JP2004505111A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（１）（ここで、Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， 及びＲ４は本文で定義したとおりである）の化合物、及びそれらの医薬として許容される塩を提供する。式（１）の化合物は、ｃｄｋ５，ｃｄｋ２、及びＧＳＫ−３を阻害する活性を有することを示している。医薬組成物及び方法は、異常な細胞増殖、例えばガン、並びに神経変性疾患及びその症状、並びにドーパミンの神経伝達によって影響を受けるものを含んで成る疾患及び症状を処置し、そして予防するための式（Ｉ）の化合物を含んで成る。更に記載するものとして、雄の妊性及び***の運動性；真性糖尿病；糖耐能異常；代謝性症候群又はＸ症候群；多嚢胞性卵巣症候群；脂質生成及び肥満；筋形成及び脆さ、例えば肉体的な能力の年齢に関連する低下；急性サルコペニア、例えば筋萎縮及び／又は、日焼けに関連する悪液質、ベッド休養、手足の固定、あるいは、全体的な胸部、腹部、及び／又は整形外科の手術；敗血症；脊髄損傷；脱毛、髪が細くなること、及び禿げかかっていること；及び免疫欠損症を処置するための式（１）の化合物を含んで成る医薬組成物及び方法がある。

Description

【０００１】
本発明の分野
本発明は、イミダゾール誘導体、その様な誘導体を含んで成る医薬組成物並びに、異常な細胞増殖並びに中枢神経系のある疾患及び症状を処置するための、その様な誘導体を用いる方法、に関する。本発明の化合物は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ酵素ｃｄｋ５（サイクリン依存性プロテインキナーゼ５）及びｃｄｋ２（サイクリン依存性プロテインキナーゼ２）の阻害剤として働く。本発明の化合物はまた、酵素ＧＳＫ−３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）酵素の阻害剤でもある。
【０００２】
本発明の背景
セリン／スレオニンキナーゼｃｄｋ５は、その補因子ｐ２５（又はより長い補因子、ｐ３５）と一緒に神経変性障害に関連しており、そしてそれ故にｃｄｋ５／ｐ２５（又はｃｄｋ５／ｐ３５）の阻害剤が神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン舞踏病の処置に有用である。ｃｄｋ５阻害剤を用いるその様な神経変性障害の処置は、ｃｄｋ５がタウタンパク質のリン酸化に関与するという発見（Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ， １１７， ７４１−７４９（１９９５））によって支持されている。ｃｄｋ５はまた、７５番目がスレオニンのドーパミン及びサイクリックＡＭＰ制御型リン酸タンパク質（ｐｈｏｓｐｈｏｒｐｒｏｔｅｉｎ）（ＤＡＲＰＰ−３２）をリン酸化し、そしてこのようにドーパミン作動性の神経伝達における役割を有することが示唆されている（Ｎａｔｕｒｅ， ４０２， ６６９−６７１（１９９９））。
【０００３】
セリン／スレオニンキナーゼｃｄｋ２は正常な細胞周期にとって必須であり、そして、多くの腫瘍学的な障害の一般的な特徴である異常な細胞周期に起因する障害において重大な役割を果たしている。ｃｄｋ２の阻害剤は、それ故に様々な型のガン及び異常な細胞増殖に関連する他の疾患又は症状の処置に有用である
【表１】
Figure 2004505111
【０００４】
ＧＳＫ−３はセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。それはグリコーゲン合成酵素をリン酸化する複数のプロテインキナーゼのうちの１つである（Ｅｍｂｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １０７：５１９−５２７（１９８０）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１９：４４３−４５１（１９８２））。ＧＳＫ−３は、脊椎動物において、それぞれ４９ｋＤ及び４７ｋＤの単量体構造を有することが報告されている、α及びβの２つのイソ型で存在する。両イソ型は、筋肉グリコーゲン合成酵素をリン酸化する（Ｃｒｏｓｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ３０３：２１−２６（１９９４））。ＧＳＫ−３の種ホモログ間でのアミノ酸の同一性は、触媒ドメイン内では９８％超であることが示唆されている（Ｐｌｙｔｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １１１４：１４７−１６２（１９９２））。系統発生的な範囲にわたる著しく高い変換の程度に起因して、細胞の過程におけるＧＳＫ−３の基本的な役割が示唆されている。
【０００５】
ＧＳＫ−３は多くの異なる病状及び症状に関連している。例えば、Ｃｈｅｎ， ｅｔ ａｌ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４３：１２３４−１２４１（１９９４）においては、ＧＳＫ−３活性の増大が２型糖尿病において重要であり得ることが示唆されている。糖尿病の筋肉において増大したＧＳｋ−３の発現は、グリコーゲン合成酵素活性障害及び２型糖尿病に存在する骨格筋インスリン耐性に寄与するとも考えられている（Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ， ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４９：２６３−２７１（２０００））。また、動けない***において測定された１型プロテインホスファターゼの活性が高いほど、より高いＧＳＫ−３活性に寄与しており、そして***の運動を停止状態に維持するのに重要であると示唆された（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖｅｎ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ５４：７０９−７１８（１９９６））。Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖｅｎ等は、その様な結果が***の運動の発達及び制御のための生化学的な基礎及びプロテインホスファターゼ１／阻害剤２／ＧＳＫ−３系にとって可能性のある生理学的役割を示唆することを指摘している。ＧＳＫ−３活性は、アルツハイマー病及び気分障害、例えば躁鬱病とも関連している（ＷＯ ９７／４１８５４）。他の症状の中でも特に、ＧＳＫ−３は脱毛症、統合失調症、及び神経変性に関与しており、これらは慢性的な神経変性病（例えば上記アルツハイマー病）及び神経外傷、例えば脳卒中、外傷性脳損傷、及び脊髄損傷を含む。
【０００６】
本発明の要約
本発明は式
【化２】
Figure 2004505111
（ここで、Ｒ１ は直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、あるいは（５〜１４員の）ヘテロアリールであり；そしてこの中で、Ｒ１ は任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＯＲ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７ 、−ＳＲ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ７ Ｒ８ 、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｎ３ 及びＲ７ から独立して選択される１〜６個の置換基Ｒ５ によって置換され；
Ｒ２ はＨ、Ｆ、ＣＨ３ 、ＣＮ、又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ であり；
Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −であり；
Ｒ４ は直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ アルキニル）、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、あるいは（５〜１４員の）ヘテロアリールであり；そしてこの中で、Ｒ４ は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＯＲ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７ 、−ＳＲ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ７ Ｒ８ 、又はＲ７ から独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ６ で置換され；
Ｒ７ 、Ｒ８ 、及びＲ９ はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、及び（５〜１４員の）ヘテロアリールから選択され、この中で、Ｒ７ 、Ｒ８ 、及びＲ９ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１〜６個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
あるいは、Ｒ７ とＲ８ がＮＲ７ Ｒ８ の場合には、それらはその代わりとして任意に、それらが結合しているＮＲ７ Ｒ８ の窒素と一緒に、３〜７員環のヘテロシクロアルキル部分であって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子を任意に含んで成るヘテロシクロアルキルを形成するべく結合することがあり；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、及び（５〜１４員の）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及びＲ１３から独立して選択される１〜６個の置換基で独立して任意に置換され；
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、及び（５〜１４員の）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立して選択される１〜６個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ アルキニル）、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、及び（５〜１４員の）ヘテロアリールから選択され；
ｎは０、１、２又は３であり；
ここで、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −及び−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −のＲ１０とＲ１１はそれぞれ、上文で列記した様に独立して限定されるｎの繰り返しのものである）の化合物及び医薬として許容されるその塩を提供する。
【０００７】
本発明の式１の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ、特にサイクリン依存性キナーゼ、例えばｃｄｋ５及びｃｄｋ２の阻害剤であり、そして神経変性障害及び他のＣＮＳ障害、並びに異常な細胞増殖、例えばガンの処置に有用である。式１の化合物は、特にｃｄｋ５の阻害に有用である。式１の化合物はまた、ＧＳＫ−３の阻害剤として有用である。
【０００８】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、直鎖又は分枝部分を有する飽和した一価の炭化水素遊離基を含む。アルキル基の例は、限定しないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルを含む。
【０００９】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、上文で限定したアルキル部分を含む。アルケニルの例は、限定しないがエテニル及びプロペニルを含む。
【００１０】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、上文で限定したアルキル部分を含む。アルキニル基の例は、限定しないがエチニル及び２−プロピニルを含む。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、芳香族ではない、飽和した環状アルキルを含み、ここでのアルキルは上文で定義した通りである。シクロアルキルの例は、限定しないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。「ビシクロアルキル」基は、１又は２つの炭素原子を共有する２つの環から成る、芳香環でない飽和炭素環基である。本発明の目的のために、且つ特に断らない限り、ビシクロアルキル基はスピロ基及び縮合環基を含む。ビシクロアルキル基の例は、限定しないがビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、及びスピロ［４．２］ヘプチルを含む。「シクロアルケニル」及び「ビシクロアルケニル」は、芳香族でない、炭素環式シクロアルキル及びビシクロアルキル部分であって、上文で定義した通りのものを言及し、但し、炭素環の員を連結する１又は複数の炭素−炭素二重結合（「環内」二重結合）及び／又は炭素環の員と隣接する環以外の炭素を連結する炭素−炭素二重結合（「環外」二重結合）を含んで成る。シクロアルケニル基の例は、限定しないがシクロペンテニル及びシクロブテニルを含み、そしてビシクロアルケニル基の限定しない例は、ノルボルネニルである。シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、及びビシクロアルケニル基はまた、１又は複数のオキソ部分で置換される基を含む。オキソ部分を有するその様な基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル、及びノルカンフォリルである。
【００１２】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、１つの水素の除去によって芳香族炭化水素から誘導される有機性遊離基、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、及びフルオレニルを含む。
【００１３】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」等の用語は、本明細書で使用する場合、１又は複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個の、Ｏ， Ｓ及びＮから選択されるいずれかのヘテロ原子を含む非芳香族環基を言及する。「ヘテロビシクロアルキル」基は非芳香族の２つの環による環基であり、ここで前記環は１又は２つの原子を共有し、そして前記環の少なくとも１つがヘテロ原子（Ｏ， Ｓ及びＮ）を含むものである。本発明の目的のためであって、且つ特に断らない場合のヘテロビシクロアルキル基は、スピロ基及び縮合環基を含む。１つの態様において、ヘテロビシクロアルキルの各環は、最大４個のヘテロ原子（すなわち０〜４個のヘテロ原子であり、但し、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子を含む）を含む。本発明のヘテロ環基はまた、１又は複数のオキソ部分で置換された環系を含んでもよい。非芳香族ヘテロ環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オクセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００１４】
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、１又は複数のヘテロ原子（Ｏ， Ｓ及びＮ）、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基を言及する。１又は複数のヘテロ原子を含む多環式の基であって、前記基の少なくとも１つの環が芳香族であるものは、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１又は複数のオキソ部分で置換された環系を含んでもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
【００１５】
上文に列記した化合物から誘導されるような前述の基は、可能な場合にはＣ結合型又はＮ結合型であってもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）又はピロール−３−イル（Ｃ結合型）であってもよい。前記基を言及する用語も、全ての可能性のある互変異性体を包含する。
【００１６】
１つの態様において、本発明は式１の化合物（ここで、Ｒ３ はＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ −又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −である）の化合物を提供する。別の態様において、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −のＲ１０及びＲ１１は共に水素であり、それぞれｎ回繰り返されたものである。別の態様において、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ −のＲ９ は水素である。別の態様において、Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ −又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −であり、そしてＲ２ は水素である。
【００１７】
本発明の別の態様において、式１の化合物は、Ｒ１ が任意に置換された（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキルであり、又は任意に置換された（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキルであるものが提供される。好ましい態様として、Ｒ１ がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はノルボルニルであり、それぞれが上文で列記した様に（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＯＲ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７ 、−ＳＲ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ７ Ｒ８ 、及びＲ７ から独立して選択される１〜６個の置換基Ｒ５ で任意に）任意に置換されたものである。更に好ましい態様において、Ｒ１ は（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル又は任意に置換された（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はノルボルニルであり、そしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、−ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ 、及びＲ７ から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。更に好ましくは、Ｒ１ は（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル又は任意に置換された（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はノルボルニルであり、そしてＲ１ は−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、又は（５〜１４員の）ヘテロアリールで置換され、ここで、前記アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１〜６個の置換基でそれぞれ任意に置換される。本発明の別の態様においてＲ１ はビシクロ〔３．１．０〕−ヘキシルであり、そして上文で列記した様に任意に置換される（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＯＲ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７ 、−ＳＲ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ７ Ｒ８ 、及びＲ７ から独立して選択される１〜６個の置換基で任意に置換される）。
【００１８】
本発明の別の態様において、式１の化合物は、Ｒ１ が任意に置換された直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、あるいは任意に置換された直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニルであるものが提供される。
【００１９】
本発明の別の態様において、式１の化合物は、Ｒ２ が水素ではないものが提供される。更なる態様において、Ｒ２ は水素であり、Ｒ１ は前節で一部限定した通りである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、Ｒ４ が（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール又は（５〜１４員）ヘテロアリールであって、それぞれ任意に置換されている式１の化合物を提供する。好ましい態様において、Ｒ４ は任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたピリジルである。別の好ましい態様において、Ｒ４ はナフチル、キノリル、又はイソキノリルであり、それぞれ任意に置換される。別の態様において、Ｒ４ はナフチル、キノリル、又はイソキノリルであって、置換されていない。
【００２１】
別の態様において、式１の化合物は、Ｒ２ が特異的に水素であり、そしてＲ４ が前節で一部限定された様なものが提供される。
【００２２】
式１の好ましい化合物の例は：
Ｎ−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−〔１−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−カルバミン酸フェニルエステル；
１−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−イソキノリン−５−イル−ウレア；
Ｎ−〔１−（ｃｉｓ−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
６−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
６−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルカルバモイル｝−ニコチン酸メチルエステル；
ピラジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−ベンズアミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−イソブチルアミド；
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−２−ｍ−トリル−アセトアミド；
ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アセトアミド；
ピペリジン−４−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド塩酸塩；
Ｎ−〔１−（ｃｉｓ−３−アセチルアミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−イソキノリン−５−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−ベンズアミド；及び
ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−イソキノリン−５−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
並びに前記化合物の医薬として許容される塩である。
【００２３】
式１の本発明の他の具体的な化合物の例は：
ｃｉｓ−Ｎ−（１−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−｛１−〔ｔｒａｎｓ−６−（ピリジン−２−カルボニル）−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔ｃｉｓ−３−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔ｃｉｓ−３−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
２−キノリン−６−イル−Ｎ−〔１−（ｃｉｓ−３−ｐ−トリル−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔ｃｉｓ−３−（２−エトキシ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔ｃｉｓ−３−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；及び
前記化合物の医薬として許容される塩、である。
【００２４】
式１の具体的な化合物の他の例は：
Ｎ−｛１−〔３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔３−（２−アミノ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔３−（３−アミノ−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔３−（３−アミノメチル−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−〔３−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；及び
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛１−〔３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−シクロブチル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アセトアミド；
並びに前記化合物の医薬として許容される塩である。
【００２５】
式１の化合物の塩は、式１の化合物上に存在する任意の酸性又は塩基性基を用いて塩を形成することによって得ることができる。式１の化合物の医薬として許容される塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びリチウムの塩である。
【００２６】
式１の化合物は光学中心を有することがあり、そしてそれ故に異なる鏡像異性体及び他の立体異性的な配置で生じることがある。本発明は、式１のその様な化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体、並びにラセミ対及び他のその混合物を含む。
【００２７】
本発明はまた、１又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にすれば、式１で列記したものと同一の、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば３Ｈ， １１Ｃ， １４Ｃ， １８Ｆ， １２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。前述した同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の医薬として許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃが組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ，及び炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能のために特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジション放射断層撮影）において特に有用であり、そして１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、脳の画像化においては全て有用である。更に、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば増大したｉｎ ｖｉｖｏでの安定性又は減少したに必要とされる投与量、に起因するある治療的な利益をもたらすことがあり、そしていくつかの環境において好まれることがある。本発明の式１の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に交換することによって、下文のスキーム及び／又は実施例に開示した手順で実施することによって通常調製されうる。
【００２８】
本発明はまた、哺乳類における異常な細胞増殖を含んで成る疾患又は，症状を処置するための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の式１の化合物、及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明はまた、哺乳類における異常な細胞増殖を含んで成る疾患又は，症状を処置するための医薬組成物であって、ｃｄｋ２活性を阻害するのに有効な量の式１の化合物、及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、哺乳類における異常な細胞増殖を含んで成る疾患又は，症状を処置するための方法であって、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の式１の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００３１】
本発明はまた、哺乳類における異常な細胞増殖を含んで成る疾患又は，症状を処置するための方法であって、ｃｄｋ２活性を阻害するのに有効な量の式１の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００３２】
異常な細胞増殖を含んで成る疾患又は症状を処置するための本発明の医薬組成物又は方法において、異常な細胞増殖を含んで成る疾患又は症状は１つの態様においてガンである。ガンは悪性腫瘍、例えば膀胱ガン、乳ガン、結腸ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、肺、例えば小細胞肺ガン、食道ガン、胆嚢ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、胃ガン、子宮頸ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、又は皮膚ガン、例えば扁平上皮細胞ガン；リンパ球系の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン性リンパ腫、非ホジキン性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、又はバーケット性リンパ腫；骨髄細胞系の造血細胞腫瘍、例えば急性且つ慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、又は前骨髄球性白血病；間葉性のものに由来する腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠種又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形ガン；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞腺ガン；又はカポジ肉腫であってもよい。
【００３３】
別の態様において、異常な細胞増殖を含んで成る疾患又は症状は良性である。その様な疾患及び症状は、良性の前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶、細菌感染、及び内毒素性ショックを含む。
【００３４】
本発明はまた、哺乳類における神経変性の疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量の式１の化合物、及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明はまた、哺乳類における神経変性の疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、ｃｄｋ５活性を阻害するのに有効な量の式１の化合物、及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明はまた、哺乳類における神経変性の疾患又は症状を処置するための方法であって、ｃｄｋ５活性を阻害するのに有効な量の式１の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、哺乳類における神経変性の疾患又は症状を処置するための方法であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量の式１の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００３８】
本発明の１つの態様において、処置される神経変性の疾患又は症状は、ハンチントン舞踏病、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ウイルス誘導性痴呆、例えばＡＩＤＳ誘導性痴呆、細菌感染に関連する神経変性、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆症、軽い認識機能障害、年齢に関連する認識機能の低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症、筋ジストロフィー、ニーマンピック病、ピック病、混乱を伴うプリオン病、進行性核上麻痺、下外側硬化症、及び亜急性硬化性全脳炎から選択される。
【００３９】
本発明はまた、疾患又は症状の処置であって、哺乳類におけるドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる処置のための医薬組成物であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明はまた、疾患又は症状の処置であって、哺乳類におけるドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる処置のための医薬組成物であって、ｃｄｋ５活性を阻害するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明はまた、疾患又は症状の処置であって、哺乳類におけるドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる処置のための方法であって、ｃｄｋ５活性を阻害するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤を哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００４２】
本発明はまた、疾患又は症状の処置であって、哺乳類におけるドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる処置のための方法であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤を哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００４３】
本発明の１つの態様において、処置がドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる疾患又は症状は、パーキンソン病；統合失調症；統合失調様障害、例えば妄想型又はうつ型のもの；妄想性障害；物質誘導性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘導される精神病；妄想型人格障害；統合失調型の人格障害；薬物依存症、例えば麻薬（例えば、ヘロイン、アヘン、及びモルヒネ）、コカイン及びアルコール依存症；薬物離脱症状、例えば麻薬、コカイン及びアルコールの脱離症状；強迫性障害；トゥーレット症候群；鬱病；大鬱病性エピソード、躁病性又は混合性の気分エピソード、軽躁性の気分エピソード、異常な特徴を有し、又は憂鬱な特徴若しくは緊張性の特徴を有する鬱病、分娩開始後の気分エピソード；脳卒中後の鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、軽い鬱病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後の鬱病性障害、精神異常、例えば妄想性障害又は統合失調症と重なった大鬱病性障害、双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環性障害；不安症；注意欠陥及び多動性障害；並びに注意欠陥障害から選択される。
【００４４】
別の態様において、処置がドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる疾患又は症状を処置するための方法又は組成物におけるｃｄｋ５阻害剤は、式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００４５】
本発明はまた、哺乳類においてｃｄｋ５活性によって容易となる疾患又は症状の処置のための医薬組成物であって、ｃｄｋ５活性を阻害するのに有効な量の式１の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。
【００４６】
本発明はまた、哺乳類においてｃｄｋ５活性によって容易とされる疾患又は症状の処置のための方法であって、ｃｄｋ５活性を阻害するのに有効な量の式１の化合物を哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００４７】
我々はまた、式１の化合物がＧＳＫ−３を阻害する活性を有することを発見した。それ故に、式１の化合物は、処置がＧＳＫ−３の阻害によって達成され、又は容易となりうる疾患又は症状を処置するのに有用であることが予想されうる。処置がＧＳＫ−３の阻害によって達成され、又は容易となりうる疾患又は症状は、神経変性の疾患及び症状を含む。神経変性の疾患及び症状は上文で論じており、そして、限定しないが、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳卒中、脳虚血、ＡＩＤＳ関連性痴呆症、細菌感染に関連する神経変性、多発脳梗塞性痴呆、外傷性脳損傷、及び脊髄損傷を含む。従って、式１の化合物は、ｃｄｋ５活性及びＧＳＫ−３活性の両方に基づく神経変性の疾患及び症状を処置するのに有効である。
【００４８】
処置がＧＳＫ−３を阻害することによって達成され、又は容易となりうる他の疾患及び症状は、精神性の障害及び症状、例えば統合失調症；統合失調様障害、例えば妄想型又はうつ型のもの；妄想性障害；物質誘導性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘導される精神病；妄想型人格障害；及び統合失調型の人格障害を含む。その様な疾患及び症状の処置はまた、ドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となり得る。従って、式１の化合物は、ｃｄｋ５活性及びＧＳＫ−３活性の両方に基づくその様な疾患及び症状を処置するのに有効である。
【００４９】
処置がＧＳＫ−３を阻害することによって達成され、又は容易となりうる他の障害及び症状は、気分障害及び気分エピソード、例えば大鬱病性エピソード、躁病性又は混合性の気分エピソード、軽躁性の気分エピソード、異常な特徴を有し、又は憂鬱な特徴若しくは緊張性の特徴を有する鬱病、分娩開始後の気分エピソード；脳卒中後の鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、軽い鬱病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後の鬱病性障害、精神異常、例えば妄想性障害又は統合失調症と重なった大鬱病性障害、双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、及び循環性障害を含む。その様な気分障害及びエピソード、例えば鬱病の処置も、ドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる。従って、式１の化合物は、ｃｄｋ５活性及びＧＳＫ−３活性の両方に基づくある気分障害及びエピソードの処置に有効である。
【００５０】
処置がＧＳＫ−３を阻害することによって達成され、又は容易となりうる他の障害及び症状は、雄の妊性及び***の運動性；真性糖尿病；糖耐能異常；代謝性症候群又はＸ症候群；多嚢胞性卵巣症候群；脂質生成及び肥満；筋形成及び脆さ、例えば肉体的な能力の年齢に関連する低下；急性サルコペニア、例えば筋萎縮及び／又は、日焼けに関連する悪液質、ベッド休養、手足の固定、あるいは、全体的な胸部、腹部、及び／又は整形外科の手術；敗血症；脊髄損傷；脱毛、髪が細くなること、及び禿げかかっていること；免疫欠損症；及びガンである。
【００５１】
従って、本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において、雄の妊性及び***の運動性；真性糖尿病；糖耐能異常；代謝性症候群又はＸ症候群；多嚢胞性卵巣症候群；脂質生成及び肥満；筋形成及び脆さ、例えば肉体的な能力の年齢に関連する低下；急性サルコペニア、例えば筋萎縮及び／又は、日焼けに関連する悪液質、ベッド休養、手足の固定、あるいは、全体的な胸部、腹部、及び／又は整形外科の手術；敗血症；脱毛、髪が細くなること、及び禿げかかっていること；及び免疫欠損症から選択される疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、医薬として許容される担体及び前記疾患又は症状を処置するのに有効な量の式１の化合物を含んで成る組成物を提供する。
【００５２】
本発明は更に、ヒトを含む哺乳類において、雄の妊性及び***の運動性；真性糖尿病；糖耐能異常；代謝性症候群又はＸ症候群；多嚢胞性卵巣症候群；脂質生成及び肥満；筋形成及び脆さ、例えば肉体的な能力の年齢に関連する低下；急性サルコペニア、例えば筋萎縮及び／又は、日焼けに関連する悪液質、ベッド休養、手足の固定、あるいは、全体的な胸部、腹部、及び／又は整形外科の手術；敗血症；脱毛、髪が細くなること、及び禿げかかっていること；及び免疫欠損症から選択される疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、医薬として許容される担体及びＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量の式１の化合物を含んで成る組成物を提供する。
【００５３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において、雄の妊性及び***の運動性；真性糖尿病；糖耐能異常；代謝性症候群又はＸ症候群；多嚢胞性卵巣症候群；脂質生成及び肥満；筋形成及び脆さ、例えば肉体的な能力の年齢に関連する低下；急性サルコペニア、例えば筋萎縮及び／又は、日焼けに関連する悪液質、ベッド休養、手足の固定、あるいは、全体的な胸部、腹部、及び／又は整形外科の手術；敗血症；脱毛、髪が細くなること、及び禿げかかっていること；及び免疫欠損症から選択される疾患又は症状を処置するための方法であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量の式１の化合物を前記哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００５４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において、雄の妊性及び***の運動性；真性糖尿病；糖耐能異常；代謝性症候群又はＸ症候群；多嚢胞性卵巣症候群；脂質生成及び肥満；筋形成及び脆さ、例えば肉体的な能力の年齢に関連する低下；急性サルコペニア、例えば筋萎縮及び／又は、日焼けに関連する悪液質、ベッド休養、手足の固定、あるいは、全体的な胸部、腹部、及び／又は整形外科の手術；敗血症；脱毛、髪が細くなること、及び禿げかかっていること；及び免疫欠損症から選択される疾患又は症状を処置するための方法であって、ＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量の式１の化合物を前記哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００５５】
本発明は更に、ヒトを含む哺乳類においてＧＳＫ−３を阻害するための方法であって、ＧＳＫ−３を阻害するのに有効な量の式１の化合物を前記哺乳類に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００５６】
本発明は更に、哺乳類において、アルツハイマー病、軽い認識機能障害、及び年齢に関連する認識機能の低下から選択される障害を処置するための医薬組成物であって、前記障害を処置するのに有効な量でｃｄｋ５阻害剤とＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００５７】
本発明はまた、哺乳類において、アルツハイマー病、軽い認識機能障害、及び年齢に関連する認識機能の低下から選択される障害を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００５８】
更に、ｃｄｋ−５阻害剤、例えば本発明の式１の化合物、又は式１の化合物の医薬として許容されるその塩は、鬱病及び／又は不安症の処置又は予防のために投与されることがあり、あるいは１又は複数の抗うつ剤又は抗不安作用性化合物と一緒に医薬組成物へと調製されることがある。
【００５９】
従って、本発明はまた、哺乳類の鬱病又は不安症を処置するための医薬組成物であって、鬱病又は不安症を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤とＮＫ−１受容体アンタゴニストとを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００６０】
本発明は更に、哺乳類の鬱病又は不安症を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とＮＫ−１受容体アンタゴニストを前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とＮＫ−１受容体アンタゴニストの併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とＮＫ−１受容体アンタゴニストは、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００６１】
本発明はまた、哺乳類の鬱病又は不安症を処置するための医薬組成物であって、鬱病又は不安症を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤と５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストとを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００６２】
