RU2553461C2 - Производные этинила - Google Patents

Производные этинила Download PDF

Info

Publication number
RU2553461C2
RU2553461C2 RU2012128551/04A RU2012128551A RU2553461C2 RU 2553461 C2 RU2553461 C2 RU 2553461C2 RU 2012128551/04 A RU2012128551/04 A RU 2012128551/04A RU 2012128551 A RU2012128551 A RU 2012128551A RU 2553461 C2 RU2553461 C2 RU 2553461C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimidine
pyrazolo
triazolo
tert
butyl
Prior art date
Application number
RU2012128551/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012128551A (ru
Inventor
Люк ГРИН
Вольфганг ГУБА
Георг ЕШКЕ
Синиз ЖОЛИДОН
Лотар ЛИНДЕМАНН
Хайнц Штадлер
Эрик ВИЕЙРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43446449&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2553461(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2012128551A publication Critical patent/RU2012128551A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2553461C2 publication Critical patent/RU2553461C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы I
Figure 00000157
где X представляет собой N или C-R1; Y представляет собой N или C-R2; Z представляет собой СН или N; R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR'; R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N; R2 представляет собой водород, CN; R и R' независимо друг от друга представляют собой водород; или их фармацевтически приемлемым солям или кислотно-аддитивным солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5, включающей эффективное количество по меньшей мере одного соединения изобретения, и к применению соединений изобретения для изготовления лекарства для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в качестве позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 51 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы
Figure 00000001
где
Х представляет собой N или C-R1;
Y представляет собой N или C-R2;
Z представляет собой СН или N;
R4 представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;
R2 представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
или к их фармацевтически приемлемой соли или кислотно-аддитивной соли, к рацемической смеси, или к ей соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или стереоизомеру.
Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ, от positive allosteric modulators) метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 (mGIuR5, от metabotropic glutamate receptor subtype 5).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит через взаимодействие нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.
Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге и играет решающую роль в ряде функций центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы, зависящие от глутаматных стимулов, делят на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.
В настоящее время известно восемь разных типов этих рецепторов mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:
mGIuR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, туберозный склероз, а также хроническая и острая боль.
Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Кроме того, состояниями, которые можно лечить, являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким, например, как спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Заболеваниями, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12), 1845-1852 doi: 10.1517/13543776.12.12.1845/
Новый способ разработки селективных модуляторов состоит в определении соединений, которые действуют посредством аллостерического механизма, модулирую рецептор путем связывания с сайтом, отличающимся от высоко консервативного ортостерического сайта связывания. Недавно появились позитивные аллостерические модуляторы mGluR5 в качестве новых фармацевтических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. Позитивные аллостерические модуляторы описаны, например в WO 008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 и WO 2005/044797 и в Molecular Pharmacology (1991), 40, 333-336; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313(1), 199-206.
Позитивные аллостерические модуляторы представляют собой соединения, которые непосредственно сами не активируют рецепторы, а заметно усиливают агонист-стимулируемые отклики, увеличивают активность и максимум эффективности. Связывание этих соединений увеличивает сродство глутамат-сайта агониста на его внеклеточном N-концевом участке связывания. Таким образом, позитивная аллостерическая модуляция представляет собой привлекательный механизм увеличения активации соответствующего физиологического рецептора. Существует дефицит селективных позитивных аллостерических модуляторов рецептора mGIuR5. Традиционные модуляторы рецептора mGIuR5 обычно не имеют достаточной растворимости в воде и показывают низкую биодоступность при пероральном введении. Следовательно, остается необходимость в соединениях, которые преодолевают эти недостатки и которые по существу представляют собой селективные позитивные аллостерические модуляторы рецептора mGIuR5.
Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы при лечении или предотвращении расстройств, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGIuR5.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые представляют собой позитивные аллостерические модуляторы, являются шизофрения и нарушение когнитивной деятельности.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их изготовления, а также к применению при лечении или предотвращении заболеваний, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGIuR5, таких как шизофрения и нарушение когнитивной деятельности, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании.
Как используется здесь, термин «низший алкил» обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую неразветвленную или разветвленную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода. Примерами «алкила» являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.
Термин «алкокси» обозначает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин «этинил» обозначает группу -C≡C-.
Термин «низший гидроксиалкил» обозначает низшие алкильные группы, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен гидрокси.
Термин «низший циклоалкил» обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных кольцевых атомов, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин «гетероцикпоалкил» обозначает насыщенное углеродное кольцо, где один или более чем один углеродный атом замещен кислородом или азотом, предпочтительно гетероатом представляет собой О. Примерами таких колец являются тетрагидропиран-2, 3 или 4-ил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.
Термин «6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота» включает следующие ароматические кольца: фенил, 2, 3- или 4-пиридинил или пиримидинил.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» или «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.
Воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой C-R1, и Y представляет собой C-R2, и Z представляет собой N,
Figure 00000002
где
R4 представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший цикпоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;
R2 представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Следующие соединения относятся к этим соединениям формулы IA:
6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-Метил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(2-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(4-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-Метил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-Метил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(4-Хлор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(2-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(4-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-пиридин-3-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(4-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-м-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(3-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-Циклобутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(4-хлор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(6-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
5-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-пиридин-2-иламин,
2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-пиримидин-5-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-Фенилэтинил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
4-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,
2-(6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-пропан-2-ол,
2-трет-Бутил-6-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил,
3-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,
2-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,
2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин или
2-Изопропил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин.
Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы 1Б, где Х представляет собой C-R1, Y представляет собой N, и Z представляет собой СН,
Figure 00000003
где
R4 представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Следующее соединение охватывает формула IБ:
6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин или
2-Метил-2-(6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пропан-1-ол.
Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой C-R1, и Y и Z представляют собой N,
Figure 00000004
где
