JP2004505761A - 微小粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
(関連出願)
本出願は2件の仮出願、「生物医学的応用のための厳密に制御されたポリマーの製造」と題されるKyekyoon KimとDaniel W. Packの2000年8月15日出願の仮出願番号第60/225525号;及び「ミクロン及びサブミクロン範囲の均一な中実及び中空球状粒子及び制御されたサイズ、電荷、化学組成及び化学量論のかかる粒子をフィールド注入帯電(FIELD−INJECTION CHARGING)及び電気流体力学的噴霧法を用いて製造するための装置及び方法」と題されるKyekyoon Kimの2000年8月15日出願の仮出願番号第60/225620号の優先権を主張し;その双方を出典明示によりここに取り込む。
【0002】
(背景)
バイオテクノロジーの急速な進歩により数多くのタンパク質及びペプチド治療薬が発見されるに至っており、その多くは最近市場に出たか、もしくは現在、米国食品医薬品庁の規制による審査下にある。しかし、伝統的な小分子医薬とは異なり、タンパク質及びペプチドは一般に経口投与ができない;注射又は注入が必要となることがしばしばである。更に、その脆性と短いインヴィヴォ半減期のために、その医薬が長い時間にわたって局所的又は全身的に送達され得る生体分解性ポリマー手段(device)へタンパク質を封入することが、これらの問題に対して有力で熱心に研究されている解決策である。様々なポリマーを含んでなる生体分解性ミクロスフィアは、製造が比較的簡単であることと注射針を通してインヴィヴォで様々な位置に容易に投与できることから、最も研究されている手段である。
【0003】
沈殿法、噴霧法、相分離法及び乳化法を含む、幾つかのミクロスフィア製造方法が記載されている。乳化及び噴霧法によるアプローチがベンチスケールと工業的規模の双方で一般的に使用されている。スフィアサイズ及びサイズ分布は再現性があるが制御性に乏しいことが多い。平均径の25〜50%の標準偏差となることも珍しくはない。
【0004】
スフィアサイズ及びサイズ分布の制御は徐放薬物送達に対して幾つかの重要な意味を持っている。例えば、典型的には、所望の放出速度と投与経路をもたらす理想的なスフィアサイズが存在する。「小さすぎる」スフィアは封入効率が悪く、注射部位から移動するおそれがあり、その送達物を不当に速く放出してしまうおそれがある。「大きすぎる」スフィアは注射針を容易には通過しないおそれがある。よって、一般的な製造方法によって得られる典型的に多分散性のスフィアは濾過又は篩にかけて所望のサイズ範囲の粒子に分離しなければならず、その範囲を外れるポリマー及び薬剤構成スフィアは廃棄される。
【0005】
およそ1−5μmの径の均一なミクロスフィアは、マクロファージや樹状細胞のような専門の抗原提示細胞(APCs)の受動的なターゲティングに対して理想的である。同様に、10〜20μm径のミクロスフィアは、化学的塞栓形成による腫瘍組織の屈曲毛細血管床のターゲティングに使用されうる。厳密なミクロスフィアの製造が可能になるシステムによりそのような用途に対する至適サイズを特定することができ、商業的な製造と臨床的な実施化に対して効果的な途を提供しうる。
【0006】
徐放性薬物送達技術において長い間達成することが望まれてきた目標は、封入化合物の放出速度を精確に制御することができることであり、ミクロスフィアサイズが放出キネティクスの主たる決定因子である。大きなスフィアは一般に封入化合物をよりゆっくりとより長い時間をかけて放出するが、その他の性質(ポリマー分子量、初期ポロシティ、スフィア内の薬剤分布等々)は変わらない。一定の(すなわちゼロ次の)放出速度が好ましいこともよくあるが、変動する薬剤放出速度も多くの重要な効能に対して有効である。例えば、抗生物質を断続的に高用量にするとバクテリアの耐性の発生を緩和し、またワクチンを不連続的に投与するとしばしば免疫応答を亢進する。
【0007】
薬剤放出速度を制御する方法は、(i)ポリマー化学成分(無水物、エステル類等々)及びコモノマー比率の選択、(ii)ポリマーへ薬剤を結合させること、(iii)ミクロスフィア製剤化のパラメータを変化させ、それによって得られる粒子の物理特性を変化させること、及び(iv)スフィアサイズと分布を操作することである。後者の研究の成功は比較的広いミクロスフィアのサイズ分布によって制約されていた。
【0008】
近年、制御された均一のサイズを持つ生体分解性ポリマーミクロスフィアの製造について幾つかの報告がなされた(P. Sansdrap及びA.J.Moes, Influence of manufacturing parameters on the size characteristics and the release profiles of nifedipine from poly(DL−lactide−co−glycolide) microspheres. Int. J. Pharm. 98(1993) 157−164; B.G. Amsden及びM. Goosen, An examination of the factors affecting the size, distribution, and release characteristics of polymer microbeads made using electrostatics. J. Control. Release 43 (1997) 183−196; K. Shiga, N. Muramatsu及びT. Kondo, Preparation of poly(D,L−lactide) and copoly(lactide−glycolide) microspheres of uniform size. J. Pharm. Pharmacol. 48 (1996) 891−895; B. Amsden, The production of uniformly sized polymer microspheres. Pharm. Res. 16 (1999) 1140−1143; 及びN. Leelarasamee, S. A. Howard, C. J. Malanga及びJ. K. H. Ma, A method for the preparation of polylactic acid microcapsules of controlled particle size and drug loading. J. Microencapsul. 5(1988) 147−157)。しかしながら、これらの方法の何れも狭いサイズ分布を維持しながら薬物送達に適したサイズ範囲(〜1−100μm)の粒子を製造することはできなかった。また、これらの過去の方法は商業的な利用のためにスケールアップすることは難しいと思われる。
【0009】
中空スフィアの製造方法は、N. K. Kim, K. Kim, D.A. Payne及びR.S. Upadhye, ”Fabrication of hollow silica aerogel spheres by a droplet generation method and sol−gel processing”, J. Vac. Sci., Technol. A., vol.7, no.3 pp.1181−1184 (1989)及びK. Kim, K. Y. Jang及びR. S. Upadhye, ”Hollow silica spheres of controlled size and porosity by sol−gel processing”, J. Am. Ceram. Soc., 74:8, pp.1987−1992, (1991)に開示されている。
【0010】
静電噴霧法は、K. Kim及びR. J. Turnbull, ”Generation of charged drops of insulating liquids by electrostatic spraying”, J. Appl. Phys., vol.47, no.5, pp.1964−1969, May 1976, Kim等の米国特許第5344676号及びKim等の米国特許第6060128号に開示されている。
【0011】
中空スフィアを製造するために考案された過去に開発された方法は、液相中に異なった物質を含む2つの同軸に取付けられたノズル(内側ノズルの物質もまた気体であり得る)がスムースな円筒状の噴流をつくりだし、その噴流が音波励起によって均一な液滴に破壊されるデュアルノズル法を用いている。(後記のN.K.Kim等, ”Fabrication of hollow silica aerogel spheres by a droplet generation method and sol−gel processing”及び後記のK. Kim等, ”Hollow silica spheres of controlled size and porosity by sol−gel processingを参照のこと)。この方法で作製可能な最小の液滴は外側ノズルの開口のおよそ二倍である。これは、言い換えると、均一な中実及び中空の小サイズ(約50μm未満の径)のスフィア、特にサブミクロンの範囲のスフィアの製造には現実的な困難が伴うことを示している。その理由は、ノズルの開口が小さくなればなる程、ノズルが詰まってしまう機会が大きくなるためであり、特に封入される医薬化合物がスフィア形成液中に微粒子として懸濁される場合はしかりである。この問題は、使用される物質が粘稠性の場合は更に深刻になる。