本発明は更に、哺乳類の鬱病又は不安症を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤と５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストを前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤と５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤と５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストは、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００６３】
本発明はまた、哺乳類の鬱病又は不安症を処置するための医薬組成物であって、鬱病又は不安症を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤とＳＳＲＩとを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００６４】
本発明は更に、哺乳類の鬱病又は不安症を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とＳＳＲＩを前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とＳＳＲＩの併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とＳＳＲＩは、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００６５】
本発明はまた、哺乳類の統合失調症を処置するための医薬組成物であって、ｃｄｋ５阻害剤と、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ＲＰ ６２２０３、ＮＧＤ ９４１、バラペリドン、フレシノキサン、及びゲピロンから選択される抗精神病薬とを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００６６】
本発明は更に、哺乳類の統合失調症を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール、ＲＰ ６２２０３、ＮＧＤ ９４１、バラペリドン、フレシノキサン、及びゲピロンから選択される抗精神病薬を前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤と抗精神病薬の併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤と抗精神病薬は、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００６７】
本発明は更に、哺乳類のアルツハイマー病、軽い認識機能障害、及び年齢に関連する認識機能の低下から選択される障害を処置するための医薬組成物であって、前記障害を処置するのに有効な量でｃｄｋ５阻害剤とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００６８】
本発明はまた、哺乳類において、アルツハイマー病、軽い認識機能障害、及び年齢に関連する認識機能の低下から選択される障害を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。
【００６９】
本発明はまた、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、痛み、アルツハイマー病、及び老人性痴呆症を処置するための医薬組成物であって、前記障害を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤とＴＰＡ（組織プラスミノーゲン活性因子、例えばＡＣＴＩＶＡＳＥ）とを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００７０】
本発明は更に、哺乳類の脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、痛み、アルツハイマー病、及び老人性痴呆症を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とＴＰＡを前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とＴＰＡの併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とＴＰＡは、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００７１】
本発明はまた、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、痛み、アルツハイマー病、及び老人性痴呆症を処置するための医薬組成物であって、前記障害を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤とＮＩＦ（好中球阻害因子）とを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００７２】
本発明は更に、哺乳類の脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、痛み、アルツハイマー病、及び老人性痴呆症を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とＮＩＦを前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とＮＩＦの併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とＮＩＦは、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００７３】
本発明はまた、哺乳類のハンチントン舞踏病、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ウイルス誘導性痴呆、例えばＡＩＤＳ誘導性痴呆、細菌感染に関連する神経変性、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆症、軽い認識機能障害、年齢に関連する認識機能の低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症、筋ジストロフィー、ニーマンピック病、ピック病、混乱を伴うプリオン病、進行性核上麻痺、下外側硬化症、及び亜急性硬化性全脳炎から選択される疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、前記障害を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００７４】
本発明は更に、哺乳類のハンチントン舞踏病、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ウイルス誘導性痴呆、例えばＡＩＤＳ誘導性痴呆、細菌感染に関連する神経変性、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆症、軽い認識機能障害、年齢に関連する認識機能の低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症、筋ジストロフィー、ニーマンピック病、ピック病、混乱を伴うプリオン病、進行性核上麻痺、下外側硬化症、及び亜急性硬化性全脳炎を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとを前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００７５】
本発明はまた、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、痛み、アルツハイマー病、及び老人性痴呆症を処置するための医薬組成物であって、前記障害を処置するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤とカリウムチャンネル調節因子とを一緒に、そして医薬として許容される担体を含んで成る組成物を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。
【００７６】
本発明は更に、哺乳類の脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、痛み、アルツハイマー病、及び老人性痴呆症を処置するための方法であって、ｃｄｋ５阻害剤とカリウムチャンネル調節因子を前記哺乳類に投与することを含んで成り、ｃｄｋ５阻害剤とカリウムチャンネル調節因子の併用される量が前記障害を処置するのに有効である、方法を提供する。１つの態様において、ｃｄｋ５阻害剤は式１の化合物又は医薬として許容されるその塩である。ｃｄｋ５阻害剤とカリウムチャンネル調節因子は、同時に、そして／あるいは異なる時間に哺乳類に投与されうる。更に、それらは単一の医薬組成物において、又は別々の医薬組成物において一緒に投与されうる。
【００７７】
用語「処置」、「処置する」等は、その様な用語を適用する疾患又は症状、あるいはその様な疾患又は症状の１又は複数の症候の進行を反転させ、軽減し、阻害することを言及する。本明細書で使用する場合、これらの用語はまた、患者の症状に依存して、疾患又は症状、あるいは当該疾患又は症状に関連する症候の開始を予防すること、例えば疾患又は症状、あるいはそれらに関連する症候の重症度を、前記疾患又は症状による苦痛の前に軽減することを包含する。苦痛の前のその様な予防又は軽減は、投与時に前記疾患又は症状に苦しんでいない対象者に対する本発明の化合物の投与を言及する。「予防」はまた、疾患又は症状、あるいはそれらに関連する症候の再発を防ぐことを包含する。
【００７８】
「哺乳類」は、本明細書で使用する場合であって、且つ特に断らない限り、任意の哺乳類を意味する。用語「哺乳類」は、例えば、且つ限定することなく、イヌ、ネコ、及びヒトを含む。
【００７９】
「異常な細胞増殖」は、本明細書で使用する場合、悪性（例えば、ガンのようなもの）又は良性のいずれかの、すなわち正常な制御機構から独立している（例えば、接触阻止が失われた）細胞増殖を言及する。良性の増殖疾患の例は、乾癬、良性の前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、及び再狭窄である。
【００８０】
「神経変性の疾患及び症状」は、本明細書で使用する場合、神経の変性に関連する疾患又は症状を言及する。天然の神経変性の症状及び疾患は、一般的に当業者に知られている。
【００８１】
本明細書で言及される「処置がドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる」疾患及び症状は、ドーパミンの神経伝達によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患又は症状、あるいは、疾患又は症状の症候又は発現に寄与する異常なドーパミンの神経伝達をもたらす疾患又は症状を意味する。
【００８２】
本明細書で言及される「処置がｃｄｋ５活性を低下させることによって達成され、又は容易となりうる」疾患及び症状は、ｃｄｋ５活性によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患又は症状、あるいは疾患又は症状の症候又は発現に起用する異常なｃｄｋ５活性をもたらす疾患又は症状を意味する。
【００８３】
「ｃｄｋ５活性を阻害するための有効量」は、本明細書で使用する場合、ｃｄｋ５活性を低下させる効果を有する、酵素ｃｄｋ５に結合するのに十分な化合物の量を言及する。
【００８４】
「ｃｄｋ２活性を阻害するための有効量」は、本明細書で使用する場合、ｃｄｋ２活性を低下させる効果を有する、酵素ｃｄｋ２に結合するのに十分な化合物の量を言及する。
【００８５】
本発明の詳細な説明
上文の式１の化合物、及びそれらの医薬として許容される塩は、以下の反応スキーム及び考察に従い調製されうる。特に断らない限り、Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３， 及びＲ４は上文で定義したとおりである。生成物の単離及び精製は、当業者に知られている標準的な手順によって達成され得る。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「反応不活性溶媒」の表現は、成分が出発材料、試薬、又は生成物の中間体と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすように反応しない溶媒系を言及する。
【００８７】
以下の合成手順のうちのいずれかの間、関心のある分子のいずれかの上の感受性のある又は反応性のある基を保護することが必要であるか、そして／あるいは望ましいことがある。このことは、常用の保護基の手段、例えば
【表２】
Figure 2004505111
に記載のようなものによって達成されうる。
【００８８】
スキーム１は、式１の化合物（ここで、Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −である）を調製するのに適した方法を例示する。スキーム１を参照すると、１，４−ジニトロイミダゾール（Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． （１９９５） Ｖｏｌ． ９９， ｐｐ． ５００９−１０１５）溶液のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリミジン−水、水、アセトニトリル−水、アルコール、又はアルコール−水溶媒系中での、好ましくは低級アルコール、例えばメタノール中での、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−５℃〜３５℃での、第一級アルキル又はアリールアミンを用いる処理は、式２の１−Ｎ−置換−４−ニトロイミダゾールを与える。１，４−ジニトロイミダゾールは高エネルギー性の準安定性物質であり、使用していないときは冷凍室で保存すべきである。熱力学的測定は、それが、断熱条件下、３５℃で激しく爆発するほどのエネルギーを潜在的に生み出し得ることを示した。この材料を用いる際には常に極度の注意を払うべきである。式２のニトロ化合物の、式３のアミンへの還元は、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はそれらの混合物中の式２の化合物と貴金属触媒の混合物を、約１〜１００気圧の圧力の水素ガス雰囲気に曝露することによって達成され得る（ここで、水素ガスの好ましい圧力は約１〜約１０気圧である）。パラジウムは好ましい貴金属触媒である。当該金属は、不活性固形支持体、例えばチャコール上で簡便に懸濁され得る。式２の化合物が消費された後、混合物は濾過され、そして生じた式３のアミンは直ちに、酸塩化物ＣｌＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ 、酸無水物（Ｒ４ （ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｃ（＝Ｏ））２ Ｏ、又は活性化カルボン酸誘導体ＸＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −Ｒ４ と、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジンの存在下、約−７８℃〜４０℃で反応させられる。１−プロパンホスホン酸環状無水物とトリエチルアミンは好ましい組み合わせである。活性化カルボン酸誘導体は、カルボン酸ＨＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ と既知の活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物、クロロギ酸アルキル又はアリール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は、任意な他の標準的な文献に記載されている試薬などから調製される。この手順は、式１Ｂの化合物（ここで、Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −である）を与える。
【００８９】
あるいは、濾過の後、式３のアミンは、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン、及びクロロギ酸アルキル又はアリールと、約−７８℃〜４０℃（−７８℃〜−４０℃が好ましい）で反応されることがあり、その結果式１Ａの化合物（ここで、Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、そしてＲ４ はフェニルである）を与える。ジイソプロピルエチルアミンとクロロギ酸フェニルは好ましい組み合わせである。その後の、式１Ａのカルバミン酸フェニルの、第１級又は第２級アミンによる、溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリル中での約４０℃〜９０℃での処理は、相当するウレア産物１Ｃ（ここで、Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ −であり、そしてＲ４ はフェニル又はヘテロアリールである）を与える。ジオキサン−ジメチルホルムアミドの１：１混合物及び７０℃が好ましい。
【化３】
Figure 2004505111
【００９０】
式１の化合物（ここで、Ｒ１ はＲ５ で置換され、そしてＲ５ はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８ である）を調製する方法をスキーム２に示す。式４の化合物（ここで、Ｒ５ はＯＨである）を、アルキル−又はアリールスルホニルクロリド（ここで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｏｓＣｌ）が好ましい）により、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム（ここで、塩化メチレンが好ましい）中で、約−１０℃〜約３０℃の温度で、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン（ここで、トリエチルアミンが好ましい）、及び触媒性の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で処理することにより、式５の化合物（ここで、Ｒ５ はＣＨ３ （Ｃ６ Ｈ４ ）ＳＯ３ （ＴｏｓＯ）である）が与えられる。この様に形成したトシラートの、アミドのアルカリ金属塩（ここで、アジ化ナトリウムが好ましい）による、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、低級アルコール、水、又はこれらの溶媒の混合物（ここで、エタノール−水混合物が好ましい）中での約２０℃〜１３０℃（ここで、９０℃〜１１０℃が好ましい）での処理は、式６の化合物（ここで、Ｒ５ はＮ３ である）を生成する。
【００９１】
選択的な還元条件下、例えばトリアルキル−又はトリアリールホスフィン、（ここで、トリフェニルホスフィンが好ましい）による、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、又はそれらの混合物（ここで、テトラヒドロフランが好ましい）中でのアジドの処理は、式７の化合物（ここで、Ｒ５ はＮＨ２ である）を与える。この様に形成した式７の化合物（Ｒ５ ＝ＮＨ２ ）の第１級アミノ基は、クロロギ酸塩、イソシアネート、塩化カルバモイルイル（ｃａｒｂａｍｏｙｌｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、酸塩化物、酸無水物、又は活性化カルボン酸誘導体との反応を介して誘導体化され得る。活性化カルボン酸誘導体は、カルボン酸と既知の活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物、クロロギ酸アルキル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は任意の他の標準的な文献に記載されている試薬などから、必要によりアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン（ここで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩が好ましい）の存在下で、約−７８℃〜８０℃（ここで、０℃〜４０℃が好ましい）で調製される。テトラヒドロフラン及び塩化メチレンが好ましい溶媒である。
【００９２】
この様に形成した式８の化合物（ここで、Ｒ５ は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８ である）の、式１Ｄの化合物（Ｒ５ はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８ であり；Ｒ３ はＣ（＝Ｏ）
（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ ）の変換は、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はそれらの混合物中での式８の化合物と貴金属触媒（ここで、パラジウムが好ましい貴金属触媒であり、当該金属は不活性固形支持体、例えばチャコール上で簡便に懸濁され得る）の混合物を、約１〜１００気圧の水素ガス雰囲気（ここで、水素ガスの好ましい圧力は約１〜約１０気圧である）に曝露することによって達成され得る。式８の化合物が消費された後、混合物は濾過され、そして生じたアミンは、酸塩化物、酸無水物、又は活性化カルボン酸誘導体との、適切な場合にはアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン（ここで、１−プロパンホスホン酸環状無水物とトリエチルアミンが好ましい組み合わせである）の存在下、約−７８℃〜４０℃での反応によって直ちにアシル化され、式１ＤのＮ−アシル化産物を与える。活性化カルボン酸誘導体は、カルボン酸と既知の活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスフィン酸環状無水物、クロロギ酸アルキル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は任意な他の標準的な文献に記載されているものなどから調製される。
【００９３】
クロロギ酸アリール又はクロロギ酸ヘテロアリールが上文のアシル化において酸塩化物、酸無水物、又は活性化カルボン酸誘導体の代わりに使用される場合、カルバミン酸アリール１Ｅが生成する。生成したカルバミン酸アリール１Ｅ（Ｒ３ はＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、そしてＲ４ はアリール又はヘテロアリールである）は、溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリル（ここで、ジオキサン−ジメチルホルムアミドの１：１混合物が好ましい）中で、約４０℃〜９０℃（ここで、７０℃が好ましい）の温度で、アミンにより処理されてもよく、その結果として式１Ｆの相当するウレア産物（Ｒ３ は（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ −であり、Ｒ４ はアリール又はヘテロアリールである）を与える。
【化４】
Figure 2004505111
【００９４】