R4 представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Следующее соединение охватывает формула IB:
6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-Морфолин-4-ил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-Морфолин-4-ил-6-м-толилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
6-(3-Хлор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин или
6-Фенилэтинил-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.
Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой C-R1, Y представляет собой C-R2, и Z представляет собой СН,
Figure 00000005
где
R4 представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший цикпоалкил или представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный гидрокси или алкокси;
R2 представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Следующее соединение охватывает формула 1Г:
6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин или
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин.
Дополнительным предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы I, где Х представляет собой N, Y представляет собой C-R2, и Z представляет собой СН,
Figure 00000006
где
R4 представляет собой 6-членный ароматический заместитель, содержащий 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенный 1-3 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R2 представляет собой водород, CN, низший алкил или гетероциклоалкил;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
Следующее соединение охватывает формула IД:
6-Фенилэтинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению можно осуществлять последовательными или сходящимися синтетическими процессами. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующих схемах 1-6. Навыки необходимые для проведения реакций и очистки полученных в результате продуктов известны квалифицированному специалисту в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, приведенные выше.
Соединения формулы 1 могут быть изготовлены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакций известны квалифицированному специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, что изображена на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакций может быть легко изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, или способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области.
Настоящие соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например вариантами способов, описанных ниже, согласно которым
а) подвергают взаимодействию соединение формулы 2
Figure 00000007
с подходящим арил-ацетиленом формулы 3
Figure 00000008
до соединения формулы 1
Figure 00000001
где заместители описаны выше, или
б) подвергают взаимодействию соединение формулы 4
Figure 00000009
с соединением формулы 5
Figure 00000010
что дает соединение формулы I
Figure 00000001
где заместители описаны выше, и гал представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br или I,
в) подвергают взаимодействию соединение формулы 6
Figure 00000011
с подходящим арил-ацетиленом формулы 3
Figure 00000008
до соединения формулы 1
Figure 00000001
где заместители описаны выше, и
при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Кроме того, получение соединений формулы 1 описано более подробно на схемах 1-10 и в примерах 1-51.
Схема 1
Figure 00000012
6-Этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин формулы IA может быть получен в ходе конденсации соответствующе замещенного 2Н-пиразол-3-иламина 7 и броммалонового альдегида 8 с моногидратом пара-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, подобном н-бутанолу, что дает соответствующее производное 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидина 9. Сочетание Соногашира производного 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидина 9 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин формулы IA (схема 1).
Схема 2
Figure 00000013
Альтернативно, промежуточное соединение 9 может взаимодействовать в ходе сочетания Соногашира с триметилсилил-ацетиленом 10, что дает производное 6-триметилсиланилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина 11. Депротонирование силил-группы с фторидом тетрабутиламмония (1,5 ммоль на силикагеле) в растворителе, подобном дихлорметану, дает соответствующее производное этинила 12. Сочетание Соногашира 12 с соответствующе замещенным арил-галогенидом дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин формулы IА (схема 2). Эту реакционную последовательность альтернативно можно применять, соединяя производное триметилсиланила 11 с соответствующе замещенным арил-галогенидом в условиях реакции Соногашира с одновременным добавлением фторида тетрабутиламмония, который осуществляет депротонирование силила в реакционной смеси.
Схема 3
Figure 00000014
6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ может быть получен сочетанием Соногашира арил-ацетилена 3 с 2-амино-5-йодпиридином 13, что дает соответствующее производное 5-этинил-пиридин-2-иламина 14. Реакция 14 с (1,1-диметокси-алкил)-диметил-амином 15 в присутствии кислотного катализатора, подобного трифторуксусной кислоте, и растворителя, такого как этанол, дает соответствующий амидин 16, который обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина в растворителе, таком как i-PrOH : ТГФ (5:1 об/об), что дает требуемый N-гидроксиамидин 17. Проводят циклизацию этого соединения с трифторуксусным ангидридом в растворителе, таком как ТГФ, что дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ (схема 3).
Схема 4
Figure 00000015
6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы IB может быть получен подобным образом в ходе взаимодействия 2-амино-5-бромпиримидина 18 с (1,1-диметокси-алкил)-диметил-амином 15 в присутствии кислотного катализатора, подобного трифторуксусной кислоте, и растворителя, такого как этанол, что дает соответствующий амидин 19, который обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина в растворителе, таком как i-PrOH : ТГФ (5:1 об/об), что дает N-гидроксиамидин 20. Проводят циклизацию этого соединения с трифторуксусным ангидридом в растворителе, таком как ТГФ, что дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы IB (схема 4).
Схема 5
Figure 00000016
6-Этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы 1Г может быть получен в ходе декарбоксилирования соответствующе замещенного эфира 6-метокси-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты 22 с бромистоводородной кислотой, что дает соответствующее производное пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ола 23, которое превращают в производное трифлата 25, используя трифторметансульфоновый ангидрид 24 и основание, такое как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан. Сочетание Соногашира 25 с арил-ацетиленом формулы 3 дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы IГ (схема 5).
Схема 6
Figure 00000017
6-Этинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IД может быть получен в ходе взаимодействия соответствующе замещенного 5-галопиридин-альдегида или кетона 26 с гидразином в растворителе, таком как метанол, с последующим окислением с окислителем, таким как диоксид марганца, что дает соответствующее производное 6-бром-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридина 27. Сочетание Соногашира 27 с арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IД (схема 6).
Схема 7
Figure 00000018
6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ может быть получен по реакции 2-амино-5-йодпиридина 13 с соответствующе замещенным хлорангидридом 28 в присутствии основания, такого как Et3N, в растворителе, подобном дихлорметану, что дает соответствующий N-(5-йод-пиридин-2-ил)-амид 29. Реакция 29 с реагентом Лоуссона в растворителе, подобном толуолу, дает соответствующий тиоамид 30. Взаимодействие 30 с гидрохлоридом гидроксиламина и основанием, таким как Et3N, в растворителе, подобном ЕtOH, дает соответствующий гидроксиамидин 31, который обрабатывают p-TsCl и пиридином в растворителе, подобном толуолу, что дает требуемый 6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 32. Сочетание Соногашира 27 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин формулы IБ (схема 7).
Схема 8
Figure 00000019
6-Этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы 1Г может быть получен в ходе образования 1-амино-3-бром-пиридиния 2,4-динитро-фенолята 35 из 3-бромпиридина 33 и 0-(2,4-динитро-фенил)-гидроксиламина 34 в растворителе, подобном ацетонитрилу. Взаимодействие производного пиридиния 35 с соответствующе замещенным метиловым эфиром пропиоловой кислоты 36 и основанием, таким как K2CO3, в растворителе, подобном ДМФА, дает соответствующий эфир 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты 37, который декарбоксилируют с бромистоводородной кислотой, получая соответствующее производное 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиридина 38. Сочетание Соногашира 38 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиридин формулы IГ (схема 8).
Схема 9
Figure 00000020
6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 В может быть получен в ходе конденсации соответствующе замещенного 1H-1,2,4-триазол-5-амина 39 с 2-броммалоновым альдегидом 40 в AcOH, что дает соответствующий 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 21. Сочетание Соногашира 21 с соответствующе замещенным арил-ацетиленом 3 дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 В (схема 9).
Схема 10
Figure 00000021
