JP2004285044A - 局所麻酔と抗炎症活性を有する薬用塩及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は局所麻酔と抗炎症活性を具えた薬用塩を提供する。好ましい薬用塩はリドカインのジクロフェナック塩である。ジクロフェナックは非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である。リドカインは局所麻酔薬である。他のNSAID(サリチル酸誘導体を除く)をジクロフェナックに置き換え及び又は他の局所麻酔薬をリドカインに置き換えられる。薬用塩は結晶組成物であり、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量測定(TGA)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、及びフーリエ変換赤外分光法(FTIR)分析が示すようにNSAIDのみ或いは局所麻酔薬のみのいずれとも異なる。この薬用塩は筋肉痛、関節痛、ヘルペス感染に伴う痛み、傷の痛み(手術の傷或いは火傷等)のような局所痛を有する患者の局所治療或いは静脈治療における使用に適している。
【選択図】 なし
Description
請求項2の発明は、請求項1記載の薬用塩において、ジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬(NSAID)に置き換えられ、及び又は該リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬に置き換えられることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項3の発明は、請求項2記載の薬用塩において、NSAIDがエトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン(fluriboprofen)、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート(meclofenamate)、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項4の発明は、請求項3記載の薬用塩において、NSAIDがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項5の発明は、請求項2記載の薬用塩において、局所麻酔薬が、ブタカイン(butacaine)、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン(cyclomethycaine)、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩としている。
請求項6の発明は、請求項1記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かして薬剤混合物を形成する、
溶媒を薬剤混合物より除去して薬用塩を形成する、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項7の発明は、請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを各々溶媒に溶かすことを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項8の発明は、請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かす前に混合することを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項9の発明は、請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン遊離塩基或いはリドカイン−HClであることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項10の発明は、請求項6記載の薬用塩の製造方法において、ジクロフェナックがジクロフェナック遊離酸、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項11の発明は、請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬(NSAID)に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項12の発明は、請求項11記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン(butacaine)、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン(cyclomethycaine)、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項13の発明は、請求項11記載の薬用塩の製造方法において、NSAIDが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン(fluriboprofen)、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート(meclofenamate)、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項14の発明は、請求項11記載の薬用塩の製造方法において、NSAIDがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項15の発明は、請求項11記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メイレンクロライド、塩化メチレン、及びアセトニトライルからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項16の発明は、請求項6記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項17の発明は、請求項1記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを混合して薬混合物を形成する、
