JP2004075614A - Pharmaceutical containing chromene derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To find a compound excellent prophylactic and therapeutic activity to diabetic retinopathy or retinopathy. <P>SOLUTION: The compound is represented by formula (1) [wherein R<SP>1</SP>is a hydrogen atom, a 1-6C alkyl group, a 6-10C aryl group or a 1-12C acyl group which may be substituted; R<SP>2</SP>, R<SP>3</SP>, R<SP>4</SP>and R<SP>5</SP>are same or different and they are each a hydrogen atom, a 1-6C alkyl group, a 3-6C cycloalkyl group or the like; R<SP>6</SP>is a hydrogen atom, a halogen atom, a 1-6C alkl group, a 2-6C alkenyl group or a 2-6C alkynyl group which may be substituted or the like; R<SP>7</SP>and R<SP>8</SP>are same or different and they are each a hydrogen atom, a halogen atom, a 1-6C alkyl group, a 3-6C cycloalkyl group or a 6-10C aryl group or a 5-10C membered heterocyclic group which may be substituted; dotted line is a double bond or a single bond; Ar is a substitutable 6-10C aryl group or a substitutable 5-10 membered heterocyclic group] and a pharmacologically acceptable salt thereof as active ingredients. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管内皮細胞の増殖抑制作用に優れ（特に、糖尿病性網膜症、網膜症、癌、リウマチに対する優れた予防又は治療活性を有する。）、糖尿病性合併症に対する予防又は治療活性を有する（糖尿病性網膜症の他に、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症及び糖尿病性大血管障害に対する優れた予防又は治療活性、並びに、線維化抑制効果を有する。）クロメン誘導体及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血管内皮細胞の増殖作用に関する治療剤としては有効なものはない。トラニラストが網膜色素上皮細胞の過剰増殖に係わる疾患の予防又は治療剤としてＷＯ９８／４７５０４号に開示されている。しかし、トラニラストの血管内皮細胞の増殖抑制活性は十分でなく、また、糖尿病性合併症の予防又は治療活性も十分でなく、臨床上、さらに強力で安全な前記疾患の予防薬又は治療薬が望まれている。
【０００３】
なお、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が、特許第３０７６０６６号公報（特願平１０−５０２６９８号、ＷＯ９８／０８８３６）及びＷＯ００／０６０８５に記載されているが、糖尿病性網膜症との関係及び血管新生抑制作用についてはまったく示唆されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記課題を解決するために、本発明者等は、クロメン誘導体及びクロマン誘導体について種々検討したところ、クロメン又はクロマン環の３位に特定のアミドが置換した誘導体が、血管内皮細胞の増殖抑制作用又は糖尿病性合併症の予防又は治療効果を示すことを見出して、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【０００６】
【化２】

【０００７】
［式中、Ｒ^１は、水素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基又はＣ_１〜Ｃ_１２アシル基を示し、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、Ｃ_１〜Ｃ_１２アシルオキシ基、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。）、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基及び置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基及び置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルオキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環オキシ基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。）を示し、
Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）又は置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）を示し、
……は、二重結合又は単結合を示し、
Ａｒは、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。）又は置換されてよい５〜１０員複素環基（当該環は、当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。）を示し、
置換基群αは、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。）及び５〜１０員複素環基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基、５〜１０員複素環オキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールカルボニル基、５〜１０員複素環カルボニル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアミノカルボニル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルアミノ（チオカルボニル）基及びＣ_７〜Ｃ_１１アリールアミノ（チオカルボニル）基からなる群であり、
置換基群βは、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群であり、
置換基群γは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
置換基群δは、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、置換されてよいＣ_７〜Ｃ_１１アリールカルボニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環カルボニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、カルボキシル基、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）、置換されてよいＣ_７〜Ｃ_１１アリールオキシカルボニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいカルバモイル基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルオキシ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルチオ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルチオ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルチオ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールチオ基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルスルフィニル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルスルホニル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいスルファモイル基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
但し、３−｛（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ｝ピリジン、４−｛（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ｝ピリジン、Ｎ−［３−｛２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ｝−４−メトキシフェニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−｛３−（ジイソプロピルアミノ）プロポキシ｝−４−メトキシフェニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド及びＮ−［３−｛３−（ジイソプロピルアミノ）プロピル｝−４−メトキシフェニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミドを除く。］
で表される化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬並びにそれらを用いた糖尿病性網膜症又は網膜症を予防又は治療する方法である。
【０００８】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基であり得、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基）であり、より好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基）であり、更により好適には、炭素数１又は２個のアルキル基（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル基）である。
【０００９】
本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基である。
【００１０】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）」は、同一又は異なった１〜３個の前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」が置換してよい前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」であり、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル又は６−ナフチルヘキシル基であり得、好適には、１個のフェニル基が置換してよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、より好適には、メチル、ベンジル又は４−フェニルブチル基である。
【００１１】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_１２アシル基」は、炭素数１乃至１２個のアシル基であり、例えば、置換されていてよい、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基又はスルファモイル基であり得、好適には、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基であり、より好適には、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基である。
【００１２】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、置換基群δにおいて、より好適には、臭素原子であり、アルキルの置換基において、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、フッ素原子であり、その他の置換基において、より好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、更により好適には、塩素原子である。
【００１３】
本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」は、３乃至６員飽和環状炭化水素であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、好適には、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００１４】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）」は、同一又は異なった１〜９個の前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル又は２，２−ジブロモエチル基であり得、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜６個の置換基が置換してよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基が置換してよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基であり、更により好適には、１〜３個のフッ素原子が置換してよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基であり、特に好適には、メチル又はトリフルオロメチル基である。
【００１５】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」は、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」が結合した酸素原子であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基）であり、より好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基）であり、更により好適には、炭素数１又は２個のアルコキシ基（Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ基）であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００１６】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）」は、前記「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜６個の置換基が置換してよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基が置換してよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基であり、更により好適には、１〜３個のフッ素原子が置換してよいＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ又はトリフルオロメトキシ基である。
【００１７】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基が結合したカルボニル基（Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基が結合したカルボニル基（Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ基が結合したカルボニル基（Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基）であり、最も好適には、メトキシカルボニル基である。
【００１８】
本発明において、「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった１〜５個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいフェニル基である。
【００１９】
本発明において、「５〜１０員複素環基」は、環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる１〜４個の複素原子である５乃至１０員の飽和又は不飽和複素環基であり、かかる複素環はベンゼン環又はピリジン環と縮合していてもよく、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基で置換されていてもよく、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、　ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような芳香族複素環基；モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニル基のような飽和又は一部不飽和複素環基；又は、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンツ［ｂ］フラン、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンツ［ｂ］チオフェン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドールのような二環式複素環基であり得、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５において、好適には、５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）であり、より好適には、６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）であり、更により好適には、ピリジル基であり、最も好適には、３−ピリジル基であり、Ａｒにおいて、好適には、５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基により置換されてよい。）であり、より好適には、５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。）であり、更により好適には、５員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。）であり、最も好適には、テトラヒドロベンゾチエニル又はイミダゾリル基であり、その他の置換基において、好適には、環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる１〜３個の複素原子である５又は６員の飽和又は不飽和複素環基であり、より好適には、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピペリジル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンツ［ｂ］チオフェン基である。
【００２０】
本発明において、「置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてよい前記「５〜１０員複素環基」であり、好適には、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）である。｝又は５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、より好適には、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜４個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）である。｝又は６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）であり、更により好適には、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜２個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）である。｝又はモルホリル基であり、特に好適には、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子である。）である。｝である。
【００２１】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝」は、前記「ハロゲン原子」又は前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」により置換されてよく、更に同一又は異なった１〜４個の前記「ハロゲン原子」により置換されてよい前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」であり、好適には、同一若しくは異なった１〜５個のハロゲン原子又は１個のＣ_６〜Ｃ_１０アリール基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基又は１個のフェニル基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基であり、更により好適には、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。
【００２２】
本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基」は、前記「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基であり、好適には、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基である。
【００２３】
本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基」は、前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」が結合した酸素原子であり、好適には、フェノキシ基である。
【００２４】
本発明において、「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」が結合した酸素原子であり、置換基群δにおいて、好適には、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、より好適には、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいフェノキシ基であり、その他の置換基において、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいフェノキシ基である。
【００２５】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_１２アシルオキシ基」は、前記「Ｃ_１〜Ｃ_１２アシル基」が結合した酸素原子であり、好適には、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルオキシ基であり、より好適には、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基である。
【００２６】
本発明において、「置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。）」は、同一又は異なった１〜２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が置換してよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基又はメチルエチルアミノ基であり得、好適には、同一又は異なった２個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が置換したアミノ基であり、より好適には、同一又は異なった２個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基が置換したアミノ基であり、更により好適には、同一の２個のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基が置換したアミノ基であり、特に好適には、ジメチルアミノ又はジイソプロピルアミノ基である。
【００２７】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。）及び５〜１０員複素環基からなる群から選ばれる。」は、前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」、水酸基、前記「置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。）」及び「５〜１０員複素環基」からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」であり、好適には、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基及び５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、より好適には、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基又は６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、更により好適には、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基又はピペリジル基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、特に好適には、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はピペリジノ基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、最も好適には、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基又は２−ピペリジノエチルカルバモイル基である。
【００２８】
本発明において、「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）」は、同一又は異なった１〜５個の前記「ハロゲン原子」が置換してよい前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基が置換してよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基が置換してよいフェニル基である。
【００２９】
本発明において、「５〜１０員複素環オキシ基」は、前記「５〜１０員複素環基」が結合した酸素原子であり、好適には、５〜６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）であり、より好適には、６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、１〜２個の窒素原子である。）であり、更により好適には、テトラヒドロピラニル基である。
【００３０】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ_２〜Ｃ_７アルキル基」が結合したカルボニル基であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基が結合したカルボニル基（Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基が結合したカルボニル基（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル基が結合したカルボニル基（Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルカルボニル基）であり、最も好適には、アセチル基である。
【００３１】
本発明において、「Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールカルボニル基」は、前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」が結合したカルボニル基であり、好適には、ベンゾイル基である。
【００３２】
本発明において、「５〜１０員複素環カルボニル基」は、前記「５〜１０員複素環基」が結合したカルボニル基であり、置換基群γにおいて、好適には、置換されてよい５〜６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）であり、より好適には、置換されてよい６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）であり、更により好適には、置換されてよいピペリジルカルボニル基（当該置換基は、水酸基である。）であり、置換基群αにおいて、好適には、５〜６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）であり、より好適には、６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）である。
【００３３】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、好適には、１個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、より好適には、１個のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、更により好適には、１個のＣ_１〜Ｃ_２アルキル基が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、最も好適には、メチルアミノカルボニル基である。
【００３４】
本発明において、「Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアミノカルボニル基」は、１個の前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」が窒素原子に結合したカルバモイル基であり、好適には、フェニルカルバモイル基である。
【００３５】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルアミノ（チオカルボニル）基」は、１個の前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、好適には、１個のＣ_１〜Ｃ_４アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、より好適には、１個のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、更により好適には、１個のＣ_１〜Ｃ_２アルキル基が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、最も好適には、メチルアミノ（チオカルボニル）基である。
【００３６】
本発明において、「Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアミノ（チオカルボニル）基」は、１個の前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」が窒素原子に結合したチオカルバモイル基であり、好適には、フェニル（チオカルバモイル）基である。
【００３７】
本発明において、「置換されてよいアミノ基（当該置換基は、置換基群αから選ばれる。）」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換機により置換されてよいアミノ基であり、好適には、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、５〜６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）又は置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）であり、より好適には、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）又は置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）であり、更により好適には、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基である。）であり、特に好適には、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、ｔ−ブトキシカルボニル基である。）である。
【００３８】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基及び置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝」は、水酸基、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」、前記「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」及び前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」であり、好適には、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基又は５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、より好適には、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基又は６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、更により好適には、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基又はピペリジル基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、特に好適には、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基又はピペリジノ基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。
【００３９】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル又は５−ヘキセニル基であり得、好適には、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基（Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基）であり、より好適には、炭素数２又は３個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基（Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル基）であり、更により好適には、２−プロペニル基である。
【００４０】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−メチル−１−プロピニル、２−メチル−１−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、２−メチル−３−ブテチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル又は５−ヘキシニル基であり得、好適には、炭素数３又は４個のアルキニル基（Ｃ_３〜Ｃ_４アルキニル基）であり、より好適には、２−プロピニル基である。
【００４１】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基及び置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝」は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」及び前記「置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」であり、好適には、水酸基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基又は５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基である。
【００４２】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ基」は、前記「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基が結合した酸素原子（Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルオキシ基）であり、より好適には、アリルオキシ基である。
【００４３】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルオキシ基」は、前記「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキニル基が結合した酸素原子（Ｃ_３〜Ｃ_４アルキニルオキシ基）であり、より好適には、２−プロピニルオキシ基である。
【００４４】
本発明において、「置換されてよい５〜１０員複素環オキシ基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてよい前記「５〜１０員複素環オキシ基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい５〜６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）であり、より好適には、テトラヒドロピラニル基である。
【００４５】
本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基」が結合した酸素原子であり、好適には、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基が結合した酸素原子（Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル基が結合した酸素原子（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル基が結合した酸素原子（Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルカルボニルオキシ基）であり、最も好適には、アセトキシ基である。
【００４６】
本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基」は、前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」が結合した硫黄原子であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基）であり、より好適には、炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルチオ基）であり、更により好適には、炭素数１又は２個のアルキルチオ基（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルチオ基）であり、最も好適には、メチルチオ基である。
【００４７】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）」は、前記「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）」が結合した酸素原子であり、好適には、１個のフェニル基が置換してよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基であり、より好適には、より好適には、メトキシ、ベンジルオキシ又は４−フェニルブチルオキシ基である。
【００４８】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」であり、好適には、ハロゲン原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、更により好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基又は１個のＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基であり、特に好適には、１〜３個のフッ素原子又は１個のＣ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基であり、最も好適には、メチル基又はエトキシカルボニルメチル基である。
【００４９】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基」であり、好適には、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）からなる群から選ばれる。｝、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基であり、より好適には、置換されてよい５員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基であり、更により好適には、置換されてよいピローリル基｛当該置換基は、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝又はＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基により置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基である。
【００５０】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換基群γ」から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルキニル基である。
【００５１】
本発明において、「置換されてよいＣ_７〜Ｃ_１１アリールカルボニル基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」が結合したカルボニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいベンゾイル基である。
【００５２】
本発明において、「置換されてよい５〜１０員複素環カルボニル基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換基群β」から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてよい前記「５〜１０員複素環カルボニル基」であり、好適には、水酸基により置換されてよい５〜６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）であり、より好適には、水酸基により置換されてよい６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）であり、更により好適には、水酸基により置換されてよいピペリジルカルボニル基である。
【００５３】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）」は、前記「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）」が結合したカルボニル基であり、好適には、１個のフェニル基が置換してよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基であり、より好適には、より好適には、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は４−フェニルブチルオキシカルボニル基である。
【００５４】
本発明において、「置換されてよいＣ_７〜Ｃ_１１アリールオキシカルボニル基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」が結合したカルボニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいフェノキシカルボニル基である。
【００５５】
本発明において、「置換されてよいカルバモイル基（当該置換基は、置換基群αから選ばれる。）」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいカルバモイル基であり、好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基及び５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基及び５〜６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいカルバモイル基であり、より好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基及び６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基又は６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）により置換されてよいカルバモイル基であり、更により好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基又はテトラヒドロピラニルオキシ基により置換されてよいカルバモイル基であり、特に好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。）又は水酸基により置換されてよいカルバモイル基である。
【００５６】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合した酸素原子であり、好適には、ハロゲン原子、５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基であり、更により好適には、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基又は１個のピペリジル基若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基であり、特に好適には、１〜３個のフッ素原子又は１個のピペリジノ基、ジメチルアミノ基若しくはジイソプロピルアミノ基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基又は２−ジイソプロピルアミノエトキシ基である。
【００５７】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルケニルオキシ基である。
【００５８】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルオキシ基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合した酸素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルキニルオキシ基である。
【００５９】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基である。
【００６０】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルチオ基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルケニルチオ基である。
【００６１】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルチオ基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合した硫黄原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルキニルチオ基である。
【００６２】
本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルチオ基」は、前記「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」が結合した硫黄原子であり、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ又はシクロヘキシルチオ基であり、好適には、シクロペンチルチオ又はシクロヘキシルチオ基である。
【００６３】
本発明において、「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールスルフィニル基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいフェニルチオ基である。
【００６４】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル基である。
【００６５】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルスルフィニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルケニルスルフィニル基である。
【００６６】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルスルフィニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルキニルスルフィニル基である。
【００６７】
本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルスルフィニル基」は、前記「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」が結合したスルフィニル基であり、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル又はシクロヘキシルスルフィニル基であり、好適には、シクロペンチルスルフィニル又はシクロヘキシルスルフィニル基である。
【００６８】
本発明において、「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールスルフィニル基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」が結合したスルフィニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいフェニルスルフィニル基である。
【００６９】
本発明において、「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル基である。
【００７０】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルスルホニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルケニルスルホニル基である。
【００７１】
本発明において、「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルスルホニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基（当該置換基は、置換基群γから選ばれる。）」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシ基、アミノ基、フェニル基、５〜６員複素環基（当該環中の複素原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいＣ_３〜Ｃ_４アルキニルスルホニル基である。
【００７２】
本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルスルホニル基」は、前記「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」が結合したスルホニル基であり、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル又はシクロヘキシルスルホニル基であり、好適には、シクロペンチルスルホニル又はシクロヘキシルスルホニル基である。
【００７３】
本発明において、「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールスルホニル基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」は、前記「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群βから選ばれる。）」が結合したスルホニル基であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいフェニルスルホニル基である。
【００７４】
本発明において、「置換されてよいスルファモイル基（当該置換基は、置換基群αから選ばれる。）」は、前記「置換基群α」から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいスルファモイル基であり、好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基及び５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基及び５〜６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいスルファモイル基であり、より好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基及び６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基又は６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）により置換されてよいスルファモイル基であり、更により好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基又はテトラヒドロピラニルオキシ基により置換されてよいスルファモイル基であり、特に好適には、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。）又は水酸基により置換されてよいスルファモイル基であり、最も好適には、スルファモイル基である。
【００７５】
本発明において、「置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、置換基群δから選ばれる。）」は、前記「置換基群δ」から選ばれる同一又は異なった１〜５個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」であり、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい５員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基及び６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及び６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜４個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基（当該置換基は、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）及び置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜５個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、より好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基｛当該置換基は、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基（当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜２個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、モルホリル基、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、更により好適には、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、フッ素原子又はＣ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。）及び水酸基からなる群から選ばれる。｝、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子である。）である。｝、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、ｔ−ブトキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよいフェニル基であり、特に好適には、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、２−ピペリジノエチルカルバモイル基、３，５−ビストリフルオロメチル−１−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよいフェニル基である。
【００７６】
本発明において、「置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、置換基群δから選ばれる。）」は、前記「置換基群δ」から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてよい前記「５〜１０員複素環基」であり、好適には、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の置換基により置換されてよい５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基により置換されてよい。）であり、より好適には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。）であり、更により好適には、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換されてよい５員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。）であり、特に好適には、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）である。｝からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基により置換されてよい、テトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基である。
【００７７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、酸性のカルボキシル基を有することができるため、塩基と反応させることにより塩にすることができ、また、塩基性のアミノ基を有することができるため、酸と反応させることにより塩にすることができる。そのような塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩；またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。
【００７８】
また、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等が挙げられ、好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、更に好適には塩酸塩、硝酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩又はシュウ酸塩を挙げることができる。
【００７９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、分子中に不斉炭素を有する場合があるため、各々がＳ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在するが、本発明は、それら各々の異性体、及びそれら異性体の任意の割合の混合物のいずれをも包含する。
【００８０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、大気中に放置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。本発明の化合物（Ｉ）及びその塩は、そのような水和物を含むものとする。
【００８１】
また、本発明の化合物（Ｉ）は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合がある。本発明の化合物（Ｉ）及びその塩は、そのような溶媒和物を含むものとする。
【００８２】
（ａ）　本発明において、Ｒ^１は、好適には、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基であり、
より好適には、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
更により好適には、水素原子である。
【００８３】
（ｂ）　本発明において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、好適には、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、ハロゲン原子及びＣ_６〜Ｃ_１０アリール基からなる群から選ばれる。）又はＣ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基であり、
より好適には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、フェニル基、６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。）又はＣ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基であり、
更により好適には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ピリジル基、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基又はＣ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基であり、
特に好適には、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、３−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基であり、
最も好適には、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５がメチル基かつＲ^４がアセトキシ基；Ｒ^２及びＲ^５が水素原子かつＲ^３及びＲ^４がメトキシ基；又は、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５が水素原子かつＲ^４が塩素原子である。
【００８４】
（ｃ）　本発明において、Ｒ^６は、好適には、水素原子である。
【００８５】
（ｄ）　本発明において、Ｒ^７及びＲ^８は、好適には、共に水素原子である。
【００８６】
（ｅ）　本発明において、……は、好適には、二重結合である。
【００８７】
（ｆ）　本発明において、Ａｒは、好適には、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）からなる群から選ばれる。｝、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい５〜６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基及び５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基及び５〜６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）である。｝、５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、ハロゲン原子、５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基（当該置換基は、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、５〜６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）及び置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５〜６員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］であり、
より好適には、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい５員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基及び６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及び６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜４個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基（当該置換基は、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）及び置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５〜６員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］であり、
更により好適には、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基｛当該置換基は、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基（当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜２個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、モルホリル基、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］であり、
特に好適には、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、フッ素原子又はＣ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。）及び水酸基からなる群から選ばれる。｝、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子である。）である。｝、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、ｔ−ブトキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基［当該置換基は、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）である。｝からなる群から選ばれる。］であり、
最も好適には、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、２−ピペリジノエチルカルバモイル基、３，５−ビストリフルオロメチル−１−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）である。
【００８８】
本発明化合物（Ｉ）において、好適には、
（１ａ）　Ｒ^１が、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基であり、
（１ｂ）　Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、ハロゲン原子及びＣ_６〜Ｃ_１０アリール基からなる群から選ばれる。）又はＣ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基であり、
（１ｃ）　Ｒ^６が、水素原子であり、
（１ｄ）　Ｒ^７及びＲ^８が、共に水素原子であり、
（１ｅ）　……が、二重結合又は単結合であり、
（１ｆ）　Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）からなる群から選ばれる。｝、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい５〜６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基及び５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基及び５〜６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）である。｝、５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、ハロゲン原子、５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基（当該置換基は、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、５〜６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）及び置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５〜６員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］であり、
より好適には、
（２ａ）　Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、
（２ｂ）　Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、フェニル基、６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。）又はＣ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基であり、
（２ｃ）　Ｒ^６が、水素原子であり、
（２ｄ）　Ｒ^７及びＲ^８が、共に水素原子であり、
（２ｅ）　……が、二重結合又は単結合であり、
（２ｆ）　Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい５員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基及び６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及び６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜４個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基（当該置換基は、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）及び置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５〜６員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］であり、
更により好適には、
（３ａ）　Ｒ^１が、水素原子であり、
（３ｂ）　Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ピリジル基、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基又はＣ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基であり、
（３ｃ）　Ｒ^６が、水素原子であり、
（３ｄ）　Ｒ^７及びＲ^８が、共に水素原子であり、
（３ｅ）　……が、二重結合であり、
（３ｆ）　Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基｛当該置換基は、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基（当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜２個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、モルホリル基、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］であり、
また更により好適には、
（４ａ）　Ｒ^１が、水素原子であり、
（４ｂ）　Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、３−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基であり、
（４ｃ）　Ｒ^６が、水素原子であり、
（４ｄ）　Ｒ^７及びＲ^８が、共に水素原子であり、
（４ｅ）　……が、二重結合であり、
（４ｆ）　Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、フッ素原子又はＣ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。）及び水酸基からなる群から選ばれる。｝、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子である。）である。｝、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、ｔ−ブトキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基［当該置換基は、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）である。｝からなる群から選ばれる。］であり、
特に好適には、
（５ａ）　Ｒ^１が、水素原子であり、
（５ｂ）　Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５がメチル基かつＲ^４がアセトキシ基；Ｒ^２及びＲ^５が水素原子かつＲ^３及びＲ^４がメトキシ基；又は、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５が水素原子かつＲ^４が塩素原子であり、
（５ｃ）　Ｒ^６が、水素原子であり、
（５ｄ）　Ｒ^７及びＲ^８が、共に水素原子であり、
（５ｅ）　……が、二重結合であり、
（５ｆ）　Ａｒが、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、２−ピペリジノエチルカルバモイル基、３，５−ビストリフルオロメチル−１−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）であり、
最も好適には、
（６）　６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−メチルカルバモイルフェニル）アミド又は６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミドである。
【００８９】
下記表１〜４に、本発明の例示化合物を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
【００９０】
【表１】
【００９１】
【化３】

