【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分としてアズレンスルホン酸塩（以下、水溶性アズレンと略す）を含む点眼剤に関するものである。更に詳しくは、本発明は、眼の充血，花粉症等の治療薬として有用な水溶性アズレンを含有する抗炎症点眼剤において、光安定性及び熱安定性を改良した水性点眼剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アズレン誘導体は、菊科植物のカミツレの精油成分であるカマアズレン、ユ−カリの精油成分であるグアイアズレン等が植物由来の消炎薬として古くから用いられてきた。アズレン誘導体は、抗炎症作用，抗アレルギ−作用，抗潰瘍作用，組織修復作用などを有しているため点眼剤，錠剤，トロ−チ剤，顆粒剤等のような種々の剤型の医薬品において有効成分として用いられている。
点眼剤の有効成分としては、グアイアズレンにスルホン基を導入した水溶性のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムが水溶性アズレンとして使用されるが、水溶性アズレンは光安定性が非常に悪く、抗酸化剤，金属封鎖剤等の安定化剤の検討がこれまで行なわれてきた。
これは、水溶性アズレンが、光、熱或いは酸素などによって分解されやすく、特に水溶液ではその現象が急激に進むため、水溶性の医薬品としての安定性が確保できない点にあった。このため、水溶性アズレンを含む液剤を安定化する方法が種々検討され提案されている。
例えば、（特許文献１）には、「水溶性アズレンの水溶液にカチオン界面活性剤若しくはクロルヘキシジンと非イオン界面活性剤を添加する方法」が開示されている。特許文献１は水溶性アズレンの水溶液にカチオン界面活性剤若しくはクロルヘキシジンと非イオン界面活性剤とを添加することによって、沈殿や濁りを防ぐことを目的としており、アズレンの光安定化或いは熱安定化を目的としているものではなく、水溶性アズレンの安定化のために、安定化剤としてホウ酸，ホウ砂及びチオ硫酸ナトリウム等がよいことが述べられている。
（特許文献２）には、「水溶性アズレンの水溶液に、炭酸水素塩と３０ｗ／ｖ％以上のアルコール類を配合する方法と、更にこれに四級アンモニウムを添加する方法」が開示されている。
（特許文献３）には、「水溶性アズレンの水溶液に、イミダゾリン型又はグリシン型の両性界面活性剤を配合する方法」が開示されている。
（特許文献４）には、多価アルコールを２０ｗ／ｖ％以上を添加する方法等が提案されている。
（特許文献５）には、「水溶性アズレンの安定化方法として、非イオン性界面活性剤とアルコールを配合する技術」が開示されている。
その他、水溶性アズレンの水溶液を安定化する方法として、テトラメチルアンモニウム塩等，４級アンモニウム塩を添加する方法（特許文献６），縮合リン酸塩を添加する方法（特許文献７），４級アンモニウム塩，非イオン性界面活性剤，炭素数２〜２２の脂肪族一価アルコ−ル，炭素数２〜６の多価アルコ−ル及び分子量に２００〜２００００のポリエチレングリコ−ルから選ばれる少なくとも一種のアルコール類を含有させる方法（特許文献８），アルキルポリアミノエチルグリシン等の両性界面活性剤に非イオン性界面活性剤を配合する方法（特許文献９）が提案されている。
【０００３】
【特許文献１】
特開昭５９−１９６８１６号公報
【特許文献２】
特公平７−３５３４２号公報
【特許文献３】
特許第２５０５５１３号公報
【特許文献４】
特開平６−６５０７１号公報
【特許文献５】
特開平１１−２４６５１３号公報
【特許文献６】
特開昭５１−１２５７１３号公報
【特許文献７】
特開昭５８−１４４３６５号公報
【特許文献８】
特公平８−３２６２６号公報
【特許文献９】
特開昭６３−２９７３２２号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら上記従来の技術では、以下の課題を有していた。すなわち、
（ａ）いずれも水溶性アズレンの安定性が充分とはいえないばかりでなく、上記の安定化に用いる添加物の種類及び濃度は、一般的に使用が認められていないものや、安全性の点から点眼剤の成分としては到底使用できないものも含まれていた。例えば、
（ｂ）特許文献１は、防腐剤として使用するカチオン界面活性剤とアズレンの結合によって生ずる不溶性錯化合物の溶解剤として非イオン界面活性剤を使用するものであり、アズレンの経時的分解の防止には対応できないという課題を有していた。
（ｃ）特許文献２は、アルコールの濃度が３０〜１００重量％と過大であり、刺激性及び浸透圧から点眼剤として使用できないという課題を有していた。
（ｄ）特許文献３は、アズレンの安定化剤としての両面活性剤の使用は点眼剤には使用前例がなく、安全性が確認されていないという課題を有していた。
（ｅ）特許文献４は、溶剤として２０Ｗ／Ｖ％以上の多価アルコールの使用は点眼剤としての使用前例がなく又浸透圧からも安全性に欠けるという課題を有していた。
（ｆ）特許文献５は、アズレンの水性液剤安定化を目的とするものではあるがアズレンの濃度も点眼剤としての基準量の１０倍以上で点眼剤として使用できない。また、安定化方法として、点眼剤には配合できない量の非イオン界面活性剤及びアルコ−ル類を配合するものである。
（ｇ）特許文献６は、経時的に安定なアズレンの４級アンモニウム塩について述べているが、点眼剤には使用前例がなく、安全性が確認されていないという課題を有していた。
（ｈ）特許文献７は、アズレンの安定化剤として縮合リン酸塩を使用しているが点眼剤としての使用前例がなく、安全性が確認されていないという課題を有していた。
（ｉ）特許文献８は、アズレンの安定化剤として脂肪族一価アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコール等を配合したもので、点眼剤以外の薬剤に関するものである。
（ｊ）特許文献９は、両面界面活性剤と非イオン界面活性剤の併用による混濁しない点眼剤の製造法を述べているが経時的安定性について言及されておらず安定性に欠けるという課題を有していた。
【０００５】
本発明は、上記従来の課題を解決するもので、点眼剤として安全性が高く、しかも光及び熱安定性に優れた水溶性アズレンを含有する水溶性アズレン含有点眼剤を開発することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、これまで抗酸化剤として知られているジブチルヒドロキシトルエン（以下、ＢＨＴと略す）とチオ硫酸塩を組み合わせたものに、更に非イオン界面剤を組み合わせて配合することによって、より優れた水溶性アズレンの安定化に成功し本発明を完成するに至った。以下、詳細に説明する。
【０００７】
本発明の請求項１に記載の水溶性アズレン含有点眼剤は、有効成分としてアズレンスルホン酸塩を含む水溶性液剤に、ジブチルヒドロキシトルエンと、チオ硫酸塩及び非イオン性界面活性剤が配合されている構成を有している。
この構成により、以下の作用が得られる。
（１）水溶性液剤中にチオ硫酸塩を含有しているので、光安定性を著しく向上させることができる。
