JP2004309233A - 化学分析装置 - Google Patents
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Abstract
【課題】試料から検査対象の化学物質を短時間で抽出し分析する化学分析装置を提供する。
【解決手段】検査される試料が供給される試料供給部と、試薬を保持する試薬保持部と、前記試料供給部からの試料と前記試薬保持部からの試薬が供給される混合部と前記混合された流体が導入され、前記前記試料中の特定の化学物質を捕捉する捕捉部と、を備える構造体の収容部を備えた化学分析装置であって、前記試料供給部は前記試料とともに前記構造体内を流下する標識が供給され、前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に流下した前記標識を検知する検知装置と、を有することを特徴とする化学分析装置である。
【選択図】 図19
【解決手段】検査される試料が供給される試料供給部と、試薬を保持する試薬保持部と、前記試料供給部からの試料と前記試薬保持部からの試薬が供給される混合部と前記混合された流体が導入され、前記前記試料中の特定の化学物質を捕捉する捕捉部と、を備える構造体の収容部を備えた化学分析装置であって、前記試料供給部は前記試料とともに前記構造体内を流下する標識が供給され、前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に流下した前記標識を検知する検知装置と、を有することを特徴とする化学分析装置である。
【選択図】 図19
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、検体中の成分を分析する化学分析装置に関する。
【0002】
【従来の技術】
WO 00/78455号公報に、増幅を用いた検査のための微小構造体及び方法が記載されている。この装置では、核酸混合物の精製分離法を用いて、DNA混合液をガラスフィルタに通過させた後、洗浄液及び溶離液を通過させてDNAのみを回収している。ガラスフィルタは回転可能な構造体に設けてあり、洗浄液や溶離液等の試薬は同じ構造体内の各試薬リザーバに保持してある。各試薬は構造体が回転することにより発生する遠心力で流動し、各試薬リザーバとガラスフィルタを結ぶ微細流路に設けたバルブを開くことにより試薬がガラスフィルタを通過する。
【0003】
複数の化学物質を含む試料から核酸等の特定の化学物質を抽出し分析する化学分析装置としては、特表2001−527220号公報に、一体型流体操作カートリッジが記載されている。この装置では、一体型カートリッジ内部に溶解液や洗浄液や溶離液等の試薬、及び核酸を捕獲する捕獲構成部品を備え、核酸を含む試料をカートリッジ内部に注入した後、前記試料と溶離液を混合させて前記捕獲構成部品に通過させ、さらに捕獲構成部品に洗浄液を通過させ、さらに捕獲構成部品に溶離液を通過させ、捕獲構成部品を通過した後の溶離液をPCR試薬に接触させ反応チャンバへと流している。
【0004】
特表2001−502793号公報に化学分析用の装置及び方法が記載されている。この装置では、ディスク形状部材内部にチャンバ、流路、リザーバ、分析用セルを設け、遠心チャンバ内に血液サンプルを注入後血球と血清を遠心分離し、血清を試薬が表面にコーティングされたビーズを有する反応チャンバに血清のみを流し、その後洗浄のための溶液を反応チャンバに流し、さらに溶出溶液を反応チャンバに流して、前記溶出溶液を反応チャンバから複数の分析用セルに移動させている。分析セルは複数あり、ある時系列にそって、分注していく。分析セルの流入口は回転中心側にある。
【特許文献1】
WO 00/78455号公報
【特許文献2】
特表2001−527220号公報
【特許文献3】
特表2001−502793号公報
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
化学物質を含む試料から特定の化学物質を抽出し分析する化学分析装置において、その所用時間の短縮は重要な課題である。しかし、前記従来技術においては、分析の途中過程におけるモニタリングの方法やモニタリングの結果による対応方法、それを可能にする装置ついては述べられていない。
【0006】
分析は、分離、混合、洗浄などの複数の工程を含むことが多く、各工程をモニタリングし、工程終了時に即座に次の工程に移ることは動作の所用時間の短縮につながる。また各工程ごとのモニタリングは装置の不具合がおきた場合においても、その不具合に応じて速度制御や加速などの対応をすることが可能になり、検出の失敗などの被害を最小限に押さえることができる。
【0007】
そこで、本発明の目的は、上記課題を解決することにより、試料から検査対象の化学物質を短時間で抽出し分析する化学分析装置を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、試料中の特定の物質の分析過程において、途中の工程を監視する検知装置を備える化学分析装置を供給することで解決できる。
(1)特定の化学物質を含む試料と標識が供給される試料供給部と、試薬を保持する試薬保持部と、前記試料供給部から前記試料と前記標識が供給され、前記試薬保持部から前記試薬が供給される混合部と、前記混合された流体が導入され、前記化学物質を捕捉する捕捉部と、を備える構造体の収容部と、前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に位置する前記標識を検知する検知装置と、を有することを特徴とする化学分析装置である。
【0009】
さらに、検知装置の検出結果に応じて、分析に必要な工程の内容を変更するよう制御することが好ましい。
【0010】
たとえば、(1)において、前記収容部は前記構造体の着脱機構と、前記構造体を回転駆動させる駆動装置と、を備え、前記検知装置における前記標識の検知値に基づいて、前記駆動回転数が変更されるよう制御する
また、分析における全工程を構成する小工程の終了を、検知装置による標識の検出結果で判断することができる。また、試料または、試薬の流動が滞っていることを、検知装置の標識の検出結果で判断し、流動を促す手段を持つことができる。
【0011】
検知値が低い場合に、試料の流下が十分でないとして、回転数をその前よりも増加するよう制御することができる。或は、検知値が十分な場合は、試料の所望の流下が十分であるとして、その工程を終了し、次の工程に移行するよう制御することができる。
【0012】
また、前記標識は、発光体、100ナノメートルより小さい微粒子、色素、磁性体、におい分子、有機溶媒を、の少なくともいずれか或はそれらを複数備えることができる。
【0013】
これらにより、試料から検査対象の化学物質を短時間で抽出し分析する化学分析装置を提供することができる。
【0014】
化学分析装置に、試料と検出剤を混ぜたものを導入し、検出剤を検出することで、工程の様子をモニタリングすることができ、分析に必要な各工程の終了に検出することで、各工程の処理時間を短縮でき、さらに、動作の不具合を検出することで、フォローが可能になり、精度をあげることができる。
【0015】
なお、標識を用いる点に関して、調査を行ったところ、特開平6−94676号公報、特開平11−230968号公報、などがあったが、いずれも本発明のように、試料流体と共に流路を流下して検出する形態を開示するものではなかった。
【0016】
【発明の実施の形態】
図1〜図20を参照して、本発明による化学分析装置を遺伝子分析装置に適用した実施例を説明する。なお、本発明は、明細書に開示した内容に限定されるものではなく、周知技術あるいは今後周知技術となった技術に基づく変更を除外するものではない。
(実施例1)
以下で保持ディスク上に光学装置を備えない場合を示す。
【0017】
図1は本発明による化学分析装置の全体構成図である。遺伝子分析装置1は、チャンバー内部に、モータ11と、モータ11により回転可能に支持された保持ディスク12と、保持ディスク12上の突起121により位置決めされた複数の扇形の分析ディスク2と、保持ディスクの位置を決めるための位置決め用突起17と、位置検出器16と、液体の流動を制御するための穿孔機と空気を押し出すための空気導入器を備えた穿孔機13と、加温及び検出のための光学装置14を備えている。光学装置14は、検出のための光学フィルタを備えている。光学装置14は、光学フィルタを切り替えることで複数の蛍光スペクトルを検出する。
【0018】
図2は分析ディスク2の組図の断面図である。分析ディスク2は下カバー40(図3)と流路部30(図4)と上カバー20(図5)を接合して構成している。上カバー20は、試料注入口1020、複数の試薬注入口1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017及び複数の通気孔1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、流路部30の血清分離部1050を観測するための血清分離部観察窓1040、毛細管1054を観測するための毛細管観察窓1041、混合容器1057を観測するための混合容器観察窓1042、廃液回収容器1063を観測するための廃液容器観察窓1043、検出容器1068を観測するための検出容器観察窓1044を備えている。下カバー40は、位置決め孔460を備えている。分析ディスク2は、保持ディスク12の突起121に対して位置決め孔460が嵌め合うことで位置決めされる。
【0019】
流路部30の構成図を図4に示す。図4に示す流路部の実施例は、全血から血清を分離後、血清中のウイルスに含まれる核酸を抽出し分析する流路を構成している。
以下全血を試料として用いた場合のウイルス核酸の抽出及び分析動作を説明する。抽出及び分析動作の流れを図6、図7、図8に示す。
【0020】
操作者は分析ディスク2の上カバー20より各試薬注入口を通して試薬を各試薬容器に分注し、蓋をする。分析数に応じて必要な数の分析ディスクに試薬を注入後、保持ディスク12に分析ディスクを装着する。
【0021】
