JP2004339239A - Ｃｅｔｐ阻害剤としての４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン - Google Patents

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Abstract

【課題】 本発明はコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、並びに血漿高密度リポタンパク質コレステロール、その関連成分、及びそれらによって行われる機能を高める化合物、及びそのような阻害剤または化合物を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）の化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明はコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、そのような阻害剤を含む医薬組成物並びに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含む特定の血漿脂質濃度の上昇及び他の特定の血漿脂質濃度、例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及びトリグリセリドの低下への、したがって、ヒトを含む特定の哺乳動物（すなわち、血漿中にＣＥＴＰを有するもの）における、低濃度のＨＤＬコレステロール及び／又は高濃度のＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドによって影響を受ける疾患、例えば、アテローム性動脈硬化及び心血管疾患の治療へのそのような阻害剤の使用に関する。
アテローム性動脈硬化及びその関連環状動脈疾患（ＣＡＤ）は先進世界における主要な死因である。二次危険因子（喫煙、肥満、運動の欠如）を修正しようとする試み並びに食事制限及び薬物治療での異脂肪血症の治療にもかかわらず、冠状動脈硬化性心疾患（ＣＨＤ）は米国における最も一般的な死因のままであって、心血管疾患が全ての死の４４％を占め、そのうちの５３％はアテローム硬化型冠状動脈硬化性心疾患に関連する。
この状態を発症する危険性は特定の血症脂質濃度と強く相関することが示されている。ＬＤＬ−Ｃの上昇が異脂肪血症の最も認められた形態ではあり得るが、それがＣＨＤに寄与する唯一の重要な脂質関連事項というわけでは決してない。低ＨＤＬ−ＣもＣＨＤの既知の危険因子である（Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15）。
高ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリド濃度は心血管疾患の発症の危険性とポジティブに相関し、これに対して高濃度のＨＤＬ−コレステロールはネガティブに相関する。したがって、異脂肪血症はＣＨＤの単一の危険プロフィールではなく、１つ以上の脂質異常を含んでなるものであり得る。
これらの疾患依存素因の血漿濃度を制御する多くの因子のうち、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の活性は３つ全てに影響を及ぼす。ヒトを含む多くの動物種において見出されるこの７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、コレステリルエステル及びトリグリセリドを、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及びカイロミクロンを含むリポタンパク質粒子間で転送することである。ＣＥＴＰ活性の正味の結果はＨＤＬコレステロールの減少及びＬＤＬコレステロールの増加である。このリポタンパク質プロフィールに対する効果は、特にはその脂質プロフィールがＣＨＤの危険性の増加を引き起こす被験者において、前アテローム生成性であるものと信じられている。
全体として満足のいくＨＤＬ−上昇治療は存在していない。ナイアシンはＨＤＬをかなり高めることができるが、コンプライアンスを低下させる深刻な寛容の問題を有する。フィブレート及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はＨＤＬ−Ｃを穏やかにのみ上昇させる（〜１０−１２％）。結果として、血漿ＨＤＬ濃度を大きく高め、それによりアテローム性動脈硬化の進行を逆転させるか、又は緩めることができる十分に許容された薬剤に対する未だに対処されていない大きな医学上の必要性が存在する。
したがって、様々な抗アテローム性動脈硬化療法が存在するものの、代替治療に対する要求が続いており、かつこの技術分野においてその研究が続いている。
EP0818448（970624）では、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤としての特定の５，６，７，８置換テトラヒドロキノリン及び類似体の調製が開示されている。
米国特許第 5,231,102 号では、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の特異的アンタゴニストであり、したがって、神経変性障害の治療及び／又は防止において有用である、２位に酸性基（又はイン・ビボでそれらに変換しうる基）を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの一クラスが開示されている。
米国特許第 5,288,725 号では、ピロロキノリンブラジキニンアンタゴニストが開示されている。
ＥＰ０８１８４４８ 米国特許第５,２３１,１０２号 米国特許第５,２８８,７２５号
本発明はコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、並びに血漿高密度リポタンパク質コレステロール、その関連成分、及びそれらによって行われる機能を高める化合物、及びそのような阻害剤または化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2004339239
の化合物、それらのプロドラッグ、並びに該化合物及び該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩に向けられており；
ここで、Ｒ1は水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ又はＷ−Ｙであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ又は−Ｎ−（Ｙ）2であり；
ここで、各々の場合におけるＹは、独立に、Ｚ又は完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし１０員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＺで一置換されていてもよく；
Ｚは、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし７員環であって、該Ｒ2環は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介して結合していてもよく；
ここで、該Ｒ2環はハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
ただし、Ｒ2はメチルではなく；
Ｒ3は水素又はＱであり；
ここで、Ｑは完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、接続炭素以外の該炭素は酸素、イオウ及び窒素から選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶで一置換されていてもよく；
Ｖは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
該Ｖ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ4はＱ1又はＶ1であり；
ここで、Ｑ1は完全に飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の１ないし６員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素鎖はＶ1で一置換されていてもよく；
Ｖ1は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｖ1置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで一、二、三、もしくは四置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はオキソで一置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ここで、いずれかのＲ3がＶを含まなければならないか、又はＲ4がＶ1を含まなければならず；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々独立に、水素、結合、ニトロ又はハロであり、ここで、該結合はＴ又は炭素が酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子で置き換えられていてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖もしくは分岐炭素鎖で置換され、ここで、該炭素原子はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく、及び該炭素はＴで一置換されていてもよく；
Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし８員環であるか、又は窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし４つのヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環からなる二環式環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；並びに
Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、及び／又はＲ7及びＲ8は一緒になっていてもよく、かつ、少なくとも１つの、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい、部分的に飽和もしくは完全に不飽和である４ないし８員環を形成することができ；
ここで、Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、及び／又はＲ7及びＲ8によって形成される環（１つもしくは複数）は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ2がカルボキシル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボキシルである場合には、Ｒ1は水素ではない。
Ａ群と命名される好ましい化合物群は上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり：
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又は−ＳＯ2−であり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
各々の場合のＹは独立にＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素もしくはヒドロキシで置換されていてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、Ｈ、ハロ、Ｔ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；並びに
Ｒ5及びＲ8はＨである。
Ｂ群と命名される、Ａ群の化合物のうちで好ましい化合物の群は、
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであって、Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素又はヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｑが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ2が完全に飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖もしくは分岐炭素鎖であるか；又は該Ｒ2が完全に飽和の３ないし５員環であり；ここで、該Ｒ2鎖もしくは環はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ6及びＲ7が、各々独立に、水素、ハロ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよい、
化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
Ｃ群と命名される、Ｂ群の化合物のうちで好ましい化合物の群は、
Ｑがメチルであり、かつＶがフェニル又はピリジニルであり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、又はニトロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは１ないし５個のフッ素を有していてもよい、
化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含む。
特に好ましい式Ｉの化合物は、化合物
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
及び該化合物の薬学的に許容し得る塩である。
特に好ましい式Ｉの化合物は、化合物
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。
Ｃ群の化合物のうちの特に好ましい化合物は、
ａ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がイソプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｂ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がクロロであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｃ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ジクロロフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｄ．Ｙがｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｅ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｆ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がシクロブチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｇ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｈ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ2がメトキシメチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｉ．Ｙが２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｊ．Ｙがエチルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｋ．Ｙがエチルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
ｌ．Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ2がシクロプロピルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；及び
ｍ．Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ4がメチルであり；
Ｒ6がトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ7がＨ；
である化合物並びに該化合物の薬学的に許容し得る塩である。
他の好ましい化合物は、化合物
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
及び該化合物の薬学的に許容し得る塩である。
Ｅ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
各々の場合のＹは独立にＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；並びに
Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい、部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ5及びＲ6、又はＲ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8によって形成される環は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
ただし、環を形成しないＲ5、Ｒ6、Ｒ7及び／又はＲ8は、それがあり得る場合には、水素である。
Ｆ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｙであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｙは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
Ｇ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＹであり；
Ｙは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、該（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
Ｈ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＺであり；
Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
Ｉ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｚであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
又はＲ6及びＲ7は一緒になって、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環である１つの環を形成し；
ここで、Ｒ6及びＲ7によって形成される環はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
Ｊ群と命名される好ましい化合物群は、上に示される式Ｉを有する化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含み、ここで、
Ｒ2はベータであり；
Ｃ4窒素はベータであり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙ−、Ｓ−Ｙ−、Ｎ（Ｈ）−Ｙ−又は−Ｎ−（Ｙ）2−であり；
各々の場合のＹは独立にＺ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ4）はＺで一置換されていてもよく；
ここで、Ｚは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし６員環であり；
該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ2は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の１ないし４員直鎖もしくは分岐炭素鎖であって、該炭素は、接続炭素以外は、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子で置き換えられていてもよく、該炭素原子はハロで独立に一、二、もしくは三置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該イオウはオキソで一もしくは二置換されていてもよく、該窒素はオキソで一もしくは二置換されていてもよく；又は、該Ｒ2は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の３ないし５員環であり；
ここで、該Ｒ2環は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ｒ3はＱ−Ｖであって、Ｑは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、かつＶは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし３つのヘテロ原子を有していてもよい５もしくは６員の部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の環であり；
ここで、該Ｖ環はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
少なくとも１つのＲ6及びＲ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、かつ少なくとも１つのＲ6及びＲ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく、又は該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ置換基はＴで一置換されていてもよく；
ここで、Ｔは酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１つないし２つのヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし６員環であり；
該Ｔ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は１ないし９個のフッ素を有していてもよく；
Ｒ5及びＲ8はＨである。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（男性もしくは女性のいずれかのヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症（hyperbetalipoproteinemia）、低アルファリポタンパク質血症（hypoalphalipoproteinemia）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物にアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物にアテローム性動脈硬化治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における末梢血管疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に末梢血管疾患治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における異脂肪血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に異脂肪血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高ベータリポタンパク質血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高ベータリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における低アルファリポタンパク質血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に低アルファリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高コレステロール血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高トリグリセリド血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における家族性高コレステロール血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に家族性高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における心血管障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に心血管障害治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における狭心症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に狭心症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における虚血の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に虚血性疾患治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における心虚血の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に心虚血治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における脳卒中の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に脳卒中治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における心筋梗塞の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に心筋梗塞治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における再灌流傷害の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に再灌流傷害治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における血管形成性再狭窄の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に血管形成性再狭窄治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における高血圧の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に高血圧治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病の血管合併症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に糖尿病の血管合併症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に肥満治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
