JP2004501937A - ビタミンkおよび必須脂肪酸 - Google Patents
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Abstract
必須成分としてビタミンKと少なくとも1つの必須脂肪酸(EFA)の供給源とを組み合わせて含む栄養および医薬調合物、ならびにEFA(s)と人工的に量が高められたビタミンKとを含有する食品が、種々の疾患または症状の治療または予防のために提供される。
Description
【0001】
ビタミンKは、すべてが同様の生物活性を有する化合物群の一般名である。これらは全て、親油性側鎖を3位に有する2−メチル−1,4−ナフトキノン核を含む。3つの最もよく知られたメンバーはフィロキノン(ビタミンK1)であり、植物中で見られる唯一のタイプのビタミンKである。ビタミンK2であるメナキノンは、可変長のイソプレニル側鎖を有する化合物ファミリーからなる。ビタミンK3であるメナジオンは、動物によってビタミンK2へ変換されることが可能なプロビタミンである。メナジオンおよびメナキノンは時折、大用量(high doses)で毒性作用を有することがあるが、フィロキノンは、かなりの過剰摂取の場合でも安全なようである。したがって、フィロキノンは、ヒトへの使用に好ましい形態のビタミンである。
【0002】
ビタミンK化合物は食品中に広く分配されている。動物性食品の中では、卵、バターおよびレバーが優良な供給源であり、食品100g当たり約2〜約50μgの量を含有する。青菜類も優れた供給源であり、食品100g当たり30〜800μgも含有する。ほうれん草、ケール、芽キャベツおよびブロッコリーが優れた供給源である。植物油や、マーガリンおよびサラダドレッシングなどの植物油から製造される製品も優れた供給源であり、油100g当たり10〜300μgのビタミンKを含有する。オリーブ油および大豆油は、特にビタミンKが豊富である。計量するのが困難で、非常に変動し易いが、いくつかのビタミンKは腸バクテリアからも作られる。
【0003】
ビタミンKの米国の1日当たりの推奨摂取量(The US Recommended Daily Allowance:RDA)は、幼児の10μg/日から始まり、女性では65μg/日、男性では80μg/日へ増大する。しかしながら、いくつかの食品からのビタミンKは吸収される程度が比較的低い場合があるという証拠があり、普通の食品(ordinary foods)についてのこれらのRDAは若干低いことが示唆されている(BLMG Gijsbersら、Effect of food composition on vitamin K absorption in human volunteers、Br J Nutrition 1996; 76: 223−229)。
【0004】
ヒトにおいて最も良く知られたビタミンKの役割は、血液凝固(blood clotting)に関与する6つのタンパク質を合成するための補助因子としての役割である。これらのタンパク質は不活性な酵素前駆体(proenzymes)であり、凝固プロセス中に、カルシウムの存在下で活性酵素へ変換される。これらのタンパク質は、異常アミノ酸のγ−カルボキシ−グルタメートを含有する。これは、タンパク質中のグルタミン酸残基が、ビタミンKに依存する反応で、酵素γ−グルタミルカルボキシラーゼによりカルボキシル化されることによって形成される。ビタミンKが存在しないと、正常な形態の凝固因子を合成できない。γ−カルボキシ−グルタメートを含有するタンパク質は、Glaタンパク質という一般名で知られるようになった。
【0005】
ここしばらくの間、Glaタンパク質は凝固系に限定されると考えられ、RDAsが評価されたのは、大部分はこの基準に基づいてだった。しかしながら、現在は、γ−グルタミル−カルボキシラーゼ活性を有する酵素は、多くの異なる組織中に広く分配されることが知られているので、Glaタンパク質には発見すべき多くの機能があると考えられている。これらのタンパク質は特に腎臓中および骨中で豊富なので、これらの器官において果たす特定の役割を有することが推測される。2つのGlaタンパク質は、骨中で特に豊富である。骨Glaタンパク質(BGP、一般にオステオカルシンとして知られている)は3つのGla残基を含み、骨、象牙質および軟骨中にかなり豊富に存在する。マトリックスGlaタンパク質(MGP)も、骨、象牙質および軟骨中に相当量見られる。多くの継続中の研究は、構造体の強度および弾力性(resilience)の決定に関与すると思われるこれらのタンパク質の役割を同定しようとしている。腎臓Glaタンパク質はカルシウム排出の調節に関与する可能性があるので、ビタミンKは、骨強度の維持に関連する種々のメカニズムの統合において役割を果たし得る(NC BinkleyおよびJ W Suttie、Vitamin K nutrition and osteoporosis、J Nutr 1995; 125: 1812−21、およびC Vermeerら、Effect of vitamin K on bone mass and bone metabolism、J Nutr 1996; 126: 1187S−1191S)。
【0006】