【００９２】

【００９３】
【表２】
【００９４】
【化４】

【００９５】

【００９６】
【表３】
【００９７】
【化５】

【００９８】

【００９９】
【表４】
【０１００】
【化６】

【０１０１】

また、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｉＰｒはイソプロピル基、Ｂｕはブチル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基、ｉＰｅｎはイソペンチル基、Ｈｘはヘキシル基、Ａｃはアセチル基、ｃｙｃｐｅｎはシクロペンチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、ｐｙｒはピリジル基、ｐｉｐはピペリジル基、ｐｙｒａはピラゾリル基、ｐｙｒｒｏはピロリル基、ｍｏｒはモルホリノ基、ｔｈｐはテトラヒドロピラニル基、Ｂｉｍｉｄは１Ｈ−ベンツイミダゾリル基、ｔｅｚは１Ｈ−テトラゾリル基、Ｃ_６Ｈ_４−２−ＣＯ_２Ｈは２−カルボキシルフェニル基、Ｃ_６Ｈ−２−ＣＯ_２Ｈ−４，５，６−ｔｒｉ−ＯＭｅは２−カルボキシル−４，５，６−トリメトキシフェニル基を示す。
【０１０２】
上記表１〜４のうち、好適な化合物は、化合物番号１−１２、１−３７、１−３８、１−５４、１−６７、１−６９、１−７０、１−７４、１−９１、１−９８、１−９９、１−１００、１−１０１、１−１０２、１−１０３、１−１０４、１−１０８、１−１０９、１−１１４、１−１１５、１−１２０、１−１２２、１−１２３、１−１２５、１−１４３、１−１６８、１−１７５、１−１７９、１−２１７、１−２２４、１−２２５、１−２２６、１−２２８、１−２２９、１−２３０、１−２３１、１−２３９、１−２４０、１−２４３、１−２５７、１−２５８、１−２６２、１−２６３、１−２７２、１−２７３、１−２８６、１−２８８、１−２８９、１−２９８、１−２９９、１−３０１、１−３０２、１−３０３、１−３０４、１−３０５、１−３０９、１−３１４、１−３１５、１−３１６、１−３１７、１−３１９、１−３２０、１−３２１、１−３２５、１−３２６、１−３３１、１−３３２、１−３３６、１−３４８、１−３５６、２−１４、２−１５、２−１６、２−１７又は３−２４番の化合物であり、より好適には、化合物番号１−１２、１−６７、１−９１、１−９８、１−９９、１−１０１、１−１０４、１−１０８、１−１０９、１−１２０、１−２２４、１−２２５、１−２２８、１−２２９、１−２３０、１−２３９、１−２４０、１−２５７、１−２６２、１−２６３、１−２８６、１−２８９、１−２９８、１−３０２、１−３０３、１−３０５、１−３０９、１−３１５、１−３１６、１−３１７、１−３１９、１−３２０、１−３２６、１−３３１、１−３３２、１−３３６、１−３４８、１−３５６、２−１４、２−１５、２−１６又は２−１７番の化合物であり、更により好適には、化合物番号１−１２、１−９９、１−１０１、１−１０４、１−１０９、１−１２０、１−２４０、１−２５７、１−２６３、１−２８６、１−３０２、１−３０５、１−３３２、１−３３６、１−３４８、２−１５、２−１６又は２−１７番の化合物であり、最も好適には、６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−メチルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−１０９番の化合物）又は６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミド（化合物番号１−１２０番の化合物）である。
【０１０３】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物（Ｉ）は以下のＡ法乃至Ｆ法として示す方法を用いて製造することができる。
［Ａ法］
Ａ法は、本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が水素原子である式（Ｉ−１）で表される化合物を製造する方法であり、下記の反応式によって示される。
【０１０４】
【化７】

【０１０５】
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＡｒは、前述したものと同意義であり、
Ｘは、ハロゲン原子を示し、
Ｚは、シアノ基又はエステル基を示す。
【０１０６】
（第１工程）
本工程は、溶媒中、酸の存在下、式（１）で表されるフェノール誘導体をジクロロメチルＣ_１〜Ｃ_６アルキルエーテルと反応させてホルミル化し、式（２）で表される化合物を製造する工程である。
【０１０７】
使用されるジクロロメチルＣ_１〜Ｃ_６アルキルエーテルは、好適には、ジクロロメチルメチルエーテル又はジクロロメチルｎ−ブチルエーテルである。
【０１０８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得、好適には、ジクロロメタンである。
【０１０９】
使用される酸は、例えば、四塩化チタン、四塩化スズのようなルイス酸であり得る。
【０１１０】
用いられるジクロロメチルＣ_１〜Ｃ_６アルキルエーテルの量は、化合物（１）に対し、通常、１乃至１０モル当量であり、好適には、１乃至３モル当量である。
【０１１１】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至１００℃の範囲である。
【０１１２】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１１３】
（第２工程）
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下で、塩基の存在下、式（２）で表される化合物をアクリロニトリル又はアクリル酸エステルと反応させて閉環し、式（３）で表されるクロメン化合物を製造する工程である。
【０１１４】
使用されるアクリル酸エステルは、例えば、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、アクリル酸エチルエステル及びアクリル酸メチルエステルであり得、好適には、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【０１１５】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得、好適には、アクリロニトリルを使用する場合には、溶媒の非存在下であり、アクリル酸エステルを使用する場合には、ジメチルホルムアミドを使用する。
【０１１６】
使用される塩基は、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、カリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基類；又は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基類であり得、好適には、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン又は炭酸カリウムである。
【０１１７】
用いられるアクリロニトリル又はアクリル酸エステルの量は、化合物（２）に対し、通常、１乃至２０モル当量であり、好適には、１乃至５モル当量である。
【０１１８】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、室温下乃至加温下の範囲であり、好適には、室温下乃至溶媒の還流温度である。
【０１１９】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至５０時間である。
【０１２０】
（第３工程）
本工程は、溶媒中、酸又は塩基の存在下、式（３）で表される化合物を加水分解し、式（４）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得、好適には、ジオキサンである。
【０１２２】
酸を使用する場合、使用される酸は、例えば、塩酸又は硫酸であり得る。
【０１２３】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類であり得、好適には、水酸化ナトリウムである。
【０１２４】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至溶媒の還流温度である。
【０１２５】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１２６】
（第４工程）
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、必要に応じて触媒を加え、式（４）で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式（５）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２７】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドであるが、溶媒の非存在下での反応も好ましい。
【０１２８】
使用されるハロゲン化剤は、例えば、オキサルクロリド、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンのような塩素化剤；又は、三臭化リンのような臭素化剤であり得、好適には、塩化チオニル又はオキサルクロリドである。
【０１２９】
触媒を使用する場合、使用される触媒は、例えば、ジメチルホルムアミドであり得る。
【０１３０】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至溶媒の還流温度である。。
【０１３１】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１３２】
（第５工程）
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式（５）で表される化合物に、式Ｒ^１ＡｒＮＨで表されるアミン化合物を反応させて、式（Ｉ−１）で表される目的化合物を製造する工程である。
【０１３３】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジメチルアセトアミドであるが、溶媒の非存在下での反応も好ましい。
【０１３４】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類；又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基類であり得、好適には、ピリジン又はトリエチルアミンである。
【０１３５】
用いられるアミン化合物の量は、化合物（５）に対し、通常、０．５乃至５モル当量であり、好適には、０．５乃至２モル当量である。
【０１３６】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至溶媒の還流温度である。
【０１３７】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１３８】
なお、本工程で使用されるアミン化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法（例えば、（１）アリールハライドを相当するアミンで置換する方法、（２）Ｒ^１が水素原子でない場合、相当するアリールアミンをＲ^１化する方法及び（３）還元的アミノ化による方法等が挙げられる。）により製造することができる。
【０１３９】
（第６工程）
本工程は、化合物（４）より、直接、本願発明の化合物（Ｉ−１）を得る工程であり、溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下で、式（４）で表される化合物に、式Ｒ^１ＡｒＮＨで表されるアミン化合物を反応させることにより達成される。
【０１４０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；ギ酸エステル、酢酸エチルのようなエステル類；又は、それらの混合物であり得、好適には、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
【０１４１】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類であり得る。
【０１４２】
使用される縮合剤は、例えば、シアノホスホン酸ジエチル、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドであり得る。
【０１４３】
用いられるアミン化合物の量は、化合物（４）に対し、通常、０．５乃至５モル当量であり、好適には、０．５乃至２モル当量である。
【０１４４】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０１４５】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１４６】
なお、本工程で使用されるアミン化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法（例えば、（１）アリールハライドを相当するアミンで置換する方法、（２）Ｒ^１が水素原子でない場合、相当するアリールアミンをＲ^１化する方法及び（３）還元的アミノ化による方法等が挙げられる。）により製造することができる。
［Ｂ法］
Ｂ法は、本発明のクロメン化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
【０１４７】
【化８】

【０１４８】
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ａｒ及びＸは、前述したものと同意義である。
【０１４９】
（第７工程）
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（６）で表される化合物に、式Ｒ^７Ｒ^８Ｃ＝Ｏで表される化合物を反応させて縮合させることにより、式（７）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得る。
【０１５１】
使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基類；又は、ピロリジン、ピペラジン、カリウムｔ−ブトキシド、ピペリジンのような有機塩基類であり得、好適には、ピロリジン又はピペラジンである。
【０１５２】
用いられる式Ｒ^７Ｒ^８Ｃ＝Ｏで表される化合物の量は、化合物（６）に対し、通常、０．５乃至５モル当量であり、好適には、０．５乃至２モル当量である。但し、塩基として、ピロリジン又はピペラジンを使用した場合には、式Ｒ^７Ｒ^８Ｃ＝Ｏで表される化合物は、化合物（６）に対し、０．２乃至１０モル当量用いることができ、好適には、０．５乃至３モル当量である。
【０１５３】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１５４】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１５５】
（第８工程）
本工程は、一般にＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｋ反応として知られている反応であり、溶媒中、式（７）で表される化合物をホルミル化することにより、式（８）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５６】
本工程は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　４，　５３９　（１９６３）に記載の方法に準じて行うことができる。
【０１５７】
（第９工程）
本工程は、溶媒中、式（８）で表される化合物を酸化させることにより、式（９）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得、好適には、ジオキサンである。
【０１５９】
使用される酸化剤としては、例えば、硝酸銀、亜塩素酸ナトリウム又は亜塩素酸カリウムであり得る。
【０１６０】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には０℃乃至５０℃の範囲である。
【０１６１】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常０．５時間乃至数日間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【０１６２】
（第１０工程）
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式（９）で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式（１０）で表される化合物を製造する工程であり、上述の第４工程と同様の方法により達成される。
【０１６３】
（第１１工程）
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式（１０）で表される化合物に、式Ｒ^１ＡｒＮＨで表される化合物を反応させて、式（Ｉ−２）で表される目的化合物を製造する工程であり、上述の第５工程と同様の方法により達成される。
【０１６４】
（第１２工程）
本工程は、化合物（９）より、直接、本願発明の化合物（Ｉ−２）を得る工程であり、溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下で、式（９）で表される化合物に、式Ｒ^１ＡｒＮＨで表される化合物を反応させることにより達成される。本工程は、上述の第６工程と同様の方法により達成される。
［Ｃ法］
Ｃ法は、Ｒ^１が水素原子であり、かつ、Ａｒがアミド基を置換基として有する化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
【０１６５】
【化９】

【０１６６】
式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＸは、前述したものと同意義であり、
Ａｒ^ａ−ＣＯＯＨは、カルボキシル基を置換基として有するＡｒ基を示し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、水素原子又は置換基群αから選ばれた基を示す。
【０１６７】
（第１３工程）
本工程は、式（９）で表される化合物に、式Ｈ_２Ｎ−Ａｒ^ａ−ＣＯＯＨで表される化合物を反応させて閉環させることにより、式（１２）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第６工程と同様の方法により達成される。
【０１６８】
なお、本工程に用いられる式Ｈ_２Ｎ−Ａｒ^ａ−ＣＯＯＨで表される化合物は、市販のものを用いるか、又は、常法（例えば、相当するニトロ化合物を還元してアミノ化合物を製造する方法及び相当するニトリル化合物を加水分解してカルボン酸化号物を製造する方法等が挙げられる。）により製造することができる。
【０１６９】
（第１４工程）
本工程は、式（１０）で表される化合物に、式Ｈ_２Ｎ−Ａｒ^ａ−ＣＯＯＨで表される化合物を反応させて閉環させることにより、式（１２）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第５工程と同様の方法により達成される。
（第１５工程）
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、また、必要に応じて塩基の存在下で、Ａｒがカルボキシル基を置換基として有する式（１１）で表される化合物を、分子内縮合反応させて閉環させることにより、式（１２）で表される化合物を製造する工程である。
【０１７０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得る。
【０１７１】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、ピリジンであり得る。
【０１７２】
使用される縮合剤は、例えば、無水酢酸であり得る。
【０１７３】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至溶媒の還流温度である。
【０１７４】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常０．５時間乃至数日間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【０１７５】
（第１６工程）
本工程は、溶媒の存在下又は非存在下、塩基の存在下で、式（１２）で表される化合物を、式Ｒ^ａＲ^ｂＮＨで表されるアミン化合物と反応させてアミド化することにより、式（Ｉ−３）で表される化合物を製造する工程である。
【０１７６】
溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得る。
【０１７７】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基類であり得る。
【０１７８】
用いられるアミン化合物の量は、化合物（１２）に対し、通常、１乃至１０モル当量であり、好適には、１乃至５モル当量である。
【０１７９】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には０℃乃至溶媒の還流温度である。
【０１８０】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
［Ｄ法］
Ｄ法は、基Ａｒ中にエステル残基を置換基として有する式（Ｉ−４）で表される本発明化合物の該エステル残基をカルボン酸に変換して、式（Ｉ−５）で表される化合物を得、また、必要に応じてアミドに変換することにより式（Ｉ−７）で表される化合物を製造する方法である。
【０１８１】
【化１０】

【０１８２】
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、前述したものと同意義であり、
Ａｒ^ｂ−ＣＯＯＲ^ｃは、アルコキシカルボニル基を置換基として有するＡｒ基を示し、
（第１７工程）
本工程は、溶媒中、酸又は塩基の存在下、式（Ｉ−４）で表される化合物を加水分解させることにより、式（Ｉ−５）で表される化合物を製造する工程である。
【０１８３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；水；又は、それらの混合物であり得、好適には、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、アセトン、水又はそれらの混合物である。
【０１８４】
酸を使用する場合、使用される酸は、例えば、塩酸又は硫酸であり得る。
【０１８５】
塩基を使用する場合、使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
【０１８６】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至溶媒の還流温度である。
【０１８７】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
【０１８８】
（第１８工程及び第１９工程）
本工程は、式（Ｉ−５）で表される化合物に、ハロゲン化剤を反応させて、式（Ｉ−６）で表される酸ハロゲン化物を得た後、式Ｒ^ａＲ^ｂＮＨで表されるアミン化合物を反応させることにより、式（Ｉ−７）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第４工程及び第５工程と同様の方法により達成される。
【０１８９】
（第２０工程）
本工程は、式（Ｉ−５）で表される化合物に、式Ｒ^ａＲ^ｂＮＨで表される化合物を反応させることにより、式（Ｉ−７）で表される化合物を製造する工程である。本工程は、上述の第６工程と同様の方法により達成される。
［Ｅ法］
Ｅ法は、Ｒ^１が水素原子である式（Ｉ−８）で表される化合物から、Ｒ^１が水素原子以外の置換基である式（Ｉ−９）で表される化合物を製造する方法である。
【０１９０】
【化１１】

【０１９１】
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、前述したものと同意義であり、
Ｒ^１ａは、水素原子以外のＲ^１を示す。
【０１９２】
（第２１工程）
本工程は、溶媒中、無機塩基の存在下、式（Ｉ−８）で表される化合物に式Ｒ^１ａＹで表される化合物（Ｙは、脱離基を示し、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホン酸基又はフェニルスルホン酸基であり得る。）を反応させることにより、式（Ｉ−９）で表される化合物を製造する工程である。
【０１９３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；水；又は、それらの混合物であり得る。
【０１９４】
使用される無機塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり得る。
【０１９５】
用いられる式Ｒ^１ａで表される化合物の量は、化合物（Ｉ−８）に対し、通常、０．５乃至５モル当量であり、好適には、０．５乃至２モル当量である。
【０１９６】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には、０℃乃至溶媒の還流温度である。
【０１９７】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１０時間である。
［Ｆ法］
Ｅ法は、クロメン化合物を還元してクロマン化合物を製造する方法である。
【０１９８】
【化１２】

