JP2004315384A - Bleaching agent - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a bleaching agent safe for skin and exhibiting excellent bleaching actions on the skin or to provide a food and drink, an additive for the food and drink or a cosmetic each for bleaching. <P>SOLUTION: The bleaching agent safe for the skin and exhibiting the excellent bleaching actions, the food and drink for bleaching, additive for the food and drink and the cosmetic for bleaching comprise one or more kinds selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid or an acyl derivative of each amino acid or its salt as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白剤、ならびに美白用の飲食品、飲食品添加剤および化粧品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
美白とは、皮膚におけるメラニン色素の沈着によるしみ、そばかす、くすみ等を予防または改善することである。
アミノ酸の美白作用に関しては、Ｌ−システインのメラニン生成抑制作用が知られている（非特許文献１参照）。また、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、メチオニンおよびシスチンは、ペルオキシナイトライトの生成阻害による美白作用が期待されている（特許文献１参照）。
【０００３】
一方、グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩のメラニン生成抑制による美白作用については知られていない。
また、Ｎ−アセチルアミノ酸を含有する局所療法組成物が特許文献２に開示されているが、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチルスレオニン、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンまたはＮ−アセチルアスパラギン酸の色素沈着予防または改善に関するデータはいっさい示されていない。
【０００４】
【非特許文献１】
「ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）」、１９９６年、第 １０７巻、ｐ．６９８−７０２
【０００５】
【特許文献１】
特開２００２−３２６９２２号公報
【０００６】
【特許文献２】
特表２００２−５３４３６９号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、皮膚に対して安全でかつ優れた美白作用を示すグリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白剤、または美白用の飲食品、飲食品添加剤もしくは化粧品を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記の（１）〜（３）に関する。
（１） グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白剤。
【０００９】
（２） グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白用の飲食品または飲食品添加剤。
（３） グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白用の化粧品。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で用いるスレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアスパラギン酸には、立体異性体としてそれぞれＬ体およびＤ体が知られている。具体的には、Ｄ−スレオニン、Ｌ−スレオニン、Ｄ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｄ−アスパラギン酸およびＬ−アスパラギン酸があげられ、本発明ではいずれのアミノ酸も用いることができるが、Ｌ−スレオニン、Ｌ−ヒドロキシプロリンまたはＬ−アスパラギン酸が好ましく用いられる。
【００１１】
本発明で用いるグリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアスパラギン酸の製造法は特に限定されず、醗酵法、酵素法、合成法、またはそれらの組み合わせにより製造される。
本発明で用いるグリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアスパラギン酸の各Ｎ−アシル誘導体としては、該各アミノ酸のＤ体またはＬ体の各Ｎ−アシル誘導体があげられる。該各Ｎ−アシル誘導体のアシルとしては、特に制限がないが、好ましくは炭素数１〜２２、より好ましくは炭素数１〜１０、特に好ましくは炭素数２または３のアシルがあげられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、エイコサノイル、ドコサノイル等をあげることができる。
【００１２】
グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアスパラギン酸の各Ｎ−アシル誘導体は、それぞれグリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアスパラギン酸から、例えば国際公開第００／５１５６１号パンフレット等に記載の公知の方法により製造することができる。
得られたグリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンまたはアスパラギン酸の各Ｎ−アシル誘導体は、結晶化、クロマトグラフィー等の通常の精製法を用いて精製することができる。
【００１３】
グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体の各塩における塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン、ピペリジン等の付加した有機アミン付加塩、塩酸塩、硫酸塩等があげられる。
【００１４】
本発明の美白剤は、グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上（以下、本発明の有効成分ともいう）を含有し、必要に応じて薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。さらに、美白に有効な任意の他の成分が添加されていてもよい。
【００１５】
美白に有効な任意の他の成分としては、例えば、システイン、メチオニン、ヒスチジン、アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩、プロアントシアニジン、還元型グルタチオン、酸化型グルタチオン等があげられる。
アスコルビン酸もしくはアスコルビン酸誘導体またはその塩としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム・５水塩、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸グルコシド、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル等があげられる。
【００１６】
プロアントシアニジンとしては、植物からの抽出精製または化学合成により得ることができ、下記の一般式（Ｉ）で表されるフラバン−７−オール誘導体が４ｂ→８結合で２個以上結合した化合物群等があげられる。
【００１７】
【化１】

【００１８】
（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、水素、水酸基、ガロイルオキシ基またはグルコピラノシルオキシ基を表し、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、水素または水酸基を表す）
一般式（Ｉ）で表されるフラバン−７−オール誘導体の好ましい具体例としては、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、アフゼレチン、エピアフゼレチン等があげられる。
【００１９】
プロアントシアニジンは、ブドウ属、リンゴ属、オオムギ属、カキ属、ココヤシ属、カカオ属、マツ属、コケモモ属、フラガリア属、インゲン属、ナンキンマメ属等に属するブドウ、リンゴ、オオムギ、カキ、ヤシ、カカオ、マツ、ブルーベリー、イチゴ、アズキ、ピーナッツ等の各種の植物から抽出精製して得られる。植物からの抽出精製は、公知の方法［ケミカル アンド ファーマシューティカル ブリテン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）， ３８： ３２１８， １９９０および 同， ４０： ８８９−８９８， １９９２］により行うことができる。
【００２０】
プロアントシアニジンの化学合成による製造方法としては、エピカテキンまたはカテキンの２量体の製造方法［ジャーナル オブ ケミカル ソサエティー パーキン トランサクション Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ： Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ）： １５３５〜１５４３， １９８３］により製造することができる。
本発明の美白剤の投与経路は、色素沈着改善に効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば外用などの非経口をあげることができる。
【００２１】
投与する剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、浸剤・煎剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、外用剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤または外用剤として好適に用いられる。
経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
【００２２】
経口剤の剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤等の場合には、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して、製剤化することができる。
【００２３】
また、経口剤の剤形がシロップ剤等の液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して、製剤化することができる。
【００２４】
本発明の経口美白剤の投与量は、症状の程度、患者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたり、有効成分として、１００〜２００００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜５００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常１４日間〜３年間、好ましくは４週間〜６ケ月間投与する。