該薬混合物を物理機械的手段で粉砕して本発明の薬用塩を得る、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項18の発明は、請求項17記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン−HClであり、ジクロフェナックがジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項19の発明は、請求項17記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬(NSAID)に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項20の発明は、請求項19記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン(butacaine)、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン(cyclomethycaine)、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項21の発明は、請求項19記載の薬用塩の製造方法において、NSAIDが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン(fluriboprofen)、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート(meclofenamate)、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法としている。
請求項22の発明は、請求項1記載の薬用塩と医薬的に許容できるキャリアを備えた医薬処方としている。
請求項23の発明は、請求項22記載の医薬処方において、該医薬処方が局所治療用であることを特徴とする、医薬処方としている。
請求項24の発明は、請求項23記載の医薬処方において、局所治療用の医薬処方が溶液、ゲル、乳化ゲル(emugel)、クリーム、軟膏、ローション、経皮パッチ、或いは点眼薬の形態であることを特徴とする、医薬処方としている。
請求項25の発明は、請求項22記載の医薬処方において、医薬処方が静脈注射用であることを特徴とする、医薬処方としている。
請求項26の発明は、請求項23記載の医薬処方の有効量で患者の局所治療を行なう、局所痛の患者の治療方法としている。
請求項27の発明は、請求項26記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関 節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法としている。
請求項28の発明は、請求項22記載の医薬処方の有効量を局部投与することを特徴とする、治療方法としている。
請求項29の発明は、請求項28記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関 節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法としている。
方法1:
遊離塩基形態の塩を選択し、適当な溶媒に溶かす。遊離塩基形態の局所麻酔薬を選択し、同じ溶媒に溶かす。溶かしたNSAIDと局所麻酔薬を混合して混合溶液を形成する。溶媒を除去して本発明の薬用塩を製造する。選択的に、薬用塩を再度溶媒に溶かしてから乾燥させて溶媒を除去することで更に純化する。
方法2:
それぞれが遊離酸或いは遊離塩基の形態の、選択したNSAIDと選択した局所麻酔薬を、均一に混合し適当な溶媒に溶かす。溶媒を除去して本発明の薬用塩を製造する。選択的に該塩を再度溶媒に溶かしてから乾燥して溶媒を除去することで薬用塩を純化する。
方法3:
それぞれが遊離酸或いは遊離塩基の形態の、選択したNSAIDと選択した局所麻酔薬を、均一に混合し物理化学的手段を使用して粉砕して本発明の薬用塩を製造する。選択的に該塩を再度溶媒に溶かしてから減圧蒸発で或いは窒素下で溶媒を除去することで薬用塩を純化する。
方法4:
それぞれが塩形態の、選択したNSAIDと選択した局所麻酔薬を、方法1で示されるように適当な溶媒に溶かし、それから混合するか、或いは方法2で示されるように均一に混合してから適当な溶媒に溶かす。選択的に、溶液を加熱して温度を高め(化合物を溶かす溶媒により決定される)、冷却して塩の形成を促進する。選択的に、該塩をさらに溶媒に溶かしてから乾燥して溶媒を除去することで更に塩を純化する。
方法5:
それぞれが塩形態の、選択したNSAIDと選択した局所麻酔薬を、混合してから物理化学的手段を使用して粉砕して本発明の薬用塩を製造する。選択的に、該塩をさらに溶媒に溶かしてから乾燥して溶媒を除去することで更に塩を純化する。
熱分析:
熱重量測定(TGA)と示差走査熱量測定(DSC)の二種類の熱分析が採用される。TGAは温度変化に伴うサンプル量の変化を測定する。全体の熱重量重量損失対温度曲線は医薬組成物の相と重量変化の信頼できる指示を提供する。
DSCは医薬組成物の温度或いは時間に係る物理性質の変化を試験する。操作中、DSCは試験サンプルを加熱し、試験サンプルとその周辺環境の間のヒートフローを測定し、測定したヒートフローに基づき試験サンプルの試験サーモグラムを記録する。DSCは医薬組成物のオンセット温度、溶融エンドサーマル最大値、エンサルピーに関する情報を提供する。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC):
医薬組成物はHPLCにより特徴づけられ及び又は純化されうる。選択的に、医薬組成物の成分及び又は純度がHPLC法により決定されうる。与えられたカラムパッキング、溶媒システム、及びフローレートに関して、ほとんどの組成物は分析的及び又は準備のHPLCカラムよりある程度溶出する傾向にある。
UVスペクトロスコピー:
UVスペクトロスコピーは医薬組成物の品質分析を実施するのに使用され得る。
フーリエ変換赤外分光法(FTIR)を含むIRスペクトロスコピー:
医薬組成物の機能性グループがそれぞれの光透過率に基づくIRスペクトラにより決定されうる。医薬組成物のIRスペクトルは縦座標が%で示される透過率で、横座標がcm-1で示される図に表示される。IRは有機化合物の形態、構造及び環境に極めて敏感で、ゆえに異なる液体形態の薬の特徴づけと識別のための方法として適している。FTIR顕微鏡は単結晶或いは結晶グループのIRスペクトルの測定を可能とする。顕微鏡技術は結晶形態の混合物のIRスペクトラを得る可能性を最小とし粉化したサンプルを使用したアプローチに係る明確な利点である。
液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS):
医薬組成物の分子量と化学構造は液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)により判断されうる。