最近、ビタミンKは、骨に対して臨床的に適切な効果を有することができるという証拠がある。骨粗鬆症の女性では、対照試験(controlled study)によって、45mg/日のビタミンK2は骨折の危険を減少させ、骨ミネラル濃度の進行性の損失を減速させるが、防止はしないであろうということが示された(M Shirakiら、J Bone Mineral Res 2000;15: 515−521)。72,000人の看護婦の前向き研究において、ビタミンK摂取が最も低い五分位の女性(109μg/日以下)は、骨折の危険が増大した(D Feskanichら、Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study、Am J Clin Nutr 1999;69: 74−79)。大部分は70歳以上のより高齢の男女のグループでは、ビタミンKの摂取が増大するにつれて、骨粗鬆症性の骨折の危険が徐々に減少した。最も低い危険は、ビタミンK摂取が最も高い四分位の、女性では262μg/日より多く、男性では234μg/日より多い場合であった(SL Boothら、Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women、Am J Clin Nutr 2000; 71: 1201−8)。1日摂取量を増大させることの進行的な効果は、RDAsよりも遥かに高いビタミンKの用量が、特に高齢者では、骨の健康において重要であり得ることを示唆している。
【0007】
必須脂肪酸(EFAs)は、完全に異なる栄養素群である。親のリノール酸から誘導されるω−6と、親のα−リノレン酸から誘導されるω−3の2つのタイプがある(図1)。EFAsは、ヒトまたは他の哺乳類によってde novoで合成されることができない。また哺乳類は、ω−3EFAsをω−6EFAsへ変換することもできないし、逆の場合も同様である。哺乳類は、図1に示される経路を経て、1つのω−6EFAを別のω−6EFAへ相互変換することができる。同様に、ω−3EFAsは互いに変換され得る。図1に示される経路は、通常、リノール酸またはα−リノレン酸から下へ向かって進行するが、逆方向への変換も可能である。
【0008】
EFAは、トリグリセリド、コレステロールエステルおよびリン脂質のような複合脂質の必須成分であり、体内の全ての細胞および他の膜の正常な構造および機能のために絶対的に必要とされる。EFAsの欠乏は、全身系(all body systems)の広い範囲にわたる欠陥を引き起こす。親のEFAsであるリノール酸およびα−リノレン酸の食事性の欠乏は比較的珍しいが、それらの代謝産物の欠乏は、損なわれた変換メカニズムのために比較的普通である。その結果として、n−6シリーズのジホモγリノレン酸(DGLA)、アラキドン酸(AA)およびアドレン酸(adrenic acid、AdrA)、ならびにn−3シリーズのステアリドン酸(SA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)のような低レベルの脂肪酸が、一般的に報告されている。このような低レベルは、アトピー性湿疹を含む皮膚疾患、月経前症候群、胸部痛および月経痛を含む生殖器系障害、糖尿病、心臓血管障害、骨障害、腎臓疾患、精神***病、鬱病、ストレスおよび注意欠陥過活動性障害を含む精神病、ならびに多くの他の状態で見出されている。EFAs、特に、n−6シリーズのγ−リノレン酸(GLA)およびn−3シリーズのEPAおよびDHAによる治療は、広範囲の有益な効果に結びついていると報告されている。これらの効果は、EFA代謝で重要な亜鉛およびビタミンB6などの特定の栄養素によって高められると報告されている。
【0009】
本発明は、全く予想外でこれまで報告されていないビタミンKとEFAsの間の相互作用についての本発明者の発見に基づく。
【0010】
本発明は、ビタミンKの供給源と、少なくとも1つの必須脂肪酸(EFA)の供給源とを組み合わせて含み、ビタミンKの濃度が1000μg/100g以上である栄養および医薬調合物を提供する。好ましくは、ビタミンKの濃度は1000μg/10g以上である。本発明の調合物は、好ましくは、50μg〜100mgのビタミンKと、50mg〜100gのEFAとを含む。これらは、これらの量の1日用量(daily dose)を提供するためであり、調合物は、これらの摂取量を一度で提供するために単一の投薬形態でもよいし、分割投薬の形態であってもよい。
【0011】
本発明は、さらに、ビタミンKの供給源と、少なくとも1つのEFAの供給源とを組み合わせて含むが、調合物の有効成分の一部としてタンパク質またはアミノ酸を含まない栄養および医薬調合物を提供する。
【0012】
ビタミンKは、好ましくはフィロキノン(ビタミンK1)の形態である。
【0013】
EFAは、n−6シリーズのγ−リノレン酸、ジホモγリノレン酸、アラキドン酸およびアドレン酸、ならびにこれらのEFAsの組合せから選択できる。あるいは、EFAは、n−3シリーズのステアリドン酸、エイコサペタエン酸、ドコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸、ならびにこれらのEFAsの組合せから選択される。本発明の更なる実施形態では、少なくとも1つのn−6EFAが、少なくとも1つのn−3EFAと共に存在し、各EFAは上記のリストから選択される。
【0014】
栄養または医薬組成物の有効成分は、本質的に全体的に、EFAおよびビタミンKからなることができる。あるいは、本発明の調合物は、さらに、1つまたは複数の必須ビタミンおよび/またはミネラル、もしくは1つまたは複数の医薬品を含んでもよい。
【0015】
本発明はさらに、既にEFAを含有しており、食品のビタミンK含量を食品100g当たり1000μg以上に高める量のビタミンKが添加された食品を提供する。1つまたは複数のEFAsの添加によって、特定のEFA(s)含量を人工的に高くすることもできる。
【0016】
本発明はさらに、EFAsを含有するが、有効成分の一部としてタンパク質またはアミノ酸を含まない食品を提供することが望ましい。組成物には、食品のビタミンK含量を人工的に高くするために、ビタミンKが添加される。また、特定のEFA(s)含量は、1つまたは複数のEFAの添加によって人工的に高くすることができる。
【0017】
本発明はさらに、臨床的または栄養的に少量のビタミンKおよび/またはEFA(s)を自然に含有しているが、ビタミンKおよびEFAsが、例えば本発明の第1の態様の調合物の投薬レジメンに添加された食品を提供する。ミルクおよび他の乳製品または疑似乳製品は、この種の栄養価向上のために特に適切である。
