, en la que 1 es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula XI haciéndolo reaccionar en primer lugar con azida de sodio en presencia de un disolvente prótico tal como etanol. Se mantiene la reacción a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. Se reduce entonces la diazida resultante en presencia de óxido de platino y un disolvente polar tal como etanol. Se agita la reacción a presión positiva de hidrógeno durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. En la reacción 2 de la preparación C, se convierte el compuesto de fórmula XI, en la que 1 es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula XII mediante el tratamiento del compuesto XI en primer lugar con una base, tal como metóxido de sodio, en presencia de un disolvente prótico tal como metanol. Se mantiene a reflujo la reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. Se convierte la piperazindiona resultante en el correspondiente compuesto de fórmula XII mediante tratamiento con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. Se mantiene a reflujo la reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas.
En la reacción 3 de la preparación C, se convierte el compuesto de fórmula XII, en la que 1 es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula VII, en la que 1 es 1 , 2, 3 ó 4, k y m son 0 y W es nitrógeno, mediante la reacción con un compuesto benzaldehído opcionalmente sustituido de fórmula en presencia de una base, tal como trietilamina, y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente aprótico, tal como 1 ,2-dicloroetano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. En la reacción 1 de la preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XIII en el correspondiente compuesto de fórmula XV mediante reacción de XIII con una amina apropiada de fórmula HR16 en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 de la preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XV en el correspondiente compuesto de fórmula XVII mediante reacción de XV con tiofenol en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, y un disolvente aprótico polar, tal como dimetiiformamida. Se calienta a reflujo la reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. En la reacción 3 de la preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XIII en el correspondiente compuesto de fórmula XIV mediante reacción de XIII con cianato de sodio en presencia de piridina y un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 18 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. Se añade entonces una amina apropiada de fórmula HR16 y se agita la mezcla de reacción así formada a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 horas. En la reacción 4 de la preparación D, se convierte el compuesto de fórmula XIV en el correspondiente compuesto de fórmula XVI según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 de la preparación D. En la reacción 1 de la preparación E, se trata el compuesto de fórmula XXXI, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, con un anhídrido, tal como anhídrido acético. Se calienta la mezcla de reacción a 70°C de temperatura durante un periodo de tiempo de entre 8 y 15 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. Se concentra entonces la mezcla resultante y se trata el anhídrido con una bencilamina opcionalmente sustituida en presencia de un disolvente aprótico tal como tolueno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre 1 a 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas, y después se trata con un anhídrido, tal como anhídrido acético, y se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo de entre 1 a 20 horas, preferiblemente de aproximadamente 16 horas. En la reacción 2 de la preparación E, se convierte el compuesto de fórmula XXXII, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, en el correspondiente compuesto de fórmula VII, en la que k es 1 , 2, 3 ó 4, I y m son 0 y W es nitrógeno, tratando XXXII en primer lugar con un catalizador, tal como paladio sobre carbón, en presencia de una fuente de hidrógeno, tal como ciclohexadieno, y un disolvente prótico, tal como etanol. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre 1 a 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 1.5 horas. Se trata entonces el compuesto resultante con un agente reductor, tal como Red-Al en un disolvente aprótico tal como tolueno. Se calienta la reacción a 60 °C de temperatura durante un periodo de tiempo entre de 2 horas y 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. En la reacción 1 de la preparación F, se convierte el compuesto de fórmula XXXVI en el correspondiente compuesto de fórmula XXXVII mediante tratamiento con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo de entre 1 hora y 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la preparación F, se convierte el compuesto de fórmula XXXVII en el correspondiente compuesto de fórmula XXXVIII mediante tratamiento en primer lugar con un agente activante tal como cloruro de sulfonilo, en presencia de un disolvente aprótico, tal como cloroformo. Se calienta a reflujo la reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. Se trata entonces el cloruro de alquilo resultante con una fuente de cianuro, tal como cianuro de potasio, en presencia de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. En la reacción 3 de la preparación F, se convierte el compuesto de fórmula XXXVIII en el compuesto de fórmula XXXIX, en la que j es 1 , mediante tratamiento en primer lugar del cianuro con una base, tal como hidróxido de potasio en agua. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas. Se desprotege el metilóter resultante mediante tratamiento con ácido, tal como bromuro de hidrógeno acuoso al 47%. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 30 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas. Se convierte finalmente el fenolácido desprotegido en el correspondiente compuesto de fórmula XXXIX, en la que j es 1 , mediante reflujo en etanol en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 4 de la preparación F, se convierte el compuesto de fórmula XXXVI en el correspondiente compuesto de fórmula XXXIX, en la que j es 2 ó 3, mediante tratamiento en primer lugar del óster con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tolueno. Se trata el aldehido resultante con un iluro de fosfonio derivado de la sal de fosfonio de fórmula en la que g es 1 ó 2, en presencia de un disolvente aprótico tal como tetrahldrofurano. Se mantiene la reacción a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. Se reduce entonces la olefina resultante mediante agitación a presión positiva de hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como hidróxido de paladio al 20% sobre carbón, en presencia de un disolvente prótico tal como etanol. Se desprotege el metiléter según el procedimiento descrito para la reacción 2 del esquema D.
En la reacción 1 del esquema 1 , se convierte el compuesto de fórmula VII en el correspondiente compuesto de fórmula XVIII mediante reacción de VII con un compuesto de fórmula A-(X)C- (Y)d- A, siendo A cloro o bromo, en presencia de una base tal como trietilamina y un disolvente aprótico polar tal como cloruro de metileno. Se agita la reacción a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 90 minutos, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. En la reacción 2 del esquema 1 , se convierte el compuesto de fórmula XVIII en el correspondiente compuesto de fórmula I mediante reacción de XVIII con un compuesto de fórmula H-(Z)-R4, siendo Z oxigeno, que está comercialmente disponible o se prepara como en las preparaciones D y F, en presencia de carbonato de potasio, yoduro de potasio y un disolvente aprótico, tal como butanona. Se calienta a reflujo la reacción durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 8 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas. En la reacción 1 del esquema 2, se convierte el compuesto de fórmula VII en el correspondiente compuesto de fórmula I mediante reacción de VII con un compuesto de fórmula A- (X)0- (Y)d- (Z) -R4, siendo A cloro o bromo, en presencia de una base tal como trietilamina y un disolvente aprótico polar tal como cloruro de metileno. Se agita la reacción a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 90 minutos, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. En la reacción 1 del esquema 3, se convierte el compuesto de fórmula VII en el correspondiente compuesto de fórmula XIX según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del esquema 1. En la reacción 2 del esquema 3, se convierte el compuesto de fórmula XIX en el correspondiente compuesto de fórmula XX mediante reacción de XIX con hidróxido de litio monohidratado en presencia de metanol, tetrahidrofurano y agua. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. En la reacción 3 del esquema 3, se convierte el compuesto de fórmula XX en la correspondiente amida o acilsulfonamida de fórmula I mediante reacción de XX con una amina o sulfonamida apropiada en presencia de 4-dimetilaminopiridina, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimina y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. Se agita durante la noche la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente. En la reacción 1 del esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula VII en el correspondiente compuesto de fórmula XXII según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del esquema 1. En la reacción 2 del esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula XXII en el correspondiente compuesto de fórmula XXIII mediante hidrogenación de XXII en presencia de un catalizador, tal como platino sobre carbón, y un disolvente prótico polar, tal como etanol. Se lleva a cabo la reacción a una presión de entre aproximadamente 2.0 atm y aproximadamente 2.7 atm, preferiblemente de aproximadamente 2.4 atm, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente de 30 minutos. En la reacción 3 del esquema 4, para la formación de urea, se convierte el compuesto de fórmula XXIII en la correspondiente urea de fórmula I haciendo reaccionar en primer lugar XXIII con cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de una base, tal como piridina, y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno, seguido por la reacción del intermedio asf formado con una amina apropiada. Se deja agitar la mezcla de reacción así formada durante la noche a temperatura ambiente. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula XXIII con un cloruro de sulfonilo apropiado para formar las sulfonamidas de fórmula I en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. Se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Para la formación de cianoguanidina, se trata en primer lugar el compuesto de fórmula I con hidruro de sodio en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, seguido de la reacción del intermedio así formado con iminocarbonato de dimetil-N-cianoditio. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción resultante durante la noche. Se hace reaccionar entonces el intermedio N-ciano-S-metilisotiourea con una amina apropiada en presencia de un disolvente prótico polar, tal como metanol, para formar la cianoguanidina de fórmula I. Para la formación de amida, se hace reaccionar el compuesto de fórmula XXIII con un ácido, tal como ácido 3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico, en presencia de N-metilmorfolina, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronio y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno, para formar la amida de fórmula I. Para la formación de aminas secundarias, se hace reaccionar el compuesto de fórmula XXIII con un aldehido apropiado para formar la amina de fórmula I según el procedimiento descrito en la reacción 1 de la preparación B. En la reacción 1 del esquema 5, se convierte el compuesto de fórmula VII en el correspondiente compuesto de fórmula XXV, en la que n es 0, 1 , 3 ó 4, según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del esquema 1. En la reacción 2 del esquema 5, se convierte el compuesto de fórmula XXV en la correspondiente amina de fórmula I mediante reacción de XXV con una amina apropiada en presencia de una solución de proporción 10:1 de dicloroetano/ácido acético. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Se añade entonces un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, a la mezcla y se deja agitar la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Si la amina así formada es secundaria, el compuesto de fórmula I puede hacerse reaccionar adiclonalmente según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 3 del esquema 4, proporcionando ureas, sulfonamidas, cianoguanidinos o amidas. En la reacción 1 del esquema 6, se convierte el compuesto ácido de fórmula XX en el correspondiente compuesto de fórmula XXIX mediante tratamiento de XX con cloruro de tionilo puro o en un disolvente aprótico, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de 1 hora. Se disuelve el cloruro de ácido así formado en un disolvente aprótico polar con un compuesto de fórmula (H3CO) (H3C)NH*HCI en presencia de una base amina, tal como trietilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 del esquema 6, se convierte el compuesto amida de fórmula XXIX en el correspondiente compuesto de fórmula I mediante reacción de XXIX con un reactivo de heteroaril (C2-C9) litio en presencia de un disolvente aprótico polar a una temperatura de entre aproximadamente -100°C y temperatura ambiente, preferiblemente de aproximadamente -78°C. Se agita la mezcla de reacción resultante durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas, a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C.