次に真空採血管等で採血した全血に、検出剤として2種類の蛍光ビーズ、例えば、発光スペクトル580ナノメートル、直径20ナノメートル、比重1.05の蛍光ビーズ、発光スペクトル440ナノメートル、直径15マイクロメートル、比重1.05の蛍光ビーズを混合し、試料注入口210より試料容器310に注入する(図9)注入した全血1110を図9に示す。全血を注入後、モータ11で保持ディスク12を回転する。試料容器310に注入された全血は、保持ディスク12の回転により発生する遠心力の作用で外周側に流動し、血球分離部1050に流れ込む。このとき、血清分離部1050の容量をこえた全血は、全血廃棄流路1051を流れ、全血廃棄容器1052に入る。
【0022】
保持ディスク12の回転数が増加するにつれて血球成分(比重は赤血球1.095、白血球1.063―1.085)と血清(比重は血小板1.032、血漿1.025−1.029)とが比重の違いで徐々に分離する。このときφ20ナノメートルのビーズはブラウン運動の影響で沈殿せず、大部分は血清側1111に留まるが、φ15マイクロメートルのビーズは血球1112とともに血球保持容器1053に移動する(図10)。光学装置14を血清分離部観察窓1040上に移動する。光学装置14により血清分離部観察窓1040からφ15マイクロメートルのビーズの蛍光を検出できなくなったら、全血中の血清と血球の分離は終了したとして、次の工程に移る。
【0023】
本実施例では、血球と血清を含む血液試料と前記試料と共に前記構造体内を流下する標識とが供給される試料注入口210と、試料注入口210の下流に分離した前記血球を主として収容する領域と分離した前記血清を主として収容する領域とを有する血清分離部1050と、を備える構造体である分析ディスク2を収容する収容部である保持ディスク12と、ディスクを回転させる駆動装置であるモータ11と、を備え、前記分析ディスク2の外側に設置され、前記分析ディスク2内の流路を流下した標識を検知する検知装置と、を有し、試料中の血清と血球とを分離する回転を行った後の分析ディスク2から検知装置で検知された前記標識の反応が所定値以下の場合、再度血清と血球とを分離する回転を行う制御を有することを特徴とする。
【0024】
一方、例えば、前述のように、検知装置で検知された前記標識の反応が所定値より大きい場合、前記分離工程を終了する。そして、次の工程に移行する。
また、前記再度の回転の際は、前記検知前の前記回転の回転数より多い回転数で前記構造体が再回転されるよう制御される。また、例えば、所定時間以内に、血清と血球の分離が終了しないときには、モータ11の回転数をさらにあげる。
【0025】
モータ11を止め、保持ディスク12を停止させると分離した血清1111は毛細管1054を毛細管現象により、流動する(図11)。光学装置14を毛細管検出窓1041上に移動し、光学装置14により、毛細管検出窓からφ20ナノメートルのビーズの蛍光を検出した段階で、血清は毛細管出口1055まで流動したと判断し、次の工程に移る。この工程で、所定時間内にφ20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出できない場合には、毛細管検出窓1041から、φ20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出するまで、空気導入器13により、試料注入口210から、空気圧をかけることで毛細管の途中で留まっている血清を毛細管出口1055まで押し出す。
【0026】
また、このように、血球と血清を含む血液試料と前記試料と共に前記構造体内を流下する標識とが供給される試料注入口210と、試料注入口210の下流に分離した前記血球を主として収容する領域と分離した前記血清を主として収容する領域とを有する血清分離部1050と、分離された血清を含む流体が流れる毛細管1054と、溶解液保持容器311のような試薬容器に連絡する流路とが連絡される混合部1056や混合容器1057と、を備える構造体である分析ディスク2を収容する収容部である保持ディスク12と、ディスクを回転させる駆動装置であるモータ11と、を備え、前記分析ディスク2の外側に設置され、前記分析ディスク2内の流路を流下した標識を検知する検知装置と、を有し、検知装置で検知された標識の反応が所定値以下の場合、血清を含む流体の毛細管1054への流下を促す流体が血清分離部1050の上流側から供給されるよう制御されることを特徴とする。前記例は流体として空気を用いたがその他液体であってもよい。そして、前述のように、検知された標識の反応が所定値より大きい場合、前記流体の前記細管への流下工程を終了する。次の工程に移行することができる。
【0027】
血清が毛細管を満たしたことを確認した後、次の工程に移る。穿孔機13で溶解液通気孔1024の蓋を穿孔し、モータ11を回転させる。血清保持容器に保持された血清と溶解液保持容器311に保持された溶解液は同時に、溶解液流出流路312、混合部1056を通過し、混合液保持容器に流れ込む。血清及び溶解液が混合容器1057に流れ込むと、血清と溶解液との混合液1113を一旦内周側に戻すような流路構造(混合液戻り流路1059)のために、混合液は一旦混合容器1057に保持され(図12)、混合容器1057内で血清と溶解液が混合される。混合容器1057は、(図13)のように二段構造を持つ。反応容器の上段1058の真上に混合容器検出窓1042がある。光学装置14を混合容器検出窓1042上に移動する。溶解液と血清の混合状態は血清中に含まれるφ20ナノメートルの蛍光ビーズの分布状態から判断する。回転中の分析ディスクの混合容器検出窓1042から検出される蛍光ビーズの発光を、光学装置14により検出し、反応容器中のφ20ナノメートルの蛍光ビーズの分布を調べる。分布の差の大きさで混合状態を判断する。十分に混合したことを確認した後、次の工程に移る。
【0028】
モータ11を停止させ、追加液容器通気孔1025を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると追加液は混合容器1057に流れ込み、混合容器1057内の混合液量が増え混合液戻り流路1059の最内周側を越えると、混合液1113は混合液戻り流路1059から混合液流出流路1060を経て核酸結合部材301へと流出する。追加液には溶解液と同じ溶液を使用する。
【0029】
溶解液は、血清中のウイルスや細菌等からその膜を溶解して核酸を溶出させる働きをするが、さらに核酸結合部材301への核酸の吸着を促進させる。このような試薬としては、DNAの溶出及び吸着には塩酸グアニジンを、RNAにはグアニジンチオシアネートを用いればよく、核酸結合部材としては石英やガラスの多孔質材や繊維フィルタ等を用いればよい。また核酸結合部材301には、最小捕集直径がφ20ナノメートルよりも大きいものを使用するので、φ20ナノメートルの蛍光ビーズは物理的に核酸結合部材に捕集されずに、通過する。
【0030】
このようにして溶解液と血清の混合液が核酸結合部材を通過すると、核酸が核酸結合部材301に吸着し、液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062を経て、廃液回収容器1063に流れ込む(図14)。溶解液と血清の混合液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1114に光学機器14を移動し、廃液回収容器窓1043から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、混合液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。
【0031】
モータ11を停止させ、第一洗浄液通気孔1026を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第一洗浄液は第一洗浄液保持容器1064から、第一洗浄液流出流路1065を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図15)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液と、新たに流れた第一洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1115に光学機器14を移動し、廃液回収容器窓1043から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第一洗浄液が核酸結合部材を通過していることを確認する。
【0032】
また、このように、血球と血清を含む血液試料と前記試料と共に前記構造体内を流下する標識とが供給される試料注入口210と、試料注入口210の下流に分離した前記血球を主として収容する領域と分離した前記血清を主として収容する領域とを有する血清分離部1050と、分離された血清を含む流体が流れる毛細管1054と、溶解液保持容器311のような試薬容器に連絡する流路とが連絡される混合部1056や混合容器1057と、この混合部を経た混合流体が導入され混合流体中の特定の核酸を捕捉するための核酸結合部材301などを備えた核酸捕捉部と、その核酸捕捉部を経た混合流体が溜められる廃液回収容器1063と、を備える構造体である分析ディスク2を収容する収容部である保持ディスク12と、ディスクを回転させる駆動装置であるモータ11と、を備え、前記分析ディスク2の外側に設置され、前記分析ディスク2内の流路を流下した標識を検知する検知装置と、を有し、混合部の混合流体を廃液回収容器1063に導入する回転を行った後の前記構造体から検知装置で検知された標識の反応が所定値以下の場合、再度混合流体を廃液回収容器1063に導入する回転を行うよう制御されることを特徴とすることができる。
【0033】
また、この再度の回転の際は、前記検知前の前記回転の回転数より多い回転数で前記構造体が再回転されるよう制御される。たとえば、前述の20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第一洗浄液には、溶解液と成分が同じで、ほぼ同じ濃度のものを用いる。
【0034】