6-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы IB также может быть получен в ходе конденсации соответствующе замещенного Щ-1,2,4-триазол-5-амина 39 с 2-броммалоновым альдегидом 40 в AcOH, что дает соответствующий 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 21. Сочетание Соногашира 21 с триметилсилил-ацетиленом 10 дает соответствующий 6-триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 41. Сочетание Соногашира с отщеплением в реакционной смеси силильной группы 41 с соответствующе замещенным арил-галогенидом 5 дает требуемый 6-этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин формулы 1 В (схема 10).
Предпочтительно соединение формулы I, как описано здесь, а также его фармацевтически приемлемую соль применяют при лечении или предотвращении психоза, эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств и нарушений памяти, хронической и острой боли, ограниченной функции мозга, вызванной операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточного мозгового кровоснабжения, травм спинного мозга, травм головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, ишемии, хореи Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИДом, травм глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма или лекарственного паркинсонизма, спазм мышц, конвульсий, мигрени, недержания мочи, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, повреждения печени или печеночной недостаточности, вызванной либо лекарствами, либо болезнью, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома Дауна, аутизма, никотиновой зависимости, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, расстройств пищевого поведения, а именно булимии или нервной анорексии, и депрессий, особенно при лечении и предотвращении острых и/или хронических неврологических нарушений, тревоги, лечении хронической и острой боли, недержания мочи и ожирения.
Предпочтительными показаниями являются шизофрения и когнитивные расстройства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как описано здесь, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарства, предпочтительно для лечения и предотвращения вышеупомянутых расстройств.
Биологические анализ и данные:
Анализ внутриклеточной мобилизации Ca2+
Получали линию моноклональных клеток HEK-293, стабильно трансфицированных с кДНК, кодирующей рецептор mGlu5a человека; для работы с позитивными аллостерическими модуляторами mGlu5 отбирали клеточную линию с низкими уровнями экспрессии рецепторов и низкой конститутивной рецепторной активностью, что позволяло дифференцировать агонистическую активность в сравнении с ПАМ. Клетки культивировали в соответствии со стандартными протоколами (Freshney, 2000) в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с высоким содержанием глюкозы с добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об/об) термоинактивированной бычьей телячьей сыворотки, пенициллина / стрептомицина, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все клеточные культуры, реагенты и антибиотики получали от Invitrogen, Базель, Щвейцария).
Приблизительно за 24 часа до эксперимента 5×104 клетки/лунка высеивали на покрытые поли-D-лизином черные / с прозрачным дном 96-луночные планшеты. Клетки загружали с 2,5 мкМ Fluo - 4АМ в загрузочный буфер (1×HBSS, 20 мМ HEPES) в течение 1 часа при 37°С и промывали пять раз загрузочным буфером. Клетки переносили в Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Париж, Франция) и добавляли 11 с половиной логарифмически последовательно разведенных растворов исследуемого соединения при 37°С, и клетки инкубировали в течение 10-30 минут с регистрацией флуоресценции в режиме реального времени. После этой стадии предварительной инкубации агонист L-глутамата добавляли в клетки при концентрации, соответствующей EC20 (обычно около 80 мкМ), с регистрацией флуоресценции в режиме реального времени, чтобы учесть суточные колебания в реакционной способности клеток, EC20 глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом в ходе записи полной кривой доза - эффект глутамата.
Отклики измеряли как увеличение пика при флуоресценции за минусом основного (т.е. флуоресценция без добавления L-глутамата), приведенного к максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщенными концентрациями L-глутамата. Графики строили с % максимального стимулирующего эффекта, используя XLfit, программу вычерчивания кривых, которая итерационно наносит данные, используя алгоритм Левенберга-Марквардта. Используемое уравнение анализа конкуренции одиночных сайтов представляло собой y=A+((B-A)/(1+((x/C)D))), где у представляет собой % максимального стимулирующего эффекта, А представляет собой минимальное значение y, В представляет собой максимальное значение y, С представляет собой ЕС50, x представляет собой log 10 концентрации конкурирующего соединения и D представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых рассчитывали EC50 (концентрация, при которой достигалась полумаксимальная стимуляция), коэффициент Хилла, а также максимальный отклик в % от максимального стимулирующего эффекта, полученного с насыщенными концентрациями L-глутамата.
Положительные сигналы, полученные в ходе предварительной инкубации с исследуемыми соединениями ПАМ (т.е. до применения EC20 концентрации L-глутамата), свидетельствовали об агонистической активности, отсутствие таких сигналов показывало нехватку агонистических активностей. Уменьшение сигнала наблюдалось после добавления EC20 концентрации L-глутамата, что свидетельствовало об ингибирующей активности исследуемого соединения.
В списке примеров ниже показаны соответствующие результаты для соединений, которые все имеют с EC50<500 нМ.
Пр. Структура Название EC50 (нМ) mGlu5 ПАМ Эфф. (%)
1
Figure 00000022
   70 116
2
Figure 00000023
 2-Метил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 49 99
3
Figure 00000024
 6-(2-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 47 81
4
Figure 00000025
 6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 42 77
5
Figure 00000026
 6-(4-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 78 74
6
Figure 00000027
 2-Метил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 498 82
7
Figure 00000028
 2-Метил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 132 73
8
Figure 00000029
 6-(4-Хлор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 148 69
9
Figure 00000030
 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 5 75
10
Figure 00000031
 2-трет-Бутил-6-(2-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 19 80
11
Figure 00000032
 2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 5 86
12
Figure 00000033
 2-трет-Бутил-6-(4-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 7 75
13
Figure 00000034
 2-трет-Бутил-6-пиридин-3-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 33 88
14
Figure 00000035
 2-трет-Бутил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 4 37
15
Figure 00000036
 2-трет-Бутил-6-(4-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 68 53
16
Figure 00000037
 2-трет-Бутил-6-м-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 100 50
17
Figure 00000038
 2-трет-Бутил-6-(3-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 104 41
18
Figure 00000039
 2-Циклобутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 182 102
19
Figure 00000040
 2-трет-Бутил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 100 68
20
Figure 00000041
 2-трет-Бутил-6-(4-хлор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 400 89
21
Figure 00000042
 2-трет-Бутил-6-(6-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 183 77
22
Figure 00000043
 5-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-пиридин-2-иламин 255 98
23
Figure 00000044
 2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 34 59
24
Figure 00000045
 2-трет-Бутил-6-пиримидин-5-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 181 68
25
Figure 00000046
 2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 45 93
26
Figure 00000047
 6-Фенилэтинил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 472 124
27
Figure 00000048
 4-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин 41 99
28
Figure 00000049
 2-(6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-пропан-2-ол 152 59
29
Figure 00000050
 2-трет-Бутил-6-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 161 61
30
Figure 00000051
 6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил 310 63
31
Figure 00000052
 6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 274 123
32
Figure 00000053
 6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 210 100
33
Figure 00000054
 6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин 136 88
34
Figure 00000055
 6-Фенилэтинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин 50 77
35
Figure 00000056
 3-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин 37 69
36
Figure 00000057
 2-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин 155 88
37
Figure 00000058
 2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин 39 65
38
Figure 00000059
 2-Изопропил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин 18 53
39
Figure 00000060
 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин 30 54
40
Figure 00000061
 2-Метил-2-(6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пропан-1-ол 66 88
41
Figure 00000062
 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин 32 122
42
Figure 00000063
 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 9 73
43
Figure 00000064
 2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 14 37
44
Figure 00000065
 2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 9 85
45
Figure 00000066
 2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 28 54
46