【００２５】
本発明の外用剤の剤形としては、本発明の有効成分を配合しうる剤形であればどのような剤形を用いてもよい。例えば、適当な化粧品または医薬品基剤と配合して液状または固形状の剤形で、美白化粧料または美白外用薬として提供される。
液状または固形状の剤形としては、化粧水、美容液、乳液等の液状の剤形、クリーム、軟膏、ジェル等の固形状の剤形があげられ、各々好適な基剤に本発明の有効成分を添加し、常法により製造することができる。
【００２６】
本発明の外用剤は、本発明の有効成分に加え、必要に応じて通常化粧料や外用薬に配合される成分を含有してもよい。
配合成分としては、例えば、固形油・半固形油、液体油、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、水溶性高分子、油溶性高分子、有機および無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、殺菌剤、ビタミン類、生薬類・生薬成分、皮膚柔軟剤、香料、色素、エタノール、精製水等をあげることができ、本発明の目的、効果を損なわない質的、量的範囲内で配合可能である。
【００２７】
固形油・半固形油としては、ワセリン、ラノリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、カルナバロウ、キャンデリラロウ、椰子油脂肪酸、ラウリン酸、硬化牛脂脂肪酸等の高級脂肪酸、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、べへニルアルコール等の高級アルコール等をあげることができる。
【００２８】
液体油としては、例えばアボガド油、オリーブ油、ホホバ油等の植物油、オレイン酸、イソステアリン酸等の脂肪酸、へキサデシルアルコール、オレイルアルコール等のアルコール類、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸−２−オクチルドデシル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセロール、オレイン酸−２−オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソステアリン酸グリセロール、２−エチルヘキサン酸ジグリセリド等のエステル油、長鎖アシルグルタミン酸オクチルドデシルエステル等のエステル油、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリコン油、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン等の液状炭化水素油等をあげることができる。
【００２９】
保湿剤としては、脂溶性保湿剤、低分子保湿剤および高分子保湿剤をあげることができる。
脂溶性保湿剤としては、例えば、リゾレシチン、レシチン、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴ脂質等をあげることができる。
低分子保湿剤としては、セリン、グルタミン、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、乳酸、乳酸塩等をあげることができる。
【００３０】
高分子保湿剤としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、エラスチン、アルギン酸、ムコ多糖類、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸塩、水溶性キチン等をあげることができる。
エモリエント剤としては、例えば長鎖アシルグルタミン酸コレステリルエステル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、１２−ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸、ロジン酸、ラノリン脂肪酸コレステリルエステル等をあげることができる。
【００３１】
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、塩化べンザルコニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、塩化べへニルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤、２−ココイル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アミド酢酸べタイン等の両性界面活性剤、高級アルコール硫酸塩、高級アルコールエーテル硫酸塩、長鎖脂肪酸アルカリ金属塩、長鎖脂肪酸アルカリ土類金属塩、長鎖脂肪酸塩基性アミノ酸塩、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤をあげることができる。
【００３２】
水溶性高分子としては、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トランガントガム、カラギーナン、デキストリン、デキストリン脂肪酸エステル、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の化粧料に汎用される水溶性高分子等をあげることができる。
【００３３】
油溶性高分子としてはポリビニルピロリドン・エイコセン共重合体、ポリビニルピロリドン・ヘキサデセン共重合体、ニトロセルロース、高分子シリコーン等の化粧料に汎用される油溶性高分子等をあげることができる。
有機および無機顔料としては、例えばケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、タルク、セリサイト、マイカ、カオリン、ベンガラ、クレー、ベントナイト、チタン被膜雲母、オキシ塩化ビスマス、酸化ジルコニウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アルミニウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化鉄、群青、酸化クロム、水酸化クロム、カラミンおよびカーボンブラックおよびこれらの複合体等の無機顔料、ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ビニル樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、フッ素樹脂、ケイ素樹脂、アクリル樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、ポリカーボネート樹脂、ジビニルベンゼン・スチレン共重合体、シルクパウダー、セルロース、ＣＩピグメントイエロー、ＣＩピグメントオレンジ等の有機顔料、およびこれらの無機顔料と有機顔料の複合顔料等をあげることができる。
【００３４】
有機粉体としては、ステアリン酸カルシウム等の金属石鹸、セチルリン酸亜鉛ナトリウム、ラウリルリン酸亜鉛、ラウリルリン酸カルシウム等のアルキルリン酸多価金属塩、Ｎ−ラウロイル−β−アラニンカルシウム、Ｎ−ラウロイル−β−アラニン亜鉛、Ｎ−ラウロイルグリシンカルシウム等のアシルアミノ酸多価金属塩、Ｎ−ラウロイル−タウリンカルシウム、Ｎ−パルミトイル−タウリンカルシウム等のアミドスルホン酸多価金属塩、Ｎε−ラウロイル−Ｌ−リジン、Ｎε−パルミトイルリジン、Ｎα−パルミトイルオルニチン、Ｎα−ラウロイルアルギニン、Ｎα−硬化牛脂脂肪酸アシルアルギニン等のＮ−アシル塩基性アミノ酸、Ｎ−ラウロイルグリシルグリシン等のＮーアシルポリペプチド、α−アミノカプリル酸、α−アミノラウリン酸等のα−アミノ脂肪酸、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、ジビニルベンゼン・スチレン共重合体、四フッ化エチレン等の樹脂粉体等を用いることができる。
【００３５】
紫外線吸収剤としては、例えばパラアミノ安息香酸、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等のパラアミノ安息香酸誘導体、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン誘導体、パラメトキシ桂皮酸エチル、パラメトキシ桂皮酸オクチル等のメトキシ桂皮酸誘導体、サリチル酸オクチル、サリチル酸ホモメンチル等のサリチル酸誘導体、Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−メチル−α−デヒドロチロシン−２−エチルヘキシルエステル等のα−デヒドロアミノ酸誘導体、４−（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル等のベンザールヒダントイン誘導体、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等をあげることができる。
【００３６】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、ソルビン酸等をあげることができる。
酸化防止剤としては、没食子酸、没食子酸プロピル、エリソルビン酸等をあげることができる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、乳酸、アルギニン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等をあげることができる。
【００３７】
殺菌剤としては、ヒノキチオール、トリクロサン、クロルヘキシジングルコン酸塩、フェノキシエタノール、レゾルシン、イソプロピルメチルフェノール、アズレン、サリチル酸、ジンクピリチオン等をあげることができる。
ビタミン類としては、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、ニコチンアミド、Ｄ−パントテニルアルコール、ビオチン、リボフラビン等をあげることができる。
【００３８】
生薬類・生薬成分としては、アロエエキス、ニンジンエキス、グリチルリチン酸ジカリウム等をあげることができる。
皮膚柔軟剤としては、流動パラフィン、ワセリン、オリーブ油、スクワラン、ラノリン、合成エステル油等をあげることができる。
香料、色素は通常化粧料に用いるものであれば、どのようなものを用いてもよい。
【００３９】
本発明の外用剤中の本発明の有効成分の含有量は、通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは０．３〜３重量％である。
本発明の外用剤の投与量は、症状の程度、患者の年齢等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたり、有効成分として、１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜５０ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常１４日間〜３年間、好ましくは４週間〜６ケ月間投与する。
【００４０】
本発明の飲食品添加剤は、本発明の経口剤と同様な方法により調製することができる。飲食品添加剤は、通常、必要に応じて他の飲食品添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工製造される。本発明の飲食品は、飲食品中に有効成分または本発明の食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工製造することができる。
【００４１】
また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