経皮吸収試験:
医薬組成物の経皮吸収は経皮拡散測定機を使用して決定されうる。
局所麻酔薬は塩基化合物である。それらは強力或いは適度に強力で、無毒で、有機或いは無機酸を具えた化合物の薬用酸付加塩を形成することができる。本発明に含まれる代表的な酸付加塩はマレエート、フマレート、ラクテート、オキサレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、タルトレート、シトレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、サルフェート、ホスフェート、及びニトレート塩である。以下に示される実施例及び実験結果において、NSAIDは局所麻酔薬の酸付加塩であることが証明される。
NSAIDsは酸性の化合物である。それらは伝統的な方法により有機及び無機塩基を具えた化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩を形成することができる。無毒性アルカリ金属及びアルカリ土類塩基の例は、これに限定される訳ではないが、カルシウム、ナトリウム、カリウム及び水酸化アンモニウムを含む。無毒性有機塩基は、これに限定される訳ではないが、トリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジン、及びトリ(ヒドロキシメチル)−メチルアミンを含む。以下に示される実施例と実験結果において、局所麻酔薬はNSAIDsの塩基付加塩であることが証明される。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例1のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
リドカイン遊離塩基(23.434g)を20mLのアルコールに溶かした。ジクロフェナック遊離酸(29.615g)を100mLのアルコールに溶かした。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発(即ちサンプルを自然蒸発させる)、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例1のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法2:
リドカイン遊離塩基(23.434g)とジクロフェナック遊離酸(29.615g)を完全に混合してから120mLのアルコールに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例1のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例2のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
リドカイン遊離塩基(2.3434g)を20mLのアルコールに溶かした。ジクロフェナック遊離酸(2.9615g)を100mLのアルコールに溶かし、選択的に、溶解を促進するため加熱した。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発(即ちサンプルを自然蒸発させる)、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例2のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法2:
リドカイン遊離塩基(2.3434g)とジクロフェナック遊離酸(2.9615g)を完全に混合してから120mLのアルコールに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アルコールを除去して実施例2のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例3のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
リドカイン遊離塩基(23.434g)を20mLのイソプロピルアルコールに溶かした。ジクロフェナック遊離酸(29.615g)を100mLのイソプロピルアルコールに溶かし、選択的に、溶解を促進するため加熱した。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例3のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法2:
リドカイン遊離塩基(23.434g)とジクロフェナック遊離酸(29.615g)を完全に混合してから120mLのイソプロピルアルコールに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例3のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例4のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
リドカイン遊離塩基(23.434g)を10mLのアセトンに溶かした。ジクロフェナック遊離酸(29.615g)を200mLのアセトンに溶かし、選択的に、溶解を促進するため加熱した。リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を溶かした溶液を完全に混合した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アセトンを除去して実施例4のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法2:
リドカイン遊離塩基(23.434g)とジクロフェナック遊離酸(29.615g)を完全に混合してから210mLのアセトンに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にアセトンに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、アセトンを除去して実施例4のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例5のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
リドカイン遊離塩基(23.434g)を500mLのトルエンに溶かした。ジクロフェナック遊離酸(29.615g)をリドカイン遊離塩基を溶かしたトルエン溶液に加えた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全にサンプルが乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、トルエンを除去して実施例5のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法2:
リドカイン遊離塩基(23.434g)とジクロフェナック遊離酸(29.615g)を完全に混合してから500mLのトルエンに加えた。或いは、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を順番にトルエンに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いはサンプルが完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、トルエンを除去して実施例5のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン−HClとジクロフェナックジエチルアミンを使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例6のリドカインのジクロフェナック塩は以下の成分を含む。
リドカイン−HCl(25g)をイソプロピルアルコールに溶かし、ジクロフェナックジエチルアミン(5.8g)をイソプロピルアルコールに溶かした。ジクロフェナック溶液をリドカイン溶液に加え、混合して均一な溶液を形成した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いはサンプルが完全に乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例6のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法2:
リドカイン−HCl(25g)とジクロフェナックジエチルアミン(5.8g)を混合してから100mLのイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を完全に溶解するまで攪拌した。自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは完全にサンプルが乾燥するまで窒素下で乾燥させることにより、イソプロピルアルコールを除去して実施例6のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含む局所用溶液の製造:
実施例7の局所用溶液は以下の成分を含む。
(1)リドカイン遊離塩基(23.434g)をアセトン(10mL)に攪拌しながら溶かした。
(2)ジクロフェナック遊離酸(29.615g)をアセトン(200mL)に攪拌しながら溶かした。
(3)(1)及び(2)の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧濃縮して本発明の医薬組成物を製造した。
(4)(3)の医薬組成物を4000gのアルコールに溶かした。
(5)L−メントール(2g)を(4)の溶液に加えて完全に溶解するまで攪拌した。純水(2640mL)を得られた溶液に加えて最終容積8000mLの本発明の局所用溶液を製造した。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含む注射液の製造:
実施例8の注射液は以下の成分を含む。
(1)リドカイン遊離塩基(29.615g)をアセトン(10mL)に攪拌しながら溶かした。
(2)ジクロフェナック遊離酸をアセトン(200mL)に攪拌しながら溶かした。
(3)(1)及び(2)の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧或いは真空状態で濃縮して本発明の医薬組成物を製造した。
(4)(3)の医薬組成物をベンジルアルコール(500mL)に攪拌しながら溶かした。選択的に、溶解を促進するため穏やかに加熱した。
(5)メチルパラベン(1.8mg)及びプロピルパラベン(0.2mg)を(4)の溶液に加えて完全に溶解するまで混合した。純水を加えて最終容積10000mLに足りるだけ加えて溶液を得た。この溶液を0.22μmフィルタで濾過して本発明の注射液を形成した。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含むクリームの製造:
実施例9のクリームは以下の成分を含む。
(1)リドカイン遊離塩基(29.615g)をアセトン(10mL)に攪拌しながら溶かした。
(2)ジクロフェナック遊離酸をアセトン(200mL)に攪拌しながら溶かした。
(3)(1)及び(2)の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧或いは真空状態で濃縮して本発明のリドカインのジクロフェナック塩を製造した。
(4)(3)の組成物とポリオキシシエチレン脂肪酸エステル(200g)と混合し、加熱しながら攪拌し均一な液体を形成した。
(5)カルボキシポリメチレン(50g)及び純水(500g)を混合して均一な液体を形成した。
(6)(4)と(5)の液体を混合して均一な混合物を形成した。196.951gを得られた混合物に加え均一な混合物が本発明のクリームを形成するまで攪拌した。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩を含む軟膏の製造:
実施例10の軟膏は以下の成分を含む。
(1)リドカイン遊離塩基(29.615g)をアセトン(10mL)に攪拌しながら溶かした。
(2)ジクロフェナック遊離酸をアセトン(200mL)に攪拌しながら溶かした。
(3)(1)及び(2)の溶液を混合し均一な溶液を形成した。得られた溶液を減圧或いは真空状態で濃縮し、或いは真空濃縮して本発明のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
(4)(3)の組成物、ポリエチレングリコール540(200g)、及びポリエチレングリコール3350を混合し加熱しながら攪拌し均一な液体を形成した。
(5)(4)の混合物とプロピルグリコールを混合し、均一な混合物が形成され本発明の医薬軟膏が製造されるまで攪拌した。
リドカイン−HClとジクロフェナックナトリウムを含むリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例11の組成物は以下の成分を含む。
リドカイン−HCl(28.884g)を200mLのアルコールに溶かした。ジクロフェナックナトリウム(31.813g)を120mLのアルコールに溶かした。リドカイン−HClを溶かした溶液とジクロフェナックナトリウムを溶かした溶液を完全に混合した。アルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例11のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