【0018】
本発明の食品および栄養または医薬の調合物を使用して、種々の疾患または症状を治療または予防することができる。それらには、
あらゆる種類の月経前または月経時の障害、
骨粗鬆症を含むあらゆる種類の骨またはカルシウム障害、
糖尿病、肥満症、高い血中コレステロールまたはトリグリセリドレベル、もしくは心臓血管障害を含む代謝または心臓血管障害、
ストレス、精神、心理、精神医学的または神経の障害、
皮膚障害、
喘息または他の呼吸器障害、
関節炎またはあらゆる形態の炎症性、胃腸、腎臓または生殖器系の障害
が含まれる。
【0019】
本発明はさらに、ビタミンKおよびEFAの組合せを、好ましくは、50μg〜100mgのビタミンKと、50mg〜100gのEFAの投薬量で、投与することによって、上述の疾患または症状を治療または予防する方法を提供する。特に、治療すべき障害は皮膚障害および月経前または月経時の症状である。骨の障害も、特に重要である。
【0020】
ビタミンKは、哺乳類中で生物学的ビタミンK活性を有するあらゆる形態で提供できる。しかしながら、その安全性および既知の活性のために、ビタミンK1(フィロキノン)が好ましい形態である。本調合物は、1日当たり50μg〜100mgの栄養または医薬調合物もしくは食品中のビタミンK摂取の増大を提供することができる。同時に、本調合物は、1日当たり50mg〜50gの1つまたは複数の所望のEFAsの摂取の増大を提供する。処置すべき問題に応じて、図1に示されるどのEFAsを使用してもよい。リノール酸、α−リノレン酸、GLA、DGLA、AA、AdrA、SA、EPA、DPAおよびDHAは、特定の目的のために好ましい成分である可能性が高い。EFAsは、精製された化合物または一部精製された化合物として提供されてもよいし、あるいは、1つまたは複数のEFAsが豊富な天然油によって供給されてもよい。例えば、ボリジ(borage)油および月見草油はGLAの優良な供給源であり、エキウム油(Echium oils)はSAの優良な供給源であり、魚油はEPA、DPA、DHAの優良な供給源であることが多く、AAの供給源であることもある。一方、菌類油および藻類油(fungal and algal oils)を含む種々の微生物供給源からの油は、GLA、DGLA、AA、SA、EPAまたはDHAの供給源である。EFAは、体内に吸収され、体の脂質中に組み込まれるあらゆる化学物質の形態であってもよい。このような形態には、遊離酸、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびその他の塩、トリグリセリドおよびその他のグリセリド、コレステロール、エチル、メチルおよびその他のエステル、アミド、ならびにリン脂質が含まれるが、これらに限定されない。
【0021】
ビタミンKおよびEFAは、薬剤または栄養補給剤に使用される場合、当業者に公知の任意の適切な投薬形態に組み込むことができる。このような投薬形態には、軟および硬ゼラチンカプセル、錠剤、種々のタイプのマイクロカプセル、種々のタイプの粉末およびキャリヤ、液体、エマルション、ミセル、ならびに任意の他の形態が含まれる。風味剤、着色剤、乳化剤、ならびに従来の希釈剤および賦形剤が、単独で、または組み合わせて含まれてもよい。投薬の調合物の例は次の通りである。
【0022】
実施例1
GLAを含有する天然油が、1カプセル当たり0.05〜1.0mgのレベルのビタミンK、好ましくはフィロキノンと調合されている500mgまたは100mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0023】
実施例2
天然油が、ステアリドン酸(SA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、ジホモγリノレン酸(DGLA)、またはアラキドン酸(AA)を含む500mgまたは1000mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0024】
実施例3
γ−リノレン酸(GLA)をトリグリセリドまたはエチルエステルのいずれかの形態で含有し、GLAの純度が50%より高く、好ましくは90%よりも高く、ビタミンK、好ましくはフィロキノンが1カプセル当たり0.05〜5.0mgのレベルで提供されている500mgまたは1000mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0025】
実施例4
SA、EPA、DPA、DHA、DGLAまたはAAもしくはこれらの脂肪酸の混合物を含有し、ビタミンK、好ましくはフィロキノンが1カプセル当たり0.05〜5.0mgのレベルで提供されている500mgまたは1000mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0026】
実施例5
GLAを含有するか、SA、EPA、DPA、DHA、DGLAまたはAAを含有するか、もしくはGLA純度が50%より高い、好ましくは90%よりも高いトリグリセリドまたはエチルエステルの形態で含有する液体天然油であって、あるいはこれに、1000μg/100gおよび100mg/100gのビタミンKが、好ましくはフィロキノンの形態で添加される油。このような油は、それら自体で使用されてもよいし、適切な風味剤で風味が付けられてもよい。また、任意の適切な材料で製造されたマイクロカプセルに組み入れられてもよいし、任意の適切なタイプの食品へ添加されてもよい。
【0027】
実施例6
濃度が1000μg/100g、好ましくは5000μg/100gを超える高さにするためにフィロキノンが、GLA、DGLA、AA、SA、EPA、DPAおよびDHAから選択される1つまたは複数の脂肪酸と一緒に添加され、各選択された脂肪酸の濃度を100mg/100g、好ましくは1000mg/100gを超える高さにする、豆乳などの、動物性または植物性のいずれかの任意の食用供給源からのミルクまたは乳製品。