【0012】
ノズルタイプの装置から微小液滴を噴霧するための過去の方法では、典型的に得られる最小スフィアサイズはノズル開口のサイズに制約される。通常、ノズル開口より液滴を小さくすることはできない;典型的には液滴径はノズル径の1〜4倍である。このために所望のスフィアサイズが減少すると幾つかの困難を生じる。一つの問題は、サイズが減少するとノズル自体の製造がより困難になることである。これは、ノズルのアレイ(おそらくは1000−2000)を通して液滴を形成する必要がある大規模な製造方法の場合は特にしかりである。第二の制約は、流体を小ノズルを通して送り込むのに必要な圧力から生じる。必要とされる圧力は
Δp=8μLQ/πR4
(ここで、Δpはノズルにおける圧力損失であり、μは流体の粘度であり、Lはノズルの「流路」の長さであり、Qはノズルを通過する流体の体積流量であり、Rはノズル開口の半径である)によって与えられる。よって、必要とされる圧力はR−4のスケールである。〜5μm径の微小液滴を製造することを望む場合は、従来の方法は5μm以下の径のノズルを必要とする。例えば、1mL/分の流量と100センチポアズ(水より100倍粘性がある)の流体粘度で、5μm径のオリフィスは、〜1.1x1010Pa(〜110000atm)の揚程を必要とする。これは明らかに不可能な高圧である。μ〜1cpの水でさえ1mL/分で5μm径のノズルを通して送り込むのに1100atmの圧力を必要とする。よって、5μm径のノズルを通して任意の液体を実際に送り込むには、できるとしても、特別な装置を必要とする。
【0013】
小スフィアを形成する伝統的な方法の他の問題は、プラスミドDNAのような封入されるある種の化合物は剪断力によって損傷を受けることである。損傷は剪断力γと剪断場において費やされる時間θの積に依存する。パイプを流れる流体に対するこの積の平均値は、
(γθ)avg=16/3・(L/D)
(ここで、Lはパイプ長でありDはパイプ直径である)によって与えられる。ノズルのオリフィスはパイプとして近似できる。しかし、入口効果は剪断速度を増加させる傾向があり、これはこの式が低い推定値を与えることを意味する。しかし、γθの値はおよそオリフィス直径に逆比例する。よって、100から5μmとノズル径を減少させると20の係数で任意の封入化合物になされる損傷を増大させる。
【0014】
米国特許第6116516号は、エアゾールをつくり出す安定化された毛細管微小噴流を記述している。微小噴流は液体流の回りに気体を強制的に送り込むことによって形成されている。正しい条件下では、好ましくは90%又はそれ以上が同じ径±3%から30%を持つミクロンサイズのエアゾールが製造される。
【0015】
簡単な概要
小径オリフィスを通して材料を送り込み、ついで音響タイプの波を用いて上記液体を振動させることによって、ミクロン及びナノサイズの球状粒子を製造することがこの発明の目的である。
小径オリフィスを通して材料を送り込み、更なる下方への力を加えることによって、ミクロン及びナノサイズの球状粒子を製造することがまたこの発明の目的であり、該下方への力は、電気流体力学的方法か、第一の液体よりも速い速度で液体に隣接し平行な第二の液体の何れかを含む。上記の方法で音響タイプの波動を用いてミクロン及びナノサイズの球状粒子を製造することがまたこの発明の目的である。
二つの同軸に取り付けられたノズルの一方又は他方を通して通過させられる内部及び外部液体を使用して、内部液体(又は気体)を同軸に含む外側液体の滑らかな円筒噴流をつくり出すことによって、中空のミクロン及びナノサイズの球状粒子を製造することがこの発明の更なる目的である。この噴流は更に音波によって破壊されて均一な液滴にされうる。
【0016】
ミクロ及びナノスフィアを製造するための上記方法の何れかを使用することによってミクロ及びナノスフィアを硬化させるための新規な方法を提供することがこの発明のまた更なる目的であり、使用されるノズル又は透孔は水性浴の表面下に配され、最少の変形でスフィアを硬化させることが可能になる。
ヒトの医療治療のための及び治療用価値のある生物医学的組成物として有用な、上記の方法の何れかによって封入される治療用化合物を製造することがこの発明のまた更なる目的である。
制御されたサイズ、シェル厚及びシェル数で、徐放薬物送達システムを含むヒト及び動物のための生物医学的用途に有用な異なった物質を含有する異なったシェルを持つ多シェル状のミクロ及びナノスフィアを製造することがこの発明のまたその他の目的である。
【0017】
身体の所望の細胞、組織又は領域への受動的な又は能動的なターゲティングを含む生物医学的応用のための、上述のタイプ及び他のタイプのミクロ及びナノスフィアを製造することがこの発明のまた更なる目的である。
生物医学的な応用のため、特に徐放薬物送達システムのために正確に制御されたサイズ及びサイズ分布のマイクロ及びナノスフィア粒子を製造するための装置と方法を提供することがこの発明の更なる目的である。
所望のサイズ、化学組成及び化学量論の安定したマイクロ及びナノスフィアを製造することがこの発明の更なる目的である。
制御された徐放薬物送達システムを含む生物医学的用途のための制御されたサイズのミクロ及びナノスフィアを製造することがこの発明の更なる目的である。
制御された徐放薬物送達システムを含む生物医学的用途のための制御されたサイズの中空のミクロ及びナノスフィアを製造することがまたこの発明の更なる目的である。
これらの目的とその他の目的が以下に更に詳細に記載されるこの発明において提供される。
【0018】
第一の側面では、本発明は、第一の液体を含む第一の流れを加速し;該第一の流れを振動させて、粒子を形成することを含む、粒子の形成方法である。
第二の側面では、本発明は、第一の液体を含む第一の流れを加速することを含む、粒子の形成方法である。加速は第一の流れに電荷を印加することを含む。粒子はコア部とシェル部を有する。
第三の側面では、本発明は、50から100μmの平均径を有する粒子である。粒子の90%は粒子の平均径の2%以内である径を有している。
第四の側面では、本発明は1から50μmの平均径を有する粒子である。粒子の90%は粒子の平均径の1μm以内である径を有している。
第五の側面では、本発明は、上記方法によって調製された粒子である。
第六の側面では、本発明は、(i)第一の液体の第一の流れを形成するための第一のノズルと、(ii)第一の流れと接触する第二の液体の第二の流れを形成するように配向された第二のノズルと、(iii)第一の流れから粒子を形成するためのバイブレータとを具備する、粒子の形成装置である。
【0019】
第七の側面では、本発明は、(i)第一の液体の第一の流れを形成するための第一のノズルと、(ii)第一の流れに電荷を印加するための電荷源と、(iii)第一の流れから粒子を形成するためのバイブレータとを具備する、粒子の形成装置である。
第八の側面では、本発明は、(i)第一の液体の第一の流れを形成するための手段と、(ii)第一の流れを加速するための手段と、(iii)第一の流れを振動させるための手段とを具備する、粒子の形成装置である。
第九の側面では、本発明は、(i)第一の液体の第一の流れを形成するための第一のノズルと、(ii)第一の流れを囲撓する第二の液体の第二の流れを形成するための、第一のノズルを囲撓する第二のノズルと、(iii)第一及び第二の流れの少なくとも一に電荷を印加するための電荷源とを具備する、粒子の形成装置である。
第十の側面では、本発明は上記の装置で粒子を形成することを含む、粒子の形成方法である。
【0020】
(詳細な説明)
本発明は、小径オリフィスを通して材料を送り込み、音波タイプの波で上記液体を振動させることによって、好ましくは球形の、ミクロン及びナノサイズの粒子が製造される方法に関し、流体の速度は液体の後の圧力によってつくり出される速度を越えて増加する。ノズル径は製造される粒子よりも大きくできる。例えば、5μmの液滴は更に大きなノズル、例えば100μm径のノズルから調製することができる。粒子は周囲の液体中に形成され、変形を防止するのに役立つ。
【0021】