（２）水溶性液剤中にＢＨＴと非イオン性界面活性剤を含有しているので、熱安定性を著しく向上させることができる。
（３）水溶性アズレンの水溶性液剤に、ＢＨＴと、チオ硫酸塩、非イオン性界面活性剤の少なくとも３成分を含有するので、これら各成分を単独に配合したものに比べ、著しく光安定性、熱安定性を向上させ、薬効の安定性を著しく向上させることができる。
（４）水溶性アズレンの水溶液は美しい青紫色で、本発明により退色が抑えられるため、薬効と共に外観が美しく保たれ商品価値を高めることができる。
ここで、アズレンスルホン酸塩としては，例えば、カマアズレン（１，４−ジメチル−７−エチルアズレン），グアイアズレン（４−ジメチル−７−イソプロピルアズレン）等が知られており，特に３位にスルホン酸基を持つアズレンスルホン酸ナトリウム等の水溶性アズレンが適している。水溶性アズレン含有点眼剤には、薬効を損なわない範囲で、通常の点眼剤に配合される有効成分、緩衝剤、等張化剤、清涼化剤、防腐剤、安定化剤等を配合することができる。
【０００８】
本発明の請求項２に記載の水溶性アズレン含有点眼剤は、請求項１において、ジブチルヒドロキシトルエンの濃度が０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％である構成を有している。
この構成により、請求項１で得られる作用の他、以下の作用が得られる。
（１）ＢＨＴの濃度を０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤に均一に溶解させ結晶の析出等の経時変化がなく薬剤の安定化を図ることができる。
（２）ＢＨＴを所定濃度含有していることにより、水溶性液剤の熱安定性を長期的にかつ飛躍的に向上させることができる。
（３）水溶性アズレンの光及び熱安定性が長くなり、薬事法的に有効期限を長く設定でき流通適性に優れる。
ここで、ＢＨＴの濃度は、０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００２〜０．００５ｗ／ｖ％になるように調整される。ＢＨＴの濃度が０．００２ｗ／ｖ％より少なくなるにつれ、他の配合剤の種類や配合量にもよるが、熱安定効果が欠けてくる傾向が認められ、０．００１ｗ／ｖ％よりも少ないと更にその傾向が強いので好ましくない。また、ＢＨＴの濃度が、０．００５ｗ／ｖ％よりも多くなるにつれ、他の配合条件にもよるが、ＢＨＴの溶解性が不足し結晶微粒子が残ることがあり、特に０．０１ｗ／ｖ％よりも多くなると一旦溶解していても経時的に析出してくるのが認められたので、好ましくない。
【０００９】
本発明の請求項３に記載の水溶性アズレン含有点眼剤は、請求項１又は２において、チオ硫酸塩の濃度が０．１〜０．４ｗ／ｖ％である構成を有している。
この構成により、請求項１又は２で得られる作用に加えて、以下の作用が得られる。
（１）チオ硫酸塩の濃度を０．１〜０．４ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤の光安定性を恒久的にかつ飛躍的に向上させることができる。
（２）チオ硫酸塩の濃度を所定量にしたことにより、水溶性液剤の着色がなく点眼剤の品質を向上させることができる。
（３）チオ硫酸塩の配合量を特定することは眼に対する安全性からも重要である。
ここで、チオ硫酸塩としては、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸アンモニウム、またはこれらの亜硫酸塩等が好適に用いられる。
チオ硫酸塩の濃度は、０．１〜０．４ｗ／ｖ％、好ましくは０．１５〜０．３ｗ／ｖ％が配合される。チオ硫酸塩の濃度が０．１５ｗ／ｖ％よりも少なくなるにつれ他の配合条件にもよるが、光安定性が減少する傾向があり、特に０．１ｗ／ｖ％よりも少なくなるにつれ、光安定性の効果が得られ難い傾向がある。また、濃度が０．３ｗ／ｖ％よりも多くなるにつれ、かえって着色したり又、眼に対する刺激性が強くなるという傾向があり、特に０．４ｗ／ｖ％よりも多くなると他の配合条件にもよるが、水溶性液剤が着色したり、眼に対する安全性を損なう傾向があるので好ましくない。
【００１０】
本発明の請求項４に記載の水溶性アズレン含有点眼剤は、請求項１乃至３のうちいずれか１項において、非イオン界面活性剤がポリソルベ−ト類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の１種以上からなり、その濃度が０．１〜０．５ｗ／ｖ％である構成を有している。
この構成により、請求項１乃至３の内いずれか１項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）アズレンの溶解性を飛躍的に向上させるとともに、長期的に安定させ薬効を長期にわたり維持できる。
（２）界面活性剤の保湿効果及び眼組織内への浸透効果を向上できる。
ここで、非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート８０等のポリオキシエチレンソルビタン系、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）等のポリオキシエチレングリコール系が用いられる。中でも、ポリソルベート８０が眼に対する安全性、液体であるための使い易さ等から好適に用いられる。
ここで、非イオン性界面活性剤の濃度は０．１〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１５〜０．４５ｗ／ｖ％になるように調整される。濃度が０．１５ｗ／ｖ％よりも少なくなるにつれ、他の配合条件によるが、水溶性アズレン或いはＢＨＴの溶解性が減少するという傾向があり、特に、０．１ｗ／ｖ％よりも少なくなるにつれＢＨＴやアズレンの結晶が析出し薬効を損なうので好ましくない。また、濃度が０．４５ｗ／ｖ％よりも多くなるにつれ、他の配合条件にもよるが、液剤の粘度が高くなるため、眼への安全性に注意を要するという傾向があり、特に０．５ｗ／ｖ％よりも多くなるにつれ、水溶性液剤の粘度が上昇し、べたつきが現われ使用感を損うとともに眼に対する安全性に欠けてくるので好ましくない。また、曇天現象が起こりやすくなる（温度が高くなると液がくもってくる）傾向がある。
【００１１】
本発明の請求項５に記載の水溶性アズレン含有点眼剤は、請求項１乃至４において、液性がｐＨ７〜９である構成を有している。
この構成により、請求項１乃至４の内いずれか１項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）薬剤を長期的に安定化させることができ、薬効を維持できる。
（２）製造時の美しい青紫色を維持できるため、商品価値が高くなる。また、薬事法上の有効期間を長く設定できる。
ｐＨを酸性側にするにつれ退色し、強酸性にすると無色になる。又、経時的にも酸性側はアズレンの分解が早く医薬品として好ましくない。
【００１２】
本発明の請求項６に記載の水溶性アズレン含有点眼剤は、請求項１乃至５の内いずれか１項において、アズレンスルホン酸塩１重量部に対して、ジブチルヒドロキシトルエンの配合量が０．０５〜０．５重量部、チオ硫酸塩の配合量が５〜２０重量部、非イオン性界面活性剤の配合量が５〜２５重量部である構成を有している。