En la reacción 1 del esquema 7, se convierte el compuesto de fórmula VII en el correspondiente compuesto de fórmula XXXIII, en la que j es 1 , 2 ó 3, según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del esquema 1. En la reacción 2 del esquema 7, se convierte el compuesto de fórmula XXXIII, en la que j es 1 , 2 ó 3, en el correspondiente compuesto de fórmula XXXIV, en la que j es 1 , 2 ó 3, según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del esquema 3. En la reacción 3 del esquema 7, se convierte el compuesto de fórmula XXXIV, en la que j es 1 , 2, ó 3, en la correspondiente amida o acilsulfonamida de fórmula I, en la que j es 1 , 2 ó 3, mediante tratamiento con una amina o sulfonamida apropiada según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 3 del esquema 3. El compuesto de fórmula XXXIV, en la que j es 1 , 2 ó 3, se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula I según los procedimientos descritos anteriormente para el esquema 6. A menos que se indique lo contrario, la presión en cada una de las reacciones anteriores no es critica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión atmosférica (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente a partir de la mezcla de reacción un compuesto de fórmula I en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después convertir de nuevo simplemente esta última en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Con una cuidadosa evaporación del disolvente se obtiene una sal sólida. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Aquellos compuestos de fórmula I que sean también de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotórreos, y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente memoria. Estas sales de bases no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse también mediante la mezcla conjunta de soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y del alcóxido del metal alcalino deseado, y evaporación después de la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cada caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los máximos rendimientos de producto. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en adelante denominados "los compuestos activos") son potentes antagonistas del receptor CCR1. Los compuestos activos son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), inflamación asociada a infección (tal como inflamación viral (incluyendo gripe, hepatitis y Guillian-Barre), bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y órganos sólidos (incluyendo xenotrasplantes) crónico y agudo, aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple. Los compuestos de esta serie pueden limitar también la producción de citocinas en los sitios inflamatorios, incluyendo pero sin limitación, TNF e IL-1 , como consecuencia del descenso de la infiltración celular, proporcionando beneficios a las enfermedades ligadas a TNF e IL-1 , incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (Herpes zoster y Herpes simplex). Pueden proporcionar también beneficios para las secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas inflamatorias perjudiciales tales como TNF, por ejemplo meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, etc. Puede evaluarse la actividad de los compuestos de la invención según procedimientos conocidos por los conocedores de la técnica. Los ejemplos de procedimientos reconocidos para la determinación de la migración inducida de CCR1 pueden encontrarse en Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editores: Current Protocols in Immunologv, 6.12.1-6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991 ). Se describe con detalle a continuación un ejemplo específico de cómo determinar la actividad de un compuesto para la inhibición de la migración.
Ensayo del quimiotactismo Puede evaluarse la capacidad de los compuestos para inhibir el quimiotactismo de diversas quimiocinas utilizando cámaras Boyden convencionales de 48 ó 96 pocilios con un filtro de policarbonato de 5 micrómetros. Pueden prepararse todos los reactivos y células en medio de cultivo de tejido RPMI convencional (BioWhitikker Inc.) suplementado con 1 mg/ml de albúmina de suero bovino. Resumiendo, se coloca IP-1ct. (Peprotec, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ), u otros agonistas de ensayo, en las cámaras inferiores de la cámara Boyden. Se aplica entonces un filtro de policarbonato y se fija la cámara superior. La cantidad de agonista elegida es la determinada para proporcionar la máxima cantidad del quimiotactismo en este sistema (por ejemplo, 1 nM para MIP-1a. debe ser adecuado). Pueden añadirse entonces células THP-1 (ATCC TIB-202) , monocitos humanos primarios o linfocitos primarios, aislados mediante técnicas convencionales, a las cámaras superiores por triplicado junto con diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Pueden prepararse diluciones del compuesto utilizando técnicas serológicas convencionales y se mezclan con las células antes de añadirlas a la cámara. Después de un periodo de incubación adecuado a 37°C de temperatura (por ejemplo, 3.5 horas para células THP-1 , 90 minutos para monocitos primarios), se retira la cámara, se aspiran las células de la cámara superior, se limpia la parte superior del filtro y puede determinarse el número de células migratorias según el siguiente procedimiento. Para células THP-1 , puede centrifugarse la cámara (una variedad de 96 pocilios fabricada por Neuroprobe) para expulsar a las células de la cámara inferior y puede cuantificarse el número de células frente a una curva patrón mediante un cambio de color del tinte diacetato de fluoresceína. Para monocitos humanos primarios, o linfocitos, el filtro puede teñirse con tinte Dif Quik® (American Scientific Products) y puede determinarse el número de células migratorias microscópicamente. El número de células migratorias en presencia del compuesto se divide entre el número de células migratorias en los pocilios de control (sin el compuesto). El cociente es el porcentaje de inhibición para el compuesto, que puede representarse utilizando técnicas gráficas convencionales, frente a la concentración de compuesto utilizado. Se determina entonces el punto del 50% de inhibición utilizando un análisis de ajuste lineal para todas las concentraciones ensayadas. El ajuste lineal para todos los puntos de datos debe tener un coeficiente de correlación (R cuadrado) de >90% para ser considerado un ensayo válido. Todos los compuestos de la invención ilustrados en los siguientes ejemplos tenían una IC50 menor de 10 µ? en el ensayo del quimiotactismo. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención pueden formularse también para liberación sostenida. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden estar recubiertos mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente acéptales, tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico). Para administración bucal la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de modo convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulantes tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase de pulverizador de bomba que se aprieta o bombea por el paciente, o en forma de una presentación de pulverizador de aerosol de un envase a presión o un nebulizador, con el uso de un impulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (preparadas por ejemplo con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un humano adulto promedio para el tratamiento de las afecciones resenadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0.1 a 1000 mg de ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones reseñadas anteriormente (por ejemplo artritis reumatoide) en el humano adulto promedio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "pulsación" del aerosol contiene de 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 0.1 mg a 1000 mg. La administración puede efectuarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo 1 , 2 6 3 dosis cada vez. Los agentes activos pueden formularse para liberación sostenida según procedimientos bien conocidos por los conocedores de la técnica. Los ejemplos de dichas formulaciones pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en terapia de combinación con agentes inmunosupresores, que incluyen pero sin limitación, rapamicina, ciclosporina A, FK-506, Cellcept®, azatioprina y anticuerpos inhibidores de IL-2R, o con agentes anti-inflamatorios clásicos (por ejemplo inhibidores de ciclooxigenasa/lipoxigenasa) tales como, pero sin limitación, tenidap, aspirina, paracetamol, naproxeno y piroxicam o con agentes inhibidores de citocina, incluyendo pero sin limitación, ENBREL.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, la preparación de los compuestos de la presente invención.
EJEMPLO 1 1-r3-f4-Fluorobencin-3.8-diazabiciclo[3.2.noct-8-¡n-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenoxQetanona Ester etílico del ácido 1 -(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxllico A una solución a 0°C de temperatura de éster etílico del ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxllico (15 g, 95.0 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (19.7 g, 104.0 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml), se añade hidruro de sodio (dispersión al 60%, 5.7 g, 142.0 mmol) en cuatro porciones. Se mantiene la mezcla de reacción a 0°C de temperatura durante 30 minutos y después se calienta hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla resultante con dietiléter y se extrae con cloruro de amonio acuoso saturado. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (18.11 g, 72%).
Ester etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-5-nitromet¡lenpirrolidin-2-carboxllico A una solución de tetrafluoroborato de trietiloxonio (5.52 g, 29.0 mmol) y tamices moleculares (3 Á, 35 g) en diclorometano seco (30 mi), se añade gota a gota éster etílico del ácido 1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (7.0 g, 26.4 mmol) durante 15 minutos. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, después se filtra a través de vidrio fritado y se lava con diclorometano. Se seca a vacío durante la noche el precipitado recogido en presencia de pentóxido de fósforo, proporcionando el tetrafluoroborato de ¡minio (9.10 g, 95%). A una solución del tetrafluoroborato de ¡minio (9.10 g, 25.1 mmol) en diclorometano seco (35 mi), se añade trietilamina (3.8 mi, 27.6 mmol) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante diez minutos, y después se añade nitrometano (6.8 mi, 125.0 mmol). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche, después se concentra a vacío. Se diluye el residuo con cloroformo, se lava con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua y salmuera. Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (4.19 g, 54%), además del éster etílico del ácido (1-(4-fluorobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico recuperado (7.92 g, 32%).
Ester etílico del ácido 5-am¡nometil-1-(4-fluorobencil)pirrol¡din-2-carboxílico A una solución de éter etílico del ácido 1 -(4-fluorobencil)-5-nitrometilenpirrolidin-2-carboxílico (5.24 g, 17.0 mmol) en metanol (50 mi) en un vaso Parr, se añade paladio sobre carbón (10%, 2.5 g). Se somete la suspensión resultante a atmósfera de hidrógeno gaseoso (2.7 atm) durante la noche, se filtra a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con metanol. Se concentra a vacío el filtrado, proporcionando una mezcla del compuesto del título y 8-(4-fluorobenc¡lo)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (3.56 g). 8-(4-Fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.11octan-2-ona A una solución de una mezcla de éster etílico del ácido 5-aminometil-1-(4-fluorobencil)pirrolidin-2-carboxílico (2.19 g, 7.82 mmol) en metanol seco (40 mi), se añade metóxido de sodio (0.84 g, 15.6 mmol). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (1 .34 g, 73%).
Ester terc-butílico del ácido 2-oxo-3,8-diazabiciclor3.2.1loctan-8-carboxílico A una solución de 8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octan-2-ona (1 .50 g, 6.40 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1.67 g, 7.6 mmol) en etanol (50 mi) en un vaso Parr, se añade hidróxido de paladio sobre carbón (20%, 1.0 g). Se somete la suspensión resultante a atmósfera de hidrógeno gaseoso (2.7 atm) a 60 °C de temperatura durante la noche, se filtra a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con acetato de etilo. Se concentra a vacío el filtrado, proporcionando el compuesto del titulo (1.22 g, 84%).
Ester terc-butílico del ácido 3-(4-fluorobencil)-2-oxo-3,8-d¡azabicidoí3.2.1loctan-8-carboxllico A una solución a 0°C de temperatura de éster terc-butílico del ácido 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxNico (0.35 g, 1.54 mmol) en tetrahidrofurano (8.0 mi), se añade bromuro de 4-fluorobencilo (0.21 mi, 1 .70 mmol), seguido de hidruro de sodio (dispersión al 60%, 0.092 g, 2.3 mmol). Se agita la mezcla resultante a 0°C de temperatura durante 30 minutos y después se calienta hasta temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción con dietiléter y se lava con cloruro de amonio acuoso saturado. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran, proporcionando el compuesto del título, que se recoge en bruto. 3-(4-Fluorobencil)-3,8-diazabiciclor3.2.11octan-2-ona A una solución de áster terc-butflico del ácido 3-(4-fluorobencil)-2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-carboxílico en diclorometano (15.0 mi), se añade ácido trifluoroacético (3.0 mi) . Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, después se alcaliniza con hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrae con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (0.297 g, 82% en dos etapas). 3-f4-fluorobencil)-3,8-d¡azab¡ciclo[3.2.11octano A una solución a 0°C de temperatura de 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona (0.284 g, 1.21 mmol) en tetrahidrofurano (6.0 mi), se añade gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 .0 M en tetrahidrofurano, 6.1 mi, 6.1 mmol). Se calienta lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se mantiene a reflujo durante la noche. Se enfría la mezcla resultante a 0°C de temperatura y se inactiva lentamente con agua e hidróxido de sodio acuoso 1 N, después se filtra a través de una capa de Célite y se lava la torta de filtrado con acetato de etilo. Se concentra el fitirado a vacío proporcionando el compuesto del título (0.25 g, 94%). 2-Cloro-1-r3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo-f3.2.1loct-8-illetanona A una solución de 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo-[3.2.1]octano (0.71 g, 3.22 mmol) en diciorometano seco (30 mi) a 0°C de temperatura, se añade trietilamina (0.45 mi, 3.22 mmol) seguida de cloruro de cloroacetilo (0.27 mi, 3.54 mmol). Se agita la mezcla de reacción resultante durante 2 horas y se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.66 g, 69%). 1 -í3-(4-Fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.11oct-8-in-2-(2-nitro-4-trifluorometilfenoxQetanona A una solución de 2-cloro-1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiclclo[3.2.1]oct-8-il]etanona (0.1 1 g, 0.37 mmol) en butanona (4 mi), se añaden 2-nitro-4-trifluorometilfenol (0.300 g, 0.41 mmol), carbonato de potasio (0.15 g, 1.09 mmol) y yoduro de potasio (0.18 g, 1 .09 mmol). Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 7 horas. Se enfría entonces la reacción, se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.10 g, 58%). Se preparan los compuestos del titulo para los ejemplos 2-6 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1.