【００４２】
本発明の飲食品は、ジュース類、清涼飲料水、茶類、アルコール飲料、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンディー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。
【００４３】
また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、美白作用を有する機能性食品として用いることができる。
本発明の飲食品または飲食品添加剤には、一般的に飲食品に用いられる食品添加物、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
【００４４】
本発明の飲食品中への有効成分または飲食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、有効成分として、通常は０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０５〜３０重量％、さらに好ましくは０．１％〜３０重量％含有するように添加される。
本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたり有効成分として、１００〜２００００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは２００〜５００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて摂取させる。摂取期間は、特に限定はないが、通常は１４日間〜３年間、好ましくは４週間〜６ケ月間である。
【００４５】
上記のとおり、グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を経口投与または皮膚に適用することにより、皮膚における色素沈着の改善等、美白作用が得られる。
以下に、グリシン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−アスパラギン酸およびＮ−アセチル− Ｌ−ヒドロキシプロリンの美白作用に関する試験例を示す。
試験例
メラノサイト・ケラチノサイト共培養系を用い、メラニン生成抑制作用について試験した。
【００４６】
細胞の分離および培養はＴａｎｉｇａｋｉらの方法［アーカイヴズ オブ デルマトロジカル リサーチ（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， ２８４， ２９０−２９６ （１９９２）］を改変して行った。
すなわち、４日令のＣ３Ｈマウス（日本チャールスリバー社製）の背部皮膚を採取し、５００単位／ｍｌのディスパーゼ（合同酒清社製）および５％ウシ胎児血清（インビトロジェン社製）を含むイーグル最少必須培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ、日水製薬社製）で４℃、１６時間処理した。得られた皮膚切片から表皮を剥離し、真皮層を０．２５％コラゲナーゼＮ−２（新田ゼラチン社製）および１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ、日水製薬社製）で３７℃、１時間処理し真皮懸濁液を得た。真皮懸濁液を口径２１２ミクロンのナイロンメッシュ（日本理化学機械社製）で濾過後、濾液を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、毛包組織を含むペレットを得た。
【００４７】
ペレットに、カルシウムマグネシウムフリー・ダルベッコリン酸緩衝溶液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、宝酒造社製）溶液を加え、ピペットを用いて懸濁後、１５分間静置することにより毛組織を沈降させた。得られた毛組織を用いて、上記ペレットで行った、カルシウムマグネシウムフリー・ダルベッコリン酸緩衝溶液の添加、ピペットによる懸濁、１５分間静置・沈降操作と同様の操作を３回繰り返した。得られた毛組織に０．１％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）−０．２５％トリプシン液（インビトロジェン社製）を加え、３７℃で５分間処理後、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を加え、５×１０^５／ｍｌの細胞濃度の毛組織細胞液を調製した。毛組織細胞液を２４穴のＩ型コラーゲンコートプレート（岩城硝子社製）へ１ｍｌ／ウェルずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ_２下で２４時間培養を行った。
【００４８】
培養後、ＭＣＤＢ １５３培地（極東製薬社製）にウシインシュリン（シグマ社製）を終濃度５ ｍｇ／Ｌ、マウス上皮増殖因子（ＥＧＦ）（宝酒造社製）を終濃度５ μｇ／Ｌ、ウシ下垂体抽出物（極東製薬社製）を終濃度４０ ｍｇ／Ｌ、ヒトトランスフェリン（シグマ社製）を終濃度１０ ｍｇ／Ｌ、ハイドロコーチゾン（シグマ社製）を終濃度０．４ ｍｇ／Ｌ、プロゲステロン（コラボラティブ リサーチ社製）を終濃度０．６３ μｇ／Ｌ、Ｏ−ホスホエタノールアミン（シグマ社製）を終濃度１４ ｍｇ／Ｌ、エタノールアミン（シグマ社製）を終濃度６．１ ｍｇ／Ｌ、ペニシリン（和光純薬社製）を終濃度５０ Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン（和光純薬社製）を終濃度５０ μｇ／ｍｌ、コレラトキシン（シグマ社製）を終濃度１０ ｎｇ／ｍＬ、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（シグマ社製）を終濃度２０ ｎｇ／ｍＬ、トリヨ−ドチロニン（和光純薬社製）を終濃度６．５ ｎｇ／ｍＬ、α―メラノサイト刺激ホルモン（カルバイオケム社製）を終濃度０．１ μｇ／ｍｌおよび塩化カルシウム（和光純薬社製）を終濃度０．１７ ｍｍｏｌ／ｌとなるように添加した培地へ培地交換し、３７℃、５％ＣＯ_２存在下で３日間培養を行った。
【００４９】
さらに、上記の培地にグリシン（和光純薬社製）、Ｌ−スレオニン（協和発酵工業社製）、Ｌ−ヒドロキシプロリン（協和発酵工業社製）、Ｌ−アスパラギン酸（和光純薬社製）、Ｎ−アセチル−Ｌ−ヒドロキシプロリン（協和発酵工業社製）を添加した培地へ培地交換し、さらに、３７℃、５％ＣＯ_２存在下で４日間培養を行った。なお培地は一日おきに交換した。
【００５０】
培養終了時に、細胞増殖度およびメラニン生成度の測定を行った。
細胞増殖度の測定は、ＭＴＴ［３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］を用いた方法で行った［実験医学別冊 バイオマニュアルＵＰシリーズ 分子生物学研究のための培養細胞実験法、８９−９２頁、羊土社（１９９５年）］。２４穴マイクロプレートの各ウェルに培養液１ｍｌに対し５ｍｇ／ｍｌ のＭＴＴ（シグマ社製）のカルシウムマグネシウムフリー・ダルベッコリン酸緩衝溶液０．１ ｍｌを加え、揺らして均一にし、３７℃、５％ＣＯ_２存在下で４時間培養した。４時間後培養液を吸引し、各々のプレートに０．０４ ｍｏｌ／Ｌ の塩酸イソプロピルアルコール溶液を１ ｍｌ加え、ウェル中に生成したフォルマザンが完全に溶けるまで混和した。６５０ ｎｍを対照として５７０ ｎｍにおける吸光度を測定し、細胞増殖度を求めた。
【００５１】
メラニン生成度の測定は以下のように行った。すなわち、培養終了後に培養液を除去し、各ウェルを５０ ｍｍｏ／ｌ、ｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液で２回洗浄した後、１％トリトンＸ−１００を含むリン酸緩衝溶液を０．５ ｍｌ加え、マイクロミキサーで１分間プレートを撹拌して細胞膜を破壊した。そこに、０．４％ Ｌ−ドーパ（和光純薬社製）を含むリン酸緩衝溶液を０．２ ｍｌ 加え、３７℃で８時間反応させた。４０５ ｎｍの吸光度を測定し、式１よりメラニン生成度を算出した。
【００５２】
【数１】

また、試料未添加時の細胞増殖度を１００とし、式２より相対メラニン生成度を算出した。
【００５３】
【数２】

対照群における相対メラニン生成度を１００としたときの、被検物質の添加群における相対メラニン生成度を第１表に示す。
【００５４】
【表１】

【００５５】
以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
【実施例】
実施例１
下記の組成のように配合し、精製水を加えて全量を１０００ｍｌとして、美白ドリンク剤を調製する。
グリシン ５．０ｇ
Ｌ−スレオニン ５．０ｇ
Ｌ−アスパラギン酸 ５．０ｇ
アスコルビン酸 ５．０ｇ
安息香酸ナトリウム １．０ｇ
果糖 １０．０ｇ
香料 適量
色素 適量
【００５６】
実施例２
下記の組成のように配合し、単発式打錠機で打錠して、直径７ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を製造する。
グリシン １．０ｇ
Ｌ−スレオニン １．０ｇ
Ｌ−アスパラギン酸 １．０ｇ
アスコルビン酸 １．０ｇ
リンゴ由来プロアントシアニジン（参考例１） １．０ｇ
乳糖 １５．０ｇ
乾燥コーンスターチ ０．３ｇ
タルク ０．２７ｇ
ステアリン酸カルシウム ０．０３ｇ
【００５７】
実施例３
下記の組成のように配合し、単発式打錠機で打錠して、直径７ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を製造する。
グリシン １．０ｇ
Ｌ−スレオニン １．０ｇ
Ｌ−ヒドロキシプロリン １．０ｇ
アスコルビン酸 １．０ｇ
Ｌ−システイン ０．５ｇ
還元型グルタチオン ０．５ｇ
乳糖 １５．０ｇ
乾燥コーンスターチ ０．３ｇ
タルク ０．２７ｇ
ステアリン酸カルシウム ０．０３ｇ
【００５８】
実施例４
下記の組成のように配合し、精製水を加えて全量を１００ｇとして、美白化粧水を調製する。
グリシン ０．５ｇ
Ｌ−スレオニン ０．５ｇ
Ｌ−ヒドロキシプロリン ０．５ｇ
アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム ２．０ｇ
リンゴ由来プロアントシアニジン（参考例１） ０．１ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５ｇ
エチルアルコール ５．０ｇ
・ ３−ブチレングリコール ３．０ｇ
ポリオキシエチレン（２５）グリセリルピログルタミン酸イソステアリン酸ジエステル ０．３ｇ
香料 適量
パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ
【００５９】
実施例５
下記組成の油相成分および水相成分をそれぞれ均一に溶解し、水相に油相を攪拌しながら加え、美白美容液１００ｇを調製する。
（油相成分）
ポリオキシエチレン（２５）グリセリルピログルタミン酸イソステアリン酸ジエステル ０．３ｇ
１、３−ブチレングリコール ２．０ｇ
香料 適量
（水相成分）
グリシン ０．５ｇ
Ｌ−スレオニン ０．５ｇ
Ｌ−ヒドロキシプロリン ０．５ｇ
Ｌ−メチオニン ０．２ｇ
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム・５水塩 ３．０ｇ
リンゴ由来プロアントシアニジン（参考例１） ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．１ｇ
トリエタノールアミン ０．１ｇ
グリセリン １．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ
クエン酸 ０．１ｇ
クエン酸ナトリウム ０．２ｇ
エタノール ５．０ｇ
精製水 適量
【００６０】
実施例６