式１の化合物（ここで、Ｒ５ はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ８ である）を調製する別の方法をスキーム３に示す。化合物４（ここで、Ｒ５ はＯＨである）の、アルキル−又はアリール−スルホニルクロリド（ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｏｓＣｌ）が好ましい）による、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム（ここで、塩化メチレンが好ましい）中での約−１０℃〜約３０℃の温度での、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下での処理は、式５の化合物（ここで、Ｒ５ はＣＨ３ （Ｃ６ Ｈ４ ）ＳＯ３ （ＴｏｓＯ）である）を与える。トリエチルアミンは好ましいアミン塩基である。式５の化合物（Ｒ５ はＴｏｓＯである）の、式１Ｇの化合物（Ｒ５ はＴｏｓＯであり、Ｒ３ はＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ である）への変換は、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はそれらの混合物中の式５の化合物（Ｒ５ はＴｏｓＯである）と貴金属触媒の混合物を、約１〜１００気圧の水素ガス雰囲気（ここで、水素ガスの好ましい圧力は約１〜約１０気圧である）に曝露することによって達成され得る。パラジウムは好ましい貴金属触媒である。当該金属は不活性固形支持体、例えばチャコール上で簡便に懸濁され得る。化合物５が消費された後、混合物は濾過され、そして生じたアミンは直ちに、酸塩化物、酸無水物、又は活性化カルボン酸誘導体と、適切な場合にはアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン（ここで、１−プロパンホスホン酸環状無水物とトリエチルアミンが好ましい組み合わせである）の存在下で、約−７８℃〜４０℃で反応され、式１ＧのＮ−アシル化産物を与える。活性化カルボン酸誘導体は、カルボン酸と既知の活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物、クロロギ酸アルキル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾソジニル）ホスフィン酸塩化物、ペンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は任意な他の標準的な文献に記載されているものなどから調製される。
【００９５】
式１Ｇの化合物（Ｒ５ はＴｏｓＯであり、Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −である）の、アジドのアルカリ金属塩（ここで、アジ化ナトリウムが好ましい）による、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、低級アルコール、水、又はこれらの溶媒の混合物。ここで、エタノール−水混合物が好ましい）中での、約２０℃〜１３０℃（ここで、９０℃〜１１０℃が好ましい）での処理は、式１Ｈ（ここで、Ｒ５ はＮ３ である）の化合物を生成するために使用され得る。その後の式１Ｈ（Ｒ５ はＮ３ である）のアジドの還元は、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はそれらの混合物中の、式１Ｈ（Ｒ５ はＮ３ である）の化合物と貴金属触媒（ここで、パラジウムが好ましい貴金属触媒であり、当該金属は、不活性固形支持体、例えばチャコール上で簡便に懸濁され得る）の混合物を、約１〜１００気圧の圧力の水素ガス雰囲気（ここで、水素ガスの好ましい圧力は約１〜約１０気圧である）に曝露することによって達成され得る。
【００９６】
あるいは、式１Ｈのアジド（Ｒ５ はＮ３ である）の還元は、トリアルキル−又はトリアリールホスフィンと水（ここで、トリフェニルホスフィンが好ましい）による、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はアセトニトリル（ここで、テトラヒドロフランが好ましい）中での処理によってなされることがある。式１Ｉの化合物（Ｒ５ はＮＨ２ である）の第１級アミノ基は、クロロギ酸塩、イソシアネート、塩化カルバモイル、酸塩化物、酸無水物、又は活性化カルボン酸誘導体（ここで、活性化カルボン酸誘導体は、カルボン酸と既知の活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスフィン酸環状無水物、クロロギ酸アルキル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は任意な他の標準的な文献に記載されている試薬などから、必要によりアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン（ここで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩が好ましい）の存在下、−７８℃〜８０℃（ここで、０℃〜４０℃が好ましい）で調製される。テトラヒドロフランと塩化メチレンが好ましい溶媒である。
【化５】
Figure 2004505111
【００９７】
式１の化合物（ここで、Ｒ３ は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −である）は、スキーム４に従い調製され得る。スキーム４を参照すると、４−ブロモイミダゾール溶液の、塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシドによる、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はトルエン中での、約−２０℃〜１５０℃（ここで、２０℃〜１００℃が好ましい）で、相間移動触媒、例えばｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、又はベンジルトリメチルアンモニウムフルオリドの有無に関係ない処理、続くアルキル、アリル、又はベンジルの塩化物、臭化物、ヨウ化物、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、又はトリフレートの添加は、当業者に知られている方法を用いて分離され得る１−置換−４−ブロモイミダゾール（９）及び１−置換−５−ブロモイミダゾール（１０）の混合物を与える。
【００９８】
あるいは、４−ブロモイミダゾールの、フッ化、塩化、臭化、ヨウ化、酢酸、又はカルボン酸アリル（ここで、カルボン酸アリルが好ましい）による、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ここで、テトラヒドロフランが好ましい）中での、パラジウム触媒、例えばパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、アリルパラジウムクロリド二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（０）クロロホルム付加物、パラジウム（ＩＩ）クロリド（ここで、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）又はパラジウム（ＩＩ）アセテートが好ましい）の存在下での、ホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、ｔｒｉ−ｏ−トリホスフィン、ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、又は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの有無に関係のない、約０℃〜１００℃（ここで５０℃〜８０℃が好ましい）での処理は、１−置換−４−ブロモイミダゾール（９）と１−置換−５−ブロモイミダゾール（１０）の混合物を提供する。
【００９９】
１−置換−４−ブロモイミダゾール（９）の、式−ＮＨ２ （ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ 及びパラジウム触媒、例えばパラジウム（ＩＩ）アセテート、アリルパラジウムクロリド二量体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、又はパラジウム（ＩＩ）クロリド（ここで、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物が好ましい）、及びホスフィン配位子、例えばＢＩＮＡＰ、２−ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２′−ジフェニルホスフィノビフェニル（ここで、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２′−ジフェニルホスフィノビフェニルが好ましい）、及び塩基、例えばナトリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、又はリン酸カリウム（Ｋ３ ＰＯ４ ）（ここで、リン酸カリウムが好ましい）による、反応不活性溶媒、例えばトルエン、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中での、約０℃〜１５０℃（ここで、２０℃〜１１０℃が好ましい）での処理は、結合産物１を与える。
【化６】
Figure 2004505111
【０１００】
式１の化合物（ここで、Ｒ７ は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −である）を合成するための別の方法を以下のスキーム５に例示する。エチル−２−イソシアノ−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアクリラート（１１）の、第１級アミンＲ１ −ＮＨ２ による、溶媒、例えばｎ−ブタノール、ｎ−プロパノール、Ｉ−プロパノール、又はエタノール中での、又は溶媒非存在下での（ｎ−プロパノール又は溶媒無しが好ましい）。約２３℃〜約２００℃（ここで、約６０℃〜約１５０℃が好ましい）での処理は、式１２のイミダゾールを与える。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の、トリエチルアルミニウムによる１，２−ジクロロエタン中での処理、続く１２の添加及び約３０℃〜約８０℃（ここで、約５０℃の温度が好ましい）での加熱は、イミダゾール１３を与える。有機金属試薬Ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ （ここで、Ｍはハロゲン化リチウム又はマグネシウムのいずれでもよく、ハロゲン化マグネシウムが好ましい）の、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はジエチルエーテル中の１３の溶液に対する、約−５０℃〜約３０℃（ここで、約−２０℃〜約０℃が好ましい）の温度での添加は１４を与える。低級アルコール溶媒（ここで、エタノールが好ましい）中のヒドロキシアミン塩酸塩と酢酸カリウムの混合物に対する、約２３℃での１４の添加は、異性体の混合物としてオキシム１５を生成する。水酸化ナトリウム溶液、それに続くパラトルエンスルホニルクロリドによる約０℃でのオキシム１５のアセトン溶液の処理は、抽出作業の後にＯ−スルホニル化合物の混合物を生成する。非極性溶媒、例えばベンゼン、ヘキサン、又はトルエン（ここではベンゼンが好ましい）中での粗製材料の溶解、そしてアルミナのカラムへの適用、その５分後のクロロホルム−メタノール（約１０：１）を用いる溶出は、化合物１Ｂ及びベックマン転移由来の位置異性体を提供する。
【化７】
Figure 2004505111
【０１０１】
式１Ｊの化合物はまた、以下のスキーム６に例示した方法によっても調製され得る。この合成にとって鍵となる出発材料は、基ＥＲ５ で置換された二重結合を含む化合物（式Ｘの化合物）及びＲ５ （Ｘ）から選択される１〜３個の基であり、ここで、ＥＲ５ はＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ７ Ｒ８ 、Ｓ（＝Ｏ）２ ＯＲ７ 、シアノ及びヘテロアリールから選択される電子求引基として定義される。更に、式Ｘの化合物は、ＥＲ５ が基Ｒ５ の１つ又は直接炭素一炭素二重結合に結合し、そしてその結果２−シクロペンタン−１−オン及び２−シクロヘキサン−１−オンの様な化合物を含むものであってもよい。あるいは、式Ｘの化合物（ここで、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、又はＯＳ（＝Ｏ）２ Ｒ７ として定義される）は、出発材料として使用されてもよく；その様な化合物の例は３−クロロ−１−シクロペンタン、３−アセトキシ−１−シクロブタノンである。以下の様に、スキーム６を参照すると、４（５）−ニトロイミダゾール（ここで、当該塩はナトリウム、カリウム、セシウム、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又はテトラアルキルアンモニウムであり、ここでテトラｎ−ブチルアンモニウム及びＤＢＵが好ましい塩である）の、中間体１６又は１７による、溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、又はクロロホルム（ここではアセトニトリルが好ましい溶媒である）中での、約−６０℃〜約５０℃（ここでは−２０℃〜２３℃が好ましい範囲である）の温度での処理は、式２Ａの付加産物を与える。ニトロ化合物２Ａの還元は、２Ａと貴金属触媒（ここではパラジウムが好ましい貴金属触媒であり、当該金属は不活性固形支持体、例えばチャコール上で簡便に懸濁され得る）の混合物を、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はそれらの混合物中で、約１〜１００気圧の圧力の水素ガス雰囲気（ここで、水素ガスの好ましい圧力は約１〜約１０気圧である）に曝露することによって達成され得る。２Ａが消費された後、混合物は濾過され、そして生じたアミンは直ちに、酸塩化物、ＣｌＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ 、酸無水物（Ｒ４ （ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｃ（＝Ｏ））２ Ｏ、又は活性化カルボン酸誘導体×Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ と、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン（ここでは１−プロパンホスフィン酸環状無水物とトリエチルアミンが好ましい組み合わせである）の存在下、−７８℃〜約４０℃で反応して１Ｊを与える。活性化カルボン酸誘導体はカルボン酸ＨＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ Ｒ４ と既知の活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、１−プロパンホスホン酸環状無水物、クロロギ酸アルキル又はアリール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は任意な他の標準的な文献に記載されているものなどから調製される。
【０１０２】
あるいは、濾過の後、中間体のアミンは、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン、及びクロロギ酸アルキル又はアリール（ここではジイソプロピルエチルアミンとクロロギ酸フェニルが好ましい組み合わせである）を用いて、約−７８℃〜約４０℃（ここで、約−７８℃〜約−４０℃が好ましい）で処理されてもよく、その結果１Ｋを与える。
【０１０３】
第１級又は第２級アミンを用いる、溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリル（ここでは、ジオキサン−ジメチルホルムアミドの１：１混合物が好ましい）中での１Ｋのその後の処理は、相当する尿素産物１Ｌを与える。
【０１０４】
当業者にとって既知の方法を用いる化合物２Ａ、１Ｊ、１Ｋ、及び１Ｌのその後の変換は、本出願に記載の式１の化合物を更に提供するために実施されることがある。
【０１０５】
本明細書に記載の式１の化合物（ここで、Ｒ２ は水素以外である）は、当業者に周知の方法を用いて、本明細書に記載の式１の化合物（ここで、Ｒ２ は水素である）の変換によって調製されることもある。例えば、式１の化合物（ここで、Ｒ２ はＦである）は、式１の化合物（ここで、Ｒ２ は水素である）例えば、上文のスキーム１で言及されている式１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃの化合物を、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いてトルエン、キシレン、又はジオキサン中で、ほぼ室温から約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１２０℃で処理することによって調製され得る。
【化８】
Figure 2004505111
【０１０６】
式１の化合物の医薬として許容される塩は、相当する遊離塩基又は酸を１化学当量の医薬として許容される酸又は塩基で処理することによって簡便に調製することができる。常用の濃縮又は結晶化技術がこの塩を単離するために適用され得る。適当な酸の例示として、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び関連する酸がある。例示的な塩基としてナトリウム、カリウム、及びカルシウムがある。
【０１０７】
本発明の化合物は、単独で、又は医薬として許容される担体と組み合わせて、単回又は複数回投与のいずれかで投与されることがある。適当な医薬として許容される担体は、不活性な固形の希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む。式１の化合物又は医薬として許容されるその塩を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、その結果、種々の剤形、例えば錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射溶液等で容易に投与され得る。これらの医薬組成物は、所望により、追加の成分、例えば香料、結合剤、賦形剤等を含んでもよい。この様に、経口投与のために、種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含む錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン、メチルセルロース、アルギン酸及びある複合ケイ酸塩を、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に利用され得る。更に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化のためにしばしば使用される。類似の型の固形組成物も、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル化において充填剤として利用され得る。このために好ましい材料として、ラクトース又は乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールがある。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に所望される場合、その中の必須活性成分は、種々の甘味剤又は香料、着色物質又は色素及び、所望により乳化剤又は懸濁剤を、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせと一緒に組み合わされることがある。
【０１０８】
非経口投与の場合、ゴマ油又は落花生油、水性プロピレングリコール中、あるいは滅菌水溶液中に本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む溶液が利用され得る。その様な水溶液は、必要により適当に緩衝化されるべきであり、そして液体の希釈剤は十分な量の生理食塩水又はグルコースで等張性を与えられるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内又は筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。利用される滅菌水溶液は、全て当業に容易に利用可能なものである。
【０１０９】
式１の化合物又は医薬として許容されるその塩は、経口、経皮（例えばパッチの使用を介して）、非経口（例えば静脈内）、経直腸、又は局所的に投与され得る。通常、神経変性疾患又は症状あるいは処置がドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となり得る疾患又は症状を処置するための１日量は、通常処置されるべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１０．０ｍｇに及ぶ。良性の異常な細胞増殖に関与するガン又は疾患又は症状を処置するための１日量は、通常、処置されるべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約５００ｍｇに及ぶ。例えば、式１の化合物又は医薬として許容されるその塩は、神経変性障害の処置のために、平均体重（約７０ｋｇ）の成人に対し、１日当たり約０．０１ｍｇ〜最大１０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１〜約５００ｍｇに及ぶ量で、単回で又は分割して（すなわち多数回で）投与され得る。肥満、***の運動性、脱毛、又はＧＳＫ−３を阻害することによって処置され得る任意な他の疾患若しくは症状を処置するための１日量は、通常、処置されるべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１０．０ｍｇに及ぶ。前述の量の範囲に基づく変更は、医師によって、既知の検討材料、例えば処置される人の体重、年齢、及び症状、苦痛の深刻度、及び選択される特定の投与経路を考慮して行われることがある。
【０１１０】
式１の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は更に、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１又は複数の物質を含む医薬組成物で投与されることがあり、あるいはそれらに調製されることもある。
【０１１１】
抗血管新生剤、例えばＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤は、ガンを含む異常な細胞増殖の処置のために、本明細書に記載の方法及び医薬組成物において、式１の化合物と一緒に使用され得る。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコギシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日発行）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日発行）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年３月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願番号９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願番号９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらは全て、引用によってその全体が本明細書に組み入れられている。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有さないものである。更に好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）と比較して選択的にＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を阻害するものである。
【０１１２】
本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例として、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、並びに以下の一覧表：
３−〔〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル〕−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ〕−プロピオン酸；