【０１９９】
式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＡｒは、前述したものと同意義である。
【０２００】
（第２２工程）
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式（Ｉ−１０）で表される化合物を還元することにより、式（Ｉ−１１）で表される化合物を製造する工程である。
【０２０１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、それらの混合物であり得る。
【０２０２】
使用される触媒は、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラジウム炭素である。
【０２０３】
反応温度は、原料化合物、反応試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常、冷却下乃至加温下の範囲であり、好適には室温下乃至溶媒の還流温度である。
【０２０４】
反応時間は、原料化合物、反応試薬、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、０．５時間乃至数日間であり、好適には、１時間乃至１日間である。
【０２０５】
上記各工程の反応終了後、当該反応の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られる。
【０２０６】
本発明の化合物は、優れた血管新生抑制作用を有し、且つ、毒性もないので、糖尿病性網膜症、網膜症、癌及びリウマチの予防剤及び治療剤として有用である。
【０２０７】
また、本発明の化合物は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用及びコラーゲン合成抑制作用を有し、且つ、毒性もないので、糖尿病性合併症に対する優れた予防又は治療活性を有し、糖尿病性網膜症の他に、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤、又は、線維化抑制剤として有用である。
【０２０８】
本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は点眼剤、注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２０９】
本発明化合物の使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として０．１ｍｇ／ｋｇ　体重（好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ　体重）、上限として、２０００ｍｇ／ｋｇ　体重（好ましくは、５００ｍｇ／ｋｇ　体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ　体重（好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ　体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ　体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ　体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
【０２１０】
以下、本発明を実施例及び参考例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【０２１１】
【実施例】
【０２１２】
【実施例１】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−１３）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇの塩化チオニル溶液８ｍｌを室温で１時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去したのち減圧乾燥した。残査をピリジン８ｍｌに溶解し、アントラニル酸０．２７ｇを加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）に付して精製すると、融点２５０−２５４℃を有する目的化合物の黄色粉末０．２２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（２Ｈ，　ｓ），　７．０２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．３−７．４　（１Ｈ，　ｍ），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．２　ａｎｄ　７．４　Ｈｚ），　８．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）。
【０２１３】
【実施例２】
２−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−１８１）
参考例８で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．５０ｇ、塩化チオニル２０ｍｌ、アントラニル酸０．９６ｇ及びピリジン１０ｍｌを用い実施例１に準じて反応させると、融点２１０−２１５℃を有する目的化合物の黄褐色粉末０．８２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，ｓ），　６．５９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），７．３−７．４　（１Ｈ，　ｍ），　８．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　７．８　Ｈｚ），　８．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ）。
【０２１４】
【実施例３】
３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−１０６）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸７００ｍｇ、オキサリルクロリド０．２４ｍｌのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌにジメチルホルムアミド１滴を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解し，３−アミノ安息香酸３８４ｍｇ，トリエチルアミン０．３９ｍｌのジメチルホルムアミド溶液５ｍｌに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し反応溶液を水に加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）に付しさらにｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１より再結晶すると、融点＞２２４℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末２６８ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．４７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），　８．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　８．２９　（１Ｈ，　ｓ），　１０．２２（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２１５】
【実施例４】
３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（化合物番号１−２２４）
参考例８で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１００ｍｇ、オキサリルクロリド０．０４ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン５ｍｌ、３−アミノ安息香酸エチルエステル０．０６ｍｌ及びトリエチルアミン０．０６ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１３２−１３６℃を有する目的化合物の黄色結晶１０５ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．３３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　４．３３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．６１　（１Ｈ，　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４−７．５　（２Ｈ，　ｍ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　８．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．１　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ）　１０．１６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２１６】
【実施例５】
３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（化合物番号１−１０８）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸２．００ｇ、オキサリルクロリド０．６９ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン５５ｍｌ、３−アミノ安息香酸エチルエステル１．１８ｍｌ及びトリエチルアミン１．１０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１９０−１９１℃を有する目的化合物の淡黄色粉末２．４８ｇが得られた。
【０２１７】
【実施例６】
４−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（化合物番号１−１１４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン３０ｍｌ、４−アミノ安息香酸エチルエステル３３０ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２４１−２４３℃を有する目的化合物の淡黄色結晶４９１ｍｇが得られた。
【０２１８】
【実施例７】
４−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−１１２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸７００ｍｇ、オキサリルクロリド０．２４ｍｌ、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、４−アミノ安息香酸３８４ｍｇ及びトリエチルアミン０．３９ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点＞２５０℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物（４−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸）の淡黄色結晶５３ｍｇ及び融点＞１９０℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸−４−アミノ安息香酸無水物）の黄色結晶１７５ｍｇが得られた。
【０２１９】
【実施例８】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルエステル（化合物番号１−６４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン２５ｍｌ、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルエステル３７１ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１８４−１９２℃を有する目的化合物の黄色粉末３９１ｍｇが得られた。
【０２２０】
【実施例９】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−メチルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−１０９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１５０ｍｇ、オキサリルクロリド０．０５ｍｌ、ジメチルホルムアミド４ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌ、３−アミノベンゾイルメチルアミド８１ｍｇ及びトリエチルアミン０．０８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２１７−２２３℃を有する目的化合物の淡黄色粉末１３７ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　２．７９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　８．１２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ），　８．４２　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　１０．１９　（１Ｈ，　ｓ，重水の添加で消失）。
【０２２１】
【実施例１０】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（化合物番号１−８９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン２５ｍｌ、２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル３８４ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２０５−２０７℃を有する目的化合物の黄色粉末３６２ｍｇが得られた。
【０２２２】
【実施例１１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−カルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−１１５）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１５０ｍｇ、オキサリルクロリド０．０５ｍｌ、ジメチルホルムアミド４ｍｌ、テトラヒドロフラン２ｍｌ、４−アミノベンズアミド８０ｍｇ及びトリエチルアミン０．０８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２３９−２４４℃を有する目的化合物の黄色粉末３９ｍｇが得られた。
【０２２３】
【実施例１２】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４−クロロ安息香酸メチルエステル（化合物番号１−７２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン２５ｍｌ、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル３７１ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１８６−１８９℃を有する目的化合物の淡黄色粉末２９７ｍｇが得られた。
【０２２４】
【実施例１３】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］テレフタル酸ジメチルエステル（化合物番号１−７５）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン２５ｍｌ、アミノテレフタル酸ジメチルエステル３７７ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２４６−２４８℃を有する目的化合物の黄色粉末５１３ｍｇが得られた。
【０２２５】
【実施例１４】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４−フルオロ安息香酸（化合物番号１−３７）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸塩酸塩３３０ｍｇ及びトリエチルアミン０．５５ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点＞２４５℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末８２ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　２．６　ａｎｄ　８．４　Ｈｚ），　７．５６（１Ｈ，　ｓ），　８．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６．８　ａｎｄ　８．９　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．６　ａｎｄ　１２．１　Ｈｚ），　１２．２７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２２６】
【実施例１５】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチルエステル（化合物番号１−７４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、２−アミノ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチルエステル４３９ｍｇ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１８２−１８３℃を有する目的化合物の淡黄色粉末５５５ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　４．８７　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），　９．６６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２２７】
【実施例１６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸フェニルアミド（化合物番号１−１２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン１８ｍｌ、アニリン０．１６ｍｌ及びトリエチルアミン０．２８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１９７−２００℃を有する目的化合物の淡黄色粉末３７６ｍｇが得られた。
【０２２８】
【実施例１７】
｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステル（化合物番号１−２６２）
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１０．０ｇ、オキサリルクロリド４．１４ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン３００ｍｌ、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩１０．２ｇ及びトリエチルアミン１３．２ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１６３−１６５℃を有する目的化合物の無色結晶１７．６ｇが得られた。
【０２２９】
【実施例１８】
｛３−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステル（化合物番号１−２６０）
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１０．０ｇ、オキサリルクロリド４．１４ｍｌ、ジメチルホルムアミド３滴、テトラヒドロフラン３００ｍｌ、３−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩１０．２ｇ及びトリエチルアミン１３．２ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点９５−９７℃を有する目的化合物の淡褐色結晶１２．７ｇが得られた。
【０２３０】
【実施例１９】
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−（３，５−ビストリフルオロメチルピラゾール−１−イル）フェニル］アミド（化合物番号１−２６３）
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．２１ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン２５ｍｌ、４−（３，５−ビストリフルオロメチルピラゾール−１−イル）フェニルアミン０．７０ｇ及びトリエチルアミン０．３３ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１７９−１８０℃を有する目的化合物の白色結晶１．１６ｇが得られた。
【０２３１】
【実施例２０】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−（３，５−ビストリフルオロメチルピラゾール−１−イル）フェニル］アミド（化合物番号１−２４０）
参考例８で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１８ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン２５ｍｌ、４−（３，５−ビストリフルオロメチルピラゾール−１−イル）フェニルアミン０．６２ｇ及びトリエチルアミン０．３０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１８０−１８１℃を有する目的化合物の黄色結晶１．００ｇが得られた。
【０２３２】
【実施例２１】
２−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（４−クロロ―１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸エチルエステル（化合物番号３−２２）
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２５ｇ、オキサリルクロリド０．１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン１１ｍｌ、参考例１３で得られた２−（４−アミノフェニル）−３−（４−クロロ―１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸エチルエステル０．３７ｇ及びトリエチルアミン０．１７ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２２０−２２２℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．３９ｇが得られた。
【０２３３】
【実施例２２】
２−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸エチルエステル（化合物番号３−２３）
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２０ｇ、オキサリルクロリド０．０８３ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン９ｍｌ、参考例１５で得られた２−（４−アミノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸エチルエステル０．２６ｇ及びトリエチルアミン０．１３ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１９１−１９３℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．３９ｇが得られた。
【０２３４】
【実施例２３】
２−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝−３−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アクリル酸エチルエステル（化合物番号３−２４）
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２０ｇ、オキサリルクロリド０．０８３ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン９ｍｌ、参考例１７で得られた２−（４−アミノフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アクリル酸エチルエステル０．３５ｇ及びトリエチルアミン０．１３ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２２８−２２９℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．４９ｇが得られた。
【０２３５】
【実施例２４】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−（３，５−ビストリフルオロメチルピラゾール−１−イル）フェニル］アミド（化合物番号１−１２５）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、４−（３，５−ビストリフルオロメチルピラゾール−１−イル）フェニルアミン０．５３ｇ及びトリエチルアミン０．２５ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１７１−１７３℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．８８ｇが得られた。
【０２３６】
【実施例２５】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミド（化合物番号１−１２３）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、３，４，５−トリメトキシアニリン０．３３ｇ及びトリエチルアミン０．２５ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１７５−１７６℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．８０ｇが得られた。
【０２３７】
【実施例２６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３，４−ジメトキシフェニル）アミド（化合物番号１−１２２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン５ｍｌ、３，４−ジメトキシアニリン０．２８ｇ及びトリエチルアミン０．２５ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１６９−１７０℃を有する目的化合物の灰白色結晶０．６７ｇが得られた。
【０２３８】
【実施例２７】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４−クロロ−安息香酸（化合物番号１−３８）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５００ｍｇ、オキサリルクロリド０．１７ｍｌのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌにジメチルホルムアミド１滴を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶かし、２−アミノ−４−クロロ安息香酸３０９ｍｇのピリジン溶液５ｍｌに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、析出物をろ取した。この析出物をアセトンを用いて再結晶を行うと、融点＞２４０℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色結晶５７ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１　ａｎｄ　８．６　Ｈｚ），　７．５６（１Ｈ，　ｓ），　８．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　８．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　１２．１４　（１Ｈ，ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２３９】
【実施例２８】
３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物番号２−１０）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．０ｇ、オキサリルクロリド０．５５ｇ、ジメチルホルムアミド１滴、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸０．５５ｇ及びピリジン１０ｍｌを用い実施例２７に準じて反応させると、融点１９５−１９８℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．３９ｇが得られた。
【０２４０】
【実施例２９】
２−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−２５８）
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．０ｇ、オキサリルクロリド０．５０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌにジメチルホルムアミド１滴を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、２−アミノ安息香酸メチルエステル０．７２ｇのジメチルアセトアミド溶液４ｍｌに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で３．６時間撹拌した後一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水及びジイソプロピルエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性とし室温で撹拌した。析出した結晶を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥すると融点１３７−１３９℃を有する目的化合物の淡黄色粉末１．３８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．０６　（２Ｈ，　ｓ），　６．９３　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．６　Ｈｚ，　８．７　Ｈｚ，），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｍ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ，　８．０　Ｈｚ，），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　１１．１７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２４１】
【実施例３０】
２−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−２１７）
参考例８で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１０．０ｇ、オキサリルクロリド３．７ｍｌ、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ、ジメチルホルムアミド３滴、２−アミノ−安息香酸メチルエステル５．５ｍｌ及びジメチルアセトアミド５０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１６８−１６９℃を有する目的化合物の黄色結晶１４．１ｇが得られた。
【０２４２】
【実施例３１】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−５４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１３．０ｇ、オキサリルクロリド４．１ｍｌ、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ、ジメチルホルムアミド３滴、２−アミノ−安息香酸メチルエステル６．１ｍｌ及びジメチルアセトアミド５０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１８９−１９０℃を有する目的化合物の黄色結晶１７．５ｇが得られた。
【０２４３】
【実施例３２】
３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（化合物番号２−１１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．２８ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１８４−１８５℃を有する目的化合物の黄色結晶０．７３ｇが得られた。
【０２４４】
【実施例３３】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物番号２−１６）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１９ｍｌ、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルアセトアミド５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及び２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル０．４１ｇを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２２６−２２８℃を有する目的化合物の黄色粉末０．６９ｇが得られた。
【０２４５】
【実施例３４】
５−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸　−ｔ−ブチルエステル（化合物番号２−１３）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５．０ｇ、オキサリルクロリド１．８９ｍｌ、テトラヒドロフラン７５ｍｌ、ジメチルアセトアミド７５ｍｌ、テトラヒドロフラン５０ｍｌ及び５−アミノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸　−ｔ−ブチルエステル３．３２ｇを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２３０−２３２℃を有する目的化合物の黄色粉末６．０４ｇが得られた。
【０２４６】
【実施例３５】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］−チオフェン−３−カルボン酸（化合物番号２−１７）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．０ｇ、オキサリルクロリド０．３８ｍｌ、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルアセトアミド１５ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及び参考例１８で得られた２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸０．７１ｇを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２５０−２５４℃を有する目的化合物の黄色粉末１．３２ｇが得られた。
【０２４７】
【実施例３６】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（３−ピリジル）安息香酸メチルエステル（化合物番号１−６９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．１０ｇ、オキサリルクロリド０．０４ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、ジメチルアセトアミド１ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌ及び参考例２０で得られた２−アミノ−５−（３−ピリジル）安息香酸メチルエステル０．０９ｇを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２０４−２０８℃を有する目的化合物の黄色粉末０．１３ｇが得られた。
【０２４８】
【実施例３７】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（化合物番号１−９１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、参考例１１で得られた２−アミノ―５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．３３ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１９２−１９５℃を有する目的化合物の黄色結晶０．７５ｇが得られた。
【０２４９】
【実施例３８】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ベンゼンスルホン酸（化合物番号１−１０５）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−アミノ−ベンゼンスルホン酸０．２８ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２７７−２８０℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．５２ｇが得られた。
【０２５０】
【実施例３９】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４，５−ジメトキシ安息香酸（化合物番号１−１６８）
実施例１０で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステル２００ｍｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍｌ及びアセトン４ｍｌを用い下記実施例４３に準じて反応させると、融点＞２２２℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末１０９ｍｇが得られた。
【０２５１】
【実施例４０】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−メチルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−２２６）
参考例８で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．１３ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌ、ジメチルアセトアミド３ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及び３−アミノベンゾイルメチルアミド０．２１ｇを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１０５−１０７℃を有する目的化合物の黄色粉末０．２１ｇが得られた。
【０２５２】
【実施例４１】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミド（化合物番号１−２３９）
参考例８で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．００ｇ、シアノホスホン酸ジエチル０．７１ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを室温で１時間撹拌した。引き続き、３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシアニリン１．１３ｇ及びトリエチルアミン０．６５ｍｌを加え室温で７時間撹拌した。反応混合物より減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）に付し、融点５０−５６℃を有する目的化合物の黄色アモルファス０．２５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　０．９９　（１２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　２．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　３．０２　（２Ｈ，　ｍ），　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．５９　（１Ｈ，　ｓ），　６．８８　（１Ｈ，　ｓ），　６．９１（１Ｈ，　ｓ），　７．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ，　８．７Ｈｚ），　７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　９．７５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２５３】
【実施例４２】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミド（化合物番号１−１２０）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、シアノホスホン酸ジエチル０．３０ｍｌ、３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニルアミン０．４８ｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌを用い実施例４１に準じて反応させると、融点１２３−１２５℃を有する目的化合物の淡褐色粉末０．１５ｇが得られた。
【０２５４】
【実施例４３】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−１２７）
実施例３１で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル１７．０ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液１５０ｍｌ及びメタノール１００ｍｌの混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査を氷にあけ、塩酸水溶液を用いて中和した。析出した結晶をろ取すると、融点＞２３７℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色結晶１４．６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．２４　（３Ｈ，ｓ），　４．８５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１−７．２　（１Ｈ，　ｍ），　７．５８　（１Ｈ，　ｓ），　７．６−７．７　（１Ｈ，　ｍ），　７．９２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　８．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　１２．０５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１３．８８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２５５】
【実施例４４】
２−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−２５７）
実施例２９で得られた２−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．９５ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌ及びメタノール９ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２３８−２４０℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．７４ｇが得られた。
【０２５６】
【実施例４５】
３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−２２２）
実施例４で得られた３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル９７ｍｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５０ｍｌ、メタノール２ｍｌ及びアセトニトリル２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２４２℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末１００ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　４．９２　（２Ｈ，ｓ），　６．６１　（１Ｈ，　ｓ），　６．８９　（１Ｈ，　ｓ），　７．４５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　１０．１１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１２．９８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２５７】
【実施例４６】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２２９）
実施例４５で得られた３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．４０ｇ、オキサリルクロリド０．１２ｍｌ、テトラヒドロフラン４ｍｌ、ジメチルアセトアミド４ｍｌ、テトラヒドロフラン６ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン０．２２ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．１６（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル：エタノール＝４：１）を有する目的化合物の黄色アモルファス０．３７ｇが得られた。
【０２５８】
【実施例４７】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］テレフタル酸（化合物番号１−１５５）
実施例１３で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］テレフタル酸ジメチルエステル２００ｍｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌ及びアセトン４ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２１５℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の橙色粉末１１２ｍｇが得られた。
【０２５９】
【実施例４８】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３，４，５−トリメトキシ安息香酸（化合物番号１−１６９）
実施例１５で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３，４，５−トリメトキシ安息香酸メチルエステル２００ｍｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍｌ及びアセトン２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１９８−２０２℃を有する目的化合物の橙色結晶８９ｍｇが得られた。
【０２６０】
【実施例４９】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（３−ピリジル）安息香酸（化合物番号１−１４９）
実施例３６で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（３−ピリジル）安息香酸メチルエステル０．９０ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌ及びメタノール９ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２８０−２８２℃を有する目的化合物の黄色粉末０．７９ｇが得られた。
【０２６１】
【実施例５０】
｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸（化合物番号１−２６１）
実施例１７で得られた｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステル１．００ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌ及びエタノール１０ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２４１−２４５℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．９３ｇが得られた。
【０２６２】
【実施例５１】
｛３−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸（化合物番号１−２５９）
実施例１８で得られた｛３−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸エチルエステル１．００ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌ及びエタノール１０ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１９４−１９８℃を有する目的化合物の淡褐色結晶０．７５ｇが得られた。
【０２６３】
【実施例５２】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸（化合物番号１−１４３）
実施例３７で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．４５ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌ及びエタノール５ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞１９５℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色結晶０．１６ｇが得られた。
【０２６４】
【実施例５３】
５−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物番号２−１２）
実施例３４で得られた５−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸　−ｔ−ブチルエステル４．８５ｇの１，４−ジオキサン溶液９０ｍｌに４規定塩酸−１，４−ジオキサン溶液９０ｍｌを加え、５０℃で５時間撹拌した後室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に酢酸エチルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、水洗した後メタノールより再結晶すると、融点２１６−２２０℃を有する目的化合物の黄色結晶０．５５ｇが得られた。
【０２６５】
【実施例５４】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛５−［４−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）］−３Ｈ−イミダゾ−ル｝アミド（化合物番号２−１５）
参考例２３で得られた５−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン０．５０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．７３ｍｌのピリジン溶液１０ｍｌを室温で２時間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、ジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥すると、融点２１０−２１２℃を有する目的化合物の黄色粉末０．４４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．１７　（６Ｈ，　ｓ），　２．３５　（２Ｈ，　ｍ），　３．３３　（２Ｈ，　ｓ），　４．９４　（２Ｈ，　ｓ），　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　７．５８　（１Ｈ，　ｓ），　７．８１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１０．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．９　Ｈｚ，　重水の添加で消失），　１２．７０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２６６】
【実施例５５】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−メチルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−９９）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン１００ｍｇ、メチルアミン塩酸塩１８ｍｇ及びピリジン２ｍｌを用い実施例５４に準じて反応させると、融点２５１−２５７℃を有する目的化合物の黄色結晶９０ｍｇが得られた。
【０２６７】
【実施例５６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−１００）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン２００ｍｇ、エタノールアミン０．０４ｍｌ及びピリジン４ｍｌを用い実施例５４に準じて反応させると、融点２２７−２３０℃を有する目的化合物の黄色粉末１９６ｍｇが得られた。
【０２６８】
【実施例５７】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−カルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−９８）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン２００ｍｇ、アンモニア水０．０４ｍｌ及びピリジン４ｍｌを用い実施例５４に準じて反応させると、融点２３９−２４５℃を有する目的化合物の黄色粉末１８５ｍｇが得られた。
【０２６９】
【実施例５８】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−１０１）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン２００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．０６ｍｌ及びピリジン４ｍｌを用い実施例５４に準じて反応させると、融点１９９−２０１℃を有する目的化合物の黄色粉末２１２ｍｇが得られた。
【０２７０】
【実施例５９】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛５−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）］−３Ｈ−イミダゾ−ル｝アミド（化合物番号２−１４）
参考例２３で得られた５−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン０．２０ｇ、２−アミノエタノール０．０３６ｍｌ及びピリジン溶液４ｍｌを用い実施例５４に準じて反応させると、融点２７６−２７８℃を有する目的化合物の黄色粉末０．１８ｇが得られた。
【０２７１】
【実施例６０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル］アミド（化合物番号１−１０２）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン０．２０ｇ、４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩０．３６ｇ、トリエチルアミン０．３７ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４ｍｌを１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、２規定塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点＞１４４℃（軟化）を有する目的化合物の淡黄褐色粉末０．１３ｇが得られた。
【０２７２】
【実施例６１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−１０３）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン０．２０ｇ、４−クロロアニリン０．３４ｇの無水１，４−ジオキサン溶液４ｍｌを１２０℃で５．７５時間加熱還流した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、２規定塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付すと融点２３４−２３８℃を有する目的化合物の黄色結晶０．２１ｇが得られた。
【０２７３】
【実施例６２】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２２７）
実施例４５で得られた３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．１０ｇ、オキサリルクロリド０．０２９ｍｌのテトラヒドロフラン溶液１ｍｌにジメチルホルムアミド１滴を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、２−アミノエタノール０．０１９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液１ｍｌに氷冷下で加えた。反応混合物を室温で４．２５時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付すと、融点１５２−１５４℃を有する目的化合物の淡黄色粉末６６ｍｇが得られた。
【０２７４】
【実施例６３】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２２８）
実施例４５で得られた３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０８８ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．１０ｍｌを用い実施例６２に準じて反応させると、融点＞１４２℃（軟化）を有する目的化合物の黄色粉末０．１５ｇが得られた。
【０２７５】
【実施例６４】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ピペリジン−１−イルエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２３０）
実施例４５で得られた３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０８８ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及びＮ−（２−アミノエチル）ピペリジン０．１３ｍｌを用い実施例６２に準じて反応させると、融点＞１１９℃（軟化）を有する目的化合物の黄色粉末０．２７ｇが得られた。
【０２７６】
【実施例６５】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニル］アミド（化合物番号１−２３１）
実施例４５で得られた３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．４０ｇ、オキサリルクロリド０．１２ｍｌ、テトラヒドロフラン４ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ及び４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩０．１７ｇ、トリエチルアミン０．１７ｍｌを用い実施例６２に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．１５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の黄色油状８０ｍｇが得られた。
【０２７７】
【実施例６６】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−１７５）
実施例５で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル２００ｍｇ及びエタノールアミン１ｍｌの反応混合物を室温で３時間、５０℃で３時間、７０℃で２．５時間撹拌し、１夜放置した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え不溶物をろ取すると、融点２０７−２１３℃を有する目的化合物の黄色粉末１５０ｍｇが得られた。
【０２７８】
【実施例６７】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−１７９）
実施例６で得られた４−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル２００ｍｇ及びエタノールアミン１ｍｌを用い実施例６６に準じて反応させると、融点＞１５０℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末１３５ｍｇが得られた。
【０２７９】
【実施例６８】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アミド（化合物番号１−１１８）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸２．５０ｇ、オキサリルクロリド０．８０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン７０ｍｌ、３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン１．２５ｇ及びトリエチルアミン１．２５ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１８０−１８４℃を有する目的化合物の黄色結晶２．００ｇが得られた。
【０２８０】
【実施例６９】
４−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−２−メチルキノリン（化合物番号２−２０）
参考例８で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．４９ｇ、オキサリルクロリド０．５５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン４５ｍｌ、４−アミノ−２−メチルキノリン１．００ｇ及びトリエチルアミン０．８８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２０２−２０５℃を有する目的化合物の黄色結晶０．５０ｇが得られた。
【０２８１】
【実施例７０】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−６−クロロ安息香酸（化合物番号１−１９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、２−アミノ−６−クロロ安息香酸０．３１ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２３７−２３８℃を有する目的化合物の白色結晶０．７３ｇが得られた。
【０２８２】
【実施例７１】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸（化合物番号１−２９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５．００ｇ、オキサリルクロリド１．６ｍｌ、ジメチルホルムアミド３滴、テトラヒドロフラン１００ｍｌ、５−ヒドロキシアントラニル酸３．３０ｇ及びジメチルアセトアミド５０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２７５−２７８℃を有する目的化合物の黄色結晶６．２０ｇが得られた。
【０２８３】
【実施例７２】
３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ピリジン（化合物番号２−２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、３−アミノピリジン０．１７ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２１７−２１９℃を有する目的化合物の白色結晶０．６４ｇが得られた。
【０２８４】
【実施例７３】
４−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ピリジン（化合物番号２−３）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、４−アミノピリジン０．１７ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１４１−１４４℃を有する目的化合物の白色結晶０．１２ｇが得られた。
【０２８５】
【実施例７４】
２−［（７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−２７３）
参考例２７で得られた７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．６０ｇ、オキサリルクロリド０．２１ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン１２ｍｌ、アントラニル酸メチルエステル０．３６ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２１８−２２２℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４７ｇが得られた。
【０２８６】
【実施例７５】
２−［（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３）
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．００ｇ、オキサリルクロリド０．５０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、アントラニル酸メチルエステル０．８６ｇ及びジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１０１−１０２℃を有する目的化合物の黄色結晶１．３９ｇが得られた。
【０２８７】
【実施例７６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（化合物番号１−１２４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１９ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルアセトアミド１０ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン０．３１ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させ、融点２４１−２４５℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．８０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１７　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　４．９２　（２Ｈ，　ｓ），　７．７５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８０　（１Ｈ，　ｓ），　８．４３　（２Ｈ，　ｓ），　１０．６２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２８８】
【実施例７７】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ピリジン（化合物番号２−１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、２−アミノピリジン０．１７ｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに氷冷下でシアノホスホン酸ジエチル０．３０ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、得られた結晶にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点１４２−１４５℃を有する目的化合物の淡褐色結晶０．１４ｇが得られた。
【０２８９】
【実施例７８】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］チアゾール（化合物番号２−１８）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、２−アミノチアゾール０．１８ｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌ、無水テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌ及びシアノホスホン酸ジエチル０．３０ｍｌを用い実施例７７に準じて反応させると、融点２０５−２０７℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．３６ｇが得られた。
【０２９０】
【実施例７９】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］安息香酸エチルエステル（化合物番号１−９３）
実施例３７で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．５０ｇ、２−ジイソプロピルアミノエタノール０．２０ｍｌ、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン０．５７ｇ及びトリブチルホスフィン０．５７ｍｌの無水トルエン溶液２０ｍｌに室温で３時間超音波振動を与え、さらに室温で５時間撹拌した。一晩放置したのち、不溶物をろ去した反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）に付すと、融点１１４−１１５℃を有する目的化合物の黄色結晶０．３４ｇが得られた。
【０２９１】
【実施例８０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アミド（化合物番号１−１２１）
実施例６８で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アミド０．５０ｇ、シクロペンタノール０．１１ｍｌ、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン０．６３ｇ、トリブチルホスフィン０．６３ｍｌ及び無水トルエン溶液２０ｍｌを用い実施例７９に準じて反応させると、融点１６７−１７０℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４６ｇが得られた。
【０２９２】
【実施例８１】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−シクロペンチルオキシ安息香酸エチルエステル（化合物番号１−９４）
実施例３７で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．５０ｇ、シクロペンタノール０．１０ｍｌ、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン０．５７ｇ、トリブチルホスフィン０．５７ｍｌ及び無水トルエン溶液２０ｍｌを用い実施例７９に準じて反応させると、融点１６９−１７０℃を有する目的化合物の黄色結晶０．５８ｇが得られた。
【０２９３】
【実施例８２】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−クロマン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号４−１２７）
実施例４３で得られた２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．５０ｇ、１０％パラジウム−炭素触媒０．１０ｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を水素雰囲気下、室温で８時間撹拌し、１夜放置した。反応混合物に酢酸エチル１０ｍｌを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物からパラジウム−炭素触媒をろ去したのち、溶剤を留去した。得られた残査にイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。不溶の結晶をろ取すると、融点２３０−２３１℃を有する目的化合物の淡褐色結晶０．４８ｇが得られた。
【０２９４】
【実施例８３】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）アミド（化合物番号１−２２５）
実施例４５で得られた３−［（６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］安息香酸０．４０ｇ、オキサリルクロリド０．１２ｍｌのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌにジメチルホルムアミド１滴を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し減圧乾燥した。残査をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し，２Ｍアンモニアエタノール溶液０．６２ｍｌのジメチルホルムアミド溶液４ｍｌに氷冷下で加え、反応混合物を室温で５．２５時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え，飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とした。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付すと融点＞２５６℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末０．０５０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．９５　（１Ｈ，　ｍ），　３．３３　（１Ｈ，　ｍ），　３．７４　（３Ｈ，ｓ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　６．６１　（１Ｈ，　ｓ），　６．８９　（１Ｈ，ｓ），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　７．３９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　７．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ），　７．９０　（１Ｈ，　ｍ，　重水の添加で消失），　８．１５　（１Ｈ，　ｍ），
１０．０６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２９５】
【実施例８４】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−フェニル］−アミド（化合物番号１−１０４）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン０．５０ｇ、４−フェニルブチルアミン０．２３ｍｌのピリジン溶液１０ｍｌを室温で８．２５時間撹拌した後、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、酢酸エチルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取し、水及び酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、融点１７５−１７７℃を有する目的化合物の黄色粉末０．５６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．５７　（４Ｈ，　ｍ），　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　２．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．３２　（２Ｈ，　ｍ），　４．９４　（２Ｈ，　ｓ），　７．１８　（６Ｈ，　ｍ），　７．５０　（１Ｈ，　ｓ），　７．５４　（１Ｈ，　ｍ），　７．７９　（１Ｈ，　ｍ），　８．４８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０Ｈｚ），　８．８７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４Ｈｚ，　重水の添加で消失），　１２．３３　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０２９６】
【実施例８５】
２−［（７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−２７２）
実施例７４で得られた２−［（７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．２８ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ及びメタノール３ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１７０−１７１℃を有する目的化合物の黄色結晶０．２６ｇが得られた。
