JP2022166027A - Aβ42オリゴマー形成に関連する疾患の治療のための小分子薬剤、及び関連する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
D Pharmacophore Space Analysis”というタイトルで政府の支援を受けて行われた。
の低分子薬物、並びに医薬組成物を提供する。
篤な疾患である。これは認知症の最も一般的な型で、米国だけで540万人以上の犠牲者
が出ている。統計的な高齢化に伴い、有効な治療法が開発されない限り、これらの数は劇
的に増加すると予測される。実際、現在の傾向が続けば、2050年までに米国での患者
数は1,600万人となり、年間損失は1兆ドルを超えると推定されている。
い。更に問題なのは、開発中の新薬の臨床試験が規則正しく行われていないことである。
2つの注目すべき例として、脳炎のために“Aβ免疫化(Αβ immunization)”戦略の
臨床試験を中止しなければならなかった。同じ戦略の当時最新版を採用した最近の第II
Iフェーズ試験(バピネウズマ)では、1つは認知機能、1つは機能的機能、のいずれの
主要評価項目にも臨床的利益が示されなかった。これらの試験では、病理学的プロセスの
早期に薬が投与されなかったために失敗したと主張する者もいるが(Reiman et al, J. A
lzheimers Dis., 26 Suppl 3:321-329 (2011))、抗体ベースの戦略もBBB透過性が非
常に乏しいこともまた悩みの種であった。疾患修飾特性(例えば、アミロイドβ(Aβ)
及びtauを標的とする)を有する薬剤候補が調査されているが、臨床試験は失敗し続け
ている(Giacobini and Gold. Nature Reviews Neurology (2013))。
アルツハイマー病に対し、中心的、かつ治癒をもたらす可能性のある展望である。実際、
Genentech社、NIH社、及びBanner Alzheimer's Instituteは最近、プレセニリン突然変異
の結果として早期にADを発症することが遺伝的に運命づけられている、AD発症前の集
団に対するクレネズマブ(Aβに対するヒト化モノクローナル抗体)の能力を評価するた
めに、1億ドルを投じた5年間の共同試験を開始した。その理論的根拠は、抗体を介して
Aβのレベルを低下させることである。
要素は、研究コミュニティが長年にわたって誤った形態のAβに焦点を当ててきたことで
ある(これまでのところ、そのため成功していないが)。特に長年にわたって、科学者や
医師たちが100年近く顕微鏡で観察してきたAβ42の線維やプラークは、神経毒性種
であると考えられてきた。このことが、臨床試験における多くの失敗(小分子、トラミプ
ロセート、PBT1、PBT2、及びELND005(scyllo-Inositol)、及び免疫療法、バピネウズマ
ブを含む)の説明となる可能性がある。図1を参照して、これらのアプローチの焦点は、
右側に記載のAβ線維とβシートの状態である。しかしながら現在では、実際の毒性の物
質は、初期で可溶性のAβ42オリゴマーであることが認められている(Benilova et al,
Nat. Neurosci., 15(3):349- 357 (2012); Busche et al., Nat. Neurosci., 18(12): 1
725-1727 (2015); Dahlgren et al, Journal of Biological Chemistry 277(35):32046-3
2053 (2002); Hayden and Teplow, Alzheimers Res Ther. 5(6):60 (2013))。
おいてなされており、免疫学的に異なるクラスのオリゴマーが、EPR及びチオフラビン
T蛍光を用いて同定されている。更に、ガンマボディ(Perchiacca et al, Proceedings o
f the National Academy of Sciences 109(1):84- 89 (2012))のような新規抗体(Wu et a
l, Journal of Biological Chemistry 285(9):6071-6079 (2010))が開発されており、そ
れは、新規のグラフト化フラグメント法を用いて、可溶性オリゴマーを区別的に認識する
。これらやその他の方法はそれぞれ強力で有益であるが、可溶性オリゴマー状態の分布を
決定することも、これらの状態の構造を同定することもできない。更に、いくつかの見込
みのある阻害剤のスクリーニング(例えば、Meng et al, Biochemistry 49(37) : 8127-8
133 (2010))が行われているが、分析方法は間接的であり、更に、Aβ線維形成(これら
の線維が近接的な毒性物質ではないことが現在知られているにも関わらず)の阻害をアッ
セイとして最も用いている。
アルツハイマー病の治療に有用な治療用小分子剤を提供する。
する方法を提供する。本方法は、AC0101、AC0102、AC0103、AC01
04、AC0105、AC0106及びAC0107からなる群より選択される化合物を
含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。
リゴマーであり、そして、Aβ42ドデカマー、ヘキサマー、又はより高次のオリゴマー
の形成又は量は、減少される。
改善又は増強をもたらす。別の態様において、被験体は、ADと診断される、遺伝的にA
Dに罹患しやすい、早期発症家族性ADについての遺伝子を有する、又はADを発症する
リスクがある。
力の改善又は視力変性の遅延をもたらす。
ノ}メチル)フェニル]アセトアミド(A0101);(2,3-ジヒドロ-1,4-ベ
ンゾジオキシン-6-イルメチル)({4[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチ
ル)アミン(A0102);2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-N,N-ジメチル-2フェニルアセトアミド(A0103);3-[({[4-(
モルホリン-4-イルメチル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル(A
0104);4-({[3-(1-ピロリジニルメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ベ
ンゾニトリル(AC0105);4-{1-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3
-イル)メチル]-1,2,3,6テトラヒドロピリジン-4-イル}フェノール(A0
106);又は、4-[({[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}
アミノ)メチル]ベンゾニトリル、であり得る。
法を提供する。本方法は以下の化合物、100、102、104、106、108、11
0、112、114、116、118、122、124、126、128、130、13
2、134、136、138、140、144、146、148、150、152、15
4、156、158、160、162、164、166、168、170、172、17
4、176、178、180、182、184、186、188、190、192、19
4、196、198、198、200、202、204、206、208、210、21
2、214、216、220、222、224からなる群より選択される化合物(これら
は、図9-29に示されている)を含む治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする被
験体に投与する工程を含む。
るが、症例の4%~5%は、しばしば65歳以前に発現する常染色体優性の突然変異であ
る早期発症家族性ADである。ADにより認知機能が損なわれると共に、関連症状を伴う