この構成により、請求項１乃至５の内いずれか１項で得られる作用に加え、以下の作用が得られる。
（１）水溶性液剤中にチオ硫酸塩を含有しているので、光安定性を著しく向上させることができる。
（２）水溶性液剤中にＢＨＴと非イオン性界面活性剤を含有しているので、熱安定性を著しく向上させることができる。
（３）水溶性アズレンの水溶性液剤に、ＢＨＴと、チオ硫酸塩、非イオン性界面活性剤の少なくとも３成分を含有するので、これら各成分を単独に配合したものに比べ、著しく光安定性、熱安定性を向上させ、薬効の安定性を著しく向上させることができる。
（４）ＢＨＴの濃度を０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤に均一に溶解させ結晶の析出等の経時変化がなく薬剤の安定化を図ることができる。
（５）ＢＨＴを所定濃度含有していることにより、水溶性液剤の熱安定性を長期的にかつ飛躍的に向上させることができる。
（６）チオ硫酸塩の濃度を０．１〜０．４ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤の光安定性を恒久的にかつ飛躍的に向上させることができる。
（７）チオ硫酸塩の濃度を所定量にしたことにより、水溶性液剤の着色がなく点眼剤の品質を向上させることができる。
（８）アズレンの溶解性を飛躍的に向上させるとともに、長期的に安定させ薬効を長期にわたり維持できる。
（９）薬剤を長期的に安定化させることができ、薬効を維持できる。
尚、ＢＨＴは水に不溶性のため、可溶化剤としての非イオン界面活性剤の使用は不可避であるが多量の使用は、眼への安全上の問題、粘度が増すため製造上、又は使用上不都合の問題を生ずる傾向がある。ＢＨＴ、チオ硫酸塩についても使用前例を超えることは眼への安全性から極力避けるべきである。
ＢＨＴは水溶性アズレンの熱安定性に効果があり、チオ硫酸塩は光安定性上効果がある。従って両方を同時に使用することにより、長期保存に耐え、長期的に薬効を維持できる。
【００１３】
水溶性アズレン含有点眼剤の製法は、通常例えば、ＢＨＴを非イオン性界面活性剤に溶解した後、滅菌精製水にアズレンスルホン酸塩の他、上記のＢＨＴ以外の成分を混合溶解することにより製造することができる。このときの水溶性アズレンの濃度は、０．００１〜０．０３ｗ／ｖ％が配合される。好ましく０．００５〜０．０２ｗ／ｖ％とするのが好ましい。少なすぎると抗炎症作用が得られないし、多すぎると経時的に結晶が析出する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
＜実施例＞
以下に実施例を挙げて説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。
（実施例１）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム １５０ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ ５ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（実施例２）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ２００ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ ５ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（実施例３）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ３００ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ ５ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（実施例４）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ２００ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ３００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ ３ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（実施例５）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ２００ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ５００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ １０ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（実施例６）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ２００ｍｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ ５ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（参考例１）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
メチルパラベン ３０ｍｇ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（参考例２）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ２００ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（参考例３）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ ５ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（参考例４）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ５０ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
ポリソルベ−ト８０ ４００ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
ＢＨＴ ０．５ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
（参考例５）
アズレンスルホン酸ナトリウム ２０ｍｇ
ホウ酸 ９００ｍｇ
ホウ砂 ２３０ｍｇ