非常に小さい粒子を形成するのに必要な圧力は本発明によって大きく低減される。例えば、1mL/分で100μm径のノズルを通して送り込まれる100cpの溶液は〜68000Pa(〜0.67atm)のみのポンプ圧を必要とするか、又はグリセリン(μ〜500cp)のような粘性のある溶液を15atmの揚程で5mL/分で100μm径ノズルを通して送り込むことができる。これらの圧力は高圧液体クロマトグラフィーシステムで一般的に提供されるもののように、市販の高圧ポンプで容易に得られる。更に、剪断力は与えられた粒子径に対して大きく低減され、非常に小さいノズルの場合に遭遇する困難がまた解消される。本発明の側面は、出典明示によりここに取り込まれる「Fabrication of PLG microspheres with precisely controlled and monodisperse size distributions」J. Controlled release 73(1):59−74 (2001年5月18日)に記載されている。
【0022】
本発明はまた小径オリフィスを通して材料を送り込み、更なる下方への力を加えることによってミクロン及びナノサイズの球状粒子が製造される方法に関し、上記下方への力は第一の液体より大なる速度で液体に隣接し平行となる第二の液体流又は電気流体学的技術の何れかを含む。音波タイプの波をまた上記方法で用いることができる。ここで使用される場合、「粒子」という用語には液体粒子(液滴)と固体粒子の双方が含まれる。
本発明は更に内部及び外部液体が二つの同軸に取付けられたノズルの一方又は他方を通して流通させられて、内部の液体(又は気体)を同軸に含む外側液体のスムースな円筒噴霧流をつくり出す、中空のマイクロ及びナノサイズの球形粒子を製造する方法に関する。この噴霧流は更に音波波により均一な液滴に破壊することができる。
【0023】
本発明は更にミクロ又はナノスフィアを硬化させるための新規な方法であって、上記スフィアを製造するために使用されるノズル又はオリフィスが水性浴の表面下に配されて、最小の変形のスフィアの硬化を可能にする方法を提供する。
この発明は更に生物医学的組成物として有用な上記方法の何れかによって封入される治療化合物を提供する。
【0024】
本発明の一実施態様は、非常に小さい均一な中実、中空又は多殻スフィアを製造するために「電気流体力学的噴霧法」及び「デュアルノズル法」を独立して又は組み合わせて用いる。中空及び多殻ミクロ及びナノスフィアの製造を可能にする電気流体力学的噴霧法は新しい。この方法は、任意の他の現存する方法で本質的につくり出すことが困難なミクロンメートル及びナノメートルサイズの中空及び多殻スフィアを製造するのに特に適している点で新規で非常に有用である。更に、非常に均一なスフィア、特に中空及び多殻スフィア中への治療化合物の封入は新規で、他の現存する方法によって製造されるスフィアを使用して得ることができない精確に制御された放出速度を持つ徐放及び標的薬物送達のために非常に有用である。
【0025】
この発明の装置と方法は様々な生物医学的応用に対して特に有用である第二の材料の球形シェル中に第一の材料を封入することを可能にする。
この発明の装置と方法はまた内部ノズルを通しての第一の材料の供給を阻止することによって第二の材料のみの中実スフィアの製造を可能にする。
この発明の他の独特で新規の側面は、この方法を、得られるミクロ及びナノスフィアの電気極性(中性、陽性又は陰性)を選択するために使用することができることである。
【0026】
この概念は二種以上の材料を含有する多殻スフィアを製造するように拡大適用することができる。本発明により50又は100μm径より小さい非常に小さい多殻スフィアを製造することが可能になるという事実は、それを薬物送達システム(DDS)を含む応用に特に有用なものとする。DDS以外の数多くの応用もまた可能である。
本発明はまた制御されたサイズ、殻厚、電荷、化学組成物及び化学量論の中実又は中空の均一なミクロ及びナノスフィアを提供する。そのようなスフィアは生物医学分野で多くの独特の用途を有している。
【0027】
本発明は材料を小径オリフィスを通して送り込み、ついで音波タイプの波で上記液体を振動させて、ミクロン及びナノサイズの球状粒子を製造する方法に関する。
本発明は更に小径オリフィスを通して材料を送り込み、更なる下方への力を上記液体に加えてオリフィスを通して液体を移送することを含むミクロン及びナノサイズの球状粒子を製造する方法に関する。更なる下方への力は、スフィア形成液体より大なる速度で液体に隣接し平行となる第二の液体流又は電気流体学的技術でありうる。これらの方法は更に音波タイプの波の付加によって変形され得る。
【0028】
本発明は更に内部及び外部液体を含有する中空のマイクロ及びナノサイズの球形粒子を製造する方法に関し、内部及び外部液体は二つの同軸に取付けられたノズルの一方又は他方を通して流通させられ、スムースな円筒噴流が上記外部液体の内部に内部液体(又は気体)を同軸に含む外側液体からつくり出される。この噴霧流は音波波により均一な液滴に破壊することができる。中空スフィアの半径と厚みのサイズと比は外部及び内部液体の相対流量、ノズルの相対サイズ、ノズルの相対位置及び音波励起の振幅と周波数を変えることにより、制御される。
【0029】
この方法は、浴液の表面張力が中空スフィアの球状形状と完全性を保持するのに役立つので中空スフィアの半径と厚みの間が大きな比の中空スフィアを製造することを更に容易にする。
本発明はミクロ及びナノスフィアを製造するための上記方法の何れかを利用することによってミクロ及びナノスフィアを硬化させる方法に更に関し、利用されるノズル又はオリフィスは水性浴の表面下に配されて、最小の変形のスフィアの硬化を可能にする。上記のノズルタイプの任意のものが本発明のこの実施態様で作用する。
【0030】
この発明は更に医療的治療のためにヒトに与えられる上記方法の何れかによって封入される治療化合物に更に関する。
本発明はデュアルノズルシステムと電気流体力学的概念を使用してミクロン及びナノサイズの球状粒子を製造することを含むミクロ及びナノスフィアを製造するための方法に関する。
この発明は更にデュアルノズルシステムの内部ノズルにおいて非常に鋭い皮下タイプの針を使用して、半導体及び生物医学用途として有用な中実、中空及び多殻ミクロン及びナノサイズの粒子を製造することに関する。
【0031】
この発明は更に均一な中実、中空及び多殻ミクロン及びナノサイズの粒子であって、中空か満たされたものを含有する新規な生物医学的組成物に関する。
この用途において、スフィア、ビーズ及び粒子という用語は置き換え可能に使用されて、本発明のミクロ及びナノスフィアを記述する。また「中空」という用語はコア部が空か気体を含んでいることを示すために使用される。「多殻」という用語は、コア部が液体(水性、油等々)か又は他のポリマーのような固体である粒子を含む。「中空」及び「多殻」という用語は本出願において別々に使用されるが、これらの用語は他方を含んでいると読まなければならない。
【0032】
ミクロン及びナノサイズのスフィアの製造の必要性が生物医学産業において存在する。精確に制御されたサイズ、サイズ分布及び形態(例えば中空、多殻、中実、多孔性等々)を持つスフィアを形成する能力は幾つかの非常に重要な用途を、特にバイオテクノロジー分野で有している。この方法により多くの薬物送達法を可能にし、及び/又は有意に改善する。
【0033】
この発明の一実施態様は、生物医学的用途、特に徐放性薬物送達システムのために精確に制御されたサイズ、サイズ分布及び形態の中実、中空及び多殻ミクロ及びナノ粒子を製造するための装置と方法に関する。この発明はまた第一の材料を含有する新規なミクロ及びナノスフィアに関する。この発明は更に第2の材料を封入する第一の材料の新規な中空のミクロ及びナノスフィアに関する。
この発明の他の実施態様は、生物医学的応用、特に徐放性薬物送達システムのための精確に制御されたサイズ、サイズ分布及び形態のミクロ及びナノ粒子を製造する装置と方法に関する。
【0034】
この発明の実施態様により小径オリフィスを通して液体材料(例えば有機溶媒に溶解したポリマー、ポリマー溶融物等々)を送り込むことによって粒子又はスフィアの形成を可能にし、小径オリフィスは数ミリメートルから約1ミクロンの径とできる。オリフィスは500nm径と更に小さくすることができる。オリフィスを流出する液体流は制御された周波数と振幅で装置を振動又は揺動させることによって液滴に破壊される。
振動又は揺動は例えば波発生器によって駆動される圧電変換器によって達成することができる。機械的励起は、流れを均一な液滴の列に破壊する周期的不安定性を生じる液体噴流に沿って音波エネルギー波を発すると考えられている。
【0035】
液滴サイズはオリフィス径、溶液流量、振動周波数及び振幅によって決まる。よって、これらの4種のパラメータを変えることによって液滴サイズを制御することができる。更に、固定されたオリフィスを持つ装置が与えられると、液滴サイズはオリフィス開口よりも僅かに大きい最小サイズからオリフィス開口の少なくとも10倍の最大までの範囲内で変化させることができる。
このアプローチ法は音波強さが低いので一般的な超音波ノズルよりも改善され、周波数と溶液流量の間の適合性をしっかりと制御することができる。
【0036】