３−オキソ−３−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−８−オキサ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−〔４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル〕−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラビトロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−〔〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル〕−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ〕−プロピオン酸；
４−〔４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）３−〔４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−〔４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル〕−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−〔〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル〕−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ〕−プロピオン酸；
３−〔〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル〕−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ〕−プロピオン酸；
エキソ−３−〔４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−８−オキサ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−８−オキサ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
（Ｒ）３−〔４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドに列記されている化合物、並びに前記化合物の医薬として許容される塩及び溶媒和物がある。
【０１１３】
他の抗血管形成剤、例えば他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤及び他のＭＭＰ阻害剤も本発明において使用され得る。
【０１１４】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせるときのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の有効量は通常、当業者によって決定され得る。ｃｄｋ５阻害剤と組み合わせるときのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤についての推奨される１日当たりの有効量の範囲は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重である。ｃｄｋ５阻害剤の有効な１日量は、通常約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの例において、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤及び／又はｃｄｋ５阻害剤の組み合わせ時の量は、異常な細胞増殖を阻害する際に同一の所望とされる効果を達成するために、個々を基準として要求されるものよりも少ないと思われる。
【０１１５】
式１の化合物はまた、シグナル伝達阻害剤、例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）の応答を阻害し得る物質、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害剤である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤；及びｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子又は抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ． Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）と一緒に使用され得る。その様な組み合わせは、異常な細胞増殖、例えばガンを、本明細書に記載の様に処置し、そして予防するために有用である。
【０１１６】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えばＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、及び米国特許５，７４７，４９８（１９９８年５月５日発行）に記載されており、そしてその様な物質は、本明細書に記載の通り本発明において使用され得る。ＥＧＦＲ阻害剤は、限定しないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ　２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ）、化合物ＺＤ−１８３９（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．， Ａｎｎａｎｄａｌｅ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， ＵＳＡ）、及びＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及びＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．， Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ ）を含む。これら及び他のＥＧＦＲ阻害剤も本発明において使用され得る。
【０１１７】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃ．， Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）も式１の化合物と組み合わせることがある。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許５，８３４，５０４（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許５，８８３，１１３（１９９９年３月１６日発行）、米国特許５，８８６，０２０（１９９９年３月２３日発行）、米国特許５，７９２，７８３（１９９８年８月１７日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、それらは全て、引用によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１１８】
ＥｒｂＢＬ受容体阻害剤、例えばＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）、及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｒｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．， Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ， Ｔｅｘａｓ， ＵＳＡ）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）も式１の化合物と組み合わされることがあり、例えばＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行）、及び米国特許５，８７７，３０５（１９９９年３月２日発行）に記載されているものであり、これらは全て、引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、米国特許出願番号６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）、及び米国仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）に記載されており、これらは共に、それらの全体が引用によって本明細書に組み入れられる。上文で言及したＰＣＴ出願、米国特許、及び米国仮特許出願に記載のｅｒｂＢ２受容体阻害化合物及び物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質は、本発明に従い式１の化合物と一緒に使用され得る。
【０１１９】
式１の化合物はまた、異常な細胞増殖又はガンを処置するのに有用な他の物質、例えば限定しないが、抗腫瘍免疫応答を増強し得る物質、例えばＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原）抗体、及びＣＴＬＡ４を阻止することができる他の物質；及び抗増殖性物質、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と共に使用され得る。本発明において使用され得る特異的なＣＴＬＡ４抗体は、引用によって全体が組み入れられる米国仮特許出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載のものを含むが、他のＣＴＬＡ４抗体も本発明において使用され得る。
【０１２０】
式１の化合物はまた、放射線治療と組み合わせて、哺乳類における異常な細胞増殖を阻害するための方法において投与され得る。放射線治療で投与するための技術は当業界で知られており、そしてこれらの技術は、本明細書に記載の組み合わせの治療において使用され得る。この組み合わせの治療における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定され得る。
【０１２１】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物はまた、アルツハイマー病、軽い認識機能障害、又は年齢に関連する認識機能の低下を処置するためのＣＯＸ−ＩＩ阻害剤と一緒に投与され得る。本発明のこの観点において有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の具体例は上文に示しており、ここでは、異常な細胞増殖の処置のための式１の化合物と組み合わせたＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の使用が記載されている。ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせたＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の有効量は、通常当業者によって決定され得る。ｃｄｋ５阻害剤と組み合わせたＣＯＸ−ＩＩ阻害剤について推奨される有効な１日量の範囲は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重である。ｃｄｋ５阻害剤の１日の有効量は、約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの場合において、組み合わせた場合のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の量及び／又はｃｄｋ５阻害剤の量は、アルツハイマー病、軽い認識機能障害、又は年齢に関連する認識機能の低下の処置において同一の所望される効果を達成するための個々の基準を基に要求されるものよりも少ないことがある。
【０１２２】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物はまた、うつ病又は不安症の処置のためにＮＫ−１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。本明細書に列記されている様なＮＫ−１受容体アンタゴニストは、ＮＫ−１受容体に対してアンタゴニストすることができ、それによりタキキニン媒介性の応答、例えばＰ物質によって媒介される応答を阻害する物質である。様々なＮＫ−１受容体アンタゴニストが当業界で知られており、そして任意なその様なＮＫ−１受容体アンタゴニストは、ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせて、上文に記載の通りに本発明において利用され得る。ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許５，７１６，９６５（１９９８年２月１０日発行）；米国特許５，８５２，０３８（１９９８年１２月２２日発行）；ＷＯ９０／０５７２９（国際公開日１９９０年５月３１日）；米国特許５，８０７，８６７（１９９８年９月１５日発行）；米国特許５，８８６，００９（１９９９年３月２３日発行）；米国特許５，９３９，４３３（１９９９年８月１７日発行）；米国特許５，７７３，４５０（１９９８年６月３０日発行）；米国特許５，７４４，４８０（１９９８年４月２８日発行）；米国特許５，２３２，９２９（１９９３年８月３日発行）；米国特許５，３３２，８１７（１９９４年７月２６日発行）；米国特許５，１２２，５２５（１９９２年６月１６日発行）；米国特許第５，８４３，９６６（１９９８年１２月１日発行）；米国特許５，７０３，２４０（１９９７年１２月３０日発行）；米国特許５，７１９，１４７（１９９８年２月１７日発行）；及び米国特許５，６３７，６９９（１９９７年６月１０日発行）に記載されている。前述の米国特許及び前述の公開されたＰＣＴ国際出願はそれぞれ、引用によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。ＮＫ−１受容体拮抗活性を有する、前記文献に記載の化合物は本発明において使用され得る。しかしながら、他のＮＫ−１受容体アンタゴニストも本発明において使用され得る。
【０１２３】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせた場合のＮＫ−１受容体アンタゴニストの有効量は、通常当業者によって決定され得る。ｃｄｋ５阻害剤と組み合わせた場合のＮＫ−１受容体アンタゴニストについての推奨される有効な１日量の範囲は、約０．０７〜約２１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの場合において、組み合わせた場合のＮＫ−１受容体アンタゴニスト及び／又はｃｄｋ５阻害剤の量は、うつ病又は不安症の処置において同一の所望とされる効果を達成するための個々の基準に基づいて要求されるものより少ないことがある。
【０１２４】
本発明はまた、うつ病又は不安症の処置のためにｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物を５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストと組み合わせることを提供する。本明細書に列記されている様な５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストは、セロトニン受容体の５ＨＴ１Ｄのサブタイプをアンタゴナイズする物質である。任意な様な物質は、ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせて、上文に記載の通りに本発明において使用され得る。５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗活性を有する物質は、ＷＯ９８／１４４３３（国際公開日１９９８年４月９日）；ＷＯ９７／３６８６７（国際公開日１９９７年１０月９日）；ＷＯ９４／２１６１９（国際公開日１９９４年９月２９日）；米国特許５，５１０，３５０（１９９６年４月２３日発行）；米国特許５，３５８，９４８（１９９４年１０月２５日発行）；及びＧＢ２２７６１６２　Ａ（１９９４年９月２１日公開）に記載されている。これらの５ＨＴ１Ｄ受容体のアンタゴニスト及びその他のものも本発明において使用され得る。前述の公開特許出願及び特許は、引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１２５】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせた場合の５ＨＴ１Ｄ 受容体アンタゴニストの有効量は、通常当業者によって決定され得る。ｃｄｋ５阻害剤と組み合わせた場合の５ＨＴ１Ｄ 受容体アンタゴニストに推奨される有効な１日量の範囲は、約０．０１〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重である。ｃｄｋ５阻害剤の有効な１日量は、約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの場合において、組み合わせた場合の５ＨＴ１Ｄ 受容体アンタゴニストの量及び／又はｃｄｋ５阻害剤の量は、うつ病又は不安症の処置において同一の所望とされる効果を達成するための個々の基準に基づいて要求されるものより少ないことがある。
【０１２６】
本発明はまた、哺乳類のうつ病又は不安症を処置するための医薬組成物及び方法であって、ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物、及びＳＳＲＩを含んで成るものを提供する。方法又は医薬組成物においてｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物及びそれらの医薬として許容される塩と組み合わせられることがあるＳＳＲＩの例は、限定しないが、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、及びフルボキサミンを含む。他のＳＳＲＩは、ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物又は医薬として許容されるその塩と組み合わされてもよく、あるいはそれらと一緒に投与されてもよい。ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わされ、又はそれと一緒に投与され得る他の抗うつ剤及び／又は抗不安作用性物質は、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ、ＳＥＲＺＯＮＥ及びＥＦＦＥＸＯＲを含む。
【０１２７】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせた場合のＳＳＲＩの有効量は、通常当業者によって決定され得る。ｃｄｋ５阻害剤と組み合わせたＳＳＲＩについて推奨される有効な１日量の範囲は、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重である。ｃｄｋ５阻害剤の有効な１日量は、通常約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの場合において、組み合わせた場合のＳＳＲＩの量及び／又はｃｄｋ５阻害剤の量は、うつ病又は不安症の処置において同一の所望とされる効果を達成するための個々の基準に基づいて要求されるものより少ないことがある。
【０１２８】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物、又は医薬として許容されるその塩は、１又は複数の抗精神病薬、例えばドーパミン作動性物質と、処置がドーパミン神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となり得る疾患又は症状、例えば統合失調症の処置のために組み合わせられることもある。本発明の化合物と組み合わせられることもある抗精神病薬の例として、ジプラシドン（５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；米国特許４，８３１，０３１及び米国特許５，３１２，９２５）；オランザピン（２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル−１０Ｈ−チエノ（２，３ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン；米国特許４，１１５，５７４及び米国特許５，２２９，３８２）；リスペリドン（３−〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン；米国特許４，８０４，６６３）；Ｌ−７４５８７０（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン；米国特許５，４３２，１７７）；ソネピペラゾール（Ｓ−４−（４−（２−（イソクロマン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；米国特許５，８７７，３１７）；ＲＰ　６２２０３（ファナンセリン；２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）ナフト（１，８−ｃ，ｄ）イソチアゾール−１，１−ジオキシド；米国特許５，０２１，４２０）；ＮＧＤ　９４１（米国特許５，６３３，３７６及び米国特許５，４２８，１６５）；バラペリドン（（１α，５α，６α）−３−（２−（６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタ−３−イル）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン；米国特許５，４７５，１０５）；フレシノキサン（（＋）−４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−５−（２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；米国特許４，８３３，１４２）；並びにゲピロン（４，４−ジメチル−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２，６−ピペリジンジオン；米国特許４，４２３，０４９）がある。この段落の上文に列記した特許は、それぞれ引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。ｃｄｋ阻害剤の有効な１日量は、通常約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせて使用することが考慮される前述の任意な抗精神病薬の量は、精神的な症状を処置するために有用であることが当業界で知られている量である。しかしながら、いくつかの場合において、組み合わせた場合の抗精神病薬の量及び／又はｃｄｋ５阻害剤の量は、うつ病又は不安症の処置において同一の所望とされる効果を達成するための個々の基準に基づいて要求されるものより少ないことがある。更に、本発明はｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物を前述のリスト以外の抗精神病薬又はドーパミン作動性薬と組み合わせることも包含すると解されるべきである。
【０１２９】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物との上述の組み合わせにおけるソネピペラゾールについて推奨される量は、約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるＲＰ６２２０３の量は、約０．２０〜約６ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるＮＧＤ９４１の量は、約０．１〜約１４０ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるバラペリドンの量は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるフレシノキサンは、約０．０２〜約１．６ｍｇ／ｋｇ体重／日である。その様な組み合わせにおいてゲピロンについて推奨される量は約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるＬ−７４５８７０の量は、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるリスペリドンの量は、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるオランザピンの量は、約０．０００５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ体重／日である。その様な組み合わせにおいて推奨されるジプラシドンの量は、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。しかしながら、前述の各組み合わせについてのいくつかの場合において、前記組み合わせにおけるそれぞれの具体的な成分の量は、精神的症状の処置において同一の所望とされる効果を達成するための個々の基準に基づいて要求されるものより少ないことがある。