エデト酸ナトリウム ５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム １００ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸 ２０００ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ５０ｍｇ
チオ硫酸ナトリウム ２００ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ３０ｍｇ
メント−ル １０ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム水溶液 ０．５ｍＬ
滅菌精製水 全量１００ｍＬ
【００１５】
（試験例１）光安定性試験（照度：２０００ＬＵＸ）
実施例１〜６の点眼剤及び参考例１〜５の点眼剤を無色のポリエチレンテレフタレ−ト（ＰＥＴ容器）製の点眼容器に充填し、２０００ＬＵＸの光を一定時間を照射した後、水溶性液剤中のアズレンスルホン酸ナトリウムの含量を測定した。試験結果を（表１）及び（図１）に示した。
【表１】
（表１）の結果から明らかなように、実施例１〜６に示した水溶性アズレン含有点眼剤の光安定性は、いずれも参考例１〜５の点眼剤に比較して優れていることがわかる。また、（図１）から明らかなようにアズレンスルホン酸ナトリウムの光安定性は実施例１と参考例３の図から明らかなようにチオ硫酸ナトリウムの配合によるところが大きく、これにＢＨＴ及びポリソルベ−ト８０を加えることによって実施例１と実施例５から明らかなように更に安定性が改善された。また、（図１）の実施例１と参考例１から明らかなように、実施例１はＢＨＴ０．０５ｗ／ｖ％とＴＳ０．１５ｗ／ｖ％を含有することにより、１６８時間経過で参考例１に対し、アズレンの残存率が８２．４／３６．８＝２．２４倍も光安定性が向上していることがわかった。
【００１６】
（試験例２）熱安定性試験（４０℃保存）
実施例１〜６の点眼剤及び参考例１〜５の点眼剤を４０℃の恒温槽に入れ、経時的にアズレンの含量を測定した。試験結果を（表２）及び（図２）に示した。
【表２】
（表２）の結果から、実施例１〜６の点眼剤は水溶性アズレンの熱安定性に優れていたが、参考例１〜５の点眼剤は熱安定性が悪く、４０℃，６箇月では薬事法上医薬品に要求される安定性の規格下限である９０％を下回ることが予想された。ここで水溶性アズレンの熱安定性はＢＨＴの配合によるところが大きく、これにチオ硫酸塩及び非イオン性界面活性剤を配合することによって更に光安定性が改善された。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の請求項１に記載の水溶性アズレン含有点眼剤によれば、以下のような優れた効果を実現できる。
請求項１に記載の発明によれば、
（１）水溶性液剤中にチオ硫酸塩を含有しているので、水溶性アズレンの光安定性を著しく向上させることができる。
（２）水溶性液剤中にＢＨＴと非イオン性界面活性剤を含有しているので、水溶性アズレンの熱安定性を著しく向上させることができる。
（３）水溶性アズレンの水溶性液剤に、ＢＨＴと、チオ硫酸塩、非イオン性界面活性剤の少なくとも３成分を含有するので、これら各成分を単独に配合したものに比べ、著しく光安定性、熱安定性を向上させ、薬効の安定性を著しく向上させることができる。
【００１８】
請求項２に記載の発明によれば、請求項１の効果に加え、
（１）ＢＨＴの濃度を０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤に均一に溶解させ結晶の析出等の経時変化がなく薬剤の安定化を図ることができる。
（２）ＢＨＴを所定濃度含有していることにより、水溶性液剤の熱安定性を長期的にかつ飛躍的に向上させることができる。
【００１９】
請求項３に記載の発明によれば、請求項１又は２の効果に加え、
（１）チオ硫酸塩の濃度を０．１〜０．４ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤の光安定性を長期的にかつ飛躍的に向上させることができる。
（２）チオ硫酸塩の濃度を所定量にしたことにより、水溶性液剤の着色がなく点眼剤の品質を向上させることができる。
【００２０】
請求項４に記載の発明によれば、請求項１乃至３の内いずれか１項の効果に加え、
（１）アズレンの溶解性を飛躍的に向上させるとともに、長期的に安定させ薬効を長期にわたり維持できる。
【００２１】
請求項５に記載の発明によれば、請求項１乃至４の内いずれか１項の効果に加え、
（１）薬剤を長期的に安定化させることができ、薬効を維持できる。
【００２２】
請求項６に記載の発明によれば、請求項１乃至５の内いずれか１項の効果に加え、
（１）水溶性液剤中にチオ硫酸塩を含有しているので、光安定性を著しく向上させることができる。
（２）水溶性液剤中にＢＨＴと非イオン性界面活性剤を含有しているので、熱安定性を著しく向上させることができる。
（３）水溶性アズレンの水溶性液剤に、ＢＨＴと、チオ硫酸塩、非イオン性界面活性剤の少なくとも３成分を含有するので、これら各成分を単独に配合したものに比べ、著しく光安定性、熱安定性を向上させ、薬効の安定性を著しく向上させることができる。
（４）ＢＨＴの濃度を０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤に均一に溶解させ結晶の析出等の経時変化がなく薬剤の安定化を図ることができる。
（５）ＢＨＴを所定濃度含有していることにより、水溶性液剤の熱安定性を長期的にかつ飛躍的に向上させることができる。
（６）チオ硫酸塩の濃度を０．１〜０．４ｗ／ｖ％にしているので、水溶性液剤の光安定性を長期的にかつ飛躍的に向上させることができる。
（７）チオ硫酸塩の濃度を所定量にしたことにより、水溶性液剤の着色がなく点眼剤の品質を向上させることができる。
（８）アズレンの溶解性を飛躍的に向上させるとともに、長期的に安定させ薬効を長期にわたり維持できる。
（９）薬剤を長期的に安定化させることができ、薬効を維持できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】光安定性試験（照度：２０００ＬＵＸ）の結果図
【図２】熱安定性試験結果図[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an eye drop containing an azulene sulfonate (hereinafter abbreviated as water-soluble azulene) as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to an anti-inflammatory ophthalmic solution containing water-soluble azulene which is useful as a remedy for ocular hyperemia, hay fever, and the like, and to an aqueous ophthalmic solution having improved light stability and heat stability. .