この発明の更に他の実施態様では、スフィアサイズは、オリフィスを通して液体噴流を「引き込む」更なる下方への力を用い、オリフィスの径より噴流サイズを低減させることによって更に制御することができる。一例は電気的力が作用して、液体噴流、そして得られる液滴の径を低減させる電気流体力学的方法である。電気流体力学的方法は、例えばバッテリーで、あるいは家庭の電流を変換する変圧器と整流器でノズルか液体中に直接に高電圧を印加することによって液体中に所望の極性の電荷を注入することによって作動させられる。外方に向けられた電気的張力がノズル開口の荷電液体メニスカスに生じ、より小さい液滴をノズルから落下させる(「ドリップモード」)。理論によって制約されるものではないが、液滴サイズが低減するこの理由は、協働してノズルから液体を引き出すように作用している重力と電気的な力の2つの力が存在する一方、表面張力がノズルに液体を保持するためであると信じられている。注入される電荷の量が増加すると、それによって電気的張力が増加し、やがて重力及び表面張力に勝って液滴サイズを低減する。ある閾値を越えての電荷注入の更なる増加によって、ノズルから液体を文字通り引き抜く非常に強力な電気的張力が生じて薄い荷電した液体噴流が形成され、これが(「噴流モード」と呼ばれる)かなり均一な液滴に破壊される。噴流モードは、電荷注入が更に増加すると、単一噴流から複数噴流モードまで変化する。
【0037】
使用される更なる下方への力の他の例は、スフィア形成液体よりも大なる速度で、スフィア形成液体と隣接して平行なオリフィスを通過する分離した液体流(典型的には非混和性)である。スフィア形成液体は液液界面における流体抵抗によって引き込まれる。スフィア形成噴流は二つの流れの線形速度の差に比例する係数だけ径が減少する。
【0038】
この発明の方法は更に変形させて、異なった材料の二以上の同心のスフィアからなる「中空」又は多殻粒子を生じさせることができる。例えば薬剤を含有する水相を囲撓するポリマーシェルからなるスフィアを生産することができる。このようなスフィアは2つの同軸に取付けられたノズルを用いることからなるデュアルノズル法を使用して形成することができる。ノズルの一方又は他方に二つの液体を通過させることによって、その内部に他の液体(又は気体)を同軸に含む一液体のスムースな円筒噴流を生じさせることができる。ついで噴流は上述されたように、音波を使用して均一な液滴に破壊することができ、「中空」又は多殻スフィアが得られる。スフィアの半径と厚みの間の比とサイズは、外部及び内部流体の相対流量、ノズルの相対サイズ、ノズルの相対位置及び音波励起の振幅と周波数を変えることによって制御することができる。
【0039】
この発明の他の実施態様は、スフィアの均一性を保持することを可能にしながらミクロ及びナノスフィアの新規な硬化を可能にする。装置から落下する液滴はスフィアを構成する材料のタイプに依存して幾つかの標準的な方法の任意のものによって硬化させてミクロスフィアを形成することができる。重要な考慮事項は、スフィアの捕集、硬化(相転換)及び乾燥の間、均一なサイズ又は所望のサイズを維持することである。ノズルを流出する液滴が空気中を通って落下させられ、ついで、例えば有機溶媒が抽出されることになる液体浴(しばしば水性又は液体窒素)中に入る場合、液体表面とのスフィアの衝突がスフィアの形態を変形させ、あるいは完全に破壊さえしうる。本発明の他の実施態様は従来のこの固有の問題を解消するもので、実施態様は、オリフィスを水性浴の表面下に配し、それによって表面との衝突を避ける。ついでスフィアは撹拌されて、有機溶媒が効果的に抽出される。しかし、撹拌は穏やかでなければならない;通常の撹拌速度では余りに剪断力を生じさせすぎ、粒子を破壊し、サイズ分布を台無しにする。これは、他の噴霧法が液体/空気界面の下に配されたノズルを用いていないので、新しいことであると考えられる。
【0040】
一実施態様では、本発明は中空である非常に小さい均一なスフィアを製造するためにデュアルノズル法と組み合わせて電気流体力学的噴霧法を利用する。所望のサイズ、化学組成及び化学量論のミクロ及びナノスフィアは、流量制限場注入静電噴霧法(flow−limited field injection electrostatic spraying)(FFESS)と命名されたこの新規な方法によって最も安定した形で製造することができる。この実施態様は中空スフィア製造技術と静電噴霧技術の基礎的な考え方を組み合わせている。中空スフィア製造法は、N.K. Kim, K.Kim, D.A.Payne及びR.S.Upadhye, 「Fabrication of hollow silica aerogel spheres by a droplet generation method and sol−gel processing」J. Vac. Sci., Technol. A., vol.7, no.3 pp.1181−1184 (1989)及びK.Kim, K.Y.Jang及びR.S.Upadhye,「Hollow silica spheres of controlled size and porosity by sol−gel processing」J. Am. Ceram. Soc., 74:8, pp.1987−1992, (1991)に開示されている。静電噴霧法は、K.Kim及びR.J.Turnbull,「Generation of charged drops of insulating liquids by electrostatic spraying」J. Appl. Phys., vol.47, no.5, pp.1964−1969, May 1976, Kim等の米国特許第5344676号及びKim等の米国特許第6060128号に開示されている。この実施態様では、本発明は電気流体力学的噴霧法の概念を導入することによって上記の困難性を解消している。スムースな液体噴流を均一な中空液滴に破壊するために機械的な力だけが利用される通常の中空スフィア製造法と異なり、本発明のこの実施態様は作動液体の荷電をつくりだし、得られた電気的張力を利用して液体噴流のサイズをノズル開口のサイズ以下にうまく低減させる。これは、次に、液体噴流の破壊から生じる液滴のサイズを低減する。このようにして、50μm径より小さい、非常に小さい異なった材料を含む均一な多殻スフィアを製造することができる。本発明のこの特定の能力により、制御された薬剤放出又は薬物送達システムを含む多くの求められている生物医学用途の要求に一致する選択材料を含む球状シェル部内にナノメートルサイズの粒子を封入することが可能になる。外部の球状シェル部の厚みを制御する能力とそれを構成する材料がまた薬剤放出速度の制御のための様々なシナリオの製剤化を容易にする。同じ方法が、異なった材料の二以上の層を持つ小さな多殻球状粒子の製造を可能にする二以上のノズルを含む同軸ノズルにも当てはまることは強調されなければならない。
【0041】
本発明の粒子は非常に狭いサイズ分布を有しうる。好ましくは、粒子の少なくとも90%が平均粒子径の2%以内、好ましくは1%以内の径を有している。あるいは、粒子の好ましくは少なくとも95%が平均粒子径の10%以内、より好ましくは5%以内、更により好ましくは2%以内、最も好ましくは1%以内の径を有している。あるいは、好ましくは、粒子の少なくとも95%が平均粒子径の10%以内、より好ましくは5%以内、更により好ましくは2%以内、最も好ましくは1%以内の径を有している。あるいは、好ましくは、粒子の少なくとも98%が平均粒子径の10%以内、より好ましくは5%以内、更により好ましくは2%以内、最も好ましくは1%以内の径を有している。あるいは、好ましくは、粒子の少なくとも99%が平均粒子径の10%以内、より好ましくは5%以内、更により好ましくは2%以内、最も好ましくは1%以内の径を有している。ここに使用するところの、粒子についての「径」及び「平均径」という用語は数平均径を意味する。
【0042】
好ましくは多くとも50μm、より好ましくは1μmから50μm、最も好ましくは1μmから30μmの平均径を持つ粒子の狭いサイズ分布を記述する他の方法は、平均径の特定の長さ内にある径を持つパーセントによる。好ましくは、粒子の90%が粒子の平均径の1μm以内、より好ましくは粒子の平均径の0.5μm以内、最も好ましくは粒子の平均径の0.1μm以内である径を有している。あるいは、好ましくは、粒子の95%が粒子の平均径の1μm以内、より好ましくは粒子の平均径の0.5μm以内、最も好ましくは粒子の平均径の0.1μm以内である径を有している。
【0043】
この発明は、生物医学用途、特に徐放性薬物送達システムのための精確に制御されたサイズ及びサイズ分布のミクロ及びナノ粒子を製造するための装置と方法に関する。この発明はまた第一の材料を含有する、新規なミクロ及びナノスフィアに関する。この発明は更に第二の材料を封入する第一の材料の新規な中空のミクロ及びナノスフィアに関する。
この発明は生物医学用途、特に徐放性薬物送達システムのための精確に制御されたサイズ及びサイズ分布のミクロ及びナノ粒子を製造するための装置と方法に関する。
【0044】
この発明は更に半導体及び生物医学的用途として有用な中実、中空及び多殻ミクロン及びナノサイズの粒子を製造するための、デュアルノズルシステムの内部ノズルでの非常に鋭い皮下タイプの針の使用に関する。