【０１３０】
本発明はまた、アルツハイマー病、軽い認識機能障害、又は年齢に関連する認識機能の低下を処置するための医薬組成物及び方法であって、ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んで成るものを提供する。アセチルコリンエステラーゼは当業界で知られており、任意なその様なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、上述の医薬組成物又は方法において使用され得る。本発明において使用され得るアセチルコリンエステラーゼの例は、ＡＲＩＣＥＰＴ（ドネペジル；米国特許４，８９５，８４１）；ＥＸＥＬＯＮ（リバスチグミン（（Ｓ）−〔Ｎ−エチル−３−〔１−（ジメチルアミノ）エチル〕フェニルカルバメート）；米国特許５，６０３，１７６及び米国特許４，９４８，８０７）；メトリフォネート（（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ホスホン酸ジメチルエステル；米国特許２，７０１，２２５及び米国特許第４，９５０，６５８）；ガランタミン（米国特許４，６６３，３１８）；フィゾスチグミン（Ｆｏｒｅｓｔ， ＵＳＡ）；タクリン（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン；米国特許４，８１６，４５６）；フペルジンＡ（５Ｒ−（５α，９β，１１Ｅ））−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタンシクロオクタ（ｂ）ピリジン−２−（１Ｈ）−オン）；及びイコペジル（ｉｃｏｐｅｚｉｌ）（５，７−ジヒドロ−３−（２−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）エチル）−６Ｈ−ピロロ（３，２−ｆ）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；米国特許５，７５０，５４２及びＷＯ９２／１７４７５）である。この段落の上文に列記されている特許及び特許出願は、引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１３１】
ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせた場合のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有効量は、通常当業者によって決定され得る。ｃｄｋ５阻害剤と組み合わせた場合のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤について推奨される有効な１日量の範囲は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ｃｄｋ５阻害剤の有効な１日量は、約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの場合において、組み合わせた場合のアセチルコリンエステラーゼの量及び／又はｃｄｋ５阻害剤の量は、アルツハイマー病、軽い認識機能障害、又は年齢に関連する認識機能の低下の処置において同一の所望の効果を達成するための個々の基準に基づいて要求されるものより少ないことがある。
【０１３２】
本発明はまた、ハンチントン舞踏病、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、痛み、ウイルス誘導性痴呆、例えばＡＩＤＳ誘導性痴呆、細菌感染に関連する神経変性、偏頭痛、低血糖症、尿失禁、脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆症、軽い認識機能障害、年齢に関連する認識機能の低下、嘔吐、大脳皮質基底核変性症、拳闘家痴呆、ダウン症、筋ジストロフィー、ニーマンピック病、ピック病、混乱を伴うプリオン病、進行性核上麻痺、下外側硬化症、及び亜急性硬化性全脳炎を処置するために、ｃｄｋ５阻害剤を神経保護物質、例えばＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせることを提供する。本発明において使用され得るＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例として、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許５，２７２，１６０）、エリプロジル（米国特許４，６９０，９３１）、及びガベステネル（ｇａｖｅｓｔｅｎｅｌ）（米国特許５，３７３，０１８）がある。更に本発明において使用され得る他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、米国特許５，３７３，０１８；米国特許４，６９０，９３１；米国特許５，２７２，１６０；米国特許５，１８５，３４３；米国特許５，３５６，９０５；米国特許５，７４４，４８３；ＷＯ９７／２３２１６；ＷＯ９７／２３２１５；ＷＯ９７／２３２１４；ＷＯ９６／３７２２２；ＷＯ９６／０６０８１；ＷＯ９７／２３４５８；ＷＯ９７／３２５８１；ＷＯ９８／１８７９３；ＷＯ９７／２３２０２；及び米国特許番号０８／２９２，６５１（１９９４年８月１８日出願）に記載されている。前述の特許及び特許出願はそれぞれ、引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１３３】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせた場合のｃｄｋ５阻害剤の有効な１日量は、通常約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。前述の疾患のいずれか、例えばアルツハイマー病の処置のための、ｃｄｋ５阻害剤、例えば式１の化合物と組み合わせての使用が考慮されるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの量は、通常約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。しかしながら、いくつかの場合において、組み合わせた場合のＮＭＤＡアンタゴニストの量及び／又はｃｄｋ５阻害剤の量は、前記障害の処置において同一の所望とされる効果を達成するための個々の基準に基づいて要求されるものより少ないことがある。
【０１３４】
本発明はまた、脳卒中又は外傷性脳損傷を処置することができるある物質、例えばＴＰＡ、ＮＩＦ、又はカリウムチャンネル調節因子、例えばＢＭＳ−２０４３５２とｃｄｋ５阻害剤を組み合わせることを提供する。その様な組み合わせは、神経変性障害、例えば脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、てんかん、痛み、アルツハイマー病、老人性痴呆症等を処置するために有用である。
【０１３５】
上述の組み合わせの治療及び医薬組成物のための、本発明の化合物及び他の物質の有効量は通常、本明細書に記載の化合物の有効量及び当業界で知られている他の物質にとって公知又は既述のもの、例えば本明細書に組み込まれている上文で列記した特許及び特許出願に記載の量に基づいて、当業者によって決定され得る。その様な治療及び組成物のための製剤及び投与経路は、唯一の活性物質として本発明の化合物を含んで成る組成物及び治療のために本明細書に記載されている情報及びそれらと組み合わせられる他の物質について提供される情報に基づくことがある。
【０１３６】
ｃｄｋ２、ｃｄｋ５、又はＧＳＫ−３を阻害する式１の具体的な化合物は、当業者に知られている生物学的アッセイ、例えば以下に記載のアッセイを用いて決定され得る。
【０１３７】
ｃｄｋ５又はｃｄｋ２の阻害のための式１の化合物の比活性は、例えば当業者にとって入手可能な材料を用いる以下のアッセイによって確認され得る。
【０１３８】
酵素活性は、ビオチン化したペプチド基質ＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ内への、〔３３Ｐ〕ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ， ｃａｔ． ｎｏ． ＡＨ−９９６８）のガンマリン酸塩由来の〔３３Ｐ〕の組込みとしてアッセイされ得る。その様なアッセイにおいて、反応は５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０；１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２ 、０．１ｍＭ　Ｎａ３ ＵＯ４ 、及び１ｍＭ　ＤＴＴを含むバッファー中で実施される。ＡＴＰの終濃度は約０．５μＭ（最終的な比放射能４μＣｉ／ｎｍｏｌ）であり、そして基質の終濃度は０．７５μＭである。ｃｄｋ５及び活性化タンパク質ｐ２５又はｃｄｋ２及び活性化サイクリンＥのいずれかの添加によって阻害される反応は、室温で約６０分間実施され得る。反応は０．６倍量の、（終濃度として）２．５ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０５％　Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭ　ＡＴＰ、及び１．２５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｃａｔ． ｎｏ． ＲＰＮＱ ０００７ ）を含むバッファーの添加によって停止される。前記ビーズに関連する放射能は、シンチレーションカウンターによって定量される。
【０１３９】
ＧＳＫ−３の阻害のための式１の化合物の比活性は、共に当業界で説明されている（例えば、ＷＯ９９／６５８９７）無細胞アッセイ及び細胞を基にしたアッセイの両方において決定され得る。無細胞アッセイは通常、ＧＳＫ−３と、ペプチド基質、放射性標識されたＡＴＰ（例えば、γ３３Ｐ−又はγ３２Ｐ−ＡＴＰ。共にＡｍｅｒｓｈａｍ， Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ より入手可能）、マグネシウムイオン、及びアッセイされる化合物とをインキュベートすることによって実施され得る。混合物は、放射性標識したリン酸塩がＧＳＫ−３活性によってペプチド基質に組み込まれる期間インキュベートされる。反応混合物は、典型的に酵素反応混合物の全部又は一部を、ペプチド基質に結合することができる均一な量のリガンドを含むウェルに最初に移した後に、未反応の放射性標識ＡＴＰを除去するために洗浄される。洗浄後に各ウェルに残っている３３Ｐ又は３２Ｐの量は、続いてペプチド基質内に組み込まれた放射性標識リン酸塩の量を決定するために定量される。阻害は、コントロールと比較した場合の、ペプチド基質内への放射性標識リン酸塩の組み込みの低下として観察される。アッセイに適したＧＳＫ−３ペプチド基質の例は、Ｗａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２２０ ： ３９７−４０２ （１９９４）に記載の、ＣＲＥＢ　ＤＮＡ結合タンパク質由来のＳＧＳＧ結合ＣＲＥＢペプチド配列である。アッセイのために精製されたＧＳＫ−３は、例えば、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６ ： １６６４−６８ （１９９６） に記載されている様に、ヒトＧＳＫ−３β発現プラスミドでトランスフェクションした細胞から得ることができる。ＷＯ９９／６５８９７；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， 及び Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ ｅｔ ａｌ．， は、引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１４０】
前段に記載のものに類似するＧＳＫ−３アッセイの別の例は以下の通りである：ビオチン化したペプチド基質ＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ内への、〔３３Ｐ〕ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ， ｃａｔ． ｎｏ． ＡＨ−９９６８）のガンマリン酸塩由来の〔３３Ｐ〕の組込みとしてアッセイされ得る。その様なアッセイにおいて、反応は５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０；１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２ 、０．１ｍＭ　Ｎａ３ ＵＯ４ 、及び１ｍＭ　ＤＴＴを含むバッファー中で実施される。ＡＴＰの終濃度は約０．５μＭ（最終的な比放射能４μＣｉ／ｎｍｏｌ）であり、そして基質の終濃度は０．７５μＭである。ｃｄｋ５及び活性化タンパク質ｐ２５又はｃｄｋ２及び活性化サイクリンＥのいずれかの添加によって阻害される反応は、室温で約６０分間実施され得る。反応は０．６倍量の、（終濃度として）２．５ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０５％　Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭ　ＡＴＰ、及び１．２５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｃａｔ． ｎｏ． ＲＰＮＱ ０００７ ）を含むバッファーの添加によって停止される。前記ビーズに関連する放射能は、シンチレーションカウンターによって定量される。
【０１４１】
以下の実施例の表題の化合物の全てが、前述のアッセイに従いｃｄｋ５阻害剤についてアッセイされる場合に、約５０μＭ未満のペプチド基質のリン酸化を阻害するＩＣ５０を有する。
【０１４２】
以下の実施例の表題の化合物のうちのいくつかは、上述の様なアッセイを用いてＧＳＫ−３阻害についてアッセイされ、そして試験した全てのものが約５０μＭ未満のＧＳＫ−３βの阻害のためのＩＣ５０を有していた。
【０１４３】
以下の実施例は本発明を例示する。しかしながら、本明細書に完全に記載され、且つ特許請求の範囲に列記されている通り、本発明は以下の実施例の詳細によって限定されることが意図されていないと解される。
【０１４４】
実施例
調製物１
１−シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
１，４−ジニトロイミダゾール（２３７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ９９， ５００９−５０１５）をシクロブチルアミン（１０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液に対し２３℃で添加した。反応混合物を（６時間撹拌し、続いて溶媒を真空で除去し、生じた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１　ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、２３０ｍｇ（９２％の収率）の１−シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを与えた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：１６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
注意：１，４−ジニトロイミダゾールは高エネルギー性の準安定性物質であり、そして使用していない際は常に冷凍庫で保存されるべきである。熱力学的測定は、それが断熱条件下、３５℃で激しく爆発するほどのエネルギーを潜在的に生み出すことができることを示している。この材料を用いる際には常に極度の注意を払うべきである。
【０１４５】
調製物２
１−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
その反応は、シクロペンチルアミンと１，４−ジニトロイミダゾールにより、調製物１の手順を用いて実施され、それにより２０５ｍｇ（７５％の収率）の１−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールが生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：１８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４６】
調製物３
４−ニトロ−１−（シス−３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール
この反応は、シス−３−フェニルシクロブチルアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ １９６０， ２， ６８７−６９１；ＡＣＩＥＥ １９８１， ２０， ８７９−８８０ ）及び１，４−ジニトロイミダゾールにより、調製物１のための手順を用いて実施され、それにより４６ｍｇ（４６％の収率）の４−ニトロ−１−（シス−３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾールが生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４７】
例１
Ｎ−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド
Ｐａｒｒの水素化ボトルに対し、１−シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（調製物１，１５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）続いて１０％　Ｐｄ−炭素（２５０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒの水素化ボトル装置に据え、そして２３℃で５０ｐｓｉ のもと６時間反応させた。ボトルの中身は、セライトの単純な詰め物を介して濾過コメ、そして乾燥塩化メチレン（２５ｍＬ）を用いて、炎で乾燥させたフラスコ内に窒素雰囲気ですすいだ。Ｅｔ３ Ｎ（６２６μＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を−１０℃に冷却した。６−キノリル酢酸（１６８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びトリプロピルホスホン酸無水物（５３０μＬ，１．７Ｍ溶液／酢酸）を続いて添加し、そして混合物を−１０℃で２時間撹拌した。溶液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２×）。水相を塩化メチレンで抽出（３×）、そして有機相を一緒にし、そして塩溶液で洗浄した（１×）。溶媒を真空で除去し、残査をシリカゲルに吸着させ、そしてＳＩＭアタッチメントを有するＢｉｏｆａｇｅ　Ｆｌａｓｈ　１２系を用いるクロマトグラフィーにかけ（４０：１塩化メチレン−メタノール）、それにより１３０ｍｇ（４７％の収率）のＮ−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド（表題の化合物）が生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４８】
例２
Ｎ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
例１のための手順が、ｐ−メトキシ−フェニル酢酸及び１−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（調製物２）を用いて実施され、それによりＮ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドが３２％の収率（２６．５ｍｇ）で調製された；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３００．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
例３
Ｎ−〔１−（シス−３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４− イル〕−２−キノリン−６−イル−アセトアミド
例１の手順が６−キノリル酢酸及び４−ニトロ−１−（シス−３−フェニルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール（調製物３）を用いて実施され、それによりＮ−〔１−（シス−３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−キノリン−６−イル−アセトアミドが３８％の収率で調製された；１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ８．９３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
例４
（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
Ｐａｒｒの水素化ボトルに１−シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（調製物１．３ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（７０ｍＬ）、続いて１０％　Ｐｄ−炭素（１．２ｇ）を窒素雰囲気のもと充填する。混合物を５０ｐｓｉ のＨ２ のもと、２３℃で６時間水素化した。混合物は、続いて塩化メチレン（１４０ｍＬ）ですすいだセライトのパッドを介して炎で乾燥したフラスコ内に濾過された。生じた溶液を−７８℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸フェニル（２．５ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分後、酢酸（１．８ｍｍｏｌ）を含むメタノールを加えた。反応混合物を分液漏斗に移し、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で洗浄した（２×）。水相を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機相を一緒にし、これを塩溶液で洗浄し（２×）、そして次に脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空で濃縮した。粗製産物をシリカゲル上に吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１：１　ヘキサン−酢酸エチル）、それにより３ｇ（６５％の収率）の（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−カルバミン酸フェニルエステルが生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５１】
例５
１−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−イソキノリン−５−イル−ウレア