【0028】
食品で使用される場合、調合物は、食品中のビタミンK濃度を1000μg/100g以上に高めることによって調製されてもよい。ミルク、乳製品、または植物油などのいくつかの食品では、自然食品中に適度の量のEFAが既に存在している場合がある。このような食品のビタミンK含量を、どの自然食品中に存在するよりも高いレベルへ増大させることは、本発明の枠組みの範囲内にある。
【0029】
あるいは、EFA含有食品のビタミンK含量を1000μg/100gよりも高くすることに加えて、所望のEFAを食品へ添加して提供される量を高めることもできる。天然のミルク、豆乳、または他の植物ベースのミルク、大豆および関連製品、ヨーグルト、チーズ、バター、マーガリンを含む乳製品、または任意の他のタイプの食品は、全てこの方法で処理でき、ビタミンKとEFAとの組合せを提供できる。
【0030】
これらの調合物は全体的な健康の目的で使用することもできるし、あるいはEFAsのどちらかまたは両方が有益であることがわかっている特定の症状のために使用することもできる。これらの症状には、月経前および月経時の障害、皮膚疾患、糖尿病、高いコレステロールおよびトリグリセリドレベル、心臓血管障害、関節炎およびあらゆる形態の炎症性障害、喘息などの呼吸器障害、胃腸、泌尿器および男女の生殖器系障害、ストレス、慢性疲労、子供および大人の行動問題、鬱病、アルコール依存症などの精神、心理および精神医学的障害、より深刻な精神***病および躁鬱病などの精神障害、パーキンソニズムなどの神経医学的障害、およびあらゆる形態の痴呆、ならびに上記組合せが有益であることがわかっているあらゆるその他の形態の病気が含まれる。骨粗鬆症および関連する骨ならびにカルシウム代謝の障害は、おそらく本発明に特に重要な用途を提供する。
【0031】
[実験データ]
アトピー性皮膚炎および軽い月経前症候群の女性には、3g/日の月見草油(EPO)を服用することが推奨された。EPOは、これらの問題のために広く使用される栄養補給剤である。EPOは約70%のリノール酸を含有するが、さらに重要なことにはGLAを8〜12%含有し、これは、アトピー性皮膚炎、ストレスおよび月経障害を含む多くの状況で生じ得るリノール酸のGLAへの変換の阻止を回避できる。全ての人がEPOに効き目を示すわけではないが、これは、格別に安全な栄養補給剤であり、いかなる重大な副作用も生じない。しかしながら、驚いたことに、この女性の場合、EPOは何ら治療効果がなかっただけでなく、赤面および発疹、皮膚炎の悪化、胃腸障害、ならびに不安および鬱病を含むさまざまの異常な副作用を引き起こした。一連の調査の結果、この女性は、おそらく、一部には食事の問題のため、一部には彼女の腸バクテリアをおそらく変化させた抗生物質の使用を必要とした胃腸感染症のために、ビタミンK欠乏症であることがわかった。ビタミンK欠乏症はビタミンK1補給剤によって治されたが、これは彼女の皮膚および彼女の月経前症候群を改善しなかった。1つの実験として、彼女には次に、もう一度、EPOが慎重に与えられた。今回は、悪影響は全くなく、彼女の皮膚は改善され、彼女の月経前症候群は解決された。この事例は、ビタミンKとEFAsの間の、これまで思いも寄らなかった重要でポジティブな相互作用を示唆した。
【0032】
2番目の女性は、深刻な月経痛および軽い月経前症候群の症状を示していた。彼女には、彼女の月経前症候群に役立つために低用量のEPO(1g/日)と、彼女の月経痛に役立つためにEPAを23%およびDHAを8%含有する魚油を高用量(4g/日)服用すべきであると提案した。残念ながら、彼女の問題のいずれにおいても、彼女は全く応答を示さなかった。彼女は正常な食生活をしており、ビタミンK欠乏症の証拠はなかったが、ビタミンKを与えることが助けになるか否かは疑問だった。したがって、彼女は、1日当たり2mg(2000μg)のビタミンK1補給剤を1ヶ月間服用したが、これも彼女の月経の問題に全く影響を与えなかった。しかしながら、EPOと魚油を再び導入すると、彼女の月経前症候群は完全に消失し、彼女の月経痛は大幅に軽減された。
【0033】
これらの事例は、ビタミンKがEFAの治療効果を大幅に改良でき、副作用が低減され、治療効果が向上されることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図1】n−6およびn−3の必須脂肪酸の代謝を示す。
ビタミンKは、すべてが同様の生物活性を有する化合物群の一般名である。これらは全て、親油性側鎖を3位に有する2−メチル−1,4−ナフトキノン核を含む。3つの最もよく知られたメンバーはフィロキノン(ビタミンK1)であり、植物中で見られる唯一のタイプのビタミンKである。ビタミンK2であるメナキノンは、可変長のイソプレニル側鎖を有する化合物ファミリーからなる。ビタミンK3であるメナジオンは、動物によってビタミンK2へ変換されることが可能なプロビタミンである。メナジオンおよびメナキノンは時折、大用量(high doses)で毒性作用を有することがあるが、フィロキノンは、かなりの過剰摂取の場合でも安全なようである。したがって、フィロキノンは、ヒトへの使用に好ましい形態のビタミンである。
【0002】
ビタミンK化合物は食品中に広く分配されている。動物性食品の中では、卵、バターおよびレバーが優良な供給源であり、食品100g当たり約2〜約50μgの量を含有する。青菜類も優れた供給源であり、食品100g当たり30〜800μgも含有する。ほうれん草、ケール、芽キャベツおよびブロッコリーが優れた供給源である。植物油や、マーガリンおよびサラダドレッシングなどの植物油から製造される製品も優れた供給源であり、油100g当たり10〜300μgのビタミンKを含有する。オリーブ油および大豆油は、特にビタミンKが豊富である。計量するのが困難で、非常に変動し易いが、いくつかのビタミンKは腸バクテリアからも作られる。