。最も一般的な初期症状は短期記憶喪失である。疾患の進行に伴い、症状には言語障害、
見当識障害、気分の変動、意欲の喪失、セルフケアの困難、行動障害等がある。病状が悪
化すると、患者はしばしば家族や社会から引きこもる。徐々に身体機能が失われ、最終的
には死に至る。進行の速度は様々であるが、診断後の平均余命は3~9年である。
子には、家族歴及び遺伝マーカー又は生化学マーカーが含まれる。アルツハイマー病のリ
スクの遺伝子マーカーとしては、APP遺伝子の突然変異(特に、ポジション717の突
然変異、及び、ポジション670とポジション671との突然変異であり、それぞれHa
rdy突然変異、及び、Swedish突然変異と呼ばれるもの)が含まれる。その他の
リスクマーカーとしては、プレセニリン遺伝子の突然変異、PS1及びPS2、ApoE
4、アルツハイマー病の家族歴、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症があ
る。現在アルツハイマー病に罹患している個人は、特徴的な認知症、及び、上述の危険因
子の存在から識別することができる。更に、アルツハイマー病の患者を同定するために、
多くの診断検査が利用可能である。これらには、CSF tau及びAβ1-42レベル
の測定が含まれる。アルツハイマー病に罹患している個人はまた、ADRDA基準又は本
明細書に開示された方法によって診断され得る。
きる。しかし、患者が40歳、50歳、60歳、又は70歳になるまでは、通常は治療を
開始する必要は無い。治療には通常、一定期間にわたる複数回投与を伴う。
呼ばれる長さ約42個のアミノ酸からなる小さなペプチドからなる。Aβは大きなアミロ
イド前駆体タンパク質(APP)の断片である。最近の研究は、アミロイド集合カスケー
ドの開始時に形成された可溶性のAβ42オリゴマー(特に、ヘキサマー及びドデカマー
オリゴマーのような高次状態のもの)が、ADにおける神経毒性物質であることを示唆し
ている(Bernstein et al, Nature Chemistry l(4):326-331 (2009); Bernstein et al,
Journal of the American Chemical Society 127(7):2075-2084 (2005); Cheng, et al,
Journal of Biological Chemistry 282(33):23818-2382 (2007); Lesne, et ai, Nature,
440(7082):352-357 (2006))。
防し、及び/又は認知機能を増強する、Aβ42オリゴマー形成を減少又は破壊する低分
子化合物に関する。
るいは理解する。認知機能には、知覚、認識、構想(conception)、感覚、思考、推論、
記憶、想像のあらゆる側面を含む知覚の質が含まれる。本発明はまた、認知機能の低下を
阻害、治療、又は予防することも対象とする。
「状態」という用語は包括的に使用され、少なくとも部分的にはAβ42オリゴマーによ
って媒介される任意の状態を指す。本発明の文脈において、疾患は、不溶性アミロイド原
線維、老人斑、神経原線維変化、及び/又は、アミロイドβ1-42タンパク質の過剰発
現、と関連し得る。例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、脳卒
中、限局性虚血関連痴呆、及び神経変性が挙げられるが、これらに限定されない。治療可
能な患者には、現在症状を呈している患者だけでなく、疾患のリスクがあるが症状を呈し
ていない個人も含まれる。従って、本明細書に記載の化合物は、患者のリスクのいかなる
評価も必要とせずに、一般集団に予防的に投与することができる。
mental slowing)、知的衰退、及び/又は健忘症を意味する。記憶喪失は、即時又は遅延
想起の困難又は失敗として特徴づけられ得る。精神遅滞は、以前に学習した作業をタイム
リーに処理したり完了したりすることや、新しい情報を迅速に処理することが困難な状態
のことである。知的衰退とは、情報の喪失、又は以前に個人が保有又は利用していた情報
を利用できないことである。健忘症は、認知能力の極度の喪失であり、過去の経験を部分
的又は全面的に思い出すことができなくなり、話す能力や書く能力が損なわれるか、ある
いは完全に失われる。認知機能の低下は、以下に詳述する多くの疾患によって引き起こさ
れ得る。
手段、例えば、フォルスタインミニメンタルステート検査(Folstein Mini-Mental State
Examination);修正されたミニメンタルステート検査(Modified Mini-Mental State Exam
ination);精神状態のミドルセックス高齢者評価(Middlesex Elderly Assessment of Me
ntal Status); 短いポータブル精神状態のアンケート(Short Portable Mental Status Q
uestionnaire);アルツハイマー病評価スケール(Alzheimer's Disease Assessment Scal
e);時計描画テスト(Clock Drawing Test);臨床認知症評価尺度(Clinical Dementia
Rating);精神神経インベントリ(Neuropsychiatric Inventory)、又は同様に設計され
た検査を用い得る。上述の検査を用いて、熟練した臨床医は、治療後の患者の認知機能の
低下、又は、認知機能の亢進のレベルを評価し得る。更に、個人(これらに限定されるも
のではないが、家族、友人、看護師のような正式なケア提供者、及び患者について以前に
深い知識を有する個人を含む)と患者との非公式な観察及び相互作用もまた、認知機能を
評価するために使用され得る。
限定されるものではないが、コンピュータ断層撮影(CT)、コンピュータ体軸断層撮影
(CAT)、磁気共鳴画像(MRI)、機能的磁気共鳴画像(fMRI)、ポジトロン放
出断層撮影法(PET):単一光子放射断層撮影(SPECT)、拡散光イメージング(
DOI)、拡散光トモグラフィー(DOT)、又は同様に設計された任意の装置、を含む
装置が使用され得る。
量体サブユニットからなるタンパク質複合体を意味する。本発明の文脈では、オリゴマー
は、三量体、低量体、六量体、ドデカマー(12量体)、及び多量体であってAβ1-4
2ペプチドから構成される。
を意味する。特定の実施形態では、患者は動物、特にラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブ
タ、イヌ、ネコ、マウス、ウマ、及び霊長類、特にヒトを含む哺乳動物種から選択される
動物である。好ましい実施形態では、患者又は被験体はヒトである。
ている又はその素因がある可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していない、又は疾患
の症状を呈していない患者において、疾患の臨床症状を発現させないこと;(2)疾患を
抑制すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発現を阻止又は減少させること;(3
)疾患を緩和すること、すなわち、疾患又はその臨床症状を減少させること;又は(4)
疾患の臨床症状を軽減すること、を含む。
eed thereof)」という用語は、疾患と診断されている、又は疾患の素因を有する患者又は
個人を意味する。患者はまた、疾患により「罹患するリスクがある(at a risk of suffe
ring)」とも呼ばれ得る。この患者は、まだ特徴的な疾患病理学を発症していないが、家
族歴、遺伝的に疾患を発症する素因、又は家族歴、遺伝的要因により素因があるか、素因
となる疾患と診断されていると理解される。
中、軽度の認知障害、黄斑変性、及び緑内障を含む他の疾患が、Aβ1-42の形成に関
連することが知られている。アルツハイマー病と同様に、これらの疾患のメカニズムが並
行であるため、これらの疾患に罹患している、または罹患するリスクがある患者の治療が