モータ11を停止させ、第二洗浄液通気孔1027を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第二洗浄液は第二洗浄液保持容器1066、第二洗浄液流出流路1067を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図16)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液、第一洗浄液と、新たに流れた第二洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1116に光学機器14を移動し、廃液回収容器窓1043から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第二洗浄液が核酸結合部材301を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第二洗浄液にはエタノールを高濃度に含む溶液を使用する。
【0035】
モータ11を停止させ、検出容器通気孔1028の蓋を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、検出容器1068にあらかじめ封入されていた流路洗浄液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062を通過し、廃液回収容器1063に流入する。流路洗浄液は、水や低塩濃度の溶液を用いる。
【0036】
モータ11を停止させ、封止液通気孔1029の蓋を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、封止液は、廃液容器戻り流路1061に流れ込むが、その粘性と廃液容器戻り流路1061の戻り構造のために、流路の途中で止まる。止まった封止液1117を図17に図示する。封止液には、後の工程で用いる溶離液よりも比重が大きくなるように調整したゲルを利用する。
【0037】
モータ11を停止させ、溶離液通気孔1030の蓋を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、溶離液は溶離液保持容器1069、溶離液流出流路1070、核酸結合部位301を通過し、検出容器1068に流入する(図18)。核酸結合部位301に吸着していた核酸は溶離液に溶離する。溶離液には、水または低塩濃度の溶液を使用する。
【0038】
モータ11を停止させ、検出液通気孔1031を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、検出液は検出容器1068に流れ込む。検出液は、核酸を増幅し検出するための試薬で、増幅に必要なプライマー、核酸合成酵素、デオキシリボ三りん酸、緩衝液、金属イオンなどを含んでいる。増幅や検出の方式によって、蛍光色素、蛍光色素やビオチン修飾したプライマー、蛍光色素を修飾したデオキシリボ三りん酸を含んでもよい。
【0039】
モータ11を停止させ、光学装置14で、検出容器1068を増幅方法に適した温度に加温する。たとえば恒温増幅法、LAMP法ならば、55−65℃が望ましい。
増幅終了後、光学装置14を検出容器観察窓1044上に移動させ、光学装置14で発光量を測定する。
【0040】
全行程における、途中過程のモニタリングをする工程と、モニタリングの結果に対しての対応方法の関係を示したものを図19に示す。
【0041】
上記穿孔、加温、検出時には保持ディスク12を所定の位置に停止させる必要がある。図1に示すように、保持ディスク12には位置決め用突起17を設けてあり、位置検出器16で保持ディスクの回転位置を検出し、モータ11の回転及び穿孔機13の回転及び上下動、光学装置14の回転、照射、検出を制御する。
【0042】
例えば図20に穿孔機13の動作タイミングを示す。保持ディスク12は、全血或いは各試薬の流動終了後回転数を低下させ、位置決め用の低速回転を維持する。位置検出器16が位置決め用突起17を検出すると保持ディスク12を停止し、穿孔機13を下降させ各試薬貯蔵容器の通気孔の蓋に穴をあけた後、再び上昇する。穿孔後保持ディスク12は、穿孔終了後の試薬貯蔵容器から試薬が流出しない程度の低速で回転し、次の分析ディスクの位置、すなわち分析ディスクが6枚装着されている場合は60度回転して停止し、同様の穿孔動作を繰り返す。分析ディスクがどこに装着されているかは、例えば光学装置14で光を照射し、分析ディスクからの反射光を調べればよい。すべての分析ディスクの穿孔が終了した後、保持ディスクは高速で回転し試薬を流動させる。
【0043】
本発明によれば、検体中に含まれるウィルスの核酸を精製、検出するための工程を、常にモニタリングすることで、各工程の終了を即座に感知することができるため、各工程の必要所用時間が最小限ですむため、全工程の処理時間を短縮することができる。
さらに、本発明によれば、検体中にあらかじめ含まれる成分を検出するのではなく、検出しやすい検出剤を加えるために、モニタリングのために高感度の検出器を必要としない。また、定量の検出剤を加えるために、検体中の成分を検出する場合に比べ、ばらつきが小さくなる。
【0044】
(実施例2)
以下で保持ディスクが光学装置を備えている場合を示す。
基本的には、図1〜図22を参照して、本発明による化学分析装置を遺伝子分析装置に適用した実施例を説明する。
【0045】
基本的には、図1に示す構成を有することができる。
しめすは本発明による遺伝子分析装置の全体構成図である。なお、発光器14は、検出のための光学フィルタを備えている。発光器14は、光学フィルタを切り替えることで複数の励起光を発光する点が特徴である。これに対応して実施例1の形態及び工程を備える。
【0046】
例えば、保持ディスク12は、蛍光ビーズや蛍光色素からの発光を検出するための、複数の受光器を備えている。受光器は、それぞれ、受光する光に適した光学フィルタを備えている。図21は保持ディスク12の構成である。保持ディスク上に、血清分離受光器2010、毛細管受光器2011、混合容器受光器2012、廃液容器受光器2013、検出容器受光器2014と突起121を備えている。
【0047】
なお、一種類の蛍光ビーズ、例えば発光スペクトル580ナノメートル、直径20ナノメートル、比重1.05の蛍光ビーズを使用しても、図6〜10など記の動作は可能である。すなわち、保持ディスク12の回転数が増加するにつれて血球成分と血清とが比重の違いで徐々に分離する。このときφ20ナノメートルのビーズはブラウン運動の影響で沈殿せず、大部分は血清側に留まる。発光器14を血清分離部観察窓1040上に移動し、ヘモグロビンの吸収波長である540ナノメートル付近のスペクトルをもつ光を照射する。このとき血清分離が不十分のときには、血清部分に血球が混入しているので、血清部分の吸光スペクトルはヘモグロビンの吸光スペクトルにシフトする。血清部分に血球の混入が検出されたときは、モータ11で保持ディスク12を回転し、再び血清分離を行う。このときさらに回転数を上げる。血清分離部受光器2010から血球の吸光を検出できなくなったら、全血中の血清と血球の分離は終了したとして、次の工程に移る
モータ11を止め、ディスクを停止させると分離した血清1111は毛細管1054を毛細管現象により、流動する(図11)。発光器14を毛細管検出窓1041上に移動し、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射する。毛細管受光器2011から直径20ナノメートルのビーズの蛍光を検出した段階で、血清は毛細管出口1055まで流動したと判断し、次の工程に移る。この工程で、所定時間内に直径20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出できない場合には、毛細管受光器2011から、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出するまで、空気導入器13により、試料注入口210から、空気圧をかけることで毛細管の途中で留まっている血清を毛細管出口1055まで押し出す。
【0048】
血清が毛細管を満たしたことを確認した後、実施例1と同様に、次の工程に移る。穿孔機13で溶解液通気孔の蓋を穿孔し、モータ11を回転させる。血清保持容器1050に保持された血清と溶解液保持容器311に保持された溶解液は同時に、溶解液流出流路312、混合部1056を通過し、混合液容器1057に流れ込む。血清及び溶解液が混合容器1057に流れ込むと、血清と溶解液との混合液1113を一旦内周側に戻すような流路構造(混合液戻り流路1059)のために、混合液は一旦混合容器380に保持され(図12)、混合容器1057内で血清と溶解液が混合される。反応容器は、(図13)のように二段構造を持つ。反応容器の上段1058の真上に混合容器検出窓1042がある。発光器14を混合容器検出窓1042上に移動し、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射する。溶解液と血清の混合状態は血清中に含まれる直径20ナノメートルの蛍光ビーズの分布状態から判断する。回転中の分析ディスクの反応容器1057から検出される蛍光ビーズの発光を、反応容器受光器2012により検出し、反応容器中の蛍光ビーズの分布を調べる。分布の差の大きさで混合状態を判断する。十分に混合したことを確認した後、実施例1と同様に、次の工程に移る。
【0049】
溶解液と血清の混合液が核酸結合部材を通過すると、核酸が核酸結合部材に吸着し、液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062廃液回収容器1063に流れ込む(図14)。溶解液と血清の混合液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1114に発光器14を移動し、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射し、廃液回収容器受光器2013から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、混合液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。
【0050】