【0003】
ビタミンKの米国の1日当たりの推奨摂取量(The US Recommended Daily Allowance:RDA)は、幼児の10μg/日から始まり、女性では65μg/日、男性では80μg/日へ増大する。しかしながら、いくつかの食品からのビタミンKは吸収される程度が比較的低い場合があるという証拠があり、普通の食品(ordinary foods)についてのこれらのRDAは若干低いことが示唆されている(BLMG Gijsbersら、Effect of food composition on vitamin K absorption in human volunteers、Br J Nutrition 1996; 76: 223−229)。
【0004】
ヒトにおいて最も良く知られたビタミンKの役割は、血液凝固(blood clotting)に関与する6つのタンパク質を合成するための補助因子としての役割である。これらのタンパク質は不活性な酵素前駆体(proenzymes)であり、凝固プロセス中に、カルシウムの存在下で活性酵素へ変換される。これらのタンパク質は、異常アミノ酸のγ−カルボキシ−グルタメートを含有する。これは、タンパク質中のグルタミン酸残基が、ビタミンKに依存する反応で、酵素γ−グルタミルカルボキシラーゼによりカルボキシル化されることによって形成される。ビタミンKが存在しないと、正常な形態の凝固因子を合成できない。γ−カルボキシ−グルタメートを含有するタンパク質は、Glaタンパク質という一般名で知られるようになった。
【0005】
ここしばらくの間、Glaタンパク質は凝固系に限定されると考えられ、RDAsが評価されたのは、大部分はこの基準に基づいてだった。しかしながら、現在は、γ−グルタミル−カルボキシラーゼ活性を有する酵素は、多くの異なる組織中に広く分配されることが知られているので、Glaタンパク質には発見すべき多くの機能があると考えられている。これらのタンパク質は特に腎臓中および骨中で豊富なので、これらの器官において果たす特定の役割を有することが推測される。2つのGlaタンパク質は、骨中で特に豊富である。骨Glaタンパク質(BGP、一般にオステオカルシンとして知られている)は3つのGla残基を含み、骨、象牙質および軟骨中にかなり豊富に存在する。マトリックスGlaタンパク質(MGP)も、骨、象牙質および軟骨中に相当量見られる。多くの継続中の研究は、構造体の強度および弾力性(resilience)の決定に関与すると思われるこれらのタンパク質の役割を同定しようとしている。腎臓Glaタンパク質はカルシウム排出の調節に関与する可能性があるので、ビタミンKは、骨強度の維持に関連する種々のメカニズムの統合において役割を果たし得る(NC BinkleyおよびJ W Suttie、Vitamin K nutrition and osteoporosis、J Nutr 1995; 125: 1812−21、およびC Vermeerら、Effect of vitamin K on bone mass and bone metabolism、J Nutr 1996; 126: 1187S−1191S)。
【0006】
最近、ビタミンKは、骨に対して臨床的に適切な効果を有することができるという証拠がある。骨粗鬆症の女性では、対照試験(controlled study)によって、45mg/日のビタミンK2は骨折の危険を減少させ、骨ミネラル濃度の進行性の損失を減速させるが、防止はしないであろうということが示された(M Shirakiら、J Bone Mineral Res 2000;15: 515−521)。72,000人の看護婦の前向き研究において、ビタミンK摂取が最も低い五分位の女性(109μg/日以下)は、骨折の危険が増大した(D Feskanichら、Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study、Am J Clin Nutr 1999;69: 74−79)。大部分は70歳以上のより高齢の男女のグループでは、ビタミンKの摂取が増大するにつれて、骨粗鬆症性の骨折の危険が徐々に減少した。最も低い危険は、ビタミンK摂取が最も高い四分位の、女性では262μg/日より多く、男性では234μg/日より多い場合であった(SL Boothら、Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women、Am J Clin Nutr 2000; 71: 1201−8)。1日摂取量を増大させることの進行的な効果は、RDAsよりも遥かに高いビタミンKの用量が、特に高齢者では、骨の健康において重要であり得ることを示唆している。
【0007】
必須脂肪酸(EFAs)は、完全に異なる栄養素群である。親のリノール酸から誘導されるω−6と、親のα−リノレン酸から誘導されるω−3の2つのタイプがある(図1)。EFAsは、ヒトまたは他の哺乳類によってde novoで合成されることができない。また哺乳類は、ω−3EFAsをω−6EFAsへ変換することもできないし、逆の場合も同様である。哺乳類は、図1に示される経路を経て、1つのω−6EFAを別のω−6EFAへ相互変換することができる。同様に、ω−3EFAsは互いに変換され得る。図1に示される経路は、通常、リノール酸またはα−リノレン酸から下へ向かって進行するが、逆方向への変換も可能である。
【0008】