例示的には、粒子又はスフィアの形成は、液体材料(例えば有機溶媒に溶解したポリマー、ポリマー溶融物等々)を小さなオリフィス(数ミリメートルから10マイクロメートルの径)を通して押し出すことによってなされる。オリフィスを流出する液体流は制御された周波数と振幅で装置を振動又は揺動させることによって液滴に破壊される。
振動又は揺動は、例えば波発生器によって駆動される圧電変換器によって達成することができる。機械的励起が液体噴流と共に音波エネルギーの波を生じ、周期的な不安定性を発生させ、それが流れを液滴の列に破壊するものと考えられる。
【0045】
本発明の更に他の実施態様は治療化合物に関する。治療化合物(例えば、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、脂質、ステロイド類並びに有機及び無機医薬化合物等々)を様々な方法でスフィア中に封入することができる。液相において可溶性である化合物は単に溶解させることができる。非可溶性の材料は小粒子の形態で液体中に懸濁させることができる。あるいは、非可溶性材料は不混和性相に溶解させ、液滴形成前にスフィア形成液体と乳化させることができる。例えば、タンパク質は水性緩衝溶液中に溶解させることができる一方、ポリマー(スフィア形成材料)は塩化メチレン又は酢酸エチルのような有機溶媒に溶解させることができる。水性及び有機溶液は混合し、ホモジナイズし、続いて液滴形成液体になる油中水型エマルジョンを形成することができる。
【0046】
この発明の一実施態様は生体分解性ポリマーである乳酸・グリコール酸共重合体(PLGA)を使用する。PLGAは薬物送達のためのよく研究されたポリマーであり、多くのインヴィヴォでの応用に対してFDAの承認を受けている。しかし、その技術はポリ(オルトエステル)、ポリ(無水物)、ポリ(ホスホエステル)、ポリ(ホスファゼン)等を含む他の材料に一般化することができる。
この発明の実施に有用なオリフィスの非限定的な例は、テーパーノズル、キャピラリチューブ、平板中の簡単な孔部、又はこれらのタイプの何れかの複数のオリフィスのアレイさえからなる。
【0047】
粒子の形成に有用な材料の非限定的な例には、ポリエステル(例えばポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)及びポリ(乳酸・グリコール酸共重合体)、ポリ(乳酸・リジン共重合体)、ポリ(乳酸・リジングラフト重合体)、ポリ無水物(例えば、ポリ(脂肪酸二量体)、ポリ(フマル酸)、ポリ(セバシン酸)、ポリ(カルボキシフェノキシプロパン)、ポリ(カルボキシフェノキシヘキサン)、これらのモノマーのコポリマー等々)、ポリ(無水物・イミド共重合体)、ポリ(アミド)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(ウレタン)、ポリ(オルガノファスファゼン)、ポリ(ホスフェート)、ポリ(エチレンビニルアセテート)及び他のアシル置換セルロースアセテート及びその誘導体、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アクリレート)、ポリアセタール、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(スチレン)、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(フッ化ビニル)、ポリ(ビニルイミダゾール)、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド及びそのコポリマー及び混合物が含まれる。
【0048】
薬物送達の他の用途に対しては、出発前駆物質が液相又は溶液中にある限り、スフィアは、ポリマー(例えばポリスチレン)から金属、無機物(シリカ)、低温化学物質(冷凍水素)までの実質的に任意の材料から形成することができる。
本発明によって得ることができるスフィアは約1ナノメートルから約1ミリメートルの範囲である。薬物送達システムのためには、約10nmから約100ミクロンまでのサイズが可能である。本出願を通じて使用されるところのスフィア又はスフィア群という用語は、1のアスペクト比を持つ粒子に限るものではなく、むしろ完全な球体から有意に逸脱した粒子を含む。好ましくは、粒子は1から10、より好ましくは1から2のアスペクト比を有する。
【0049】
ナノという用語は約1から約1000ナノメートルの範囲のサイズを定める。マイクロという用語は約1から約1000ミクロンの範囲のサイズを定める。
二成分ビードの外部シェル厚は用途に応じてビード半径の約99%からビード半径の約1%でありうる。しかし、外部シェルの最小の達成可能な厚みは中空ビードの全サイズとそれを構成する材料の性質に依存するであろう。達成可能な絶対最小厚は数分子層の厚みよりも大きくなければならない。
【0050】
この発明のスフィアは多くの可能な生物医学用途を持つ。
ファゴサイトーシスの受動的ターゲティング。
免疫系細胞、特にマクロファージと樹状細胞(dendrocytes)が免疫の標的である。これらの「専門の(professional)」抗原提示細胞(APCs)がワクチン成分へ所望のT細胞応答を誘発し得る。APCsは典型的には1から10μmの範囲の粒子のファゴサイトーシスを行うことができる;体の細胞の殆どの他のタイプはそのような大きな粒子を内部化できない。ワクチン成分を含むこのサイズの範囲の粒子を作製することによって、ワクチンのAPCsへの送達を受動的にターゲティングできる。現在の技術でこのサイズの粒子の形成は可能であるが、有意に広いサイズ分布を持つもののみである。我々の方法はスフィアの本質的に100%が所望のサイズであるワクチン封入ミクロスフィアを生産することを可能にする。APCターゲティングは、大きすぎるか小さすぎるスフィア中で高価なワクチン成分を浪費しないで最適化することができる。
【0051】
毛細血管塞栓。
血管サイズは体中で変わり、最も小さい血管は毛細血管である。腫瘍組織は典型的には急速に増殖している癌細胞に栄養を送る特に屈曲した毛細血管床を示す。腫瘍組織をターゲティングする一つのアプローチ法は、あるサイズのミクロスフィアに封入された治療化合物を、それらが狭い毛細血管にとどまることができるように送達することである。ミクロスフィアはついで腫瘍に栄養を供給している動脈内に注入される。大きすぎるスフィアはより大きな血管にとどまるようになり、治療化合物は全ての腫瘍に到達することが阻止されうる。小さすぎるスフィアは腫瘍を通過し、他の健全な組織に治療化合物を送達するおそれがある;多くの抗癌剤がもちろん細胞毒性であるため深刻な問題である。精確なサイズのスフィアを製造する我々の能力により、最も小さい毛細血管にとどまるスフィアの数を、従って所望の位置に送達される治療化合物の量を最大にすることが可能である。
【0052】
ナノスフィアによるターゲティング。
1μm径未満の生体分解性ポリマースフィア(ナノ粒子又はナノスフィア)は薬物送達において幾つかの特定の用途を有している。例えば、150nm径未満の粒子は細胞の多くの異なったタイプによるレセプター媒介エンドサイトーシスの標的とされ得る。ナノ粒子はまた経口投与に有用であり、その場合、粒子は腸上皮を横断してM細胞とPeyerパッチに取り上げられうる。大きすぎる粒子は取り上げられることが少なく、小さすぎる粒子は殆ど治療化合物を含んでいない。生体分解性ポリマーのナノ粒子の形成のための最も現代的な方法は、多くのものがあるが、粒子サイズの変動が大きくなる。例えば、位相反転ナノカプセル化法は、ポリマーと薬物が溶媒(例えば塩化メチレン)に溶解され、続いて非溶媒相(例えば石油エーテル)に注がれるが、100から5000nmの粒子を生じる。最大の変動が平均サイズの数パーセントで粒子サイズを制御する我々の能力は最適なナノ粒子ターゲティングを可能にする。
【0053】
中実ミクロスフィアからの薬物放出速度の制御。
多くの徐放性薬物送達システムは生体分解性ポリマーから形成されたミクロスフィアからなる。ミクロスフィアに封入された治療用化合物は、体内の水性環境下で、最も頻繁には加水分解によって、ポリマーが腐食されると、放出される。薬物放出速度はポリマー組成、ポリマー分子量、ミクロスフィアポロシティ等々を含む幾つかのファクターに依存する。しかし、重要なパラメータはスフィアサイズである。一般に、より大きな表面積/体積を持つより小さいスフィアが大きいスフィアよりもより速やかに浸食し治療化合物を放出する。
【0054】
スフィアサイズ分布を精確に制御する能力により、我々は薬物放出速度の類を見ない制御ができる。液体流量、振動周波数及び振幅を変えることにより、スフィアサイズを制御することができる。更に、これえらのパラメータを連続的にかつ円滑に変えることにより、予め定めたサイズ分布をつくり出すことができる。薬物放出速度はスフィアサイズ分布に依存するので、所望の放出速度プロフィール(例えばゼロ次放出、脈動放出等々)を与える適切なサイズ分布をついで決定することができる。
【0055】
複合コア/シェル微小粒子の製造。