【０２９７】
【実施例８６】
２−［（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−２）
実施例７５で得られた２−［（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．４０ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ及びメタノール４ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２２５−２２８℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．３２ｇが得られた。
【０２９８】
【実施例８７】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］安息香酸（化合物番号１−１４５）
実施例７９で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］安息香酸エチルエステル０．２０ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ及びエタノール２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２２５℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色結晶７１ｍｇが得られた。
【０２９９】
【実施例８８】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−シクロペンチルオキシ安息香酸（化合物番号１−１４６）
実施例８１で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−シクロペンチルオキシ安息香酸エチルエステル０．３０ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ及びエタノール３ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２２４−２２７℃を有する目的化合物の黄色結晶０．２４ｇが得られた。
【０３００】
【実施例８９】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（化合物番号１−３１５）
参考例２８で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロリド０．５６ｇ、２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド０．２１ｇ及び無水ジメチルアセトアミド２０ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌したのち１日間放置した。反応混合物より溶剤を留去し、得られた残査に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去して得られた析出物をジイソプロピルエーテルで濾取、洗浄すると融点＞２３５℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の淡黄色粉末０．７３ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９４　（２Ｈ，　ｓ），　７．３０−７．３３　（１Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｓ），　７．６１−７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　７．７７　（１Ｈ，　ｂｒ），　７．８８−７．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．２　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．３３−８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　１０．０１−１０．１１　（２Ｈ．　ｂｒ）。
【０３０１】
【実施例９０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシフェニル）（化合物番号１−３０５）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−アミノフェノール０．２０ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２１２−２１５℃を有する目的化合物の黄色結晶０．６７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．１　ａｎｄ　７．４　Ｈｚ），　６．９１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　７．７　Ｈｚ），　７．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｓ），　９．４９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．５９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３０２】
【実施例９１】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸エチルエステル（化合物番号１−２８８）
実施例３７で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル０．５０ｇ、１−ピペリジンエタノール０．１５ｍｌ、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン０．５７ｇ、トリブチルホスフィン０．５７ｍｌ及び無水トルエン２０ｍｌを用い実施例７９に準じて反応させると、融点２２１−２２３℃を有する目的化合物の黄色結晶０．２８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．２９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．３５−１．４５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　１．６−１．９　（５Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，　ｓ），２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．９−３．１　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　３．４−３．６　（４Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．４−４．５　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　４．９２　（２Ｈ，　ｓ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　３．０　ａｎｄ　９．２Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　８．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ），　９．８７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３０３】
【実施例９２】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（化合物番号１−２８９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、３−ヒドロキシアントラニル酸エチルエステル０．３３ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１６４−１６６℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．１５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．８６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８　ａｎｄ　７．７　Ｈｚ），　７．１−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｓ），　９．６７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．７９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３０４】
【実施例９３】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸（化合物番号１−３３７）
実施例９１で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸エチルエステル０．２０ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液２ｍｌ及びエタノール２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２４３℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色結晶０．１３ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．５−１．６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　１．７−１．９　（４Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２３　（３Ｈ，　ｓ），　３．１−３．５　（６Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　４．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ），　４．８４　（２Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　３．２　ａｎｄ　９．１　Ｈｚ），　７．５８（１Ｈ，　ｓ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．２　Ｈｚ），　７．８７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　８．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．１　Ｈｚ），　１１．７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３０５】
【実施例９４】
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミド（化合物番号１−２８６）
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸２．００ｇ、オキサリルクロリド１．０ｍｌ、無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、参考例２２で得られた３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシアニリン３．００ｇ及び無水ジメチルアセトアミド３０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．１９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の黄色泡沫状粉末２．２４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　０．９９　（１２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　２．７９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　３．０２　（２Ｈ，　ｑｑ，　Ｊ　＝　６．５　ａｎｄ　６．５　Ｈｚ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　４．９７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　６．８５−６．９５　（２Ｈ，　ｍ），　６．９９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　７．２−７．３　（３Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　９．８７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３０６】
【実施例９５】
２−［（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−２５０）
参考例３１で得られた６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．６７ｇ、オキサリルクロリド０．３３ｍｌ、無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、アントラニル酸メチルエステル０．３８ｍｌ及び無水ジメチルアセトアミド２０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１３６−１３８℃を有する目的物化合物の淡褐色粉末０．７４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　５．０２　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１−６．９５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．６　ａｎｄ　８．９　Ｈｚ），　７．１１−７．１６　（１Ｈ，　ｍ），　７．２３−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４−７．６８　（１Ｈ，　ｍ），　７．９８−８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．３４−８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　１１．１７　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３０７】
【実施例９６】
２−［（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−２４９）
実施例９５で得られた２−［（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．７０ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２２５−２２６℃を有する目的物化合物の淡黄色粉末０．２８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　５．０４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９１−６．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．６　ａｎｄ　８．９　Ｈｚ），　７．０１−７．２５　（３Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．６２−７．６６　（１Ｈ，　ｍ），　８．０３−８．０５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．５４−８．５６　（２Ｈ，　ｍ），　１１．８７　（１Ｈ，　ｂｒ），　１３．８４−１３．８６　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３０８】
【実施例９７】
２−［（６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３４８）
参考例３３で得られた６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．３０ｇ、四塩化炭素０．７７ｇ、トリフェニルホスフィン１．３０ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌの混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、得られた残査を固相抽出カートリッジ（ＨＦメガボンドエルートＳＩ、１０ｇ／６０ｍｌ＋ＨＦメガボンドエルートＮＨ_２、５ｇ／２０ｍｌ（Ｖａｒｉａｎ社製）、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製すると、融点１１６−１１７℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．５０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．２５　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．９８　（２Ｈ，ｓ），　６．７９−６．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　７．０１−７．１１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　８．３　Ｈｚ），　７．１４−７．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．２１−７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４−７．６８　（１Ｈ，　ｍ），　７．９８−８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．３９−８．４１　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　１１．２２　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３０９】
【実施例９８】
２−［（６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−３４７）
実施例９７で得られた２−［（６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．４０ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌ、メタノール５ｍｌ及びジメチルホルムアミド５ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２２４−２２６℃を有する目的物化合物の淡黄色粉末０．２５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．２５　（３Ｈ，　ｓ），　５．００　（２Ｈ，　ｓ），　６．７９−６．８１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．０９−７．２１　（１Ｈ，　ｍ），　７．３３　（１Ｈ，　ｓ），　７．６１−７．６６　（１Ｈ，　ｍ），　８．０３−８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　７．６　Ｈｚ），　８．５６−８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），１１．８６　（１Ｈ，　ｓ），　１３．８３　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３１０】
【実施例９９】
２−［（７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３４６）
参考例３５で得られた７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．２０ｇ、四塩化炭素０．６２ｇ、トリフェニルホスフィン１．１０ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例９７に準じて反応させると、融点１３３−１３５℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．４０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．００　（２Ｈ，　ｓ），　５．１４　（２Ｈ，ｓ），　６．５８−６．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　６．６６−６．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．６　ａｎｄ　８．５　Ｈｚ），　７．２０−７．４６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．６７　（１Ｈ，　ｍ），　７．９７−８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５　ａｎｄ８．０　Ｈｚ），　８．３８−８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　１１．１６　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３１１】
【実施例１００】
２−［（７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−３４５）
実施例９９で得られた２−［（７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．３０ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌ、メタノール５ｍｌ及びジメチルホルムアミド５ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２３４−２３６℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．２５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　５．１４　（２Ｈ，　ｓ），　６．５８−６．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４　Ｈｚ），　６．６５−６．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．４　ａｎｄ　８．４　Ｈｚ），　７．１６−７．４６　（８Ｈ，　ｍ），　７．６０−７．６５　（１Ｈ，　ｍ），　８．０２−８．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．５６−８．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　１１．８５　（１Ｈ，　ｓ），　１３．８３　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３１２】
【実施例１０１】
２−［（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−２６６）
６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２５ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．１５ｇ、四塩化炭素０．３８ｇ、トリフェニルホスフィン０．６６ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例９７に準じて反応させると、融点１５８−１６０℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．２６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，ｓ），　６．８４−６．８９　（２Ｈ，　ｍ），　６．９６−６．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　７．２２−７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４−７．６８　（１Ｈ，　ｍ），　７．９８−８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．３７−８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　１１．２０　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３１３】
【実施例１０２】
２−［（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−２６５）
実施例１０１で得られた２−［（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．１５ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ、メタノール４ｍｌ及びジメチルホルムアミド４ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１９０−１９１℃を有する目的化合物の黄色粉末０．１０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　６．８４−６．８９（２Ｈ，　ｍ），　６．９３−６．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．５　Ｈｚ）　７．１８−７．２１　（１Ｈ，　ｍ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），７．６２−７．６６　（１Ｈ，　ｍ），　８．０３−８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．５６−８．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　１１．８８　（１Ｈ，　ｓ），　１３．８５　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３１４】
【実施例１０３】
２−［（８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−２４３）
８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２５ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．１５ｇ、四塩化炭素０．３８ｇ、トリフェニルホスフィン０．６６ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例９７に準じて反応させると、融点１３１−１３３℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．２１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．９９　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　６．９３−６．９８　（２Ｈ，　ｍ），　７．０２−７．０８　（１Ｈ，　ｍ），　７．２２−７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４−７．７９　（１Ｈ，　ｍ），　７．９７−８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．７　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．３５−８．３７　（１Ｈ，　ｍ），　１１．１９　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３１５】
【実施例１０４】
２−［（８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−２４２）
実施例１０３で得られた２−［（８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．１１ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ、メタノール２ｍｌ及びジメチルホルムアミド２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２３８−２４０℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．０８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　５．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．９　Ｈｚ），　６．９０−６．９７　（２Ｈ，　ｍ），　７．０３−７．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．６　ａｎｄ　７．８　Ｈｚ），　７．１８−７．２１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　７．６２−７．６６　（１Ｈ，　ｍ），　８．０３−８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝　１．３　ａｎｄ　７．７　Ｈｚ），　８．５５−８．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　１１．８８　（１Ｈ，　ｓ），　１３．８４（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３１６】
【実施例１０５】
２−［（６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３５２）
参考例３８で得られた６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．６０ｇ、オキサリルクロリド０．２５ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１７ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、アントラニル酸メチルエステル０．３４ｍｌ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１７１−１７３℃を有する目的化合物の黄色針状結晶０．４８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　５．０９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．０　Ｈｚ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．２３−７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　７．３３−７．３７　（１Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．５０　（３Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　７．６５−７．６９　（３Ｈ，　ｍ），　８．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．８　ａｎｄ　８．８　Ｈｚ），　１１．２４　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３１７】
【実施例１０６】
２−｛［６−（３−ピリジル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３５６）
参考例４０で得られた６−（３−ピリジル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．１６ｇ、オキサリルクロリド０．０６６ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、アントラニル酸メチルエステル０．０８２ｍｌ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１７７−１７９℃を有する目的化合物の淡黄色粉末４０．２ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　５．１０　（２Ｈ，　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．７　Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．７　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２　ａｎｄ　８．２　Ｈｚ），　７．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　８．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），８．０９　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　３．０，　４．９　ａｎｄ　４．９　Ｈｚ），　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　８．５６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　２．５　Ｈｚ），　８．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　１１．２４　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３１８】
【実施例１０７】
２−［（６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−３５１）
実施例１０５で得られた２−［（６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．２８ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍｌ、メタノール２．８ｍｌ及びテトラヒドロフラン４ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２５６℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の淡黄色粉末０．２６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　５．１０　（２Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　７．２０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１．５，　７．３　ａｎｄ　７．４　Ｈｚ），　７．４６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．５８−７．６７　（５Ｈ，　ｍ），　８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．５９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ），　１１．９１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１３．８６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３１９】
【実施例１０８】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−［５−（３−ピリジル）］安息香酸ナトリウム塩（化合物番号１−３３８）
実施例４９で得られた２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（３−ピリジル）安息香酸０．２０ｇ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌの混合物を室温で４時間撹拌し、室温で３日間放置した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加え、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取したのち、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、融点＞２７１℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末０．１７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５　（３Ｈ，ｓ），　４．８７　（２Ｈ，　ｓ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．７　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７６−７．９１　（１Ｈ，　ｍ），　７．９１　（１Ｈ，　ｂｒ，　ｓ，　重水の添加で消失），　８．０９　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　３．２，　４．９　ａｎｄ　４．９　Ｈｚ），　８．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　８．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ），　８．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　１３．６５　（１Ｈ，　ｂｒ，　重水の添加で消失）。
【０３２０】
【実施例１０９】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−フェニル安息香酸メチルエステル（化合物番号１−６７）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１９ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、参考例４１で得られた２−アミノ−５−フェニル安息香酸メチルエステル０．４１ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２３７−２４０℃を有する目的化合物の黄色粉末０．８０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９２　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（２Ｈ，　ｓ），　７．３８−７．３９　（１Ｈ，　ｍ），　７．４１−　７．４９　（２Ｈ，　ｍ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．４　ａｎｄ　８．６　Ｈｚ），　８．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１１．１９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２１】
【実施例１１０】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−フェニル安息香酸（化合物番号１−１４７）
実施例１０９で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−フェニル安息香酸メチルエステル０．４０ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液４．０ｍｌ、メタノール４ｍｌ及びテトラヒドロフラン８ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２０９℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄褐色粉末０．３３ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５　（３Ｈ，ｓ），　４．８７　（２Ｈ，　ｓ），　７．３８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．４８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ），　７．９２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　７．９６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．５　ａｎｄ　８．７　Ｈｚ），　８．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　８．７２　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　１２．１８　（１Ｈ，　ｂｒ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１４．０６　（１Ｈ，　ｂｒ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２２】
【実施例１１１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ビフェニル）アミド（化合物番号１−３１７）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．００ｇ、オキサリルクロリド０．３８ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ、２−アミノビフェニル０．６７ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１６８−１７０℃を有する目的化合物の褐色粉末１．３４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．９９　（３Ｈ，　ｓ），　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．０６　（３Ｈ，ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．７７　（２Ｈ，　ｓ），　７．３１−７．５２　（１０Ｈ，　ｍ），　９．６５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２３】
【実施例１１２】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミド（化合物番号１−３５９）
実施例６８で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アミド０．５０ｇ、１−ピペリジンエタノール０．１７ｍｌ、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン０．６３ｇ、トリブチルホスフィン０．６３ｍｌ及び無水トルエン１０ｍｌを用い実施例７９に準じて反応させると、融点１３８−１３９℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．３−１．４５　（２Ｈ，　ｍ），　１．４５−１．５５　（４Ｈ，　ｍ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　２．４−２．５　（４Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　２．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　４．０１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　７．２３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．３　ａｎｄ　８．７　Ｈｚ），７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｓ），　９．９０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２４】
【実施例１１３】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミド（化合物番号１−３３１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸２．００ｇ、オキサリルクロリド０．６３ｍｌ、無水テトラヒドロフラン６０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、参考例４４で得られた２−アミノフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル１．５１ｇ及びトリエチルアミン１．０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１５９−１６０℃を有する目的化合物の白色結晶３．０２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．４５　（９Ｈ，　ｓ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．１５　（１Ｈ，　ｍ），　７．１５−７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　７．５９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　８．５４　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．６８　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２５】
【実施例１１４】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド（化合物番号１−３２６）
実施例１１３で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミド１．１０ｇ及び４規定塩酸−ジオキサン１０ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に氷水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液及びジイソプロピルエーテルを加え室温で撹拌した。析出した結晶濾取し、ジイソプロピルエーテルより再結晶すると、融点１８２−１８４℃を有する目的化合物の黄色結晶０．７７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．００　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　６．５８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　６．９０−７．０　（１Ｈ，　ｍ），　７．０９　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ），　９．５０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２６】
【実施例１１５】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）メチルアミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−２８７）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、Ｎ−メチルアントラニル酸メチルエステル０．２６ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１５７−１５８℃を有する目的化合物の黄色結晶０．７６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．６２　（３Ｈ，　ｓ），　１．９２　（３Ｈ，　ｓ），　１．９８　（３Ｈ，ｓ），　２．２９　（３Ｈ，　ｓ），　３．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　４．３−４．５　（２Ｈ，　ｍ），　６．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．４−７．５　（１Ｈ，　ｍ），　７．６−７．７　（１Ｈ，　ｍ），　７．６５−７．７５　（１Ｈ，　ｍ），　７．８３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）。
【０３２７】
【実施例１１６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミド（化合物番号１−３３２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、参考例４５で得られたＮ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−フェニレンジアミン０．５６ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１５４−１５５℃を有する目的化合物の白色結晶０．７１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．３４　（１８Ｈ，　ｓ），　２．００　（３Ｈ，　ｓ），　２．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．８４　（２Ｈ，　ｓ），　７．２−７．３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４（１Ｈ，　ｍ），　７．４−７．５　（１Ｈ，　ｍ），　７．５８　（１Ｈ，　ｓ），　９．７５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２８】
【実施例１１７】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）メチルアミノ］安息香酸（化合物番号１−１２８）
実施例１１５で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）メチルアミノ］安息香酸メチルエステル０．２５ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液３ｍｌ及びメタノール３ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞１４０℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の淡黄色結晶０．２０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．７１　（３Ｈ，　ｓ），　１．９４　（３Ｈ，　ｓ），　２．０２　（３Ｈ，ｓ），　３．２３　（３Ｈ，　ｓ），　４．２−４．５　（２Ｈ，　ｍ），　６．３５　（１Ｈ，　ｓ），　７．４−７．５　（１Ｈ，　ｍ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　７．７　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　７．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．３　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　１３．２３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３２９】
【実施例１１８】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ベンゾイルフェニル）アミド（化合物番号１−３０１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−アミノベンゾフェノン０．３６ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２１９−２２０℃を有する目的化合物の黄色結晶０．６５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．９８　（３Ｈ，　ｓ），　２．０４　（３Ｈ，　ｓ），　２．０５　（３Ｈ，ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．６６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１　（１Ｈ，　ｓ），　７．３−７．４　（１Ｈ，　ｍ），　７．４−７．７　（８Ｈ，　ｍ），　１０．３６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３０】
【実施例１１９】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アセチルフェニル）アミド（化合物番号１−３００）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−アミノアセトフェノン０．２４ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させと、融点１９５−１９６℃を有する目的化合物の黄色結晶０．７１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．６８　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），７．５９　（１Ｈ，　ｓ），　７．６６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．２　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　１２．０５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３１】
【実施例１２０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−トリフルオロメチルフェニル）アミド（化合物番号１−３０３）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−アミノベンゾトリフルオリド０．２３ｍｌ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１６８−１６９℃を有する目的化合物の白色結晶０．５９ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．８８　（２Ｈ，　ｓ），　７．５０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），　７．７３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　９．９８　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３２】
【実施例１２１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−メチルフェニル）アミド（化合物番号１−３０２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、ｏ−トルイジン０．１９ｍｌ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１５０−１５１℃を有する目的化合物の淡褐色結晶０．６４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．２２　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　７．１−７．３　（４Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　９．７２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３３】
【実施例１２２】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−モルホリノフェニル）アミド（化合物番号１−３３６）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、４−モルホリノアニリン０．３２ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２３５−２３７℃を有する目的化合物の灰白色結晶０．６４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．００　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．０７　（４Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ），　３．７４　（４Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　７．５４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｓ），　９．８９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３４】
【実施例１２３】
２−｛［６−（３−ピリジル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル］アミノ｝安息香酸（化合物番号１−３５５）
実施例１０６で得られた２−｛［６−（３−ピリジル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルエステル２８ｍｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ及びテトラヒドロフラン０．５ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２４４℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色粉末２２．４ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　５．１２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．９　Ｈｚ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　７．１９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　７．２３−７．５０　（２Ｈ，　ｍ），　７．６３−７．６９　（２Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　８．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　８．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ），　８．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ），　８．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　８．８９　（１Ｈ，　ｓ），　１１．８９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１３．８３　（１Ｈ，　ｂｒ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３５】
【実施例１２４】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ブロモフェニル）アミド（化合物番号１−３１６）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸５．００ｇ、オキサリルクロリド１．８９ｍｌ、ジメチルホルムアミド３滴、無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ、２−ブロモアニリン３．１１ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１７３−１７７℃を有する目的化合物の黄色粉末７．２０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１．１，　７．７　ａｎｄ　７．７Ｈｚ），７．４２　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　１．１，　７．７　ａｎｄ　７．７　Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ），　７．７０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．９　Ｈｚ），　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．６　Ｈｚ），　９．９０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３６】
【実施例１２５】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２９９）
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン０．５０ｇ、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン０．４７ｇの無水ピリジン溶液１０ｍｌを６０℃で４．５時間、１００℃で５時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に水を加え、２規定塩酸水溶液で酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付すと、融点１８４−１８６℃を有する目的化合物の黄色粉末０．４８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．５５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝３．３　Ｈｚ），　１．７４　（３Ｈ，　ｓ），２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．２　Ｈｚ），　４．０２−４．０９　（１Ｈ，　ｍ），　４．９４　（２Ｈ，　ｓ），　５．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　７．５３　（１Ｈ，　ｓ），　７．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　８．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　１１．５８　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１１．９５（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３７】
【実施例１２６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（３−ピリジル）フェニル］アミド（化合物番号１−３２０）
実施例１２４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ブロモフェニル）アミド１．００ｇ、ピリジン−３−ボロン酸０．２９ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１１ｇ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液２．３ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌを８０℃で９．７５時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、さらにジイソプロピルエーテルを加え超音波を与えて析出した結晶を濾取すると、融点１８５−１８７℃を有する目的化合物の淡褐色粉末０．１６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．９９　（３Ｈ，　ｓ），　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　２．０６　（３Ｈ，ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．７５　（２Ｈ，　ｓ），　７．３９−７．５０　（６Ｈ，　ｍ），　７．８３　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　２．９，　４．９　ａｎｄ　４．９　Ｈｚ），　８．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．６　ａｎｄ　４．７　Ｈｚ），　８．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝２．２　Ｈｚ），　９．８３　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３８】
【実施例１２７】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（４−ピリジル）フェニル］アミド（化合物番号１−３２１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．３４ｇ、オキサリルクロリド０．１３ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、無水テトラヒドロフラン１２ｍｌ、参考例４７で得られた２−（４−ピリジル）アニリン０．２１ｇ及び無水ジメチルアセトアミド７ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２１７−２１９℃を有する目的化合物の褐色粉末０．４４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．９９　（３Ｈ，　ｓ），　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３４　（３Ｈ，ｓ），　４．７８　（２Ｈ，　ｓ），　７．３９−７．５０　（７Ｈ，　ｍ），　８．６０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．１　ａｎｄ　４．７　Ｈｚ），９．８７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３３９】
【実施例１２８】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（４−ピリジル）安息香酸メチルエステル（化合物番号１−７０）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２８ｇ、オキサリルクロリド０．１１ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、無水テトラヒドロフラン１２ｍｌ、参考例４８で得られた２−アミノ−５−（４−ピリジル）安息香酸メチルエステル０．２３ｇ及び無水ジメチルアセトアミド６ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２６０−２６２℃を有する目的化合物の黄色粉末０．１３ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９３　（３Ｈ，　ｓ），　４．９７　（２Ｈ，　ｓ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ），　８．１３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１　ａｎｄ　８．７　Ｈｚ），　８．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．６　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　８．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　１１．２５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４０】
【実施例１２９】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（４−ピリジル）安息香酸（化合物番号１−１５０）
実施例１２８で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（４−ピリジル）安息香酸メチルエステル８０ｍｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌ及びメタノール２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２７３℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄褐色粉末３８ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．２６　（３Ｈ，ｓ），　４．８７　（２Ｈ，　ｓ），　７．６１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．９４　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　８．１２−８．１６　（２Ｈ，　ｍ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　８．６６　（２Ｈ，　ｓ），　８．７７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ，　重水の添加で消失），　１２．１５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４１】
【実施例１３０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（２−ピリジル）フェニル］アミド（化合物番号１−３１９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．８０ｇ、オキサリルクロリド０．３０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１滴、無水テトラヒドロフラン２６ｍｌ、参考例５０で得られた２−（２−ピリジル）アニリン０．４９ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１６ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２０９−２１１℃を有する目的化合物の淡黄色粉末６０．２ｍｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．２９　（１Ｈ，　ｍ），　７．４５−７．４９　（３Ｈ，　ｍ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．２　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　８．０４　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ），　８．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．７　Ｈｚ），　１２．７３　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４２】
【実施例１３１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２９８）
参考例５１で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（ベンジルオキシカルバモイル）フェニル］アミド０．２５ｇ、１０％パラジウム炭素０．０５０ｇ、メタノール４０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２５ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、融点１９５−１９７℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．１２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　４．９５　（２Ｈ，　ｓ），　７．１３−７．１８　（１Ｈ，　ｍ），　７．５１−７．５６　（２Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．０　Ｈｚ），　８．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　９．３６　（１Ｈ，　ｂｒ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１２．００　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４３】
【実施例１３２】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−メルカプトフェニル）アミド（化合物番号１−３１４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−アミノチオフェノール０．１９ｍｌ及びトリエチルアミン０．２５ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１６７−１７２℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．８７　（２Ｈ，　ｓ），　７．２−７．４　（３Ｈ，　ｍ），　７．６５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　１０．１５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４４】
【実施例１３３】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシフェニル）アミド（化合物番号１−３０９）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−トリフルオロメトキシアニリン塩酸塩０．３９ｇ及びトリエチルアミン０．５０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１６８−１７０℃を有する目的化合物の黄色結晶０．６４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．８８　（２Ｈ，　ｓ），　７．３−７．４　（１Ｈ，　ｍ），　７．４−７．５　（２Ｈ，　ｍ），　７．６−７．７　（１Ｈ，　ｍ），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），　１０．０４　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４５】
【実施例１３４】
２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルアミノ）フェニル酢酸エチルエステル（化合物番号１−３０４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、参考例５３で得られた２−アミノフェニル酢酸エチルエステル０．３２ｍｌ及びトリエチルアミン０．５０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１４２−１４３℃を有する目的化合物の褐色結晶０．７８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．１０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１　（２Ｈ，　ｓ），　４．０１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　４．８８　（２Ｈ，　ｓ），　７．２−７．３　（１Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４　（３Ｈ，　ｍ），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　９．８２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４６】
【実施例１３５】
２−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルアミノ）フェニル酢酸（化合物番号１−３３９）
実施例１３４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルアミノ）フェニル酢酸エチルエステル０．４０ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液４ｍｌ及びメタノール４ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１３７−１４１℃を有する目的化合物の黄色結晶０．２８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２３　（３Ｈ，ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｓ），　４．７８　（２Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．２５−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　７．８５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．７７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１２．４１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４７】
【実施例１３６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−モルホリノフェニル）アミド（化合物番号１−３２４）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−モルホリノアニリン０．３２ｇ及びトリエチルアミン０．５０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２１４−２１６℃を有する目的化合物の褐色結晶０．７７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　２．８６　（４Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ），　３．７８　（４Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．４　Ｈｚ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　７．１−７．２　（２Ｈ，　ｍ），　７．２−７．３　（１Ｈ，　ｍ），　７．５８　（１Ｈ，　ｓ），　７．９５−８．０５　（１Ｈ，　ｍ），　９．４６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４８】