可能であると考えられる。
、AD又は関連疾患が疑われる、又は既に罹患している患者に投与する。ここで、該化合
物は、疾患の症状(生化学的、組織学的、及び/又は行動学的)(該疾患の発症における
合併症、及び、中間の病理学的表現型も含む)を治癒するのに十分な量、又は少なくとも
部分的に阻止するのに十分な量で投与される。予防的適用においては、本明細書に記載さ
れた1種以上の化合物を含む医薬組成物は、AD又は関連疾患に感受性であるか又はそう
でなければ、そのリスクがある患者に投与される。ここで、該化合物は、リスクを除去又
は低減する、重症度を軽減する、又は疾患の開始を遅らせるのに十分な量で投与される。
これには、疾患の生化学的、組織学的及び/又は行動的症状、合併症、及び疾患の発症中
に現れる中間的な病理学的表現型が含まれる。
等に依存して変化し、これらの全ては、主治医の技能の範囲内である。本明細書に記載さ
れた化合物の1つ以上の治療上有効な量は、治療の不存在と比較して、患者の脳における
Aβオリゴマーの蓄積を変化又は予防するように企図される。そのため、長期増強とそれ
に続く記憶形成の障害が減少又は予防される。
い患者における軽度の認知障害を軽減又は排除する。特定の実施形態では、治療有効量は
、治療に対する所望の応答をもたらす可能性が最も高い、本明細書に記載された1つ以上
の化合物を患者に投与又は送達する量を示すことを意図する。
明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、既存の酸又は
塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を
指す。薬学的に許容される塩の例は、限定するものではないが、アミンのような塩基性の
基の無機酸又は有機酸の塩や、カルボン酸のような酸性の基のアルカリ塩又は有機塩など
である。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成
される、親化合物の従来の無毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、通
常の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。
通常このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適当な塩基
又は酸と、水中又は有機溶媒中又はこれらの混合物中で反応させることによって調製され
得、溶媒は一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセト
ニトリル(ACN)のような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、「Remington'
s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985,
p. 1418」、及び、「Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)」に示されて
おり、これらはそれぞれ、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
は、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定剤、懸濁剤、着色剤、及
び香料が含まれる)を含んでもよい。注射用製剤の場合、担体は、緩衝剤、保存剤、鎮痛
剤、可溶化剤、等張剤、及び安定剤を含んでもよい。局所投与用の製剤の場合、担体は、
基剤、賦形剤、潤滑剤、及び保存剤を含んでもよい。
方され得る。例えば、経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、
エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤又はウエハーに処方され得る。注射可能な製剤の場合
、医薬組成物は、単回投与形態又は複数回投与用容器としてアンプルに処方され得る。医
薬組成物はまた、溶剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、及び長時間作用性製剤に処方
され得る。
、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトー
ル、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アラビアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン
、リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロ
ース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシ安息香酸、プロ
ピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油が挙げられる。
加えて、医薬製剤は、フィラー、抗凝固剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、及び防腐剤を更に含
み得る。
態、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬剤、及び治療が予防的か治療的
であるかを、含む異なる因子に依存して変化し得る。通常、患者はヒトであるが、特定の
実施形態では、患者は動物、特にイヌ、ネコ、マウス、ウマ、及び霊長類を含む哺乳動物
種から選択される動物である。
、又は毎年であり得る。また、患者の血中のAβ1-42タンパク質又はオリゴマーの濃
度を測定することにより示されるように、間隔は不規則にもなり得る。あるいは、本発明
の化合物の1つ以上を徐放性製剤として投与することができ、その場合には、投与の頻度
を少なくすることが求められる。投与量及び投与頻度は、本発明の化合物の半減期に依存
して変化し得る。治療用途においては、疾患の進行が軽減又は終了するまで、及び好まし
くは患者が疾患の症状の部分的又は完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高用
量が必要とされることがある。その後、患者は予防計画を施され得る。
下、皮内、鼻内、頭蓋内、筋肉内、眼内、又は関節内注射を含むが、これらに限定されず
種々の経路を介して行われ得る。最も典型的な投与経路は経口であるが、他の経路も同様
に効果的である。
なくとも部分的に有効である他の生物学的又は化学的薬剤と組み合わせて任意に投与され
得る。そのような薬剤の例は、限定するものではないが、国際出願番号WO2003/2
53673やWO2006/014478、米国特許番号2,489,195号、米国公
開第2007-0048312号、及び米国出願第11/571,532に記載されてい
るようなAβ1-42標的抗体である。これらは、参照として本明細書に組み込まれる。
に十分な量で患者に投与され得る。熟練した臨床医は本明細書に記載の化合物の適切な量
を容易に確認し、患者におけるAβオリゴマーの形成を効果的に阻害、調節、及び/又は
修正可能であろう。本明細書中に記載された化合物の意図される量は、限定するものでは
ないが、例えば、約0.05~2000mg/m2/日の1つの化合物又は2つ以上の化
合物を含む。
内、鼻内、頭蓋内、筋肉内、眼内、又は動脈内などに投与され得るが、これらに限定され
ない。担体又は賦形剤又は賦形剤混合物は、例えば、種々の極性又は非極性溶媒、それら
の適当な混合物、又は油を含有する溶媒又は分散媒体であり得るが、これらに限定されな
い。本明細書において「担体」又は「賦形剤」とは、薬学的に許容される担体又は賦形剤
を意味し、あらゆる及びすべての溶媒、分散剤又は培地、コーティング、抗菌剤、等張剤
/低張剤/高張剤、吸収修飾剤等を含む。このような物質及び薬学的に活性な物質のため