EJEMPLO 8 5-Cloro-2 2-r8-(4-fluorobencil)-3.8-diazabic¡clo-f3.2.11oct-3-il1-2-oxoetoxilbencenosulfonamida 8-f4-Fluorobenc¡n-3,8-diazabiciclor3.2.11-octano A una solución a 0°C de temperatura de 8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo-[3.2.1]octan-2-ona (1.34 g, 5.72 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), se añade gota a gota hidruro de litio y aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano, 1 1 .4 mi, 1 1 .4 mmol). Se calienta lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después a reflujo durante 3 horas. Se enfría la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se inactiva lentamente con agua y después se filtra a través de una capa de Celite. Se lava la torta de filtrado con acetato de etilo y se lavan los extractos orgánicos reunidos con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (0.781 g, 62%). Se preparan los compuestos del título de los ejemplos 9-12 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 8.
EJEMPLO 13 2-(5-Cloroquinolin-8-iloxi)-1-r3-(4-fluorobencil)-3,8-d¡azabiciclor3.2.11oct-8-¡Hetanona Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 13 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1.
EJEMPLO 14 1-r3-(4-Fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-¡n-2-(6-metil-2-nitropiridin-3-iloxi)etanona Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 14 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 .
EJEMPLO 15 2-(5-Cloro-3-nitropiridin-2-iloxn-1-[3-(4-fluoro-bencilV3.8-d¡azab¡ciclor3.2.1loct-8-illetanona Ester 2-[3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo-[3.2.11oct-8-il1-2-oxoetílico del ácido acético A una solución de 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (0.46 g, 2.1 mmol) en diclorometano seco (10 mi) a 0°C de temperatura, se añade trietilamina (0.32 mi, 2.3 mmol) seguida de éster clorocarbonilmetílico de ácido acético (0.245 mi, 2.3 mmol). Se agita la mezcla de reacción resultante durante 1 hora, después se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae la capa acuosa tres veces con diclorometano. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (0.67 g, 100%). 1-r3-(4-Fluorobencil)-3.8-diazabiciclo-r3.2.11oct-8-il1-2-hidroxietanona A una solución de éster 2-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoet(lico del ácido acético (0.67 g, 2.1 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi), metanol (1 mi) y agua (1 mi), se añade hidróxido de litio monohidratado (0.18 g, 4.2 mmol) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y después se diluye con acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del titulo (0.48 g, 82%). 2-(5-Cloro-3-nitrop¡rid¡n-2-iloxi 1-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11oct-8-¡netanona A una solución a 0°C de temperatura de 1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-hidroxietanona (0.456 g, 1.64 mmol) en tolueno (8.0 mi), se añade hidruro de sodio (0.072 g, 1.80 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 0°C de temperatura durante 30 minutos. Se añade a la mezcla de reacción resultante 2,5-dicloro-3-nitropiridina (0.35 g, 1.80 mmol) . Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas, después se enfría hasta temperatura ambiente, se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Se extraen entonces las capas acuosas tres veces con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (0.76 g, 64%). Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 16-17 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 15.
EJEMPLO 18 4-Cloro-2-f2-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo-r3.2.11oct-8-il1-2- oxoetoxi}benzamida Se burbujea amoniaco gaseoso a través de una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-bencil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct- 8-il]-2-oxoetox¡}benzoico (0.030 g, 0.067 mmol) en metanol seco (2.0 mi). Se tapa entonces la mezcla de reacción y se agita a temperatura ambiente durante 2 días, y después se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.031 mg, 100%).
EJEMPLO 19 N-(2-Aminoetil)-4-cloro-2 2-r3-f4-fluorobencilV3.8- diazabiciclo[3.2.1loct-8-in-2-oxoetoxi)benzamida Se calentó a 45°C de temperatura durante la noche una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-2-{2-[3-(4-fluorobencil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetoxi}benzoico (0.160 g, 0.36 mmol) en etano- 1 ,2-diamina (12.0 mi). Se enfría entonces la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.13 g, 76%).
EJEMPLO 20 Acido 4-cloro-2-í2-f3-(4-fluorobencin-3,8-diazabic¡clof3.2.11oct-8-ill-2-oxoetoxi)benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-2-{2-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetoxi}benzoico (0.080 g, 0.18 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mi), metanol (0.2 mi) y agua (0.4 mi), se añade hidróxido de litio monohidratado (0.020 g, 0.36 mmol). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y después se carga en una columna de gel de sílice con cloruro de metileno. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.066 g, 78%). Los compuestos del titulo para los ejemplos 21-25 se preparan mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 26 Acido 5-cloro-2-|2-r8-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclor3.2.11oct-3-in-2-oxoetoxi)benzo¡co Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 26 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 27 Acido 5-cloro-2 2-f3-(4-fluorobencil)-3.8-d¡azabiciclo[3.2.11oct-8-il1-2-oxoetoxi)nicotfn¡co Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 27 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 28 Acido3-(2-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo-r3.2.1loct-8-¡n-2-oxoetoxijnaftalen-2-carboxílico Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 28 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 29 Acido 4-cloro-1 -f2-r3-(4-fluorobenc¡l)-3.8-d¡azabic¡c[or3.2.1loct-8-ill-2-oxoetoxi)naftalen-2-carboxflico Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 29 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 30 5-Cloro-2-f2-r3-(4-fluorobencin-3,8-diazabic¡clo-r3.2.noct-8-il1-2-oxoetoxi}-N-( H-tetrazol-5-iQ-benzamida A una solución de ácido 5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-bencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.l]oct-8-il]-2-oxoetoxi}-benzoico (0.090 g, 0.21 mmol) en tetrahidrofurano (2.0 mi), se añade carbonildiimidazol (0.037 g, 0.23 mmol). Se mantiene a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade a la mezcla de reacción resultante 1 H- tetrazol-5-ilamina (0.0195 g, 0.23 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla resultante durante 12 horas. Se enfría entonces la reacción, se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.10 g, 95%).
Los compuestos del titulo para los ejemplos 31 -32 se preparan mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 30.
Ejemplo R3 R¿ 31 4-CI CONHCH2C02H 32 4-CI CONHSO2CH3 Ejemplo Ry R2 33 -CI CONHTet 34 4-CI CONHCH2CONH2 EJEMPLO 35 N-Carbarnoilmetil-5-cloro-2-f2-[3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.11oct-8-¡n-2-oxoetoxi>nicotinam¡da Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 35 un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 30.
EJEMPLO 36 4-Cloro-2-f2-r3-(4-fluorobencih-3.8-diazab¡ciclo-r3.2.noct-8-iH-2-oxoetoxO-N-(2-ureidoetil)benzamida A una solución de N-(2-aminoetil)-4-cloro-2-{2-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetoxi}benzamida (0.065 g, 0.14 mmol) en diclorometano (1.5 mi) , se añaden piridina (0.023 mi, 0.28 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.028 g, 0.14 mmol). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra a vacío. Se disuelve el residuo resultante en metanol, se trata con amoniaco gaseoso y se agita la solución en atmósfera de amoniaco durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado e hidróxido de sodio acuoso 1 M hasta que la capa orgánica está incolora. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.057 mg, 79%).
Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 37-39 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36.
Ejemplo R3 R2 37 3-CI NHCONHCH2CONH2 38 4-CI NHCONH2 39 4-CI NHCONHCH2CH2C02H EJEMPLO 40 (5-Cloro-2-|2-r8-(4-fluorobenc¡n-3,8-d¡a2ab¡cíclo-r3.2.noct-3-ill-2- oxoetoxilfeniQurea Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 40 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36.
EJEMPLO 41 2-r3-(5-Cloro-2-{2-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8- ill-2-oxoetoxi}piridin-3-inureido1-acetam¡da Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 41 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36.
EJEMPLO 42 2-f2-Amino-5-clorofenoxi)-1-r3-(4-fluorobenc¡n-3,8-diazabiciclo[3.2.1 joct-8-il1etanona A una solución de 2-(5-cloro-2-nitrofenoxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanona (0.059 g, 0.136 mmol) en etanol (15 mi) en un frasco Parr, se añade platino sobre carbón (5%, 0. 00 g). Se somete la suspensión resultante a hidrógeno gaseoso (1.4 atm) durante 10 minutos, se filtra a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con acetato de etilo. Se concentra el filtrado a vacío proporcionando el compuesto del título (0.040 g, 74%). Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 43-44 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 42.
EJEMPLO 45 2-(2-Am¡no-4-clorofenoxn-1 -[8-(4-fluorobencil)-3,8-díazabiciclo r3.2.1loct-3-illetanona Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 45 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 42.
EJEMPLO 46 2-f3-Amino-5-cloropiridin-2-iloxi)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo [3.2.11oct-8-il1etanona Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 46 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 42.
EJEMPLO 47 2-f2-Amino-6-metilp¡ridin-3-¡loxi)-1 -r3-(4-fluoro-benc¡l)-3.8-díazabiciclor3.2.11oct-8-il1etanona Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 47 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 42.
EJEMPLO 48 2-Amino-N-(5-cloro-2-(2-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-ill-2-oxoetoxi}pirídin-3-il)-acetamida A una solución de ácido terc-butoxicarbonilamino-acético (0.061 g, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (2.0 mi) a 0°C de temperatura, se añade N-metilmorfolina (0.038 mi, 0.35 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.045 mi, 0.35 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 20 minutos, se calienta hasta temperatura ambiente durante 2 horas y después se trata con 2-(3-amino-5-cloropiridin-2-iloxi)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-dia2ab¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]etanona (0.109 g, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano (1.0 mi) . Se agita la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente y después se filtra a través de una capa de Celite, que se lava con tetrahidrofurano. Se diluye el filtrado con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacio. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título protegido con BOC (0.092 g, 63%), que se trata entonces con ácido trifluoroacético (1.0 mi) en diclorometano (10 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con diclorometano, se lava con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 10.0 mi), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacio, proporcionando el compuesto del título (0.054 g, 73%).
EJEMPLO 49 N-(5-Cloro-2-r2-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clor3.2.noct-3-¡n-2-oxoetoxi}fenil)-3-hidroxi-3-metilbut¡ramida Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 49 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48.
EJEMPLO 50 N-f4-Cloro-2-f2-r3-(4-fluorobencin-3.8-dia2abiciclor3.2.1loct-8-in-2-oxoetoxi)fenil)metano-sulfonamida A una solución a 0°C de temperatura de 2-(2-amino-5-clorofenoxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]etanona (0.040 g, 0.10 mmol) en diclorometano (1 .0 mi), se añade trietilamina (0.028 mi, 0.20 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.010 mi, 0.012 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 0°C de temperatura durante 30 minutos y después se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.025 mg, 52%). Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 51-53 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 50.
EJEMPLO 54 N-(5-Cloro-2-(2-r8-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclor3.2.1loct-3-ill-2-oxoetoxi}fenil)metano-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 54 mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 50.
EJEMPLO 55 N-(6-Cloro-3-(2-f3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-ill-2-oxoetoxi}piridin-2-i0metano-sulfonamida Se prepara T? compuesto del título para el ejemplo 55 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 50.
EJEMPLO 56 N-(6- etil-3-{2-i3-(4-fluorobencilV3.8-diazabiciclo[3.2.noct-8-in-2-oxoetoxi}piridin-2-il)metano-sulfonamida Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 56 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 50.
EJEMPLO 57 2-(4-Clorofenoxi)-1 -r3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclor3.2.1 loct-8-illetanon-8-bencil-8-azabiciclo-[3.2.1loctan-3-ona Se agita a 0°C de temperatura durante la noche una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (30 g, 0.23 mmol) en ácido clorhídrico acuoso (0.25 M, 100 mi). Se añade a la mezcla de reacción resultante sal clorhidrato de bencilamina (39.9 g, 0.27 mol), ácido 3-oxopentano-dioico (33.6 g, 0.23 mmol) y acetato de sodio acuoso (2.75 M, 200 mi, 0.55 mmol). Se agita la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se calienta a 50 °C de temperatura durante 2 horas. Se enfria entonces la mezcla de reacción hasta 0°C de temperatura y se alcaliniza con hidróxido de sodio acuoso 6 N (50 mi) hasta pH= 10. Se extrae la reacción con acetato de etilo, se secan las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (37.54 g, 75%).