EFAは、トリグリセリド、コレステロールエステルおよびリン脂質のような複合脂質の必須成分であり、体内の全ての細胞および他の膜の正常な構造および機能のために絶対的に必要とされる。EFAsの欠乏は、全身系(all body systems)の広い範囲にわたる欠陥を引き起こす。親のEFAsであるリノール酸およびα−リノレン酸の食事性の欠乏は比較的珍しいが、それらの代謝産物の欠乏は、損なわれた変換メカニズムのために比較的普通である。その結果として、n−6シリーズのジホモγリノレン酸(DGLA)、アラキドン酸(AA)およびアドレン酸(adrenic acid、AdrA)、ならびにn−3シリーズのステアリドン酸(SA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)のような低レベルの脂肪酸が、一般的に報告されている。このような低レベルは、アトピー性湿疹を含む皮膚疾患、月経前症候群、胸部痛および月経痛を含む生殖器系障害、糖尿病、心臓血管障害、骨障害、腎臓疾患、精神***病、鬱病、ストレスおよび注意欠陥過活動性障害を含む精神病、ならびに多くの他の状態で見出されている。EFAs、特に、n−6シリーズのγ−リノレン酸(GLA)およびn−3シリーズのEPAおよびDHAによる治療は、広範囲の有益な効果に結びついていると報告されている。これらの効果は、EFA代謝で重要な亜鉛およびビタミンB6などの特定の栄養素によって高められると報告されている。
【0009】
本発明は、全く予想外でこれまで報告されていないビタミンKとEFAsの間の相互作用についての本発明者の発見に基づく。
【0010】
本発明は、ビタミンKの供給源と、少なくとも1つの必須脂肪酸(EFA)の供給源とを組み合わせて含み、ビタミンKの濃度が1000μg/100g以上である栄養および医薬調合物を提供する。好ましくは、ビタミンKの濃度は1000μg/10g以上である。本発明の調合物は、好ましくは、50μg〜100mgのビタミンKと、50mg〜100gのEFAとを含む。これらは、これらの量の1日用量(daily dose)を提供するためであり、調合物は、これらの摂取量を一度で提供するために単一の投薬形態でもよいし、分割投薬の形態であってもよい。
【0011】
本発明は、さらに、ビタミンKの供給源と、少なくとも1つのEFAの供給源とを組み合わせて含むが、調合物の有効成分の一部としてタンパク質またはアミノ酸を含まない栄養および医薬調合物を提供する。
【0012】
ビタミンKは、好ましくはフィロキノン(ビタミンK1)の形態である。
【0013】
EFAは、n−6シリーズのγ−リノレン酸、ジホモγリノレン酸、アラキドン酸およびアドレン酸、ならびにこれらのEFAsの組合せから選択できる。あるいは、EFAは、n−3シリーズのステアリドン酸、エイコサペタエン酸、ドコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸、ならびにこれらのEFAsの組合せから選択される。本発明の更なる実施形態では、少なくとも1つのn−6EFAが、少なくとも1つのn−3EFAと共に存在し、各EFAは上記のリストから選択される。
【0014】
栄養または医薬組成物の有効成分は、本質的に全体的に、EFAおよびビタミンKからなることができる。あるいは、本発明の調合物は、さらに、1つまたは複数の必須ビタミンおよび/またはミネラル、もしくは1つまたは複数の医薬品を含んでもよい。
【0015】
本発明はさらに、既にEFAを含有しており、食品のビタミンK含量を食品100g当たり1000μg以上に高める量のビタミンKが添加された食品を提供する。1つまたは複数のEFAsの添加によって、特定のEFA(s)含量を人工的に高くすることもできる。
【0016】
本発明はさらに、EFAsを含有するが、有効成分の一部としてタンパク質またはアミノ酸を含まない食品を提供することが望ましい。組成物には、食品のビタミンK含量を人工的に高くするために、ビタミンKが添加される。また、特定のEFA(s)含量は、1つまたは複数のEFAの添加によって人工的に高くすることができる。
【0017】
本発明はさらに、臨床的または栄養的に少量のビタミンKおよび/またはEFA(s)を自然に含有しているが、ビタミンKおよびEFAsが、例えば本発明の第1の態様の調合物の投薬レジメンに添加された食品を提供する。ミルクおよび他の乳製品または疑似乳製品は、この種の栄養価向上のために特に適切である。
【0018】
本発明の食品および栄養または医薬の調合物を使用して、種々の疾患または症状を治療または予防することができる。それらには、
あらゆる種類の月経前または月経時の障害、
骨粗鬆症を含むあらゆる種類の骨またはカルシウム障害、
糖尿病、肥満症、高い血中コレステロールまたはトリグリセリドレベル、もしくは心臓血管障害を含む代謝または心臓血管障害、
ストレス、精神、心理、精神医学的または神経の障害、
皮膚障害、
喘息または他の呼吸器障害、
関節炎またはあらゆる形態の炎症性、胃腸、腎臓または生殖器系の障害
が含まれる。
【0019】
本発明はさらに、ビタミンKおよびEFAの組合せを、好ましくは、50μg〜100mgのビタミンKと、50mg〜100gのEFAの投薬量で、投与することによって、上述の疾患または症状を治療または予防する方法を提供する。特に、治療すべき障害は皮膚障害および月経前または月経時の症状である。骨の障害も、特に重要である。
【0020】