の薬剤の使用は、当該技術分野では周知である。更に、他の又は補足的な活性成分が最終
組成物に組み込まれ得る。
候群、脳卒中、軽度の認知障害、認知症に関連する局所虚血、神経変性、黄斑変性及び緑
内障が含まれる。
。これらの化合物は、経口、局所、肺、直腸、皮下、皮内、鼻内、頭蓋内、筋肉内、眼内
、又は関節内注射を含む種々の経路によって投与され得る。これらの化合物は、注射用組
成物及び経口用組成物の両方として有効である。このような組成物は、医薬分野で周知の
方法で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
れた化合物の1つ以上を含む医薬組成物を含む。本発明の組成物の製造において、活性成
分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又はカプセル、サッ
シェ、紙又は他の容器の形態であり得る担体内に封入される。使用される賦形剤は、典型
的には、患者に投与するのに適した賦形剤である。賦形剤が希釈剤として用いられる場合
、固体、半固体、又は液体の物質であり得、活性成分のための媒介物、担体、又は媒体と
して機能する。したがって該組成物は、錠剤、丸剤、パウダー、ロゼンジ、香り袋、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として
、又は液体媒体内において)、例えば活性化合物を10重量%までを含む軟膏、軟質及び
硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉末の形態で存在し得る。
提供することが必要となる場合がある。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常、
200メッシュ未満の粒子サイズに粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性である場合
、粒子サイズは通常、製剤中に実質的に均一な分布を提供するよう、粉砕によって例えば
約40メッシュに調整される。
ニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、
ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水
、シロップ、及び、メチルセルロースが含まれる。該剤は更に、潤滑剤(タルク、ステア
リン酸マグネシウム、及び鉱油等)、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、防腐剤(安息香酸メチ
ル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等)、甘味剤、及び香味剤を含み得る。本発明の組成
物は、当技術分野で公知の方法を用いることにより、患者に投与後に活性成分の迅速、持
続又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
療剤が可溶性である組成物であるのみならず、特定の特性を有するべきである。例えば、
製剤は活性成分(複数可)の全体的な安定性を促進するべきであり、また、製剤の製造は
対費用効果が高くあるべきである。これらの要因のすべては、最終的に静脈内製剤の全体
的な成功及び有用性を決定する。
溶媒:エタノール、グリセロール、プロピレングリコール;
安定剤:EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、クエン酸;
抗菌保存剤:ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン;
緩衝剤:クエン酸/クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム
、酢酸/酢酸ナトリウム、マレイン酸/マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム
、リン酸/リン酸二水素カリウム、リン酸/リン酸水素二ナトリウム;及び、
張性調節剤:塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
を維持するために必要であり得る。緩衝系は一般に、弱酸とその可溶性塩との混合物、例
えば、クエン酸ナトリウム/クエン酸;又は二塩基酸のモノカチオンもしくはジカチオン
塩、例えば、酒石酸水素カリウム;酒石酸水素ナトリウム、リン酸/リン酸二水素カリウ
ム、及びリン酸/リン酸水素二ナトリウムである。
般に使用される緩衝液の量は、pHを4~8の範囲に維持するために、緩衝液と薬物のモ
ル比が0.5:1~50:1とされる。ここで、緩衝液のモルは、例えばクエン酸ナトリ
ウムとクエンとを合わせた、酸緩衝液成分の合計モルと考えられる。そして一般的に、(
組み合わされた)緩衝液と薬物とのモル比が1:1~10:1が使用される。
、クエン酸ナトリウム1ml当たり5~50mgとクエン酸1ml当たり1~15mg/
mLの範囲のクエン酸ナトリウム/クエン酸である。
ガラス容器またはゴム栓から浸出し、又は通常の水道水中に存在し得る)との可溶性金属
錯体の形成によって、薬物の沈殿を防止するために存在してもよい。緩衝剤は、薬物との
競合的錯化剤として作用し、可溶性金属錯体を生じさせ、望ましくない微粒子の存在をも
たらし得る。
えば、塩化ナトリウムが存在することは、赤血球の膨張または収縮(静脈内製剤の投与に
より悪心または下痢などの望ましくない副作用、及び、ことによると関連する血液障害を
もたらす)を防止するため必要であり得る。一般に、製剤の張性は、ヒト血液の張性と一
致し、282から288mOsm/kgの範囲であり、一般に285mOsm/kgであ
り、塩化ナトリウムの0.9%溶液に相当する浸透圧と同等である。
は0.9%塩化ナトリウム注射液または他の適合性の輸液などの適切な輸液に加えること
によって注入により投与することができる。
、患者のための投与量として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、適切な医
薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように計算した所定の量の活性物質を含有する
。
は、分割された治療プロトコルに従って複数の用量で長期間投与することもできる。本明
細書に開示された医薬組成物において、活性成分の含有量は、疾患の重症度に依存して変
化し得る。好ましくは、本明細書に開示された化合物の1日の総投与量は、患者の体重1
kg当たり約0.0001~500mgである。しかしながら、本化合物の有効量は、医
薬品組成物の投与経路及び治療頻度に加えて、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患
の重症度、食事、及び分泌速度を含む種々の因子を考慮して決定される。これを考慮して
、当業者は、本明細書に開示された医薬組成物の特定の使用に適した有効用量を容易に決
定することができる。本明細書に開示された医薬組成物は、それが適切な効果を示す限り
、その製剤形態、投与経路、及び投与様式は特に限定されない。更に、医薬組成物は、単
独で、又は予防的もしくは治療的有効性を示す他の医薬製剤と組み合わせて、又は同時に
投与することもできる。
与され得る。治療期間は、1週間、2週間、1カ月、2カ月、4カ月、6カ月、8カ月、
1年、又はそれ以上とし得る。初回投与量は、持続投与量よりも多くてもよい。1つの実
施形態において、週用量は、少なくとも0.10mg、少なくとも0.50mg、少なく
とも1.0mg、少なくとも5.0mg、少なくとも10.0mg、少なくとも50.0
mg、少なくとも100.0mg、少なくとも500.0mg、少なくとも1.0g、少
なくとも5.0g、又は少なくとも10.0gであり得る。一実施形態において、週用量
は、最大0.5mg、最大2.5mg、最大5.0mg、最大25.0mg、最大50.