下記組成の油相成分および水相成分をそれぞれ均一に溶解し、水相に油相を攪拌しながら加え、美白美容液１００ｇを調製する。
（油相成分）
ポリオキシエチレン（２５）グリセリルピログルタミン酸イソステアリン酸ジエ
ステル ０．３ｇ
ラノリン ０．０５ｇ
１，３−ブチレングリコール ３．０ｇ
香料 適量
（水相成分）
Ｎ−アセチル−グリシン ０．５ｇ
Ｌ−スレオニン ０．５ｇ
Ｎ−アセチル−Ｌ−ヒドロキシプロリン ０．５ｇ
Ｌ−ヒスチジン塩酸塩 ０．３ｇ
アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム ２．０ｇ
リンゴ由来プロアントシアニジン（参考例１） ０．１ｇ
エタノール １．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．０５ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．０２ｇ
アテロコラーゲン ０．００３ｇ
精製水 適量
【００６１】
実施例７
下記組成の油相成分および水相成分をそれぞれ８０℃に熱して均一にし、水相を油相に撹拌しながら加え、美白乳液１００ｇを調製する。
（油相成分）
スクワラン ４．０ｇ
小麦胚芽油 ２．０ｇ
モノグリセリルステアレート １．０ｇ
ポリオキシエチレンステアリルエーテル ４．０ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ
（水相成分）
グリシン ０．５ｇ
Ｎ−アセチル−Ｌ−スレオニン ０．５ｇ
Ｎ−アセチル−Ｌ−ヒドロキシプロリン ０．５ｇ
リンゴ由来プロアントシアニジン（参考例１） ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．２ｇ
プロピレングリコール ０．１ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．２ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ｇ
精製水 ８６．７５ｇ
【００６２】
実施例８
下記組成の油相成分および水相成分をそれぞれ８０℃に熱し均一にし、油相に水相を攪拌しながら加え、乳化後冷却し、美白クリーム１００ｇを調製する。
（油相成分）
スクワラン ５．０ｇ
オリーブ油 ３．０ｇ
水添ラノリン ２．０ｇ
ミツロウ ２．５ｇ
グリセリルモノステアレート ２．０ｇ
ポリオキシエチレン（１０モル）ステアリルエーテル ２．５ｇ
ソルビタンモノステアレート １．５ｇ
１，３−ブチレングリコール ３．０ｇ
香料 微量
（水相成分）
グリシン ０．５ｇ
Ｌ−スレオニン ０．５ｇ
アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム ２．０ｇ
リンゴ由来プロアントシアニジン（参考例１） ０．１ｇ
グリセリン ３．０ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．０３ｇ
トリエタノールアミン ０．０３ｇ
メチルパラベン ０．３ｇ
精製水 ７２．０４ｇ
【００６３】
参考例１
市販のリンゴジュース（ＪＡ社製）２１．６Ｌを、水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０樹脂（三菱化成社製）を充填したカラム（９ｃｍφ×５０ｃｍ：３１７９ｍｌ体積）に通塔し、９Ｌの脱塩水および２Ｌのメタノールでカラムを洗浄した。次に１Ｌのメタノールで目的物質を溶出させ、減圧濃縮後もう一度、水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０樹脂（三菱化成社製）を充填したカラム（７．２ｃｍφ×４８ｃｍ：１９５３ｃｍ体積）に通塔し、４Ｌの脱塩水、４Ｌの２０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液、４Ｌの３０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液で順次カラムを洗浄後、４Ｌの４０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液で目的物質を溶出させ、溶媒を減圧留去し、６．１ｇの乾固物を得た。
【００６４】
次に、これを５０ｍｌの２５％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液に溶解し、２５％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液で平衡化したセファデックスＬＨ−２０を充填したカラム（３．４ｃｍφ×３０ｃｍ：２７２ｍｌ体積）に通塔し、５００ｍｌの２５％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液、５００ｍｌの５０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液で順次カラムを洗浄後、５００ｍｌの７５％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液で目的物質を溶出し、溶媒を減圧留去し、リンゴ由来プロアントシアニジン１．５ｇを得た。
【００６５】
ポーター法［ポーターら （Ｐｏｒｔｅｒ ＬＪ ｅｔ ａｌ．）、ファイトケミストリー （Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２５巻、２２３−２３０ページ、１９８６年］にて、試薬プロシアニジンＢ−２（フナコシ社製）を標準物質とする純度検定を行った結果、該乾固物には８０％以上のプロアントシアニジンが含まれていた。
【００６６】
【発明の効果】
本発明により、皮膚に対して安全でかつ優れた美白作用を示すグリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白剤、または美白用の飲食品、飲食品添加剤もしくは化粧品を提供することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention provides a whitening agent containing, as an active ingredient, at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof, and a whitening food or drink, or a food or drink additive. And cosmetics.
[0002]
[Prior art]
Whitening is to prevent or improve spots, freckles, dullness, etc. due to the deposition of melanin pigment on the skin.
With respect to the whitening action of amino acids, the action of L-cysteine to suppress melanin production is known (see Non-Patent Document 1). Histidine, tryptophan, tyrosine, methionine, and cystine are expected to have a whitening effect by inhibiting peroxynitrite formation (see Patent Document 1).
[0003]
On the other hand, there is no known whitening effect of glycine, threonine, hydroxyproline, or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof, by inhibiting melanin production.
Further, although a topical therapeutic composition containing N-acetylamino acid is disclosed in Patent Document 2, N-acetylglycine, N-acetylthreonine, N-acetylhydroxyproline or N-acetylaspartic acid pigmentation prevention or No data on improvement was given.
[0004]
[Non-patent document 1]
"Journal of Investigative Dermatology", 1996, Vol. 107, p. 698-702
[0005]
[Patent Document 1]
JP 2002-326922 A
[0006]
[Patent Document 2]
JP 2002-534369 A
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to contain one or more selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof, which are safe and have an excellent whitening effect on the skin. The purpose of the present invention is to provide a whitening agent, or a food or beverage, food or beverage additive or cosmetic for whitening.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following (1) to (3).
(1) A whitening agent containing, as an active ingredient, at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof.
[0009]
(2) A whitening food or drink or food or drink additive containing, as an active ingredient, at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof.
(3) A skin-whitening cosmetic containing, as an active ingredient, at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof.
[0010]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The threonine, hydroxyproline and aspartic acid used in the present invention are known as L- and D-isomers, respectively, as stereoisomers. Specific examples include D-threonine, L-threonine, D-hydroxyproline, L-hydroxyproline, D-aspartic acid and L-aspartic acid. In the present invention, any amino acid can be used. -Threonine, L-hydroxyproline or L-aspartic acid is preferably used.