方法2:
リドカイン−HCl(28.884g)とジクロフェナックナトリウム(31.813g)を完全に混合してから320mLのアルコールに溶かした。或いは、リドカイン−HClとジクロフェナックナトリウムを順にアルコールに加えた。得られた混合物を完全に溶解するまで攪拌した。アルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例11のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン−HClとジクロフェナックナトリウムを含むリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例12の組成物は以下の成分を含む。
リドカイン−HCl(28.884g)を120mLのイソプロピルアルコールに溶かした。ジクロフェナックナトリウム(31.813g)を200mLのイソプロピルアルコールに溶かした。リドカイン−HClとジクロフェナックナトリウムの溶液を混合した。実施例12のリドカインのジクロフェナック塩を、イソプロピルアルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより得た。
方法2:
リドカイン−HCl(28.884g)とジクロフェナックナトリウム(31.813g)を完全に混合してから320mLのイソプロピルアルコールに溶かした。或いは、リドカイン−HClとジクロフェナックナトリウムを順にイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を完全に溶解するまで攪拌した。イソプロピルアルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例12のリドカインのジクロフェナック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用したリドカインのケトロラック塩の製造:
実施例13の組成物は以下の成分を含む。
ケトロラック遊離酸(25.5g)をイソプロピルアルコール(300mL)に攪拌しながら溶かした。リドカイン遊離塩基(23.434g)を200mLのイソプロピルアルコールに攪拌しながら溶かした。ケトロラックとリドカインの溶液を混合して均一な溶液を形成した。本発明のリドカインのケトロラック塩を、イソプロピルアルコールを自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより得た。
方法2:
ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を混合してからイソプロピルアルコールに加えた。或いは、ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を順にイソプロピルアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。イソプロピルアルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例13のリドカインのケトロラック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用したリドカインのケトロラック塩の製造:
実施例14の組成物は以下の成分を含む。
ケトロラック遊離酸(25.5g)をアルコール(300mL)に攪拌しながら溶かした。リドカイン遊離塩基(23.434g)を200mLのアルコールに攪拌しながら溶かした。ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基の溶液を混合して均一な溶液を形成した。本発明のリドカインのケトロラック塩を、アルコールを自然蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより得た。
方法2:
ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を混合してからアルコールに加えた。或いは、ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を順にアルコールに加えた。得られた混合物を溶解するまで攪拌した。アルコールを自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下でサンプルが完全に乾燥するまで乾燥させて除去することにより実施例14のリドカインのケトロラック塩を得た。
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用して製造したリドカインのケトロラック塩を含む注射液の製造:
実施例15の組成物は以下の成分を含む。
(1)ケトロラック遊離酸(25.5g)をアルコール(300mL)に攪拌しながら溶かした。
(2)リドカイン遊離塩基(23.434g)を200mLのアルコールに攪拌しながら溶かした。
(3)ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基の溶液を混合して均一な溶液を形成した。溶液を殺菌濾過し減圧或いは真空状況で濃縮して本発明の医薬組成物を得た。
(4)(3)の組成物を400mLの純水に攪拌しながら溶かした。塩化ナトリウムを得られた溶液に加えてこのサンプルが完全に溶けるまで攪拌した。
(5)(4)の溶液に最終容積1000mLになるまで水を加えた。得られた水溶液を0.22μmフィルタで濾過して実施例15の殺菌医薬注射溶液を得た。
リドカイン遊離塩基とケトロラック遊離酸を使用したリドカインのケトロラック塩の製造:
実施例16の組成物は以下の成分を含む。
ケトロラック遊離酸とリドカイン遊離塩基を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのケトロラック塩を形成した。このリドカインのケトロラック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
リドカインハイドロクロライドとケトロラックトロメタミンを使用したリドカインのケトロラック塩の製造:
実施例17の組成物は以下の成分を含む。
ケトロラックハイドロクロライド(25g)とリドカイントロメタミン(28.884g)を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのケトロラック塩を形成した。このリドカインのケトロラック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