Figure 00000067
 2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 47 49
47
Figure 00000068
 2-Морфолин-4-ил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 69 119
48
Figure 00000069
 2-Морфолин-4-ил-6-м-толилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 58 84
49
Figure 00000070
 6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 50 101
50
Figure 00000071
 6-(3-Хлор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 39 88
51
Figure 00000072
 6-Фенилэтинил-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 56 141
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например в форме суппозиториев, или парентеральное, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от природы активного вещества носители обычно не требуется для мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарств, при котором одно или более соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и, при желании, одно или более других терапевтически ценных веществ превращают в галеновую лекарственную форму вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Как уже упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарств, полезных при предотвращении и/или лечении вышеизложенных заболеваний также является предметом настоящего изобретения.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть подобрана по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, при дозировке 0,1-10 мг/кг/день, являющейся предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека весом 70 кг, соответственно, находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению:
Таблетки следующего состава получают обычным способом:
  мг/таблетка
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Na карбоксиметилкрахмал 10
Стеарат магния 2
Вес таблетки 250
Экспериментальный раздел:
Пример 1
6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000073
Бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) дихлорид (27 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 1 мл ТГФ. 6-Бром-пиразоло[1,5-а]пиримидин (150 мг, 0,76 ммоль) и фенилацетилен (130 мкл, 1,21 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Триэтиламин (310 мкл, 2,3 ммоль), трифенилфосфин (6 мг, 0,023 ммоль) и иодид меди (I) (4 мг, 0,023 ммоль) добавляли и смесь перешивали в течение 2 часов при 65°С. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и два раза небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, непосредственно загружая дихлорметановые слои в колонку с силикагелем и элюируя гептаном : этилацетатом 100:0→50:50. Требуемое соединение получали в виде желтого твердого вещества (150 мг, 90%), MS: m/e=220,3 (M+H+).
Пример 2
2-Метил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=234,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и фенилацетилен.
Пример 3
6-(2-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=252,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 1-этинил-2-фтор-бензола.
Пример 4
6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=252,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 1-этинил-3-фтор-бензола.
Пример 5
6-(4-Фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=252,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 1-этинил-4-фтор-бензола.
Пример 6
2-Метил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=235,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 4-этинилпиридина.
Пример 7
2-Метил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=248,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 4-этинилтолуола.
Пример 8
6-(4-Хлор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=268,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидина и 1-хлор-4-этинилбензола.
Пример 9
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000081
Стадия 1: 6-Бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000082
3-трет-Бутил-1H-пиразол-5-амин (9 г, 64,7 ммоль) растворяли в BuOH (100 мл). 2-Броммалоновый альдегид (9,76 г, 64,7 ммоль) и p-TsOH*H2O (615 мг, 3,23 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16 часов при 100°С. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (120 г, 0% до 40% EtOAc в гептане) и кристаллизации с небольшим объемом диизопропилового эфира. Кристаллы промывали диизопропиловым эфиром и высушивали в течение 1 часа при 50°С и <20 мбар. Требуемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (9,5 г, выход 58%), MS: m/e=256,1/254,1 (M+H+).
Стадия 2: 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=276,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 10
2-трет-Бутил-6-(2-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=294,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-2-фтор-бензола.
Пример 11
2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=294,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-3-фтор-бензола.
Пример 12
2-трет-Бутил-6-(4-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=294,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-4-фтор-бензола.
Пример 13
2-трет-Бутил-6-пиридин-3-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=277,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 3-этинилпиридина.
Пример 14
2-трет-Бутил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=277,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 4-этинилпиридина.
Пример 15
2-трет-Бутил-6-(4-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=306,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-4-метоксибензола.
Пример 16
2-трет-Бутил-6-м-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=290,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-3-метилбензола.
Пример 17
2-трет-Бутил-6-(3-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=306,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-3-метоксибензола.
Пример 18
2-Циклобутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000091
Стадия 1: 6-Бром-2-циклобутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=254,0/252,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 9, стадия 1, из 5-циклобутил-1H-пиразол-3-иламина и 2-броммалонового альдегида.
Стадия 2: 2-Циклобутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=274,3 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-циклобутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 18, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 19
2-трет-Бутил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=290,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-4-метилбензола.
Пример 20
2-трет-Бутил-6-(4-хлор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=310,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 1-этинил-4-хлорбензола.
Пример 21
2-трет-Бутил-6-(6-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000095
Стадия 1: 2-трет-Бутил-6-триметилсиланилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=272,3 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и триметилсилилацетилена.
Стадия 2: 2-трет-Бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000097
2-трет-Бутил-6-триметилсиланилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин (пример 21, стадия 1) (2,4 г, 8,85 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и фторид тетрабутиламмония на силикагеле (7,1 г, 10,6 ммоль, 1,5 ммоль/г) добавляли при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и очищали с помощью флэш-хроматографии, непосредственно загружая смесь в 70 г силикагелевую колонку и элюируя гептаном: этилацетатом 100:0→40:60. Требуемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,45 г, выход 83%), MS: m/e=200,2 (M+H+).
Стадия 3: 2-трет-Бутил-6-(6-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=311,3 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 21, стадия 2) и 2-хлор-5-йодпиридина.
Пример 22
5-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-пиридин-2-иламин
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение, твердое вещество белого оттенка, MS: m/e=292,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 21, стадия 2) и 5-йодпиридин-2-амина.
Пример 23
2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=311,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 21, стадия 2) и 3-бром-5-хлорпиридина.
Пример 24
2-трет-Бутил-6-пиримидин-5-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=278,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 21, стадия 2) и 3-бромпиримидина.
Пример 25
2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=312,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 21, стадия 2) и 1,2-дифтор-4-йодбензола.
Пример 26
6-Фенилэтинил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000102
Стадия 1: 5-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-2H-пиразол-3-иламин
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с общим методом, описанным в заявке на патент WO 2008001070 (пример 114).
Стадия 2: 6-Бром-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=284,0 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 9, стадия 1, из 5-(тетрагидро-пиран-4-ил)-2H-пиразол-3-иламина (пример 26, стадия 1) и 2-броммалонового альдегида.
Стадия 3: 6-Фенилэтинил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество, MS: m/e=304,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 26, стадия 2) и фенилацетилена.
Пример 27
4-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=291,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 4-этиниланилина.
Пример 28
2-(6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-пропан-2-ол
Figure 00000106