【実施例１３７】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−イル）フェニル］アミド（化合物番号１−３２２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−（２−アミノフェニル）ベンツイミダゾール０．２８ｇ及びトリエチルアミン０．５０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２７５−２７７℃を有する目的化合物の淡褐色結晶０．７７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０４　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，　ｓ），　２．２０　（３Ｈ，ｓ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　５．０９　（２Ｈ，　ｓ），　７．３−７．３５　（３Ｈ，　ｍ），　７．５３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．６−７．６５　（２Ｈ，　ｍ），　７．７４　（１Ｈ，　ｓ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　８．８２　（１Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　１３．２８　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１３．５７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３４９】
【実施例１３８】
２−［（７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３４４）
参考例５５で得られた７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２８ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．１７ｇ、四塩化炭素０．５１ｇ、トリフェニルホスフィン０．８７ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例９７に準じて反応させると、融点１２５−１２８℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．２４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．００　（２Ｈ，ｓ），　６．５０−６．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　６．５９−６．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２３．７　ａｎｄ　８．７　Ｈｚ），　７．２０−７．２４　（１Ｈ，　ｍ），　７．２７−７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．６３−７．６８　（１Ｈ，　ｍ），　７．９７−８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　７．８　Ｈｚ），　８．３８−８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　１１．１７　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３５０】
【実施例１３９】
２−［（７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−３４３）
実施例１３８で得られた２−［（７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．１５ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を室温で５分間超音波照射したのち、一夜放置した。反応混合物に水を加え２規定塩酸水溶液で酸性に調整したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち析出物をジイソプロピルエーテルを用いて濾取、洗浄すると融点２２０−２２１℃を有する目的物の淡黄色粉末０．０８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　５．０１　（２Ｈ，　ｓ），　６．５０−６．５１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　６．５８−６．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．７　ａｎｄ　８．６　Ｈｚ），　７．１６−７．２０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４−７．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　７．６１−７．６５　（１Ｈ，　ｍ），８．０２−８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．７　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．５６−８．５８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　１１．８４　（１Ｈ，　ｓ），　１３．８３−１３．８２　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３５１】
【実施例１４０】
２−［（５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３５８）
参考例５７で得られた５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．２８ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．１７ｇ、四塩化炭素０．５１ｇ、トリフェニルホスフィン０．８７ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例９７に準じて反応させると、融点１４７−１４９℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．２９ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，ｓ），　６．５３−６．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　６．６７−６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　７．２１−７．２９　（２Ｈ，　ｍ），　７．６２−７．６９　（１Ｈ，　ｍ），　７．９６−７．９９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．５　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），８．３５−８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ），　１１．２１　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３５２】
【実施例１４１】
２−［（５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−３５７）
実施例１４０で得られた２−［（５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．１５ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌを用い実施例１３９に準じて反応させると、融点２４９−２５１℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．１１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　４．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．０　Ｈｚ），　６．５３−６．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　６．６７−６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．１６−７．２０　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．２９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ），　７．５９−７．６５　（２Ｈ，　ｍ）　８．０３−８．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．６　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．５９−８．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　１２．０１　（１Ｈ，　ｓ），　１３．９０−１３．８８　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３５３】
【実施例１４２】
２−［（６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３５４）
参考例５９で得られた６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．３６ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．１７ｇ、四塩化炭素０．５１ｇ、トリフェニルホスフィン０．８７ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例９７に準じて反応させると、融点１２２−１２３℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末０．１９ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　５．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　６．９９−７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　７．２３−７．３０　（２Ｈ，　ｍ），　７．４４−７．４７　（２Ｈ，　ｍ），　７．６４−７．６９　（１Ｈ，　ｍ），　７．９８−８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．７　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．３３−８．３５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　１１．１６　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３５４】
【実施例１４３】
２−［（６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−３５３）
実施例１４２で得られた２−［（６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．１２ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌを用い実施例１３９に準じて反応させると、融点２１５−２１６℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末０．０８５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　５．１０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９９−７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　７．１７−７．２１　（１Ｈ，　ｍ），　７．４２　（２Ｈ，　ｓ），　７．６０−７．６４　（１Ｈ，　ｍ），　８．０３−８．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　７．６　Ｈｚ），　８．５３−８．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　１２．０１−１２．１８　（１Ｈ，　ｂｒ），　１３．８６−１３．８７　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３５５】
【実施例１４４】
２−［（６−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（化合物番号１−３５０）
参考例６１で得られた６−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．３２ｇ、アントラニル酸メチルエステル０．１７ｇ、四塩化炭素０．５１ｇ、トリフェニルホスフィン０．８７ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例９７に準じて反応させると、融点１０３−１０４℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．２２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．２８　（９Ｈ，　ｓ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　４．９９　（２Ｈ，ｓ），　６．８２−６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　７．２２−７．２６　（１Ｈ，　ｍ），　７．３１−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４−７．６８　（１Ｈ，　ｍ），　７．９８−８．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．３８−８．４０　（１Ｈ，　ｍ），　１１．２０　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３５６】
【実施例１４５】
２−［（６−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸（化合物番号１−３４９）
実施例１４４で得られた２−［（６−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル０．１５ｇ、１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１５ｍｌを用い実施例１３９に準じて反応させると、融点２１１−２１２℃を有する目的化合物の淡黄白色粉末０．０４５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．２７　（９Ｈ，　ｓ），　５．００　（２Ｈ，　ｓ），　６．８２−６．８４（１Ｈ，　ｍ），　７．１６−７．２０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　７．３１−７．３３　（２Ｈ，　ｍ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．６０−７．６４　（１Ｈ，　ｍ），　８．０３−８．０６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．４　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．５６−８．５８　（１Ｈ，　ｍ），　１２．０６−１２．０９　（１Ｈ，　ｂｒ），　１３．８５−１３．８６　（１Ｈ，　ｂｒ）。
【０３５７】
【実施例１４６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミド（化合物番号１−３１８）参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミン０．２９ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２４８−２５０℃を有する目的化合物の黄色結晶０．１０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．２０　（３Ｈ，ｓ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　４．９８　（２Ｈ，　ｓ），　７．３４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　７．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．８０　（１Ｈ，　ｓ），　８．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　８．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　１１．５１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３５８】
【実施例１４７】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−ピリジル）安息香酸メチルエステル（化合物番号１−６８）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、参考例６２で得られた２−アミノ−５−（２−ピリジル）安息香酸メチルエステル０．４１ｇ及び無水ジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２６０−２６２℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．６０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　３．９５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９８　（２Ｈ，　ｓ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．０　ａｎｄ７．４　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８　ａｎｄ　７．７　Ｈｚ），　８．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．２　ａｎｄ　８．８　Ｈｚ），　８．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　８．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．８　Ｈｚ），　８．７８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　１１．３２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３５９】
【実施例１４８】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（１−ピペリジノ）フェニル］アミド（化合物番号１−３２３）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−（１−ピペリジノ）アニリン０．３２ｇ及びトリエチルアミン０．５０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１３９−１４０℃を有する目的化合物の淡褐色結晶０．７４ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．５−１．６　（２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．７５　（４Ｈ，　ｍ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　２．８０　（４Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　４．９６　（２Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．１５　（２Ｈ，　ｍ），　７．２−７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．５５　（１Ｈ，　ｓ），　８．０−８．０５　（１Ｈ，　ｍ），　９．４０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６０】
【実施例１４９】
２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−ピリジル）安息香酸（化合物番号１−１３７）
実施例１４７で得られた２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−ピリジル）安息香酸メチルエステル０．１５ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液２ｍｌ、メタノール２ｍｌ及びテトラヒドロフラン２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点＞２２９℃を有する目的化合物の黄色結晶０．０８８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．２５　（３Ｈ，ｓ），　４．８８　（２Ｈ，　ｓ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４　ａｎｄ　７．３　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　７．８８（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１．８　ａｎｄ　７．７　Ｈｚ），　７．９２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　７．９７　（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　８．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．１　ａｎｄ　８．８　Ｈｚ），　８．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．４Ｈｚ），　８．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　８．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　１３．０５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６１】
【実施例１５０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸｛２−［３−フェニル（チオウレイド）フェニル］｝アミド（化合物番号１−３３５）
実施例１１４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド０．３０ｇ、フェニルイソチオシアネート０．１２ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶液８ｍｌを室温で２時間撹拌し、無水ジメチルホルムアミド１６ｍｌを加え、さらに４０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点１７０−１７１℃を有する目的化合物の白色結晶０．３２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（６Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，ｓ），　４．８３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．２５−７．３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４　（２Ｈ，　ｍ），　７．４−７．５　（３Ｈ，　ｍ），　７．６−７．７　（２Ｈ，　ｍ），　８．９３　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１０．００　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１０．１３　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６２】
【実施例１５１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（３−フェニルウレイド）フェニル］アミド（化合物番号１−３３４）
実施例１１４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド０．３０ｇ、フェニルイソシアネート０．１１ｍｌの無水ジメチルホルムアミド溶液８ｍｌを４０℃で３０分間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査にジイソプロピルエーテルを加えて超音波振動を与えた。析出した結晶を濾取、乾燥すると、融点２０７−２０８℃を有する目的化合物の黄色結晶０．３３ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９４　（２Ｈ，　ｓ），　６．９６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．０５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．２−７．４　（４Ｈ，　ｍ），　７．４５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．７５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９−８．０　（１Ｈ，　ｍ），　８．００　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．２３　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．８９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６３】
【実施例１５２】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（３−エチルウレイド）フェニル］アミド（化合物番号１−３３３）
実施例１１４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド０．３０ｇ、エチルイソシアネート０．０８ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド８ｍｌを用い実施例１５１に準じて反応させると、融点１８６−１８８℃を有する目的化合物の黄色結晶０．３０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．０５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，　ｓ），　２．５１　（３Ｈ，　ｓ），　３．１０−３．１５　（２Ｈ，　ｍ），　４．９２　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ，　重水の添加で消失），　６．９５−７．０５　（１Ｈ，　ｍ），　７．１−７．２　（１Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４　（１Ｈ，　ｍ），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．７５−７．８５　（１Ｈ，　ｍ），　７．８４　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．９８　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６４】
【実施例１５３】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノフェニル）アミド（化合物番号１−３２８）
実施例１１４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド０．３０ｇ、トリエチルアミン０．１１ｍｌ、ベンゾイルクロライド０．１０ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２１１−２１３℃を有する目的化合物の黄色結晶０．１１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．９９　（３Ｈ，　ｓ），　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．０８　（３Ｈ，ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２５−７．３５　（２Ｈ，　ｍ），　７．５−７．７５　（６Ｈ，　ｍ），　７．９５−８．０５　（２Ｈ，　ｍ），　９．９０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１０．０１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６５】
【実施例１５４】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アセチルアミノフェニル）アミド（化合物番号１−３２７）
実施例１１４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド０．３０ｇ、トリエチルアミン０．１１ｍｌ、無水酢酸０．１０ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２５０−２５２℃を有する目的化合物の黄色結晶０．２０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（６Ｈ，　ｓ），　２．１３　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１５−７．２５　（２Ｈ，　ｍ），　７．５−７．７　（３Ｈ，　ｍ），　９．６５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．７１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６６】
【実施例１５５】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４−フェノキシフェニル）アミド（化合物番号１−３１１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、４−フェノキシアニリン０．３４ｇ及びトリエチルアミン０．５０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１８５−１８６℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．７９ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　１０．０９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６７】
【実施例１５６】
４−｛４−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝安息香酸エチルエステル（化合物番号１−３１２）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、参考例６４で得られた４−（４−アミノフェノキシ）安息香酸エチルエステル０．４７ｇ及びトリエチルアミン０．５０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１７５−１７７℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．９１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．３１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．２９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　７．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　７．９６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　１０．１５　（１Ｈ，　ｓ，重水の添加で消失）。
【０３６８】
【実施例１５７】
４−｛４−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝安息香酸（化合物番号１−３４２）
実施例１５６で得られた４−｛４−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］フェノキシ｝安息香酸エチルエステル０．４０ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液４ｍｌ、メタノール４ｍｌ及びテトラヒドロフラン４ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１６０−１６２℃を有する目的化合物の黄色結晶０．３５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２６　（３Ｈ，ｓ），　４．８０　（２Ｈ，　ｓ），　７．０１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　７．１３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　７．８７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　７．９４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　１０．１０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１２．７９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３６９】
【実施例１５８】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２９５）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０６６ｍｌ、テトラヒドロフラン９ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．０８１ｍｌ及びトリエチルアミン０．１１ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１０５−１０７℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．３２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．１９　（６Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　２．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　３．３−３．４　（２Ｈ，　ｍ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．６　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．０９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．６　Ｈｚ），８．３６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ，　重水の添加で消失），　１０．２０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７０】
【実施例１５９】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−フェニルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−２９６）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０６６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン９ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、アニリン７０ｍｇ及びトリエチルアミン０．１１ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１３９−１４１℃を有する目的化合物の黄色結晶０．２３ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　４．９３　（２Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　７．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　７．７３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　８．２０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．６　Ｈｚ），　１０．２６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１０．２８　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７１】
【実施例１６０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−エチルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−２９０）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０６６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン９ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、エチルアミン塩酸塩６２ｍｇ及びトリエチルアミン０．２２ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１０２−１０６℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．３２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．１２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５−３．４　（２Ｈ，　ｍ），　４．９１　（２Ｈ，ｓ），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　８．１０　（１Ｈ，　ｓ），　８．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　１０．１９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７２】
【実施例１６１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ブチルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−２９１）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０６６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン９ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、ブチルアミン５５ｍｇ及びトリエチルアミン０．１１ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１１７−１１９℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．１６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　０．９１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．３３　（２Ｈ，　ｔｑ，　Ｊ　＝　７．３　ａｎｄ　７．３　Ｈｚ），　１．５１　（２Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ　＝　７．３　ａｎｄ　７．３　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２６　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　６．６　ａｎｄ　６．６Ｈｚ，　重水の添加でｔ，　Ｊ　＝　７．１Ｈｚ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　８．０８　（１Ｈ，　ｓ），　８．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ，　重水の添加で消失），　１０．１９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７３】
【実施例１６２】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ヘキシルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−２９２）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０６６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン９ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、ヘキシルアミン７７ｍｇ及びトリエチルアミン０．１１ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１１０−１１２℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．２０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　０．８７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　１．２−１．４　（６Ｈ，　ｍ），　１．５２　（２Ｈ，　ｔｔ，　Ｊ　＝　７．０　ａｎｄ　７．０　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　６．６　ａｎｄ　６．６　Ｈｚ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．４２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．７　ａｎｄ　７．８　Ｈｚ），　８．０９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ），　８．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　１０．１９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７４】
【実施例１６３】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ベンジルカルバモイルフェニル）アミド（化合物番号１−２９３）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．０６６ｍｌ、無水テトラヒドロフラン９ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、ベンジルアミン塩酸塩８１ｍｇ及びトリエチルアミン０．１１ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１０５−１０８℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．２６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．４８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２−７．３　（１Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４　（４Ｈ，　ｍ），　７．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．９　ａｎｄ　８．０　Ｈｚ），　８．１５　（１Ｈ，　ｓ），　９．０４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　１０．２０　（１Ｈ，　ｓ）。
【０３７５】
【実施例１６４】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］アミド（化合物番号１−３３０）
実施例１１４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド０．３０ｇ、トリエチルアミン０．６６ｍｌ、イソニコチノイルクロライド塩酸塩０．３ｇ及び無水ジメチルホルムアミド８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１８１−１８５℃を有する目的化合物の白色結晶０．２５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０２　（３Ｈ，　ｓ），　２．０７　（３Ｈ，ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ，　重水の添加で消失），　７．２−７．４　（２Ｈ，　ｍ），　７．６０　（１Ｈ，　ｓ），　７．６−７．７　（２Ｈ，　ｍ），　７．８５−７．９５　（２Ｈ，　ｍ），　８．７５−８．８５　（１Ｈ，　ｍ），　９．８５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１０．２２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７６】
【実施例１６５】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］アミド（化合物番号１−３２９）
実施例１１４で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２−アミノフェニル）アミド０．３０ｇ、トリエチルアミン０．６６ｍｌ、ピコリノイルクロライド塩酸塩０．２９ｇ及び無水ジメチルホルムアミド８ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１７０−１７２℃を有する目的化合物の褐色結晶０．０７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．９５　（２Ｈ，　ｓ），　７．２−７．３　（１Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４　（１Ｈ，　ｍ），　７．４−７．５　（１Ｈ，　ｍ），　７．６−７．７　（１Ｈ，　ｍ），　７．７３　（１Ｈ，　ｓ），　８．０−８．１　（２Ｈ，　ｍ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　８．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ），　１０．２０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），１０．４５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７７】
【実施例１６６】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシフェニル）アミド（化合物番号１−３０６）
参考例２８で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロリド５．００ｇ、３−アミノフェノール１．９０ｇ、トリエチルアミン２．４ｍｌ及び無水ジメチルアセトアミド８５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．４８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１）を有する目的化合物の黄色結晶８．０６ｇが得られた。
【０３７８】
【実施例１６７】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（３−メチルブトキシ）フェニル］アミド（化合物番号１−３１０）
実施例１６６で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシフェニル）アミド０．４ｇ、３−メチル−１−ブタノール０．２４ｍｌ、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン１．１ｇ、トリブチルホスフィン１．０８ｍｌ及び無水トルエン１０ｍｌを用い実施例７９に準じて反応させると、融点１５０−１５２℃を有する目的化合物の白色結晶０．２５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　０．９４　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　１．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ），　１．７９　（１Ｈ，　ｍ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１４　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．９−４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．６−６．７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．４　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　１０．００　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３７９】
【実施例１６８】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（３−メトキシ）フェニル］アミド（化合物番号１−３０７）
参考例２８で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロリド０．４０ｇ、トリエチルアミン０．１９ｍｌ、ｍ−アニシジン０．１５ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン１０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２０１−２０３℃を有する目的化合物の白色結晶０．３７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．６５−６．７　（１Ｈ，ｍ），　７．２−７．３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１０．０３　（１Ｈ，ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８０】
【実施例１６９】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（３−エトキシ）フェニル］アミド（化合物番号１−３０８）
参考例２８で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロリド０．４０ｇ、トリエチルアミン０．１９ｍｌ、ｍ−フェネチジン０．１８ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン１０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１６８−１７１℃を有する目的化合物の白色結晶０．２２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．３３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　４．０１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．８９　（２Ｈ，　ｓ），　６．６−６．７　（１Ｈ，　ｍ），　７．２−７．３　（２Ｈ，　ｍ），　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　１０．０３　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８１】
【実施例１７０】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（３−フェノキシ）フェニル］アミド（化合物番号１−３１３）
参考例２８で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロリド０．４０ｇ、トリエチルアミン０．１９ｍｌ、３−フェノキシアニリン０．２５ｇ及び無水テトラヒドロフラン１０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点２０３−２０６℃を有する目的化合物の白色結晶０．２１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．００　（３Ｈ，　ｓ），　２．０８　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　４．８７　（２Ｈ，　ｓ），　６．７−６．８　（１Ｈ，　ｍ），　７．０４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．３５−７．５　（５Ｈ，　ｍ），　７．６１　（１Ｈ，　ｓ），　１０．１１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８２】
【実施例１７１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（４−フェニルブチルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２９４）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、４−フェニルブチルアミン０．１２ｍｌ、シアノホスホン酸ジエチル０．１２ｍｌ、トリエチルアミン０．１１ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン５ｍｌを用い実施例７７に準じて反応させると、融点１６０−１６１℃を有する目的化合物の黄色結晶０．３５ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．５−１．７　（４Ｈ，　ｍ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　３．２５−３．３５　（２Ｈ，　ｍ），　４．９１　（２Ｈ，　ｓ），　７．１−７．２５　（３Ｈ，　ｍ），　７．２６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．８　ａｎｄ　７．９　Ｈｚ），　８．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　８．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ，　重水の添加で消失），　１０．１８　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８３】
【実施例１７２】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル］アミド（化合物番号１−２９７）
実施例３で得られた３−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸０．３０ｇ、４−クロロアニリン９７ｍｇ、シアノホスホン酸ジエチル０．１２ｍｌ、トリエチルアミン０．１１ｍｌ及び無水テトラヒドロフラン５ｍｌを用い実施例７７に準じて反応させると、融点２２９−２３１℃を有する目的化合物の白色結晶０．３８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．１０　（３Ｈ，　ｓ），　２．１６　（３Ｈ，ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　４．９２　（２Ｈ，　ｓ），　７．４２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．６８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　７．７３　（１Ｈ，　ｓ），　７．８２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　８．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１．７　ａｎｄ　８．０　ｚ），　８．２０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ），　１０．２７（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１０．４１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８４】
【実施例１７３】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−３，４，５−トリメトキシ安息香酸（化合物番号１−５３）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、参考例６５で得られた３，４，５−トリメトキシアントラニル酸０．４１ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点２０８−２１０℃を有する目的化合物の白色結晶０．０８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９（３Ｈ，　ｓ），　２．１１　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２８　（１Ｈ，　ｓ），　７．８７　（１Ｈ，　ｓ），　１１．８２　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８５】
【実施例１７４】
５−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−２−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］安息香酸エチルエステル（化合物番号１−３４１）
参考例４で得られた６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．３０ｇ、オキサリルクロリド０．１１ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ、参考例６８で得られた５−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）アントラニル酸エチルエステル０．４０ｇ及び無水ジメチルアセトアミド１０ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１４８−１５０℃を有する目的化合物の黄色結晶０．１３ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　０．９９　（１２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　２．０６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２４　（３Ｈ，　ｓ），　２．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝　６．８　Ｈｚ），　２．９５−３．１　（２Ｈ，　ｍ），　３．９２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．２５−４．４　（２Ｈ，　ｍ），　４．８１　（２Ｈ，　ｓ），　７．２−７．３　（１Ｈ，　ｍ），　７．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ），　７．５９　（１Ｈ，　ｓ），７．８９　（１Ｈ，　ｓ），　８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ），　１０．７７　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８６】
【実施例１７５】
２−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ］−５−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）安息香酸（化合物番号１−３４０）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．１１ｇ、オキサリルクロリド０．０３ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、無水テトラヒドロフラン５ｍｌ、参考例７０で得られた５−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）アントラニル酸０．０９ｇ及びジメチルアセトアミド５ｍｌを用い実施例２９に準じて反応させると、融点１６３−１６４℃を有する目的化合物の黄色結晶０．０２ｇが得られた。
【０３８７】
【実施例１７６】
［３−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル（化合物番号１−１１１）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、参考例１０で得られた３−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩０．３２ｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びシアノホスホン酸ジエチル０．２７ｍｌを用い実施例７７に準じて反応させると、融点１１９−１２３℃を有する目的化合物の白色結晶０．４１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｓ），　４．０５−４．２　（２Ｈ，ｍ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ　），　７．２９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．５５−７．７　（３Ｈ，　ｍ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８８】
【実施例１７７】
［４−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル（化合物番号１−１１７）
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、参考例９で得られた４−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩０．３２ｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びシアノホスホン酸ジエチル０．２７ｍｌを用い実施例７７に準じて反応させると、融点１３３−１３６℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４９ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．１８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　２．０１　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｓ），　４．０８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．９０　（２Ｈ，　ｓ），　７．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ　），　７．６３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ），　１０．０５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３８９】
【実施例１７８】
［３−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸（化合物番号１−１１０）
実施例１７６で得られた［３−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル０．１７ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液２ｍｌ及びエタノール２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１４２−１４６℃を有する目的化合物の黄色結晶０．０３ｇが得られた。
【０３９０】
【実施例１７９】
［４−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸（化合物番号１−１１６）
実施例１７７で得られた［４−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル０．１７ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液２ｍｌ、エタノール２ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１６１−１６５℃を有する目的化合物の黄色結晶０．０７ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　２．０９　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，ｓ），　３．５３　（２Ｈ，　ｓ），　４．７９　（２Ｈ，　ｓ），　７．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ　），　７．６２　（２Ｈ，　ｄ，Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．８５　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　９．９９　（１Ｈ，　ｓ，重水の添加で消失），　１２．２８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３９１】
【実施例１８０】
［３−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル（化合物番号１−２８３）
参考例７２で得られた６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．８０ｇ、参考例１０で得られた３−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩０．５０ｇ、トリエチルアミン０．６４ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びシアノホスホン酸ジエチル０．３５ｍｌを用い実施例７７に準じて反応させると、融点７０−７１℃を有する目的化合物の黄色結晶０．６０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．１９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．２７　（９Ｈ，　ｓ）　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｓ），　４．０８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　４．５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　５．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１３．４　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝７．８　Ｈｚ　），　７．２９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．５−７．６５　（２Ｈ，　ｍ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．６　Ｈｚ），　１０．０９　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３９２】
【実施例１８１】
［４−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル（化合物番号１−２８５）
参考例７２で得られた６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．８０ｇ、参考例９で得られた４−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩０．５０ｇ、トリエチルアミン０．６４ｍｌ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びシアノホスホン酸ジエチル０．３５ｍｌを用い実施例７７に準じて反応させると、融点１９９−２００℃を有する目的化合物の白色結晶０．８６ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．１８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．２７　（９Ｈ，　ｓ）　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｓ），　４．０８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　４．５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　５．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１３．３　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．５　Ｈｚ），　７．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　１０．０７　（１Ｈ，ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３９３】
【実施例１８２】
［４−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸（化合物番号１−２８４）
実施例１８１で得られた［４−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル０．４０ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌ及びエタノール５ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点２２６−２２９℃を有する目的化合物の白色結晶０．３２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．２７　（９Ｈ，　ｓ）　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３　（２Ｈ，　ｓ），　４．５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　５．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１３．３　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ　），　７．６１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　７．７５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　１０．０６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失），　１２．３０　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３９４】
【実施例１８３】
［３−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸（化合物番号１−２８２）
実施例１８０で得られた［３−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル０．３０ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌ及びエタノール５ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１９１−１９３℃を有する目的化合物の白色結晶０．２１ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．２７　（９Ｈ，　ｓ）　１．４２　（９Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５４　（２Ｈ，　ｓ），　４．５−４．６　（１Ｈ，　ｍ），　５．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１３．３　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ　），　７．２７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ　），　７．５−７．７　（２Ｈ，　ｍ），　７．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　１０．０８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３９５】
【実施例１８４】
［２−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル（化合物番号１−２８１）
参考例７２で得られた６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸１．１０ｇ、オキサリルクロリド０．５７ｍｌ、ジメチルホルムアミド２滴、２−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩０．７０ｇ及び無水テトラヒドロフラン６０ｍｌを用い実施例３に準じて反応させると、融点１４１−１４２℃を有する目的化合物の黄色結晶０．３８ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）　１．２４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．３３　（９Ｈ，　ｓ）　１．５０　（９Ｈ，　ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６−３．７　（２Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　４．６−４．７５　（１Ｈ，　ｍ），　５．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１３．３　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５−７．１５　（１Ｈ，ｍ），　７．２−７．２５　（１Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４　（１Ｈ，　ｍ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　９．８６　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３９６】
【実施例１８５】
［２−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸（化合物番号１−２８０）
実施例１８４で得られた［２−（６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノフェニル］酢酸エチルエステル０．３０ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ及びエタノール３ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、融点１３４−１３６℃を有する目的化合物の白色結晶０．１０ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ_３）　１．３２　（９Ｈ，　ｓ）　１．４５　（９Ｈ，　ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（２Ｈ，　ｓ），　４．６−４．７　（１Ｈ，　ｍ），　５．１７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１３．３　Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｓ），７．１−７．２　（１Ｈ，　ｍ），　７．３−７．４　（２Ｈ，　ｍ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　７．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　９．１１　（１Ｈ，　ｓ，　重水の添加で消失）。
【０３９７】
【化１３】