本発明のさらに別の側面は、哺乳動物（ヒトを含む）における内毒血症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に内毒血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬理学的に許容し得る塩を投与することによる方法に向けられている。
好ましい投与量は、約０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である。特に好ましい投与量は、約０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である。
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも向けられている。
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、アテローム性動脈硬化治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるアテローム性動脈硬化の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、末梢血管疾患治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における末梢血管疾患の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、異脂肪血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における異脂肪血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、高ベータリポタンパク質血症治療の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高ベータリポタンパク質血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、低アルファリポタンパク質血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における低アルファリポタンパク質血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高コレステロール血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、高トリグリセリド血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高トリグリセリド血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、家族性高コレステロール血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における家族性高コレステロール血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、狭心症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における狭心症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、虚血治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における虚血の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、心虚血治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における心虚血の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、脳卒中治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における脳卒中の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、心筋梗塞治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における心筋梗塞の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、再灌流傷害治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における再灌流傷害の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、血管形成性再狭窄治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における血管形成性再狭窄の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、高血圧治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における高血圧の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、糖尿病の血管合併症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病の血管合併症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、肥満治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、内毒血症治療量の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における内毒血症の治療のための医薬組成物にも向けられている。
本発明は、
式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である第１化合物；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２化合物；及び／又は、場合によっては、
医薬担体、
を含有する治療上有効な量の組成物を含む医薬組み合わせ組成物にも向けられている。
第２化合物のうちで好ましいものは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである。
本発明の別の側面は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療方法であって、アテローム性動脈硬化を患う哺乳動物に、
式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である第１化合物；及び
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２化合物を投与することを含み、ここで、該第１及び第２化合物の量が治療効果を生じるものである方法である。
上記方法の好ましい側面は、第２化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤であるものである。
上記方法の特に好ましい側面は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンであるものである。
本発明のさらに別の側面は、
ａ．第１単位投与形態にある、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩である第１化合物及び薬学的に許容し得る担体；
ｂ．第２単位投与形態にある、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２化合物及び薬学的に許容し得る担体；並びに
ｃ．該第１及び第２投与形態を収容するための手段、
を含むキットであって、該第１及び第２化合物の量が治療効果を生じるものであるキットである。
好ましい第２化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである。
ここで用いられる場合、哺乳動物という用語は、血漿中にＣＥＴＰを含む全ての動物、例えば、ウサギ並びにサル及びヒトのような霊長類に言及しようとするものである。特定の他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマはそれらの血漿中にＣＥＴＰを含まず、そのためここには含まれない。
“治療すること”、“治療する”又は“治療”という用語には、ここで用いられる場合、防止に役立ち（例えば、予防的）、かつ対症的な治療が含まれる。
“薬学的に許容し得る”が意味するところは、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩がその製剤の他の成分と適合し、それらのレシピエントに対して有害であってはならないことである。
“プロドラッグ”という表現は、投与に続いて、イン・ビボで特定の化学的もしくは生理学的プロセスによって薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨにすることで、又は酵素作用により、所望の薬物形態に変換される）。例示的なプロドラッグは開裂時に対応する遊離酸を放出し、式Ｉの化合物のそのような加水分解性エステル形成残基には、限定されるものではないが、その遊離水素が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルカノイルオキシメチル、４ないし９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５ないし１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えば、ｂ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルで置換されるカルボキシル部分を有するものが含まれる。
以下の段落では、ここに含まれる一般的な環の説明のための例示的な環（１種類もしくは複数種類）が記載される。
例示的な、酸素、窒素及びイオウから独立に選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有していてもよい５ないし６員環には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。
例示的な、酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を有していてもよい部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５ないし８員環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルが含まれる。さらなる例示的な５員環には、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル及び１，３−オキサチオリルが含まれる。
さらなる例示的な６員環には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルが含まれる。
さらなる例示的な７員環には、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれる。
さらなる例示的な８員環には、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルが含まれる。
例示的な、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１ないし４個のヘテロ原子を有していてもよい、独立に考慮される２つの融合した部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員環からなる二環式環には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルが含まれる。
アルキレンが意味するところは、末端炭素の各々から水素原子が除去されている飽和炭化水素（直鎖もしくは分岐鎖）である。そのような基の例示的なものは（指定された長さが特定の例を包含すると仮定して）、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレンである。
ハロが意味するところは、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロである。
アルキルが意味するところは、直鎖飽和炭化水素又は分岐鎖飽和炭化水素である。そのようなアルキル基の例示的なものは（指定される長さが特定の例を包含すると仮定して）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。
アルコキシが意味するところは、オキシを介して結合する直鎖飽和アルキル又は分岐鎖飽和アルキルである。そのようなアルコキシ基の例示的なものは（指定された長さが特定の例を包含すると仮定して）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
ここで用いられる場合、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル．．．と言う用語は、それがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル．．．である場合、独立に考慮される（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル部分を指す（ｘは整数を指す）。
単環式もしくは複素環部分が特定の結合点を示すことなく異なる環原子を介して指定された基質に結合し、又は他の方法で接続することができる場合、炭素原子を介そうと、又は、例えば、三価窒素原子を介そうと、全ての可能性のある点が意図されることは理解されるべきである。例えば、“ピリジル”という用語は２−、３−、もしくは４−ピリジルを意味し、“チエニル”という用語は２−、もしくは３−チエニルを意味する等である。
“該炭素はハロで独立に一、二もしくは三置換されていてもよく、該炭素はヒドロキシで一置換されていてもよく、該炭素はオキソで一置換されていてもよく”という句における“該炭素”への言及（例えば、請求項１）は、接続炭素を含む、炭素鎖における炭素の各々を指す。
ここでの“窒素はオキソで...二置換されていてもよく”への言及（例えば、請求項１）は、ニトロ官能性を構成する末端窒素を指す。
“薬学的に許容し得る塩”という表現は、アニオン、例えば（これらに限定されるものではないが）塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び４−トルエン−スルホン酸塩を含む非毒性アニオン塩を指す。また、この表現は非毒性カチオン塩、例えば（これらに限定されるものではないが）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア又はプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（meglamine）（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（benethamine）（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）をも指す。
ここで用いられる場合、“反応不活性溶媒”及び“不活性溶媒”という表現は、所望の生成物の収量に悪影響を及ぼす方式で出発物質、試薬、中間体又は生成物と相互作用することがない溶媒又はそれらの混合液を指す。
“シス”という用語は２つの置換基の互いに対する、及び環の平面に対する方向を指す（両者とも“アップ”又は両者とも“ダウン”のいずれか）。同様に、“トランス”という用語は２つの置換基の互いに対する、及び環の平面に対する方向を指す（これらの置換基は環の反対側にある）。
アルファ及びベータは環の平面（すなわち、ページ）に対する置換基の方向を指す。ベータは環の平面（すなわち、ページ）の上であり、アルファは環の平面（すなわち、ページ）の下である。
通常の技術を有する化学者は、本発明の特定の化合物が特定の立体化学もしくは幾何配置にあり得る１つ以上の原子を含み、それが立体異性体及び立体配置異性体を生じることを認識するであろう。このような異性体の全て及びそれらの混合物が本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も含まれる。
本発明の化合物が放射標識形態で存在することができ、すなわち、それらの化合物が自然状態で通常見出される原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する１つ以上の原子を含み得ることは認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位体には、それぞれ、3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌが含まれる。このような放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、又は該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩は本発明の範囲内にある。トリチウム化、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃ、放射性同位体が、それらの調製及び検出性の容易さのために特に好ましい。本発明の式Ｉの放射標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、当業者に公知の方法によって調製することができる。好都合には、そのような放射標識化合物は、非放射標識試薬の代わりに容易に入手可能な放射標識試薬を用いることにより、以下のスキーム及び／又は実施例及び調製に開示される手順を実施することによって調製することができる。
ＤＴＴはジチオスレイトールを意味する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明を説明する本明細書及び添付の請求の範囲から明らかであろう。
発明の詳細な説明
一般には、本発明の化合物は、特にはここに含まれる記載を考慮して、化学技術分野において公知のものに類似するプロセスを含むプロセスによって製造することができる。本発明の化合物を製造するための特定のプロセスを本発明のさらなる特徴として提供し、以下の反応スキームとして示す。他のプロセスが実験セクションに記載されることがある。
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最初の注として、式Ｉの化合物の調製において、ここに記載される化合物の調製に有用な調製方法の幾つかは遠隔官能基（例えば、式Ｉの前駆体における一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることがあることに注意されたい。そのような保護の必要性は遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化する。そのような保護の必要性は当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も当該技術分野における技術のうちにある。保護基の一般的な説明及びそれらの使用については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照のこと。
例えば、反応スキームＩ及びIIにおいて、特定の式Ｉの化合物は、未保護のままであるとその分子の他方の側での反応を妨げることがある一級アミン又はカルボン酸官能基を含む。したがって、そのような官能基は、次の工程で除去することができる適切な保護基で保護することができる。アミン及びカルボン酸の保護に適する保護基には、一般に記載される反応条件下では化学的に反応性ではなく、かつ典型的には式Ｉの化合物における他の官能基を化学的に変化させることなしに除去することができる、ペプチド合成において一般に用いられる保護基（例えば、アミンに対するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル並びにカルボン酸に対する低級アルキル又はベンジルエステル）が含まれる。
反応スキームＩに従い、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ2が適切な保護基である式IIIの化合物をＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りである適切な式IIの芳香族アミンから調製することができる。
式IIIのテトラヒドロキノリンは、不活性溶媒、例えば、炭化水素（例えば、ヘキサン、ペンタン又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロ炭素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ニトリル（例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリル）、ニトロアルカン（例えば、ニトロメタン又はニトロベンゼン）、好ましくは、脱水剤（例えば、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム）を伴うジクロロメタン中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１−２４時間（好ましくは、１時間）、適切な式IIの芳香族アミンを必要とされるカルボキサルデヒドで処理することによって調製する。生じた溶液を適切に置換された（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチル−、ジアリル−もしくはジベンジル−）、好ましくはカルボキシベンジルオキシ−、Ｎ−ビニル種及びルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エテレート、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウムもしくはイッテルビウム（III）トリフレート；好ましくは、三フッ化ホウ素エテレート）又はプロトン酸、例えば、ヒドロハロゲン酸（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード）、アルキルスルホン酸（例えば、ｐ−トルエン、メタンもしくはトリフロロメタン）又はカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸もしくは安息香酸）を用いて、約−７８℃ないし約５０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理する。
その代わりに、式IIのアミン及び適切なカルボキサルデヒドを縮合させることができ、これは、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中のそのアミン及びアルキルアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）の溶液を極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の四塩化チタンを用いて約−７８℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、０℃）の温度で処理し、次にカルボキサミドを用いて約−７８℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、０℃）の温度で処理することによって行う。この反応を約０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、室温）で約０．１ないし約１０時間（好ましくは、１時間）進行させてイミンを得、それを上述の通りにＮ−ビニル種と反応させる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式IVの化合物は、対応する式IIIのアミンから、当業者に公知の様々なアミン反応経路によって調製することができる。
したがって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が適切に区別されたアミン部分の保護基である式IVの化合物は、対応する式IIIのテトラヒドロキノリンから、アミンを上でＲ1について記載される官能基に誘導体化するための標準法を用いて調製される。Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 及び Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1985 を参照のこと。例えば、式IIIの化合物を、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、０℃で開始して室温に温める）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、適切な塩化カルボニル、塩化スルホニル、又は塩化スルフィニル、イソシアネート又はチオイソシアネートで処理する。
式IVのカルバメート及び尿素化合物（ここで、Ｒ1はＷ＝Ｃ（Ｏ）、Ｘ＝Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ、Ｎ（Ｈ）−Ｙ、又はＮＹ2である）は式IIIのアミンから対応する塩化カルバモイルを介して調製することができ、これは、式IIIのアミンを、約０℃ないし約２００℃の温度（好ましくは、還流温度）で０．１ないし２４時間（好ましくは、２時間）、炭化水素溶媒（好ましくは、トルエン）中のホスゲン溶液で処理することによって行う。
対応する尿素は、塩化カルバモイル（上述の通りに調製）の溶液を、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、適切なアミンで処理することによって調製することができる。
対応するカルバメートは、塩化カルバモイル（上述の通りに調製）の溶液を、極性溶媒（好ましくは、ジオキサン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、適切なアルコール及び適切な塩基（好ましくは、水素化ナトリウム）で処理することによって調製することができる。
その代わりに、対応するカルバメートは、塩化カルバモイルの溶液を適切なアルコール中、約０℃ないし約２００℃の温度で１ないし２４０時間（好ましくは、２４時間）処理することによって調製することができる。
Ｒ1がＹである式IVの化合物は、アルキルもしくはアルキル結合置換基のようなＹ置換基を誘導する当業者に公知の方法を用いて調製することができる。方法には、例えば、式IIIのアミン及び活性化カルボン酸からのアミドの形成とそれに続くテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でのボロンを用いるそのアミドの還元が含まれる。その代わりに、式IIIのアミンを必要カルボニル含有反応体と縮合させた後に還元することによってアルキルもしくはアルキル結合置換基を付加することができる。また、そのアミンを当業者に公知の方法に従って適切なアルキル又はアリールハロゲン化物と反応させることもできる。