Стадия 1: Метиловый эфир 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=256,0/254,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 9, стадия 1, из метил 5-амино-1H-пиразол-3-карбоксилата и 2-броммалонового альдегида.
Стадия 2: Метиловый эфир 6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество, MS: m/e=278,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из метилового эфира 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты (пример 28, стадия 1) и фенилацетилена.
Стадия 3: 2-(6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-пропан-2-ол
Метиловый эфир 6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновой кислоты (пример 28, стадия 2) (60 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ и охлаждали до 0-5°С. Раствор метилмагний хлорида (150 мкл, 0,45 ммоль, 3 н в ТГФ) добавляли по каплям при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0-5°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические экстракты высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан : EtOAc 100:0→70:30) и суспендировали в Et2O. Требуемое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (7 мг, выход 12%), MS: m/e=278,1 (M+H+).
Пример 29
2-трет-Бутил-6-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=295,3 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 21, стадия 2) и 3-бром-5-фторбензола.
Пример 30
6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=245,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрила и фенилацетилена.
Пример 31
6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000111
Стадия 1: 5-Фенилэтинил-пиридин-2-иламин
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=195,2 (М+Н+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-амино-5-йодпиридина и фенилацетилена.
Стадия 2: 6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=220,3 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом, описанным в заявке на патент WO 2007059257 (страница 109, стадии А, В и С), исходя из 5-фенилэтинил-пиридин-2-иламина (пример 31, стадия 1).
Пример 32
6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000113
Стадия 1: 6-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=201,0/199,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом, описанным в заявке на патент WO 2007059257 (страница 109, стадии А, В и С), исходя из 2-амино-5-бромпиримидина.
Стадия 2: 6-Фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=221,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина (пример 32, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 33
6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000115
Стадия 1: Пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ол
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=135,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом, описанным в ЕР 1972628.
Стадия 2: Пиразоло[1,5-а]пиридин-6-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты
Figure 00000117
Пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ол (пример 22, стадия 1) (200 мг, 1,49 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), и триэтиламин (200 мкл, 1,49 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (250 мкл, 1,49 ммоль) добавляли при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и два раза дихлорметаном. Органические слои экстрагировали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Требуемое соединение получали в виде белого твердого вещества (400 мг, количественный), MS: m/e=267,0 (М+Н+).
Стадия 3: 6-Фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=219,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из пиразоло[1,5-а]пиридин-6-илового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты (пример 33, стадия 2) и фенилацетилена.
Пример 34
6-Фенилэтинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000118
Стадия 1: 6-Бром-[1,2,3] триазоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=200,1/198,0 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом, описанным у В. Abarca et al. / Tetrahedron 64 (2008) 3794-3801.
Стадия 2: 6-Фенилэтинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=220,3 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридина (пример 34, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 35
3-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=291,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 3-этиниланилина.
Пример 36
2-(2-трет-Бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=291,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 9, стадия 1) и 2-этиниланилина.
Пример 37
2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=312,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-этинил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 21, стадия 2) и 1,4-дифтор-2-йодбензола.
Пример 38
2-Изопропил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000123
Стадия 1: 6-Бром-2-изопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=240,2/242,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1, стадия 1, из 5-изопропил-2H-пиразол-3-иламина.
Стадия 2: 2-Изопропил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=245,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-изопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидина (пример 38, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 39
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000125
Стадия 1: N-(5-Йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-пропионамид
Figure 00000126
5-Йодпиридин-2-амин (5 г, 22,7 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана и Et3N (6,3 мл, 45,5 ммоль, 2 эквив.) добавляли при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0-5°С и пивалоилхлорид (3,4 мл, 27,3 ммоль, 1,2 эквив.) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°С. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Требуемый N-(5-йодпиридин-2-ил)пиваламид (7,34 г, выход 99,8%) получали в виде коричневого масла, MS: m/e=305,0 (M+H+).
Стадия 2: N-(5-Йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-тиопропионамид
Figure 00000127
N-(5-Йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-пропионамид (пример 39, стадия 1) (5,8 г, 19,1 ммоль) растворяли в 30 мл толуола и реагент Лоуссона (7,7 г, 19,1 ммоль, 1 эквив.) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при 110°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, непосредственно загружая охлажденную толуольную реакционную смесь в 300 г силикагелевую колонку и элюируя гептаном : этилацетатом 100:0→80:20. Требуемый N-(5-йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-тиопропионамид получали в виде желтого масла (5,1 г, выход 75%), MS: m/e=321,0 (M+H+).
Стадия 3: N-Гидрокси-N'-(5-йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-пропионамид
Figure 00000128
.
N-(5-Йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-тиопропионамид (пример 39, стадия 2) (5,1 г, 15,9 ммоль) растворяли в 50 мл EtOH и Et3N (2,9 мл, 20,7 ммоль, 1,3 эквив.) и гидрохлорид гидроксиламина (1,3 г, 19,1 ммоль, 1,2 эквив.) добавляли при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Суспензию разбавляли 100 мл воды и фильтровали. Кристаллы промывали водой и высушивали в течение 2 часов при 50°С и <10 мбар. Требуемый N-гидрокси-N'-(5-йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-пропионамид (4,35 г, выход 86%) получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=319,9 (M+H+).
Стадия 4: 2-трет-Бутил-6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000129
N-Гидрокси-N'-(5-йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-пропионамид (пример 39, стадия 3) (2,8 г, 8,77 ммоль) суспендировали в 15 мл толуола и пиридина (2,8 мл, 35,1 ммоль, 4 эквив.). Смесь охлаждали до 0-5°С и добавляли п-толуолсульфонилхлорид (6,7 г, 35,1 ммоль, 4 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°С и 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и два раза небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, непосредственно загружая дихлорметановые слои в 20 г силикагелевую колонку и элюируя гептаном: этилацетатом 100:0→0:100. Требуемый 2-трет-бутил-6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (2 г, выход 76%) получали в виде светло-желтого масла, MS: m/e=302,1 (M+H+).
Стадия 5: 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=276,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-трет-бутил-6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (пример 39. стадия 4) и фенилацетилена.
Пример 40
2-Метил-2-(6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пропан-1-ол
Figure 00000130
Стадия 1: 3-Ацетокси-2,2-диметил-пропионовая кислота
Figure 00000131
Раствор 3-гидрокси-2,2-диметил-пропионовой кислоты (1,5 г, 12,69 ммоль) в 5 мл ацетилхлорида нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 2 часов. Избыток ацетилхлорида выпаривали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали и выпаривали, чтобы получить требуемую 3-ацетокси-2,2-диметил-пропионовую кислоту (1,65 г, выход 81%) в виде бесцветной жидкости.
Стадия 2: 2-Хлоркарбонил-2-метил-пропиловый эфир уксусной кислоты
Figure 00000132
К раствору 3-ацетокси-2,2-диметил-пропионовой кислоты (пример 40, стадия 1) (2,2 г, 13,75 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли оксалилхлорид (2,62 мл, 27,50 ммоль) и 2-4 капли ДМФА и перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и полученный в результате 2-хлоркарбонил-2-метил-пропиловый эфир уксусной кислоты (2,4 г) непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: 2-(5-Йод-пиридин-2-илкарбамоил)-2-метил-пропиловый эфир уксусной кислоты