0mg、最大250.0mg、最大500.0mg、最大2.50g、最大5.0g、最
大25.0g、又は最大50.0gであり得る。特定の態様において、週用量は、1.0
mg~50.0g、10.0mg~25.0g、又は100mg~5.0gの範囲であり
得る。
明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成させる。これらの予備製
剤組成物が均質であるとは、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な単位
剤形に容易に再分割し得るように、活性成分が組成物にわたって均等に分散していること
を意味する。次いで、この固体予備製剤は、例えば、0.05から約2000mgの活性
成分を含有する上記のタイプの単位剤形に再分割される。
が可能となる剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与成分
及び外側の投与成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態である。2つの成分
は、胃内での崩壊に耐え内側の成分が十二指腸にそのまま入るかまたは放出が遅延するの
を可能にする役割を果たす腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層
または被覆のために種々の材料を使用することができ、このような材料には、いくつかの
ポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの
材料との混合物が含まれる。
、適切に風味をつけたシロップ剤の水溶液、水性または油性懸濁剤、及び食用油(綿実油
、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油など)を有する風味をつけた乳剤、並びにエリキシル
剤、及び同様の医薬媒介物が挙げられる。
機溶媒)、又はその混合物及び粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のよう
な適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所的又は全
身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容さ
れる溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされ得る。噴霧された
溶液剤は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、又は噴霧装置をフェイスマスク、テント
、または間欠的陽圧呼吸装置に装着されてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、好
ましくは経口又は経鼻で、適切な態様で製剤を送達する装置から投与され得る。
「アシル」とは、ケトン置換基、C(O)Rを指す。ここでRは、本明細書に定義され
るアルキル又は置換されたアルキル、アリール又は置換されたアリールである。
指す。適当なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ等が挙
げられる。
であって、全般的に約1~30個の炭素、好ましくは4~20個の炭素、より好ましくは
6~18個の炭素を有するものを指す。アルキル基が1~6個の炭素原子を有する場合は
、「低級アルキル」と称される。分岐構造は、i-プロピル、t-ブチル、i-ブチル、
2-エチルプロピルなどに類似の分岐モチーフを有する。本明細書で用いられる場合、該
用語は「置換アルキル」及び「環状アルキル」を包含する。(C1-C8)アルキルとは
、1~8個の炭素原子を有するアルキルを指す。
、アリール、又はそれらの置換類縁体である。「アミノ」は、第二級及び第三級アミンを
示す「アルキルアミノ」、及びRC(O)NR’基を示す「アシルアミノ」を包含する。
く、共に縮合している、共有結合している又はジアゾ、メチレン若しくはエチレン部分の
ような共通基に連結している複数の芳香環であってもよい。一般的な連結基は、ベンゾフ
ェノン中に含まれるようなカルボニルであってもよい。芳香族環には、フェニル、ナフチ
ル、ビフェニル、ジフェニルメチル及びベンゾフェノンが含まれていてもよい。用語「ア
リール」には、「アリールアルキル」及び「置換アリール」が包含される。
の基に付着している「アリール」のサブセットを指す。
この用語は、「置換アリール」について上述したように、芳香族基が置換された「置換ア
リールオキシ」部分を包含する。例示的なアリールオキシ部分には、フェノキシ、置換フ
ェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが含まれる。
に結合した芳香族基を指す。「アリールオキシアルキル」という用語は、「置換アリール
」に対して記載されるように芳香族基が置換されている「置換アリールオキシアルキル」
部分を包含する。
る原子又は基を指す。これには、-NO2、-CN、-C(O)H、-C(O)R(ここ
で「R」はアルキル基である)、-CO2R(ここで「R」はアルキル基である)、及び
CO2H等の基が含まれる。
なヘテロ原子で置換されている芳香環を指す。「ヘテロアリール」は、単一の芳香環、複
数の芳香環、又は1つ以上の非芳香環に結合した1つ以上の芳香環であり得る構造をいう
。複数の環を有する構造では、これらの環は、互いに融合され得るか、共有結合され得る
か、又はジアゾ、メチレン又はエチレン部分のような共通基に結合され得る。共通の結合
基は、フェニルピリジルケトンの場合のようにカルボニルであってもよい。本明細書中で
使用される場合、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール
、インドール、フラン等のような環又はこれらの環のベンゾ縮合類縁体は、用語「ヘテロ
アリール」により定義される。
基を別の基に連結する「ヘテロアリール」のサブセットを指す。
る1~4個のヘテロ原子からなる単環又は複数の縮合環を有する1価の飽和又は不飽和非
芳香族基を指す。このような複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、モルホリン
、ピペリジン、ピロリジン等が挙げられる。
連結する、「複素環式」のサブセットを指す。
されるH、アルキル、アリール又は複素環式である。
な基、及びこれらの構造の置換類縁体を指す。これらの環状炭化水素は、単環構造又は多
環構造であり得る。
基としては、例えば、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン(例えば、アルキルハ
ロ)、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、
アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オ
キソ、飽和及び不飽和環式炭化水素、複素環式化合物等が挙げられる。これらの基は、ア
ルケニル部分の任意の炭素又は置換基に付着し得る。更に、これらの基は、アルケニル鎖
からペンデントされていてもよく、又はアルケニル鎖に一体化されていてもよい。
しては、例えば低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン(例えばアルキルハロ)、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシルオ
キシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ、飽
和及び不飽和環式炭化水素、複素環式化合物等が挙げられる。これらの基は、アルキル部
分の任意の炭素又は置換基に付着し得る。更に、これらの基は、アルキル鎖からペンデン
トされていてもよく、又はアルキル鎖に一体化されていてもよい。
基としては、例えば低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン(例えばアルキルハロ)
、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオアミド、アシ
ルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、チア、アザ、オキソ
、飽和及び不飽和環式炭化水素、複素環式化合物等が挙げられる。これらの基は、アルキ
ニル部分の任意の炭素又は置換基に付着し得る。更に、これらの基は、アルキニル鎖から
ペンデントされていてもよく、又はアルキニル鎖に一体化されていてもよい。
しては、例えば低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ(例えば、CF3)、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、フェノ
キシ、メルカプト、及び、芳香族環に縮合している、共有結合している又はジアゾ、メチ
レン若しくはエチレン部分のような共通基に連結している飽和及び不飽和環状炭化水素の
両方等が挙げられる。また、連結基は、シクロヘキシルフェニルケトンのようなカルボニ
ルであってもよい。用語「置換アリール」には、「置換アリールアルキル」が包含される
。
って別の基に付着している「置換アリール」のサブセットを指す。
れた「ヘテロアリール」を指す。該官能基としては、例えば低級アルキル、アシル、ハロ
ゲン、アルキルハロ(例えば、CF3)、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルア
ミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト等が挙げられる。したがって、チオフェ
ン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フランのよ
うな複素芳香環の置換類縁体又はこれらの環のベンゾ縮合類縁体は、用語「置換ヘテロア
リール」によって定義される。
ール基を別の基に連結する、「置換ヘテロアリール」のサブセットを指す。
」を指す。該官能基としては、例えば低級アルキル、アシル、ハロゲン、アルキルハロ(
例えば、CF3)、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、
アシルオキシ、メルカプト等が挙げられる。
つの二重結合を備えた一価の非芳香族基及びそれらの置換類縁体を指す。これらの環状炭
化水素は、単環構造又は多環構造であり得る。
チオンが示されている場合(例えば、化合物102及び106)、負に荷電した薬学的に
受容可能な対イオン(例えば、AcO-)が示唆される。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
て、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール
、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ
、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置
換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル
、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同
じであってもよく、又は異なってもよい)。
て、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール
、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ
、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置
換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル
、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同
じであってもよく、又は異なってもよい)。
、R25-R29は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアル
キル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複
素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換ア
ルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、
置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選
択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、R26-R28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアル
キル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複
素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換ア
ルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、
置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選
択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、R26-R28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアル
キル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複
素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換ア
ルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、
置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選
択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、
すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリー
ル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲ
ン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキ
シ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、
置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキ
ル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて
同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、R25-R29は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアル
キル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複