したがって、式IIIのアミン及び酸（例えば、ハロゲン酸、硫酸、スルホン酸もしくはカルボン酸、好ましくは酢酸）を適切なカルボニル含有反応体を用いて、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で約０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理した後、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．１ないし１００時間（好ましくは、５時間）、水素化物源（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、好ましくは、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）で処理する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式Ｖのアミンは、対応する式IVの化合物から、当業者に公知の方法を用いて脱保護（Ｐ2）することによって調製することができ、この方法には水素化分解、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸）、塩基（水酸化ナトリウム）での処理、又は求核試薬（例えば、ナトリウムメチルチオレート、シアン化ナトリウム等）との反応が含まれ、トリアルキルシリルエトキシカルボニル基に対してはフッ素（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）を用いる。ベンジルオキシカルボニル基を除去するには、式IVの化合物を、適切な触媒（例えば、５−２０％パラジウム付着炭素、水酸化パラジウム；好ましくは、１０％パラジウム付着炭素）の存在下、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールもしくは酢酸エチル；好ましくは、エタノール）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度、好ましくは周囲温度で、０．１ないし２４時間、好ましくは１時間、水素化物源（例えば、１ないし１０気圧の水素ガス、シクロヘキサンもしくはギ酸アンモニウム）で処理することによって水素化分解を行う。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が上述の保護基である式VIの化合物は、対応する式Ｖのアミンから、当業者に公知の様々なアミン反応経路によって調製することができる。
Ｒ3が上述の通りである式VIの二級アミンは、アルキルもしくはアルキル結合置換基のようなＲ3置換基を誘導する当業者に公知の方法を用いて調製することができる。方法には、例えば、式Ｖのアミン及び活性化カルボン酸からのアミドの形成とそれに続くテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でのボロンを用いるそのアミドの還元が含まれる。その代わりに、適切なイミンを還元することによってアルキルもしくはアルキル結合置換基を付加することができ、そのイミンは式Ｖのアミンを必要カルボニル含有反応体と縮合させることによって形成する。また、式Ｖのアミンを当業者に公知の方法に従って適切なハロゲン化アルキルと反応させることもできる。
したがって、式Ｖのアミン及び酸（例えば、ハロゲン酸、硫酸、スルホン酸もしくはカルボン酸、好ましくは塩酸）を適切なカルボニル含有反応体を用いて、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で約０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理した後、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．１ないし１００時間（好ましくは、５時間）、水素化物源（例えば、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウム；好ましくは、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）で処理する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式VIIの化合物は、対応する式IVの化合物から、当業者に公知の方法を用いて調製することができる；例えば、式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換における上記Ｒ3置換基の導入について記述される方法。これに続いて、対応する式VIの化合物を式VIIの化合物から、式IVの化合物から式Ｖの化合物への変換について上に記述される方法のような適切な脱保護によって調製することができる。
Ｒ3がＨであり、かつＲ4が上述の通りである場合、スキームＩの式VI及びVIIにおいてＲ4はＲ3で表すことができ、したがって、そのような化合物の合成スキームが提示される。
スキームIIによると、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＹが上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式XIのジヒドロキノロン化合物は、対応する式Ｘのキノリンから、有機金属種及びクロロホルメートで処理した後、加水分解することによって調製することができる。
したがって、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテルもしくはジクロロメタン；好ましくは、テトラヒドロフラン）中の式Ｘのキノリン及び過剰の（好ましくは、１．５当量）の有機マグネシウム種（グリニヤール試薬）の混合物を過剰の（好ましくは、１．５当量）のＹ−又はＰ1−クロロホルメートを用いて約−１００℃ないし約７０℃の温度（好ましくは、−７８℃）で処理した後、約０℃ないし約７０℃の温度（好ましくは、周囲温度）に０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）温める。生じた混合物を過剰の（好ましくは、２当量）の水性酸（好ましくは、１モル濃度の塩酸）と合わせ、０．１ないし２４時間（好ましくは１時間、又は中間体エノールエーテルの加水分解が完了したものと決定されるまで）激しく混合する。
もちろん、式XIの化合物は、さらに変換することなく、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＹであるか、又はＰ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＰ1である式XVIの化合物である。
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りである式XVの化合物は、対応する式XIのジヒドロキノロン（ここで、化合物XIはＰ1を含む）から、式IVの化合物から式Ｖの化合物への変換について記述される適切な脱保護（自発的脱炭酸を含む）によって調製することができる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式XVIの化合物は、対応する式XVのジヒドロキノロンから、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換について記述される通りに調製することができる。試薬が４−カルボニル酸素でも反応している特定の場合においては、酸（例えば、ＨＣｌ水溶液）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム素溶液）で処理することによってその置換基を都合よく除去することができる。
ここでもやはり、Ｒ1又はＰ1が式XIの化合物と同じである式XVIの化合物については、上述のような変換は必要ない。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式VIのアミン化合物は、対応する式XVIのジヒドロキノロンから還元アミノ化系列によって調製することができる。極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の式XVIのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは、１．１当量）のＲ3−アミン及び過剰（好ましくは、７当量）のアミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）を、適切な極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中の溶液としての０．５ないし１．０当量（好ましくは、０．５５当量）の四塩化チタンを用いて、約０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理する。生じた式XIIのイミンを、適切な極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約８０℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、還元剤（好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム）で処理することによって還元し、一般にはトランス異性体が優勢であるジアステレオマー性の式VIのアミンの混合物を得る。その代わりに、式XIIのイミンを、約０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）、エーテル（好ましくは、０．２モル濃度）中の溶液としての過剰（好ましくは、５当量）の水素化ホウ素亜鉛で直接処理することによって還元を行い、一般にはシス異性体が優勢であるジアステレオマー性式VI、アミンの混合物を得ることができる。
その代わりに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式VIのアミンを、対応する式XVIのジヒドロキノロンから、オキシムの形成、還元及びアミンの置換によって調製することができる。したがって、式XVIのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは、３当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩及び過剰（好ましくは、２．５当量）の塩基（好ましくは、酢酸ナトリウム）を、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、還流温度）で１ないし２４時間（好ましくは、２時間）、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中で反応させる。生じた式XIIIのオキシムを、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中の過剰（好ましくは、６当量）の水性塩基（好ましくは、２Ｎ水酸化カリウム）及び過剰（好ましくは、４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは、重量基準で１：１）を用いて、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．２５ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理する。生じた式Ｖのアミンをジアステレオマー混合物（一般にはシス異性体が優性）として得る。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1が保護基である式VIの二級アミンは、適切な式Ｖのアミンから、式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換についてスキームＩに記述される通りに調製することができる。
スキームIIIによると、上記式Ｉの化合物を適切な式VIの化合物から所望のカルバメートに変換することによって調製することができる。したがって、式VIのアミンを、適切な活性化カーボネート（例えば、クロロホルメート、ジカーボネート又はカルボニルジイミダゾール、次いで適切なアルコール）を用いて、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、過剰のアミン塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−２０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理して式Ｉの化合物を得る。
その代わりに、スキームIIIに従い、適切であるならば、Ｒ1での官能性が式Ｉの化合物を形成する反応に適合しない場合、Ｐ1が保護された式VIの化合物を保護／脱保護系列及び所望の置換基の導入によって式Ｉの化合物に変換することができる。したがって、式VIのアミンを適切な試薬（例えば、保護基前駆体、活性化カーボネート（例えば、クロロホルメート、ジカルボネートもしくはカルボニルイミダゾール））を用いて、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、過剰のアミン塩基（好ましくは、ピリジン）の存在下、約−２０℃ないし約４０℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理して式XXの化合物を得る。
また、Ｐ2が存在する式XXの化合物を、式VIIの化合物（Ｐ1を有する）についてスキームＩに示されるように得ることもできる。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ4が上述の通りであり、かつＰ2が保護基である式XXIのアミンは式XXの化合物からＰ1の選択的脱保護によって調製することができる。
Ｐ1が、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、式XXIの化合物は、酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）を用いて、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって都合よく調製される。
式Ｉの化合物又は式XXIIの化合物（ここで、Ｒ1は上述の通りである）は、対応する式XXIのアミン（ここで、それぞれＲ4又はＰ2が存在する）から、当業者に公知の様々なアミン反応経路；例えば、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換についてスキームＩに記載されるものによって調製することができる。
式XXIIIのアミンは式XXIIの化合物から適切な脱保護によって調製することができる。Ｐ2が、例えば、ベンジルオキシカルボニルである場合、式XXIIの化合物は、過剰の水素化物源（例えば、シクロヘキセン、水素ガスもしくは、好ましくは、ギ酸アンモニウム）を用いて、０．０１ないし２当量（好ましくは、０．１当量）の適切な触媒（好ましくは、１０％パラジウム付着炭素）の存在下、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって調製される。
Ｒ4が上述の通りである式Ｉの化合物は、上記スキームIIIにおいて式VIの化合物から式Ｉの化合物への変換について記述される方法を用いて調製することができる。
スキームIVによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、かつＲ6がエーテル結合部分である式Ｖの化合物は、以下の方法を用いて、Ｒ6位にＯＰ3部分（ここで、Ｐ3は保護基である）を有する式XXXのキノロンから得ることができる。加えて、同様の様式で、そのようなプロセスを、Ｒ5、Ｒ7、又はＲ8がエーテル結合部分である対応化合物をＲ5、Ｒ7、又はＲ8位にＯＰ3を有する対応する式XXXの化合物から出発して調製するのに用いることができる。
したがって、式XXXのキノロンを、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、還流温度）で１ないし２４時間（好ましくは、２時間）、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び無機塩基（好ましくは、酢酸ナトリウム）と合わせて式XXXIのオキシムを得る。
式XXXIのオキシムを、過剰（好ましくは、６当量）の水性塩基（好ましくは、２Ｎ水酸化カリウム）及び過剰（好ましくは、４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは、重量基準で１：１）を用いて、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で０．２５ないし２４時間（好ましくは、２時間）処理し、対応する式XXXIIのアミンを調製する。必要であれば、Ｐ3保護基の除去を、このオキシムの変換がそのような開裂を生じない場合、標準法を用いて行うことができる。
その代わりに、当業者に公知の方法によって式XXXの化合物を脱保護（Ｐ3の除去）した後に式XXXIのオキシム（ここで、Ｐ3はＨ）を形成し、次いでそれを還元して式XXXIIのアミンを形成することができる。
Ｒ6がオキシ結合部分である式Ｖの化合物は、式XXXIIのアルコールを、例えば、Mitsunobu 条件の下で処理することによって調製することができる。したがって、式XXXIIのフェノールを極性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中でホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）及びアゾジカルボキシレート（好ましくは、ビス−（Ｎ−メチルピペラジニル）−アゾジカルボキサミド）及び必要なアルコールで処理する。
もちろん、スキームＩ及びIIにより、生じた式Ｖの化合物を本発明の式Ｉの化合物の式VIの前駆体に変換することができる。
その代わりに、Ｒ6がエーテル結合部分であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式XXの化合物は式XXXIIのアルコールから以下に記述するように調製することができる。加えて、同様の様式で、そのようなプロセスを、Ｒ5、Ｒ7、又はＲ8がエーテル結合部分である対応化合物を対応する式XXXIIの化合物から、したがって最終的には式XXXの化合物（すなわち、Ｒ5、Ｒ7、又はＲ8位のいずれかにＰ3Ｏ−を有する式XXXの化合物）から調製するのに用いることができる。
Ｒ3が上述の通りである式XXXIIIの二級アミンは、対応する式XXXIIの化合物から、式Ｖの化合物から式VIの化合物への変換についてスキームＩにおいて上述される方法に従って調製することができる。
Ｒ4が上述の通りである式XXXIVの化合物は、式XXXIIIのアミンから、式VIの化合物から式Ｉの化合物への変換についてスキームIIIに記載されるものに類似する方法によって調製することができる。
式XXXVのフェノールは、例えばＲ4Ｏ2ＣＯ−が存在する場合、式XXXIVのカーボネートを炭酸カリウムを用いて極性溶媒（好ましくは、メタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、周囲温度）で１ないし２４時間（好ましくは、１２時間）処理することによって選択的に脱保護することができる。
対応する式XXのエーテルは、式XXXVのフェノールから、例えば、式XXXIIの化合物から式Ｖの化合物への変換について上述される Mitsunobu 条件を用いて調製することができる。
もちろん当業者は、例えば、March もしくは Larock に記載されるものような標準法を用いて、又は伝統的な金属触媒を含む様々な反応において用いるための対応するトリフレートに変換することにより、フェノールを様々な官能基に誘導体化できること認めるであろう。
以下のスキームＶの説明はＲ6位（上記式Ｉにおいて記載されるＲ6位）の修飾に向けられているが、当業者は類似の方法をＲ5、Ｒ7及びＲ8位に適用できることを認めるであろう。
スキームＶによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＸ1が連結基であって、炭素（例えば、メチレン）がカルボニル部分に直接連結する式LIのアルコールを対応するエステル（ここで、Ｒ12は都合よくはアルキル部分である）から還元によって調製することができる。
したがって、式Ｌのエステルを、水素化ホウ素ナトリウム／メタノール又はボラン−ジメチルスルフィド複合体を用いて、極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、還流温度）で１ないし２４時間（好ましくは、３時間）処理する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ6位がハロゲン化アルキル官能基を含む式LIIの化合物は、対応する式LIのアルコールから、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、０℃）で０．１ないし１０時間（好ましくは、０．５時間）、トリアルキルホスフィン（好ましくは、トリフェニルホスフィン）及びジハロゲン（例えば、臭素）で処理した後、室温に０．１ないし１０時間（好ましくは、３時間）温めることによって調製することができる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、Ｒ6位がエーテルもしくはチオエーテル部分を含み（すなわち、Ｙ1がＳ又はＯである）、かつＲ13が炭素結合置換基である式LIIIの化合物は、式LIIのハロゲン化アルキルを極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし２４時間（好ましくは、６時間）、必要なアルコキシド又はチオアルコキシドで処理することによって調製することができる。
その代わりに、式LIIIのエーテル及びチオエーテルは、Ｘ1が炭素を介してメチレン部分に直接結合する置換基である対応する式LIVのアルコール及びチオール（すなわち、Ｙ1がＳ又はＯである）を、塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム）及び必要なアルキル化剤を用いて、極性溶媒（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし５０時間（好ましくは、１８時間）処理することによって調製することができる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、Ｒ6位がハロゲン化アルキル（例えば、フッ化物）を含み、かつＸ1がメチレン部分に直接結合する炭素である置換基である式LVの化合物は、対応する式LIのアルコールをハロゲン化剤で処理することによって調製することができる。例えば、そのアルコールを、フッ素化剤（好ましくは、三フッ化ジエチルアミノイオウ）を用いて、極性溶媒（好ましくは、１，２−ジクロロエタン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、８０℃）で０．１ないし１０時間（好ましくは、０．７５時間）処理する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ6がアミド官能基である（例えば、Ｘがカルボニル部分に直接結合する炭素である置換基であり、かつＲ10及びＲ11が上で定義される所望のＲ6置換基を生じるように選択される置換基である）式LVIIのアミド化合物は対応する式LVIのカルボン酸から調製することができ、このカルボン酸は対応する式Ｌのカルボン酸エステルから調製することができる。
したがって、式Ｌのエステルを、水酸化物水溶液（好ましくは、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム）を用いて、極性溶媒（好ましくは、テトラヒドロフラン及び／又はメタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし１００時間（好ましくは、１時間）処理する。
式LVIIのアミドは対応する式LVIの酸から標準法によって調製することができる。好ましいものはカルボン酸から酸塩化物への変換であり、これは酸を塩化チオニルに溶解してその溶液を約０℃ないし約８０℃の温度（好ましくは、還流温度）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）維持した後、過剰の塩化チオニルを蒸発させることによる。この工程の後、生じた酸塩化物残滓を、極性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約−７８℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし１００時間（好ましくは、１時間）、アミド官能基を生じるように選択される適切なアミン、及び、場合によっては、アミン塩基（好ましくは、トリエチルアミン）で処理する。
以下のスキームVIの説明はＲ8位の修飾に向けられているが、当業者は類似の方法をＲ5、Ｒ6及びＲ7位に適用できることを認めるであろう。
スキームVIによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ７が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXIの化合物は対応する式LXの化合物からニトロ化によって調製することができる。式LXの化合物を、ニトロシルトリフレートを用いて、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中、約−７８℃ないし約０℃の温度で約０．５時間ないし約３時間処理した後、周囲温度に温める。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXIIのアミンは対応する式LXIの化合物から還元によって調製することができる。式LXIの化合物を、水素ガスを用いて、貴金属触媒（例えば、パラジウム付着炭素）の存在下、エタノールのような極性溶媒中、約０℃ないし約１００℃の温度で約１ないし２４時間、高圧（例えば、１ないし３気圧）で処理することによって水素化する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ8がアミン結合官能基である式LXIIIの化合物は、対応する式LXIIから調製することができる。
簡潔に述べると、式LXIIのアミンを、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換についてスキームＩにおいて記述されるものに類似する手順に従って誘導体化する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXIVの化合物は、対応する式LXIIの化合物から調製することができる。式LXIIのアミンを、硝酸ｔ−ブチル及び無水ハロゲン化銅を用いて、極性溶媒中、約３０℃ないし約１００℃で約１時間ないし約２４時間処理する。
もちろん、そのハロゲン化物を、例えば、 Larock 又は March に記載されるような標準法を用いて様々な官能基に誘導体化できることを当業者は理解するであろう。
スキームVIIによると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、かつＲ20がキノリン環構造に縮合した窒素含有複素環である式LXXIの複素環は、Ｐ3が保護基である式LXXの化合物から選択的脱保護によって調製することができる。
Ｐ3が、例えば、ベンジルオキシカルボニルである場合、式LXXの化合物を、都合良くは、水素源（好ましくは、３気圧の水素ガス）を用いて、適切な触媒（好ましくは、１０％パラジウム付着炭素）の存在下、極性溶媒（好ましくは、エタノール）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で０．１ないし２４時間（好ましくは、１時間）処理することによって開裂し、式LXXIの化合物を得る。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8が上述の通りであり、Ｐ1及びＰ2が保護基であり、Ｒ20がキノリン環構造に縮合した窒素含有複素環であり、かつ“置換基”が上述の望ましい化合物を生じるように選択される式LXXIIの化合物は、対応する式LXXIのアミンから、当業者に公知の様々なアミン反応経路；例えば、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換についてスキームＩに記載されるものによって調製することができる。
式LXXの化合物はスキームＩ、II及びIIIに記載される方法に従って調製することができる。例えば、スキームIIにおいて、Ｒ5及びＲ6、Ｒ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8が上述の環を含む式IIのアリールアミンから、当業者に公知の方法によって式Ｘのキノリンが調製される。これらの二環式アリールアミンは当業者に公知の様々な方法によって合成することもできる。このような二環式アリールアミンは、スキームＩ及びIIIに図示される変換の系列において、所望の化合物の調製に用いられる。