ビタミンKは、哺乳類中で生物学的ビタミンK活性を有するあらゆる形態で提供できる。しかしながら、その安全性および既知の活性のために、ビタミンK1(フィロキノン)が好ましい形態である。本調合物は、1日当たり50μg〜100mgの栄養または医薬調合物もしくは食品中のビタミンK摂取の増大を提供することができる。同時に、本調合物は、1日当たり50mg〜50gの1つまたは複数の所望のEFAsの摂取の増大を提供する。処置すべき問題に応じて、図1に示されるどのEFAsを使用してもよい。リノール酸、α−リノレン酸、GLA、DGLA、AA、AdrA、SA、EPA、DPAおよびDHAは、特定の目的のために好ましい成分である可能性が高い。EFAsは、精製された化合物または一部精製された化合物として提供されてもよいし、あるいは、1つまたは複数のEFAsが豊富な天然油によって供給されてもよい。例えば、ボリジ(borage)油および月見草油はGLAの優良な供給源であり、エキウム油(Echium oils)はSAの優良な供給源であり、魚油はEPA、DPA、DHAの優良な供給源であることが多く、AAの供給源であることもある。一方、菌類油および藻類油(fungal and algal oils)を含む種々の微生物供給源からの油は、GLA、DGLA、AA、SA、EPAまたはDHAの供給源である。EFAは、体内に吸収され、体の脂質中に組み込まれるあらゆる化学物質の形態であってもよい。このような形態には、遊離酸、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびその他の塩、トリグリセリドおよびその他のグリセリド、コレステロール、エチル、メチルおよびその他のエステル、アミド、ならびにリン脂質が含まれるが、これらに限定されない。
【0021】
ビタミンKおよびEFAは、薬剤または栄養補給剤に使用される場合、当業者に公知の任意の適切な投薬形態に組み込むことができる。このような投薬形態には、軟および硬ゼラチンカプセル、錠剤、種々のタイプのマイクロカプセル、種々のタイプの粉末およびキャリヤ、液体、エマルション、ミセル、ならびに任意の他の形態が含まれる。風味剤、着色剤、乳化剤、ならびに従来の希釈剤および賦形剤が、単独で、または組み合わせて含まれてもよい。投薬の調合物の例は次の通りである。
【0022】
実施例1
GLAを含有する天然油が、1カプセル当たり0.05〜1.0mgのレベルのビタミンK、好ましくはフィロキノンと調合されている500mgまたは100mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0023】
実施例2
天然油が、ステアリドン酸(SA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、ジホモγリノレン酸(DGLA)、またはアラキドン酸(AA)を含む500mgまたは1000mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0024】
実施例3
γ−リノレン酸(GLA)をトリグリセリドまたはエチルエステルのいずれかの形態で含有し、GLAの純度が50%より高く、好ましくは90%よりも高く、ビタミンK、好ましくはフィロキノンが1カプセル当たり0.05〜5.0mgのレベルで提供されている500mgまたは1000mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0025】
実施例4
SA、EPA、DPA、DHA、DGLAまたはAAもしくはこれらの脂肪酸の混合物を含有し、ビタミンK、好ましくはフィロキノンが1カプセル当たり0.05〜5.0mgのレベルで提供されている500mgまたは1000mgの硬または軟ゼラチンカプセル。
【0026】
実施例5
GLAを含有するか、SA、EPA、DPA、DHA、DGLAまたはAAを含有するか、もしくはGLA純度が50%より高い、好ましくは90%よりも高いトリグリセリドまたはエチルエステルの形態で含有する液体天然油であって、あるいはこれに、1000μg/100gおよび100mg/100gのビタミンKが、好ましくはフィロキノンの形態で添加される油。このような油は、それら自体で使用されてもよいし、適切な風味剤で風味が付けられてもよい。また、任意の適切な材料で製造されたマイクロカプセルに組み入れられてもよいし、任意の適切なタイプの食品へ添加されてもよい。
【0027】
実施例6
濃度が1000μg/100g、好ましくは5000μg/100gを超える高さにするためにフィロキノンが、GLA、DGLA、AA、SA、EPA、DPAおよびDHAから選択される1つまたは複数の脂肪酸と一緒に添加され、各選択された脂肪酸の濃度を100mg/100g、好ましくは1000mg/100gを超える高さにする、豆乳などの、動物性または植物性のいずれかの任意の食用供給源からのミルクまたは乳製品。
【0028】
食品で使用される場合、調合物は、食品中のビタミンK濃度を1000μg/100g以上に高めることによって調製されてもよい。ミルク、乳製品、または植物油などのいくつかの食品では、自然食品中に適度の量のEFAが既に存在している場合がある。このような食品のビタミンK含量を、どの自然食品中に存在するよりも高いレベルへ増大させることは、本発明の枠組みの範囲内にある。
【0029】
あるいは、EFA含有食品のビタミンK含量を1000μg/100gよりも高くすることに加えて、所望のEFAを食品へ添加して提供される量を高めることもできる。天然のミルク、豆乳、または他の植物ベースのミルク、大豆および関連製品、ヨーグルト、チーズ、バター、マーガリンを含む乳製品、または任意の他のタイプの食品は、全てこの方法で処理でき、ビタミンKとEFAとの組合せを提供できる。
【0030】
これらの調合物は全体的な健康の目的で使用することもできるし、あるいはEFAsのどちらかまたは両方が有益であることがわかっている特定の症状のために使用することもできる。これらの症状には、月経前および月経時の障害、皮膚疾患、糖尿病、高いコレステロールおよびトリグリセリドレベル、心臓血管障害、関節炎およびあらゆる形態の炎症性障害、喘息などの呼吸器障害、胃腸、泌尿器および男女の生殖器系障害、ストレス、慢性疲労、子供および大人の行動問題、鬱病、アルコール依存症などの精神、心理および精神医学的障害、より深刻な精神***病および躁鬱病などの精神障害、パーキンソニズムなどの神経医学的障害、およびあらゆる形態の痴呆、ならびに上記組合せが有益であることがわかっているあらゆるその他の形態の病気が含まれる。骨粗鬆症および関連する骨ならびにカルシウム代謝の障害は、おそらく本発明に特に重要な用途を提供する。
【0031】
[実験データ]