素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換ア
ルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、
置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選
択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、R25-R29は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアル
キル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複
素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換ア
ルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、
置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選
択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、R26-R28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
ルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアル
キル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複
素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換ア
ルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、
置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選
択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ
、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基
、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、
ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アル
キニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ルアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば
、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリ
ール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロ
ゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロ
キシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル
、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアル
キル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべ
て同じであってもよく、又は異なってもよい)。
立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリ
ール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロ
ゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロ
キシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル
、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアル
キル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべ
て同じであってもよく、又は異なってもよい)。
立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリ
ール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロ
ゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロ
キシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル
、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアル
キル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべ
て同じであってもよく、又は異なってもよい)。
4、R25-R29は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、
アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシア
ルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、
複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換
アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール
、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より
選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
4、R26-R28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、
アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシア
ルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、
複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換
アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール
、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より
選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
28は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
54は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
54は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
50-R54は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキ
ニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル
、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環
式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキ
ル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換
ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択さ
れる(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
54は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、
アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、
メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換
アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、
置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じ
であってもよく、又は異なってもよい)。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、
アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、
メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換
アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、
置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じ
であってもよく、又は異なってもよい)。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、
アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、
メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換
アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、
置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じ
であってもよく、又は異なってもよい)。
84は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、ア
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例
えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
80-R84は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキ
ニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル
、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環
式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキ
ル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換
ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択さ
れる(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
84は、
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
80-R84は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキ
ニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル
、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環
式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキ
ル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換
ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択さ
れる(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、
アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、
メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換
アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、
置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じ
であってもよく、又は異なってもよい)。
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、
アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、
メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換
アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、
置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じ
であってもよく、又は異なってもよい)。
アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル
、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和
環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換ア
リールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又
は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、
又は異なってもよい)。
アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
ト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール
、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素
環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであって
もよく、又は異なってもよい)。
R108は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル
、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電
子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式ア
ルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、
置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される