式LXXの化合物は、Ｒ5及びＲ6、Ｒ6及びＲ7、又はＲ7及びＲ8が環化に馴染みやすい官能基を含む式Ｉの化合物から、例えば、スキームVIIIに従い、したがって、そのような置換基を環化する当業者に公知の方法を用いて所望の環を形成することで得ることもできる。
例えば、スキームVIIIの式LXXXIIの化合物をＰ3ＮＨ2と反応させてＰ3保護イソインドリンを得る。
スキームVIIIによると、式Ｌの化合物から式LIの化合物への変換についてスキームＶに記載されるものに類似する方法に従い、式LXXXのジエステルを還元して対応する式LXXXIのジアルコールを得る。求電子性攻撃のためのこれらのアルコールの活性化は、幾つかの標準法、例えば、ハロゲン化物又はスルホネートへの変換（好ましくは、２当量のジブロモトリフェニルホスホネートで処理することによる式LXXXIIのビス−臭化物への変換）によって達成することができる。式LXXXIIIのチア環の形成は、このビス−臭化物を硫化物（好ましくは、硫化ナトリウム）を用いて、適切な相間移動触媒（好ましくは、臭化トリエチルヘキシルアンモニウム）を含む水性／有機非混和性溶媒系（好ましくは、水及びトルエン混合液）中、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、室温）で１ないし１００時間（好ましくは、１２時間）処理することによって達成することができる。
式LXXXIVの酸素複素環は、適切なビス−求電子体との求核性置換反応を含む標準的なエーテル化法を用いて、対応する式LXXXIIの化合物から形成することができる。例えば、オキサ環の形成は、水性非混和性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中のビス−臭化物を、適切な相間移動触媒（好ましくは、塩化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム）を含む水酸化物水溶液（好ましくは、３０％水酸化ナトリウム）を用いて、約０℃ないし約１００℃の温度（好ましくは、８０℃）で１ないし１００時間（好ましくは、４時間）処理することによって達成することができる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8が上述の通りであり、かつＰ1及びＰ2が保護基である式LXXXV及びLXXXVIのラクトンは、対応する式LXXXIのジアルコールの酸化環化を含む標準的なラクトン化法を用いて形成することができる。したがって、適切なビス−アルコールを、酸化剤（好ましくは、クロロクロム酸ピリジニウム）を用いて、極性非プロトン性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、約０℃ないし約１００℃の温度（都合良くは、室温）で１ないし１００時間（好ましくは、２４時間）処理して式LXXXV及び式LXXXVIのラクトンを調製し、これは標準法によって分離することができる。
式Ｉの化合物のプロドラッグは当業者に公知の方法に従って調製することができる。例示的なプロセスを以下に記載する。
式Ｉのカルボン酸のカルボキシル基がエステルで置き換えられている本発明のプロドラッグは、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、約０ないし１００℃の温度で約１ないし約２４時間、そのカルボン酸を適切なハロゲン化アルキルと組み合わせることによって調製することができる。その代わりに、触媒量の酸、例えば、濃硫酸の存在下、約２０ないし１００℃の温度、好ましくは、還流温度で約１時間ないし約２４時間、その酸を溶媒としての適切なアルコールと組み合わせる。他の方法は、触媒量の酸の存在下、不活性溶媒、例えば、トルエンもしくはテトラヒドロフラン中で、生成される水を物理的（例えば、ディーン・スターク・トラップ）又は化学的（例えば、モレキュラーシーブ）手段によって同時に除去しながらの、その酸と化学量論的量のアルコールとの反応である。
アルコール機能がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、０ないし１００℃の温度で約１ないし約２４時間、そのアルコールを適切なアルキル臭化物もしくはヨウ化物と組み合わせることによって調製することができる。触媒量の酸の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、US 4,997,984 に記載される方法に従ってそのアルコールをビス−（アルカノイルアミノ）メタンと反応させることにより、アルカノイルアミノメチルエーテルを得ることができる。その代わりに、これらの化合物は Hoffman らが J. Org. Chem. 1994, 59, 3530 に記載する方法によって調製することができる。
アルコール及び炭水化物をトルエンのような不活性溶媒中、酸の存在下で反応させることによってグリコシドが調製される。典型的には、この反応において形成される水は、それが形成されたときに、上述の通りに除去する。代わりの手順は、塩基の存在下でのアルコールと適切に保護されたハロゲン化グリコシルとの反応及びそれに続く脱保護である。
中性もしくは酸性条件（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）の下、２５ないし７０℃の温度で親アミドを適切なアルデヒドと反応させることにより、Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドを調製することができる。塩基の存在下、不活性溶媒中でＮ−非置換化合物を必要なハロゲン化アルキルと反応させることにより、Ｎ−アルコキシメチル又はＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体を得ることができる。
本発明の化合物は、他の医薬（例えば、ＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と共に、ここに記載される疾患／状態の治療に用いることができる。例えば、これらはコレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、並びに他のコレステロール低下剤、例えば、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤及び胆汁酸金属イオン封鎖剤と共に用いることができる。組み合わせ治療処置において、本発明の化合物及び他の薬物療法の両者を通常の方法により哺乳動物（例えば、ヒト、男性もしくは女性）に投与する。
あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが触媒するヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａからメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ（例えば、Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 及びそこで引用される参考文献）に従って、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されるが、当業者にとっては他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も公知であろう。米国特許第 4,231,938 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、アスペルギルス（Aspergillus）属に属する微生物の培養の後に単離される特定の化合物、例えば、ラバスタチンが開示されている。また、米国特許第 4,444,784 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、前述の化合物の合成誘導体、例えば、シンバスタチンが開示されている。また、米国特許第 4,739,073 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定の置換インドール、例えば、フルバスタチンが開示されている。また、米国特許第 4,346,227 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体、例えば、プラバスタチンが開示されている。また、EP-491226A （その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えば、リバスタチンが開示されている。加えて、米国特許第 5,273,995 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定の６−［２−（置換−ピロル−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン、例えば、アトルバスタチンが開示されている。
あらゆるＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌（微生物トリグリセリド転送タンパク質及び又はアポリポタンパク質Ｂ）阻害剤を本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステリルエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準アッセイ（例えば、Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999）に従い、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されるが、当業者にとっては他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤も公知であろう。WO 96/40640 及び WO 98/23593 が２つの例示的な刊行物である。例えば、以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である：
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２．３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；及び
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。
あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼが触媒するアセチル−補酵素Ａ及びアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ（Meth Enzymol. 1975; 35:155-160；Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 及びそこで引用される参考文献）に従い、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されているが、当業者にとっては他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も公知であろう。米国特許第 5,120,729 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定のベータ−ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第 5,064,856 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって調製された特定のスピロ−ラクトン誘導体が開示されている。米国特許第 4,847,271 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定のオキセタン化合物、例えば、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体が開示されている。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の発現を低下させるあらゆる化合物を本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤であっても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害剤であってもよい。このような化合物は、転写もしくは翻訳に直接影響を及ぼすことができるか、又はコレステロール生合成カスケードにおける１つ以上の酵素によって前述の活性を有する化合物に生体内変換され得るか、又は前述の活性を有するイソプレン代謝物の沈積につながり得るかのいずれかである。このような調節は、標準アッセイ（Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19）に従って、当業者によって容易に決定される。幾つかの化合物が以下に記述され、かつ参照されるが、当業者にとってはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の発現の他の阻害剤も公知であろう。米国特許第 5,041,432 号（その開示は参照することにより込み込まれる）では、特定の１５−置換ラノステロール誘導体が開示されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールが E.I. Mercer（Prog. Lip. Res. 1993:32:357-416）によって考察されている。
あらゆるスクアレンシンターゼ阻害剤を本発明の第２化合物として用いることができる。スクアレンシンターゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンシンターゼによって触媒される、スクアレンを形成する２分子のファルネシルピロホスフェートの縮合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ（Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 及び Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 並びにそれらに含まれる参考文献）に従い、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されるが、当業者にとっては他のスクアレンシンターゼ阻害剤も公知であろう。米国特許第 5,026,554 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、ザラゴジン酸を含む、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産生物が開示されている。他の特許を受けたスクアレンシンターゼ阻害剤の要約がまとめられている（Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4）。
あらゆるスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒される、スクアレン及び分子上酸素からスクアレン−２，３−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ（Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471）に従い、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記載され、かつ参照されるが、当業者にとっては他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も公知であろう。米国特許第 5,011,859 及び第 5,064,864 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、スクアレンの特定のフルオロ類似体が開示されている。ＥＰ公開 395,768 A （その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定の置換アリルアミン誘導体が開示されている。ＰＣＴ出願 WO 9312069 A（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定のアミノアルコール誘導体が開示されている。米国特許第 5,051,534 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開示されている。
あらゆるスクアレンサイクラーゼ阻害剤を本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。スクアレンサイクラーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンサイクラーゼによって触媒される、スクアレン−２，３−エポキシドからラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準アッセイ（FEBS Lett. 1989:244:347-350）に従い、当業者によって容易に決定される。加えて、以下に記載され、かつ参照される化合物はスクアレンサイクラーゼ阻害剤ではあるが、当業者にとっては他のスクアレンサイクラーゼ阻害剤も公知であろう。ＰＣＴ公開 W0 9410150 （その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定の１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−５，５，８α（ベータ）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体、例えば、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５．６，７，８，８α−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８α（ベータ）−トリメチル−６（ベータ）−イソキノリンアミンが開示されている。フランス国特許公開第 2697250 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定のベータ，ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体、例えば、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−ベータ，ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノールが開示されている。
あらゆる組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤が本発明の組み合わせ面における第２化合物として用いることができる。組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤という用語は、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を介してスクアレンからラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。幾つかのアッセイにおいては、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンサイクラーゼ阻害剤とを区別することが不可能であるが、これらアッセイは当業者によって認められている。したがって、組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤による阻害は、前述のスクアレンサイクラーゼもしくはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤の標準アッセイに従い、当業者によって容易に決定される。様々なこれらの化合物が以下に記述され、かつ参照されるが、当業者にとっては他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼも公知であろう。米国特許第 5,084,461 号及び第 5,278,171 号（それらの開示は参照することにより組み込まれる）では、特定のアザデカリン誘導体が開示されている。ＥＰ公開第 468,434 号（その開示は参照することにより組み込まれる）では、特定のピペリジルエーテル及びチオ−エーテル誘導体、例えば、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシド及び２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドが開示されている。ＰＣＴ公開 WO 9401404（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定のアシル−ピペリジン、例えば、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンが開示されている。米国特許第 5,102,915 号（その開示は参照することによりここに組み込まれる）では、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体が開示されている。
上記式Ｉの化合物の出発物質及び試薬も容易に入手可能であるか、又は有機合成の通常の方法を用いて当業者が容易に合成可能である。例えば、ここで用いられる化合物の多くは科学的な関心及び商業的な需要が高い化合物に関し、又はそれらから誘導され、したがって、そのような化合物の多くは商業的に入手可能であるか、又は文献に報告されているか、又は他の一般に入手可能な物質から文献に報告される方法によって容易に調製される。
本発明の式Ｉの化合物の幾つか又はそれらの合成における中間体は非対称性炭素原子を有し、したがって、鏡像異性体又はジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づき、それ自体公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出によりそれら個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、例えば、キラルＨＰＬＣ法により、又は適切な光学的に活性の化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、式Ｉの化合物の鏡像異性体混合物又は、酸性もしくは塩基性部分を含む、それらの合成における中間体は、光学的に純粋なキラル塩基もしくは酸（例えば、１−フェニル−エチルアミンもしくは酒石酸（tahtaric acid））を用いてジアステレオマー塩を形成し、それらのジアステレオマーを分別晶出によって分離した後、中和によって塩を分解して対応する純粋な鏡像異性体を得ることにより、それらを構成する純粋な鏡像異性体に分離することができる。このような異性体の全ては、ジアステレオマー、鏡像異性体及びそれらの混合物を含めて、本発明の一部と考えられる。また、本発明の化合物の幾つかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり、それらも本発明の一部と考えられる。
より具体的には、本発明の式Ｉの化合物は、０ないし５０％のイソプロパノール（好ましくは、２ないし２０％）及び０ないし５％のアルキルアミン（好ましくは、０．１％のジエチルアミン）を含む炭化水素（好ましくは、ヘプタンもしくはヘキサン）からなる移動相を用いる、非対称性樹脂（好ましくは、Chiralcel（商標）AD もしくは OD [Chiral Technologies, Exton, ペンシルバニア州］）でのクロマトグラフィー（好ましくは、高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を用いて、最終生成物のラセミ化合物又はその合成における中間体（好ましくは、最終化合物）を分離することにより、鏡像異性体に富む形態で得ることができる。生成物含有画分を濃縮することで所望の物質が得られる。
本発明の式Ｉの化合物の幾つかは酸性であり、薬学的に許容し得るカチオンと塩を形成する。本発明の式Ｉの化合物の幾つかは塩基性であり、薬学的に許容し得るアニオンと塩を形成する。このような塩の全ては本発明の範囲内にあり、かつ通常の方法、例えば、酸性及び塩基性体を、通常は化学量論的比で、適切さに応じて水性、非水性又は部分的に水性のいずれかの媒体中で合わせることによって調製することができる。これらの塩は、適切さに応じて、濾過、非溶媒での沈殿とそれに続く濾過、溶媒の蒸発、又は、水溶液の場合には、凍結乾燥のいずれかによって回収する。化合物は、適切な溶媒（１種類もしくは複数種類）、例えば、エタノール、ヘキサン又は水／エタノール混合液に溶解することによって結晶形態で得ることができる。
加えて、本発明の式Ｉの化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内にある。
本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びプロドラッグの塩は全て、哺乳動物、特にはヒトにおいてコレステロールエステル転送タンパク質の活性を阻害する薬剤として治療用途に適合する。したがって、本発明の化合物は哺乳動物、特にはヒトにおいて、血漿ＨＤＬコレステロール、その関連成分、及びそれらによって行われる機能を高める。それらの活性のため、これらの薬剤は哺乳動物、特にはヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロールＬＤＬコレステロール及びそれらの関連成分の血漿濃度も減少させる。したがって、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化並びに、低アルファリポタンパク質血症、高ベータ脂質血症、抗トリグリセリド血症、及び家族性高コレステロール血症を含む、心血管疾患の発症及び発生に関連するものと観察される様々の異脂質血症の治療及び矯正に有用である。
さらに、ＣＥＴＰを欠く動物（マウス）に機能的ＣＥＴＰ遺伝子を導入することで、ＨＤＬ濃度の減少（Agellon, LB., et al: J. Biol. Chem. (1991) 266:10796-10801）を生じ、かつアテローム性動脈硬化に対する感受性が増加する（Marotti, K.R., et al: Nature (1993) 364: 73-75）。また、ＣＥＴＰ活性を阻害性抗体で阻害することで、ハムスター（Evans, G.F., et at: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645）及びウサギ（Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137）においてＨＤＬ−コレステロールが上昇する。ＣＥＴＰ ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを静脈内注射することによって血漿ＣＥＴＰの増加を抑制することで、コレステロール給餌ウサギにおけるアテローム性動脈硬化が減少した（Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036）。重要なことには、遺伝的突然変異のために血漿ＣＥＴＰが欠乏しているヒト被験者は血漿ＨＤＬ−コレステロール濃度及びアポリポタンパク質Ａ−１、ＨＤＬの主要アポタンパク質成分、が顕著に上昇している。加えて、大部分が血漿ＬＤＬコレステロール及びアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬの主要アポリポタンパク質成分）の顕著な減少を示す（Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238）。