モータ11を停止させ、第一洗浄液通気孔1026を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第一洗浄液は第一洗浄液保持容器1064から、第一洗浄液流出流路1065を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図15)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液と、新たに流れた第一洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1115に発光器14を移動し、φ20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射し、廃液回収容器受光器2013から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第一洗浄液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第一洗浄液には、溶解液と成分が同じで、ほぼ同じ濃度のものを用いる。
【0051】
モータ11を停止させ、第二洗浄液通気孔1027を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第二洗浄液は第二洗浄液保持容器1066、洗浄液流出流路1067を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図16)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液、第一洗浄液と、新たに流れた第二洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1116に発光器14を移動し、φ20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射し、廃液回収容器受光器2013から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第二洗浄液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第二洗浄液にはエタノールを高濃度に含む溶液を使用する。
【0052】
モータ11を停止させ、検出容器通気孔1028を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、検出容器1068にあらかじめ封入されていた流路洗浄液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062を通過し、廃液回収容器1063に流入する。
モータ11を停止させ、封止液通気孔1029を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、封止液は、廃液容器戻り流路1061に流れ込むが、その粘性と廃液容器戻り流路1061の戻り構造のために、流路の途中で止まる。止まった封止液1117を図17に図示する。封止液には、後の工程で用いる溶離液よりも比重が大きくなるように調整したゲルを利用する。
【0053】
モータ11を停止させ、溶離液通気孔1030を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、溶離液は溶離液保持容器1069、溶離液流出流路1070、核酸結合部位301を通過し、検出容器1068に流入する(図18)。核酸結合部位に吸着していた核酸は溶離液に溶離する。溶離液には、水または低塩濃度の溶液を使用する。
【0054】
モータ11を停止させ、検出液通気孔1031を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、検出液は検出容器1068に流れ込む。検出液は、核酸を増幅し検出するための試薬で、増幅に必要なプライマー、核酸合成酵素、デオキシリボ三りん酸、緩衝液、金属イオンなどを含んでいる。増幅や検出の方式によって、蛍光色素、蛍光色素やビオチン修飾したプライマー、蛍光色素を修飾したデオキシリボ三りん酸を含んでもよい。
【0055】
モータ11を停止させ、発光器14で検出容器1068を増幅方法に適した温度に加温する。たとえば恒温増幅法、LAMP法ならば、55−65℃が望ましい。
増幅終了後、発光器14を検出容器観察窓1044上に移動させ、検出のための光を照射し、発光量もしくは吸光量を検出容器受光器2014で測定する。全行程における、途中過程のモニタリングをする工程と、モニタリングの結果に対しての対応方法の関係を示したものを図22に示す。
【0056】
上記穿孔、加温、検出時には保持ディスク12を所定の位置に停止させる必要がある。図1に示すように、保持ディスク12には位置決め用突起17を設けてあり、位置検出器16で保持ディスクの回転位置を検出し、モータ11の回転及び穿孔機13の回転及び発光器14回転、照射を制御する。
【0057】
例えば図20に穿孔機13の動作タイミングを示す。保持ディスク12は、全血或いは各試薬の流動終了後回転数を低下させ、位置決め用の低速回転を維持する。位置検出器16が位置決め用突起17を検出すると保持ディスク12を停止し、穿孔機13を下降させ各試薬貯蔵容器の通気孔の蓋に穴をあけた後、再び上昇する。穿孔後保持ディスク12は、穿孔終了後の試薬貯蔵容器から試薬が流出しない程度の低速で回転し、次の分析ディスクの位置、すなわち分析ディスクが6枚装着されている場合は60度回転して停止し、同様の穿孔動作を繰り返す。分析ディスクがどこに装着されているかは、例えば発光器から光を照射しその反射光を調べればよい。すべての分析ディスクの穿孔が終了した後、保持ディスクは高速で回転し試薬を流動させる。
【0058】
本発明によれば、検体中に含まれるウィルスの核酸を精製、検出するための工程を、常にモニタリングすることで、各工程の終了を即座に感知することができるため、各工程の必要所用時間が最小限ですむため、全工程の処理時間を短縮することができる。
【0059】
或は、さらに、本発明によれば、検体中にあらかじめ含まれる成分を検出するのではなく、検出しやすい検出剤を定量加えるために、モニタリングのために高感度の検出器を必要としない。また、定量の検出剤を加えるために、検体中の成分を検出する場合に比べ、ばらつきが小さくなる。
【0060】
或は、さらに、本発明によれば、受光のための光学装置が保持ディスクにあらかじめついているため、光学的に単純な構造となり、また構造的にも安定するため、より精度よく測定を行うことができる。
【0061】
【発明の効果】
本発明により、試料から検査対象の化学物質を短時間で抽出し分析する化学分析装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本実施例における化学分析装置の全体構成図である
【図2】本実施例における分析ディスクの組図の断面図である
【図3】本実施例における分析ディスクの上カバーの構成図である
【図4】本実施例における分析ディスクの流路部の構成図である。
【図5】本実施例における分析ディスクの下カバーの構成図である。
【図6】本実施例における、動作説明図である。
【図7】本実施例における、動作説明図である。
【図8】本実施例における、動作説明図である。
【図9】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図10】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図11】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図12】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図13】本実施例における分析ディスクの断面図である。
【図14】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図15】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図16】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図17】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図18】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図19】本実施例におけるモニタリングの動作説明図である。
【図20】本実施例における穿孔機の動作説明図である。
【図21】本実施例における保持ディスクの構成図である。
【図22】本実施例におけるモニタリングの動作説明図である。
【符号の説明】
1・・・遺伝子分析装置、2・・・分析ディスク、11・・・モータ、12・・・保持ディスク、13・・・穿孔機、14・・・光学装置、16・・・位置検出器、20・・・上カバー、30・・・流路部、121・・・突起、1020・・・試料注入口、1010・・・試薬注入口、1021・・・通気孔、301・・・核酸結合部材、310・・・試料容器、1054・・・血清毛細管、1056・・・混合部、1057・・・反応容器、1068・・・検出容器、460・・・位置決め孔
【発明の属する技術分野】
本発明は、検体中の成分を分析する化学分析装置に関する。
【0002】
【従来の技術】
WO 00/78455号公報に、増幅を用いた検査のための微小構造体及び方法が記載されている。この装置では、核酸混合物の精製分離法を用いて、DNA混合液をガラスフィルタに通過させた後、洗浄液及び溶離液を通過させてDNAのみを回収している。ガラスフィルタは回転可能な構造体に設けてあり、洗浄液や溶離液等の試薬は同じ構造体内の各試薬リザーバに保持してある。各試薬は構造体が回転することにより発生する遠心力で流動し、各試薬リザーバとガラスフィルタを結ぶ微細流路に設けたバルブを開くことにより試薬がガラスフィルタを通過する。
【0003】