複数ノズル法を用いて、二以上の異なった材料の複合粒子を製造することができる。薬物送達のためのコア/シェル微小粒子は過去に製造されているが、不混和性コア及びシェル相を持つもののみである。また、スフィアサイズとシェル厚の制御は劣っていた。シェル厚とスフィア径の優れた制御は可能である。二相は:ポリマーシェル内の気体コア;ポリマーシェル内の薬物含有水性コア(シェルはまた第二の又は同じ化合物を封入可能である);第二の又は同じ化合物を封入する(同じ又は異なった材料の)ポリマーシェル内に薬物化合物を封入するポリマーコアを含みうる。このような粒子は新規で有用な薬物放出速度プロフィールをつくり出しうる。
【0056】
マイクロシェルからの薬物放出速度の制御。
疎水性ポリマーミクロスフィア中への水溶性化合物の封入には典型的には薬物/水性相がポリマー/油相で乳化される複エマルジョン法が必要となる。油中水型エマルジョンを形成するのに必要な物理的力と水/油界面との薬物の接触は治療タンパク質及び核酸を含む薬物化合物へ損傷を及ぼし得る。マイクロシェルへの封入は、物理的力が用いられず水/油界面の面積が大きく低減されるので、この問題を軽減できる。
【0057】
最も重要なことには、マイクロシェルは徐放性薬物放出速度のための前例のない機会を提示する。我々の方法はスフィアの径とポリマーシェルの厚みの双方の精確な制御を可能にする。生体分解性ポリマーのマイクロシェル、特に表面腐食ポリマー(例えばポリ無水物)から構成されたものからの薬物放出は、ひとたび腐食がシェルの完全性をある臨界最小状態まで低減させると、一度の「破裂(burst)」で生じることが予想される。粒子集団中でシェル厚と任意の与えられたシェル厚のマイクロシェルの数を連続して変えることによって、実際に如何なる所望の薬物放出速度プロフィールでも生じさせることができる。
【0058】
ナノシェルの製造。電気流体力学的方法とデュアルノズル法の組み合わせによりポリマーナノシェルの製造が可能になる。上述のように、実質的に任意の化合物を粒子の内部相に封入することができる。DNA(又は他の核酸)を封入すると、遺伝子移送に特に有用な「人工ウイルス」粒子を製造することができる。
本発明によって封入/放出され得る医薬化合物には、限定されるものではないが、核酸、タンパク質及びペプチド類、ホルモン類及びステロイド類、化学療法剤、NSAIDs、ワクチン成分、鎮痛薬、抗生物質、抗鬱薬等々が含まれる。
この発明の実施に有用な核酸には、限定されるものではないが、DNA、RNA、ペプチド−核酸、オリゴヌクレオチドで、安定性を改善するために修飾されたもの(例えばホスホロチオエート、アミノホスホネート又はメチルホスホナート)が含まれる。
【0059】
この発明の実施に有用なタンパク質及びペプチド類には、限定されるものではないが、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、エリスリポイエチン、トロンボポイエチン、組織プラスミノゲン活性化因子と誘導体、インスリン、モノクローナル抗体(例えば抗ヒト上皮成長因子レセプター2(ハーセプチン)、抗CD20(リツキシマブ)、抗CD18、抗血管内皮成長因子、抗IgE、抗CD11a)及びその誘導体、一本鎖抗体断片、ヒトデオキシリボヌクレアーゼI(ドルナーゼアルファ、プルモザイム)、1型インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子、ロイテナイズホルモン放出ホルモン阻害ペプチド、酢酸ロイプロリド、エンドスタチン、アンギオスタチン、ブタ第VIII因子固化因子、インターフェロンアルファコン−1、パンクレリパーゼ(膵酵素)等々が含まれる。
【0060】
この発明の実施に有用なホルモン類及びステロイド類(コルチコステロイド類)には、限定されるものではないが、酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、プレドニゾン等々が含まれる。
この発明の実施に有用な化学療法剤には、限定されるものではないが、タクソール(パクリタキセル)、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、タモキシフェン等々が含まれる。
【0061】
この発明の実施に有用なNSAIDsには、限定されるものではないが、ピロキシカム等々が含まれる。
この発明の実施に有用なワクチン成分には、限定されるものではないが、ヘパタイティスB、ポリオ、麻疹、おたふく風邪、風疹、HIV、ヘパタイティスA(例えばハブリックス)等々が含まれる。
この発明の実施に有用な鎮痛薬には、限定されるものではないが、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム等々が含まれる。
【0062】
この発明の実施に有用な抗生物質には、限定されるものではないが、アモキシシリン、ペニシリン、サルファ剤、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、クラリスロマイシン、シプロフロザシン、テルコナゾール、アジスロマイシン等々が含まれる。
この発明の実施に有用な抗鬱薬には、限定されるものではないが、ゾロフト、フルオキセチン(プロザック)、パロキセチン(パキシル)、シタロプラム、ベンラファキシン、フルボキサミンマレアート、塩酸イミプラミン、リチウム、ネファゾドン等々が含まれる。
【0063】
本発明の実施のために有用な他の生物薬剤学的化合物には、限定されるものではないが、シルデナフィル(バイアグラ)、アシクロビル、ガンシクロビル、フェキソフェニジン、セレコキシブ(セレブレックス)、ロフェコキシブ(ヴィオックス)、アンドロステンジオン、クロロキン、ジフェンヒドラミンHCl、ブスピロン、ドキサゾシンメシレート、ロラタジン、クロルニフィン、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛、ヒドロコルチゾン、ワルファリン、インディナビルサルフェート、リドカイン、ノバカイン、エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、デキシフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ドキシサイクリン、サリドマイド、フルチカゾン、フルダラビンホスフェート、エタネルセプト、メトフォルミンヒドロクロリド、ヒアルロン酸塩、テトラゾシンヒドロクロリド、ロペラミド、イボガイン、クロナゼパム、ケタミン、ラミブジン(3TC)、イソトレチノイン、ニコチン、メフロキン、レボフロキサシン、アトルバスタチン(リピトール)、硝酸ミコナゾール(モニスタート)、リトナビル、ファモチジン、シムバスタチン(ゾコール)、シブトラミンHClモノヒドリド、オフロキサシン、ランゾプロゾール、ラロキシフェン(エビスタ)、サナミビル(レレンザ)、オセルタミビルホスフェート、4−フェニル酪酸ナトリウム塩、クロルプロマジン、ネビラピン、ジドブジン、セチリジンヒドロクロリド(ジルテック)等々が含まれる。
【0064】
この発明の実施のために更に使用することができる材料は、全てその全体がここに出典明示により取り込まれるPhysician’s Desk Reference 2000, 54版, ISBN: 1563633302、AHFS 99 Drug Information, Amer. Soc. of Health System, ISBN: 1879907917及び米国特許第5019400号に見出すことができる。
本発明のスフィアはそこに封入される他の材料を有し得る。本発明のスフィア内に封入可能な材料は、塩、金属、糖、界面活性剤、酸、塩基、安定剤及び放出増強剤(release enhancing agents)からなる群から選択される。
この発明のスフィアは外側シェル内に、コア内に、各シェル中に個々に、又は同軸シェルの様々なレベルに封入されて材料(例えばポリマー、生物医学的化合物及びその他の成分)を含有しうる。
この発明の実施態様は選択されたポリマー(類)及び医薬化合物(群)の均一な混合物を含む。
【0065】
この発明の一側面は本発明の実施を可能にする装置である。該装置は供給材料の流量、注入電荷、及び温度の制御のための、及び得られる中空又は多層液滴の可視的な特徴付けのための適切な機器に接続された同軸の複数ノズルシステムを具備しており、そしてその全てがコンピュータによって制御される。この装置は特に興味のあるある種のスフィアを製造するのに最も適したプロセス条件を最適にするコンピュータによって制御することができ、該機器により望まれる複数シェルスフィアを製造することが可能になる。このようなシステムは制御されたサイズ、シェル厚、化学組成及び化学量論の複数シェルスフィアを製造するための完全な実験装置として開発できる。あるいはそのようなシステムはある種の外部ユーザーの望まれる要求に合致することができるスフィアを製造する中央設備で操業されうる。