リドカインハイドロクロライドとジクロフェナックナトリウムを使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例18の組成物は以下の成分を含む。
リドカインハイドロクロライド(28.884g)とジクロフェナックナトリウム(31.813g)を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのジクロフェナック塩を形成した。このリドカインのジクロフェナック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用したリドカインのジクロフェナック塩の製造:
実施例19の組成物は以下の成分を含む。
リドカイン遊離塩基(23.434g)とジクロフェナック遊離酸(29.615g)を混合してからモータ駆動のペッスル或いは他の物理機械力を使用して粉砕し、リドカインのジクロフェナック塩を形成した。このリドカインのジクロフェナック塩を更に塩溶液に溶かしてから溶媒を蒸発、減圧或いは真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去した。
上記の各実施例の性質を、更に以下の機器を用いて決定した。(1)HPLC、(2)UVスペクトロスコピー、(3)FTIR、(4)LC−MS、(5)DSC、及び(6)TGA。DSCサーモグラム、TGA重量損失曲線、IRスペクトル及びHPLCに示されるように、その結果は本発明の薬用塩がNSAIDのみ或いは局所麻酔薬のみのいずれとも物理的及び化学的に異なる組成物であることを示した。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩のHPLC分析
HPLC分析は移動相CH3 CN、10%HOAc=40、60(v/v)を使用して行なった。フローレートは毎分2.0mLとした。この組成物は波長230nmで検出された。
実験的実施例1の薬用塩は実施例1で等モルのリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアルコールに溶かしてアルコールを蒸発により除去して得た。得られたリドカインのジクロフェナック塩がリドカインとジクロフェナックの単純な混合物であるならば、混合物中のNSAIDと局所麻酔薬の重量パーセントは変化しないはずであり、即ち、得られる組成物はNSAIDと局所麻酔薬それぞれの重量パーセントと等しい重量パーセントを有するはずである。
リドカイン遊離塩基(23.434g)とジクロフェナック遊離酸(29.615g)の重量パーセントのHPLC分析は混合物中、それぞれ44%と56%であった。しかし、リドカインのジクロフェナック塩のHPLC分析はリドカイン部分とジクロフェナック部分の重量パーセントがそれぞれ43.2%と57.4%であることを示し、これは、リドカインのジクロフェナック塩がリドカインとジクロフェナックの混合物とは異なることを示している。言い換えると、物理的及び化学的に親化合物であるリドカイン及びジクロフェナックとは異なる組成物が形成されたことを示す。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩の示差走査熱量測定(DSC)分析
リドカイン遊離塩基、ジクロフェナック遊離酸、及び本発明において説明された方法で製造されたリドカインのジクロフェナック塩をDSCで分析した。図1に示されるように、リドカインの遊離塩基のオンセット温度は66.87℃であった。溶融のエンドサーマル最大値は67.93℃であった。
図2に示されるようにジクロフェナック遊離塩基のオンセット温度は178.12℃であった、溶融のエンドサーマル最大値は178.99℃であった。
図3に示されるサーモグラムは実施例4(即ちリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアセトンに溶かしてからアセトンを蒸発させる)で説明された方法で得られたリドカインのジクロフェナック塩を代表する。このリドカインのジクロフェナック塩のオンセット温度は96.0℃で、溶融のエンドサーマル最大値は99.71℃であり、これはリドカイン遊離塩基のみ、或いはジクロフェナック遊離酸のみのものとは僅かに異なっていた。
また、図4に示されるサーモグラムは、実施例3(即ちリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をイソプロピルアルコールに溶かしてからイソプロピルアルコールを蒸発させる)で説明された方法で得られたリドカインのジクロフェナック塩を代表する。この方法で得られたリドカインのジクロフェナック塩のオンセット温度は95.02℃で、溶融のエンドサーマル最大値は101.82℃であり、これは実施例3のリドカインのジクロフェナック塩の示すオンセット温度96.0℃と溶融のエンドサーマル最大値99.71℃に近い。また図3のDSCサーモグラムに近く、図4に示されるリドカインのジクロフェナック塩のDSCパターンはリドカイン遊離塩基のみ、或いはジクロフェナック遊離酸のみのものとは明らかに異なる。
最後に、図5の実施例1(即ちリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアルコールに溶かし、蒸発によりアルコールを除去する)により製造されたリドカインのジクロフェナック塩のDSCサーモグラムである。この実施例1のリドカインのジクロフェナック塩のオンセット温度は93.16℃で溶融のエンドサーマル最大値は101.49であり、それは図3及び図4に示されるデータに非常に近い。この発見は、異なる溶媒を使用して製造されたリドカインのジクロフェナック塩は近似の溶融特性を有しそれはリドカイン遊離塩基のみ、或いはジクロフェナック遊離酸のみのいずれとも異なる。
もしリドカインのジクロフェナック塩が単純にその原料を組み合わせたものであるなら、DSCスペクトルはリドカインのみ及びジクロフェナックのみのエンドサーマル溶融ピークに対応するエンドサーマル溶融ピークを示すはずである。しかし、図3−5から分かるように、DSCスペクトルにおいてリドカインのジクロフェナック塩には単一の溶融ピークしかない。また、リドカインのジクロフェナック塩の溶融ピークは99.71℃(図3)から101.82℃(図4)の範囲であり、これはリドカインのみ(67.93℃)或いはジクロフェナックのみ(178.99℃)のみのいずれのものとも非常に異なる。このことはリドカインのジクロフェナック塩がリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の単なる混合物ではないという発見を指示する。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩の熱重量測定(TGA)分析