隔壁とねじぶたを有する１つのドラムバイアルに対し、（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（例４、５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、５−アミノイソキノリン（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、及び１：１ジオキサン−ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（４０：１　クロロホルム−メタノール）によって精製し、それにより３０ｍｇ（５２％の収率）の１−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−イソキノリン−５−イル−ウレアが生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
調製物４
Ｎ−〔１−（シス−３−アジド−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
段階１
３−ベンジルオキシシクロブチルアミン（４３．４ｍｇ，２４．５ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９５７， ９０， １４２４−１４３２）をメタノール性の塩化水素（飽和、４５０ｍＬ）中で溶解し、続いて１０％　Ｐｄ−炭素（４ｇ）を添加した。混合物を５０ｐｓｉ のＨ２ で６時間水素化した。混合物を濾過し、そして真空で濃縮して約３５ｍｇの油を与えた。当該油をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そして水酸化カリウム（１３．７ｇ，２４５ｍｍｏｌ）で処理した。ｐＨが１０の場合、１，４−ジニトロイミダゾール（４２．７ｇ，２７０ｍｍｏｌ）／メタノール（２００ｍＬ）溶液（１，４−ジニトロイミダゾールを０℃でメタノール溶解することによって調製した）を加えた（注意：１，４−ジニトロイミダゾールは、高エネルギー性の準安定性物質であり、使用しない場合は常に冷凍庫で保存すべきである。熱力学的測定は、それが断熱条件下、３５℃で激しく爆発するほどのエネルギーを潜在的に生み出すことができることを示している。この材料を用いる際には常に極度の注意を払うべきである）。生じた橙色の懸濁物を一晩かけて徐々に２３℃にあたためた。溶媒を真空で除去し、そして生じた残査をシリカゲルの大きなプラグを通過させることによって精製し（２０：１　クロロホルム−メタノール）、それにより１９ｇ（４２％の収率）の３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−シクロブタノールがシス−トランス異性体の１：１混合物として生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：１８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
段階２
３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−シクロブタノール（調製物４、段階１；４ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＥｔ３ Ｎ（７．７ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１５０ｍＬ）、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）（５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２６８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる解析は２つの新しいスポットを示した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水（１×）及び塩溶液（１×）で洗浄した。有機層を脱水（ＭｇＳｏ４ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１〜２：１　ヘキサン−酢酸エチル）による精製は、トランスとシスのジアステレオマーの分離を可能にした。溶出される最初のスポット（高いＲｆ）はトランス異性体の、トランス−トルエン−４−スルホン酸３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−シクロブチルエステル（２．７ｇ，３７％の収率）であった；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０３４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．溶出される第２のスポットはシス異性体の、シス−トルエン−４−スルホン酸３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−シクロブチルエステル（２．９ｇ，３９％）の収率であった；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．相対的な構成は核オーバーハウザー効果によって決定された。
【０１５４】
段階３
トランス−トルエン−４−スルホン酸３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル−シクロブチルエステル（調製物４、段階２；５９０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を１０％　Ｐｄ−炭素（５００ｍｇ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）中で混合した。混合物を５０ｐｓｉ Ｈ２ のもと室温で６時間反応させた。混合物は、窒素雰囲気に維持した、炎で乾燥させたフラスコ内にセライトを介して濾過した。Ｅｔ３ Ｎ（１．２２ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）、続いて１−ナフチル酢酸（３２６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及びトリプロピルホスホン酸無水物（１．１ｍＬ，１．７Ｍ溶液／酢酸エチル、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで希釈し、そして水及び塩溶液で洗浄した。有機相を脱水し、濾過し、そして真空で濃縮した。生じた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（５０：１　クロロホルム−メタノール）で精製し、それにより６００ｍｇ（７２％の収率）のトランス−トルエン−４−スルホン酸−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルエステルが生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
段階４
トランス−トルエン−４−スルホン酸３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルエステル（調製物４、段階３；５９３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（８１３ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びクロロホルム（５ｍＬ）中で混合した。混合物を還流状態で撹拌しながら９６時間加熱した。溶媒を真空で除去し、そして残査を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を脱水（ＭｇＳＯ４ ）し、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０：１　クロロホルム−メタノール）による精製は３４０ｍｇ（７９％の収率）のＮ−〔１−（シス−３−アジド−シクロブチル）１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミドを生成させた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
例６
Ｎ−〔１−（シス−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド
Ｎ−〔１−（シス−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（調製物４、段階４；３３０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（３０１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）と２３℃で処理した。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして生じた残査をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１：０．５　クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）によって精製し、それにより２８９ｍｇ（９５％の収率）のＮ−〔１−（シス−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミドが生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
例７ａ
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝アミド
６−メチルピコリン酸（９．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）／塩化メチレン溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）で２３℃で処理した。１０分間の撹拌の後、Ｎ−〔１−（シス−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（例６、２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を続いて３時間撹拌した。水を加え、そして溶液を水酸化ナトリウム溶液で中性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１　ＣＨＣｌ３ −ＭｅＯＨ）による精製は、２６ｍｇ（９５％の収率）の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミドを与えた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
例７ｂ
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
例７ｃ
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
例７ｄ
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝アミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，７Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
例７ｅ
２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝アミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，７Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６２】
例７ｆ
６−｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルカルバモイル｝−ニコチン酸メチルエステル
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ／ＣＤＣｌ３ ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６３】
例７ｇ
ピラジン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，６Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６４】
例７ｈ
Ｎ−｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−ベンズアミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，８Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
例７ｉ
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６６】
例７ｊ
Ｎ−｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−イソブチルアミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，６Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
例７ｋ
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
表題の化合物は例７ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４６０．２，４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６８】
例８
Ｎ−〔１−（シス−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（例６）の種々のカルボン酸によるアシル化及びそれに続く精製は、以下の手順に従い実施した：１ドラムのスクリューキャップバイアル中のカルボン酸（ＲＣＯ２ Ｈ、１等量、０．０７５ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ−〔１−（シス−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（０．３３等量、８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えた。次に、ＰＳ−カルボジイミド（Ａｒｇｏｎａｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 、０．５等量、３９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を２３℃で２４時間振とうした。注意：前記酸が塩化メチレンに不溶性の場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）が添加された。各反応混合物は塩化メチレン（０．５ｍＬ）と一緒に、溶媒を回収するために、風袋重量が２ドラムのバイアルを有する３ｍＬのＳＰＥカートリッジ（２０ミクロンのフリット（ｆｒｉｔ））に移された。溶媒はフリットを介して押し進め、そしてポリマーをＴＨＦ（０．５ｍＬ）、塩化メチレン（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、そして塩化メチレン（０．５ｍＬ）で洗浄した。溶液を窒素気流のもとで濃縮し、そして粗製産物をＬＣＭＳ（カラム：３．９×１５０ｍｍ　Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ　Ｃ１８、５μＭ；フロー＝１．０ｍｌ／分；溶媒系：Ａ＝０．１％水性ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル；１０分に及ぶ１０〜１００％の直線勾配）で解析した。所望の親イオン（Ｍ＋Ｈ）が観察された場合、粗製反応混合物は、インライン質量分析計によって決定した適当な画分を用いて、分取ＨＰＬＣ（カラム：３０×１５０ｍｍ　Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８　５μＭ；フロー＝２０ｍＬ／分；溶媒系：Ａ＝０１％水性ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル；１５分に及ぶ０〜１００％の直線勾配）によって精製した。クロマトグラフィーにかけた化合物の純度は、検出のためにＵＶ：２５４ｎＭ及びダイオードアレーを用いて分析用ＨＰＬＣ（カラム：２．１×１５０ｍｍ　Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８　５μＭ；フロー：０．５ｍＬ／分；溶媒系：Ａ＝０．１％水性ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル；１０分に及ぶ０〜１００％の直線勾配）によって決定した。
【０１６９】
以下の化合物は上述の方法により調製した。それらの質量分析データ及びクロマトグラフィーの保持時間を表に列記する：
例８ａ：キノリン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
例８ｂ：１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
例８ｃ：Ｎ−｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−２−ｍ−トリル−アセトアミド
例８ｄ：ピリジン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレート−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
例８ｅ：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アセトアミド
【表３】
Figure 2004505111
【０１７０】
調製物５
４−｛３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
段階１
４−ピペリジンカルボン酸（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）により水／ジオキサン（１：１，１０ｍＬ）中で処理した。室温で３０分撹拌した後、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２５９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２ｍＬ）を一滴ずつ加え、そして反応溶液を４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして水で希釈した。ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で１に調整し、そして水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０：１：０．５　クロロホルム−メタノール−酢酸）による精製は、３４０ｍｇ（９７％の収率）のＮ−１−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルカルボン酸を生じた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）ｄ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｂｒｄ，２Ｈ），２．９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
段階２
Ｎ−１−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルカルボン酸（調製物５、段階１；７７ｍｇ）／塩化メチレン溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ）で処理した。３０分間撹拌した後、Ｎ−〔１−（シス−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（例６）を加えた。生じた混合物を続いて４時間撹拌した。水を加え、溶液を中性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１　クロロホルム−メタノール）による精製は、１０１ｍｇ（７７％の収率）の４−｛３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９イルメチルエステルをもたらした；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：６５４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７２】
例９
ピペリジン−４−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド塩酸塩　４−｛３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（調製物５、１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）をピペリジン（０．５ｍＬ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残査をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１：０．０８　クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）で精製し、遊離塩基を生成した。遊離塩基をジエチルエーテルで処理し、そして１Ｎ　ＨＣｌ／メタノールで処理してＨＣｌ塩（６４ｍｇ，９１％の収率）の、ピペリジン−４−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミン塩酸塩を生成した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７３】
調製物６
イソキノリン−５−イル−酢酸
段階１
５−アミノイソキノリン（５．０ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を４８％水性ＨＢｒ（６５ｍＬ）と一緒に、−７８℃で１５分間混合した。硝酸ナトリウム（３．１ｇ，４５ｍｍｏｌ）／水（６ｍＬ）を続いて一滴ずつ加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、混合物を０℃にあたためた。銅の粉末（０．３ｇ）を非常にゆっくりと加え、過剰な形成を回避した。添加が完了した後、反応容器を還流冷却器に固定し、そして混合物を１００℃に４時間加熱した。混合物を氷（約２００ｍｇ）の上に注ぎ、そしてＫＯＨで塩基性（ｐＨ＝１０）にした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を塩溶液で洗浄し、そして脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１　ヘキサン−酢酸エチル）による精製は、３．８ｇ（５３％の収率）の５−ブロモイソキノリンを生成した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２０８．０，２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７４】
段階２
５−ブロモイソキノリン（調製物６、段階１、１．０４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気のもと、アリルトリブチルチン（１．７ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）及びジクロロペラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（１７６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と一緒にトルエン（２０ｍＬ）中で混合した。室温に冷却した後、フッ化カリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を撹拌しながら加え、その結果沈澱が形成する。１５分の撹拌の後、混合物を濾過し、そして有機相を水相から分離し、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（６：１　ヘキサン−酢酸エチル）によって生成し、それにより１７８ｍｇ（９２％の収率）の５−アリルイソキノリンが得られた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７５】