複数の化学物質を含む試料から核酸等の特定の化学物質を抽出し分析する化学分析装置としては、特表2001−527220号公報に、一体型流体操作カートリッジが記載されている。この装置では、一体型カートリッジ内部に溶解液や洗浄液や溶離液等の試薬、及び核酸を捕獲する捕獲構成部品を備え、核酸を含む試料をカートリッジ内部に注入した後、前記試料と溶離液を混合させて前記捕獲構成部品に通過させ、さらに捕獲構成部品に洗浄液を通過させ、さらに捕獲構成部品に溶離液を通過させ、捕獲構成部品を通過した後の溶離液をPCR試薬に接触させ反応チャンバへと流している。
【0004】
特表2001−502793号公報に化学分析用の装置及び方法が記載されている。この装置では、ディスク形状部材内部にチャンバ、流路、リザーバ、分析用セルを設け、遠心チャンバ内に血液サンプルを注入後血球と血清を遠心分離し、血清を試薬が表面にコーティングされたビーズを有する反応チャンバに血清のみを流し、その後洗浄のための溶液を反応チャンバに流し、さらに溶出溶液を反応チャンバに流して、前記溶出溶液を反応チャンバから複数の分析用セルに移動させている。分析セルは複数あり、ある時系列にそって、分注していく。分析セルの流入口は回転中心側にある。
【特許文献1】
WO 00/78455号公報
【特許文献2】
特表2001−527220号公報
【特許文献3】
特表2001−502793号公報
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
化学物質を含む試料から特定の化学物質を抽出し分析する化学分析装置において、その所用時間の短縮は重要な課題である。しかし、前記従来技術においては、分析の途中過程におけるモニタリングの方法やモニタリングの結果による対応方法、それを可能にする装置ついては述べられていない。
【0006】
分析は、分離、混合、洗浄などの複数の工程を含むことが多く、各工程をモニタリングし、工程終了時に即座に次の工程に移ることは動作の所用時間の短縮につながる。また各工程ごとのモニタリングは装置の不具合がおきた場合においても、その不具合に応じて速度制御や加速などの対応をすることが可能になり、検出の失敗などの被害を最小限に押さえることができる。
【0007】
そこで、本発明の目的は、上記課題を解決することにより、試料から検査対象の化学物質を短時間で抽出し分析する化学分析装置を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、試料中の特定の物質の分析過程において、途中の工程を監視する検知装置を備える化学分析装置を供給することで解決できる。
(1)特定の化学物質を含む試料と標識が供給される試料供給部と、試薬を保持する試薬保持部と、前記試料供給部から前記試料と前記標識が供給され、前記試薬保持部から前記試薬が供給される混合部と、前記混合された流体が導入され、前記化学物質を捕捉する捕捉部と、を備える構造体の収容部と、前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に位置する前記標識を検知する検知装置と、を有することを特徴とする化学分析装置である。
【0009】
さらに、検知装置の検出結果に応じて、分析に必要な工程の内容を変更するよう制御することが好ましい。
【0010】
たとえば、(1)において、前記収容部は前記構造体の着脱機構と、前記構造体を回転駆動させる駆動装置と、を備え、前記検知装置における前記標識の検知値に基づいて、前記駆動回転数が変更されるよう制御する
また、分析における全工程を構成する小工程の終了を、検知装置による標識の検出結果で判断することができる。また、試料または、試薬の流動が滞っていることを、検知装置の標識の検出結果で判断し、流動を促す手段を持つことができる。
【0011】
検知値が低い場合に、試料の流下が十分でないとして、回転数をその前よりも増加するよう制御することができる。或は、検知値が十分な場合は、試料の所望の流下が十分であるとして、その工程を終了し、次の工程に移行するよう制御することができる。
【0012】
また、前記標識は、発光体、100ナノメートルより小さい微粒子、色素、磁性体、におい分子、有機溶媒を、の少なくともいずれか或はそれらを複数備えることができる。
【0013】
これらにより、試料から検査対象の化学物質を短時間で抽出し分析する化学分析装置を提供することができる。
【0014】
化学分析装置に、試料と検出剤を混ぜたものを導入し、検出剤を検出することで、工程の様子をモニタリングすることができ、分析に必要な各工程の終了に検出することで、各工程の処理時間を短縮でき、さらに、動作の不具合を検出することで、フォローが可能になり、精度をあげることができる。
【0015】
なお、標識を用いる点に関して、調査を行ったところ、特開平6−94676号公報、特開平11−230968号公報、などがあったが、いずれも本発明のように、試料流体と共に流路を流下して検出する形態を開示するものではなかった。
【0016】
【発明の実施の形態】
図1〜図20を参照して、本発明による化学分析装置を遺伝子分析装置に適用した実施例を説明する。なお、本発明は、明細書に開示した内容に限定されるものではなく、周知技術あるいは今後周知技術となった技術に基づく変更を除外するものではない。
(実施例1)
以下で保持ディスク上に光学装置を備えない場合を示す。
【0017】
図1は本発明による化学分析装置の全体構成図である。遺伝子分析装置1は、チャンバー内部に、モータ11と、モータ11により回転可能に支持された保持ディスク12と、保持ディスク12上の突起121により位置決めされた複数の扇形の分析ディスク2と、保持ディスクの位置を決めるための位置決め用突起17と、位置検出器16と、液体の流動を制御するための穿孔機と空気を押し出すための空気導入器を備えた穿孔機13と、加温及び検出のための光学装置14を備えている。光学装置14は、検出のための光学フィルタを備えている。光学装置14は、光学フィルタを切り替えることで複数の蛍光スペクトルを検出する。
【0018】
図2は分析ディスク2の組図の断面図である。分析ディスク2は下カバー40(図3)と流路部30(図4)と上カバー20(図5)を接合して構成している。上カバー20は、試料注入口1020、複数の試薬注入口1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017及び複数の通気孔1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、流路部30の血清分離部1050を観測するための血清分離部観察窓1040、毛細管1054を観測するための毛細管観察窓1041、混合容器1057を観測するための混合容器観察窓1042、廃液回収容器1063を観測するための廃液容器観察窓1043、検出容器1068を観測するための検出容器観察窓1044を備えている。下カバー40は、位置決め孔460を備えている。分析ディスク2は、保持ディスク12の突起121に対して位置決め孔460が嵌め合うことで位置決めされる。
【0019】
流路部30の構成図を図4に示す。図4に示す流路部の実施例は、全血から血清を分離後、血清中のウイルスに含まれる核酸を抽出し分析する流路を構成している。
以下全血を試料として用いた場合のウイルス核酸の抽出及び分析動作を説明する。抽出及び分析動作の流れを図6、図7、図8に示す。
【0020】
操作者は分析ディスク2の上カバー20より各試薬注入口を通して試薬を各試薬容器に分注し、蓋をする。分析数に応じて必要な数の分析ディスクに試薬を注入後、保持ディスク12に分析ディスクを装着する。
【0021】
次に真空採血管等で採血した全血に、検出剤として2種類の蛍光ビーズ、例えば、発光スペクトル580ナノメートル、直径20ナノメートル、比重1.05の蛍光ビーズ、発光スペクトル440ナノメートル、直径15マイクロメートル、比重1.05の蛍光ビーズを混合し、試料注入口210より試料容器310に注入する(図9)注入した全血1110を図9に示す。全血を注入後、モータ11で保持ディスク12を回転する。試料容器310に注入された全血は、保持ディスク12の回転により発生する遠心力の作用で外周側に流動し、血球分離部1050に流れ込む。このとき、血清分離部1050の容量をこえた全血は、全血廃棄流路1051を流れ、全血廃棄容器1052に入る。
【0022】
保持ディスク12の回転数が増加するにつれて血球成分(比重は赤血球1.095、白血球1.063―1.085)と血清(比重は血小板1.032、血漿1.025−1.029)とが比重の違いで徐々に分離する。このときφ20ナノメートルのビーズはブラウン運動の影響で沈殿せず、大部分は血清側1111に留まるが、φ15マイクロメートルのビーズは血球1112とともに血球保持容器1053に移動する(図10)。光学装置14を血清分離部観察窓1040上に移動する。光学装置14により血清分離部観察窓1040からφ15マイクロメートルのビーズの蛍光を検出できなくなったら、全血中の血清と血球の分離は終了したとして、次の工程に移る。
【0023】
本実施例では、血球と血清を含む血液試料と前記試料と共に前記構造体内を流下する標識とが供給される試料注入口210と、試料注入口210の下流に分離した前記血球を主として収容する領域と分離した前記血清を主として収容する領域とを有する血清分離部1050と、を備える構造体である分析ディスク2を収容する収容部である保持ディスク12と、ディスクを回転させる駆動装置であるモータ11と、を備え、前記分析ディスク2の外側に設置され、前記分析ディスク2内の流路を流下した標識を検知する検知装置と、を有し、試料中の血清と血球とを分離する回転を行った後の分析ディスク2から検知装置で検知された前記標識の反応が所定値以下の場合、再度血清と血球とを分離する回転を行う制御を有することを特徴とする。
【0024】
一方、例えば、前述のように、検知装置で検知された前記標識の反応が所定値より大きい場合、前記分離工程を終了する。そして、次の工程に移行する。
また、前記再度の回転の際は、前記検知前の前記回転の回転数より多い回転数で前記構造体が再回転されるよう制御される。また、例えば、所定時間以内に、血清と血球の分離が終了しないときには、モータ11の回転数をさらにあげる。
【0025】