リドカイン遊離塩基、ジクロフェナック遊離酸、及び本発明中に説明された方法で製造されたリドカインのジクロフェナック塩をTGA分析した。
図6は、TGA分析したリドカインの遊離塩基の重量損失対温度の関係図であり、250℃で残存リドカイン遊離塩基の重量%は0.1%より低かった。
図7は、TGA分析したジクロフェナック遊離酸の重量損失対温度の関係図であり、250℃で残存ジクロフェナック遊離酸の重量%は約35.33%であった。
しかしながら、図8の、TGA分析したリドカインのジクロフェナック塩の重量損失対温度の関係図に示されるように、250℃で残存重量%は約53.05%であった。このリドカインのジクロフェナック塩はリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアセトンに溶かし、自然蒸発でアセトンを除去して製造された。
図9の、リドカインのジクロフェナック塩の重量損失対温度の関係図に示されるように、250℃で残存重量%は約37.40%であった。このリドカインのジクロフェナック塩はリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸をアセトンに溶かし、減圧或いは真空濃縮でアセトンを除去して製造された。
TGA研究の結果は、リドカインのジクロフェナック塩の重量損失対温度の関係がリドカイン遊離塩基とは明らかに異なるが、ジクロフェナック遊離酸により近いことを示した。その結果はまた溶媒除去方法の違いによりTGA輪郭が僅かに異なるリドカインのジクロフェナック塩を製造しうることを示した。
リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸を使用して製造したリドカインのジクロフェナック塩のFTIR分析
赤外スペクトロスコピーは化学組成物の評価に使用されてきた。フーリエ変換赤外分光法(FTIR)は有機及び無機材料或いは組成物を識別或いは評価するのに用いられてきた。FTIRを使用し、スペクトルデータを集め干渉パターンからスペクトルに変換する。そのシステムは背景スペクトルの減算型除去を提供して特別な化学組成物を分子の「指紋」により識別できるようにする。
本研究において、ジクロフェナック遊離酸、リドカイン遊離塩基、リドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の混合物(溶剤への溶解或いは粉砕なし)、及び実施例1によるリドカインのジクロフェナック塩をFTIRを使用して分析した。結果を図10−13に示した。
図10はFTIRを使用したジクロフェナック遊離塩基の赤外(IR)スペクトルを示す。ジクロフェナック遊離酸のIRスペクトルには5つのピークが確認され、これはジクロフェナックに特有のものである。これらの5つのピークの波長は773.83cm-1、784.57cm-1、1302.05cm-1、1501.69cm-1、及び1889.99cm-1であった。
図11はFTIRを使用したリドカインの赤外(IR)スペクトルを示し、リドカイン遊離塩基赤外スペクトルには6つのピークが確認され、これはリドカインに特有のものである。これらの6つのピークの波長は764.57cm-1、1088.58cm-1、1199.67cm-1、1296.93cm-1、1491.45cm-1、1669.99cm-1であった。ジクロフェナック遊離酸に確認される5つのピークのいずれもリドカインについて確認されたものとは異なり、これはリドカインの特徴とジクロフェナックが相互に共通していないことを示す。
図12は等モルのリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の混合物のIRスペクトルである。この混合物は更なる粉砕或いは溶解を行なわない。図12に示されるように、少なくとも8つのピークがあり、それは756.46cm-1、778.96cm-1、1076.82cm-1、1267.58cm-1、1367.85cm-1、1501.69cm-1、1582.93cm-1、1670.61cm-1である。ただ一つのピーク、即ち1501.69cm-1のみが、ジクロフェナックと、リドカインとジクロフェナックの混合物との間で一致した。リドカインと、リドカインとジクロフェナックの混合物の間に一致するピークはなかった。
図13は実施例1により製造したリドカインのジクロフェナック塩のIRスペクトルである。7つのピークがこの組成物には見られ、それは、737.98cm-1、1041.11cm-1、1276.48cm-1、1367.85cm-1、1501.69cm-1、1572.69cm-1、及び1701.32cm-1であった。7つのピークのうちただ二つのピーク、即ち1367.85cm-1、と1501.69cm-1がリドカインとジクロフェナックの混合物と同一であり(図12)、リドカインのジクロフェナック塩が化学的及び物理的にリドカイン遊離塩基とジクロフェナック遊離酸の混合物とは異なるということを示した。
Claims (29)
- リドカインのジクロフェナック塩を含む薬用塩。
- 請求項1記載の薬用塩において、ジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬(NSAID)に置き換えられ、及び又は該リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬に置き換えられることを特徴とする、薬用塩。
- 請求項2記載の薬用塩において、NSAIDがエトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン(fluriboprofen)、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート(meclofenamate)、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩。
- 請求項3記載の薬用塩において、NSAIDがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩。
- 請求項2記載の薬用塩において、局所麻酔薬が、ブタカイン(butacaine)、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン(cyclomethycaine)、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩。
- 請求項1記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かして薬剤混合物を形成する、