【０３９８】
【化１４】

【０３９９】
【化１５】

【０４００】
【化１６】

【０４０１】
【化１７】

【０４０２】
【化１８】

【０４０３】
【化１９】

【０４０４】
【化２０】

【０４０５】
【化２１】

【０４０６】
【化２２】

【０４０７】
【化２３】

【０４０８】
【化２４】

【０４０９】
【化２５】

【０４１０】
【化２６】

【０４１１】
【化２７】

【０４１２】
【化２８】

【０４１３】
【化２９】

【０４１４】
【化３０】

【０４１５】
【参考例１】
２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド
トリメチルハイドロキノン５０．０ｇ及びジクロロメチルメチルエーテル５９ｍｌの塩化メチレン溶液５００ｍｌに氷冷下、四塩化チタン７２ｍｌの塩化メチレン溶液１００ｍｌを３０分かけて滴下し、３℃で３時間撹拌した。反応終了後反応混合物を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査に酢酸エチル，ｎ−Ｈｅｘを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点１４０−１４２℃を有する目的化合物の黄色結晶２３．２ｇが得られた。
【０４１６】
【参考例２】
５−アセトキシ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド
参考例１で得られた２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド３６．８ｇ無水酢酸２７ｍｌピリジン２３ｍｌ及び塩化メチレン４００ｍｌの反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩酸水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査に酢酸エチル，ｎ−Ｈｅｘを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点１４８−１５２℃を有する目的化合物の黄色結晶４３．６ｇが得られた。
【０４１７】
【参考例３】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル及び６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
参考例２で得られた５−アセトキシ−２−ヒドロキシ−３，４，６，−トリメチルベンズアルデヒド４３．０ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン４．９９ｇ及びアクリロニトリルの混合物を加熱還流下、１４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液、２規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち得られた残査にエタノールを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点１３５−１３７℃を有する目的化合物（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル）の黄色結晶１４．７ｇが得られた。また、母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付すと、目的化合物（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル：６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル＝５：３）の黄色結晶１５．５ｇが得られた。
【０４１８】
【参考例４】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例３で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル２５．０ｇ、同じく参考例３で得られた６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル５．２０ｇ、３規定水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌ及びジオキサン３００ｍｌの混合物を加熱還流下、４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、２規定塩酸水溶液用いて中和した。析出した結晶をろ取すると、融点＞２２５℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色結晶２７．８ｇが得られた。
【０４１９】
【参考例５】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例４で得られた６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸２７．８ｇ、無水酢酸１７．１ｍｌ及びピリジン３００ｍｌを用い参考例２に準じて反応させると、融点＞２３５℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色結晶３１．５ｇが得られた。
【０４２０】
【参考例６】
２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド
３，４−ジメトキシフェノール２０．０ｇ、ジクロロメチルメチルエーテル３２．８ｇ、四塩化チタン５４．１ｇ及び塩化メチレン２６０ｍｌを用い参考例１に準じて反応させると、融点９４−９６℃を有する目的化合物の褐色粉末１９．５ｇが得られた。
【０４２１】
【参考例７】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
参考例６で得られた２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド１９．２ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン２．７２ｇ及びアクリロニトリル２８．０ｇを用い参考例３に準じて反応させると、融点９５−１１０℃を有する目的化合物の黄色針状結晶１７．３ｇが得られた。
【０４２２】
【参考例８】
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例７で得られた６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル１０．０ｇ、３規定水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌ及びジオキサン１００ｍｌを用い参考例４に準じて反応させると、融点２２３−２２５℃を有する目的化合物の黄色針状結晶９．２４ｇが得られた。
【０４２３】
【参考例９】
４−アミノ−フェニル酢酸エチルエステル塩酸塩
４−アミノ−フェニル酢酸２０．０ｇ、エタノール１００ｍｌ及び４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌの混合物を室温で６時間撹拌した。一夜放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に酢酸エチルを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取すると、融点１９０−１９２℃を有する目的化合物の無色結晶２７．９ｇが得られた。
【０４２４】
【参考例１０】
３−アミノ−フェニル酢酸エチルエステル塩酸塩
３−アミノ−フェニル酢酸２０．０ｇ、エタノール１００ｍｌ及び４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌを用い参考例９に準じて反応させると、融点１１７−１１９℃を有する目的化合物の褐色結晶２８．６ｇが得られた。
【０４２５】
【参考例１１】
２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸１０．０ｇ、エタノール１００ｍｌ及び４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌを用い参考例９に準じて反応させると、融点１４３−１４４℃を有する目的化合物の暗褐色結晶４．１８ｇが得られた。
【０４２６】
【参考例１２】
３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル
４−ニトロフェニル酢酸エチルエステル３．００ｇ、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド２．０７ｇ、ピペラジン０．７１ｍｌ、酢酸０．４１ｍｌ及びトルエン６０ｍｌの混合物を、１００℃で７時間撹拌し、室温で一夜放置した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付すと、融点１５２−１５３℃を有する目的化合物の白色結晶１．３５ｇが得られた。
【０４２７】
【参考例１３】
２−（４−アミノフェニル）−３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリル酸エチルエステル
参考例１２で得られた３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル０．４０ｇ、亜鉛１．２５ｇ、酢酸０．２５ｍｌ及びメタノール４０ｍｌの混合物を、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物よりセライトを用いて亜鉛を除去し、得られた母液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し、減圧乾燥すると、Ｒｆ値＝０．３９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を有する目的化合物の黄色油状物質０．３７ｇが得られた。
【０４２８】
【参考例１４】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル
４−ニトロフェニル酢酸エチルエステル１．００ｇ、１−メチル−１Ｈ―ピロール−２−カルバルデヒド０．５１ｍｌ、ピペラジン０．１９ｍｌ、酢酸０．１１ｍｌ及びトルエン２０ｍｌを用い参考例１２に準じて反応させると、融点１３５−１３７℃を有する目的化合物の橙色結晶０．７１ｇが得られた。
【０４２９】
【参考例１５】
２−（４−アミノフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸エチルエステル
参考例１４で得られた３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル０．６５ｇ、亜鉛２．２６ｇ、酢酸０．４０ｍｌ及びメタノール１６ｍｌを用い参考例１３に準じて反応させると、融点１０７−１０９℃を有する目的化合物の黄色結晶０．５９ｇが得られた。
【０４３０】
【参考例１６】
３−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル
４−ニトロフェニル酢酸エチルエステル１．２７ｇ、１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド１．２５ｇ、ピペラジン０．３０ｍｌ、酢酸０．１７ｍｌ及びトルエン３０ｍｌを用い参考例１２に準じて反応させると、融点１３５−１３７℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４９ｇが得られた。
【０４３１】
【参考例１７】
２−（４−アミノフェニル）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アクリル酸エチルエステル
参考例１６で得られた３−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸エチルエステル０．４５ｇ、亜鉛１．１９ｇ、酢酸０．２５ｍｌ及びメタノール１０ｍｌを用い参考例１３に準じて反応させると、融点１４１−１４３℃を有する目的化合物の黄色結晶０．４２ｇが得られた。
【０４３２】
【参考例１８】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル３．０ｇ、水酸化ナトリウム５．３３ｇ、水１８．６ｍｌのメタノール溶液７５ｍｌを５．５時間加熱還流した。反応溶液より溶剤を留去し、残査に水を加え、２規定塩酸水溶液６６ｍｌで中和した。析出した結晶を濾取した後水洗し、減圧乾燥すると融点１２４−１３０℃を有する目的化合物の淡褐色粉末２．２１ｇが得られた。
【０４３３】
【参考例１９】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ビスピナコラトジボロン０．８８ｇ、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）０．０７ｇ、酢酸カリウム０．９３ｇの混合物を窒素置換した後、無水ジメチルスルホキシド５ｍｌに懸濁し３−ブロモピリジン０．５０ｇを加え、８０℃で４．６時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、トルエンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、不溶物を濾去した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し減圧乾燥すると融点５２−６８℃を有する目的化合物の渇色固体０．４２ｇが得られた。
【０４３４】
【参考例２０】
２−アミノ−５−（３−ピリジル）安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル０．４５ｇ、参考例１９で得られた３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン０．４０ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０９ｇ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液２．０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１０ｍｌを８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付して精製すると融点１１９−１２２℃を有する目的化合物の淡黄色結晶０．１２ｇが得られた。
【０４３５】
【参考例２１】
３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシ−ニトロベンゼン２−メトキシ−５−ニトロフェノール１０．０ｇ、２−（ジイソプロピルアミノ）エタノール８．５９ｇ、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン２９．８ｇ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン２３．９ｇのトルエン溶液４００ｍｌに室温で３時間超音波振動を与えた後、室温で５時間撹拌し、一夜放置した。不溶物を濾去した後、溶剤を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付して精製すると、Ｒｆ値＝０．６９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の黄色油状２０．１ｇが得られた。
【０４３６】
【参考例２２】
３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシアニリン
参考例２１で得られた３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシ−ニトロベンゼン１７．４ｇ、１０％パラジウム炭素２．６ｇ及びメタノール２００ｍｌを用い、実施例８２に準じて反応を行った。反応終了後、１０％パラジウム炭素を濾去し、ろ液よりメタノールを留去した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝２：３）に付すと、Ｒｆ値＝０．１８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル：メタノール＝９：１）を有する目的化合物の褐色油状１４．５ｇが得られた。
【０４３７】
【参考例２３】
５−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン
実施例５３で得られた５−［（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルアミノ］−３Ｈ−イミダゾ−ル−４−カルボン酸３．９１ｇ、無水酢酸２．８７ｍｌのピリジン溶液８０ｍｌを室温で１．５時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、残査に水を加え、２規定塩酸水溶液で酸性とした。析出した結晶を濾取した後、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄すると融点３０８−３１０℃を有する目的化合物の黄色粉末３．５８ｇが得られた。
【０４３８】
【参考例２４】
２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸２５．０ｇ、塩化チオニル１００ｍｌ及びジメチルホルムアミド３滴の混合物を室温で６時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去したのち減圧乾燥した。得られた固体を、アントラニル酸１３．６ｇのピリジン溶液２５０ｍｌに加えて、室温で６時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し得られた残査に酢酸エチルを加え超音波を与えた。析出した結晶をろ取し水を加え超音波を与えて析出した結晶をろ取すると、融点２４６−２４７℃を有する目的化合物の黄色結晶１１．０ｇが得られた。
【０４３９】
【参考例２５】
２，５−ジヒドロキシ−４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド
ｔ−ブチルハイドロキノン４９．８４ｇ、ジクロロメチルメチルエーテル５８．６３ｇ、四塩化チタン９６．７５ｇ及び塩化メチレン１２５０ｍｌを用い参考例１に準じて反応させると、融点１７８−１７９℃を有する目的化合物の褐色粉末９．４３ｇが得られた。
【０４４０】
【参考例２６】
７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
参考例２５で得られた２，５−ジヒドロキシ−４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド５．５３ｇ、炭酸カリウム３．９４ｇ、アクリル酸ｔ−ブチルエステル５．４８ｇ及びジメチルホルムアミド１１１ｍｌを用い参考例３に準じて反応させると、目的化合物の黄色針状結晶１．９２ｇが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）　１．３８　（９Ｈ，　ｓ），　１．５３　（９Ｈ，　ｓ），　４．６９　（１Ｈ，ｓ），　４．８７　（２Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｓ），　６．８０　（１Ｈ，　ｓ），　７．２４　（１Ｈ，　ｓ）。
【０４４１】
【参考例２７】
７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例２６で得られた７−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．９２ｇ、トリフルオロ酢酸１９ｍｌ及び塩化メチレン３８ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、残査にｎ−ヘキサン及びイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すると、融点２０２℃（ｄｅｃ．）を有する目的化合物の黄色針状結晶１．４６ｇが得られた。
【０４４２】
【参考例２８】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニルクロリド
参考例５で得られた６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸０．５０ｇ、オキサリルクロリド０．２５ｇ及び無水テトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物にジメチルホルムアミド２滴を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌したのち、反応溶液より溶剤を留去し、減圧乾燥すると、目的化合物の褐色固体０．５６ｇが粗精製物として得られた。
【０４４３】
【参考例２９】
６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸アミド
参考例７１で得られた６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル１１．７ｇ、３規定水酸化カリウム５２．２ｍｌ及び１，４−ジオキサン９９ｍｌの混合物を２８時間加熱還流した。反応混合物を放冷後３規定塩酸で中和し、析出した結晶を濾過すると、目的化合物の橙色結晶６．９８ｇが得られた。
【０４４４】
【参考例３０】
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
５−フルオロサリチルアルデヒド１．００ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン０．１７ｇ及びアクリロニトリル１．９０ｇを用い参考例３に準じて反応させると、融点８５−８８℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．８０ｇが得られた。
【０４４５】
【参考例３１】
６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例３０で得られた６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル０．７８ｇ、水酸化ナトリウム２．４０ｇ、１，４−ジオキサン２０ｍｌ及び蒸留水２０ｍｌの混合物を８時間加熱還流した。室温で一晩放置後４．５時間加熱還流したのちにエタノール２５ｍｌを加えさらに３６時間加熱還流した。室温に冷却したのち反応混合物に濃塩酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄したのちに無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち析出物をｎ−ヘキサンを用いて濾取、洗浄すると融点２０８−２０９℃を有する目的物の黄色粉末０．６９ｇが得られた。
【０４４６】
【参考例３２】
６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
５−メチルサリチルアルデヒド５．００ｇ、炭酸カリウム８．３０ｇ及びアクリロニトリル３０ｍｌの混合物を３．５時間加熱還流したのち一晩放置した。反応混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン３．４０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを加え８５℃で９時間撹拌したのち室温で４日間放置した。反応混合物に水１００ｍｌ、酢酸エチル１５０ｍｌ及びアセトン５０ｍｌを加え不溶物を濾去したのちに酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去し得られた残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ＋”ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐＮＨ_２”（ＭＥＲＣＫ社製）５０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付すと、融点８８−９０℃を有する目的化合物の白色粉末１．１８ｇが得られた。
【０４４７】
【参考例３３】
６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例３２で得られた６−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル１．１０ｇ、水酸化カリウム２．００ｇ、１，４−ジオキサン１５ｍｌ、エタノール３０ｍｌ及び蒸留水２０ｍｌの混合物を２日間加熱還流した。室温に冷却したのち、反応混合物に２規定塩酸水溶液を加え酸性とし１時間撹拌した。析出物を濾取し、蒸留水次いでジイソプロピルエーテルで洗浄すると融点１９２−１９３℃を有する目的物の黄色粉末１．０４ｇが得られた。
【０４４８】
【参考例３４】
７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
４−ベンジルオキシサリチルアルデヒド５．００ｇ、炭酸カリウム６．１０ｇ、アクリロニトリル３０ｍｌ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン２．５０ｇ及びジメチルホルムアミド３０ｍｌを用い参考例３２に準じて反応させると、融点７１−７３℃を有する目的化合物の灰白色粉末２．６６ｇが得られた。
【０４４９】
【参考例３５】
７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例３４で得られた７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル２．６０ｇ、水酸化カリウム２．８０ｇ、１，４−ジオキサン１５ｍｌ、エタノール３５ｍｌ及び蒸留水２５ｍｌを用い参考例３３に準じて反応させると、融点１９８−２０３℃を有する目的化合物の灰白色粉末１．６７ｇが得られた。
【０４５０】
【参考例３６】
６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
５−ブロモサリチルアルデヒド２５．０ｇ、アクリロニトリル２４．４ｍｌ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン２．７９ｇ及び無水ジメチルホルムアミド２５０ｍｌの混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液、２規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付すと、Ｒｆ値＝０．３９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を有する目的化合物の黄色針状結晶８．６９ｇが得られた。
【０４５１】
【参考例３７】
６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
参考例３６で得られた６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル１．００ｇ、フェニルボロン酸０．５２ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２０ｇ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液４．２ｍｌ、無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌを用い実施例１２６に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．３８（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を有する目的化合物の淡黄色粉末０．７５ｇが得られた。
【０４５２】
【参考例３８】
６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例３７で得られた６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル０．８０ｇ、３規定水酸化ナトリウム水溶液１６ｍｌ及びジオキサン８ｍｌを用い参考例４に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．０４１（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を有する目的化合物の淡黄色粉末０．６６ｇが得られた。
【０４５３】
【参考例３９】
６−（３−ピリジル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
参考例３６で得られた６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル１．００ｇ、ピリジン−３−ボロン酸０．５２ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２０ｇ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液４．２ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌを用い実施例１２６に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．３７（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）を有する目的化合物の淡黄色粉末０．４０ｇが得られた。
【０４５４】
【参考例４０】
６−（３−ピリジル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例３９で得られた６−（３−ピリジル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル０．３６ｇ、３規定水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌ及びジオキサン４ｍｌを用い参考例４に準じて反応を行った。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、２規定塩酸水溶液用いて酸性としたのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち減圧乾燥させると、Ｒｆ値＝０．０６（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）を有する目的化合物の淡黄色粉末０．１７ｇが得られた。
【０４５５】
【参考例４１】
２−アミノ−５−フェニル安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル３．００ｇ、フェニルボロン酸１．５９ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６０ｇ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液１３．０ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド６０ｍｌを用い実施例１２６に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．４９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を有する目的化合物の乳白色固体１．３０ｇが得られた。
【０４５６】
【参考例４２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ニトロフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
２−ニトロアニリン１０．０ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート４９．９ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン０．８８ｇのメタノール溶液２００ｍｌを室温で３時間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）に付すと、融点５５−５７℃を有する目的化合物の黄色結晶２３．１ｇが得られた。
【０４５７】
【参考例４３】
２−ニトロフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
参考例４２で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ニトロフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル１８．０ｇのメタノール溶液２００ｍｌに２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１０．８ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。室温で一晩放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付すと、融点８３−８４℃を有する目的化合物の黄色結晶５．７０ｇが得られた。
【０４５８】
【参考例４４】
２−アミノフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル
参考例４３で得られた２−ニトロフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル３．２０ｇ、１０％パラジウム炭素０．６４ｇ及びメタノール６０ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、融点１０２−１０３℃を有する目的化合物の白色結晶２．８１ｇが得られた。
【０４５９】
【参考例４５】
Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−フェニレンジアミン
参考例４２で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ニトロフェニルカルバミン酸−ｔ−ブチルエステル３．４０ｇ、１０％パラジウム炭素０．７０ｇ及びメタノール６０ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、融点９６−９８℃を有する目的化合物の白色結晶３．１１ｇが得られた。
【０４６０】
【参考例４６】
２−（４−ピリジル）−ニトロベンゼン
２−ブロモニトロベンゼン０．６６ｇ、ピリジン−４−ボロン酸０．４０ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１５ｇ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３．３ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド１５ｍｌを用い実施例１２６に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．４５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の褐色油状物質０．２６ｇが得られた。
【０４６１】
【参考例４７】
２−（４−ピリジル）アニリン
参考例４６で得られた２−（４−ピリジル）−ニトロベンゼン０．２５ｇ、１０％パラジウム炭素０．０５ｇ及びメタノール５ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．３１（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の無色固体０．２２ｇが得られた。
【０４６２】
【参考例４８】
２−アミノ−５−（４−ピリジル）安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル０．９０ｇ、ピリジン−４−ボロン酸０．４８ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１８ｇ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液３．９ｍｌ及び無水ジメチルホルムアミド１８ｍｌを用い実施例１２６に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．１６（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を有する目的化合物の白色粉末０．２４ｇが得られた。
【０４６３】
【参考例４９】
２−（２−ピリジル）−ニトロベンゼン
２−ヨードニトロベンゼン１．５０ｇ、トリ−ｎ−ブチル−（２−ピリジル）−すず２．４４ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．２１ｇの無水テトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを加熱還流下、４７時間撹拌した。反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付すと、Ｒｆ値＝０．２９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を有する目的化合物の黄色油状０．６９ｇが得られた。
【０４６４】
【参考例５０】
２−（２−ピリジル）アニリン
参考例４９で得られた２−（２−ピリジル）−ニトロベンゼン０．６８ｇ、１０％パラジウム炭素０．１４ｇ及びメタノール１０ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．６５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の無色油状０．４９ｇが得られた。
【０４６５】
【参考例５１】
６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［２−（ベンジルオキシカルバモイル）フェニル］アミド
参考例２４で得られた２−（６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン０．５０ｇ、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩０．６３ｇ、無水ピリジン１０ｍｌを用い実施例１２５に準じて反応を行った。反応終了後、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水、及び酢酸エチルを加え超音波を与えて析出した結晶を濾取すると、Ｒｆ値＝０．４３（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の黄色粉末０．３６ｇが得られた。
【０４６６】
【参考例５２】
２−ニトロフェニル酢酸エチルエステル
２−ニトロフェニル酢酸６．８０ｇ、エタノール７０ｍｌ及び４規定塩化水素−ジオキサン溶液７０ｍｌを用い参考例９に準じて反応させると、融点５７−５８℃を有する目的化合物の淡褐色結晶７．７０ｇが得られた。
【０４６７】
【参考例５３】
２−アミノフェニル酢酸エチルエステル
参考例５２で得られた２−ニトロフェニル酢酸エチルエステル１．１０ｇ、１０％パラジウム炭素１．００ｇ及びメタノール２０ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．５５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の淡褐色結晶０．９２ｇが得られた。
【０４６８】
【参考例５４】
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
４−メトキシサリチルアルデヒド５．００ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン３．７ｇ、アクリロニトリル１０．６ｇ及び無水トルエン５０ｍｌの混合物を４日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却したのちカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ＋”ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ”（富士シリシア社製）３０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付すと、融点９０−９３℃を有する目的化合物の橙色粉末１．６９ｇが得られた。
【０４６９】
【参考例５５】
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例５４で得られた７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル１．６５ｇ、水酸化カリウム２．５ｇ、１，４−ジオキサン１５ｍｌ、エタノール３０ｍｌ及び蒸留水２０ｍｌを用い参考例３３に準じて反応させると、融点２０１−２０３℃を有する目的化合物の黄色粉末１．０３ｇが得られた。
【０４７０】
【参考例５６】
５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
６−メトキシサリチルアルデヒド５．００ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン３．７ｇ、アクリロニトリル１０．６ｇ及び無水トルエン５０ｍｌを用い参考例５４に準じて反応させると、融点６６−６９℃を有する目的化合物の黄色粉末３．９３ｇが得られた。
【０４７１】
【参考例５７】
５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例５６で得られた５−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル３．９０ｇ、水酸化カリウム５．６ｇ、１，４−ジオキサン３０ｍｌ、エタノール６０ｍｌ及び蒸留水４０ｍｌを用い参考例３３に準じて反応させると、融点２３２−２３３℃を有する目的化合物の淡黄色粉末２．４０ｇが得られた。
【０４７２】
【参考例５８】
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
５−トリフルオロメトキシサリチルアルデヒド４．００ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン２．１０ｇ、アクリロニトリル５．３０ｇ及び無水トルエン５０ｍｌを用い参考例５４に準じて反応させると、融点４８−５０℃を有する目的化合物の橙色固体２．８６ｇが得られた。
【０４７３】
【参考例５９】
６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例５８で得られた６−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル２．８０ｇ、水酸化カリウム３．４ｇ、１，４−ジオキサン２５ｍｌ、エタノール５０ｍｌ及び蒸留水３０ｍｌを用い参考例３３に準じて反応させると、融点１８６−１８８℃を有する目的化合物の淡黄色粉末０．９１ｇが得られた。
【０４７４】
【参考例６０】
６−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
５−ｔ−ブチルサリチルアルデヒド５．００ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン３．１０ｇ、アクリロニトリル１０．６ｇ及び無水トルエン５０ｍｌを用い参考例５４に準じて反応させると、融点８４−８６℃を有する目的化合物の黄色固体１．９６ｇが得られた。
【０４７５】
【参考例６１】
６−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
参考例６０で得られた６−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル１．９０ｇ、水酸化カリウム２．５ｇ、１，４−ジオキサン１５ｍｌ、エタノール３０ｍｌ及び蒸留水２０ｍｌを用い参考例３３に準じて反応させると、融点１９７−１９９℃を有する目的化合物の黄色粉末０．３６ｇが得られた。
【０４７６】
【参考例６２】
２−アミノ−５−（２−ピリジル）安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル１．７０ｇ、トリ−ｎ−ブチル−（２−ピリジル）すず３．００ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．２６ｇ及び無水テトラヒドロフラン３０ｍｌを用い参考例４９に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．４７（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の淡黄色固体０．４４ｇが得られた。
【０４７７】
【参考例６３】
４−（４−ニトロフェノキシ）安息香酸エチルエステル
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン５．００ｇ及び４−ヒドロキシ安息香酸５．８９ｇの無水ジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌに室温で５５重量％水素化ナトリウム１．５５ｇを少しずつ加え、室温で１時間撹拌した。室温で２日間放置したのち、反応溶液より溶剤を留去し、得られた残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶剤を留去したのち、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付すと、Ｒｆ値＝０．２５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を有する目的化合物の淡黄色結晶９．７７ｇが得られた。
【０４７８】
【参考例６４】
４−（４−アミノフェノキシ）安息香酸エチルエステル
参考例６３で得られた４−（４−ニトロフェノキシ）安息香酸エチルエステル７．５０ｇ、１０％パラジウム炭素０．７０ｇ及びメタノール１５０ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．０６（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を有する目的化合物の黄色油状物質６．７２ｇが得られた。
【０４７９】
【参考例６５】
３，４，５−トリメトキシアントラニル酸
３，４，５−トリメトキシアントラニル酸メチルエステル２．００ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌ及びメタノール２５ｍｌを用い参考例４３に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．７３（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の紫色結晶０．４０ｇが得られた。
【０４８０】
【参考例６６】
５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル
５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸１０．０ｇ、エタノール１００ｍｌ及び４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌを用い参考例９に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．７９（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の黄色結晶７．２０ｇが得られた。
【０４８１】
【参考例６７】
５−（２−ジイソピロピルアミノエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルエステル
参考例６６で得られた５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル７．２０ｇ、ジイソプロピルアミノエタノール１４．６ｍｌ、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン３４．０ｇ、トリブチルホスフィン３４．０ｍｌ及び無水トルエン１７０ｍｌを用い実施例７９に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．２４（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の黄色油状物質２．３０ｇが得られた。
【０４８２】
【参考例６８】
５−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）アントラニル酸エチルエステル
参考例６７で得られた５−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−２−ニトロ安息香酸エチルエステル１．００ｇ、１０％パラジウム炭素０．１０ｇ及びエタノール１５ｍｌを用い実施例８２に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．３５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を有する目的化合物の黄色油状物質０．８８ｇが得られた。
【０４８３】
【参考例６９】
５−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ−２−ニトロ安息香酸
参考例６７で得られた５−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル０．６ｇ、２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌ、エタノール５ｍｌを用い実施例４３に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．０５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の白色結晶０．１２ｇが得られた。
【０４８４】
【参考例７０】
５−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシアントラニル酸
参考例６９で得られた５−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ−２−ニトロ安息香酸０．１２ｇ、１０％パラジウム炭素０．０１ｇ及びエタノール２ｍｌを用い、実施例８２に準じて反応させると、Ｒｆ値＝０．６３（シリカゲル薄層クロマトグラフィー；酢酸エチル）を有する目的化合物の黄色油状０．０９ｇが得られた。
【０４８５】
【参考例７１】
６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
５−アセトキシ−４，６−ジ−ｔ−ブチル−５−サリチルアルデヒド１９．８ｇ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン１．７５ｇ及びアクリロニトリル１８．２ｇを用い参考例３に準じて反応させると、目的化合物１５．０ｇが得られた。
【０４８６】
【参考例７２】
６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸参考例２９で得られた６−アセトキシ−５，７−ジ−ｔ−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸アミド１３．１ｇ、４規定塩酸−ジオキサン２６８ｍｌ及び６規定塩酸水溶液５０ｍｌの混合物を７０時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、析出した無機塩を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残査に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より溶媒を留去し、得られた残査をメタノールを用いて洗浄すると、目的化合物６．６９ｇが得られた。
【０４８７】
【試験例１】
細胞増殖抑制作用
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、ヒト組替え体）により誘発される細胞増殖と、それに対する被験物質の細胞増殖抑制作用を調べた。ヒトさい帯静脈内皮細胞（クラボウ）は、５％牛胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）を終濃度６０　Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）を終濃度６０　ｍｇ／ｍｌ、アンフォテリシンＢ（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）を終濃度１　ｍｇ／ｍｌで添加したＭｅｄｉｕｍ１９９（ＧＩＢＣＯ　ＢＲＬ）中で培養した。培養は３７℃、５％ＣＯ_２通気下で行なった。細胞にＶＥＧＦ（和光純薬工業）を終濃度５０　ｎｇ／ｍｌで添加し、０．２９μＭ〜３００μＭの濃度の被験物質を添加して３日後に、Ｃｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ−８　（ＤＯＪＩＮＤＯ）を用いて各濃度における細胞増殖の程度（細胞増殖率）をそれぞれ求めた。これらの結果から５０％細胞増殖阻害濃度（５０％細胞増殖阻害濃度は、ＶＥＧＦ非存在下における細胞増殖率を０、５０ｎｇ／ｍｌＶＥＧＦ存在下における細胞増殖率を１００としたときの、細胞増殖率が５０になる濃度とした。）を求めることにより、当該被験物質の細胞増殖抑制作用の程度を評価した。なお、比較として、トラニラスト（キッセイ薬品）を用いた。
【０４８８】
その結果、実施例４（化合物番号１−２２４）、実施例５（化合物番号１−１０８）、実施例６（化合物番号１−１１４）、実施例９（化合物番号１−１０９）、実施例１１（化合物番号１−１１５）、実施例１４（化合物番号１−３７）、実施例１５（化合物番号１−７４）、実施例１６（化合物番号１−１２）、実施例１７（化合物番号１−２６２）、実施例１９（化合物番号１−２６３）、実施例２０（化合物番号１−２４０）、実施例２３（化合物番号３−２４）、実施例２４（化合物番号１−１２５）、実施例２５（化合物番号１−１２３）、実施例２６（化合物番号１−１２２）、実施例２７（化合物番号１−３８）、実施例２９（化合物番号１−２５８）、実施例３０（化合物番号１−２１７）、実施例３１（化合物番号１−５４）、実施例３３（化合物番号２−１６）、実施例３５（化合物番号２−１７）、実施例３６（化合物番号１−６９）、実施例３７（化合物番号１−９１）、実施例３９（化合物番号１−１６８）、実施例４０（化合物番号１−２２６）、実施例４１（化合物番号１−２３９）、実施例４２（化合物番号１−１２０）、実施例４４（化合物番号１−２５７）、実施例４６（化合物番号１−２２９）、実施例５２（化合物番号１−１４３）、実施例５４（化合物番号２−１５）、実施例５５（化合物番号１−９９）、実施例５６（化合物番号１−１００）、実施例５７（化合物番号１−９８）、実施例５８（化合物番号１−１０１）、実施例５９（化合物番号２−１４）、実施例６０（化合物番号１−１０２）、実施例６１（化合物番号１−１０３）、実施例６３（化合物番号１−２２８）、実施例６４（化合物番号１−２３０）、実施例６５（化合物番号１−２３１）、実施例６６（化合物番号１−１７５）、実施例６７（化合物番号１−１７９）、実施例７４（化合物番号１−２７３）、実施例８３（化合物番号１−２２５）、実施例８４（化合物番号１−１０４）、実施例８５（化合物番号１−２７２）、実施例８９（化合物番号１−３１５）、実施例９０（化合物番号１−３０５）、実施例９１（化合物番号１−２８８）、実施例９２（化合物番号１−２８９）、実施例９４（化合物番号１−２８６）、実施例９７（化合物番号１−３４８）、実施例１０３（化合物番号１−２４３）、実施例１０６（化合物番号１−３５６）実施例１０９（化合物番号１−６７）、実施例１１１（化合物番号１−３１７）、実施例１１２（化合物番号１−３３６）、実施例１１３（化合物番号１−３３１）、実施例１１４（化合物番号１−３２６）、実施例１１６（化合物番号１−３３２）、実施例１１８（化合物番号１−３０１）、実施例１２０（化合物番号１−３０３）、実施例１２１（化合物番号１−３０２）、実施例１２２（化合物番号１−３２５）、実施例１２４（化合物番号１−３１６）、実施例１２５（化合物番号１−２９９）、実施例１２６（化合物番号１−３２０）、実施例１２７（化合物番号１−３２１）、実施例１２８（化合物番号１−７０）、実施例１３０（化合物番号１−３１９）、実施例１３１（化合物番号１−２９８）、実施例１３２（化合物番号１−３１４）、実施例１３３（化合物番号１−３０９）及び実施例１３４（化合物番号１−３０４）番の化合物がトラニラストの３倍以上の細胞増殖抑制作用を示し、
実施例４（化合物番号１−２２４）、実施例５（化合物番号１−１０８）、実施例９（化合物番号１−１０９）、実施例１６（化合物番号１−１２）、実施例１７（化合物番号１−２６２）、実施例１９（化合物番号１−２６３）、実施例２０（化合物番号１−２４０）、実施例３３（化合物番号２−１６）、実施例３５（化合物番号２−１７）、実施例３７（化合物番号１−９１）、実施例４１（化合物番号１−２３９）、実施例４２（化合物番号１−１２０）、実施例４４（化合物番号１−２５７）、実施例４６（化合物番号１−２２９）、実施例５４（化合物番号２−１５）、実施例５５（化合物番号１−９９）、実施例５７（化合物番号１−９８）、実施例５８（化合物番号１−１０１）、実施例５９（化合物番号２−１４）、実施例６３（化合物番号１−２２８）、実施例６４（化合物番号１−２３０）、実施例８４（化合物番号１−１０４）、実施例８３（化合物番号１−２２５）、実施例８９（化合物番号１−３１５）、実施例９０（化合物番号１−３０５）、実施例９２（化合物番号１−２８９）、実施例９４（化合物番号１−２８６）、実施例９７（化合物番号１−３４８）、実施例１０６（化合物番号１−３５６）、実施例１０９（化合物番号１−６７）、実施例１１１（化合物番号１−３１７）、実施例１１２（化合物番号１−３３６）、実施例１１３（化合物番号１−３３１）、実施例１１４（化合物番号１−３２６）、実施例１１６（化合物番号１−３３２）、実施例１２０（化合物番号１−３０３）、実施例１２１（化合物番号１−３０２）、実施例１２４（化合物番号１−３１６）、実施例１２６（化合物番号１−３２０）、実施例１３０（化合物番号１−３１９）、実施例１３１（化合物番号１−２９８）又は実施例１３３（化合物番号１−３０９）番の化合物がトラニラストの１０倍以上の細胞増殖抑制作用を示し、
実施例１６（化合物番号１−１２）、実施例１９（化合物番号１−２６３）、実施例２０（化合物番号１−２４０）、実施例３３（化合物番号２−１６）、実施例３５（化合物番号２−１７）、実施例４２（化合物番号１−１２０）、実施例４４（化合物番号１−２５７）、実施例５４（化合物番号２−１５）、実施例５８（化合物番号１−１０１）、実施例８４（化合物番号１−１０４）、実施例９０（化合物番号１−３０５）、実施例９４（化合物番号１−２８６）、実施例９７（化合物番号１−３４８）、実施例１１２（化合物番号１−３３６）、実施例１１６（化合物番号１−３３２）又は実施例１２１（化合物番号１−３０２）番の化合物がトラニラストの３０倍以上の細胞増殖抑制作用を示した。
【０４８９】
【試験例２】
アルドースリダクターゼ阻害作用
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１％）又は試験化合物及びＤＭＳＯ（１％）を含むリンナトリウム酸緩衝液（０．３ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．２）３０μＬに、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）溶液（１．５ｍｍｏｌ／Ｌ）２０μＬ及びアルドースリダクターゼ溶液（０．０６５ｕｎｉｔ／ｍＬ）２０μＬを添加し、３０℃で５分間プレインキュベートした。その後、ＤＬ−グリセルアルデヒド（６６ｍｍｏｌ／Ｌ）３０μＬを添加し、反応を開始した。３４０ｎｍの波長にて吸光度を４分間測定し、１分間あたりの吸光度の変化（アルドースリダクターゼ活性の指標）を算出した。ＤＭＳＯ存在下で測定した吸光度の変化を５０％抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を表５に示した。
【０４９０】
【表５】