段階３
５−アリルイソキノリン（調製物６、段階２；１６９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（２ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を２３℃でジメチルポリエチレングリコール（数平均分子量約５００，９５μＬ，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）／塩化メチレン（１ｍＬ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、そして粉末状のＫＭｎＯ４ （５２１ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、３０℃未満に温度を維持しながら少しずつ加えた。１８時間激しく撹拌した後、溶媒を真空で除去し、そしてメタノール性の塩化水素（１０ｍＬ，１Ｎ）を加え、そして混合物を４時間還流した。メタノールを真空で除去し、残査を水で希釈し、そして混合物をＮａ２ ＣＯ３ で塩基性にした（ｐＨ＝９）。混合物を酢酸エチルで抽出し、生じた有機相を塩溶液で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２：１　ヘキサン−酢酸エチル）によって精製してイソキノリン−５−イル−酢酸を生成した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ９．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
注意：５−イソキノリルカルボキシアルデヒドの不純物がシリカゲルクロマトグラフィーの後に存在していた（約２０％）。
【０１７６】
段階４
イソキノリン−５−イル−酢酸メチルエステル（調製物６、段階３；９０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ，３ｍＬ）で処理し、そして溶液を５０℃で４時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、そして酢酸（２ｍＬ）を一滴ずつ加え、これにより沈澱が形成した。混合物を０℃で一晩維持し（約１５時間）、そして沈澱を濾過により除去し、そして水で洗浄した。固体を風乾して３５ｍｇ（４９％の収率）のイソキノリン−５−イル−酢酸を生成させた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：１８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
調製物７
Ｎ−〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１Ｈ−イル）シクロブチルアセトアミド
段階１
トランス−トルエン−４−スルホン酸３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−シクロブチルエステル（調製物１、段階２；３．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（７ｇ，１０７ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（１００ｍＬ）、水（３５ｍＬ）、及びクロロホルム（２０ｍＬ）中で混合した。混合物を２４時間還流状態で加熱した。エタノール及びクロロホルムを真空で除去し、そして生じた混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１〜３：１　酢酸エチル−ヘキサン）による精製は２．２ｇ（９９％）の１−（３−シス−アジド−シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールをもたらした；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７８】
段階２
１−（３−シス−アジド−シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（調製物７、段階１；２．２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）をトリフェニルホスフィン（３．３６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）で処理した。溶液を真空で除去し、そして残査をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１：０．４　クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）によって精製し、１９．５ｇ（１００％の収率）の１−（３−シス−アミノ−シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを生成せしめた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７９】
段階３
１−（３−シス−アミノ−シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（調製物７、段階２；５００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を酢酸とカップリングさせ、そして例７の様に精製して５９４ｍｇ（９６％の収率）のＮ−〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１Ｈ−イル）シクロブチル〕アセトアミドを生成せしめた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８０】
調製物８
Ｎ−〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）シクロブチル〕−ベンズアミド
Ｎ−〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）シクロブチル〕−ベンズアミドを調製物７の産物と同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８１】
調製物９
ピリジン−２−カルボン酸〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）シクロブチル〕−アミド
ピリジン−２−カルボン酸〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）シクロブチル〕−アミドを調製物７の産物と同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δ８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝１．６５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８２】
例９ａ
Ｎ−〔１−（シス−３−アセチルアミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド
Ｎ−〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１Ｈ−イル）シクロブチル〕アセトアミド（調製物７；５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を例１の様に水素化し、そして２−ナフチル酢酸でアシル化し、それにより３５ｍｇ（４４％の収率）のＮ−〔１−（シス−３−アセチルアミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミドを生成せしめた；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８３】
例９ｂ
Ｎ−｛シス−３−〔４−（２−イソキノリン−５−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−ベンズアミド
表題の化合物は、調製物８及びイソキノリン−５−イル酢酸（調製物６）を用いて例９ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８４】
例９ｃ
ピリジン−２−カルボン酸｛シス−３−〔４−（２−イソキノリン−５−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド
表題の化合物は、調製物９及びイソキノリン−５−イル酢酸（調製物６）を用いて例９ａと同様に調製した；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８５】
例１０
Ｎ−｛シス−３−〔４−（３−ナフタレン−１−イル）−ウレイド−１−イル〕−シクロブチル｝−アセトアミド
Ｎ−〔シス−３−（４−ニトロ−イミダゾール−１Ｈ−イル）シクロブチル〕アセトアミド（調製物７、５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を例４に記載の通りクロロギ酸フェニルを反応させた。これにより、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１：２　クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）後に１：１　ＤＭＦ／ジオキサン（５００μＬ）に溶解された分離不可能なモノ−及びビス−フェニルカルバミン酸塩産物の混合物が生成した。１−ナフチルアミン（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を７０℃で１６時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１：０．０２　クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）による２回の精製は、４．４ｍｇ（５％の収率）のＮ−｛シス−３−〔４−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アセトアミドをもたらした；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ ＯＤ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰ／Ｃｌ）：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

Claims (13)

  1. 式
    Figure 2004505111
    （ここで、Ｒ１ は直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、あるいは（５〜１４員の）ヘテロアリールであり；そしてこの中で、Ｒ１ は任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＯＲ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７ 、−ＳＲ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ７ Ｒ８ 、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｎ３ 及びＲ７ から独立して選択される１〜６個の置換基Ｒ５ によって置換され；
    Ｒ２ はＨ、Ｆ、ＣＨ３ 、ＣＮ、又はＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ であり；
    Ｒ３ は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −、又は−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −であり；
    Ｒ４ は直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、あるいは（５〜１４員の）ヘテロアリールであり；そしてこの中で、Ｒ４ は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ 、−ＮＲ７ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ８ 、−ＮＲ７ Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ８ Ｒ９ 、−ＯＲ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７ Ｒ８ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ７ 、−ＳＲ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ７ 、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ７ Ｒ８ 、又はＲ７ から独立して選択される１〜３個の置換基Ｒ６ で置換され；
    Ｒ７ 、Ｒ８ 、及びＲ９ はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、及び（５〜１４員の）ヘテロアリールから選択され、この中で、Ｒ７ 、Ｒ８ 、及びＲ９ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、及びＲ１０から独立して選択される１〜６個の置換基でそれぞれ任意に置換され；
    あるいは、Ｒ７ とＲ８ がＮＲ７ Ｒ８ の場合には、それらはその代わりとして任意に、それらが結合しているＮＲ７ Ｒ８ の窒素と一緒に、３〜７員環のヘテロシクロアルキル部分であって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子を任意に含んで成るヘテロシクロアルキルを形成するべく結合することがあり；
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、及び（５〜１４員の）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及びＲ１３から独立して選択される１〜６個の置換基で独立して任意に置換され；
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール、及び（５〜１４員の）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ３ 、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２ Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ１６から独立して選択される１〜６個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニル、直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルキニル、（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル、（Ｃ４ −Ｃ８ ）シクロアルケニル、（３〜８員の）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキル、（Ｃ７ −Ｃ１１）ビシクロアルケニル、（５〜１１員の）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ６ −Ｃ１３）アリール、及び（５〜１２員の）ヘテロアリールから選択され；
    ｎは０、１、２又は３であり；
    ここで、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −及び−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −のＲ１０とＲ１１はそれぞれ、上文で列記した様に独立して限定されるｎの繰り返しのものである）の化合物及び医薬として許容されるその塩。
  2. Ｒ３ が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ −である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１ が任意に置換された（Ｃ３ −Ｃ８ ）シクロアルキル又は任意に置換された（Ｃ５ −Ｃ１１）ビシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１ がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、又はビシクロ−〔３．１．０〕−ヘキシルであって、それぞれが任意に置換されている、請求項４に記載の化合物。
  5. Ｒ１ が任意に置換された直鎖又は分枝（Ｃ１ −Ｃ８ ）アルキルあるいは任意に置換された直鎖又は分枝（Ｃ２ −Ｃ８ ）アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４ が（Ｃ６ −Ｃ１４）アリール又は（５〜１４員の）ヘテロアリールであって、それぞれが任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ４ がフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、又はイソキノリルであって、それぞれが任意に置換されている、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２ が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｎ−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
    Ｎ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
    Ｎ−〔１−（ｃｉｓ−３−フェニル−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−キノリン−６−イル−アセトアミド；
    （１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−カルバミン酸フェニルエステル；
    １−（１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−イソキノリン−５−イル−ウレア；
    Ｎ−〔１−（ｃｉｓ−３−アミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−１−イル−アセトアミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    １Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    ６−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    ３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    ２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    ６−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチルカルバモイル｝−ニコチン酸メチルエステル；
    ピラジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−ベンズアミド；
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−イソブチルアミド；
    ６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    キノリン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−２−ｍ−トリル−アセトアミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド；
    ２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アセトアミド；
    ピペリジン−４−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−ナフタレン−１−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミド塩酸塩；
    Ｎ−〔１−（ｃｉｓ−３−アセチルアミノ−シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド；
    Ｎ−｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−イソキノリン−５−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−ベンズアミド；及び
    ピリジン−２−カルボン酸｛ｃｉｓ−３−〔４−（２−イソキノリン−５−イル−アセチルアミノ）−イミダゾール−１−イル〕−シクロブチル｝−アミドから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物；並びに前記化合物の医薬として許容される塩。
  10. 哺乳類における異常な細胞増殖又は神経変性疾患又は症状を含んで成る疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される担体、を含んで成る医薬組成物。
  11. 処置がドーパミン媒介性神経伝達を変化させることによって達成され、又は容易となりうる哺乳類の疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量又はｃｄｋ５活性を阻害するのに有効な量のｃｄｋ５阻害剤及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
  12. 哺乳類における、雄の妊性及び***の運動性；真性糖尿病；糖耐能異常；代謝性症候群又はＸ症候群；多嚢胞性卵巣症候群；脂質生成及び肥満；筋形成及び脆さ、例えば肉体的な能力の年齢に関連する低下；急性サルコペニア、例えば筋萎縮及び／又は、日焼けに関連する悪液質、ベッド休養、手足の固定、あるいは、全体的な胸部、腹部、及び／又は整形外科の手術；敗血症；脱毛、髪が細くなること、及び禿げかかっていること；及び免疫欠損症から成る群から選択される疾患又は症状を処置するための医薬組成物であって、前記疾患又は症状を処置するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
  13. ｃｄｋ５阻害剤と、ＳＳＲＩ、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール、ＲＰ ６２２０３、ＮＧＤ ９４１、バラペリドン、フレシノキサン、ゲピロン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＴＰＡ、ＮＩＦ、カリウムチャンネル調節因子、例えばＢＭＳ−２０４３５２、及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストから成る群から選択される第二のメンバー（ここで、ｃｄｋ５阻害剤及び第二のメンバーは有効量において一緒にされる）、並びに医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
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