溶媒を薬剤混合物より除去して薬用塩を形成する、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法。 - 請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを各々溶媒に溶かすことを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインとジクロフェナックを溶媒に溶かす前に混合することを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン遊離塩基或いはリドカイン−HClであることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項6記載の薬用塩の製造方法において、ジクロフェナックがジクロフェナック遊離酸、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項6記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬(NSAID)に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項11記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン(butacaine)、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン(cyclomethycaine)、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項11記載の薬用塩の製造方法において、NSAIDが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン(fluriboprofen)、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート(meclofenamate)、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項11記載の薬用塩の製造方法において、NSAIDがケトロラックとされることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項11記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メイレンクロライド、塩化メチレン、及びアセトニトライルからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項6記載の薬用塩の製造方法において、溶媒が、自然蒸発、真空濃縮、或いは窒素下での乾燥により除去されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項1記載の薬用塩の製造方法において、
リドカインとジクロフェナックを混合して薬混合物を形成する、
該薬混合物を物理機械的手段で粉砕して本発明の薬用塩を得る、
以上の工程を含むことを特徴とする、薬用塩の製造方法。 - 請求項17記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがリドカイン−HClであり、ジクロフェナックがジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、或いはジエチルアミンジクロフェナックであることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項17記載の薬用塩の製造方法において、リドカインがノンリドカイン局所麻酔薬の遊離塩基或いは塩に置き換えられ、及び又はジクロフェナックがサリチル酸誘導体以外のノンジクロフェナック非ステロイド抗炎症薬(NSAID)に置き換えられることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項19記載の薬用塩の製造方法において、局所麻酔薬が、ブタカイン(butacaine)、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン(cyclomethycaine)、ヘキシルカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、プリロカイン、ジクロニン、プラモキシンからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項19記載の薬用塩の製造方法において、NSAIDが、エトドラック、ケトロラック、ブロムフェナック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルリボプロフェン(fluriboprofen)、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、メクロフェナメート(meclofenamate)、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、スリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、トルメチン、及びセレコキシブからなる群より選択されることを特徴とする、薬用塩の製造方法。
- 請求項1記載の薬用塩と医薬的に許容できるキャリアを備えた医薬処方。
- 請求項22記載の医薬処方において、該医薬処方が局所治療用であることを特徴とする、医薬処方。
- 請求項23記載の医薬処方において、局所治療用の医薬処方が溶液、ゲル、乳化ゲル(emugel)、クリーム、軟膏、ローション、経皮パッチ、或いは点眼薬の形態であることを特徴とする、医薬処方。
- 請求項22記載の医薬処方において、医薬処方が静脈注射用であることを特徴とする、医薬処方。
- 請求項23記載の医薬処方の有効量で患者の局所治療を行なう、局所痛の患者の治療方法。
- 請求項26記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関 節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法。
- 請求項22記載の医薬処方の有効量を局部投与することを特徴とする、治療方法。
- 請求項28記載の治療方法において、局所痛が、筋肉痛、関 節痛、ヘルペス感染に伴う痛み及び傷の痛みであることを特徴とする、治療方法。
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