本発明化合物は優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を示した。
【０４９１】
【試験例３】
コラーゲン合成抑制作用
トランスフォーミング・グロース・ファクターβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　β（ＴＧＦ−β））により誘導されるコラーゲン合成に対する試験化合物の抑制作用を調べた。コラーゲン合成は、Ｉｓｂｒｕｃｋｅｒらの方法（Ｉｓｂｒｕｃｋｅｒ，　Ｒ．　Ａ．　ｅｔ　ａｌ．Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．，　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　１４９，　１２０−１２６（１９９８））に従って測定した。９６穴プレートに細胞を播き、集密的細胞単層（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）となった後、インスリン（５μｇ／ｍＬ）、トランスフェリン（５μｇ／ｍＬ）及び亜セレン酸（５ｎｇ／ｍＬ）を含む無血清のダルベッコズ・モディファイド・イーグル培地（ＩＴＳ（ベクトン・ディッキンソン）、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ））に交換した。１日後、インスリンライク・グロース・ファクターＩＩ（シグマ、ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ＩＩ（ＩＧＦＩＩ）、１０ｎｇ／ｍＬ）及びＬ−アスコルビン酸（シグマ、５０μｇ／ｍＬ）入りのＩＴＳ、ＤＭＥＭ培地に交換し、ＴＧＦ−β（ｇｅｎｚｙｍｅ、５ｎｇ／ｍＬ）で刺激し、同時に試験化合物を各種濃度で添加し、約４３時間培養した。培養終了の約２０時間前に、ＰＲＯＬＩＮＥ　Ｌ−［２，３，４，５−３Ｈ］（第一化学薬品、３７ｋＢｑ）を添加した。
【０４９２】
次に、トリクロロ酢酸（和光、１０％）でタンパク質を沈殿させ、エタノール（和光）：エーテル（三菱ファインケミカル）（３：１）で洗浄後、沈殿中のコラーゲンをコラゲナーゼｔｙｐｅ　ＶＩＩ（ＳＩＧＭＡ、２ｍｇ／ｍＬ）で分解し、トリクロロ酢酸（１０％）及びタンニン酸（和光、５％）でタンパク質を沈殿させ、上清に含まれる^３Ｈ（トリチウム）の量をトップカウント（Ｔｏｐ　Ｃｏｕｎｔ、パッカード）で測定した。
【０４９３】
試験化合物の作用はＴＧＦ−βで誘導されるコラーゲン合成の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）により評価した。その結果を表６に示した。また、比較化合物としてトラニラストを用いた。
【０４９４】
なお、試験にはラット腎臓由来線維芽細胞株ＮＲＫ−４９Ｆ細胞（大日本製薬）を用い、ウシ胎児血清（２．５％、ｆａｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、三光純薬）、Ｎｕ　Ｓｅｒｕｍ（２．５％、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ペニシリンＧ（ギブコＢＲＬ、１００ｕｎｉｔ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（ギブコＢＲＬ、１００μｇ／ｍＬ）及びファンギゾン（ギブコＢＲＬ、２．５μｇ／ｍＬ）を添加したＤＭＥＭ培地（低グルコース、ギブコＢＲＬ）で培養した。
【０４９５】
【表６】

本発明化合物は優れたコラーゲン合成抑制作用を示した。
【０４９６】
【製剤例１】
注射剤
１．５　重量％の実施例１の化合物を、１０容量％のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造する。
【０４９７】
【製剤例２】
ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００　ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得て、洗浄後、乾燥する。
【０４９８】
【製剤例３】
錠剤
下記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠４９０　ｍｇの錠剤とする。
【０４９９】

尚、所望により、剤皮を塗布することができる。
【０５００】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は、優れた血管内皮細胞増殖抑制作用を示すため、糖尿病性網膜症及び網膜症、癌、リウマチの治療剤又は予防剤として有用である。
【０５０１】
また、本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用及びコラーゲン合成抑制作用を示すため、糖尿病性合併症に対する優れた予防又は治療活性を有し、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤、又は、線維化抑制剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention has an excellent inhibitory action on the proliferation of vascular endothelial cells (particularly, has an excellent preventive or therapeutic activity against diabetic retinopathy, retinopathy, cancer, rheumatism) and a preventive or therapeutic activity against diabetic complications. (In addition to diabetic retinopathy, it has an excellent preventive or therapeutic activity against diabetic neuropathy, diabetic nephropathy and diabetic macrovascular disorder, and an effect of inhibiting fibrosis.) Chromene derivative and its pharmacologically acceptable The present invention relates to a medicine containing a salt as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Heretofore, there is no effective agent as a therapeutic agent for the proliferation action of vascular endothelial cells. Tranilast is disclosed in WO 98/47504 as a prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with hyperproliferation of retinal pigment epithelial cells. However, the activity of tranilast for inhibiting the growth of vascular endothelial cells is not sufficient, and the activity for preventing or treating diabetic complications is not sufficient. It is rare.
[0003]
Compounds having a structure similar to that of the compound of the present invention are described in Japanese Patent No. 3076066 (Japanese Patent Application No. 10-502698, WO 98/08836) and WO 00/06085. There is no suggestion of an angiogenesis inhibitory effect.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In order to solve the above problems, the present inventors have conducted various studies on chromene derivatives and chroman derivatives. The present invention was found to show a preventive or therapeutic effect for diabetic complications, and completed the present invention.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention uses the formula
[0006]
Embedded image