Ester terc-butílico del ácido 3-oxo-8-azab¡ciclo[3.2.11-octan-8-carboxílico A una solución de 8-bencil-8-azabic¡clo[3.2.1]-octan-3-ona (33 g, 0.153 mmol) en acetato de etilo (100 mi) en un frasco Parr, se añaden dicarbonato de di-terc-butilo (40.15 g, 0.184 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbón (20%, 20 g) . Se somete la mezcla de reacción a atmósfera de hidrógeno gaseoso (3.4 atm) a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtra a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con acetato de etilo. Se filtra a vacío el concentrado y la cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (29.37 g, 85%).
Ester terc-butílico del ácido 3-(4-fluoro-bencíliden)-8-aza biciclo[3.2.1 ]octa ?-8-ca rboxíl ico A una solución de cloruro de (4-fluorobencil)-trifenilfosfonio (27.0 g, 66.5 mmol) en tolueno (500 mi), se añade hidruro de sodio (dispersión al 60%, 2,66 g, 66.5 mmol). Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añade entonces a la mezcla de reacción éster terc-butílico del ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico (13.6 g, 60,5 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción resultante durante la noche y después se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con dietiléter. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (17.61 g, 92%).
Ester terc-butílico del ácido 3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclor3.2.11octan-8-carboxflico A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-fluorobenciliden)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico (18.72 g, 59.0 mmol) en etanol (500 mi) en un frasco Parr, se añade paladio sobre carbón (10%, 10.0 g) . Se somete la mezcla de reacción a hidrógeno gaseoso (2.7 atm) durante 2 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con etanol. Se concentra el filtrado a vacio proporcionando el compuesto del título (18.12 g, 96%, mezcla 2:1 de diastereoisómeros por RMN- H). La separación por HPLC quiral proporcionó el díastereoisómero exo (4.24 g, 23%) junto con el diastereoisómero endo (1 1.32 g, 60%). 3-(4-Fluorobencil)-8-azabiciclor3.2.noctano A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-fluorobencil)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxílico (4.24 g, 13.3 mmol) en dlclorometano (50 mi), se añade ácido trifluoroacótico (10 mi). Se agita la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, después se lava con hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrae con diclorometano tres veces. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (2.91 g, 100%). 2-(4-Clorofenoxi)-1 -r3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclof3.2. 1oct-8-illetanona A una solución de 3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo-[3.2.1]octano (0.038 g, 0.173 mmol) en diclorometano (1 mi) a 0°C de temperatura, se añaden cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo (0.042 g, 0.208 mmol) y trietilamina (0.072 mi, 0.520 mmol). Se calienta lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se diluye con diclorometano y se lava con agua. Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.042 g, 63%).
EJEMPLO 58 2-(4-Cloro-2-nitrofenoxiV1-r3-(4-fluorobencih-8-azabic¡clof3.2.11oct-8-illetanona 2-Cloro-1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo-[3.2.1loctanoletanona A una solución de 3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo-[3.2.1]octano (2.91 g, 13.28 mmol) en diclorometano seco (30 mi) a 0°C de temperatura, se añade trietilamina (2.10 mi, 14.60 mmol) seguida de cloruro de cloroacetilo (1.10 mi, 14.60 mmol). Se agita la mezcla de reacción resultante durante 60 minutos, se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (3.58 g, 91 %) . 2-(4-Cloro-2-nitrofenoxi)-1-r3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclor3.2.1 loct-8-illetanona A una solución de 2-cloro-1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano]etanona (1.0 g, 3.40 mmol) en butanona (7 mi), se añaden 2-nitro-4-trifluorometilfenol (0.65 g, 3.74 mmol), carbonato de potasio (0.93 g, 6.8 mmol) y yoduro de potasio (0.56 g, 3.40 mmol). Se agita la mezcla resultante a 60°C de temperatura durante 24 horas. Se enfría entonces la reacción, se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (1.3 g, 88%). Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 59-65 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 58. o NPhth-N^ EJEMPLO 66 5-Cloro-2-f2-r3-(4-(fluorobencin-8-azabiciclo-r3.2.1loct-8-ill-2-oxoetox benzamida Se burbujeó amoniaco gaseoso a través de una solución de óster metílico del ácido 5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-bencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxoetoxi}benzoico (0.015 g, 0.034 mmol) en metanol seco (3.0 mi) . Se tapó entonces la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, y después se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.008 mg, 55%).
EJEMPLO 67 N-(2-Aminoetil)-5-cloro-2-{2-r3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il1-2-oxoetoxi}benzamida Se calienta a 45°C de temperatura durante la noche una solución de óster metílico del ácido 5-cloro-2-{2-[3-(4-fluorobencil)-8-azabicíclo [3.2.1]oct-8-íl] -2-oxoetoxi} benzoico (0.015 g, 0.034 mmol) en etano-1 ,2-diamina (2.0 mi). Se enfría entonces la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.01 1 g, 69%).
EJEMPLO 68 5-Cloro-2-f2-r3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo-[3.2.noct-8-ill-2-oxoetoxi}-N-(2-ureídoeti0benzamida A una solución de N-(2-aminoetil)-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluorobencil)- 8-azabiciclo[3.2.l]oct-8-¡l]-2-oxoetox¡}benzamida (0.104 g, 0.22 mmol) en diclorometano (2 mi), se añaden piridina (0.035 mi, 0.44 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.048 g, 0.24 mmol). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra a vacío. Se disuelve el residuo resultante en metanol, se burbujea amoniaco gaseoso a través de la mezcla de reacción y se agita la solución en atmósfera de amoniaco durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción a vacio y la cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.049 mg, 43%). Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 69-71 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 68.
Ejemplo R3 R 69 4-CI NHCONH2 70 4-CF3 NHCONH2 71 3-CI NHCONH2 EJEMPLO 72 2-(2-Amino-4-clorofenoxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3-2.noct-8-inetanona A una solución de 2-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanona (1.23 g, 2.84 mmol) en etanol (50 mi) en un frasco Parr, se añade platino sobre carbón (5%, 0.500 g) . Se somete la suspensión resultante a hidrógeno gaseoso (2.4 atm) durante tres horas, se filtra a través de una capa de Celite, se lava la torta de filtrado con acetato de etilo y se concentra el filtrado a vacío proporcionando el compuesto del título (0.95 g, 83%).
Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 73-74 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 72.
EJEMPLO 75 N-(5-Cloro-2-(2-f3-(4-fluorobencil)-8-azabic¡clo-[3.2.1loct-8-¡l1-2-oxoetoxijfeniDmetanosulfonamida A una solución de 2-(2-amino-4-clorofenoxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanona (0.050g, 0,13 mmol) en diclorometano (1.0 mi), se añaden trietilamina (0.036 mi, 0.26 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.011 mi, 0.014 mmol) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.034 mg, 54%).
Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 76-81 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 75.
EJEMPLO 82 2-(2-Aminometil-4-clorofenoxi)-1-r3-(4-fluoro-bencll)-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1etanona A una solución de 2-(5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-bencil)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il]-2-oxoetoxi}-bencil)isoindol-1 ,3-diona (1.46 g, 2.67 mmol) en etanol (30 mi), se añade hidrazina (35%, 5.0 mi, 54 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra entonces la mezcla de reacción a través de vidrio fritado, se lava el precipitado blanco con etanol y se concentran a vacío los filtrados reunidos. Se tritura el residuo resultante con diclorometano y se filtra a través de vidrio fritado. Se concentra a vacío el filtrado proporcionando el compuesto del título (1.06 g, 95.4%).
EJEMPLO 83 N-(5-Cloro-2-r2-r3-(4-fluorobencil)-8-azab¡ciclo-r3.2.1loct-8-in-2-oxoetoxi)benc¡l)-2-ureidoacetamida A una solución de 2-(2-aminometil-4-clorofenoxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etanona (0.060g, 0.14 mmol) en diclorometano (1.5 mi), se añaden trietilamina (0.036 mg, 0.36 mmol), 1-piperazincarboxilato de tere-butilo (0.021 g, 0.15 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.034 g, 0.15 mmol) y ácido ureido-acético (0.017 g, 0.15 mmol). Se agita la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche, después se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado.
Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.034 g, 47%).
EJEMPLO 84 5-Cloro-2-(2-f3-(4-fluorobencin-8-azabiciclo-r3.2.11oct-8-¡n-2-oxoetoxijnicotinamida A una solución de ácido glicólico (0.157 g, 2.07 mmol), dimetilaminopiridina (catalítica) y piridina (0.327 g, 4.14 mmol) en diclorometano (6 mi) , se añade gota a gota clorotrimetilsilano (0.526 mi, 4.14 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se añaden dimetilformamida (catalítica) y cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 1.0 mi, 2.0 mmol). Se agita la mezcla de reacción resultante a 0°C de temperatura durante 1 hora, se calienta hasta temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfría hasta 0°C de temperatura. Se añade a la mezcla (4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0.500 g, 2.2 mmol) en piridina (0.474 g, 6.1 mmol). Se calienta entonces lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade ácido cítrico (0.422 g, 2.2 mmol) en metanol (6.0 mi) a la mezcla de reacción resultante, que se agita entonces durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 N, después con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando 1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-hidroxi-etanona (0.480 g, 84%). A una solución a 0°C de temperatura de 1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-hidroxi-etanona (0.075 g, 0.27 mmol) en tolueno (2.0 mi), se añade hidruro de sodio (0.012 g, 0.29 mmol), y se agita la mezcla de reacción a 0°C de temperatura durante 30 minutos. Se añade entonces a la mezcla de reacción 2,5-dicloronicotinamida (0.056 g, 0.29 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.070 g, 60%).
EJEMPLO 85 2-f3-Amino-5-cloropiridiri-2-iloxi)-1 -[3-(4-fluorobencil)-8-a2abiciclo f3.2.11oct-8-N1etanona A una solución a 0°C de 1 -[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-2-hidroxietanona (0.253 g, 0.913 mmol) en tolueno (2.0 mi), se añade hidruro de sodio (0.042 g, 1.1 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos. Se añade entonces a la mezcla de reacción 2,5-dlcloro-3-nitropiridina (0.185 g, 0.98 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 2-(3-nitro-5-cloropiridin-2-¡loxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanona (0.272g, 68%). A una solución de 2-(3-nitro-5-cloropiridin-2-iloxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etanona (0.269 g, 0.621 mmol) en etanol (10 mi) en un frasco Parr, se añade dióxido de platino (0.250 g). Se somete la mezcla de reacción a hidrógeno gaseoso (2.4 atm) durante 20 minutos, después se filtra a través de una capa de Celite, se lava la torta de filtrado con etanol y se concentra a vacío el filtrado. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0. 35 g, 54%).
EJEMPLO 86 2-(4-Clorofenoxi)-1-r5-(4-fluorobencil)-2,5-diazabiciclor2.2.2loct- 2-¡l]etanona Sal -clorhidrato del áster dietílico del ácido 2,5-diaminohexanodioico A una solución de éster dietílico del ácido 2,5-dibromohexanodioico (5.0 g, 0.013 mmol) en etanol (16 mi), se añade azida de sodio (2.4 g, 0.036 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante la noche y después se vierte lentamente en agua con hielo. Se extrae el producto con dietilóter tres veces, se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el producto bruto, que se disuelve en etanol (75 mi) y ácido clorhídrico acuoso concentrado (5.5 mi). Se añade a la mezcla de reacción óxido de platino (1.1 g) . Se agita la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno (2.0 atm) durante la noche, después se filtra a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con etanol. Se concentra el filtrado a vacío proporcionando el compuesto del titulo (5.6 g, 100%) .