モータ11を止め、保持ディスク12を停止させると分離した血清1111は毛細管1054を毛細管現象により、流動する(図11)。光学装置14を毛細管検出窓1041上に移動し、光学装置14により、毛細管検出窓からφ20ナノメートルのビーズの蛍光を検出した段階で、血清は毛細管出口1055まで流動したと判断し、次の工程に移る。この工程で、所定時間内にφ20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出できない場合には、毛細管検出窓1041から、φ20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出するまで、空気導入器13により、試料注入口210から、空気圧をかけることで毛細管の途中で留まっている血清を毛細管出口1055まで押し出す。
【0026】
また、このように、血球と血清を含む血液試料と前記試料と共に前記構造体内を流下する標識とが供給される試料注入口210と、試料注入口210の下流に分離した前記血球を主として収容する領域と分離した前記血清を主として収容する領域とを有する血清分離部1050と、分離された血清を含む流体が流れる毛細管1054と、溶解液保持容器311のような試薬容器に連絡する流路とが連絡される混合部1056や混合容器1057と、を備える構造体である分析ディスク2を収容する収容部である保持ディスク12と、ディスクを回転させる駆動装置であるモータ11と、を備え、前記分析ディスク2の外側に設置され、前記分析ディスク2内の流路を流下した標識を検知する検知装置と、を有し、検知装置で検知された標識の反応が所定値以下の場合、血清を含む流体の毛細管1054への流下を促す流体が血清分離部1050の上流側から供給されるよう制御されることを特徴とする。前記例は流体として空気を用いたがその他液体であってもよい。そして、前述のように、検知された標識の反応が所定値より大きい場合、前記流体の前記細管への流下工程を終了する。次の工程に移行することができる。
【0027】
血清が毛細管を満たしたことを確認した後、次の工程に移る。穿孔機13で溶解液通気孔1024の蓋を穿孔し、モータ11を回転させる。血清保持容器に保持された血清と溶解液保持容器311に保持された溶解液は同時に、溶解液流出流路312、混合部1056を通過し、混合液保持容器に流れ込む。血清及び溶解液が混合容器1057に流れ込むと、血清と溶解液との混合液1113を一旦内周側に戻すような流路構造(混合液戻り流路1059)のために、混合液は一旦混合容器1057に保持され(図12)、混合容器1057内で血清と溶解液が混合される。混合容器1057は、(図13)のように二段構造を持つ。反応容器の上段1058の真上に混合容器検出窓1042がある。光学装置14を混合容器検出窓1042上に移動する。溶解液と血清の混合状態は血清中に含まれるφ20ナノメートルの蛍光ビーズの分布状態から判断する。回転中の分析ディスクの混合容器検出窓1042から検出される蛍光ビーズの発光を、光学装置14により検出し、反応容器中のφ20ナノメートルの蛍光ビーズの分布を調べる。分布の差の大きさで混合状態を判断する。十分に混合したことを確認した後、次の工程に移る。
【0028】
モータ11を停止させ、追加液容器通気孔1025を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると追加液は混合容器1057に流れ込み、混合容器1057内の混合液量が増え混合液戻り流路1059の最内周側を越えると、混合液1113は混合液戻り流路1059から混合液流出流路1060を経て核酸結合部材301へと流出する。追加液には溶解液と同じ溶液を使用する。
【0029】
溶解液は、血清中のウイルスや細菌等からその膜を溶解して核酸を溶出させる働きをするが、さらに核酸結合部材301への核酸の吸着を促進させる。このような試薬としては、DNAの溶出及び吸着には塩酸グアニジンを、RNAにはグアニジンチオシアネートを用いればよく、核酸結合部材としては石英やガラスの多孔質材や繊維フィルタ等を用いればよい。また核酸結合部材301には、最小捕集直径がφ20ナノメートルよりも大きいものを使用するので、φ20ナノメートルの蛍光ビーズは物理的に核酸結合部材に捕集されずに、通過する。
【0030】
このようにして溶解液と血清の混合液が核酸結合部材を通過すると、核酸が核酸結合部材301に吸着し、液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062を経て、廃液回収容器1063に流れ込む(図14)。溶解液と血清の混合液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1114に光学機器14を移動し、廃液回収容器窓1043から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、混合液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。
【0031】
モータ11を停止させ、第一洗浄液通気孔1026を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第一洗浄液は第一洗浄液保持容器1064から、第一洗浄液流出流路1065を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図15)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液と、新たに流れた第一洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1115に光学機器14を移動し、廃液回収容器窓1043から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第一洗浄液が核酸結合部材を通過していることを確認する。
【0032】
また、このように、血球と血清を含む血液試料と前記試料と共に前記構造体内を流下する標識とが供給される試料注入口210と、試料注入口210の下流に分離した前記血球を主として収容する領域と分離した前記血清を主として収容する領域とを有する血清分離部1050と、分離された血清を含む流体が流れる毛細管1054と、溶解液保持容器311のような試薬容器に連絡する流路とが連絡される混合部1056や混合容器1057と、この混合部を経た混合流体が導入され混合流体中の特定の核酸を捕捉するための核酸結合部材301などを備えた核酸捕捉部と、その核酸捕捉部を経た混合流体が溜められる廃液回収容器1063と、を備える構造体である分析ディスク2を収容する収容部である保持ディスク12と、ディスクを回転させる駆動装置であるモータ11と、を備え、前記分析ディスク2の外側に設置され、前記分析ディスク2内の流路を流下した標識を検知する検知装置と、を有し、混合部の混合流体を廃液回収容器1063に導入する回転を行った後の前記構造体から検知装置で検知された標識の反応が所定値以下の場合、再度混合流体を廃液回収容器1063に導入する回転を行うよう制御されることを特徴とすることができる。
【0033】
また、この再度の回転の際は、前記検知前の前記回転の回転数より多い回転数で前記構造体が再回転されるよう制御される。たとえば、前述の20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第一洗浄液には、溶解液と成分が同じで、ほぼ同じ濃度のものを用いる。
【0034】
モータ11を停止させ、第二洗浄液通気孔1027を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第二洗浄液は第二洗浄液保持容器1066、第二洗浄液流出流路1067を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図16)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液、第一洗浄液と、新たに流れた第二洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1116に光学機器14を移動し、廃液回収容器窓1043から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第二洗浄液が核酸結合部材301を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第二洗浄液にはエタノールを高濃度に含む溶液を使用する。
【0035】
モータ11を停止させ、検出容器通気孔1028の蓋を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、検出容器1068にあらかじめ封入されていた流路洗浄液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062を通過し、廃液回収容器1063に流入する。流路洗浄液は、水や低塩濃度の溶液を用いる。
【0036】
モータ11を停止させ、封止液通気孔1029の蓋を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、封止液は、廃液容器戻り流路1061に流れ込むが、その粘性と廃液容器戻り流路1061の戻り構造のために、流路の途中で止まる。止まった封止液1117を図17に図示する。封止液には、後の工程で用いる溶離液よりも比重が大きくなるように調整したゲルを利用する。
【0037】
モータ11を停止させ、溶離液通気孔1030の蓋を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、溶離液は溶離液保持容器1069、溶離液流出流路1070、核酸結合部位301を通過し、検出容器1068に流入する(図18)。核酸結合部位301に吸着していた核酸は溶離液に溶離する。溶離液には、水または低塩濃度の溶液を使用する。
【0038】
モータ11を停止させ、検出液通気孔1031を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、検出液は検出容器1068に流れ込む。検出液は、核酸を増幅し検出するための試薬で、増幅に必要なプライマー、核酸合成酵素、デオキシリボ三りん酸、緩衝液、金属イオンなどを含んでいる。増幅や検出の方式によって、蛍光色素、蛍光色素やビオチン修飾したプライマー、蛍光色素を修飾したデオキシリボ三りん酸を含んでもよい。