[0002]
[Prior art]
As the azulene derivative, kama azulene, an essential oil component of a chamomile of a Chrysanthemum plant, guaiazulene, an essential oil component of a eucalyptus, and the like have been used as plant-derived anti-inflammatory agents for a long time. Azulene derivatives have anti-inflammatory action, anti-allergic action, anti-ulcer action, tissue repair action, etc., and are used in various dosage forms of drugs such as eye drops, tablets, troches, granules and the like. Used as an active ingredient.
As the active ingredient of eye drops, water-soluble sodium guaiazulene sulfonate in which a sulfonic group has been introduced into guaiazulene is used as a water-soluble azulene, but the water-soluble azulene has very poor light stability, an antioxidant, a metal sequestration. Studies on stabilizers such as agents have been conducted so far.
This is because water-soluble azulene is easily decomposed by light, heat, oxygen, or the like, and the phenomenon rapidly progresses particularly in an aqueous solution, so that the stability as a water-soluble drug cannot be ensured. For this reason, various methods for stabilizing a liquid agent containing water-soluble azulene have been studied and proposed.
For example, Patent Document 1 discloses “a method of adding a cationic surfactant or chlorhexidine and a nonionic surfactant to an aqueous solution of water-soluble azulene”. Patent Document 1 aims to prevent precipitation or turbidity by adding a cationic surfactant or chlorhexidine and a nonionic surfactant to an aqueous solution of a water-soluble azulene, and to stabilize light or heat of azulene. It is not intended, but mentions that boric acid, borax, sodium thiosulfate and the like are good as stabilizers for stabilizing water-soluble azulene.
Patent Document 2 discloses “a method of blending a hydrogen carbonate and 30 w / v% or more of an alcohol in an aqueous solution of water-soluble azulene, and a method of further adding a quaternary ammonium thereto”. .
Patent Document 3 discloses “a method of blending an imidazoline-type or glycine-type amphoteric surfactant with an aqueous solution of a water-soluble azulene”.
(Patent Document 4) proposes a method of adding a polyhydric alcohol at 20 w / v% or more.
(Patent Document 5) discloses "a technique for blending a nonionic surfactant and alcohol as a method for stabilizing water-soluble azulene".
Other methods for stabilizing an aqueous solution of water-soluble azulene include a method of adding a quaternary ammonium salt such as a tetramethylammonium salt (Patent Document 6), a method of adding a condensed phosphate (Patent Document 7), and a quaternary method. At least one selected from ammonium salts, nonionic surfactants, aliphatic monohydric alcohols having 2 to 22 carbon atoms, polyhydric alcohols having 2 to 6 carbon atoms, and polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 20,000. A method of containing one kind of alcohol (Patent Document 8) and a method of blending a nonionic surfactant with an amphoteric surfactant such as alkyl polyaminoethyl glycine (Patent Document 9) have been proposed.
[0003]
[Patent Document 1]
JP-A-59-196816
[Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. 7-35342
[Patent Document 3]
Japanese Patent No. 2505513
[Patent Document 4]
JP-A-6-65071
[Patent Document 5]
JP-A-11-246513
[Patent Document 6]
JP-A-51-125713
[Patent Document 7]
JP-A-58-144365
[Patent Document 8]
Japanese Patent Publication No. 8-32626
[Patent Document 9]
JP-A-63-297322
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, the above conventional technology has the following problems. That is,
(A) In any case, not only the stability of the water-soluble azulene cannot be said to be sufficient, but also the type and concentration of the additive used for the above stabilization include those not generally accepted for use and those for safety. From the point of view, some of the components of the eye drops could not be used at all. For example,
(B) Patent Document 1 discloses the use of a nonionic surfactant as a solubilizing agent for an insoluble complex compound generated by binding of a cationic surfactant used as a preservative and azulene, to prevent the azulene from decomposing over time. Had the problem of not being able to respond.
(C) Patent Literature 2 has a problem that the concentration of alcohol is excessively high at 30 to 100% by weight and cannot be used as eye drops due to irritation and osmotic pressure.
(D) Patent Document 3 has a problem that use of a surfactant as a stabilizer for azulene has no precedent in use of eye drops, and safety has not been confirmed.
(E) Patent Document 4 has a problem that use of a polyhydric alcohol of 20 W / V% or more as a solvent has no precedent for use as an eye drop and lacks safety even from an osmotic pressure.
(F) Patent Document 5 aims at stabilizing an aqueous solution of azulene. However, the concentration of azulene is not less than 10 times the reference amount as an ophthalmic solution and cannot be used as an ophthalmic solution. In addition, as a stabilizing method, non-ionic surfactants and alcohols, which cannot be added to eye drops, are added.
(G) Patent Document 6 describes a quaternary ammonium salt of azulene that is stable over time. However, there is no precedent for use of eye drops, and there has been a problem that safety has not been confirmed.
(H) Patent Document 7 uses a condensed phosphate as a stabilizer for azulene, but has no prior example of use as an eye drop, and has a problem that its safety has not been confirmed.
(I) Patent Document 8 relates to a drug other than eye drops, in which an aliphatic monohydric alcohol, a polyhydric alcohol, polyethylene glycol, or the like is blended as an azulene stabilizer.
(J) Patent Document 9 describes a method for producing an opaque ophthalmic solution by using a combination of a double-sided surfactant and a nonionic surfactant, but does not mention stability over time and lacks stability. Had.