本発明の装置の実施態様を図7に示す。該装置10は溶液20が通過して、噴流14を形成するノズル12を有する。非溶媒液体の搬送流れ18は噴流の回りを流れ、噴流の速度を増加させる。振動が誘導されて、この場合は、増幅器22を介して周波数発生器24によって駆動される圧電変換器16を使用して、噴流を離散させて粒子にする。粒子は捕集フラスコ26に収集されうる。
【0066】
本発明の装置の他の実施態様を図8に示す。該装置28は溶液20が通過するノズル12を有する(噴流は図示せず)。ノズルは捕集フラスコ26内に収容された搬送液体30内にある。電荷源32がノズルに付設されて、流出する噴流に電荷を印加し、その速度を増加させる。別法として、鋭い針を電荷源に付設し、液体中に挿入して、流出する噴流に電荷を印加してもよく;複数ノズル(及び複数液体)の場合には、針を最も応答性のよい液体に配されうる。接地用金属板を捕集部位に含めてもよい。好適には、噴流には振動がまた誘導され、噴流の粒子への離散を制御する。
【0067】
(実施例)
ここに記載する実施例はこの発明の様々な実施態様を例証するものであり、決して限定することを意図するものではない。
実施例1−均一な中実PLGAミクロスフィアの製造
PLGAを酢酸エチル(50mg/ml)に溶解し、溶液を2−3ml/分と変化する流量で60μmの孔部を通して送り込んだ。同時に、音波励起周波数を14から70kHzの範囲で変えた。自由落下スフィアをストロボランプで照らし、画像を10x顕微鏡対物レンズとCCDカメラを使用してビデオテープにとった。図1に示されるように、65から120μmのサイズの均一なスフィアが製造された(最小のスフィアサイズは孔径よりもほんの僅かだけ大であることに留意のこと)。スフィアサイズは、ポリマー溶液の流量が増加し、また超音波周波数を減じると増加した。
同じ方法を使用してであるが孔径、ポリマー溶液流量及び超音波周波数を変えて、15〜500μmの広い範囲にわたって均一なスフィアが形成された。ミクロスフィアは1%ポリ(ビニルアルコール)水溶液中での溶媒抽出/蒸発によって硬化させた。一定量のミクロスフィア懸濁液を顕微鏡カバースリップ上に配して光学顕微鏡によって画像化した。図2に示した代表的な画像は単一調製物内のスフィア径の均一性とこの簡単な装置を使用してミクロスフィアが得られるサイズ範囲を示している。ミクロスフィアは自然に六方最密アレイとして組み込まれた;六角形パターンとサイズの均一性はカバースリップ上の全サンプルにわたって広がっている。
【0068】
スフィア集団のサイズ分布をCOULTERマルチサイザ(BECKMAN INSTRUMENTS)を使用して測定した。図3A及びBに示されているように、分布は非常に狭い。ピーク幅は機器の較正に使用された商業的サイズ標準のものと同様である。図3Cは、流量を瞬時に増大させて、実験を通して音波周波数を中程度にシフトダウンし、粒径を73から82μmに移行させることにより、サイズ分布を操作することができる能力を示している。図3Dに示された分布を得るには、流量をマニュアルで増加させ、各回の減少倍数の条件を操作して、音波周波数を減少させた。パラメータをマニュアルで操作したので、分布はスムーズではないが、それにもかかわらず、予め決められたミクロスフィアサイズ分布を実際に得ることができることを示している。
【0069】
実施例2−小スフィアサイズのPLGAの調製
この基礎的方法によって得ることができる最小のスフィア径はノズルのサイズによって支配される。オリフィスサイズを〜30μmを越えて減少させることは幾つかの理由から問題がある。第一に、例えば毛細管を引き抜くことによるノズルの再現性のある製造はサイズが減少するにつれてますます難しくなる。第二に、非常に小さいノズルは凝集したポリマー又は異物ダスト粒子によって簡単に詰まり、装置全体の注意深い洗浄と溶液の濾過が必要となる。これらは単にシステムの注意深い工業的技術を用いることで解消しうる技術的問題である。しかし、困った問題は、小オリフィスを通して粘性のあるポリマー溶液を通過させることはオリフィス径が減少するにつれてますます難しくなり、より大なる剪断力を生じることである。よって、電気水力学的噴霧法で約30μm未満の径のミクロスフィアを製造することが探求された。
【0070】
電気水力学的装置はPLGA粒子のサイズを減少させる。これらの予備実験では、PLGA/アセトン溶液を800μmノズルに通した。図4Aに示されるように、加えられた電荷の不存在下では、ノズルから出る液滴は数ミリメートルの径であり、およそノズル径の4倍である。しかし、ノズルへの増加電位が加えられると、液滴サイズが速やかに減少し、最後には〜10μm径のPLGA粒子を生じる(図4B−D)。更に電荷を増大させると、ポリマー溶液を微細ミストとして放出させ、個々の粒子を我々の既存のイメージ化装置を使用して観測するには小さすぎる「マルチ−ジェットモード」の粒子スプレーを生じた。
【0071】
我々の大ざっぱな非最適化装置を用いてでも得ることができる小スフィアサイズを実証するために、PLGA粒子を電気水力学的方法を使用してより小さい(100μm)ガラスノズルから作り出した。粒子を二つの異なった方法によって捕集した。〜3−30μm径のスフィアを、液体窒素浴中にそれらを落下させて、スフィアを凍らせ、続いて冷エタノール中で溶媒を抽出することによって、収集した。およそ10及び5μm径のスフィアを図5A及びBにそれぞれ示す。3μmから100nm径までの小スフィアを、流れの下に配されたシリコンEMスタブ上に捕集し、続いてSEMによってイメージ化した(図5C及びD)。スフィアは僅かな最小の乾燥時間の後でスタブへの落下中に捕捉されたので、スフィアは個別に分離したものではなかった。むしろ、ポリマー/溶媒の液滴はシリコン表面で凝集する傾向があった。しかし、粒子サイズと球形はこのイメージであきらかである。最も重要なことは、スフィアがおよそ1μmの径で、有意な割合がナノメートル範囲であることである。更に、音波励起はこの実験では使用されず、得られたスフィアは完全には均一ではない。しかしながらサイズ分布はかなり均一であるように見える。これらスフィアは比較的大きなノズルと初期の実験設定で製造されたので、この方法のより洗練したバージョンを使用してサブミクロンのスフィアを一貫して生じさせることができることはほぼ疑いがない。
【0072】
実施例3−薬剤の封入
最後に、モデル化合物ローダミンBを使用するポリマーミクロスフィア内に薬剤を封入する能力を証明した。そのフリーの塩基形態のローダミンBを1、3及び5%(質量薬剤/質量ポリマー)の理論負荷でPLGA/酢酸エチル溶液に溶解させた。上記実施例に記載された手順を使用して均一な35、50及び65μm径のミクロスフィアを製造し、硬化させ、捕集した。ローダミンの存在は粒子の均一性に観察できる効果はなかった。ローダミンの封入(〜70%効率)を蛍光顕微鏡によって確認した(図6の右)。ローダミンBはPBS中37℃で7〜10日のインキュベーションの過程にわたってスフィアから放出される。放出速度は、予想されたようにスフィアが小さい場合により速い(図示せず)か、より多くの薬剤を含んでいた(図6の左)。
【0073】
実施例4−油コアを含むPLGポリマーシェルの製造
コア材料を移送する内部ノズル(100μm孔)とシェル材料を移送する「外部」ノズル(250μm孔)を有するデュアルノズルシステムはコア/シェル流の加速のための非溶媒流れを生じさせる第三のノズルの内部に配した。この場合、キャノーラ油を内部ノズルを通して送り込んだ。PLGを塩化メチレン(50mg/mL)に溶解させ、シェル材料を移送する「外部」ノズルを通して送り込んだ。ある場合には粒子のシェルを画像化し、モデル医薬を封入する能力を証明するために少量のローダミンB(〜1%)をPLG相に溶解させた。水中1%(wt/wt)PVAの溶液をコア/シェル流の回りに第三ノズルから流れさせてこの流れを狭くし、得られる粒子が塩化メチレン抽出と粒子硬化のための水性非溶媒浴に入るのを容易にした。所望の粒子サイズに応じて様々な周波数でノズルを音響的に励起させた(0−50kHz)。
【0074】
全体の粒子サイズ、シェル厚及びコア半径は独立に操作した。1%PVA流の速度を変えることによって、個々の粒子の全体直径を調節した。1%PVA流の速度を増大させると、コア及びシェル流の加速が生じ、全体の粒子サイズを減少させる。実施例1に記載されたように音波励起周波数を変えることにより全体の粒子サイズの更なる調節が可能であり、双方のパラメータ(すなわち、1%PVA流の速度と音波励起周波数)を調節して所望の粒子サイズを達成した。また、油(コア)及びPLG(シェル)流の流量の注意深い調節により、様々なコア半径又はシェル厚を有する粒子を得た。PLG流の流量を変化させて、変わらないコア半径と変化する制御シェル厚を有するシェルを製造した。他のパラメータを一定に保ちながら油の流れの流量を変えることにより、変わらないシェル容積と制御されたコア半径を有するシェルを製造した。このようにして、制御可能で明確に定まった全体サイズとコア半径に対するシェル厚の比を示すコア/シェル粒子を製造することができる。この場合、流れの相対流量並びに音波励起周波数を調節することによって、3〜35μmの範囲にわたって制御された均一のシェル厚を有する直径20〜70μmの範囲の均一な粒子を製造した。