心血管、脳血管及び末梢血管疾患の発症とＨＤＬコレステロール及びＨＤＬ関連リポタンパク質の濃度とのネガティブな相関、並びに血液中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール及びそれらの関連アポリポタンパク質とのポジティブな相関を考慮すると、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、アテローム性動脈硬化及びその関連疾患状態の防止、停止及び／又は退行に有用である。これらには、心血管障害（例えば、狭心症、心虚血及び心筋梗塞）、心血管疾患の治療による合併症（例えば、再灌流傷害及び血管形成性再狭窄）、高血圧、脳卒中、並びに臓器移植に関連するアテローム性動脈硬化が含まれる。
ＨＤＬ濃度の上昇に広く関連する有益な効果のため、そのＨＤＬ増加能力によってヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、幾つかの他の疾患領域における治療のための有益な手段をも提供する。
したがって、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びプロドラッグの塩の、コレステロールエステル転送を阻害することによってリポタンパク質の組成を変える能力を考慮すると、これらは糖尿病に関連する血管合併症の治療において有用である。糖尿病を患う被験者のほとんどにおいて高脂血症が存在する（Howard, B.V. 1987, J. Lipid Res. 28, 613）。正常脂質濃度の存在下でさえ、糖尿病被験者は心血管疾患のより高い危険性に直面する（Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979, Diabetes Care 2, 120）。ＣＥＴＰ介在コレステリルエステル転送はインシュリン依存性（Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C. 1991, Eur. J. Clin. Invest. 21, 161）及び非インシュリン依存性糖尿病（Bagdade, J.D., Ritter, M.C., Lane, J. and Subbaiah, 1993, Atherosclerosis 104, 69）の両者において異常に増加することが知られている。コレステロール転送の異常な増加がリポタンパク質の組成、特にはＶＬＤＬ及びＬＤＬの変化を生じ、それがよりアテローム生成性であることが示唆されている（Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L, and Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759）。これらの変化は日常的な脂質スクリーニングの間に必ずしも観察されるものではない。したがって、本発明は、糖尿病状態の結果としての血管合併症の危険性の低下において有用である。
記載される薬剤は肥満の治療において有用である。ヒト（Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36(12):2552-61）及び非ヒト霊長類（Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L. 1991. Journal of Clinical Investigation. 87(5): 1559-66）の両者において、ＣＥＴＰのｍＲＮＡは脂肪組織において高いレベルで発現する。脂肪メッセージは脂肪の供給に伴って増加し（Martin, L J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y.L. and McPherson, R., 1993, Journal of Lipid Research. 34(3):437-46）、機能的転送タンパク質に翻訳され、分泌により血漿ＣＥＴＰ濃度に大きく貢献する。ヒト脂肪細胞においては、大量のコレステロールが血漿ＬＤＬ及びＨＤＬによって提供される（Fong, B.S., and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004(1):53-60）。ＨＤＬコレステリルエステルの取り込みは大部分がＣＥＴＰに依存する（Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272(38):23572-7）。ＨＤＬコレステリルの取り込みを刺激するこのＣＥＴＰの能力は、肥満被験者における脂肪細胞へのＨＤＬの結合の増強（Jimenez, J.G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.P., Rotstein, L,and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13(5):699-709）と相まって、これらの被験者に対する低ＨＤＬ表現型の生成だけではなく、コレステロールの沈積を促進することによる糖尿病それ自体の発症におけるＣＥＴＰの役割を示唆する。したがって、このプロセスを遮断するＣＥＴＰ活性の阻害は減量する上で食事療法に対する有用な補助剤として役立つ。
ＣＥＴＰ阻害剤はグラム陰性敗血症及び敗血症ショックによる炎症の治療において有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は大部分が内毒素、細菌の外面から放出されるリポ多糖（ＬＰＳ）によるものであり、これが広範な炎症応答を生じる。リポ多糖はリポタンパク質と複合体を形成することができる（Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37）。イン・ビトロ研究では、ＨＤＬへのＬＰＳの結合が炎症の媒介物の産生及び放出を実質的に減少させることが示されている（Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24）。イン・ビボ研究では、ヒトａｐｏ−ＡＩ及びＨＤＬ濃度の上昇を発現するトランスジェニックマウスが敗血症ショックから保護されることが示されている（Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44）。重要なことには、内毒素で攻撃誘発されたヒトに元に戻したＨＤＬを投与することで炎症応答の低下が生じた（Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08）。ＣＥＴＰ阻害剤は、それらがＨＤＬ濃度を上昇させるという事実により、炎症及び敗血症ショックの発症を和らげる。
本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びプロドラッグの塩の、哺乳動物（例えば、ヒト、男性もしくは女性）における上記疾患／条件の治療での医薬としての有用性は、以下に記載される通常のアッセイ及びイン・ビボ・アッセイにおける本発明の化合物の活性によって示される。このイン・ビボ・アッセイ（当該技術分野における技術のうちにある適切な改変を伴う）は、本発明の化合物の他に、他の脂質又はトリグリセリド制御剤の活性を決定するのに用いることができる。以下に記載される組み合わせプロトコルはここに記載される脂質及びトリグリセリド剤（例えば、本発明の化合物）の組み合わせの有用性を示すのに有用である。このようなアッセイは、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びプロドラッグの塩（又はここに記載される他の薬剤）の活性を互いに比較し、かつ他の既知化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患を治療するため、ヒトを含む哺乳動物における投与量レベルを決定するのに有用である。
以下のプロトコルは、もちろん、当業者が変更することができる。
式Ｉの化合物の高アルファコレステロール活性は、本質的には Morton によって J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 に、及び Dias によって Clin. Chem. 34, 2322, 1988 に従来記載されるように、リポタンパク質画分間での放射標識脂質の相対転送比を測定することによってコレステリルエステル転送タンパク質の作用に対するこれらの化合物の効果をアッセイすることにより決定することができる。
ＣＥＴＰイン・ビトロ・アッセイ
以下は、ヒト血漿（イン・ビトロ）及び動物血漿（エキソ・ビボ）におけるコレステリルエステル転送のアッセイの簡単な説明である：薬物の存在下又は不在下におけるＣＥＴＰ活性を、ヒト血漿中での外来性トレーサーＨＤＬから非ＨＤＬリポタンパク質画分への、又はトランスジェニックマウス血漿中での3Ｈ標識ＬＤＬからＨＤＬ画分への、3Ｈ標識オレイン酸コレステリル（ＣＯ）の転送を決定することによってアッセイする。標識ヒトリポタンパク質基質は Morton によって記載された方法と同様に調製するが、その方法では血漿中の外来性ＣＥＴＰ活性がリン脂質リポソームから血漿中の全てのリポタンパク質画分への3Ｈ−ＣＯの転送に用いられる。続いて、3Ｈ標識ＬＤＬ及びＨＤＬを、それぞれ１．０１９−１．０６３及び１．１０−１．２１ｇ／ｍｌの密度カットで連続超遠心することによって単離する。活性のアッセイのため、3Ｈ標識リポタンパク質を１０−２５ナノモルＣＯ／ｍｌで血漿に添加し、その試料を３７℃で２．５−３時間インキュベートする。次に、等容積の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Dias）を添加することにより非ＨＤＬリポタンパク質を沈殿させる。その試料を７５０ｇ×２０分で遠心し、ＨＤＬ含有上清に含まれる放射能を液体シンチレーションで決定する。様々な量の本発明の化合物をジメチルスルホキシド中の溶液としてヒト血漿に導入した後、放射標識オレイン酸コレステリルを添加し、転送された放射標識の相対量を比較することで、相対コレステリルエステル転送阻害活性を決定することができる。
ＣＥＴＰイン・ビボ・アッセイ
イン・ビボでのこれらの化合物の活性は、様々な時点にエキソ・ビボでコレステリルエステル転送活性を５０％阻害するために、又はＣＥＴＰ含有動物種においてＨＤＬコレステロールを所定のパーセンテージ上昇させるために投与することが必要な、対照に対する薬剤の量によって決定することができる。ヒトＣＥＴＰ及びヒトアポリポタンパク質ＡＩの両者を発現するトランスジェニックマウス（Charles River、Boston、MA）を、化合物をイン・ビボで評価するのに用いることができる。試験しようとする化合物を、経口強制給餌により、オリーブ油及びタウロコール酸ナトリウムを含むエマルジョンビヒクルの状態で投与する。投薬前にマウスの眼窩後（retroorbitally）から血液を採取する。投薬後の、４時間ないし２４時間の範囲の様々な時点で、動物を犠牲にして心臓穿刺により血液を得、総コレステロール、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロール、並びにトリグリセリドを含む脂質パラメータを測定する。ＨＤＬとは反対に、オレイン酸3Ｈ−コレステリル含有ＬＤＬをドナー源として用いることを除いて上に記述されるものに類似する方法によってＣＥＴＰ活性を決定する。脂質及び転送活性について得られた値を投薬前に得られたもの及び／又はビヒクルのみを投与したマウスからのものと比較する。
血漿脂質アッセイ
これらの化合物の活性は、特定の哺乳動物、例えば、ヒトに類似するＣＥＴＰ活性及び血漿リポタンパク質プロフィールを有するマーモセットの血漿中の、血漿脂質濃度、例えば、ＨＤＬコレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度又はトリグリセリドを変化させるのに必要な薬剤の量を決定することによっても示すことができる（Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990）。成体マーモセットを、各々の群が合計、ＨＤＬ及び／又はＬＤＬ血漿コレステロール濃度について同様の平均±ＳＤを有するように治療群に割り当てる。群の割り当ての後、マーモセットに化合物を食餌混合物として、又は胃内挿管により、１ないし８日間毎日投与する。対照マーモセットには投薬ビヒクルのみを投与する。血漿合計、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＨＤＬコレステロール値は、肘前静脈から血液を得、密度勾配遠心によって血漿リポタンパク質をそれら個々のサブクラスに分離し、従来記述されるように（Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990）コレステロール濃度を測定することにより、研究中のあらゆる時点で決定することができる。
イン・ビボ・アテローム性動脈硬化アッセイ
化合物の抗アテローム性動脈硬化効果は、ウサギ大動脈における脂質の沈積を減少させるのに必要な化合物の量によって決定することができる。オスのニュージーランド・ホワイトラビット（New Zealand White rabbits）に、０．２％コレステロール及び１０％ヤシ油を含む餌を４日間給餌する（給餌は毎日１回）。ウサギを周縁耳静脈から出血させ、総血漿コレステロール値を３つの試料から決定する。次に、ウサギを、各々の群が総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度及び／又はコレステリルエステル転送タンパク質活性について類似の平均±ＳＤを有するように治療群に割り当てる。群を割り当てた後、試料混合物としての、又はゼラチンベースの菓子の小片に付着させた化合物をウサギに毎日投与する。対照ウサギには投薬ビヒクルのみを与え、それは餌又はゼラチン菓子である。コレステロール／ヤシ油餌は、この研究を通して、化合物の投与と共に継続する。血漿コレステロール値及びコレステリルエステル転送タンパク質活性は、この研究の間のいかなる時点であっても、周縁耳静脈から血液を得ることによって決定することができる。３−５ヶ月後、ウサギを犠牲にし、大動脈を胸弓（thoracic arch）から腸骨動脈の分岐まで取り出す。これらの大動脈の外膜を取り除いて長軸方向に開いた後、Holman ら（Lab. Invest. 1958, 7, 42-47）によって記載されるように Sudan IV で染色する。染色された表面積のパーセントを濃度測定により Optimas Image Analyzing System（Image Processing Systems）を用いて定量する。減少した脂質の沈積は、対照ウサギ群と比較した、化合物投与群における染色表面積パーセントの減少によって示される。
抗肥満プロトコル
体重の減少を生じるＣＥＴＰ阻害剤の能力は、肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ2の肥満ヒト被験者において評価することができる。ＨＤＬコレステロール濃度の≧２５％の増加を生じるに十分な用量の阻害剤を投与する。ＢＭＩ及びウェスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）の比（ＷＨＲ）として定義される体脂肪分布を３−６ヶ月の研究期間監視し、治療群の結果をプラセボ投与群と比較する。
イン・ビボ敗血症アッセイ
イン・ビボ研究では、ヒトａｐｏ−ＡＩ及びＨＤＬ濃度の上昇を発現するトランスジェニックマウスが敗血症ショックから保護されることが示される。したがって、敗血症ショックから保護するＣＥＴＰ阻害剤の能力は、ヒトａｐｏ−ＡＩ及びヒトＣＥＴＰ導入遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおいて示すことができる（Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. and Rubin, A.L, 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90. 12040-44）。大腸菌（E.coli）から誘導されたＬＰＳを、ＣＥＴＰ阻害剤を適切な用量で投与した動物にｉ．ｐ．注射により３０ｍｇ／ｋｇで投与してＨＤＬを上昇させる。生存マウスの数をＬＰＳ注射の後４８時間までの時間で決定し、ビヒクル（マイナスＣＥＴＰ阻害剤）のみを投与したマウスと比較する。
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的及び／又は局所的に送達するあらゆる方法によるものであり得る。これらの方法には経口経路、非経口、十二指腸内経路等が含まれる。一般には、本発明の化合物は経口投与するが、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下もしくは髄内）を、例えば、経口投与が標的に不適当である場合又は患者が薬物を摂取することができない場合に利用することができる。
一般には、所望の治療効果（例えば、ＨＤＬの上昇）を達成するのに十分な量の本発明の化合物を用いる。
一般には、本発明の式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ並びにそのような化合物及びプロドラッグの塩の有効投与量は、０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは、０．１ないし５ｍｇ／ｋｇ／日である。
ＣＥＴＰ阻害剤と共に用いられる組み合わせ医薬は、治療する徴候に有効である投与量で用いられる。
例えば、典型的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効投与量は０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。一般には、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤の有効投与量は０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
本発明の化合物は、一般には、本発明の化合物の少なくとも１種類を薬学的に許容し得るビヒクル、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明の化合物は、あらゆる通常の経口、非経口、直腸又は経皮投与形態で個別に、又は一緒に投与することができる。
経口投与については、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとることができる。様々な賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含む錠剤は、様々な崩壊剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモもしくはタピオカデンプン、及び特定の複合ケイ酸塩と共に、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムと一緒に用いられる。加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがしばしば打錠のために非常に有用である。類似の型の固体組成物は軟及び硬充填カプセルにおける充填剤としても用いられる；これに関して好ましい物質には、ラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。好ましい製剤は、軟ゼラチンカプセル内の、油、例えば、オリーブ油、Miglyol（商標）又は Capmul（商標）中の溶液又は懸濁液である。適切であるならば、長期の分解を防止するために抗酸化剤を添加することができる。経口投与に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合、本発明の化合物を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々の同様の組み合わせに加えて、様々な甘味料、香味料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。
非経口投与については、ゴマ油もしくはラッカセイ油中の溶液又は水性プロピレングリコール中の溶液を、対応する水溶性塩の無菌水溶液に加えて用いることができる。このような水溶液は必要であれば適切に緩衝することができ、十分な生理食塩水又はグルコースでまず希釈液を等張にする。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適する。これに関して、用いられる無菌の水性媒体は、全て、当業者に公知の標準技術によって容易に得ることができる。
経皮（例えば、局所）投与については、希釈した無菌の、水性又は部分的に水性の溶液（通常、約０．１％ないし５％の濃度）であって、他の点では上記非経口溶液に類似する溶液を調製する。
特定の量の活性成分を含む様々な医薬組成物の調製方法は当業者には公知であり、又はこの開示に照らして明らかであろう。医薬組成物の調製方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) を参照のこと。
本発明による医薬組成物は、０．１％−９５％、好ましくは１％−７０％の本発明の化合物（１種類もしくは複数種類）を含むことができる。いかなる場合であっても、投与しようとする組成物又は製剤は、本発明による化合物（１種類もしくは複数種類）を治療する被験者の疾患／状態、例えばアテローム性動脈効果、を治療するのに有効な量含む。
本発明は別々に投与することができる活性成分の組み合わせを用いるここに記載される疾患及び／又は状態の治療に関連する側面を有するため、本発明は別々の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることにも関する。このキットは２種類の別々の医薬組成物を含む：式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ又はそのような化合物もしくはプロドラッグの塩及び上述の第２化合物。このキットは、これらの別々の組成物を収容するための手段、例えば、容器、分割された瓶又は分割されたホイル包みを含む。典型的には、このキットは別々の成分を投与するための指示を含む。このキット形態は、別々の成分が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で好ましく投与され、異なる投与間隔で投与され、又はその組み合わせの個別の成分の滴定が処方する医師によるものであることが望ましい場合に特に有利である。
このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界において公知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般には、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われている比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みが形成される。これらの窪みは包装しようとする錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルを窪みに配置し、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成された方向とは反対のホイルの面でプラスチックホイルに封着する。結果として、錠剤又はカプセルはプラスチックホイルとシートとの間で窪みの中に密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みの上に手で圧力を印加し、それによりその窪みの場所でシートに開口が形成されることでブリスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことができるようなものである。その後、錠剤又はカプセルはその開口から取り出すことができる。
例えば、錠剤又はカプセルに隣り合う数字であって、それによりそれらの数字が、そのようにして指定された錠剤又はカプセルを摂取すべき処方計画の日数に相当する数字の形態で、キットに記憶補助具を提供することが望ましいものであり得る。そのような記憶補助具の別の例は、カードに、例えば、以下のように印刷されたカレンダーである“第１週、月曜日、火曜日、．．．等．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．”。記憶補助具の他の変種は容易に明らかであろう。“１日用量”は単一の錠剤もしくはカプセルであっても、又は所定の日に摂取する幾つかのピルもしくはカプセルであってもよい。また、式Ｉの化合物の１日用量が１個の錠剤又はカプセルからなり、これに対して第２化合物の１日用量が幾つかの錠剤又はカプセルからなるものであってもよく、逆も同様である。記憶補助具はこれを反映するべきである。
本発明の別の特定の態様においては、１日用量を一度に１つづつそれらの用途の順序で分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、このディスペンサーは、処方計画の遵守をさらに容易にするように記憶補助具を備える。このような記憶補助具の例は、分配されている１日用量の数を示す機械式カウンターである。このような記憶補助具の別の例は、例えば、最後の１日用量が摂取された日付を読み上げ、及び／又は次の用量を摂取すべき時期を思い出させる、液晶読み出し、又は可聴式注意喚起信号と対をなす電池式マイクロチップメモリーである。
単独の、又は互いに、もしくは他の化合物と組み合わされた本発明の化合物は、一般には、都合のよい剤形で投与される。以下の製剤例は説明のためだけのものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
以下の製剤において、“活性成分”は本発明の化合物を意味する。
硬ゼラチンカプセルは以下ものを用いて調製する：
製剤１：ゼラチンカプセル
Figure 2004339239
錠剤製剤は以下の成分を用いて調製する：
製剤２：錠剤
Figure 2004339239
これらの成分を配合して圧縮し、錠剤を形成する。
その代わりに、各々０．２５−１００ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のように作製する：
製剤３：錠剤
Figure 2004339239
活性成分、デンプン、及びセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生じた粉末と混合し、次にそれをＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのようにして製造した顆粒を５０゜−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予めＮｏ．６０Ｕ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを顆粒に添加し、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
用量５ｍｌ当たり各々０．２５−１００ｍｇの活性成分を含む懸濁液は以下のように製造する：
製剤４：懸濁液
Figure 2004339239
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料、及び着色料を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を添加して必要な容積とする。
以下の成分を含むエアロゾルを調製する：
製剤５：エアロゾル
Figure 2004339239
活性成分をエタノールと混合し、その混合物を噴霧剤２２の一部に添加して３０℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要な量をステンレス鋼容器に供給し、残りの噴霧剤で希釈する。その後、弁ユニットを容器に取り付ける。
座剤は以下のように調製する：
製剤６：座剤
Figure 2004339239
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、最小限必要な熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させた。次に、その混合物を公称２ｇ容量の座剤の型に注ぎ入れ、冷却する。
静脈内製剤は以下のように調製する：
製剤７：静脈内溶液
Figure 2004339239