[0011]
The method for producing glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid used in the present invention is not particularly limited, and is produced by a fermentation method, an enzymatic method, a synthetic method, or a combination thereof.
Examples of the N-acyl derivative of glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid used in the present invention include N-acyl derivatives of D-form or L-form of each amino acid. The acyl of each N-acyl derivative is not particularly limited, but is preferably acyl having 1 to 22 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, and particularly preferably 2 or 3 carbon atoms. Include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, decanoyl, eicosanoyl, docosanoyl and the like.
[0012]
Each N-acyl derivative of glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid can be produced from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, respectively, by a known method described in, for example, WO 00/51561. it can.
Each of the obtained N-acyl derivatives of glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid can be purified using ordinary purification methods such as crystallization and chromatography.
[0013]
Examples of the salt in glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or each salt of the acyl derivative of each amino acid include sodium salts, alkali metal salts such as potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, and ammonium salts. And ammonium salts such as tetramethylammonium; organic amine addition salts such as morpholine and piperidine; hydrochlorides; and sulfates.
[0014]
The whitening agent of the present invention contains at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline, or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof (hereinafter, also referred to as an active ingredient of the present invention). It is mixed with one or more carriers that are pharmacologically acceptable, if necessary, and produced by any method well known in the technical field of pharmaceuticals. Furthermore, any other components effective for whitening may be added.
[0015]
Examples of other components effective for whitening include cysteine, methionine, histidine, ascorbic acid or an ascorbic acid derivative or a salt thereof, proanthocyanidin, reduced glutathione, oxidized glutathione, and the like.
Ascorbic acid or ascorbic acid derivatives or salts thereof include ascorbic acid, L-ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, stearic acid L-ascorbic acid ester, disodium L-ascorbic acid sulfate And magnesium ascorbate phosphate pentahydrate, sodium ascorbate phosphate, glucoside ascorbate, ascorbyl palmitate, ascorbyl dipalmitate and the like.
[0016]
Proanthocyanidins can be obtained by extraction and purification from plants or by chemical synthesis, and are a group of compounds in which two or more flavan-7-ol derivatives represented by the following general formula (I) are bound by 4b → 8 bonds, etc. Is raised.
[0017]
Embedded image

[0018]
(Where R ³ And R ⁴ Represents hydrogen, a hydroxyl group, a galloyloxy group or a glucopyranosyloxy group; ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ And R ⁹ Represents hydrogen or a hydroxyl group)
Preferred specific examples of the flavan-7-ol derivative represented by the general formula (I) include catechin, epicatechin, gallocatechin, epigallocatechin, afzeletin, epiafuzeletin and the like.
[0019]
Proanthocyanidins include grape, apple, barley, oyster, cocoa, cacao, oyster, coconut, cacao, pine, lingonberry, fragaria, kidney bean, peanut, etc. And pine, blueberry, strawberry, adzuki bean, peanuts and other various plants. Extraction and purification from plants can be performed by a known method [Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 38 : 3218, 1990 and ibid. 40 : 889-898, 1992].
[0020]
As a method for producing a proanthocyanidin by chemical synthesis, a method for producing a dimer of epicatechin or catechin [Journal of the Chemical Society: Perkin Transactions I]: 1535 to 1543, 1535 to 1543. Can be manufactured.
The administration route of the whitening agent of the present invention is desirably one that is effective in improving pigmentation, and may be oral or parenteral, for example, for external use.
[0021]
Dosage forms to be administered include, for example, tablets, powders, granules, pills, capsules, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, solutions, dips / decoctions, extracts, tinctures, liquid extracts, etc. May be any of parenteral preparations such as oral preparations, injection preparations, drops, external preparations and suppositories, but are preferably used as oral preparations or external preparations.
When formulating oral preparations, additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, dispersants, suspensions, emulsifiers, diluents, buffers, antioxidants, and bacterial inhibitors Can be used.
[0022]
When the dosage form of the oral preparation is a tablet, powder, granule, etc., sugars such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, starch such as potato, wheat, corn, calcium carbonate, calcium sulfate, carbonated Inorganic substances such as sodium hydrogen and sodium chloride, excipients such as crystalline cellulose, licorice powder, plant powder such as gentian powder, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, calcium carbonate, hydrogen carbonate Disintegrators such as sodium and sodium alginate, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oils, macrogol, lubricants such as silicone oil, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carmellose, gelatin, starch paste, etc. of Mixture, surfactants such as fatty acid esters, by adding a plasticizer such as glycerin, can be formulated.
[0023]
When the dosage form of the oral preparation is a liquid preparation such as a syrup, saccharides such as water, sucrose, sorbitol, and fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, sesame oil, olive oil, and oils such as soybean oil And preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, flavors such as strawberry flavor and peppermint, and the like, and can be formulated.
[0024]
The dose of the oral whitening agent of the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, weight, etc. of the patient, but it is usually 100 to 20,000 mg, preferably 100 to 1,000 mg, as an active ingredient per day for an adult, and furthermore, It is preferably 200 to 500 mg, and is administered once or several times a day. The administration period is not particularly limited, but it is usually administered for 14 days to 3 years, preferably for 4 weeks to 6 months.
[0025]
As the dosage form of the external preparation of the present invention, any dosage form can be used as long as the active ingredient of the present invention can be blended. For example, it is provided as a whitening cosmetic or a whitening external preparation in a liquid or solid dosage form by mixing with an appropriate cosmetic or pharmaceutical base.
Examples of the liquid or solid dosage form include liquid dosage forms such as lotions, serums, and emulsions, and solid dosage forms such as creams, ointments, and gels. It can be produced by a conventional method by adding components.
[0026]
The external preparation of the present invention may contain, in addition to the active ingredient of the present invention, an ingredient which is usually blended in a cosmetic or an external medicine as needed.
As the compounding components, for example, solid oil / semi-solid oil, liquid oil, humectant, emollient, surfactant, water-soluble polymer, oil-soluble polymer, organic and inorganic pigments, organic powder, ultraviolet absorber, Preservatives, antioxidants, pH adjusters, bactericides, vitamins, crude drugs and crude drug components, emollients, fragrances, pigments, ethanol, purified water, etc., which impair the objects and effects of the present invention. It can be blended within a qualitative and quantitative range.
[0027]
Solid and semi-solid oils include petrolatum, lanolin, ceresin, microcrystalline wax, carnauba wax, candelilla wax, higher fatty acids such as coconut oil fatty acids, lauric acid and hardened tallow fatty acids, lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, Higher alcohols such as hexyl alcohol can be mentioned.
[0028]
Examples of the liquid oil include vegetable oils such as avocado oil, olive oil and jojoba oil, fatty acids such as oleic acid and isostearic acid, alcohols such as hexadecyl alcohol and oleyl alcohol, cetyl 2-ethylhexanoate, and myristic acid-2-. Ester oils such as octyldodecyl, neopentylglycol di-2-ethylhexanoate, glycerol tri-2-ethylhexanoate, 2-octyldodecyl oleate, isopropyl myristate, glycerol triisostearate, and diglyceride 2-ethylhexanoate Ester oils such as octyldodecyl ester of long-chain acylglutamic acid, silicone oils such as dimethylpolysiloxane, methylhydrogenpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane, fluid Paraffin, may be mentioned squalene, liquid hydrocarbon oil such as squalane.
[0029]
Examples of the humectant include a fat-soluble humectant, a low-molecular humectant, and a high-molecular humectant.
Examples of the fat-soluble humectant include lysolecithin, lecithin, cholesterol, cholesterol ester, sphingolipid and the like.