[0005]
An object of the present invention is to solve the conventional problems described above, and to develop a water-soluble azulene-containing eye drop containing a water-soluble azulene having high safety as an eye drop and excellent light and heat stability. Is what you do.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that a combination of dibutylhydroxytoluene (hereinafter abbreviated as BHT), which has been known as an antioxidant, and a thiosulfate salt has been obtained. By combining and further combining a nonionic surfactant, a more excellent water-soluble azulene was successfully stabilized, and the present invention was completed. The details will be described below.
[0007]
The water-soluble azulene-containing eye drop according to claim 1 of the present invention is obtained by mixing dibutylhydroxytoluene, a thiosulfate, and a nonionic surfactant with a water-soluble solution containing an azulene sulfonate as an active ingredient. It has a configuration that is
With this configuration, the following operation is obtained.
(1) Since the thiosulfate is contained in the water-soluble liquid, light stability can be remarkably improved.
(2) Since the aqueous solution contains BHT and a nonionic surfactant, the thermal stability can be remarkably improved.
(3) Since the water-soluble solution of water-soluble azulene contains at least three components of BHT, thiosulfate, and a nonionic surfactant, the photostability is significantly higher than that obtained by blending each of these components alone. In addition, the thermal stability can be improved, and the stability of the drug effect can be significantly improved.
(4) The aqueous solution of water-soluble azulene is a beautiful blue-purple color, and since fading is suppressed by the present invention, the appearance is kept beautiful together with the medicinal effect, and the commercial value can be enhanced.
Here, as the azulene sulfonate, for example, kama azulene (1,4-dimethyl-7-ethylazulene), guaiazulene (4-dimethyl-7-isopropylazulene) and the like are known. Water-soluble azulene such as sodium azulene sulfonate having a group is suitable. Water-soluble azulene-containing eye drops should contain active ingredients, buffering agents, tonicity agents, fresheners, preservatives, stabilizers, etc., as long as the drug efficacy is not impaired. Can be.
[0008]
The water-soluble azulene-containing ophthalmic solution according to claim 2 of the present invention has a configuration in which the concentration of dibutylhydroxytoluene is 0.001 to 0.01 w / v% in claim 1.
With this configuration, the following operation is obtained in addition to the operation obtained in the first aspect.
(1) Since the concentration of BHT is set to 0.001 to 0.01 w / v%, the drug can be uniformly dissolved in a water-soluble liquid agent and the drug can be stabilized without a change with time such as precipitation of crystals.
(2) By containing BHT at a predetermined concentration, the thermal stability of the water-soluble liquid agent can be significantly improved over a long period of time.
(3) The light and heat stability of the water-soluble azulene becomes longer, and the expiration date can be set longer in accordance with the Pharmaceutical Affairs Law.
Here, the concentration of BHT is adjusted to be 0.001 to 0.01 w / v%, preferably 0.002 to 0.005 w / v%. As the concentration of BHT becomes less than 0.002 w / v%, the heat stabilizing effect tends to be lacking, depending on the type and amount of other ingredients, and is less than 0.001 w / v%. And the tendency is further strong, which is not preferable. Further, as the concentration of BHT becomes higher than 0.005 w / v%, depending on other blending conditions, the solubility of BHT may be insufficient and crystalline fine particles may remain, and especially 0.01 w / v%. If it is larger than that, it is not preferable because it is recognized that it is precipitated with time even if it is once dissolved.
[0009]
The water-soluble azulene-containing ophthalmic solution according to claim 3 of the present invention has a constitution according to claim 1 or 2, wherein the concentration of the thiosulfate is 0.1 to 0.4 w / v%.
With this configuration, the following operation is obtained in addition to the operation obtained in claim 1 or 2.
(1) Since the concentration of the thiosulfate is 0.1 to 0.4 w / v%, the photostability of the water-soluble solution can be permanently and dramatically improved.
(2) By adjusting the concentration of the thiosulfate to a predetermined amount, the quality of the eye drops can be improved without coloring the water-soluble solution.
(3) It is important to specify the amount of thiosulfate to be added to the eye safety.
Here, as the thiosulfate, sodium thiosulfate, potassium thiosulfate, ammonium thiosulfate, a sulfite thereof or the like is suitably used.
The concentration of thiosulfate is 0.1 to 0.4 w / v%, preferably 0.15 to 0.3 w / v%. As the thiosulfate concentration decreases below 0.15 w / v%, the photostability tends to decrease, depending on other formulation conditions, especially as the thiosulfate concentration decreases below 0.1 w / v%. The effect of stability tends to be hardly obtained. Also, as the concentration becomes more than 0.3 w / v%, it tends to be colored rather than irritating to the eyes. In particular, when the concentration is more than 0.4 w / v%, it may cause other formulation conditions. However, it is not preferable because the water-soluble solution tends to be colored or to impair the safety for eyes.
[0010]
The water-soluble azulene-containing ophthalmic solution according to claim 4 of the present invention is the ophthalmic solution according to any one of claims 1 to 3, wherein the nonionic surfactant is a polysorbate or a polyoxyethylene hydrogenated castor oil. It is composed of at least seeds and has a concentration of 0.1 to 0.5 w / v%.
With this configuration, the following operation is obtained in addition to the operation obtained in any one of the first to third aspects.
(1) The solubility of azulene can be dramatically improved, and it can be stabilized for a long time to maintain the medicinal effect for a long time.
(2) The moisturizing effect of the surfactant and the effect of penetrating into the ocular tissue can be improved.
Here, as the nonionic surfactant, polyoxyethylene sorbitan such as polysorbate 80, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, polyoxyethylene such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60), etc. A glycol system is used. Among them, polysorbate 80 is preferably used in view of safety for eyes, ease of use because it is a liquid, and the like.