Sal clorhidrato de 2.5-diazab¡ciclor2.2.21-octano A una solución de sal clorhidrato del éster dietílico del ácido 2,5-diaminohexanodioico (5.6 g, 0.013 mmol) en metanol (400 mi), se añade metóxido de sodio (2.78 g, 0.051 mmol), proporcionando una solución a pH= 14. Se mantiene a reflujo la mezcla de reacción durante la noche, y después se concentra a vacío. Se lava el residuo resultante dos veces con etanol en ebullición. Se filtra el concentrado a vacío, proporcionando el producto bruto que se disuelve en tetrahidrofurano (100 mi) y se trata con hidruro de litio y aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano, 80 mi, 0.080 mmol) a 0°C de temperatura. Se calienta lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se mantiene a reflujo durante la noche, se enfría hasta 0°C y se inactiva lentamente con agua. Se filtra la mezcla resultante a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con dietiléter y diclorometano. Se trata el filtrado con ácido clorhídrico y después se concentra a vacío, proporcionando el compuesto del título (0.30 g, 16% en 2 etapas). 2-(4-Fluorobencil)-2,5-diazabiciclo[2.2.21-octano A una solución de sal clorhidrato de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano (0.30g, 1.60 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3.2 ml), se añaden 4-fluorobenzaldehído (0.043 ml, 0.40 mmol), trietilamina (0.5 ml, 13.6 mmol) y ácido acético (0,3 ml) . Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas y después se trata con triacetoxi-borohidruro de sodio (0.14 g, 2.72 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se trata la mezcla de reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título contaminado con acetato de trietilamonio (0.44 g, 66% por RMN). 2-f4-Clorofenoxi)-1-f5-(4-fluorobenc¡n-2.5-diazab¡ciclor2.2.21oct- 2-illetanona A una solución de 2-(4-fluorobencil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano (0.026 mg, 0.12 mmol) en dicloroetano (1 ml) a 0°C de temperatura, se añade cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo (28 mg, 0.13 mmol). Se calienta lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y después se inactiva con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (0.023 mg, 76%).
EJEMPLO 87 5-Cloro-2-{2-r3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo-[3.3.1lnon-9-in-2-oxoetoxilbenzamida Ester 1-bencílico del ácido piperidin-I ^.B-tricarboxílico A una solución de ácido piridin-2,6-dicarboxllico (20.0 g, 0.1 19 mmol) en hidróxido de sodio acuoso 2 M (150 mi) en un frasco Parr, se añade rodio sobre aluminio (5%, 1.49 g) . Se somete la suspensión resultante a hidrógeno gaseoso (3.4 atm) durante 72 horas, se filtra a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con agua. Se enfría el filtrado a 0°C de temperatura y se trata con cloroformiato de bencilo (24.2 g, 0.142 mol) en tetrahidrofurano (100 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrae la mezcla de reacción con dietiléter, se acidifica la capa acuosa con ácido clorhídrico acuoso 6 N y después se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La trituración con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (18.0 g 48%).
Ester bencílico del ácdio 3-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-3,9-diazab¡ciclo[3.3.nnonan-9-carboxílico Se calienta a 70°C de temperatura durante la noche una solución de éster bencílico del ácido piperidin-1 ,2,6-tricarboxílico (18.0 g, 0.059 mol) en anhídrido acético (200 mi). Se enfría la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentra a vacío y se destila azeotrópicamente el residuo con tolueno. Se disuelve el aceite resultante en tolueno (200 mi) y se trata con 4-fluorobencilamina (7.3 g, 0.059 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y después se trata con anhídrido acético (20 mi) y se calienta a reflujo durante 16 horas. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C de temperatura, se vierte en una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso saturado y hielo picado, y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (19.72 g, 84%). 3-(4-Fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.11-nonan-2,4-diona A una solución de éster bencílico del ácido 3-(4-fluorobencil)-2,4-dioxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (9.37 g, 0.023 mol) en etanol (100 mi), se añaden ciclohexadieno (18.9 g, 0.23 mol) y paladio sobre carbón (10%, 5.0 g). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos, después se filtra a través de una capa de Celite y se lava la torta de filtrado con etanol. Se concentra el filtrado proporcionando el compuesto del título (5.69 g, 94%). 3-(4-Fluorobencil)-3,9-diazabiciclor3.3.11-nonano A una solución a 0°C de temperatura de 3-(4-fluorobenciI)-3,9-diazabic¡clo[3.3.1]nonan-2,4-d¡ona (5.69 g, 0.0217 mol) en tolueno (70 mi), se añade Red-Al (20 mi, 0.100 mi). Se calienta la mezcla de reacción a 60°C de temperatura durante 4 horas, y después se enfría a 0°C y se trata con agua (50 mi), hidróxido de sodio acuoso 1 N (50 mi) y cloruro de amonio acuoso saturado. Se filtra la mezcla resultante a través de una capa de Celite, se extrae con acetato de etilo y se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío, proporcionando el compuesto del título (4.51 g, 88%). 2-Cloro-1-f3-(4-fluorobencil)-3.9-diazab¡ciclor3.9.11non-8-¡rjetanona A una solución de 3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.9.1]nonano (0.65 g, 2.77 mmol) en diclorometano seco (6 mi) a 0°C de temperatura, se añade trietilamina (0.43 mi, 3.10 mmol), seguida de cloruro de cloroacetilo (0.23 mi, 3.10 mmol). Se agita la mezcla de reacción resultante durante dos horas y se concentra a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.53 g, 61 %). 5-Cloro-2-f2-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclor3.3.11non-9-il1-2- oxoetoxijbenzamida A una solución de 2-cloro-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]oct-8-il]etanona (0.095 g, 0.30 mmol) en butanona (4 ml), se añaden 2-hidroxi-5-clorobenzamida (0.057 g, 0.33 mmol), carbonato de potasio (0.082 g, 0.60 mmol) y yoduro de potasio (0.049 g, 0.30 mmol). Se agita la mezcla resultante a reflujo durante 7 horas. Se enfría entonces la reacción, se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a vacío.
La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.090 g, 67%). Se preparan los compuestos del título para los ejemplos 88-92 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 87.
Ejemplo R2 88 4-CI S02NH2 89 4-CI CO2CH3 91 3- CI N02 92 4- CI CH2CO2CH2CH3 EJEMPLO 93 Acido 5-cloro-2-{2-[3-f4-fluorobencil)-3,9-diazabic¡clo[3.3.1lnon-9-ill-2-oxoetoxijbenzoico Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 93 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 94 Acido (5-cloro-2-(2-r3-f4-fluorobencin-3.9-diazabiciclo[3.3.nnon-9-¡ll-2-oxoetoxi)fenil)acético Se prepara el compuesto del titulo para el ejemplo 94 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 20.
EJEMPLO 95 2-f5-Cloro-3-nitropiridin-2-iloxi)-1 -r3-(4-fluoro-bencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.11non-9-illetanona Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 95 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 15.
EJEMPLO 96 5-Cloro-2-(2-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo-r3.3.11non-9-il1-2-oxoetoxijnicotinamida Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 96 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 15.
EJEMPLO 97 2-(3-Amino-5-cloropiridin-2-iloxi)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.11non-9-il1etanona Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 97 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 42.
EJEMPLO 98 N-f(5-Cloro-2-{2-r3-(4-fluorobencil)-3.9-diazabic¡clor3.3.11non-9-ÍI1-2 -oxoetoxi}feníl)acetinmetano-sulfonamida Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 98 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 30. 5-Cloro-2-l2-r3-(4-fluorobenciD-3,9-diazabiciclo-r3.3.1lnon-9-ill-2-oxoetox¡}-N-(1 H-tetrazol-5-il)-benzamida Se prepara el compuesto del título para el ejemplo 99 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 30. Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula o las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de éste; en la que: a es 1 , 2, 3, 4 ó 5; c es 0 ó 1 ; d es 1 , 2, 3, 4 ó 5; k es 0, 1 , 2, 3 ó 4; I es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; k, I y m no pueden ser todos 0 y si m y/o k no son 0, entonces I debe ser 0; W es CH o N; X es C(O), C(S) o CH2; Y es CH2; Z es oxígeno, NR9 o CR11R12; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, hidroxisulfonilo, halo, alquilo (C-i-Ce) , mercapto, mercaptoalquilo (CrC6) , alquil (Ci-C5)tio, alquil (Ci-C6) sulfinilo, alquil (C-i-Ce) sulfonilo, alquil (C CB) tioalquilo (CrC6) , alquil (C-i-Ce) sulfinilalquilo (CrC6) , alquil (CrC6) sulfonilalquilo (C C6) , alcoxi (Ci-C6) , aril (C6-C 0) oxi, haloalquilo (C-i-Ce) , trifluorometilo, formilo, formilalquilo (CrCe) , nitro, nitroso, ciano, aril (C6-Cio) alcoxi (d-Ce) , haloalcoxi (C Ce) , trifluorometoxi, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7) alquilo (CrC6) , hidroxicicloalquil (C3-C7) alquilo (d-Ce) , cicloalquil (C3-C7)amino, cicloalquil (C3-C7) aminoalquilo (C1-?