Examples of the low molecular humectant include serine, glutamine, sorbitol, mannitol, glycerin, sodium pyrrolidonecarboxylate, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, lactic acid, lactate and the like.
[0030]
Examples of the polymeric humectant include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, elastin, alginic acid, mucopolysaccharide, polyethylene glycol, polyaspartate, and water-soluble chitin.
Examples of the emollient include cholesteryl long-chain acylglutamate, cholesteryl hydroxystearate, 12-hydroxystearic acid, stearic acid, rosin acid, and cholesteryl lanolin fatty acid ester.
[0031]
Examples of the surfactant include nonionic surfactants such as polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene stearic acid ester, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Cation surfactants such as benzalkonium chloride, stearyltrimethylammonium chloride, dicetyldimethylammonium chloride, and benzyltrimethylammonium chloride; 2-cocoyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine; Amphoteric surfactants such as tines, higher alcohol sulfates, higher alcohol ether sulfates, long chain fatty acid alkali metal salts, long chain fatty acid alkaline earth metal salts, long chain fatty acid basic amino acid salts, N- Chain acyl amino acid, anionic surface active agents such as N- (long-chain acyl) amino acid salt can be mentioned.
[0032]
Examples of the water-soluble polymer include cosmetics such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, trangant gum, carrageenan, dextrin, dextrin fatty acid ester, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, gelatin, sodium alginate, and gum arabic. Water-soluble polymers and the like commonly used as materials can be given.
[0033]
Examples of the oil-soluble polymer include a polyvinylpyrrolidone-eicosene copolymer, a polyvinylpyrrolidone-hexadecene copolymer, nitrocellulose, a polymer silicone, and other oil-soluble polymers commonly used in cosmetics.
Organic and inorganic pigments include, for example, silicic acid, silicic anhydride, magnesium silicate, talc, sericite, mica, kaolin, red iron oxide, clay, bentonite, titanium-coated mica, bismuth oxychloride, zirconium oxide, magnesium oxide, zinc oxide Inorganic pigments such as titanium oxide, aluminum oxide, calcium sulfate, barium sulfate, magnesium sulfate, calcium carbonate, magnesium carbonate, iron oxide, ultramarine, chromium oxide, chromium hydroxide, calamine and carbon black, and composites thereof, polyamide, Polyester, polypropylene, polystyrene, polyurethane, vinyl resin, urea resin, phenol resin, fluororesin, silicon resin, acrylic resin, melamine resin, epoxy resin, polycarbonate resin, divinylbenzene / styrene Coalescence, silk powder, cellulose, CI pigment yellow, organic pigments such as CI Pigment Orange, and can be exemplified composite pigments of these inorganic pigments and organic pigments.
[0034]
Examples of the organic powder include metal soaps such as calcium stearate, zinc sodium cetyl phosphate, zinc lauryl phosphate, alkyl phosphate polyvalent metal salts such as calcium lauryl phosphate, N-lauroyl-β-alanine calcium, N-lauroyl-β- Acyl amino acid polyvalent metal salts such as zinc alanine and N-lauroylglycine calcium; amidesulfonic acid polyvalent metal salts such as N-lauroyl-taurine calcium and N-palmitoyl-taurine calcium; Nε-lauroyl-L-lysine; Nε- N-acyl basic amino acids such as palmitoyl lysine, N α-palmitoyl ornithine, N α-lauroyl arginine, N α-hardened tallow fatty acid acyl arginine, N-acyl polypeptides such as N-lauroyl glycyl glycine, α-aminocaprylic acid, α -Amino lauri α- amino fatty acids such as acid, polyethylene, polypropylene, nylon, polymethyl methacrylate, polystyrene, divinylbenzene-styrene copolymer, a resin powder such as polytetrafluoroethylene.
[0035]
Examples of the ultraviolet absorber include paraaminobenzoic acid derivatives such as paraaminobenzoic acid and octyl paradimethylaminobenzoate, benzophenone derivatives such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone and dihydroxydimethoxybenzophenone, ethyl paramethoxycinnamate, and octyl paramethoxycinnamate. Methoxycinnamic acid derivatives such as octyl salicylate and homomenthyl salicylate; α-dehydroamino acid derivatives such as N-benzoyl-O-methyl-α-dehydrotyrosine-2-ethylhexyl ester; 4- (3,4-dimethoxy) Phenyl) methylene-2,5-dioxo-1-imidazolidinepropionic acid 2-ethylhexyl ester and other benzalhydantoin derivatives, urocanic acid, ethyl urocanate, 4-tert- Butyl-4'-methoxydibenzoylmethane, 2- (2'-hydroxy-5'-methylphenyl) benzotriazole and the like can be mentioned.
[0036]
Examples of preservatives include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, sorbic acid, and the like.
Examples of the antioxidant include gallic acid, propyl gallate, erythorbic acid, and the like.
Examples of the pH adjuster include citric acid, lactic acid, arginine, triethanolamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
[0037]
Examples of fungicides include hinokitiol, triclosan, chlorhexidine gluconate, phenoxyethanol, resorcinol, isopropylmethylphenol, azulene, salicylic acid, zinc pyrithione, and the like.
Examples of the vitamins include dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol, vitamin E, nicotinamide, D-pantothenyl alcohol, biotin, riboflavin and the like.
[0038]
Examples of crude drugs and crude drug components include aloe extract, carrot extract, dipotassium glycyrrhizinate and the like.
Examples of emollients include liquid paraffin, vaseline, olive oil, squalane, lanolin, synthetic ester oil and the like.
Any fragrance and pigment may be used as long as they are commonly used in cosmetics.
[0039]
The content of the active ingredient of the present invention in the external preparation of the present invention is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.3 to 3% by weight.
The dose of the external preparation of the present invention varies depending on the degree of symptoms, the age of the patient, etc., but it is usually 1 to 200 mg, preferably 1 to 100 mg, more preferably 10 to 100 mg, as an active ingredient per day for an adult. ５０50 mg, administered once or several times a day. The administration period is not particularly limited, but it is usually administered for 14 days to 3 years, preferably for 4 weeks to 6 months.
[0040]
The food and drink additive of the present invention can be prepared by the same method as the oral preparation of the present invention. Food and drink additives are usually mixed or dissolved with other food and drink additives as needed, and are processed and manufactured into, for example, powders, granules, pellets, tablets, and various liquid preparations. The food and drink of the present invention can be processed and manufactured by using a general method of manufacturing a food and drink, except that the active ingredient or the food additive of the present invention is added to the food or drink.
[0041]
Further, the food or drink of the present invention includes, for example, fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, airflow granulation, compression molding granulation, crushing granulation, spray granulation, spray granulation, etc. Granulation method, coating method such as pan coating, fluidized bed coating and dry coating, puff drying, excess steam method, foam matting method, expansion method such as microwave heating method, extrusion method such as extrusion granulator and extruder, etc. Can also be used.
[0042]
Foods and drinks of the present invention include juices, soft drinks, teas, alcoholic beverages, lactic acid beverages, fermented milk, frozen desserts, butter, cheese, yogurt, processed milk, dairy products such as skim milk, ham, sausages, hamburgers, etc. Livestock meat products, fish paste products such as kamaboko, bamboo rings, fried fish cake, egg products such as dashi rolls, egg tofu, cookies, jelly, chewing gum, candy, snacks and other sweets, breads, noodles, pickles, smoked products, dried fish , Tsukudani, salted goods, soups, seasonings and the like.
[0043]
The food or drink of the present invention may be in the form of, for example, powdered food, sheet food, bottled food, canned food, retort food, capsule food, tablet food, liquid food, drink, and the like.