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=363,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 39, стадия 1, из 2-амино-5-йодпиридина и 2-хлоркарбонил-2-метил-пропилового эфира уксусной кислоты (пример 40, стадия 2).
Стадия 4: 2-(5-Йод-пиридин-2-илтиокарбамоил)-2-метил-пропиловый эфир уксусной кислоты
Figure 00000134
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=379,4 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 39, стадия 2, из 2-(5-йод-пиридин-2-илкарбамоил)-2-метил-пропилового эфира уксусной кислоты (пример 40, стадия 3).
Стадия 5: 2-[N-гидрокси-N'-(5-йод-пиридин-2-ил)-карбамимидоил]-2-метил-пропиловый эфир уксусной кислоты
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=378,0 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 39, стадия 3, из 2-(5-йод-пиридин-2-илтиокарбамоил)-2-метил-пропилового эфира уксусной кислоты (пример 40, стадия 4).
Стадия 6: 2-(6-Йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-2-метил-пропиловый эфир уксусной кислоты
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=360,0 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 39, стадия 4, из 2-[N-гидрокси-N'-(5-йод-пиридин-2-ил)-карбамимидоил]-2-метил-пропилового эфира уксусной кислоты (пример 40, стадия 5).
Стадия 7: 2-(6-Йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-2-метил-пропан-1-ол
Figure 00000137
Раствор 2-(6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-2-метил-пропилового эфира уксусной кислоты (пример 40, стадия 6) (750 мг, 2,09 ммоль) и K2CO3 (576 мг, 4,18 ммоль, 2 эквив.) в МеОН (8 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и полученный в результате неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии. Требуемый 2-(6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-2-метил-пропан-1-ол (662 мг, выход 91%) получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=318,0 (M+H+).
Стадия 8: 2-Метил-2-(6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пропан-1-ол
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=292,0 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 2-(6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-2-метил-пропан-1-ола (пример 40, стадия 7) и фенилацетилена.
Пример 41
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000138
Стадия 1: 1-Амино-3-бром-пиридиния 2,4-динитро-фенолят
Figure 00000139
К раствору 3-бромпиридина (2,3 г, 15,0 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли O-(2,4-динитро-фенил)-гидроксиламин (3,0 г, 15,0 ммоль, 1 эквив.) и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Затем растворитель выпаривали, полученный в результате остаток растирали с эфиром и высушивали, чтобы получить требуемый 1-амино-3-бром-пиридиния 2,4-динитро-фенолят (4,5 г, выход 85%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: Метиловый эфир 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000140
К раствору 1-амино-3-бром-пиридиния 2,4-динитро-фенолята (пример 41, стадия 1) (1,98 г, 14,16 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли метиловый эфир 4,4-деметил-пент-2-иновой кислоты (CAS 20607-85-6) (5 г, 14,16 ммоль, 1 эквив.) и K2CO3 (3,9 г, 28,3 ммоль, 2 эквив.) и перемешивали при 25°С при продувке воздухом. ДМФА полностью выпаривали, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой (100 мл). Органический экстракт высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный в результате неочищенный продукт вместе с нежелательным региоизомером метиловым эфиром 4-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты очищали с помощью колоночной хроматографии. Требуемый метиловый эфир 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,04 г, выход 24%) получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=312,2 (M+H+).
Стадия 3: 6-Бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000141
Раствор метилового эфира 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 41, стадия 2) (1,1 g, 3,53 ммоль) в H2SO4 (5 мл) и H2O (5 мл) нагревали при 80°С в течение 36 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 2 н гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом (4×60 мл). Органические экстракты высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан: EtOAc 95:5→90:10). Требуемый 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиридин (370 мг, выход 38%) получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=254,2 (M+H+).
Стадия 4: 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество, MS: m/e=275,4 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиридина (пример 41, стадия 3) и фенилацетилена.
Пример 42
2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000142
Стадия 1: 6-Бром-2-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000143
3-трет-Бутил-1H-1,2,4-триазол-5-амин (CAS 202403-45-0) (35%, 13 г, 32,5 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и добавляли 2-броммалоновый альдегид (7,35 г, 48,7 ммоль, 1,5 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°С. Реакционную смесь выпаривали, нейтрализовали насыщенным 2 н раствором NaHCO3 и экстрагировали два раза дихлорметаном. Органические экстракты высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на 70 г силикагеля (гептан: EtOAc 100:0→50:50). Требуемый 6-бром-2-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (6,83 г, выход 83%) получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e=255,0/257,1 (M+H+).
Стадия 2: 2-трет-Бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество, MS: m/e=277,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 42, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 43
2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000144
Стадия 1: 2-трет-Бутил-6-триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=273,3 (M+1H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 42, стадия 1) и этинил-триметил-силана.
Стадия 2: 2-трет-Бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000144
2-трет-Бутил-6-триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (пример 43, стадия 1) (100 мг, 0,37 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл). 1,4-Дифтор-2-йодбензол (176 мг, 0,73 ммоль, 2 эквив.), Et3N (150 мкл, 1,1 ммоль, 3 эквив.), бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) дихлорид (13 мг, 0,02 ммоль, 0,05 эквив.), трифенилфосфин (3 мг, 0,011 ммоль, 0,03 эквив.) и иодид меди (I) (2 мг, 0,011 ммоль, 0,03 эквив.) добавляли в атмосфере азота и смесь нагревали до 80°С. 1 М ТБАФ в ТГФ (440 мкл, 0,44 ммоль, 1,2 эквив.) добавляли по каплям в течение 20 минут при 80°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при 80°С. Реакционную смесь выпаривали и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и два раза небольшим объемом дихлорметана. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, непосредственно загружая дихлорметановые слои в 20 г силикагелевую колонку и элюируя гептаном : этилацетатом 100:0→50:50. Требуемый 2-трет-бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин (73 мг, выход 64%) получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS: m/e=313,1 (M+Н+).
Пример 44
2-трет-Бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=295,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-трет-бутил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 42, стадия 1) и этинил-3-фторбензола.
Пример 45
2-трет-Бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=313,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 43, стадия 2, из 2-трет-бутил-6-триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 43, стадия 1) и 3,4-дифтор-4-йодбензола.
Пример 46
2-трет-Бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=312,2/314,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 43, стадия 2, из 2-трет-бутил-6-триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 43, стадия 1) и 3-хлор-5-йодпиридина.
Пример 47
2-Морфолин-4-ил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000149
Стадия 1: 6-Бром-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество, MS: m/e=284,2/286,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 42, стадия 1, из 5-морфолин-4-ил-2H-[1,2,4]триазол-3-иламина (CAS 51420-46-3) и 2-броммалонового альдегида.
Стадия 2: 2-МорФолин-4-ил-6-Фенилэтинил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=306,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 47, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 48
2-Морфолин-4-ил-6-м-толилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество, MS: m/e=320,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 47, стадия 1) и этинил-3-метилбензола.
Пример 49
6-(3-Фтор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=324,3 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 47, стадия 1) и этинил-3-фторбензола.
Пример 50
6-(3-Хлор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=340,0/342,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 47, стадия 1) и этинил-3-хлорбензола.
Пример 51
6-Фенилэтинил-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000155
Стадия 1: 6-Бром-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение, светло-красное твердое вещество, MS: m/e=268,1/270,1 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 42, стадия 1, из 5-пирролидин-1-ил-1H-[1,2,4]триазол-3-иламина (CAS 154956-89-5) и 2-броммалонового альдегида.
Стадия 2: 6-Фенилэтинил-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество, MS: m/e=290,2 (M+H+), может быть получено в соответствии с общим методом примера 1 из 6-бром-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина (пример 51, стадия 1) и фенилацетилена.