(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ
、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基
、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、
ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アル
キニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ルアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば
、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
20-R127、R129は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アル
キル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオ
キシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素
環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル
、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロア
リール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる
群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
27、R129は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アル
キニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキ
ル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素
環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アル
キル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置
換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択
される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
40-R146、R148、R149は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコ
キシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、
アリールオキシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換
アルケニル、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置
換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水
素からなる群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい
)。
46、R148、R149は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アル
キル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオ
キシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素
環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル
、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロア
リール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる
群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
63-R167は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アル
キニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキ
ル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素
環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アル
キル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置
換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択
される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。Xは、O、S、又
はNRであり、ここで、Rは水素又はアルキルである。
67は、
独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択される(例えば、す
べて同じであってもよく、又は異なってもよい)。Xは、O、S、又はNRであり、ここ
で、Rは水素又はアルキルである。
80-R186、R188は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アル
キル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオ
キシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素
環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル
、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロア
リール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる
群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。Xは、
O、S、又はNRであり、ここで、Rは水素又はアルキルである。
86、R188は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アル
キニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキ
ル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素
環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アル
キル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置
換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択
される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。Xは、O、S、又
はNRであり、ここで、Rは水素又はアルキルである。
00-R206、R209は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アル
キル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオ
キシアルキル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素
環式、複素環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル
、置換アルキル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロア
リール、置換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる
群より選択される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
06、R209は、独立して、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アル
キニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキ
ル、電子求引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素
環式アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アル
キル、置換アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置
換ヘテロアリールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素からなる群より選択
される(例えば、すべて同じであってもよく、又は異なってもよい)。
、
N-[4-({[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]ア
セトアミド(A0101);(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル
メチル)({4[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}メチル)アミン(A0102)
;2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチル-
2フェニルアセトアミド(A0103);3-[({[4-(モルホリン-4-イルメチ
ル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル(A0104);4-({[3
-(1-ピロリジニルメチル)ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル(AC010
5);4-{1-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]-1,2
,3,6テトラヒドロピリジン-4-イル}フェノール(A0106);又は、4-[(
{[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル]メチル}アミノ)メチル]ベンゾニ
トリル、であり得る。
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R42は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R43は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R44は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R45は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R46は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R47は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R48は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R50は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R51は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R52は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R53は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R54は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素である。
R42、R43、R47及びR48が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
R44~R46が水素又はアルキルである上記化合物。
R50~R54が水素、アルキル又はハロゲンである上記化合物。
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R62は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R63は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R64は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R65は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R66は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R67は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R68は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R69は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R80は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R81は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R82は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;
R83は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素であり;そして、
R84は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素である。
R62、R63、R68、及びR69が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
R64、R65、R66、及びR67が独立して水素又はアルキルである上記化合物。
R80~R84が独立して水素、アルキル又はハロゲンである上記化合物。
2、104、106、108、110、112、114、116、118、120、12
2、124、126、128、130、132、134、136、138、140、14
2、144、146、148、150、152、154、156、158、160、16
2、164、166、168、170、172、174、176、178、180、18
2、184、186、188、190、192、194、196、198、200、20