The food or drink of the present invention can be used as a functional food having a whitening effect.
Food and drink or food and drink additives of the present invention, food additives generally used in food and drink, for example, sweeteners, coloring agents, preservatives, thickener stabilizers, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, Fungicides, gum bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, enhancers, manufacturing agents, flavors, spice extracts and the like may be added.
[0044]
The amount of the active ingredient or food or beverage additive added to the food or drink of the present invention is appropriately selected depending on the type of food or drink, the effect expected from ingestion of the food or drink, and the like. It is added so as to contain 0.01 to 50% by weight, preferably 0.05 to 30% by weight, more preferably 0.1% to 30% by weight.
The intake of the food or drink of the present invention varies depending on the form of intake, the age of the user, the body weight, etc., but is usually 100 to 20,000 mg, preferably 100 to 1000 mg, more preferably 100 to 20,000 mg per day as an active ingredient per adult. It is 200-500 mg and is taken once or several times a day. The period of ingestion is not particularly limited, but is usually 14 days to 3 years, preferably 4 weeks to 6 months.
[0045]
As described above, glycine, threonine, hydroxyproline, or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or one or more selected from salts thereof, is orally administered or applied to the skin to improve skin pigmentation and the like. Action is obtained.
Hereinafter, test examples regarding the whitening effect of glycine, L-threonine, L-hydroxyproline, L-aspartic acid, and N-acetyl-L-hydroxyproline will be described.
Test example
Using a melanocyte / keratinocyte co-culture system, the melanin production inhibitory effect was tested.
[0046]
Separation and culture of cells were performed according to the method of Tanigaki et al. [Archives of Dermatological Research, 284 , 290-296 (1992)].
That is, the back skin of a 4-day-old C3H mouse (Charles River Japan) was collected, and a minimum of Eagle containing 500 units / ml of dispase (Kodo Shusei) and 5% fetal bovine serum (Invitrogen) was used. The cells were treated at 4 ° C. for 16 hours with an essential medium (Eagle's Minimum Essential Medium, manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.). The epidermis was peeled off from the obtained skin section, and the dermis layer was subjected to Dulbecco's modified Eagle Medium containing 0.25% collagenase N-2 (manufactured by Nitta Gelatin) and 10% fetal bovine serum (Dulbecco's modified Eagle Medium, Japan). The mixture was treated at 37 ° C. for 1 hour with a water pharmaceutical company to obtain a dermal suspension. After filtering the dermis suspension through a nylon mesh having a diameter of 212 μm (manufactured by Nippon Rikagaku Kikai), the filtrate was centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes to obtain a pellet containing hair follicle tissue.
[0047]
To the pellet was added a calcium magnesium-free Dulbecco's phosphate-buffered phosphate solution (Takara Shuzo Co., Ltd.) solution, suspended using a pipette, and allowed to stand for 15 minutes to precipitate hair tissue. . Using the obtained hair tissue, the same operation as the addition of a calcium magnesium-free Dulbecco's phosphate buffer solution, suspension with a pipette, and standing and sedimentation for 15 minutes, which was performed on the pellet, was repeated three times. A 0.1% ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) -0.25% trypsin solution (manufactured by Invitrogen) is added to the obtained hair tissue, and the mixture is treated at 37 ° C. for 5 minutes, and then Dulbecco's modified Eagle medium containing 10% fetal bovine serum. And add 5 × 10 ⁵ A hair tissue cell solution having a cell concentration of / ml was prepared. The hair tissue cell solution was seeded at 1 ml / well on a 24-well type I collagen-coated plate (manufactured by Iwaki Glass Co., Ltd.) at 37 ° C., 5% CO 2. ₂ The culture was performed for 24 hours under the following conditions.
[0048]
After the culture, bovine insulin (manufactured by Far East Pharmaceutical Co., Ltd.) was supplemented with bovine insulin (manufactured by Sigma) at a final concentration of 5 mg / L, and mouse epidermal growth factor (EGF) (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.) at a final concentration of 5 μg / L. Final concentration of pituitary extract (Kanto Pharmaceutical) 40 mg / L, human transferrin (Sigma) 10 mg / L, hydrocortisone (Sigma) final 0.4 mg / L, progesterone (Collaborative Research) final concentration of 0.63 μg / L, O-phosphoethanolamine (Sigma) final concentration of 14 mg / L, ethanolamine (Sigma) final concentration of 6.1 mg / L. , Penicillin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), final concentration 50 U / ml, streptomycin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) 50 μg / ml, cholera toxin (manufactured by Sigma) 10 ng / ml. mL, basic fibroblast growth factor (bFGF) (manufactured by Sigma) at a final concentration of 20 ng / mL, triiodothyronine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) at a final concentration of 6.5 ng / mL, α-melanocyte stimulating hormone (Calbiochem) and a medium containing calcium chloride (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) at a final concentration of 0.1 μg / ml and a final concentration of 0.17 mmol / l. CO ₂ Culture was performed in the presence for 3 days.
[0049]
Furthermore, glycine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), L-threonine (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), L-hydroxyproline (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.), L-aspartic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Co., Ltd.), The medium was exchanged with a medium supplemented with N-acetyl-L-hydroxyproline (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.). ₂ Culture was performed in the presence for 4 days. The medium was changed every other day.
[0050]
At the end of the culture, the degree of cell proliferation and melanin production were measured.
The measurement of the degree of cell proliferation was carried out by a method using MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] [Experimental Medicine Separate Volume Bio Manual UP Series Molecular Biology Research] Cell Culture Experiments, pp. 89-92, Youtosha (1995)]. To each well of the 24-well microplate was added 0.1 ml of a calcium-magnesium-free Dulbecco's phosphate buffer solution of 5 mg / ml MTT (manufactured by Sigma) per 1 ml of the culture solution. CO ₂ The cells were cultured in the presence for 4 hours. Four hours later, the culture solution was aspirated, and 1 ml of a 0.04 mol / L isopropyl alcohol hydrochloride solution was added to each plate, and mixed until the formazan formed in the well was completely dissolved. The absorbance at 570 nm was measured using 650 nm as a control to determine the degree of cell proliferation.
[0051]
The measurement of the degree of melanin production was performed as follows. That is, after completion of the culture, the culture solution was removed, and each well was washed twice with a 50 mM / l, pH 6.8 phosphate buffer solution, and then 0.5% phosphate buffer solution containing 1% Triton X-100 was added. Then, the plate was stirred for 1 minute with a micromixer to break the cell membrane. Thereto was added 0.2 ml of a phosphate buffer solution containing 0.4% L-dopa (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and the mixture was reacted at 37 ° C. for 8 hours. The absorbance at 405 nm was measured, and the degree of melanin production was calculated from Equation 1.
[0052]
(Equation 1)

The relative degree of melanin production was calculated from Equation 2 with the cell proliferation degree when no sample was added as 100.
[0053]
(Equation 2)

Table 1 shows the relative melanin production in the group to which the test substance was added, assuming that the relative melanin production in the control group was 100.
[0054]
[Table 1]

[0055]
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to Examples and Reference Examples.
【Example】
Example 1
It is blended as shown below, and purified water is added to make the total amount 1000 ml to prepare a whitening drink.
Glycine 5.0 g
L-threonine 5.0 g
L-aspartic acid 5.0 g
5.0 g of ascorbic acid
Sodium benzoate 1.0g
Fructose 10.0g
Appropriate amount of fragrance
Dye appropriate amount
[0056]
Example 2
It is compounded as in the following composition and tableted with a single-shot tableting machine to produce a tablet having a diameter of 7 mm and a weight of 250 mg.