Claims (14)

1. Производные этинила формулы I
Figure 00000157

где
X представляет собой N или C-R1;
Y представляет собой N или C-R2;
Z представляет собой СН или N;
R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N;
R2 представляет собой водород, CN;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемая соль или кислотно-аддитивная соль,
при условии, что соединения
6-(3-хлорфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(3-фторфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(3-метилфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(4-хлорфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(4-фторфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(4-метилфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(3,4-дифторфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(2-хлорфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин и
6-(6-метилпиридин-2-илэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
исключены.
2. Производные этинила формулы IА по п.1 для соединений формулы I, где Х представляет собой C-R1, и Y представляет собой C-R2, и Z представляет собой N,
Figure 00000158

где
R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N;
R2 представляет собой водород, CN;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
3. Производные этинила формулы IA по п.2, где соединения представляют собой
6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-метил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(2-фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(3-фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(4-фтор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-метил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-метил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-(4-хлор-фенилэтинил)-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(2-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(4-фтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-пиридин-3-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-пиридин-4-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(4-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-м-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(3-метокси-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-циклобутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-п-толилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(4-хлор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(6-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
5-(2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-пиридин-2-иламин,
2-трет-бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-пиримидин-5-илэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-фенилэтинил-2-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
4-(2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,
2-(6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-пропан-2-ол,
2-трет-бутил-6-(5-фтор-пиридин-3-илэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин,
6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонитрил,
3-(2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,
2-(2-трет-бутил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-илэтинил)-фениламин,
2-трет-бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин или
2-изопропил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиримидин.
4. Производные этинила формулы IБ по п.1 для соединений формулы I, где Х представляет собой C-R1, Y представляет собой N и Z представляет собой СН,
Figure 00000003

где
R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль,
при условии, что соединения
6-(3-хлорфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(3-фторфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(3-метилфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(4-хлорфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(4-фторфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(4-метилфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(3,4-дифторфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6-(2-хлорфенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин и
6-(6-метилпиридин-2-илэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
исключены.
5. Производные этинила формулы IБ по п.4, где соединение представляет собой
6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
2-трет-бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин или
2-метил-2-(6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-пропан-1-ол.
6. Производные этинила формулы IB по п.1 для соединений формулы I, где Х представляет собой C-R1, и Y и Z представляют собой N,
Figure 00000159

где
R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
7. Производные этинила формулы IB по п.6, где соединение представляет собой
6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(2,5-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(3-фтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(3,4-дифтор-фенилэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-трет-бутил-6-(5-хлор-пиридин-3-илэтинил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-морфолин-4-ил-6-фенилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
2-морфолин-4-ил-6-м-толилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
6-(3-фтор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин,
6-(3-хлор-фенилэтинил)-2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин или
6-фенилэтинил-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин.
8. Производные этинила формулы IГ по п.1 для соединений формулы I, где Х представляет собой C-R1, Y представляет собой C-R2 и Z представляет собой СН,
Figure 00000005

где
R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N;
R2 представляет собой водород, CN;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
9. Производные этинила формулы IГ по п.8, где соединение представляет собой
6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин или
2-трет-бутил-6-фенилэтинил-пиразоло[1,5-а]пиридин.
10. Производные этинила формулы IД по п.1 для соединений формулы I, где Х представляет собой N, Y представляет собой C-R2 и Z представляет собой СН,
Figure 00000160

где
R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR';
R2 представляет собой водород, CN;
R и R' независимо друг от друга представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
11. Производные этинила формулы IД по п.10, где соединение представляет собой
6-фенилэтинил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин.
12. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в качестве позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5, включающая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по пп.1-11, а также его фармацевтически приемлемую соль, и терапевтически инертный носитель.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарства для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5.
RU2012128551/04A 2009-12-17 2010-12-14 Производные этинила RU2553461C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179719.1 2009-12-17
EP09179719 2009-12-17
PCT/EP2010/069593 WO2011073172A1 (en) 2009-12-17 2010-12-14 Ethynyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012128551A RU2012128551A (ru) 2014-01-27
RU2553461C2 true RU2553461C2 (ru) 2015-06-20