上記成分の溶液を毎分約１ｍＬの速度で患者に静脈内投与する。
軟ゼラチンカプセルは以下のものを用いて調製する：
製剤８：油製剤を含む軟ゼラチンカプセル
Figure 2004339239
上記活性成分は薬剤の組み合わせであってもよい。
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Varian XL-300（Varian Co.、Palo Alto、カリフォルニア州）、Bruker AM-300 分光計（Bruker Co.、Billerica、マサチューセッツ州）又は Varian Unity 400 を用いて、約２３℃で、プロトンについては３００ＭＨｚ、炭素核については４００Ｈｚで記録した。化学シフトはトリメチルシランの低磁場側に百万分率で表す。ピークの形は以下のように表す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項、ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｓ＝ブロード一重項。交換可能と表される共鳴は、試料を同じ溶媒中で数滴のＤ２Ｏと共に振盪した別のＮＭＲ実験では現れなかった。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量スペクトルは Fisons Platform II 分光計で得た。化学イオン化質量スペクトルは Hewlett-Packard 5989 器機（Hewlett-Packard Co.、Palo Alto、カリフォルニア州）（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ）で得た。塩素又は臭素含有イオンの強度を記載する場合には、期待強度比を観察し（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについては約３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについては１：１）、より低質量のイオンの強度のみを示す。
カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム中の Baker Silica Gel（４０μｍ）（J.T. Baker、Phillipsburg、Ｎ．Ｊ．）又は Silica Gel 60（EM Sciences、Gibbstown、Ｎ．Ｊ．）のいずれかを用いて低窒素圧の下で行った。ラジアルクロマトグラフィーは Chromatron（モデル７９２４Ｔ、Harrison Research）を用いて行った。他に指定されない限り、試薬は商業的源から入手したままで用いた。反応溶媒として用いられるジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、及びジクロロメタンは Aldrich Chemical Company（Milwaukee、ウィスコンシン州）によって供給される無水級であった。微量分析は Schwarzkopf Microanalytical Laboratory、Woodside、ＮＹで行った。“濃縮した”及び“蒸発した”という用語は、水アスピレーター圧で、浴温度が４５℃未満のロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去することを指す。“０−２０℃”又は“０−２５℃”で行われる反応は、最初に絶縁氷浴において容器を冷却し、それを数時間にわたって室温に暖めることで行った。“min”及び“h”という用語は、それぞれ、“分”及び“時間”を意味する。
実施例
実施例１
シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ブチルエステル：３，４−ジメトキシアニリン（７．５ｇ、４９．０ミリモル）、ｎ−ブチルグリオキシレート（６．５ｇ、４９．０ミリモル）及び無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、室温でかく反した。９０分後、硫酸ナトリウムを濾別し、その濾液にＯ−ベンジル−Ｎ−ビニルカルバメート（５．０ｇ、２８．２ミリモル）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（１．０ ｍｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮し、粗製生成物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物７．０ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、５．２（ｑ、２Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）。
実施例２
シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル：無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のシス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ブチルエステル（実施例１）（３．０ｇ、６．８ミリモル）の溶液にピリジン（１．３４ｇ、１６．９）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（１．４７ｇ、１３．６ミリモル）を徐々に添加した。その反応物を０℃で３０分間、次いで室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで表題の化合物を得た（３．１ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｍ、５Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、６Ｈ）。
実施例３
シス−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸カルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル：シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル（実施例２）（８００ｍｇ）、１０％パラジウム付着炭素（８００ｍｇ）、及びエタノール−シクロヘキセンの混合液（２：１、６０ｍＬ）を７０℃に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、Celite（登録商標）を通して濾過して真空中で濃縮した。５％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで表題の化合物を得た（５００ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｍ、５Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｄ、６Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）。
実施例４
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル：無水ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル（実施例３）（５００ｍｇ、１．３０ミリモル）の溶液に酢酸（７９ｍｇ、１．３０ミリモル）、次いで３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３１８ｍｇ、１．３０ミリモル）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１８ｍｇ、１．９７ミリモル）を添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌した。次に、その反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して組成の標題の化合物（約５００ｍｇ）を得、それを実施例５において直接用いた。
実施例５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル．シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル（実施例４）（約５００ｍｇ、０．８３ミリモル）及びピリジン（１９５ｍｇ、２．５ミリモル）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルクロロホルメート（１９５ｍｇ、２．１ミリモル）を徐々に添加した。この反応物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。次に、その反応混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で標題の生成物を得た（４００ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６６４．２（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例６
トランス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル．トランス−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステルを実施例３の調製の間に微量成分として単離し、実施例４及び５について記述される通りに遂行して所望の生成物とした。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９（ｔ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例７Ａ
プロピリデン−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン：氷／水浴において冷却した、ジクロロメタン１００ｍＬ中の４−トリフルオロメチルアニリン（３．３ｇ、２０．５ミリモル）及びトリエチルアミン（８．３ｇ、８３ミリモル）の溶液に、四塩化チタン（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液１１．４ｍＬ、１１．４ミリモル）を添加した。２５分後、プロピオンアルデヒド（１．８ｇ、２５．６ミリモル）をジクロロメタン中の溶液として徐々に添加した。氷／水浴においてさらに１時間攪拌した後、炭酸カリウム水溶液を添加した（１Ｍ溶液〜１００ｍＬ）。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して粗製の標題の生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２（ｔ、３Ｈ）、２．５（ｄｑ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
実施例７Ｂ
シス−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル：実施例７Ａからの粗製プロピリデン−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン及びＯ−ベンジル−Ｎ−ビニルカルバメート（３．１ｇ、１７．４ミリモル）を２００ｍＬのジクロロメタン中で合わせ、三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（０．２５ｇ、１．７ミリモル）を添加するときにその混合物を氷／水浴で冷却した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を〜５０ｍＬに濃縮し、５０％ジクロロメタン／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して標題の化合物２．５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９６（ｔ、３Ｈ）、１．４２（ｑ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、５．００、（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、６Ｈ）。
実施例７Ｃ
シス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：ジクロロメタン（１Ｌ）中のシス−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例７Ｂ）（３７．０ｇ、９７．９ミリモル）及びピリジン（２３．２ｇ、２９３．７ミリモル）の溶液を氷／水浴で冷却し、そこでエチルクロロホルメート（３７．２ｇ、３４２．６ミリモル）を徐々に添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を氷／水浴で冷却し、そこで１Ｍ水酸化カリウム溶液を添加して反応を停止させた。有機相を２Ｍ塩酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを１０−１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物４０ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．４−１．６（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．３−７．６（ｍ、８Ｈ）。
実施例７Ｄ
シス−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：各々１５０ｍＬのシクロヘキサン及びエタノール中のシス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例７Ｃ）（１８．０ｇ、４０ミリモル）の溶液を１０％パラジウム付着炭素（１０．０ｇ、５０重量％水）で処理した。還流温度で１時間加熱した後、冷却した混合物を Celite（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを２５−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物８．８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
実施例７Ｅ
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：シス−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例７Ｄ）（８．８ｇ、２７．８ミリモル）を酢酸（５．０ｇ、８３．５ミリモル）、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（６．７４ｇ、２７．８ミリモル）、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９．５ｇ、１３９．２ミリモル）で連続的に処理した。室温で２４時間攪拌した後、その混合物を５００ｍＬの１Ｍ水酸化カリウムと合わせ、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを５−１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物１３．８ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１−４．３（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）。
実施例７Ｆ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル：ジクロロメタン１００ｍＬ中のシス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例７Ｅ）（２．０ｇ、３．７ミリモル）及びピリジン（０．５８ｇ、７．４ミリモル）の溶液を氷／水浴で冷却し、そこでメチルクロロホルメート（０．８７ｇ、９．２ミリモル）を徐々に添加した。室温で一晩攪拌した後、その反応混合物を２Ｎ塩酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、それを５−１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題の生成物１．８ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６０１（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（コンフォーマーの合体混合物、ＣＤＣｌ3）δ ０．６−０．８（ｂｍ、３Ｈ）、１．２−１．３（ｂｍ、３Ｈ）、１．３−１．５（ｂｍ、２Ｈ）、１．６−１．７５（ｂｍ、１Ｈ）、２．１−２．３（ｂｍ、１Ｈ）、３．７−３．９（ｂｓ、３Ｈ）、４．０−４．４（ｂｍ、４Ｈ）、５．０−５．６（ｂｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．４−７．６（ｂｍ、２Ｈ）、７．６−７．８（ｂｍ、３Ｈ）。
適切な出発物質を用いて、実施例８−９１を、適切さに応じて、実施例１−５又は７Ａ−７Ｆに記載される反応系列に類似する方法で調製した。
実施例８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２８．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ６．８５（ｓ、１Ｈ）。
実施例９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５８０．２（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ）。
実施例１０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２６．５（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７５（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−ペンタフルオロエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６６２．４（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−７−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．５（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−プロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ+−３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−ｓｅｃ−ブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２．５（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５５（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８（ｂｒ、１Ｈ）、２．４（ｂｒ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３４２（Ｍ+−３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９（ｍ、６Ｈ）、１．１（ｂｒ、１Ｈ）、２．２（ｂｒ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．９（ｍ、５Ｈ）。
実施例２０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２９．２（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．７（ｄ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｂｒ、２Ｈ）、７．８（ｍ、３Ｈ）。
実施例２１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ+−３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１（ｂｒ、１Ｈ）、２．１（ｂｒ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例２２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．７（ｄ、３Ｈ）、０．８（ｄ、３Ｈ）、２．１（ｂｒ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例２３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５６．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．７（ｄ、３Ｈ）、０．８（ｄ、３Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｂｒ、２Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）。
実施例２４
シス−６−アセチル−４−｛（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．４（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．６（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．５−８．０（ｍ、６Ｈ）。
実施例２５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−メトキシ−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２．５（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３（ｔ、３Ｈ）、３．８（ｓ、６Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
実施例２６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−５，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５７２．７（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３（ｔ、３Ｈ）、１．７（ｄ、３Ｈ）、１．８（ｄ、３Ｈ）、３．９（ｄ、３Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）。
実施例２７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．７（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３（ｔ、３Ｈ）、２．３（ｄ、６Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、３Ｈ）。
実施例２８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−７−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２．２（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例２９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ７４３．２（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．９（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例３０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル：ＭＳ ｍ／ｚ ６０４．５（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．２（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、３Ｈ）。
実施例３１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６３７．５（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２（ｍ、６Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−２−イソブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２．６（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９（ｄ、６Ｈ）、１．１（ｂｒ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｍ、３Ｈ）。
実施例３３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６６２（Ｍ+＋２）、６７９（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２７（Ｍ+）、６４４（Ｍ+＋１７）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．００（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２７（Ｍ+＋１）、６４４（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．１８（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６，７−ビス−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６９５（Ｍ+＋１）、７１２（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．０１（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）。
実施例３８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−７−フルオロ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４５（Ｍ+＋１）、６６２（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．８１（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例３９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５４．６（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１（ｔ、３Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｂｒ、２Ｈ）、７．７（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例４０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ７２２．６（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２（ｔ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．７（ｂｒ、２Ｈ）、７．８（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例４１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４６（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２（ｔ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．６（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｂｒ、１Ｈ）。