ß) , (cicloalquil (C3-C7) ) (alquil (d-Ce^amino, (cicloalquil (C3-C7) (alquil (Cr C6) aminoalquilo (CrC6) , cianoalquilo (CrC6) , alquenilo (C2-C7), alquinilo (C2-C7), arilo (C6-Cio) , aril (C6-C 0) alquilo (Ci-C6) , aril (C6-Ci0) alquenilo (C2-C6) , hidroxialquilo (C Ce) , hidroxiaril (C6-Ci0) alquilo (Ci-C6) , hidroxialquil (CrC6) tioalquilo (C C6) , hidroxialquenilo (C2-C6) , hidroxialquinilo (C2-C6) , alcoxi (C C6)alquilo (C C6) , alcoxi (C C6)aril (C6-C10) alquilo (CrC6), ariloxi (C6-C10) alquilo (Ci-C6) , aril (C-e-C-io) alcoxi (Ci-Ce) alquilo (CrCe) , amino, alquil (C-i-C6) amino, (alquil (Ci-C6))2amino, aril (Ce-C-??) amino, aril (Ce-Cío) alquil (CrC6) amino, aminoalquilo (d-Ce) , alquil (C-pCe) aminoalquilo (C Ca) , (alquil (d-Ce^aminoalquilo (C1-C6) , hidroxialquil (C Ce) aminoalquilo (C Ce) , aril (C6-C10) aminoalquilo (CrC6) , aril (C6-Ci0) alquil (CrC6) aminoalquilo (d-Ce) , alquil (d-Ce) carbonilamino, (alquil (CrC6) carbonil) (alquil (CrC6) amino, alquil (CrC6) carbonilaminoalquilo (CrC6) , (alquil (d-Ce) carbonil) (alquil (CrC6)) aminoalquilo (CrC6) , alcoxi (CrC6) carbonilamino, alcoxi (d-C6) carbonilalquil (CrC6) amino, alcoxi (CrC6) carbonilaminoalquilo (C Ce) , alcoxi (CrC6) carbonil (alquil (CrCe)) aminoalquilo (d-Ce), carboxi, alcoxi (d-C6) carbonilo, aril (C6-Ci0) alcoxi (Ci-C6) carbonilo, alquil (CrCe) carbonilo, alquil (C Ce) carbonilalquilo (d-Ce) , aril (Ce-do) carbonilo, aril (Ce-Cío) carbonilalquilo (CrCe) , aril (Ce-Ci0) alquil (CrCe) carbonilo, aril (C6-Ci0) alquil (CrCe) carbonilalquilo (CrCe) , carboxialquilo (CrC6) , alcoxi (CrCe) carbonilalquilo (CrC6) , aril (C6-Ci0) alcoxi (CrCe) carbonilalquilo (CrC5) , alcoxi (CrCe) alquil (CrCe) carboniloxialquilo (CrC6) , aminocarbonilo, alquil (CrC6) aminocarbonilo, (alquil (CrCe^aminocarbonilo, aril (Ce-Cío) aminocarbonilo, aril (C6-Cio) alquil (CrC6) aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (CrC6) , alquil (CrC6) aminocarbonilalquilo (CrC6) , (alquil (CrCe))2arninocarbonilalquilo (C C6) , aril (C6-Ci0)amino-carbonilalquilo (C-i-Ce) , alquil (Ci-C6)aminocarbonilalquilo (C C6) , amidino, guanidino, ureido, alquil (C C6) ureido, (alquil (C C6))2ureido, ureidoalquilo (C C6) , alquil (CrC6) ureidoalquilo (CrC6), (alquil (C C6))2ureidoalquilo (CrC6) , heterocicloalquilo (C2-C9) , heteroarilo (C2-C9) , heterocicloalquil (C2-C9) alquilo (Ci-C6) y heteroaril (C2-C9) alquilo (C C6); R4 es (R5Qq)fanlo (C6-C10) , (R5Qq)fCicloalquilo (C3-C10), (R5Qq)fheteroarilo (C2-C9) (R5Qq)fheterocicloalquilo (C2-C9); siendo f 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; Q alquilo (Ci-C6); q 0 ó 1 ; R5 se selecciona independientemente de heterociclo-alquil (C2-Cg) carbonilo, heteroaril (C2-C9) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9) aminocarbonilo, heterocicloalquil (C2-C9) alquil (C-i-Ce) aminocarbonilo, alquil (CrCe)sulfonilaminocarbonilo, alquil (d-Ce)sulfonilaminoalquil (C-i-CeJaminocarbonilo, ureidoalquil (C1-C6)am¡nocarbonilo, alquil (Ci-C6) ureidoalquil (Ci-C6) aminocarbonilo, (alquil (Ci-C6))2ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, haloalquil (CrC6) aminocarbonilo, alquil (CrC6) carbonilaminoalquil (CrCe) aminocarbonilo, hidroxialquil (Ci-C6) aminocarbonilo, aminosulfonilalquil (CrC6) aminocarbonilo, carboxialquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilalquil (C-i-Ce) aminocarbonilo, aminoalquil (CrC6) carbonilamino, alquil (CrCe) aminoalquil (CrC6) carbonilamino, carboxialquil (CrC6) carbonilamino, carboxialcoxi (d-Ce) carbonilamino, (alquil (CrC6))2aminoalquil (Ci-C6) carbonilamino, acetilaminoalquil (Ci-C6) carbonilamino, (acetil)(alquil (C C6))aminoalquil (C C6)carbon¡lamino , alquil (CrCe) sulfonilaminoalquil (CrC6) carbonilamino, cianoguanidino-alquil (CrC6) carbonilamino, alquil (C C6) cianoguanidino-alquil (Ci-C6) carbonilamino, (alquil (CrCe))2CÍanoguanidino-alquil (Ci-C6) carbonilamino, aminocarbonilalquil (CrC6) carbonilamino, aminocarbonilaminoalquil (CrCe)carbonilamino, alquil (C1-C6) aminocarbonilaminoalquil (CrC6) carbonilamino, (alquil (d-C6))2arninocarbonil-aminoalquil (Ci-C6)carbonilamino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrCg) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-Cg) alquil (CrCe) carbonilamino, aminosulfonilalquil (C C6) carbonilamino, hidroxialquil (C-i-C6) ureido, aminoalquil (CrC6) ureido, alquil (CrCe) aminoalquil (CrCe) ureido, (alquil (CrC6))2aminoalquil (Ci-C6)ureido, heterocicloalquil (C2-Cg) alquil (CrC6) ureido, heteroaril (C2-C9) ureido, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) ureido, alquil (C^Ce) sulfonilureido, aminosulfonilalquil (C C6) ureido, aminocarbonilalquil (C C6) ureido, alquil (CrCe) aminocarbonilalquil (CrC6) ureido, (alquil (C Ce))2aminocarbonilalquil (C1-C6) ureido, acetilaminoalquil (CrC6) ureido, (acetil) (alquil (Ci-C3)) aminoalquil (C C6) ureido, carboxialquil (CrCe) ureido, haloalquil (CrCe) sulfonilamino, aminoalquil (C Ce) sulfonilamino, alquil (Cr Ce) aminoalquil (CrCe) sulfonilamino, (alquil (CrCe^aminoalquil (CrCe) sulfonilamino, acetilaminoalquil (CrC6)sulfonilamino, (acetil)(alquil (Cr C6))aminoalquil (CrCe) sulfonilamino, ureidoalquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (CrC6) ureidoalquil (CrCe) sulfonilamino, (alquil (CrCe))2ureidoalquil (CrCe) sulfonilamino, alquil (CrCe) sulfonilaminoalquil (CrCe) sulfonilamino, cianoguanidinoalquil (CrC6) sulfonilamino, carboxialquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (C1-C6) cianoguanidinoalquil (CrC6) sulfonilamino, (alquil (d-Ce))2Cianoguaniclinoalquil (CrC6) sulfonilamino, aminocarbonilalquil (Ci-C6) sulfonilamino, alcoxi (C-|-C6) carbonilaminoalquil (CrC6)sulfonilamino, aminosulfonllaminocarbonilo, alquil (C Ce)aminosulfonil-aminocarbonilo, (alquil (Ci-C6))2aminosulfonilamino-carbonilo, aril (C6-C-io) sulfonilo, alquil (Cr C6) amino-sulfonilamino, (alquil (CrCs^aminosulfonilamino, aminocarbonilalquil (CrC6) aminoalquil (C Ce) sulfonilamino, heterocicloalquil (C2-C9)oxicarbonilaminoalquil (CrCe) sulfonilamino, heteroaril (C2-C8) oxicarbonilaminoalquil (CrC6)sulfonilamino, cianoguanidino, alquil (Cr Ce)cianoguanidino, (alquil (CrC6))2cianoguanidino, heterocicloalquil (C2-C9) cianoguanidino, heterocicloalquil (C2-C9) alquil (CrC6) cianoguanidino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrCe) cianoguanidino, aminoalquil (CrCe) cianoguanidino, alquil (C Ce) aminoalquil (CrCe)cianoguanidino, (alquil (Cr CeJ^aminoalquil (CrCe) cianoguanidino, aminocarbonilalquil (Cr Ce)c¡anoguanidino, carboxialquil (CrC6) cianoguanidino, alquil (CrC6) aminocarbonilalquil (CrC6) cianoguanidino, (alquil (Cr C6))2arninocarbonilalquil (Cr e) cianoguanidino, hidroxialquil (CrCe)amino, aminocarbonilalquil (CrCs) amino, carboxialquil (CrC6) amino, alquil (CrC6) sulfonilaminoalquil (CrC6) amino, alcoxi (CrC6) carbonilaminoalquil (CrC6) amino, aminosulfonilalquil (CrC6) amino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) amino, acetilaminoalquil (CrCe) amino, (acetil) (alquil (CrCe))aminoalquil (Cr Ce) amino, heterocicloalquil (C2-C6) alquil (CrC6) amino, (alquil (Cr C6))2aminoalquil (CrC6) amino, alquil (CrC6) aminoalquil (CrCe) amino, alcoxi (C-i-C6) alquil (C-|-C6) amino, alcoxi (C Ce) carbonilalquil (C C6) amino, cianoalquil (C1-C6) amino, heterocicloaquil (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (Cr Cg) amino, heteroaril (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (C Ce) amino, cianoguanidinoalquil (Ci-C6) amino, alquil (CrCs)cianoguanidinoalquil (Cr C6)amino, (alquil (CrC6))2Cianoguanidinoalquil (CrCe) amino, ureidoalquil (C CB) amino, alquil (Ci-C6) ureidoalquil (C C6) amino, (alquil (C C6))2ureidoalquil (Ci-C6) amino, aminocarboniloxialquil (CrCe) amino, hidroxialquil (CrCe) carbonilamino, alquil (CrC6) aminocarbonilalquil (CrCe) carbonilamino, (alquil (CrC6) carbonilamino, alcoxi (Ci-C6)carbonilaminoalquil (CrC6)carbonilamino, aminosulfonilalquil (CrCe) carbonilamino, hidroxialquil (CrC6) aminoalquil (C-i-C6) carbonilamino, (alquil (CrCeJ^aminoalquil (Ci-C6) aminoalquil (Ci-C6) carbonilaminoalquil (Ci-C6) aminoalquil (Ci-C6) aminoalquil (Ci-C6) carbonilamino, aminoalquil (CrC6) aminoalquil (CrC6) carbonilamino, alcoxi (C Ce) alquil (d-Ce) aminoalquil (CrCe) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) oxicarbonil-amino, heteroaril (C2-C9) carbonilaminoalquil (CrC6) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) carbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) alquil (CrCe) carbonilamino , heterocicloalquil (C2-C9) carbonilaminoalquil (CrC6) carbonilamino, cianoalquil (CrC6) carbonilamino, alquil (CrCe) sulfonilaminoalquil (CrCe) aminocarbonilamino, alcoxi (CrC6) carbonilaminoalquil (Cr Ce)aminocarbonilamino, heterocicloalquil (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (Cr C6)aminocarbon¡lamino, heteroaril (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (CrC6) aminocarbonilaminol, ureidoalquil (Ci-Ce) ureido, alquil (CrC6) ureidoalquil (C C6)ureido, (alquil (Ci-C6))2ureidoalquil (CrC6) ureido, cianoguanidinoalquil (CrCe) ureido, heteroaril (C2-C9)(cianoguanidino), aminosulfonilo, aminoalquil (C C6)sulfonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (C Ce) sulfonilo, (alquil (d-C6))2aminoalquil (Ci-C6) sulfonilo, alquil (Ci-C6) aminosulfonilo, (alquil (C C6))2aminosulfonilo, heterocicloalquil (C2-C9)sulfonilo, aminoalquil (d-C6)aminosulfonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (Ci-C3) aminosulfonilo, (alquil (Cr Ce))2aminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, heteroaril (C2-C9) aminosulfonilo, hidroxialquil (C Ce) aminosulfonilo, alcoxi (CrC6) alquil (Ci-CeJaminosulfonilo, ureidoalquil (CrC6)am¡nosulfonilo, alquil (CrC6) ureidoalquil (C Ce) aminosulfonilo, (alquil (CrC6))2ureidoalquil (Ci-C6) aminosulfonilo, alquil (Cr C6) sulfonilaminoalquil (CrCe) aminosulfonilo, alcoxi (CrCe) carbonilaminoalquil (Ci-C6) aminosulfonilo, heterocicloalquil (C2-C9) oxicarbonilaminoalquil (Ci-C6)aminosulfonilo, heteroaril (C2-C9)oxicarbonilaminoalquil (C-rC6) aminosulfonilo, aminocarbonilalquil (CrCe) aminosulfonilo, cianoguanidinoalquil (C C6) amino-sulfonilo, heteroaril (C2-C9) aminosulfonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (CrC6) aminosulfonilo, heterocicloalquil (C2-C9)aminosulfon¡lo, alquil (Ci-Cejcarbonilaminosulfonilo, haloalquil (CrCe)carbonilaminosulfonilo, alcoxi (CrC6)carbonilaminosulfonilo, ureidosulfonilo, alquil (C C6) ureidosulfonilo, (alquil (d-Ce^ureidosulfonilo, hidrógeno, hidroxi, hidroxisulfonilo, halo, mercapto, alquil (C Ce)tior alquil (Cr C6) sulfinilo, alquil (C C6) sulfonilo, carboxialquil (CrC6) sulfonilo, aril (C6-C10) sulfonilo, heteroaril (C2-C9) sulfonilo, alcoxi (C Ce) , hidroxialcoxi (CrC6) , aril (Ce-C-??) ox¡, trifluoroalquilo (CrC6) , formilo, nitro, nitroso, ciano, haloalcoxi (Ci-Ce) , trifluoroalcoxi (CrCe) , aminoalcoxi (CrC6) , cicloalquil (C3-C 0) hidroxicicloalquilo (C3-C10) , cicloalquil (C3-C10) aminoalquenilo (C2-Ce) , alquinilo (C2-C6) , arilo (C6-Ci0) , aril (C6-Ci0) alquenilo (C2-C6) , hidroxiarilo (Ce-Cío) , (alquil (CrC-e) amino) arilo (Ce-Cio) , hidroxialquil (d-CeJtio, hidroxialquenilo (C2-Ce) , hidroxialquinilo (C2-Ce) , alcoxi (C Ce) arilo (Ce-Cio) , aril (C6-C10) alcoxi (d-Ce) , amino, alquil (C-pCe) amino, (alquil (d-Ce^amino, aril (Ce-C-io) amino, aril (Ce-Cío) alquil (d-Ce) amino, aminoalquil (d-Ce) amino, heterocicloalquil (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) alquil (d-C6) amino, heterocicloalquil (C2-C9) alquil (C-i-C6) amino, cicloalquil (C3-C10) alquil (CrCe) amino, alquil (CrC6) carbonilamino, alcoxi (d-d carbonilamino, alquenil (C2-Ce)carbonilamino, cicloalquil (C3-C-10) carbonilamino, aril (C6-C10) carbonil-amino, heterocicloalquil (C2-C9) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) oxicarbonilamino, heterocicloalcoxi (C2-C9)carbonilamino, haloalquil (CrCe) carbonilamino, alcoxi (CrC6) alquil (C Ce) carbonilamino, alcoxi (C Ce) carbonilalquil (CrC6) carbonilamino, (alquil (CrC6) carbonil) (alquil (C Ce) ) amino, (alcoxi (C C6) carbonil) (alquil (CrC6) ) amino, alquil (CrCe) sulfonilamino, (alquil (CrCe)carbonil) (alquil (CrC6) amino) , cicloalquil (C3-Cio) alquil (Ci-Ce)amino, (alquil (CrC6) sulfonil) alquil (CrCe) amino, heteroaril (C2-C9) sulfonilamino, aril (C6-Ci0) sulfonilamino, (aril (C6-Ci0) sulfonil) (alquil (CrCe) ) amino, carboxi, alcoxi (CrC6) carbonilo, aril (C6-Ci0) alcoxi (CrCe) carbonilo, alquil (CrC6)carbonilo, carboxialquil (Cr C6)carbonilo, aminoalquil (CrC6) carbonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (CrCe) carbonilo, (alquil (d-Ce^aminoalquil (Ci-C6) carbonilo, aril (C6-Ci0) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (C C6) carbonilo, aril (C6-C10) alquil (CrC6) carbonilo, hidroxialcoxi (C Ce) carbonilo, alcoxi (Ci-C6) alquil (CrCe) carboniloxl, (alquil (C Ce))2arninocarboniloxiamino-carbonilo, hidroxiaminocarbonilo, alquil (Cr Ce) amino-carbonilo, (alquil (Ci-C6))2aminocarbon¡lo, aril (C6-C10) aminocarbonilo, aril (C6-Cio) alquil (C C6) amino-carbonilo, aminocarbonilalquil (C-i-C6) aminocarbonilo, alquil (CrCe) aminocarbonilalquil (Ci-Ce)aminocarbonilo, (carboxialquil (Ci-C6))aminocarbonilo, alcoxi (Ci-C6) carbonilalquil (C Ce) aminocarbonilo, aminoalquil (C1-C6) aminocarbonilo, hidroxialquil (C Ce) aminocarbonil-amidino, hidroxiamidino, guanidino, ureido. alquil (Ci-C6)ureido, aril (C6-C-i0)ureido, (aril (C6-Cio))2ureido, aril (C6-Ci0) alquil (CrC6) ureido, haloalquil (CrC6) ureido, (alquil (C-i-Ce)) (aril (C6-Ci0)) ureido, (alquil (Ci-C6))2ureido, haloalquil (C-rCe) carbonilureido, (haloalquil (Cr Ce) ) (alquil (C1-C6) ) ureido, (alcoxi (Ci-C6)carbonilalquil (Ci-Ce)) ureido, glicinamido, alquil (Ci-C6)glicinamido, aminocarbonil-glicinamido, alcoxi (Cr C6)alquil (Ci-C6) carbonil-glicinamido, (aminocarbonil) (alquil (CrC6)) glicinamido, (alcoxi (Ci-C6) ) carbonilalquil (Ci-C6)carbonil)(alquil (C C6))glicinamido, (alcoxi (C Ce) carbonilaminoalquil (C Ce) carbonil) glicinamido, aril (C6-Ci0) carbonilglicinamido, (aril (C6-C-|0) carbonil) (alquil (Cr Ce)) glicinamido , (aril (Ce-Cío) alquil (C Ce) aminocarbonil) glicinamido, (aril (Ce-C-io) alquil (Ci-C6) aminocarbonil) glicinamido, (aril (Ce-C^) alquil (Ci-Ce) aminocarbonil) (alquil (C-i-C6))gl¡cinam¡do, aril (Ce-Cío) aminocarbonilglicinamido, (aril (C6-C10) amino-carbonil) (alquil (Cr C6))glicinamido, alaninamido, alquil (Ci-C6) alaninamido, heteroarilo (C2-C9) , aminoheteroarilo (C2-C9) , alquil (CrC6) aminoheteroarilo (C2-C9) , (alquil (Cr C6))2aminoheteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9) oxi, heteorocicloalquilo (C2-C9) , carboxialcoxi (Ci-C6) , alquil (CrC6) sulfonilaminocarbonilalcoxi (Ci-C6) , alquil (C C6) sulfonilaminoalcoxi (CrC6) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (CrC6) , carboxialquil (CrCe) aminoalcoxi (C2-Ce), aminoalcoxi (C2-C6) (aminocarbonil) (hidroxi)amino, alquil (CrCe) aminoalcoxi (C2-Ce) , (alquil (Cr C6))2aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (CrCe) carbonilaminoalcoxi (C2-C3) , aminocarbonil-aminoalcoxi (C2-C6) , alquil (CrC6)aminocarbonilaminoalcoxi (C2-Ce) , (alquil (CrC6))2aminocarbonilaminoalcoxi (C2-C6) , aminoalcoxi (C2-C-6) carbonilamino, alquil (CrCe) aminoalcoxi (C2-CB) carbonilamino, (alquil (CrC6)2amínoalcoxi (C2-C6) carbonilamino, heteroaril (C2-C9) aminoalcoxi (C2-C6), barbiturllo, alquil (Ci-C6) carbonilaminoalquil (C-i-Ce) aminocarbonilo, aminoalquil (C Cs)carbonilamino, estando el alquilo (C Ce) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados, pero sin limitación, de hidrógeno, amino, hidroxilo, alcoxi (C Ce) , carboxi, heteroarilo (C2-C9) sustituido adicionalmente, arilo (C6-Ci0) , heteroacicloalquilo (C2-Cg) y cicloalquilo, o los dos grupos constituyen conjuntamente un carbociclo; y R19carbonilamino, siendo R 9 un heterocicloalquilo (C2-Cg) que contiene nitrógeno, que está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos grupos seleccionados, pero sin limitación, de alquilo (CrC6) , alcoxi (C2-C6) e hidroxi; R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C e) , arilo (C6-Ci0) , aril (C6-C 0) alquilo (CrCe) , alquil (CrC6) carbonilo, alquil (Cr C6) carbonilalquilo (Ci-C6) , aril (Ce-Cio) alquil (Ci-C6) carbonilo, aril (C6-Cio) alquil (Ci-C6) carbonilalquilo (C C6) , aminocarbonilo, alquil (CrC6) aminocarbonilo, (alquil (Ci-Ce))2aminocarbonilo y alcoxi (CrCe)carbonilo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) , arilo (C6-Cio) , aril (C6-C10) alquilo (C Ce) , hidroxi, alcoxi (C Cs) , hidroxialquilo (CrC6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (CrCe) , amino, alquil (C^Ce) amino, (alquil (C C6) camino, alquil (CrC6) carbonilamino, cicloalquil (C3-C8)carbonilamino, cicloalquil (C3-C8) alquil (CrCe) carbonilamino, alcoxi (C Ce) carbonilamino, alquil (Ci-C6) sulfonilamino, aril (C6-C 0) carbonilamino, alcoxi (C Ce) carbonilalquil (CrC6) carbonilamino, aril (Ce-Cío) alquil (CrCe) carbonilamino, (aril (C6-C-io) alquil (CrCe) carbonil) (alquil (CrC6)) amino, alquil (CrCe) carbonilaminoalquilo (C Cs) , cicloalquil (C3-C8) carbonilaminoalquilo (CrC6) , alcoxi (C C6) carbonil-aminoalquilo (Cr C6), heterocicloalquil (C2-C9) carbonil-aminoalquilo (C Cs) , aril (C6-C10) alquil (CrCe) carbonil-aminoalquilo (CrC6) , heteroaril (C2-Cg) carbonilaminoalquilo (C C6) , aril (C6-C-io) sulfonilamino, alquil (CrCe) sulfonil-aminoalquilo (CrCe), aminocarbonilamino, alquil (CrCe) aminocarbonilamino, haloalquil (Cr Ce)aminocarbonilamino, (alquil (CrC6))2am¡nocarbonilamino, aminocarbonilamino-alquilo (Ci-C6), alquil (CrC6) aminocarbonilaminoalquilo (Ci-C6) , (alquil (CrCe^aminocarbonilaminoalquilo (CrC6) , haloalquil (CrCe) aminocarbonilaminoalquilo (CrCe) , aminoalquilo (CrC6) , alquil (CrC8) aminoalquilo (CrCe) , (alquil (d-Ce^aminoalquilo (CrC6) , carboxialquilo (Cr C6) , alcoxi (Ci-Ce) carbonilalquilo (C†-C6) , aminocarbonil-alquilo (C Ce) y alquil (CrCe) aminocarbonilalquilo (Ci-C6).