Here, the concentration of the nonionic surfactant is adjusted to be 0.1 to 0.5 w / v%, preferably 0.15 to 0.45 w / v%. As the concentration decreases below 0.15 w / v%, depending on other formulation conditions, the solubility of water-soluble azulene or BHT tends to decrease, especially as the concentration decreases below 0.1 w / v%. It is not preferable because BHT or azulene crystals precipitate and impair the medicinal effect. Also, as the concentration becomes higher than 0.45 w / v%, the viscosity of the solution increases, depending on other formulation conditions. As the amount exceeds 5% w / v, the viscosity of the water-soluble liquid increases, and stickiness appears, which impairs the feeling of use and lacks safety for the eyes. Further, the cloudy weather phenomenon tends to occur (the liquid becomes cloudy as the temperature increases).
[0011]
The water-soluble azulene-containing eye drop described in claim 5 of the present invention has a constitution in which the liquid property is pH 7 to 9 in claims 1 to 4.
With this configuration, the following operation is obtained in addition to the operation obtained in any one of the first to fourth aspects.
(1) The drug can be stabilized for a long period of time, and the drug efficacy can be maintained.
(2) Since a beautiful blue-violet color at the time of manufacturing can be maintained, commercial value is increased. In addition, the valid period under the Pharmaceutical Affairs Law can be set longer.
The color fades as the pH is made acidic, and becomes colorless when made strongly acidic. In addition, azulene is rapidly decomposed on the acidic side over time, which is not preferable as a pharmaceutical.
[0012]
The water-soluble azulene-containing ophthalmic solution according to claim 6 of the present invention is characterized in that, in any one of claims 1 to 5, the amount of dibutylhydroxytoluene is 0.1 to 1 part by weight of azulene sulfonate. The composition has a composition of 0.5 to 0.5 parts by weight, 5 to 20 parts by weight of a thiosulfate, and 5 to 25 parts by weight of a nonionic surfactant.
With this configuration, the following operation is obtained in addition to the operation obtained in any one of the first to fifth aspects.
(1) Since the thiosulfate is contained in the water-soluble liquid, light stability can be remarkably improved.
(2) Since the aqueous solution contains BHT and a nonionic surfactant, the thermal stability can be remarkably improved.
(3) Since the water-soluble solution of water-soluble azulene contains at least three components of BHT, thiosulfate, and a nonionic surfactant, the photostability is significantly higher than that obtained by blending each of these components alone. In addition, the thermal stability can be improved, and the stability of the drug effect can be significantly improved.
(4) Since the concentration of BHT is set to 0.001 to 0.01 w / v%, it can be uniformly dissolved in a water-soluble solution, and the drug can be stabilized without a change over time such as precipitation of crystals.
(5) By containing BHT at a predetermined concentration, the thermal stability of the water-soluble liquid agent can be significantly improved over a long period of time.
(6) Since the concentration of the thiosulfate is 0.1 to 0.4 w / v%, the photostability of the water-soluble solution can be permanently and dramatically improved.
(7) By setting the concentration of the thiosulfate to a predetermined amount, the quality of the eye drops can be improved without coloring of the water-soluble solution.
(8) While dramatically improving the solubility of azulene, it can stabilize for a long time and maintain its medicinal effect for a long time.
(9) The drug can be stabilized for a long time, and the drug effect can be maintained.
Since BHT is insoluble in water, it is inevitable to use a nonionic surfactant as a solubilizing agent. However, if a large amount of BHT is used, it may cause problems in eye safety and increase the viscosity. It tends to give rise to disadvantage problems. BHT and thiosulfate should not exceed the precedent of use as much as possible from the viewpoint of safety to eyes.
BHT has an effect on thermal stability of water-soluble azulene, and thiosulfate has an effect on light stability. Therefore, by using both at the same time, it can withstand long-term storage and maintain its medicinal effect for a long time.
[0013]
A method for producing a water-soluble azulene-containing eye drop is usually produced, for example, by dissolving BHT in a nonionic surfactant and then mixing and dissolving the above-mentioned components other than BHT in addition to azulene sulfonate in sterile purified water. can do. At this time, the concentration of the water-soluble azulene is 0.001 to 0.03 w / v%. Preferably, it is 0.005 to 0.02 w / v%. If the amount is too small, an anti-inflammatory effect cannot be obtained, and if the amount is too large, crystals precipitate over time.
[0014]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
<Example>
Hereinafter, the present invention will be described with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
(Example 1)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Sodium thiosulfate 150mg
Polysorbate 80 400mg
Menthol 10mg
BHT 5mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Example 2)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Sodium thiosulfate 200mg
Polysorbate 80 400mg
Menthol 10mg
BHT 5mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Example 3)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Sodium thiosulfate 300mg
Polysorbate 80 400mg
Menthol 10mg
BHT 5mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Example 4)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Sodium thiosulfate 200mg
Polysorbate 80 300mg
Menthol 10mg
BHT 3mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Example 5)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Sodium thiosulfate 200mg
Polysorbate 80 500mg
Menthol 10mg
BHT 10mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Example 6)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Sodium thiosulfate 200mg
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 400mg
Menthol 10mg
BHT 5mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Reference Example 1)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Polysorbate 80 400mg
Menthol 10mg
Methyl paraben 30mg
100 mL of sterile purified water
(Reference Example 2)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Sodium thiosulfate 200mg
Polysorbate 80 400mg
Menthol 10mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Reference Example 3)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Polysorbate 80 400mg
Menthol 10mg
BHT 5mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Reference Example 4)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Sodium thiosulfate 50mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Polysorbate 80 400mg
Menthol 10mg
BHT 0.5mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
(Reference Example 5)
Sodium azulene sulfonate 20mg
Boric acid 900mg
Borax 230mg
Sodium edetate 5mg
Dipotassium glycyrrhizinate 100mg
Epsilon-aminocaproic acid 2000mg
Tetrahydrozoline hydrochloride 50mg
Sodium thiosulfate 200mg
Chlorpheniramine maleate 30mg
Menthol 10mg
1% benzalkonium chloride aqueous solution 0.5mL
100 mL of sterile purified water
[0015]
(Test Example 1) Light stability test (illuminance: 2000 LUX)
The eye drops of Examples 1 to 6 and the eye drops of Reference Examples 1 to 5 were filled in a colorless polyethylene terephthalate (PET container) eye drop container, irradiated with light of 2000 LUX for a certain time, and then dissolved in water. The content of sodium azulene sulfonate in the solution was measured. The test results are shown in (Table 1) and (FIG. 1).