実施例４２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５９４（Ｍ+＋１）、６１１（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ６．９１（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）。
実施例４３
シス−４−［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５７６（Ｍ+＋１）、５９３（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．４５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
実施例４４
シス−２−シクロプロピル−４−（メトキシカルボニル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ４９６（Ｍ+）、５１４（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）。
実施例４５
シス−２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ+）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．４０−２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
実施例４６
シス−４−（ベンジル−メトキシカルボニル−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（Ｍ+＋２）、５０９（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．３０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
実施例４７
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−シクロプロピル−１−トリフルオロアセチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．２５（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）。
実施例４８
シス−２−シクロプロピル−４−［（４−イソプロペニル−シクロヘキス−１−エニルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋２）、５５３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７４（ｓ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）。
実施例４９
シス−４−（シクロヘキス−３−エニルメチル−メトキシカルボニル−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ４９６（Ｍ+＋２）、５１３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７３（ｓ、３Ｈ）、５．６８（ｂｓ、２Ｈ）。
実施例５０
シス−２−シクロプロピル−４−［（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５３６（Ｍ+＋２）、５５３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７４（ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）。
実施例５１
シス−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル−メトキシカルボニル−アミノ）−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ+＋２）、５２５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３０−１．４２（ｍ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
実施例５２
シス−４−［（２−ブロモ−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ７０６（Ｍ+＋１）、７２４（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７８（ｓ、３Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）。
実施例５３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−（２−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６９８．６（Ｍ+）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２（ｔ、３Ｈ）、２．３（ｂｒ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｑ、４Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例５４
シス−４−［（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２８（Ｍ+＋２）、６４５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７８（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）。
実施例５５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−７−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２（Ｍ+＋２）、６５９（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（３Ｈ）。
実施例５６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．６（ｓ、９Ｈ）、１．１（ｂｒ、６Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、１ Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）。
実施例５７
シス−４−［（６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５９５（Ｍ+＋２）、６１２（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７８（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）。
実施例５８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロヘキシル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６６９．１（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）。
実施例５９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−エチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．３（ｔ、３Ｈ）、２．９（ｑ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例６０
シス−２−シクロプロピル−４−［（４−メルカプト−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５７（Ｍ+−１）、６５８（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）。
実施例６１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロペニルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２５．５（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例６２
シス−４−｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ｝−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５７（Ｍ＋ＮＨ3）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２６（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
実施例６３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６２７（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．８（ｍ、５Ｈ）。
実施例６４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｑ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ５８４（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）。
実施例６５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−エタンスルフィニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．８（ｍ、３Ｈ）、４．１（２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例６６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−エタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．１（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７（ｓ、Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）。
実施例６７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｑ］キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．３（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．９（ｔ、４Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例６８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロペンチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５５．２（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例６９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．１（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例７０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−７−メトキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５８（Ｍ+＋２）、６７５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
実施例７１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｑ］キノリン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３２６．６（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）。
実施例７２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｑ］キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．９（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例７３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｑ］キノリン−１−カルボン酸ジシクロプロピルメチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３５０．２（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例７４
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−シクロプロピル−１−トリフルオロアセチル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｑ］キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．９（ｂｒ、１Ｈ）、７．８（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例７５
シス−４−［（４−クロロ−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６６０（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８１（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
実施例７６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例７７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例７８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル． ＭＳ ｍ／ｚ ６１３．１（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例７９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ３１４．１（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例８０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．０（ｂｒ、３Ｈ）、３．８（ｓ、５Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例８１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）。
実施例８２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．３（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例８３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル ＭＳ ｍ／ｚ ３２６（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例８４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル． ＭＳ ｍ／ｚ ３１６．１（Ｍ+ −３００）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例８５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４３．１（Ｍ+＋２）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．８（ｍ、５Ｈ）。
実施例８６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．２（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例８７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．１（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例８８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．９（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．２（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）。
実施例８９
シス−２−シクロプロピル−４−［メトキシカルボニル−（４−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．８（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
実施例９０
シス−４−［（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ７０３（Ｍ+＋１）、７０５（Ｍ+＋３）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．１５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｂｓ、３Ｈ）。
実施例９１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６３３（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．７４（ｓ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）。
実施例９２
６，７−ジメトキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．４，６，７−トリメトキシキノリン（０．３ｇ、１．４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。この混合物を−７８℃に冷却し、塩化マグネシウムイソプロピル（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液０．８ｍＬ、１．６ミリモル）を添加した。その混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、エチルクロロホルメート（０．１６ｍＬ、１．６ミリモル）を添加した。その反応物を室温に温めて一晩攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。１時間攪拌した後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留する水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して０．２６ｇの粗製生成物を得た。０−４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで表題の生成物を得た（０．２３ｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．８５（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｄ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）。
実施例９３及び９４
シス−４−ベンジルアミノ−６，７−ジメトキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及びトランス−４−ベンジルアミノ−６，７−ジメトキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．６，７−ジメトキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例９２）（０．２５４ｇ、０．７９ミリモル）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ミリモル）及びベンジルアミン（０．１７ｍＬ、１．６ミリモル）と合わせた。この溶液を室温の水浴に浸し、四塩化チタン（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を徐々に添加した。一晩攪拌した後、メタノール（６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．２ミリモル）の溶液をその混合物に慎重に添加した。３日後、その混合物を２Ｎ ＫＯＨで塩基性にして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して０．３１５ｇの物質を得た。この物質を、ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、実施例９３の標題のシス生成物３５ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、５Ｈ）。ヘキサン中の４０％酢酸エチルでシリカゲルをさらに溶出することで実施例９４の標題のトランス生成物１３０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．７８（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｔ、２Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、４．１０−４．３５（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、５Ｈ）。
実施例９５
シス−４−（ベンジル−メトキシカルボニル−アミノ）−２−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル 無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のシス−４−ベンジルアミノ−６，７−ジメトキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１ −カルボン酸エチルエステル（実施例９３）（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）及びピリジン（０．５０ｍＬ、６．２ミリモル）の溶液に、氷浴において冷却しながら、メチルクロロホルメート（０．１０ｍＬ、１．３ミリモル）を添加した。室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍＬ）、及び水性２Ｎ ＫＯＨ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。その溶液を３０分間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して８８ｍｇの粗製生成物を得た。０−４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで標題の生成物を得た（１２ｍｇ、５０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ+＋１）、４８８（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．６−０．８（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．８−２．３（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｓ、６Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．０−４．３（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（Ｃ８、ｂｓ、１Ｈ）、６．４２（Ｃ５、ｂｓ、１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、５Ｈ）。
実施例９６は、実施例９４から、実施例９５と同様の方法で調製した。
実施例９６
トランス−４−（ベンジル−メトキシカルボニル−アミノ）−２−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ+＋１）、４８８（Ｍ+＋１８）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８６（Ｃ６−ＯＭｅ、ｓ、３Ｈ）、３．７７（Ｃ７−ＯＭｅ、ｓ、３Ｈ）。
実施例９７−９９は、実施例９２−９５について記述される反応系列と同様の方法で調製した。
実施例９７
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−２−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ+＋１）、４８８（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．００（Ｃ８、ｓ、１Ｈ）、６．４２（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）、０．７１（Ｃ２−Ｅｔ、ｍ、３Ｈ）。
実施例９８
トランス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−２−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ+＋１）、４８８（Ｍ+＋１８）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ６．４７（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）、０．８６（Ｃ２−Ｅｔ、ｔ、３Ｈ）。
実施例９９
シス−２−アリル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６０５（Ｍ+＋Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５（ｂｓ、２Ｈ）、７．２（ｂｓ、１Ｈ）、６．３（ｂｓ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例１００Ａ