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Ci-C6) , hidroxi o alquil (Ci-C6) carboniloxi.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque c es 1 ; X s C(O) o CH2; d es 1 ; y Z es oxígeno, NH, alquilo (Ci-C6) o CR 1 R12.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es (Ríanlo (Ce-C-io) ó (R5)fheteroarilo (C2-C9) , siendo f 1 ó 2.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque c es 1 ; X es C(O) ; d es 1 ; Z es oxígeno o alquilo (Ci-C6); W es nitrógeno o CH; y 1 , m y k son cero, cero y 2 ó 3, respectivamente, o k, 1 y m son cero, cero y 2 ó 3, respectivamente.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es fenilo, q es 0 ó 1 , Q es alquilo (CrC6) y al menos un R5 se selecciona de: heteroaril (C2-C9) aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9) carbonilamino, alquil (CrC6)sulfonil-aminocarbonilo, aminosulfonilaminocarbonilo, carboxialquil (Ci-C6)cianoguanidino, carboxi, heteroaril (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) sulfonilo, heteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9)oxi, heteroaril (C2-C9) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (Cr C6) carbonilo, carboxialquil (CrC6) amino-carbonilamino, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilamino, carboxialquil (CrC6)carbonilamino, heteroaril (C2-Cg) alquil (C1-C6) amino, carboxialquil (Ci-Ce)aminocarbonilo, carboxialquil (CrCe) sulfonilamino, heteroaril (C2-C9)aminosulfonilo, carboxialquil (CrC6)sulfonilo, carboxialquil (Ci-C6) amino, carboxialquil (C C6) carbonilo, carboxialcoxi (d-C6) , carboxialcoxi (Ci-C6) carbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alquil (Cr C6)sulfonilaminocarbonil-alcoxi (CrC6) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (CrC6), carboxialquil (C Cs) aminoalcoxi (C2-C5) , heteroaril (C2-C9) aminoalcoxi (C2-C6), aminoalquil (Ci-C6)carbonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (CrCe) carbonilo, (alquil (CrC6))2am¡noalquil (Ci-C6) carbonilo, aminoalquil (Ci-C6) carbonilamino, alquil (C Ce) aminoalquil (CrC6) carbonilamino, (alquil (d-C6))2aminoalquil (C Ce) carbonilamino, aminoalquil (CrC6) ureido, alquil (Cr C6) aminoalquil (CrC6) ureido, (alquil (C -C6))2am¡noalquil (Ci-C6)ureido, aminoalquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (C-pCe) aminoalquil (CrC6) sulfonilamino, (alquil (Ci-C6))2aminoalqu¡l (CrCe) sulfonilamino, aminoalquil (C-i-Ce) sulfonilo, alquil (C C6) aminoalquil (C Ce) sulfonilo, (alquil (Cr C6))2aminoalquil (C C6) sulfonilo, aminoalquil (C C6) cianoguanidino, alquil (C-i-Ce) aminoalquil (C C6) cianoguanidino, (alquil (C C6))2aminoalquil (C Ce)cianoguanidino, aminoalquil (Ci-Ce)aminosulfonilo, alquil (C Ce) aminoalquil (C C6) aminosulfonilo, (alquil (CrCe^aminoalquil (CrCe) aminosulfonilo, (alquil (C Ce) amino) aril (Ce-Cío) alquilo (CrCe) , amino, aminoalcoxi (CrC6) , aminoalcoxi (CrC6) carbonilamino, alquil (CrCe) amino, (alquil (CrC6))2amino, aril (C6-Ci0) amino, aril (C6-Ci0) alquil (CrCe) amino, aminoalquil (Ci-Ce) amino, heterocicloalquil (C2-C9) amino, heteroaril (C2-CB) amino, cicloalquil (C3-C10) alquil (C-i-Ce) amino, (aminoalquil (C Ce))aminocarbonilo, glicinamido, alquil (CrC6)glicinamido, alaninamido, alquil (C C6) alaninamido, (alquil (Ci-C6))2aminoalquil (C C6) carbonilamino, halo, alcoxi (Ci-C6) , alquilo (C Cs) , haloalquilo (C C6), aminocarbonilalquil (C-p C6)ureido, alquil (C C6) carbonilo, alquil (CrC6) sulfonilamino, alquil (CrC6) sulfonilaminoalquil (CrC6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, ureidoalquil (C Ce) amino-carbonilo, aminocarbonilalquil (Cr C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil (C C6) carbonilamino, ureidoalquil (CrC6) carbonilamino, alquil (C C6) carbonilaminoalquil (CrCe) carbonilamino, alquil (Ci-C6)carbonilaminoalquil (CrCe)aminocarbonilamino, ureidoalquil (Ci-C6)carbon¡lamino, ureido, haloalquil (CrC6)sulfonilamino, alquil (C-i-Ce) carbonilaminoalquil (Ci-C6) aminocarbonilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es piridilo, Q es alquilo (CrC6) , q es 0 ó 1 y al menos un R5 se selecciona de: heteroaril (C2-C9) aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9) carbonilamino, alquil (CrC6)sulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilaminocarbonilo, carboxialquil (Ci-Ce)cianoguanidino, carboxi, heteroaril (C2-C9) amino, heteroaril (C2-Cg) sulfonilo, heteroarilo (C2-C9) , heteroaril (C2-C9)oxi, heteroaril (C2-C9) carbonilo, heteroaril (C2-C9) alquil (C1-C6) carbonilo, carboxialquil (Ci-Ce)aminocarbonilamino, heteroaril (C2-Cgjaminocarbonilamino, carboxialquil (CrC6)carbonilamino, heteroaril (C2-C9) alquil (C-i-Cs) amino, carboxialquil (Ci-Ce)aminocarbonilo, carboxialquil (Cr C6)sulfonilamino, heteroaril (C2-C9) aminosulfonilo , carboxialquil (CrCe) sulfonilo , carboxialquil (C C6) amino, carboxialquil (C C6) carbonilo, carboxialcoxi (C Ce) , carboxialcoxi (C-i-C6) carbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alquil (Ci-Ce)sulfonilaminocarbonil-alcoxi (d-Ce) , heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-C6) , carboxialquil (C Ce) aminoalcoxi (C2-Ce) , heteroaril (C2-C9) aminoalcoxi (C2-C9), aminoalquil (C C6) carbonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (C C6) carbonilo, (alquil (Ci-C6))2aminoalquil (CrC6) carbonilo, aminoalquil (CrCe) carbonilamino, alquil (C-i-Ce)aminoalquil (C Ce) carbonilamino, (alquil (C -C6))2anninoalquil (d-Ce) carbonilamino, aminoalquil (C Cs) ureido, alquil (d-Ce) aminoalquil (Ci-C6) ureido, (alquil (d-C6))2arninoalquil (Ci-C6)ureido, aminoalquil (C C6) sulfonilamino, alquil (d-Ce) aminoalquil (C-i-C6) sulfonilamino, (alquil (CrC6))2aminoalquil (Ci-C6) sulfonilamino, aminoalquil (C Ce) sulfonilo, alquil (CrCe) aminoalquil (d-Ce) sulfonilo, (alquil (CrC6))2aminoalquil (CrC6) sulfonilo, aminoalquil (CrC6) cianoguanidino, alquil (CrC6) aminoalquil (CrCe) cianoguanidino, (alquil (d-C6))2aminoalquil (d-C6)cianoguanidino, aminoalquil (CrC6)aminosulfonilo, alquil (CrC6) aminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, (alquil (CrCe^aminoalquil (CrC6) aminosulfonilo, (alquil (d-Ce) amino) aril (Ce-Cío) alquilo (CrCe) , amino, aminoalcoxi (CrCe) , aminoalcoxi (CrCe) carbonilamino, alquil (CrCe) amino, (alquil (CrCe))2amino, aril (C6-Ci0) amino, aril (C6-Cio) alquil (d-Ce) amino, aminoalquil (CrC6) amino, heterocicloalquil (C2-C9) amino, heteroaril (C2-C9) amino, cicloalquil (C3-C10) alquil (CrC6) amino, (aminoalquil (CrC6) ) aminocarbonilo, glicinamido, alquil (CrC6)glicinamido, alaninamido, alquil (Cr C6) alaninamido, (alquil (CrC6))2am¡noalquil (C-i-Ce) carbonilamino, aminocarbonilalquil (Ci-Ce)ureido, alquil (CrC6) carbonilo, alquil (Ci-Ce) sulfonilamino, alquil (Ci-C6) sulfonilamino-alquil (C C6) aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino-carbonilo, ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil (Ci-C6) aminocarbonilo, aminocarbonil-alquil (Ci-C6) carbonilamino, ureidoalquil (C-i-Cs) carbonil -amino, alquil (C-i-Ce) carbonilaminoalquil (CrC6) carbonil-amino, alquil (Ci-Ce)carbonilaminoalquil (CrC6) amino-carbonilamino, ureidoalquil (CrC6) carbonilamino, ureido, haloalquil (Ci-Ce) sulfonilamino, alquil (CrC6) carbonil-aminoalquil (C Ce) aminocarbonilo.
8. - Sales de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en las que los contraiones farmacéuticamente aceptables para compuestos ácidos se seleccionando de cationes de metales alcalinos, cationes de metales alcalinotórreos, amonio o sales de adición de aminas solubles en agua, N-metilglucamina-(meglumina), alcanolamonios inferiores y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables; y las sales farmacéuticamente aceptables seleccionadas entre sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.
9. - Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección seleccionada de enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), afecciones alérgicas, asma y dermatitis atópica, inflamación asociada a infección, inflamación viral, gripe, hepatitis y Guillian-Barre, bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y crónico y agudo de órganos sólidos, xenotrasplantes, aterosderosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas, sarcoidosis, lepra y tuberculosis, y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple, que limita la producción de citocinas y/o TNF en los sitios inflamatorios como consecuencia del descenso de la infiltración celular; para el tratamiento de enfermedades y/o insuficiencia cardiaca congestiva ligadas a TNF y IL-1 , y para el tratamiento de enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (Herpes zoster y Herpes simplex}, para el tratamiento de secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas y/o TNF, inflamatorios perjudiciales, meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz en el tratamiento o la prevención de dicha dolencia o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. - Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección que puede tratarse o prevenirse inhibiendo la unión de la quimiocina al receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, eficaz en el tratamiento o la prevención de dicha dolencia o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección seleccionada de enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), afecciones alérgicas, asma y dermatitis atópica, inflamación asociada a infección, inflamación viral, gripe, hepatitis y Guillian-Barre, bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y crónico y agudo de órganos sólidos, xenotrasplantes, aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas, sarcoidosis, lepra y tuberculosis y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple; que limita la producción de citocinas y/o TNF en los sitios inflamatorios como consecuencia del descenso de la infiltración celular; para el tratamiento de enfermedades y/o insuficiencia cardiaca congestiva ligadas a TNF y IL-1 , y para el tratamiento de enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus {Herpes zoster y Herpes simplex), para el tratamiento de secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas inflamatorias perjudiciales y/o TNF, meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, en un mamífero.
12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero.
13.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección seleccionada de enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis y vasculitis, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, osteoartritis, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome de dificultad respiratoria en niños, daños de reperfusión por isquemia, glomerulonefritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), afecciones alérgicas, asma y dermatitis atópica, inflamación asociada a infección, inflamación viral, gripe, hepatitis y Guillian-Barre, bronquitis crónica, rechazo en trasplante de tejidos, células y crónico y agudo de órganos sólidos, xenotrasplantes, aterosclerosis, restenosis, infectividad por VIH (uso de correceptor) y enfermedades granulomatosas, sarcoidosis, lepra y tuberculosis, y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como mieloma múltiple; que limitan la producción de citocinas y/o TNF en los sitios inflamatorios como consecuencia del descenso de la infiltración celular; para el tratamiento de enfermedades y/o insuficiencia cardiaca congestiva ligadas a TNF y IL-1 , y para el tratamiento de enfisema pulmonar o disnea asociada a éstos, enfisema; VIH-1 , VIH-2, VIH-3; citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (Herpes zoster y Herpes simplex), para el tratamiento de secuelas asociadas a infección en las que dicha infección induce la producción de citocinas y/o TNF inflamatorios perjudiciales, meningitis fúngica, daños en tejidos articulatorios, hiperplasia, formación de paños corneales y resorción ósea, artritis psoriática, insuficiencia hepática, meningitis bacteriana, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, enfermedad de Lyme, choque séptico, cáncer, traumatismo, malaria, en un mamífero, que comprende una cantidad antagonizante del receptor CCR1 eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una dolencia o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la antagonización del receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad antagonizante del receptor CCR1 eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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