[Table 1]
As is clear from the results of (Table 1), the light stability of the water-soluble azulene-containing eye drops shown in Examples 1 to 6 is superior to the eye drops of Reference Examples 1 to 5 in all cases. I understand. Further, as is clear from FIG. 1, the photostability of sodium azulene sulfonate largely depends on the blending of sodium thiosulfate, as is clear from the figures of Example 1 and Reference Example 3. By adding 80, the stability was further improved as is apparent from Examples 1 and 5. In addition, as is apparent from Example 1 and Reference Example 1 (FIG. 1), Example 1 contains BHT 0.05 w / v% and TS 0.15 w / v%, and thus, after 168 hours, Reference Example 1 On the other hand, it was found that the photostability was improved even when the residual ratio of azulene was 82.4 / 36.8 = 2.24 times.
[0016]
(Test Example 2) Thermal stability test (preserved at 40 ° C)
The ophthalmic preparations of Examples 1 to 6 and the ophthalmic preparations of Reference Examples 1 to 5 were placed in a thermostat at 40 ° C., and the azulene content was measured over time. The test results are shown in (Table 2) and (FIG. 2).
[Table 2]
From the results of (Table 2), the eye drops of Examples 1 to 6 were excellent in the heat stability of the water-soluble azulene, but the eye drops of Reference Examples 1 to 5 were poor in the heat stability, 40 ° C, 6 months. According to the Pharmaceutical Affairs Law, it was expected that the stability would be lower than 90%, which is the lower limit of stability required for pharmaceuticals. Here, the thermal stability of the water-soluble azulene largely depends on the blending of BHT, and the photostability was further improved by blending the thiosulfate and the nonionic surfactant with it.
[0017]
【The invention's effect】
According to the water-soluble azulene-containing eye drop described in claim 1 of the present invention, the following excellent effects can be realized.
According to the first aspect of the present invention,
(1) Since the thiosulfate is contained in the water-soluble solution, the light stability of the water-soluble azulene can be significantly improved.
(2) Since BHT and a nonionic surfactant are contained in the water-soluble solution, the thermal stability of the water-soluble azulene can be significantly improved.
(3) Since the water-soluble solution of water-soluble azulene contains at least three components of BHT, thiosulfate, and a nonionic surfactant, the photostability is significantly higher than that obtained by blending each of these components alone. In addition, the thermal stability can be improved, and the stability of the drug effect can be significantly improved.
[0018]
According to the invention described in claim 2, in addition to the effect of claim 1,
(1) Since the concentration of BHT is set to 0.001 to 0.01 w / v%, the drug can be uniformly dissolved in a water-soluble liquid agent and the drug can be stabilized without a change with time such as precipitation of crystals.
(2) By containing BHT at a predetermined concentration, the thermal stability of the water-soluble liquid agent can be significantly improved over a long period of time.
[0019]
According to the invention described in claim 3, in addition to the effect of claim 1 or 2,
(1) Since the concentration of the thiosulfate is 0.1 to 0.4 w / v%, the photostability of the water-soluble solution can be significantly improved over a long period of time.
(2) By adjusting the concentration of the thiosulfate to a predetermined amount, the quality of the eye drops can be improved without coloring the water-soluble solution.
[0020]
According to the invention described in claim 4, in addition to the effect of any one of claims 1 to 3,
(1) The solubility of azulene can be dramatically improved, and it can be stabilized for a long time to maintain the medicinal effect for a long time.
[0021]
According to the fifth aspect of the invention, in addition to the effects of any one of the first to fourth aspects,
(1) The drug can be stabilized for a long period of time, and the drug efficacy can be maintained.
[0022]
According to the invention described in claim 6, in addition to the effects of any one of claims 1 to 5,
(1) Since the thiosulfate is contained in the water-soluble liquid, light stability can be remarkably improved.
(2) Since the aqueous solution contains BHT and a nonionic surfactant, the thermal stability can be remarkably improved.
(3) Since the water-soluble solution of water-soluble azulene contains at least three components of BHT, thiosulfate, and a nonionic surfactant, the photostability is significantly higher than that obtained by blending each of these components alone. In addition, the thermal stability can be improved, and the stability of the drug effect can be significantly improved.
(4) Since the concentration of BHT is set to 0.001 to 0.01 w / v%, it can be uniformly dissolved in a water-soluble solution, and the drug can be stabilized without a change over time such as precipitation of crystals.
(5) By containing BHT at a predetermined concentration, the thermal stability of the water-soluble liquid agent can be significantly improved over a long period of time.
(6) Since the concentration of the thiosulfate is 0.1 to 0.4 w / v%, the photostability of the water-soluble solution can be significantly improved over a long period of time.
(7) By setting the concentration of the thiosulfate to a predetermined amount, the quality of the eye drops can be improved without coloring of the water-soluble solution.
(8) While dramatically improving the solubility of azulene, it can stabilize for a long time and maintain its medicinal effect for a long time.
(9) The drug can be stabilized for a long time, and the drug effect can be maintained.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the results of a light stability test (illuminance: 2000 LUX)
FIG. 2 is a thermal stability test result diagram