2、204、206、208、210、212、214、216、218、220、22
2、224、ベンザルド1、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキ
シからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする
対象に投与する工程を含む方法。
AC010l、AC0102、AC0103、AC0104、AC0105、AC01
06、AC0107、ベンザルド1、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル、及び
ジメトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必
要とする被験体に投与する工程を含む方法。
3、AC0104、AC0105、AC0106、AC0107、ベンザルド1、フルオ
ロフェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選択される化合物
を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
、AC0104、AC0105、AC0106、AC0107、ベンザルド1、フルオロ
フェニル、アミノフルオロフェニル、及びジメトキシからなる群より選択される化合物を
含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
7つの薬物候補(A0101-A0107)(図2)は、試験管内で一次齧歯類の神経
細胞培養におけるAβオリゴマーにより誘発される膜輸送の変化を測定可能な、一次細胞
生物学的スクリーニングアッセイ(primary cell biological screening assay)により
21日間に渡りテストされた(Izzo et al., PLoS ONE 9(11):e111899, 2014を確認)。
簡潔には、培養物はオリゴマーのAβ、又は、候補化合物を添加したオリゴマーのAβ、
のいずれかで24時間処理された。Aβで処理されていない細胞を、対照実験とした。
サイトーシスにより細胞に取り込まれ得る。1時間経過後、色素含有培地は除去され、皿
は等張緩衝液で十分にすすがれた。そして最後に、洗浄された細胞はTriton-10
0緩衝液で抽出され、膜は可溶化されて色素を放出した。該色素が定量された。Aβオリ
ゴマーは、紫色のMTTを減少された量で含む細胞内小胞の量を用量依存的に減少させ、
EC50は400nMA(その50%はオリゴマーであったと推定する)であった。
。
重要なことに、以前の研究は、この膜輸送アッセイで最大3-4μMのEC50値を示す
化合物が、マウス行動アッセイでのΑβ効果も阻害したことを示している(Cheng et al.,
Journal of Biological Chemistry, 282(33):23818-23828, 2007)。
続いて、Caco-2のA-B及びB-A透過性試験(pH7.4)をA0101-1
07分子について行い、ヒト腸管透過性及び薬物流出を評価した。このアッセイは、ヒト
結腸癌に由来するCaco-2細胞株を通過する化合物の、生体内(in vivo)輸送速度
を測定する。該細胞は、極性のある単層を形成し、頂端表面及び細胞間接合部に明確に定
義された刷子縁を形成するなど、腸管上皮細胞に似た特徴を有する。細胞単層を横切る両
方向(頂端側から基底側(A-B)及び基底側から頂端側(B-A))の輸送を評価する
ことにより、化合物が能動的な流出を受けるかどうかの指標となる流出比を得ることがで
きる。この評価の結果は、テーブル2のカラム2及び3に示されている。参照として、4
つの参照化合物の透過性をテーブルの下部に示す。これらのうち、プロプラノロールは血
液脳関門(BBB)透過性が高い。
最後に、A0101-107化合物について、human Ether-a-go-go Related Gene (hE
RG)細胞アッセイで心臓毒性試験が行われた。契約研究所は、心臓の安全性の指標としてh
ERGイオンチャネル細胞株のスクリーニングを提供した。薬物候補は、哺乳類の心臓で発
現され、全ての心拍中の心筋の再分極及び弛緩に不可欠であるhERGチャネルを遮断しては
ならない。カリウム流出は、チャネルが開き、心筋細胞の膜電位がカリウムの平衡電位よ
りも高い際に起こる。心電図で測定されたQT時間の延長は、致死的な心室性不整脈を引
き起こす可能性のある薬物の副作用を示している。細胞の「パッチクランプ(patch-clam
p)」アッセイは、医薬品規制調和国際会議ガイドラインで要求されるデータを提供する
。このアッセイの結果は、テーブル2の第4列目(hERG毒性)に示されている。化合物のう
ち6つは弱いか又は阻害を示さないが、AC0101は中等度の価を示している。アッセ
イされた7つの化合物はすべて低分子量(300~380amu)であり、化学的に安定
しており、モノアミンまたはジアミンを含有するHCl塩として処方されている点で「ア
ルカロイドに関連する」ものであった。
ここでは、薬剤候補A0107の評価に使用されるIMS-MS法が記載される。Αβ
42と薬物候補の生理学的に関連する溶液がさまざまな時間インキュベートされ、その後
特別なスプレーキャピラリーに装填され、そして溶液はナノエレクトロスプレーされ、イ
オン漏斗で捕捉され、輸送され、脱水され、連続的に四極質量分析計に供給され、検出さ
れた。この過程により質量スペクトルが得られた。構造情報又はオリゴマー情報のいずれ
かを得るために、イオンは次に漏斗の端に格納され、次いで、ヘリウムガスで満たされた
ドリフトセルに低エネルギーでパルス注入され、低電場に曝され、セルを通してイオンが
輸送された。四重極は特定の質量電荷比(m=z)を通過するように設定され、このm=
zでのイオンの到着時間分布(ATD)が検出器から得られる(例えば、Bernstein et al
, Journal of the American Chemical Society, 127(7):2075-2084, 2005を参照)。全て
の分子は、10mM酢酸アンモニウム中10μMの濃度であった。
オリゴマーに対応する1つのピーク(z/n=-5/2)からなる、野生型Aβ42の典
型的な質量スペクトルを示す。これらの電荷状態の各々の到来時間分布(ATD)を収集
することにより、同じ質量対電荷比(m/z)のイオンが、そのサイズと形状によって分
離された。
対する電荷状態z/n=-5/2の典型的なATDを示す。運動論と実験のパラメータを
使用すると、到達時間はドリフトセル内のイオンの移動度に関連し、これはイオンの衝突
断面積に反比例する。z/n=-5/2の荷電状態において、二量体(n=2)からドデ
カマー(n=12)までのオリゴマー形成が示されている。
ゴマーオーダーのよりコンパクトな構造、のいずれかに対応することを示す。例えば、6
98Å2の衝突断面積を有するz/n=-3ATDにおけるピークは、コンパクトではな
い溶液相モノマー構造に対応する。642Å2のピークは、よりコンパクトな気相構造に
対応する。
:10の導入により阻害されることを示す(1日目)。
により、z/n=-4ATDの初期到達構造の相対量が減少した。
30時間のインキュベーション時間の間に消失することを示している。29時間後でも、
z=-5/2ATDではドデカマー形成は阻害されている。
ル)ベンゾニトリル(A0107)がAβ42wtドデカマー形成の阻害剤であり、ヘキ
サマー成長も同様に遅延させることを示している。実施したアッセイでは、シナカルセト
はドデカマー形成を阻害しなかった。
Claims (17)
- 以下の構造を有する化合物。
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R3は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R4は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R5は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R6は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R20は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R21は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R22は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R23は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R24は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R25は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R26は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R27は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R28は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R29は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかである。] - 前記R1が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項1に記載の化合物。
- 前記R3~R6が独立して水素又はアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記R20~R24が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項3に記載
の化合物。 - 前記R25~R29が独立して水素、アルキル又はハロゲンである、請求項4に記載の
化合物。 - 以下の構造を有する化合物。
ミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求
引基、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキ
ル、ヒドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換
アルキニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロア
リールアルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R3は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R4は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R5は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R6は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、ア
リール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、ハ
ロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒド
ロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキニ
ル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールア
ルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R20は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R21は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R22は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R23は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R24は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R25は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R26は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R27は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R28は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかであり、
R29は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、電子求引基、
ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒ
ドロキシ、メルカプト、飽和環式炭化水素、置換アルケニル、置換アルキル、置換アルキ
ニル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
アルキル、置換複素環式、又は不飽和環式炭化水素のいずれかである。] - 前記R1が水素、アルキル、又はアシルのいずれかである、請求項6に記載の化合物。
- 前記R3~R6が独立して水素又はアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- 前記R20~R24が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項8に記載
の化合物。 - 前記R25~R29が独立して水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項9記載の
化合物。 - 被験体中のAβ42オリゴマーの形成を減少させる、又はAβ42オリゴマーを破壊す
る方法であって、
AC010l、AC0102、AC0103、AC0104、AC0105、AC01
06、AC0107、ベンザルド1、フルオロフェニル、アミノフルオロフェニル及びジ
メトキシからなる群より選択される化合物を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要
とする被験体に投与する工程を含む方法。 - 前記Aβ42オリゴマーが、ヘキサマー、ドデカマー又は高次オリゴマーのいずれかで
あり、
前記Aβ42ヘキサマー、オリゴマー、又は高次オリゴマーの形成又は量が減少される
、請求項11に記載の方法。 - 前記医薬組成物の投与が、認知機能の低下した被験体における認知機能の改善又は増強
をもたらす、請求項11に記載の方法。 - 前記被験体がADと診断される、請求項11記載の方法。
- 前記被験体が遺伝的にADに罹患しやすい、請求項11記載の方法。
- 前記被験体が、早期発症家族性ADの遺伝子を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記被験体がADを発症するリスクがある、請求項11記載の方法。
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