【0075】
粒子サイズ分布とアスペクト比を光学顕微鏡と封入ローダミンBの蛍光検出によって実証した。サイズ分布は中実粒子を製造する場合に得られる分布に匹敵することが見出された(図3)。また、粒子は共焦点蛍光顕微鏡を使用して光学断片によって実証したところ、与えられたサンプルにわたって一致した均一のシェル厚とコア半径を有していた。
【0076】
よって、本発明に従って、本明細書において前述した目的と利点を十分に満たす方法が提供されたことは明らかである。本発明をその様々な特定の実施例と実施態様によって説明したが、本発明はそれらに限定されるものではなく、多くの代替例、変更、及び変形が前述の記載に鑑みて当業者には明らかであると理解される。従って、そのような代替例、変更、及び変形の全てを本発明の精神及び広い範囲内に入るものとして包含することが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1はストロボランプで照らした自由落下スフィアを示しており、画像は10x顕微鏡対物レンズとCCDカメラを用いてビデオテープにとられた。
【図2】図2は15〜500μmの単一の調製物内のスフィア径の均一性を示している。
【図3】図3A及びBはCOULTERマルチサイザーを使用して測定したスフィア集団のサイズ分布を示している。図3Cは流量と音波周波数を瞬時に変えることによるサイズ分布を操作する能力を実証している。図3Dは連続的に変わるサイズ分布を生じさせる能力を実証している。
【図4】図4は、電気流体学的装置がPLGA/酢酸エチル粒子のサイズを減少させることを実証している。図4Dは増加した電圧をノズルへ印加した場合を実証している。
【図5】図5A及びBは、おおざっぱな最適化されていない装置を用いた場合でも得ることができる小スフィアサイズを実証している。図5C及びDは3μm以下の捕集小スフィアを実証している。
【図6】図6はモデル化合物、ローダミンBを用いてポリマーミクロスフィア内に薬物を封入する能力を蛍光顕微鏡測定により実証している。図6はまたPBS中37℃での7〜10日のインキュベーションの過程にわたってのスフィアからのローダミンBの放出を実証している。放出速度はスフィアがより多くの薬物を含む場合、予想以上に速やかであった。
【図7】図7は本発明の装置の一実施態様を示す。
【図8】図8は本発明の装置の他の実施態様を示す。
Claims (62)
- 第一の液体を含む第一の流れを加速し;該第一の流れを振動させて、粒子を形成することを含む、粒子の形成方法。
- 粒子を固化させることを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 粒子がコア部とシェル部を有する、請求項1に記載の方法。
- 粒子が複数のシェル部を有する、請求項3に記載の方法。
- 粒子が医薬組成物を含有する、請求項1に記載の方法。
- コア部が医薬組成物を含有する、請求項3に記載の方法。
- 加速が、第一の流れを第二の流れに接触させることを含み、第二の流れが第二の液体を含む、請求項1に記載の方法。
- 第二の流れが第一の流れを囲撓する、請求項7に記載の方法。
- 加速が第一の流れに電荷を印加することを含む、請求項1に記載の方法。
- 第二の流れが第一の流れを囲撓する第二の液体を含み、加速が第二の流れを加速することを更に含む、請求項9に記載の方法。
- 粒子がコア部とシェル部を有する、請求項10に記載の方法。
- 粒子が複数のシェル部を有する、請求項11に記載の方法。
- 第一の液体をノズルを通過させることによって第一の流れを形成することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- ノズルが粒子の平均径の1/2よりも大なる径を有している、請求項10に記載の方法。
- ノズルが少なくとも粒子の平均径を有している、請求項11に記載の方法。
- 粒子が大きくとも100μmの平均径である、請求項1に記載の方法。
- 粒子が大きくとも50μmの平均径である、請求項1に記載の方法。
- 粒子が10nmから50μmの平均径を有している、請求項17に記載の方法。
- 粒子が1μmから50μmの平均径を有している、請求項17に記載の方法。
- 粒子が50から100μmの平均径を有し、粒子の90%が粒子の平均径の2%以内である径を有している、請求項1に記載の方法。
- 粒子が1から50μmの平均径を有し、粒子の90%が粒子の平均径の1μm以内である、請求項1に記載の方法。
- 加速が、第一の流れを加速するための工程であり、振動が第一の流れを振動させるための工程である、請求項1に記載の方法。
- 第一の液体を含む第一の流れを加速し;加速が第一の流れに電荷を印加することを含み、粒子がコア部とシェル部を有する、粒子の形成方法。
- 粒子を固化させることを更に含む、請求項23に記載の方法。
- 粒子が複数のシェル部を有する、請求項23に記載の方法。
- 粒子が医薬組成物を含有する、請求項23に記載の方法。
- 第一の液体をノズルを通過させることによって第一の流れを形成することを更に含み、ノズルが粒子の平均径の少なくとも1/2の径を有している、請求項23に記載の方法。
- 粒子が大きくとも100μmの平均径を有している、請求項23に記載の方法。
- 粒子が10nmから50μmの平均径を有している、請求項23に記載の方法。
- 50から100μmの平均径を有する粒子であって、その90%が粒子の平均径の2%以内である径を有している粒子。
- 粒子の95%が、粒子の平均径の1%以内である径を有している、請求項30に記載の粒子。
- 1から50μmの平均径を有する粒子であって、その90%が粒子の平均径の1μm以内である径を有している粒子。
- 粒子が1μmから30μmの平均径を有している、請求項32に記載の粒子。
- 粒子が1μmから10μmの平均径を有している、請求項33に記載の粒子。
- 粒子がコア部とシェル部を有している、請求項30に記載の粒子。
- 粒子が複数のシェル部を有している、請求項35に記載の粒子。
- 粒子が医薬組成物を含有する、請求項30に記載の粒子。
- コア部が医薬組成物を含有する、請求項35に記載の粒子。
- 請求項20に記載の方法によって調製される、粒子。
- 請求項21に記載の方法によって調製される、粒子。
- (i)第一の液体の第一の流れを形成するための第一のノズルと、
(ii)第一の流れと接触する第二の液体の第二の流れを形成するように配向された第二のノズルと、
(iii)第一の流れから粒子を形成するためのバイブレータとを具備する、粒子の形成装置。 - 第二のノズルが第一のノズルと同軸である、請求項41に記載の装置。
- バイブレータが圧電変換器を含んでなる、請求項41に記載の装置。
- 第一のノズルが少なくとも30μmの径を有している、請求項41に記載の装置。
- 第一のノズルが少なくとも100μmの径を有している、請求項41に記載の装置。
- (i)第一の液体の第一の流れを形成するための第一のノズルと、
(ii)第一の流れに電荷を印加するための電荷源と、
(iii)第一の流れから粒子を形成するためのバイブレータとを具備する、粒子の形成装置。 - 電荷源が整流器と変圧器を具備する、請求項46に記載の装置。
- バイブレータが圧電変換器を含んでなる、請求項46に記載の装置。
- 第一のノズルが少なくとも30μmの径を有している、請求項46に記載の装置。
- 第一のノズルが少なくとも100μmの径を有している、請求項46に記載の装置。
- (iv)第一の流れを囲撓する第二の液体の第二の流れを形成するための、第一のノズルを囲撓する第二のノズルを更に具備する、請求項46に記載の装置。
- (i)第一の液体の第一の流れを形成するための手段と、
(ii)第一の流れを加速するための手段と、
(iii)第一の流れを振動させるための手段とを具備する、粒子の形成装置。 - 第一の流れを加速するための手段が第二のノズルである、請求項52に記載の装置。
- 第一の流れを加速するための手段が電荷源である、請求項52に記載の装置。
- (i)第一の液体の第一の流れを形成するための第一のノズルと、
(ii)第一の流れを囲撓する第二の液体の第二の流れを形成するための、第一のノズルを囲撓する第二のノズルと、
(iii)第一及び第二の流れの少なくとも一に電荷を印加するための電荷源とを具備する、粒子の形成装置。 - 電荷源が整流器と変圧器を具備する、請求項55に記載の装置。
- 第一のノズルが少なくとも30μmの径を有している、請求項55に記載の装置。
- 第一のノズルが少なくとも100μmの径を有している、請求項55に記載の装置。
- 請求項41に記載の装置で粒子を形成することを含む、粒子の形成方法。
- 請求項46に記載の装置で粒子を形成することを含む、粒子の形成方法。
- 請求項52に記載の装置で粒子を形成することを含む、粒子の形成方法。
- 請求項55に記載の装置で粒子を形成することを含む、粒子の形成方法。
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