【0039】
モータ11を停止させ、光学装置14で、検出容器1068を増幅方法に適した温度に加温する。たとえば恒温増幅法、LAMP法ならば、55−65℃が望ましい。
増幅終了後、光学装置14を検出容器観察窓1044上に移動させ、光学装置14で発光量を測定する。
【0040】
全行程における、途中過程のモニタリングをする工程と、モニタリングの結果に対しての対応方法の関係を示したものを図19に示す。
【0041】
上記穿孔、加温、検出時には保持ディスク12を所定の位置に停止させる必要がある。図1に示すように、保持ディスク12には位置決め用突起17を設けてあり、位置検出器16で保持ディスクの回転位置を検出し、モータ11の回転及び穿孔機13の回転及び上下動、光学装置14の回転、照射、検出を制御する。
【0042】
例えば図20に穿孔機13の動作タイミングを示す。保持ディスク12は、全血或いは各試薬の流動終了後回転数を低下させ、位置決め用の低速回転を維持する。位置検出器16が位置決め用突起17を検出すると保持ディスク12を停止し、穿孔機13を下降させ各試薬貯蔵容器の通気孔の蓋に穴をあけた後、再び上昇する。穿孔後保持ディスク12は、穿孔終了後の試薬貯蔵容器から試薬が流出しない程度の低速で回転し、次の分析ディスクの位置、すなわち分析ディスクが6枚装着されている場合は60度回転して停止し、同様の穿孔動作を繰り返す。分析ディスクがどこに装着されているかは、例えば光学装置14で光を照射し、分析ディスクからの反射光を調べればよい。すべての分析ディスクの穿孔が終了した後、保持ディスクは高速で回転し試薬を流動させる。
【0043】
本発明によれば、検体中に含まれるウィルスの核酸を精製、検出するための工程を、常にモニタリングすることで、各工程の終了を即座に感知することができるため、各工程の必要所用時間が最小限ですむため、全工程の処理時間を短縮することができる。
さらに、本発明によれば、検体中にあらかじめ含まれる成分を検出するのではなく、検出しやすい検出剤を加えるために、モニタリングのために高感度の検出器を必要としない。また、定量の検出剤を加えるために、検体中の成分を検出する場合に比べ、ばらつきが小さくなる。
【0044】
(実施例2)
以下で保持ディスクが光学装置を備えている場合を示す。
基本的には、図1〜図22を参照して、本発明による化学分析装置を遺伝子分析装置に適用した実施例を説明する。
【0045】
基本的には、図1に示す構成を有することができる。
しめすは本発明による遺伝子分析装置の全体構成図である。なお、発光器14は、検出のための光学フィルタを備えている。発光器14は、光学フィルタを切り替えることで複数の励起光を発光する点が特徴である。これに対応して実施例1の形態及び工程を備える。
【0046】
例えば、保持ディスク12は、蛍光ビーズや蛍光色素からの発光を検出するための、複数の受光器を備えている。受光器は、それぞれ、受光する光に適した光学フィルタを備えている。図21は保持ディスク12の構成である。保持ディスク上に、血清分離受光器2010、毛細管受光器2011、混合容器受光器2012、廃液容器受光器2013、検出容器受光器2014と突起121を備えている。
【0047】
なお、一種類の蛍光ビーズ、例えば発光スペクトル580ナノメートル、直径20ナノメートル、比重1.05の蛍光ビーズを使用しても、図6〜10など記の動作は可能である。すなわち、保持ディスク12の回転数が増加するにつれて血球成分と血清とが比重の違いで徐々に分離する。このときφ20ナノメートルのビーズはブラウン運動の影響で沈殿せず、大部分は血清側に留まる。発光器14を血清分離部観察窓1040上に移動し、ヘモグロビンの吸収波長である540ナノメートル付近のスペクトルをもつ光を照射する。このとき血清分離が不十分のときには、血清部分に血球が混入しているので、血清部分の吸光スペクトルはヘモグロビンの吸光スペクトルにシフトする。血清部分に血球の混入が検出されたときは、モータ11で保持ディスク12を回転し、再び血清分離を行う。このときさらに回転数を上げる。血清分離部受光器2010から血球の吸光を検出できなくなったら、全血中の血清と血球の分離は終了したとして、次の工程に移る
モータ11を止め、ディスクを停止させると分離した血清1111は毛細管1054を毛細管現象により、流動する(図11)。発光器14を毛細管検出窓1041上に移動し、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射する。毛細管受光器2011から直径20ナノメートルのビーズの蛍光を検出した段階で、血清は毛細管出口1055まで流動したと判断し、次の工程に移る。この工程で、所定時間内に直径20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出できない場合には、毛細管受光器2011から、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光を検出するまで、空気導入器13により、試料注入口210から、空気圧をかけることで毛細管の途中で留まっている血清を毛細管出口1055まで押し出す。
【0048】
血清が毛細管を満たしたことを確認した後、実施例1と同様に、次の工程に移る。穿孔機13で溶解液通気孔の蓋を穿孔し、モータ11を回転させる。血清保持容器1050に保持された血清と溶解液保持容器311に保持された溶解液は同時に、溶解液流出流路312、混合部1056を通過し、混合液容器1057に流れ込む。血清及び溶解液が混合容器1057に流れ込むと、血清と溶解液との混合液1113を一旦内周側に戻すような流路構造(混合液戻り流路1059)のために、混合液は一旦混合容器380に保持され(図12)、混合容器1057内で血清と溶解液が混合される。反応容器は、(図13)のように二段構造を持つ。反応容器の上段1058の真上に混合容器検出窓1042がある。発光器14を混合容器検出窓1042上に移動し、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射する。溶解液と血清の混合状態は血清中に含まれる直径20ナノメートルの蛍光ビーズの分布状態から判断する。回転中の分析ディスクの反応容器1057から検出される蛍光ビーズの発光を、反応容器受光器2012により検出し、反応容器中の蛍光ビーズの分布を調べる。分布の差の大きさで混合状態を判断する。十分に混合したことを確認した後、実施例1と同様に、次の工程に移る。
【0049】
溶解液と血清の混合液が核酸結合部材を通過すると、核酸が核酸結合部材に吸着し、液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062廃液回収容器1063に流れ込む(図14)。溶解液と血清の混合液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1114に発光器14を移動し、直径20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射し、廃液回収容器受光器2013から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、混合液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。
【0050】
モータ11を停止させ、第一洗浄液通気孔1026を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第一洗浄液は第一洗浄液保持容器1064から、第一洗浄液流出流路1065を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図15)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液と、新たに流れた第一洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1115に発光器14を移動し、φ20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射し、廃液回収容器受光器2013から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第一洗浄液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第一洗浄液には、溶解液と成分が同じで、ほぼ同じ濃度のものを用いる。
【0051】
モータ11を停止させ、第二洗浄液通気孔1027を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、第二洗浄液は第二洗浄液保持容器1066、洗浄液流出流路1067を経て核酸結合部材301を通過し、廃液回収容器1063に到達する(図16)。以前に流れ込んだ溶解液と血清の混合液、第一洗浄液と、新たに流れた第二洗浄液の総量が流れ込んだときの水面の高さ1116に発光器14を移動し、φ20ナノメートルの蛍光ビーズの励起光を照射し、廃液回収容器受光器2013から、20ナノメートルの蛍光ビーズを検出することで、第二洗浄液が核酸結合部材を通過していることを確認する。20ナノメートルの蛍光ビーズの蛍光が検出されない場合には、モータ11の回転数をさらに上げる。第二洗浄液にはエタノールを高濃度に含む溶液を使用する。
【0052】
モータ11を停止させ、検出容器通気孔1028を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、検出容器1068にあらかじめ封入されていた流路洗浄液は廃液容器戻り流路1061、廃液容器流路1062を通過し、廃液回収容器1063に流入する。
モータ11を停止させ、封止液通気孔1029を穿孔機13で穿孔する。モータ11を回転させると、封止液は、廃液容器戻り流路1061に流れ込むが、その粘性と廃液容器戻り流路1061の戻り構造のために、流路の途中で止まる。止まった封止液1117を図17に図示する。封止液には、後の工程で用いる溶離液よりも比重が大きくなるように調整したゲルを利用する。