アトピー性皮膚炎および軽い月経前症候群の女性には、3g/日の月見草油(EPO)を服用することが推奨された。EPOは、これらの問題のために広く使用される栄養補給剤である。EPOは約70%のリノール酸を含有するが、さらに重要なことにはGLAを8〜12%含有し、これは、アトピー性皮膚炎、ストレスおよび月経障害を含む多くの状況で生じ得るリノール酸のGLAへの変換の阻止を回避できる。全ての人がEPOに効き目を示すわけではないが、これは、格別に安全な栄養補給剤であり、いかなる重大な副作用も生じない。しかしながら、驚いたことに、この女性の場合、EPOは何ら治療効果がなかっただけでなく、赤面および発疹、皮膚炎の悪化、胃腸障害、ならびに不安および鬱病を含むさまざまの異常な副作用を引き起こした。一連の調査の結果、この女性は、おそらく、一部には食事の問題のため、一部には彼女の腸バクテリアをおそらく変化させた抗生物質の使用を必要とした胃腸感染症のために、ビタミンK欠乏症であることがわかった。ビタミンK欠乏症はビタミンK1補給剤によって治されたが、これは彼女の皮膚および彼女の月経前症候群を改善しなかった。1つの実験として、彼女には次に、もう一度、EPOが慎重に与えられた。今回は、悪影響は全くなく、彼女の皮膚は改善され、彼女の月経前症候群は解決された。この事例は、ビタミンKとEFAsの間の、これまで思いも寄らなかった重要でポジティブな相互作用を示唆した。
【0032】
2番目の女性は、深刻な月経痛および軽い月経前症候群の症状を示していた。彼女には、彼女の月経前症候群に役立つために低用量のEPO(1g/日)と、彼女の月経痛に役立つためにEPAを23%およびDHAを8%含有する魚油を高用量(4g/日)服用すべきであると提案した。残念ながら、彼女の問題のいずれにおいても、彼女は全く応答を示さなかった。彼女は正常な食生活をしており、ビタミンK欠乏症の証拠はなかったが、ビタミンKを与えることが助けになるか否かは疑問だった。したがって、彼女は、1日当たり2mg(2000μg)のビタミンK1補給剤を1ヶ月間服用したが、これも彼女の月経の問題に全く影響を与えなかった。しかしながら、EPOと魚油を再び導入すると、彼女の月経前症候群は完全に消失し、彼女の月経痛は大幅に軽減された。
【0033】
これらの事例は、ビタミンKがEFAの治療効果を大幅に改良でき、副作用が低減され、治療効果が向上されることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図1】n−6およびn−3の必須脂肪酸の代謝を示す。
Claims (15)
- ビタミンKの供給源と、少なくとも1つの必須脂肪酸(EFA)の供給源とを組み合わせて含み、前記ビタミンKの濃度は、1000μg/100g以上である栄養および医薬調合物。
- ビタミンKの供給源と、少なくとも1つの必須脂肪酸(EFA)の供給源とを組み合わせて含み、有効成分にタンパク質およびアミノ酸が存在しない栄養および医薬調合物。
- ビタミンKの濃度が、1000μg/10g以上である請求項1または2に記載の栄養および医薬調合物。
- 50μg〜100mgのビタミンKと、50mg〜100gのEFAの1日用量を提供する請求項1〜3のいずれかに記載の栄養および医薬調合物。
- 使用されるビタミンKの形態が、フィロキノン(ビタミンK1)である請求項1〜4のいずれかに記載の栄養および医薬調合物。
- EFAが、γ−リノレン酸、ジホモγリノレン酸、アラキドン酸、およびアドレン酸、ならびにこれらのEFAsの組合せから選択される請求項1〜5のいずれかに記載の栄養および医薬調合物。
- EFAが、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸、ならびにこれらのEFAsの組合せから選択される請求項1〜5のいずれかに記載の栄養および医薬調合物。
- 少なくとも1つのn−6EFAと、少なくとも1つのn−3EFAとが存在し、前記n−6EFA(s)はγ−リノレン酸、ジホモγリノレン酸、アラキドン酸、およびアドレン酸、ならびにこれらの酸の組合せから選択され、前記n−3EFA(s)はステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸、ならびにこれらの酸の組合せから選択される請求項1〜5のいずれかに記載の栄養および医薬調合物。
- 有効成分は、本質的に全体的に、EFAおよびビタミンKからなる請求項1〜8のいずれかに記載の栄養および医薬調合物。
- 1つまたは複数の必須ビタミンおよび/またはミネラル、もしくは1つまたは複数の医薬品をさらに含む請求項1〜8のいずれかに記載の栄養および医薬調合物。
- EFAを既に含有する食品であって、食品のビタミンK含量を食品100g当たり1000μg以上に高める量のビタミンKが添加された食品。
- EFAを既に含有する食品であって、食品のビタミンK含量を食品10g当たり1000μg以上に高める量のビタミンKが添加された食品。
- 特定のEFA(s)の含量が1つまたは複数のEFAsの添加によって高められた請求項11または12に記載の食品。
- 臨床的または栄養的に少量のビタミンKおよび/またはEFA(s)を自然に含有する食品であって、ビタミンKおよびEFAが添加された食品。
- あらゆる種類の月経前または月経時の障害、
骨粗鬆症を含むあらゆる種類の骨またはカルシウム障害、
糖尿病、肥満、高い血中コレステロールまたはトリグリセリドレベル、もしくは心臓血管障害を含む代謝または心臓血管障害、
ストレス、精神、心理、精神医学的または神経の障害、
皮膚障害、
喘息または他の呼吸器障害、
関節炎またはあらゆる形態の炎症性、胃腸、腎臓または生殖器系の障害
を含む疾患または状態の治療における、請求項11〜14のいずれかに記載の食品、もしくは請求項1〜10のいずれかに記載の栄養または医薬調合物の使用。
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