Glycine 1.0g
L-threonine 1.0g
1.0 g of L-aspartic acid
1.0 g of ascorbic acid
1.0 g of apple-derived proanthocyanidins (Reference Example 1)
Lactose 15.0g
0.3g of dried corn starch
Talc 0.27g
0.03 g of calcium stearate
[0057]
Example 3
It is compounded as in the following composition and tableted with a single-shot tableting machine to produce a tablet having a diameter of 7 mm and a weight of 250 mg.
Glycine 1.0g
L-threonine 1.0g
1.0 g of L-hydroxyproline
1.0 g of ascorbic acid
L-cysteine 0.5g
Reduced glutathione 0.5g
Lactose 15.0g
0.3g of dried corn starch
Talc 0.27g
0.03 g of calcium stearate
[0058]
Example 4
A whitening lotion is prepared by mixing as follows and adding purified water to make the total amount 100 g.
Glycine 0.5g
L-threonine 0.5g
L-hydroxyproline 0.5g
Sodium ascorbic acid phosphate 2.0g
0.1 g of apple-derived proanthocyanidins (Reference Example 1)
Dipotassium glycyrrhizinate 0.05g
5.0 g of ethyl alcohol
・ 3-butylene glycol 3.0 g
Polyoxyethylene (25) glyceryl pyroglutamate isostearate diester 0.3 g
Appropriate amount of fragrance
Methyl paraoxybenzoate 0.1 g
[0059]
Example 5
The oil phase component and the aqueous phase component having the following composition are each dissolved uniformly, and the oil phase is added to the aqueous phase while stirring to prepare 100 g of whitening beauty liquid.
(Oil phase component)
Polyoxyethylene (25) glyceryl pyroglutamate isostearate diester 0.3 g
2.0 g of 1,3-butylene glycol
Appropriate amount of fragrance
(Aqueous phase component)
Glycine 0.5g
L-threonine 0.5g
L-hydroxyproline 0.5g
L-methionine 0.2g
Ascorbic acid phosphate magnesium pentahydrate 3.0g
0.1 g of apple-derived proanthocyanidins (Reference Example 1)
Carboxyvinyl polymer 0.1 g
0.1 g of triethanolamine
Glycerin 1.0g
Methyl paraoxybenzoate 0.1 g
0.1 g of citric acid
Sodium citrate 0.2g
5.0 g of ethanol
Purified water qs
[0060]
Example 6
The oil phase component and the aqueous phase component having the following composition are each dissolved uniformly, and the oil phase is added to the aqueous phase while stirring to prepare 100 g of whitening beauty liquid.
(Oil phase component)
Polyoxyethylene (25) glyceryl pyroglutamate isostearate die
Steal 0.3g
Lanolin 0.05g
1,3-butylene glycol 3.0 g
Appropriate amount of fragrance
(Aqueous phase component)
0.5 g of N-acetyl-glycine
L-threonine 0.5g
0.5 g of N-acetyl-L-hydroxyproline
L-histidine hydrochloride 0.3 g
Sodium ascorbic acid phosphate 2.0g
0.1 g of apple-derived proanthocyanidins (Reference Example 1)
1.0 g of ethanol
Methyl paraoxybenzoate 0.1 g
Carboxyvinyl polymer 0.05g
Sodium hyaluronate 0.05g
Chondroitin sodium sulfate 0.02g
Atelocollagen 0.003g
Purified water qs
[0061]
Example 7
An oil phase component and a water phase component having the following compositions are heated to 80 ° C., respectively, so as to be uniform, and the aqueous phase is added to the oil phase while stirring to prepare 100 g of a whitening milky lotion.
(Oil phase component)
Squalane 4.0g
2.0g wheat germ oil
Monoglyceryl stearate 1.0g
4.0 g of polyoxyethylene stearyl ether
Propyl parahydroxybenzoate 0.1g
(Aqueous phase component)
Glycine 0.5g
0.5 g of N-acetyl-L-threonine
0.5 g of N-acetyl-L-hydroxyproline
0.1 g of apple-derived proanthocyanidins (Reference Example 1)
0.2 g of methyl paraoxybenzoate
Propylene glycol 0.1 g
Polyethylene glycol 6000 0.2g
Sodium hyaluronate 0.05g
86.75 g of purified water
[0062]
Example 8
The oil phase component and the aqueous phase component having the following composition are heated to 80 ° C. to make them homogeneous, respectively, and the aqueous phase is added to the oil phase while stirring, emulsified and cooled to prepare 100 g of whitening cream.
(Oil phase component)
Squalane 5.0g
Olive oil 3.0g
2.0g hydrogenated lanolin
2.5g beeswax
Glyceryl monostearate 2.0 g
2.5 g of polyoxyethylene (10 mol) stearyl ether
Sorbitan monostearate 1.5g
1,3-butylene glycol 3.0 g
Fragrance trace
(Aqueous phase component)
Glycine 0.5g
L-threonine 0.5g
Sodium ascorbic acid phosphate 2.0g
0.1 g of apple-derived proanthocyanidins (Reference Example 1)
Glycerin 3.0 g
Carboxyvinyl polymer 0.03 g
0.03 g of triethanolamine
0.3 g of methyl paraben
72.04 g of purified water
[0063]
Reference Example 1
21.6 L of commercially available apple juice (manufactured by JA) is passed through a column (9 cmφ × 50 cm: 3179 ml volume) packed with Diaion HP-20 resin (manufactured by Mitsubishi Kasei) equilibrated with water, and 9 L of 9 L is passed. The column was washed with demineralized water and 2 L of methanol. Next, the target substance is eluted with 1 L of methanol, concentrated under reduced pressure, and once again passed through a column (7.2 cmφ × 48 cm: 1953 cm volume) filled with Diaion HP-20 resin (manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation) equilibrated with water. The column was washed with 4 L of demineralized water, 4 L of 20% (v / v) methanol aqueous solution, 4 L of 30% (v / v) methanol aqueous solution, and then washed with 4 L of 40% (v / v) methanol aqueous solution. The target substance was eluted, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.1 g of a dried product.
[0064]
Next, this was dissolved in 50 ml of 25% (v / v) methanol aqueous solution, and a column packed with Sephadex LH-20 equilibrated with 25% (v / v) methanol aqueous solution (3.4 cmφ × 30 cm: 272 ml) After washing the column sequentially with 500 ml of a 25% (v / v) aqueous methanol solution and 500 ml of a 50% (v / v) aqueous methanol solution, the column was washed with 500 ml of a 75% (v / v) aqueous methanol solution. The substance was eluted and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.5 g of apple-derived proanthocyanidin.
[0065]
Purity using reagent Procyanidin B-2 (Funakoshi) as a standard substance by the Porter method [Porter LJ et al., Phytochemistry, Vol. 25, pp. 223-230, 1986]. As a result of the test, the dried product contained more than 80% of proanthocyanidins.
[0066]
【The invention's effect】
According to the present invention, whitening containing at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof, which is safe and has an excellent whitening action on the skin. The present invention can provide an agent, a food or beverage for whitening, a food or beverage additive, or a cosmetic.

Claims (3)

グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白剤。A whitening agent comprising, as an active ingredient, at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof. グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白用の飲食品または飲食品添加剤。A whitening food or drink or food or drink additive comprising, as an active ingredient, at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof. グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリンもしくはアスパラギン酸、または該各アミノ酸のアシル誘導体、あるいはその塩から選ばれる一種以上を有効成分として含有する美白用の化粧品。A whitening cosmetic comprising, as an active ingredient, at least one selected from glycine, threonine, hydroxyproline or aspartic acid, or an acyl derivative of each amino acid, or a salt thereof.