【0053】
モータ11を停止させ、溶離液通気孔1030を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、溶離液は溶離液保持容器1069、溶離液流出流路1070、核酸結合部位301を通過し、検出容器1068に流入する(図18)。核酸結合部位に吸着していた核酸は溶離液に溶離する。溶離液には、水または低塩濃度の溶液を使用する。
【0054】
モータ11を停止させ、検出液通気孔1031を穿孔機13で穿孔し、モータ11を回転させると、検出液は検出容器1068に流れ込む。検出液は、核酸を増幅し検出するための試薬で、増幅に必要なプライマー、核酸合成酵素、デオキシリボ三りん酸、緩衝液、金属イオンなどを含んでいる。増幅や検出の方式によって、蛍光色素、蛍光色素やビオチン修飾したプライマー、蛍光色素を修飾したデオキシリボ三りん酸を含んでもよい。
【0055】
モータ11を停止させ、発光器14で検出容器1068を増幅方法に適した温度に加温する。たとえば恒温増幅法、LAMP法ならば、55−65℃が望ましい。
増幅終了後、発光器14を検出容器観察窓1044上に移動させ、検出のための光を照射し、発光量もしくは吸光量を検出容器受光器2014で測定する。全行程における、途中過程のモニタリングをする工程と、モニタリングの結果に対しての対応方法の関係を示したものを図22に示す。
【0056】
上記穿孔、加温、検出時には保持ディスク12を所定の位置に停止させる必要がある。図1に示すように、保持ディスク12には位置決め用突起17を設けてあり、位置検出器16で保持ディスクの回転位置を検出し、モータ11の回転及び穿孔機13の回転及び発光器14回転、照射を制御する。
【0057】
例えば図20に穿孔機13の動作タイミングを示す。保持ディスク12は、全血或いは各試薬の流動終了後回転数を低下させ、位置決め用の低速回転を維持する。位置検出器16が位置決め用突起17を検出すると保持ディスク12を停止し、穿孔機13を下降させ各試薬貯蔵容器の通気孔の蓋に穴をあけた後、再び上昇する。穿孔後保持ディスク12は、穿孔終了後の試薬貯蔵容器から試薬が流出しない程度の低速で回転し、次の分析ディスクの位置、すなわち分析ディスクが6枚装着されている場合は60度回転して停止し、同様の穿孔動作を繰り返す。分析ディスクがどこに装着されているかは、例えば発光器から光を照射しその反射光を調べればよい。すべての分析ディスクの穿孔が終了した後、保持ディスクは高速で回転し試薬を流動させる。
【0058】
本発明によれば、検体中に含まれるウィルスの核酸を精製、検出するための工程を、常にモニタリングすることで、各工程の終了を即座に感知することができるため、各工程の必要所用時間が最小限ですむため、全工程の処理時間を短縮することができる。
【0059】
或は、さらに、本発明によれば、検体中にあらかじめ含まれる成分を検出するのではなく、検出しやすい検出剤を定量加えるために、モニタリングのために高感度の検出器を必要としない。また、定量の検出剤を加えるために、検体中の成分を検出する場合に比べ、ばらつきが小さくなる。
【0060】
或は、さらに、本発明によれば、受光のための光学装置が保持ディスクにあらかじめついているため、光学的に単純な構造となり、また構造的にも安定するため、より精度よく測定を行うことができる。
【0061】
【発明の効果】
本発明により、試料から検査対象の化学物質を短時間で抽出し分析する化学分析装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本実施例における化学分析装置の全体構成図である
【図2】本実施例における分析ディスクの組図の断面図である
【図3】本実施例における分析ディスクの上カバーの構成図である
【図4】本実施例における分析ディスクの流路部の構成図である。
【図5】本実施例における分析ディスクの下カバーの構成図である。
【図6】本実施例における、動作説明図である。
【図7】本実施例における、動作説明図である。
【図8】本実施例における、動作説明図である。
【図9】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図10】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図11】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図12】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図13】本実施例における分析ディスクの断面図である。
【図14】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図15】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図16】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図17】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図18】本実施例における流路部の流動状態を示した図である。
【図19】本実施例におけるモニタリングの動作説明図である。
【図20】本実施例における穿孔機の動作説明図である。
【図21】本実施例における保持ディスクの構成図である。
【図22】本実施例におけるモニタリングの動作説明図である。
【符号の説明】
1・・・遺伝子分析装置、2・・・分析ディスク、11・・・モータ、12・・・保持ディスク、13・・・穿孔機、14・・・光学装置、16・・・位置検出器、20・・・上カバー、30・・・流路部、121・・・突起、1020・・・試料注入口、1010・・・試薬注入口、1021・・・通気孔、301・・・核酸結合部材、310・・・試料容器、1054・・・血清毛細管、1056・・・混合部、1057・・・反応容器、1068・・・検出容器、460・・・位置決め孔
Claims (8)
- 特定の化学物質を含む試料と標識が供給される試料供給部と、
試薬を保持する試薬保持部と、
前記試料供給部から前記試料と前記標識が供給され、前記試薬保持部から前記試薬が供給される混合部と、
前記混合された流体が導入され、前記化学物質を捕捉する捕捉部と、を備える構造体の収容部と、前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に位置する前記標識を検知する検知装置と、を有することを特徴とする化学分析装置。 - 請求項1において、
前記収容部は前記構造体の着脱機構と、
前記構造体を回転駆動させる駆動装置と、を備え、
前記検知装置における前記標識の検知値に基づいて、前記駆動回転数が変更されることを特徴とする分析装置。 - 血球と血清を含む血液試料が供給される試料供給部と、前記試料供給部の下流に、前記血液試料から前記血球と前記血清が分離される血清分離部と、を備える構造体を回転可能に収容する収容部と、前記構造体と前記収容部との着脱機構と、前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に流下した前記標識を検知する検知装置と、を備え、
前記血液試料中の前記血清と前記血球とを分離する回転を前記構造体に与える駆動装置と、
前記試料供給部は前記試料と共に前記構造体内を流下する標識が供給され、
前記回転が与えられた前記構造体から前記検知装置で検知された前記標識の反応が所定値以下の場合、再度前記血清と前記血球とを分離する回転を行うよう制御されることを特徴とする化学分析装置。 - 請求項3において、前記再度の回転の際は、前記検知前に与えられた回転数より多い回転数で前記構造体に回転を与えるよう制御されることを特徴とする化学分析装置。
- 血球と血清を含む血液試料と標識が供給される試料供給部と、
試薬が溜められる試薬容器と、前記試薬が流れる試薬流路と、
前記試料供給部の下流に形成され、前記血液試料から分離した前記血球が主として滞留する領域と分離した前記血清と前記標識が主として滞留する領域とを有する血清分離部と、
前記分離された血清と前記標識が導入される細管と前記試薬流路とに連絡する混合部と、を備える構造体を収容する収容部と、前記構造体と前記収容部との着脱機構と、前記構造体を回転させる駆動装置と、前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に流下した前記標識を検知する検知装置と、を有し、
前記検知装置で検知された前記標識の反応が所定値以下の場合、前記流体の前記細管への流れを促す流体が前記血清分離部の上流側から供給されるよう制御されることを特徴とする化学分析装置。 - 血球と血清を含む血液試料と標識が供給される試料供給部と、
試薬が溜められる試薬容器と、前記試薬が流れる試薬流路と、
前記試料供給部の下流に形成され、分離した前記血球が主として滞留する領域と分離した前記血清と前記標識が主として滞留する領域とを有する血清分離部と、前記分離された血清と前記標識を含む流体が流れる細管と試薬流路とが連絡される混合部と、前記混合部を経た混合流体が導入され前記混合流体中の特定の核酸を捕捉する核酸捕捉部と、前記核酸捕捉部を経た前記混合流体が溜められる液回収容器と、を備える構造体を収容する収容部と、前記構造体と前記収容部との着脱機構と、前記構造体を回転させる駆動装置と、
前記構造体の外側に設置され、前記構造体内に流下した前記標識を検知する検知装置と、を備え、
前記混合部の前記混合流体を前記液回収容器に導入する回転を行った後の前記構造体から前記検知装置で検知された前記標識の反応が所定値以下の場合、再度前記混合部の前記混合流体を前記液回収容器に導入する回転を行うよう制御されることを有する化学分析装置。 - 請求項6において、前記再度の回転の際は、前記検知前の前記回転の回転数より多い回転数で前記構造体が再回転されるよう制御されることを有する化学分析装置。
- 請求項1において、前記標識は、発光体、100ナノメートルより小さい微粒子、色素、磁性体、におい分子、有機溶媒を、の少なくともいずれかであることを特徴とする化学分析装置。
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