シス−４−アミノ−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン ジクロロメタン２０ｍｌ中のシス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１．０ｇ）（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルアニリン及びシクロパンカルボキサルデヒドから実施例１と同様に調製）の溶液にＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中の３０％ＨＢｒを５分にわたって添加し、得られた混合物を１８時間攪拌した。反応を１Ｍ Ｋ2ＣＯ3溶液で停止させ、層を分離して水層を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、残滓をクロマトグラフィー処理（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して標題の生成物を得た（５００ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．９（Ｍ+＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．３（ｍ、２Ｈ）、０．６（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１００Ｂ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のシス−４−アミノ−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（実施例１００Ａ）（２５０ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に酢酸（１１２ｍｇ、１．９０ミリモル）、次いで３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０．７５ミリモル）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７９１ｍｇ、３．７３ミリモル）を添加した。この反応物を室温で５時間攪拌した。次に、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して標題の粗製生成物を得（４２０ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．３（ｍ、２Ｈ）、０．６（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）、７．９（ｓ、２Ｈ）。
実施例１００Ｃ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（実施例１００Ｂ）（４２０ｍｇ、０．７５ミリモル）及びピリジン（１４８ｍｇ、１．８８ミリモル）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルクロロホルメート（１４２ｍｇ、１．５ミリモル）を１分にわたって添加した。その反応物を０℃で１時間、次いで室温で２４時間攪拌した。次に、その反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題の生成物（４００ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ ｍ／ｚ ６１８．８（Ｍ+）。
実施例１００Ｄ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル塩化物 トルエン中に２０％のホスゲンの溶液５０ｍＬ中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（実施例１００Ｃ）（１．０ｇ）の溶液を還流温度に２４時間加熱した。ホスゲン／トルエン（５０ｍｌ）をさらに添加し、加熱をさらに２４時間継続した。過剰のホスゲンを窒素でパージすることにより除去した。得られた溶液を濃縮して粗製の標題の生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ ｍ／ｚ ６８１．５（Ｍ+）。
実施例１０１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル イソプロパノール中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ）−８−ブロモ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル塩化物（実施例１００Ｄ）（１．５ｇ）の溶液を還流温度に４８時間加熱した。その反応物を冷却して濃縮し、残滓をクロマトグラフィー処理（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して標題の生成物を得た（１．０ｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ ７０５．４（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１０２Ａ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−シクロプロピル−１−トリフルオロアセチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル（実施例４７）（９００ｍｇ、１．４１ミリモル）を２０ｍＬのメタノール及び６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した後、水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液１．６ｍＬ、１．６ミリモル）をその溶液に添加した。室温で２時間後、１００ｍＬの水を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して標題の生成物（７４０ｍｇ）を無色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（Ｍ ＋２）+；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．２（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０２Ｂ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル塩化物 トルエン中のホスゲンの１．９３Ｍ溶液２ｍＬ中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（実施例１０２Ａ）（１８０ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を還流温度に１時間加熱した。過剰のホスゲンを窒素でパージすることにより除去し、得られた溶液を濃縮して粗製の標題の生成物（２０８ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ ｍ／ｚ ６２１（Ｍ＋１９+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．２（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．５５（１Ｈ）、０．７５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１０２Ｃ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル．２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル塩化物（実施例１０２Ｂ）（２０ｍｇ）の溶液を加熱して還流させた。１時間後、反応物を冷却して濃縮し、残滓をクロマトグラフィー処理（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して標題の生成物を得た（２２ｍｇ、７７％）。ＭＳ ｍ／ｚ ６８５（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．１７（Ｃ５、Ｓ、１Ｈ）。
実施例１０３−１０６は、適切なアルコールを用い、実施例１０２Ａ−１０２Ｃにおいて用いた反応系列と同様の方法で調製した。
実施例１０３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４０（Ｍ+＋２）、６５７（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８１（ｓ、３Ｈ）、７．１４（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）。
実施例１０４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ブチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６４２（Ｍ+＋２）、６５９（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８１（ｓ、３Ｈ）、７．１４（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）。
実施例１０５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５６（Ｍ+＋２）、６７３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８１（ｓ、３Ｈ）、７．１４（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）。
実施例１０６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ペンチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５６（Ｍ+＋２）、６７３（Ｍ+＋１９）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８１（ｓ、３Ｈ）、７．１４（Ｃ５、ｓ、１Ｈ）。
実施例１０７Ａ
シス−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のシス−（２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．０ｇ、１０．３ミリモル）（４−トリフルオロメチルアニリン及びシクロプロパンカルボキサルデヒドから実施例１と同様に調製）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．９６ｇ、４１ミリモル）を添加し、得られた溶液を２４時間攪拌した。その反応混合物を１００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、２×２００ｍｌ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、濃縮して標題の生成物（６．５ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４（ｓ、９Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｑ、１Ｈ）、７．３（ｓ、５Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）。
実施例１０７Ｂ
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．ＥｔＯＨ ５０ｍＬ及びシクロヘキセン５０ｍｌ中のシス−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０７Ａ）（６．５ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃの混合物を１時間還流した。冷却した反応混合物を Celite（登録商標）を通して濾過し、濃縮して標題の生成物（３．４ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５（ｄ、１８Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｑ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）。
実施例１０７Ｃ
シス−４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．トリフルオロ酢酸（３．４ｇ）を、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のシス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０７Ｂ）（３．４ｇ；７．４ミリモル）の溶液に少しづつ添加し、その反応物を、薄層クロマトグラフィーで出発物質が観察されなくなるまで攪拌した。少量の１Ｎ ＮａＯＨを添加し、その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー０（５０％酢酸エチル：ヘキサンから５％ ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）により標題の生成物を得た（１．０ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５（ｓ、９Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｑ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）。
実施例１０７Ｄ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．シス−４−アミノ−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０７Ｃ）（１．０ｇ）に還元アミノ化（実施例４と同様に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、及び実施例５と同様のメチルクロロホルメートでのアシル化）を施し、標題の化合物２．４ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６４０（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．５（ｓ、９Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５−８．０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１０８−１１１は、適切な出発物質から、実施例１０７Ａ−１０７Ｄについて記述される反応系列と同様の方法で調製した。
実施例１０８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．ＭＳ ｍ／ｚ ６５７．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δδ ３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ）。
実施例１０９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．１（Ｍ+ −ＣＯ２−ｔＢｕ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０．９（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、８（ｓ、３Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４（ｓ、９Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｂｒ、２Ｈ）。
実施例１１１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｑ］キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．２（Ｍ+ −ＣＯ２−ｔＢｕ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．１（ｔ、２Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１２Ａ
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，８−ジメトキシ−１−オキソ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２−オキサ−９ｂ−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル：０℃の、メタノール８．５ｍＬ中の４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，２−ジカルボン酸２−ブチルエステル１−エチルエステル（実施例５）（１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓を、８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、標題の生成物を得た（７０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．８（ｂｒ、１Ｈ）、２．４（ｂｒ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、６．５（ｂｒ、１Ｈ）、７．６（ｂｒ、２Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１２Ｂ
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミン：ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（７，８−ジメトキシ−１−オキソ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２−オキサ−９ｂ−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−イル）−カルバミン酸メチルエステル（実施例１１２Ａ）（７００ｍｇ）の溶液にナトリウムメチルチオレート（１０５ｍｇ、１．５ミリモル）を添加し、得られた溶液を９０℃に１５時間加熱した。この反応物を冷却して水を添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮した。その残滓を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、標題の生成物を得た（１２０ｍｇ）。
実施例１１２Ｃ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のシス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチルスルファニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アミン（実施例１１２Ｂ）（１２０ｍｇ）及びピリジン（０．５０ｍｌ）の氷***液にエチルクロロホルメート（０．５ｍｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１８時間攪拌した。水で反応を停止させ、その混合物を酢酸エチル２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残滓を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、標題の生成物を得た（１００ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６３８．３（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．１（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．還流メタノール（４０ｍｌ）中のシス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−（２−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例５３）（１００ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を少しづつ添加し、得られた混合物を加熱してさらに３０分間還流した。冷却した反応物を濃縮し、その残滓を酢酸エチル及び２Ｎ ＨＣｌに分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮した。その残滓を、１５−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、標題の生成物を得た（５５ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６５７．２（Ｍ+）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．８（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｑ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１４−１２２は、本明細書に記載される方法を用いて、示される対応ラセミ化合物又はその合成における中間体を分離することにより、光学的に富化された形態で調製した。
施例１１４
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｓ）−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
実施例２０の標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１１５
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｓ）−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
実施例１０の標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１１６
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｓ）−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
実施例１０７Ｄの標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１１７
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｓ）−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
実施例６３の標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１１８
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｒ）−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル．
実施例１５の標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１１９
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｓ）−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
実施例７８の標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１２０
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｒ）−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル．
実施例７Ｆの標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１２１
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｒ）−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル．
実施例７９の標題の生成物の鏡像異性体。
実施例１２２
４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｒ）−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル．
実施例８４の鏡像異性体。

Claims (10)

  1. ［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、又は該化合物の薬学的に許容し得る塩である第１化合物；
    ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である第２化合物；及び
    医薬担体、
    を含有する治療上有効な量の組成物を含む医薬組み合わせ組成物。
  2. 前記第２化合物がラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである請求項１に記載の医薬組み合わせ組成物。
  3. 前記第２化合物がアトルバスタチンである請求項２に記載の医薬組み合わせ組成物。
  4. 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療のために使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ組成物。
  5. 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療のために使用される請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ組成物。
  6. ａ．第１単位投与形態にある、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、又は該化合物の薬学的に許容し得る塩である第１化合物、及び薬学的に許容し得る担体；
    ｂ．第２単位投与形態にある、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である第２化合物、及び薬学的に許容し得る担体；並びに
    ｃ．該第１及び第２投与形態を収容するための手段、
    を含むキットであって、
    該第１及び第２化合物の量が治療効果を生じるキット。
  7. 第２化合物がラバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである請求項６に記載のキット。
  8. 第２化合物がアトルバスタチンである請求項７に記載のキット。
  9. 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満又は内毒血症の治療のために使用される請求項６〜８のいずれか１項に記載のキット。
  10. 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療のために使用される請求項６〜８のいずれか１項に記載のキット。
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