Family

ID=43446449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012128551/04A RU2553461C2 (ru) 2009-12-17 2010-12-14 Производные этинила

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8586581B2 (ru)
EP (1) EP2513102B1 (ru)
JP (1) JP5763094B2 (ru)
KR (1) KR101407856B1 (ru)
CN (1) CN102686589B (ru)
AR (1) AR079467A1 (ru)
AU (1) AU2010332987B2 (ru)
BR (1) BR112012014770A2 (ru)
CA (1) CA2780155A1 (ru)
CL (1) CL2012001596A1 (ru)
CO (1) CO6531478A2 (ru)
CR (1) CR20120269A (ru)
EC (1) ECSP12011977A (ru)
ES (1) ES2551582T3 (ru)
HK (1) HK1171225A1 (ru)
IL (1) IL219371A (ru)
MA (1) MA33802B1 (ru)
MX (1) MX2012006789A (ru)
MY (1) MY162998A (ru)
NZ (1) NZ599553A (ru)
PE (1) PE20121443A1 (ru)
RU (1) RU2553461C2 (ru)
SG (1) SG181779A1 (ru)
TW (1) TWI448465B (ru)
UA (1) UA107002C2 (ru)
WO (1) WO2011073172A1 (ru)
ZA (1) ZA201204429B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745068C2 (ru) * 2016-07-18 2021-03-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2636668B1 (en) * 2010-11-05 2018-08-01 OAT Agrio Co., Ltd. Ethynylphenylamidine compound or salt thereof, method for producing same, and fungicide for agricultural and horticultural use
MY163164A (en) 2011-04-26 2017-08-15 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5
US20130123254A1 (en) 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
EA025482B1 (ru) * 2012-09-27 2016-12-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные арилэтинила
KR20150070102A (ko) * 2012-10-18 2015-06-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 mGluR5 수용체 활성의 조절제로서 에틴일 유도체
RU2015118286A (ru) * 2012-11-07 2016-12-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения триазола
SI3303316T1 (sl) 2015-06-03 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati etinila
CN107580598B (zh) 2015-07-15 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062756A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridinylimidazoles
WO2003042211A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-22 Smithkline Beecham Corporation Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibors of akl5 kinase
RU2232017C2 (ru) * 1998-10-02 2004-07-10 Новартис Аг Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) для лечения боли и состояния тревоги
WO2008134690A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
RU2342383C2 (ru) * 2003-03-10 2008-12-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛ-4-ИЛЭТИНИЛПИРИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНКСИОЛИТИКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, ОПОСРЕДУЕМЫХ РЕЦЕПТОРОМ mGLuR5

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0027987D0 (en) * 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6910976B2 (en) 2001-06-26 2005-06-28 Stx, Llc Multi-component lacrosse stick head
GB0127433D0 (en) * 2001-11-15 2002-01-09 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
AU2006254336B9 (en) * 2005-06-01 2013-02-28 Ucb Pharma, S.A. 2 -oxo-I -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system
PT1971601E (pt) 2005-11-15 2010-01-26 Array Biopharma Inc Derivados de n4-fenil-quinazolina-4-amina e compostos relacionados como inibidores de tirosina quinases receptoras do tipo i erbb para o tratamento de doenças hiperproliferativas
UY30444A1 (es) 2006-06-30 2008-01-31 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina, procesos para su preparacinn, composiciones farmaccuticos y usos de los mismos.
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
TW201116532A (en) * 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2232017C2 (ru) * 1998-10-02 2004-07-10 Новартис Аг Антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) для лечения боли и состояния тревоги
WO2001062756A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridinylimidazoles
WO2003042211A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-22 Smithkline Beecham Corporation Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibors of akl5 kinase
RU2342383C2 (ru) * 2003-03-10 2008-12-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛ-4-ИЛЭТИНИЛПИРИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНКСИОЛИТИКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, ОПОСРЕДУЕМЫХ РЕЦЕПТОРОМ mGLuR5
WO2008134690A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745068C2 (ru) * 2016-07-18 2021-03-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила

Also Published As

Publication number Publication date
KR101407856B1 (ko) 2014-06-16
UA107002C2 (ru) 2014-11-10
RU2012128551A (ru) 2014-01-27
MY162998A (en) 2017-07-31
US8933094B2 (en) 2015-01-13
CN102686589B (zh) 2014-12-10
CN102686589A (zh) 2012-09-19
MX2012006789A (es) 2012-07-10
CR20120269A (es) 2012-07-04
ES2551582T3 (es) 2015-11-20
WO2011073172A1 (en) 2011-06-23
HK1171225A1 (en) 2013-03-22
US20110152257A1 (en) 2011-06-23
CA2780155A1 (en) 2011-06-23
PE20121443A1 (es) 2012-10-26
CO6531478A2 (es) 2012-09-28
IL219371A0 (en) 2012-06-28
TWI448465B (zh) 2014-08-11
JP5763094B2 (ja) 2015-08-12
EP2513102A1 (en) 2012-10-24
CL2012001596A1 (es) 2013-01-04
US20140073638A1 (en) 2014-03-13
SG181779A1 (en) 2012-07-30
EP2513102B1 (en) 2015-08-19
MA33802B1 (fr) 2012-12-03
ZA201204429B (en) 2013-02-27
IL219371A (en) 2015-02-26
US8586581B2 (en) 2013-11-19
NZ599553A (en) 2014-05-30
JP2013514305A (ja) 2013-04-25
KR20120095472A (ko) 2012-08-28
ECSP12011977A (es) 2012-07-31
AU2010332987A1 (en) 2012-06-07
AU2010332987B2 (en) 2015-08-13
AR079467A1 (es) 2012-01-25
TW201144314A (en) 2011-12-16
BR112012014770A2 (pt) 2016-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2553461C2 (ru) Производные этинила
KR101431367B1 (ko) 아릴에틴일 유도체
JP5840793B2 (ja) Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体
JP2004505942A (ja) Ｇａｂａａ受容体の配位子としての複素環式化合物
JP6134441B2 (ja) エチニル誘導体
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
MX2013012125A (es) 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/ 2-pirimidina-carboxamidas como moduladores del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mglur5).
US9546173B2 (en) Substituted pyrrolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
EP2702050B1 (en) Pyrazolidin-3-one derivatives
TWI605042B (zh) 乙炔基衍生物
TWI458710B (zh) 乙炔基衍生物
US20240092774A1 (en) Heteroaromatic compounds and uses thereof
NZ614883B2 (en) Pyrazolidin-3-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181215