[0007]
[Wherein, R ¹ Is a hydrogen atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. ), C ₆ ~ C ₁₀ Aryl group or C ₁ ~ C ₁₂ Represents an acyl group,
R ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkyl group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the following substituent group β), an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the following substituent group β), a hydroxyl group, and a substituent C that may be ₁ ~ C ₆ Alkoxy group {the substituent is a halogen atom and optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ The aryl group is selected from the group consisting of the following substituent group β. ｝, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkoxy group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryloxy group (the substituent is selected from the following substituent group β), C ₁ ~ C ₁₂ An acyloxy group, an amino group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group α), a nitro group or a cyano group;
R ⁶ Is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a hydroxyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkyl group and optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ The aryl group is selected from the group consisting of the following substituent group β. ｝, C ₂ ~ C ₆ Alkenyl group, C ₂ ~ C ₆ Alkynyl group, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkyl group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the following substituent group β), an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the following substituent group β), Good C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group ｛The substituent is a hydroxyl group, a cyano group, a formyl group, a C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkoxy group and a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group β). ｝, C ₂ ~ C ₆ Alkenyloxy group, C ₂ ~ C ₆ Alkynyloxy group, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkoxy group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryloxy group (the substituent is selected from the following substituent group β), an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic oxy group (the substituent is selected from the following substituent group β), C ₂ ~ C ₇ Alkylcarbonyloxy group, C ₁ ~ C ₆ An alkylthio group or an amino group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group α);
R ⁷ And R ⁸ Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkyl group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the following substituent group β) or an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the following substituent group β);
...... Represents a double bond or a single bond,
Ar is optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the following substituent group δ) or an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (in the ring, the substituent is selected from the following substituent group δ) Indicates that
Substituent group α is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl group {the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ Aryl group, hydroxyl group, amino group which may be substituted (the substituent is ₁ ~ C ₆ It is an alkyl group. ) And a 5- to 10-membered heterocyclic group. ｝, C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ Aryl group (the substituent is a halogen atom), hydroxyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group, C ₆ ~ C ₁₀ Aryloxy group, 5- to 10-membered heterocyclic oxy group, C ₂ ~ C ₇ Alkylcarbonyl group, C ₇ ~ C ₁₁ Arylcarbonyl group, 5- to 10-membered heterocyclic carbonyl group, C ₂ ~ C ₇ Alkoxycarbonyl group, C ₂ ~ C ₇ Alkylaminocarbonyl group, C ₇ ~ C ₁₁ Arylaminocarbonyl group, C ₂ ~ C ₇ Alkylamino (thiocarbonyl) group and C ₇ ~ C ₁₁ A group consisting of arylamino (thiocarbonyl) groups,
Substituent group β is a halogen atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is a halogen atom), a carboxyl group and ₂ ~ C ₇ A group consisting of an alkoxycarbonyl group,
Substituent group γ is a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. ), C ₆ ~ C ₁₀ An aryloxy group, an amino group which may be substituted (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group α), C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the substituent group β), an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the substituent group β), a carboxyl group, C ₂ ~ C ₇ A group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group,
Substituent group δ is a halogen atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), C ₃ ~ C ₆ Cycloalkyl group, C ₂ ~ C ₇ Alkylcarbonyl group, optionally substituted C ₇ ~ C ₁₁ An arylcarbonyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic carbonyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), carboxyl Group, C which may be substituted ₂ ~ C ₇ An alkoxycarbonyl group (the substituent is a C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. ), Optionally substituted C ₇ ~ C ₁₁ An aryloxycarbonyl group (the substituent is selected from the substituent group β), an optionally substituted carbamoyl group (the substituent is selected from the substituent group α), and an optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the substituent group β), an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the substituent group β), a hydroxyl group, and a substituent C that may be ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyloxy group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynyloxy group (the substituent is selected from the above substituent group γ), C ₃ ~ C ₆ Cycloalkoxy group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryloxy group (the substituent is selected from the above substituent group β), a mercapto group, a sulfo group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkylthio group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenylthio group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ Alkynylthio group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), C ₃ ~ C ₆ Cycloalkylthio group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An arylthio group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkylsulfinyl group (the substituent is selected from the above substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenylsulfinyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynylsulfinyl group (the substituent is selected from the above substituent group γ), C ₃ ~ C ₆ Cycloalkylsulfinyl group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An arylsulfinyl group (the substituent is selected from the above substituent group β), an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkylsulfonyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenylsulfonyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynylsulfonyl group (the substituent is selected from the above substituent group γ), C ₃ ~ C ₆ Cycloalkylsulfonyl group, optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An arylsulfonyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), a sulfamoyl group which may be substituted (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group α), an amino group which may be substituted ( The substituent is selected from the above-mentioned substituent group α)), a nitro group and a cyano group,
However, 3-{(2H-chromen-3-carbonyl) amino} pyridine, 4-{(2H-chromen-3-carbonyl) amino} pyridine, N- [3- {2- (diisopropylamino) ethoxy} -4 -Methoxyphenyl] -6-chloro-2H-chromen-3-carboxamide, N- [3- {3- (diisopropylamino) propoxy} -4-methoxyphenyl] -6-chloro-2H-chromen-3-carboxamide and N- [3- {3- (diisopropylamino) propyl} -4-methoxyphenyl] -6-chloro-2H-chromen-3-carboxamide is excluded. ]
And a method for preventing or treating diabetic retinopathy or retinopathy using the same and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0008]
In the present invention, "C ₁ ~ C ₆ The “alkyl group” is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n -Pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl , 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl or 2-ethylbutyl, preferably a straight chain having 1 to 4 carbon atoms. Or a branched alkyl group (C ₁ ~ C ₄ Alkyl group), and more preferably, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (C ₁ ~ C ₃ Alkyl group), and even more preferably, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms (C ₁ ~ C ₂ Alkyl group).
[0009]
In the present invention, "C ₆ ~ C ₁₀ The “aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and may be, for example, a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
[0010]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. )) Is the same or different one to three of the above-mentioned “C ₆ ~ C ₁₀ The aforementioned “C” which may be substituted by the “aryl group” ₁ ~ C ₆ Alkyl group ", for example, benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, indenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, -Phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, -Phenylbutyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 5-phenylpentyl, 1 -Naphthyl pentyl, 2-naphthyl pen Tyl, 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthyl It may be a hexyl, 2-naphthylhexyl, 3-naphthylhexyl, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl or 6-naphthylhexyl group, preferably a C group substituted by one phenyl group. ₁ ~ C ₄ An alkyl group, more preferably a methyl, benzyl or 4-phenylbutyl group.
[0011]
In the present invention, "C ₁ ~ C ₁₂ An "acyl group" is an acyl group having 1 to 12 carbon atoms, for example, an optionally substituted alkylcarbonyl group, alkenylcarbonyl group, alkynylcarbonyl group, cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group. , An alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkylsulfonyl group, an alkenylsulfonyl group, an alkynylsulfonyl group, a cycloalkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a heterocyclic sulfonyl group or a sulfamoyl group. ₂ ~ C ₇ Alkylcarbonyl group or C ₁ ~ C ₆ Alkylsulfonyl group, more preferably C ₂ ~ C ₇ It is an alkylcarbonyl group.
[0012]
In the present invention, the `` halogen atom '' is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, in the substituent group δ, more preferably, A bromine atom, in a substituent of an alkyl, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, even more preferably a fluorine atom, and in other substituents, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom. Atom, and even more preferably a chlorine atom.
[0013]
In the present invention, "C ₃ ~ C ₆ The “cycloalkyl group” is a 3- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon, and is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl group.
[0014]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ The alkyl group (the substituent is a halogen atom)] is the same as or different from the above-mentioned “C” which may be substituted by 1 to 9 identical or different “halogen atoms”. ₁ ~ C ₆ Alkyl group ", for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, It may be a 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl or 2,2-dibromoethyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine. The same or different 1 to 6 substituents selected from the group consisting of ₁ ~ C ₄ An alkyl group, and more preferably, C 1 to C 4 which may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom. ₁ ~ C ₃ Alkyl group, and even more preferably, C 1 to C 3 which may be substituted by 1 to 3 fluorine atoms. ₁ ~ C ₂ It is an alkyl group, particularly preferably a methyl or trifluoromethyl group.
[0015]
In the present invention, "C ₁ ~ C ₆ The “alkoxy group” is the aforementioned “C ₁ ~ C ₆ Alkyl group "is an oxygen atom having a bond, preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C ₁ ~ C ₄ Alkoxy group), and more preferably, a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (C ₁ ~ C ₃ Alkoxy group), and even more preferably, an alkoxy group having 1 or 2 carbon atoms (C ₁ ~ C ₂ Alkoxy group), and most preferably a methoxy group.
[0016]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ The alkoxy group (the substituent is a halogen atom) "is the same as the above-mentioned" optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is a halogen atom) "is an oxygen atom bonded thereto, and preferably 1 to 6 identical or different alkyl groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; C which may be substituted ₁ ~ C ₄ An alkoxy group, more preferably a C-substituted group which may be substituted by the same or different 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom ₁ ~ C ₃ An alkoxy group, and even more preferably a C 1 to 3 fluorine atom which may be substituted. ₁ ~ C ₂ It is an alkoxy group, particularly preferably a methoxy or trifluoromethoxy group.
[0017]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₇ The “alkoxycarbonyl group” is the aforementioned “C ₁ ~ C ₆ An "alkoxy group" is a carbonyl group bonded thereto, ₁ ~ C ₄ A carbonyl group to which an alkoxy group is bonded (C ₂ ~ C ₅ Alkoxycarbonyl group), and more preferably, C ₁ ~ C ₃ A carbonyl group to which an alkoxy group is bonded (C ₂ ~ C ₄ Alkoxycarbonyl group), and even more preferably, C ₁ ~ C ₂ A carbonyl group to which an alkoxy group is bonded (C ₂ ~ C ₃ Alkoxycarbonyl group), and most preferably a methoxycarbonyl group.
[0018]
In the present invention, "C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ The aryl group (the substituent is selected from the substituent group β) ”is the same as the“ C ”which may be substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from the“ substituent group β ”. ₆ ~ C ₁₀ Aryl group ", preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ A phenyl group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0019]
In the present invention, the "5- to 10-membered heterocyclic group" is a 5- to 10-membered saturated or unsaturated heteroatom wherein the heteroatoms in the ring are 1 to 4 heteroatoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A heterocyclic group, which may be condensed with a benzene ring or a pyridine ring; ₃ ~ C ₄ It may be substituted with an alkylene group, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, An aromatic heterocyclic group such as a pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group; a saturated or partially unsaturated heterocyclic group such as morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl or piperazinyl group; 4,5,6,7-tetrahydro-benz [b] furan, 4,5,6,7-tetrahydro-benz [b] thiophene, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-indo A bicyclic heterocyclic group such as ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Is preferably a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur And more preferably a 6-membered unsaturated heterocyclic group (the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms), and even more preferably a pyridyl group. And most preferably a 3-pyridyl group, and in Ar, preferably a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group (a group in which the heteroatom in the ring comprises a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) And the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a benzene ring or a pyridine ring, ₃ ~ C ₄ It may be substituted by an alkylene group. ), More preferably a 5 to 6-membered unsaturated heterocyclic group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different from one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms). The ring may be condensed with a pyridine ring and may be substituted with a tetramethylene group.) Even more preferably, a 5-membered unsaturated heterocyclic group (a heteroatom in the ring) Is the same or different and one or two hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom. The ring may be substituted by a tetramethylene group.), And most preferably tetrahydro A benzothienyl or imidazolyl group, and in the other substituents, preferably a 5- or 6-membered saturated atom wherein the heteroatom in the ring is 1 to 3 heteroatoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Or an unsaturated heterocyclic group Ri, more preferably, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, piperidyl or 4,5,6,7-tetrahydro - a benz [b] thiophene groups.
[0020]
In the present invention, the “optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the substituent group β)” is the same or different 1 to 1 selected from the above “substituent group β”. The “5- to 10-membered heterocyclic group” which may be substituted by four substituents, preferably a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the heteroatom in the ring is nitrogen And the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of atoms, oxygen atoms and sulfur atoms. The ring may be fused with a benzene ring or a pyridine ring. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is a halogen atom). Or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), more preferably A 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is 1 to 4 nitrogen atoms. The ring may be fused with a benzene ring. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). And a 6-membered saturated heterocyclic group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen), and even more preferably. Is a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is 1 to 2 nitrogen atoms. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). Or a morpholyl group, particularly preferably an optionally substituted pyridyl group or a pyrazolyl group. ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is a fluorine atom). ｝.
[0021]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ Alkoxy group {the substituent is a halogen atom and optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from a substituent group β). ｝ ”Represents the“ halogen atom ”or the“ optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ Aryl group (the substituent is selected from substituent group β) ”, and the above-mentioned“ C ”which may be further substituted by the same or different 1 to 4“ halogen atoms ” ₁ ~ C ₆ Alkoxy group ", preferably 1 to 5 identical or different halogen atoms or 1 C ₆ ~ C ₁₀ C which may be substituted by an aryl group ₁ ~ C ₆ An alkoxy group, more preferably a C group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom or one phenyl group. ₁ ~ C ₆ An alkoxy group, even more preferably C ₁ ~ C ₃ An alkoxy group, particularly preferably a methoxy group.
[0022]
In the present invention, "C ₃ ~ C ₆ The "cycloalkoxy group" is the above-mentioned "C ₃ ~ C ₆ A "cycloalkyl group" is an oxygen atom bonded thereto, and is a cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy group, preferably a cyclopentyloxy or cyclohexyloxy group.
[0023]
In the present invention, "C ₆ ~ C ₁₀ The “aryloxy group” is the above-mentioned “C ₆ ~ C ₁₀ An “aryl group” is an oxygen atom bonded thereto, and is preferably a phenoxy group.
[0024]
In the present invention, "C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ The aryloxy group (the substituent is selected from the substituent group β) ”is the above-mentioned“ optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the group of substituents β) ”is an oxygen atom bonded thereto. In the group of substituents δ, a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₇ A phenoxy group which may be substituted by one or two identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups, more preferably a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ A phenoxy group which may be substituted by the same or different one or two substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups, and among other substituents, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C that may be ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ It is a phenoxy group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0025]
In the present invention, "C ₁ ~ C ₁₂ The “acyloxy group” is the above-mentioned “C ₁ ~ C ₁₂ An "acyl group" is an attached oxygen atom, preferably ₂ ~ C ₇ Alkylcarbonyloxy group or C ₁ ~ C ₆ Alkylsulfonyloxy group, more preferably C ₂ ~ C ₇ It is an alkylcarbonyloxy group.
[0026]
In the present invention, "an optionally substituted amino group (the substituent is ₁ ~ C ₆ It is an alkyl group. ) "Is the same or different one or two C ₁ ~ C ₆ An amino group which may be substituted with an alkyl group, for example, amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, pentylamino group, hexylamino group, dimethylamino group, diethylamino group Group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group or methylethylamino group, preferably two identical or different C 2 groups. ₁ ~ C ₆ An alkyl group is a substituted amino group, more preferably two identical or different C 2 groups. ₁ ~ C ₄ An alkyl group is a substituted amino group, even more preferably two identical C 2 ₁ ~ C ₃ An alkyl group is a substituted amino group, particularly preferably a dimethylamino or diisopropylamino group.
[0027]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ Aryl group, hydroxyl group, amino group which may be substituted (the substituent is ₁ ~ C ₆ It is an alkyl group. ) And a 5- to 10-membered heterocyclic group. ”Means“ C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group ", a hydroxyl group, the aforementioned" optionally substituted amino group (the substituent is ₁ ~ C ₆ It is an alkyl group. )) And a 5- to 10-membered heterocyclic group. ₁ ~ C ₆ Alkyl group ", preferably a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₆ An alkyl) amino group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms). C which may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group ₁ ~ C ₆ Alkyl group, more preferably phenyl group, hydroxyl group, di (C ₁ ~ C ₄ Alkyl) amino group or a 6-membered saturated heterocyclic group, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms. Good C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, and even more preferably, phenyl group, hydroxyl group, di (C ₁ ~ C ₃ Alkyl) amino group or piperidyl group ₁ ~ C ₄ An alkyl group, particularly preferably a C-phenyl group which may be substituted by a phenyl group, a dimethylamino group, a diisopropylamino group or a piperidino group. ₁ ~ C ₄ An alkyl group, most preferably a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a 4-phenylbutylcarbamoyl group, a 2-dimethylaminoethylcarbamoyl group, a 2-diisopropylaminoethylcarbamoyl group or a 2-piperidinoethylcarbamoyl group. .
[0028]
In the present invention, "C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ The aryl group (the substituent is a halogen atom)] is the same as the above-mentioned “C” which may be substituted by 1 to 5 identical or different “halogen atoms”. ₆ ~ C ₁₀ Aryl group '', preferably a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, more preferably The same or different one or two substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom are phenyl groups which may be substituted.
[0029]
In the present invention, the “5- to 10-membered heterocyclic oxy group” is an oxygen atom to which the “5- to 10-membered heterocyclic group” is bonded, preferably a 5- to 6-membered saturated heterocyclic oxy group (the ring Wherein the heteroatoms are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), and more preferably a 6-membered saturated heterocyclic oxy group (the ring Wherein the hetero atom is one or two nitrogen atoms), and even more preferably a tetrahydropyranyl group.
[0030]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₇ The “alkylcarbonyl group” is the above-mentioned “C ₂ ~ C ₇ Alkyl group "is a bonded carbonyl group, preferably ₁ ~ C ₄ A carbonyl group having an alkyl group bonded thereto (C ₂ ~ C ₅ Alkylcarbonyl group), and more preferably, C ₁ ~ C ₃ A carbonyl group having an alkyl group bonded thereto (C ₂ ~ C ₄ Alkylcarbonyl group), and even more preferably, C ₁ ~ C ₂ A carbonyl group having an alkyl group bonded thereto (C ₂ ~ C ₃ Alkylcarbonyl group), and most preferably an acetyl group.
[0031]
In the present invention, "C ₇ ~ C ₁₁ The "arylcarbonyl group" is the above-mentioned "C ₆ ~ C ₁₀ An “aryl group” is a bonded carbonyl group, preferably a benzoyl group.
[0032]
In the present invention, the “5- to 10-membered heterocyclic carbonyl group” is a carbonyl group to which the “5- to 10-membered heterocyclic group” is bonded, and in the substituent group γ, preferably, 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom. The substituent is a hydroxyl group. ), And more preferably, a 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) The substituent is a hydroxyl group), and even more preferably, a piperidylcarbonyl group which may be substituted (the substituent is a hydroxyl group); Preferably, it is a 5- to 6-membered unsaturated complex. A heterocyclic carbonyl group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms), more preferably A 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (a heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms).
[0033]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₇ The “alkylaminocarbonyl group” is one of the above “C ₁ ~ C ₆ An "alkyl group" is a carbamoyl group bonded to a nitrogen atom, preferably one C ₁ ~ C ₄ The alkyl group is a carbamoyl group bonded to a nitrogen atom, more preferably one C ₁ ~ C ₃ The alkyl group is a carbamoyl group bonded to a nitrogen atom, even more preferably one C ₁ ~ C ₂ The alkyl group is a carbamoyl group bonded to a nitrogen atom, most preferably a methylaminocarbonyl group.
[0034]
In the present invention, "C ₇ ~ C ₁₁ An “arylaminocarbonyl group” is one such “C ₆ ~ C ₁₀ An "aryl group" is a carbamoyl group bonded to a nitrogen atom, preferably a phenylcarbamoyl group.
[0035]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₇ An “alkylamino (thiocarbonyl) group” is one such “C ₁ ~ C ₆ An "alkyl group" is a thiocarbamoyl group bonded to a nitrogen atom, preferably one C ₁ ~ C ₄ The alkyl group is a thiocarbamoyl group bonded to a nitrogen atom, more preferably one C ₁ ~ C ₃ The alkyl group is a thiocarbamoyl group bonded to a nitrogen atom, even more preferably one C ₁ ~ C ₂ An alkyl group is a thiocarbamoyl group bonded to a nitrogen atom, most preferably a methylamino (thiocarbonyl) group.
[0036]
In the present invention, "C ₇ ~ C ₁₁ An “arylamino (thiocarbonyl) group” is one such “C ₆ ~ C ₁₀ An "aryl group" is a thiocarbamoyl group bonded to a nitrogen atom, preferably a phenyl (thiocarbamoyl) group.
[0037]
In the present invention, the “optionally substituted amino group (the substituent is selected from the substituent group α)” is the same or different one or two substituents selected from the above “substituent group α”. An amino group which may be substituted, and preferably an amino group which may be substituted. ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (where the heteroatoms in the ring are the same or different from one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms) Atom) and C ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is a C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group. ) Or a thioureido group which may be substituted (the substituent is a phenyl group), and more preferably an amino group which may be substituted. ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms) and C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is a C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group. ) Or an optionally substituted thioureido group (the substituent is a phenyl group), and even more preferably, an optionally substituted amino group (the substituent is ₂ ~ C ₅ It is an alkoxycarbonyl group. And particularly preferably an amino group which may be substituted (the substituent is a t-butoxycarbonyl group).
[0038]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a hydroxyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkyl group and optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from a substituent group β). “｝” Is a hydroxyl group, and the above “C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group "and the aforementioned" C ₃ ~ C ₆ Cycloalkyl group "and the aforementioned" optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ Aryl group (the substituent is selected from substituent group β) ”or the same“ C ”which may be substituted by one or two different substituents selected from the group consisting of ₁ ~ C ₆ Alkyl group ", preferably a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₆ Substituted by an alkyl) amino group or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms). C that may be ₁ ~ C ₆ Alkyl group, more preferably phenyl group, hydroxyl group, di (C ₁ ~ C ₄ Alkyl) amino group or a 6-membered saturated heterocyclic group, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms. Good C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, and even more preferably, phenyl group, hydroxyl group, di (C ₁ ~ C ₃ Alkyl) amino group or piperidyl group ₁ ~ C ₄ An alkyl group, particularly preferably a C-phenyl group which may be substituted by a phenyl group, a dimethylamino group, a diisopropylamino group or a piperidino group. ₁ ~ C ₄ It is an alkyl group.
[0039]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₆ An "alkenyl group" is a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl , 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2 -Butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl , 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl 4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl or 5-hexenyl group, preferably a straight-chain having 2 to 4 carbon atoms. Chain or branched alkenyl group (C ₂ ~ C ₄ Alkenyl group), and more preferably, a linear or branched alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms (C ₂ ~ C ₃ Alkenyl group), and still more preferably a 2-propenyl group.
[0040]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₆ An "alkynyl group" is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-methyl-1-propynyl , 2-methyl-1-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-1-butynyl, 1-methyl-2 -Butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 3-methyl-2-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl , 1-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- It may be a tyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl or 5-hexynyl group, preferably an alkynyl having 3 or 4 carbon atoms. Group (C ₃ ~ C ₄ Alkynyl group), and more preferably a 2-propynyl group.
[0041]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ Alkoxy group ｛The substituent is a hydroxyl group, a cyano group, a formyl group, a C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkoxy group and a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the substituent is selected from the substituent group β). "" Represents a hydroxyl group, a cyano group, a formyl group, ₁ ~ C ₆ The same or different one or two substituents selected from the group consisting of an "alkoxy group" and the "optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the substituent group β)." The above-mentioned "C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group ", preferably a hydroxyl group, a cyano group, a formyl group, a C ₁ ~ C ₄ Substituted by an alkoxy group or a 5- to 6-membered heterocyclic group (the hetero atoms in the ring are the same or different 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom). C that may be ₁ ~ C ₄ It is an alkoxy group.
[0042]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₆ The “alkenyloxy group” is the above-mentioned “C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group "is an attached oxygen atom, preferably ₂ ~ C ₄ An oxygen atom to which an alkenyl group is bonded (C ₂ ~ C ₄ Alkenyloxy group), and more preferably an allyloxy group.
[0043]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₆ The “alkynyloxy group” is the above “C ₂ ~ C ₆ An “alkynyl group” is an attached oxygen atom, preferably ₃ ~ C ₄ An oxygen atom to which an alkynyl group is bonded (C ₃ ~ C ₄ Alkynyloxy group), and more preferably a 2-propynyloxy group.
[0044]
In the present invention, the “optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic oxy group (the substituent is selected from substituent group β)” is the same or different from the above “substituent group β”. The "5- to 10-membered heterocyclic oxy group" which may be substituted with up to 4 substituents, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ A 5- or 6-membered saturated heterocyclic oxy group which may be substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups (the heteroatom in the ring comprises a nitrogen atom and an oxygen atom The same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group), and more preferably a tetrahydropyranyl group.
[0045]
In the present invention, "C ₂ ~ C ₇ The “alkylcarbonyloxy group” is the above “C ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyl group "is an oxygen atom having a bond, preferably ₂ ~ C ₅ An oxygen atom to which an alkylcarbonyl group is bonded (C ₂ ~ C ₅ Alkylcarbonyloxy group), more preferably C ₂ ~ C ₄ An oxygen atom to which an alkylcarbonyl group is bonded (C ₂ ~ C ₄ Alkylcarbonyloxy group), and even more preferably, C ₂ ~ C ₄ An oxygen atom to which an alkylcarbonyl group is bonded (C ₂ ~ C ₃ Alkylcarbonyloxy group), and most preferably an acetoxy group.
[0046]
In the present invention, "C ₁ ~ C ₆ The “alkylthio group” is the above “C ₁ ~ C ₆ An alkyl group "is a bonded sulfur atom, preferably a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms (C ₁ ~ C ₄ Alkylthio group), and more preferably, a linear or branched alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms (C ₁ ~ C ₃ Alkylthio group), and even more preferably, an alkylthio group having 1 or 2 carbon atoms (C ₁ ~ C ₂ Alkylthio group), and most preferably a methylthio group.
[0047]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. )) Is the above-mentioned “optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. ) "Is an attached oxygen atom, preferably a C 1 -phenyl group which may be substituted. ₁ ~ C ₄ It is an alkoxy group, more preferably, a methoxy, benzyloxy or 4-phenylbutyloxy group.
[0048]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ The alkyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the“ C ”which may be substituted by 1 to 3 same or different substituents selected from the above“ substituent group γ ”. ₁ ~ C ₆ Alkyl group ", preferably a halogen atom, a carboxyl group and C ₂ ~ C ₇ C which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups ₁ ~ C ₆ Alkyl group, more preferably fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, carboxyl group and C ₂ ~ C ₅ C which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups ₁ ~ C ₄ Alkyl group, and even more preferably, 1 to 3 identical or different substituents or 1 carbon atom selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom. ₂ ~ C ₄ C which may be substituted by an alkoxycarbonyl group ₁ ~ C ₃ Alkyl group, particularly preferably 1 to 3 fluorine atoms or 1 C ₂ ~ C ₃ C which may be substituted by an alkoxycarbonyl group ₁ ~ C ₂ It is an alkyl group, most preferably a methyl group or an ethoxycarbonylmethyl group.
[0049]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkenyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the“ C ”which may be substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the above“ substituent group γ ”. ₂ ~ C ₆ An alkenyl group '', preferably a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the hetero atom in the ring is the same or different and is selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. 1 to 3 heteroatoms. The substituent is a halogen atom, C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom). ｝, Carboxyl group and C ₂ ~ C ₇ C which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups ₂ ~ C ₆ An alkenyl group, more preferably a 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatoms in the ring are 1 to 3 nitrogen atoms. The substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). ｝ And C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ₂ ~ C ₄ An alkenyl group, and even more preferably, a pyrrolyl group which may be substituted, wherein the substituent comprises a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). Selected from the group. ｝ Or C ₂ ~ C ₄ C which may be substituted by an alkoxycarbonyl group ₂ ~ C ₄ An alkenyl group.
[0050]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkynyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the“ C ”which may be substituted by 1 to 3 same or different substituents selected from the above“ substituent group γ ”. ₂ ~ C ₆ Alkynyl group ", preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ Alkynyl group.
[0051]
In the present invention, "C which may be substituted ₇ ~ C ₁₁ The arylcarbonyl group (the substituent is selected from the substituent group β) ”is the above-mentioned“ optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the group of substituents β) ”is a bonded carbonyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ It is a benzoyl group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0052]
In the present invention, the “optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic carbonyl group (the substituent is selected from the substituent group β)” is the same or different from the above “substituent group β”. The "5- to 10-membered heterocyclic carbonyl group" which may be substituted by up to 4 substituents, preferably a 5- to 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted by a hydroxyl group (a heterocyclic group in the ring) Wherein the atoms are the same or different 1 or 2 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom.), And more preferably a 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted by a hydroxyl group. (Wherein the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), and even more preferably may be substituted by a hydroxyl group. Piperidylcarbonyl group It is.
[0053]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₇ An alkoxycarbonyl group (the substituent is a C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. )) Is the above-mentioned “optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group. ) "Is a bonded carbonyl group, preferably a C 1 -phenyl group which may be substituted. ₁ ~ C ₄ It is an alkoxycarbonyl group, more preferably, a methoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 4-phenylbutyloxycarbonyl group.
[0054]
In the present invention, "C which may be substituted ₇ ~ C ₁₁ The aryloxycarbonyl group (the substituent is selected from the substituent group β) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryloxy group (the substituent is selected from the group of substituents β) "is a carbonyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ A phenoxycarbonyl group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0055]
In the present invention, the “optionally substituted carbamoyl group (the substituent is selected from the substituent group α)” is the same or different one or two substituents selected from the above “substituent group α”. A carbamoyl group which may be substituted by ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₆ An alkyl) amino group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms). Selected from the group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic oxy group (the heteroatom in the ring is selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom Selected from the group consisting of the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of carbamoyl groups selected from the group consisting of C that may be ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₄ An alkyl) amino group and a 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom). To be elected. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group or a 6-membered saturated heterocyclic oxy group (where the heteroatom in the ring is nitrogen Carbamoyl group which may be substituted by the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of an atom and an oxygen atom. ₁ ~ C ₄ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino group and piperidyl group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom), a carbamoyl group which may be substituted by a hydroxyl group or a tetrahydropyranyloxy group, particularly preferably C which may be substituted ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a phenyl group, a dimethylamino group, a diisopropylamino group and a piperidino group) or a carbamoyl group which may be substituted by a hydroxyl group.
[0056]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ The alkoxy group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is a bonded oxygen atom, preferably a halogen atom or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatom in the ring is The same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms) and di (C ₁ ~ C ₆ Alkyl) amino which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of ₁ ~ C ₆ And more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a 6-membered saturated heterocyclic group (the same or different 1 or 2 hetero atoms in the ring are selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom). ~ 2 heteroatoms) and di (C ₁ ~ C ₄ Alkyl) amino which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of ₁ ~ C ₆ And more preferably 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine atoms and chlorine atoms or one piperidyl group or di (C ₁ ~ C ₃ C) which may be substituted by an alkyl) amino group ₁ ~ C ₃ An alkoxy group, particularly preferably a C.sub.1 which may be substituted by one to three fluorine atoms or one piperidino group, dimethylamino group or diisopropylamino group. ₁ ~ C ₃ An alkoxy group, most preferably a methoxy group, a 2-piperidinoethoxy group or a 2-diisopropylaminoethoxy group.
[0057]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkenyloxy group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the aforementioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is a bonded oxygen atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkenyloxy group.
[0058]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkynyloxy group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is a bonded oxygen atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkynyloxy group.
[0059]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ The alkylthio group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is a bonded sulfur atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₁ ~ C ₄ It is an alkylthio group.
[0060]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkenylthio group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is a bonded sulfur atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkenylthio group.
[0061]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkynylthio group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is a bonded sulfur atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkynylthio group.
[0062]
In the present invention, "C ₃ ~ C ₆ The "cycloalkylthio group" is the above-mentioned "C ₃ ~ C ₆ A "cycloalkyl group" is a sulfur atom bonded thereto, and is a cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio or cyclohexylthio group, preferably a cyclopentylthio or cyclohexylthio group.
[0063]
In the present invention, "C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ The arylsulfinyl group (the substituent is selected from the group of substituents β) ”is the same as the aforementioned“ optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the group of substituents β) "is a bonded sulfinyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ It is a phenylthio group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0064]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ The alkylsulfinyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”, and is preferably a sulfinyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₁ ~ C ₄ It is an alkylsulfinyl group.
[0065]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkenylsulfinyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is a bonded sulfinyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, a C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkenylsulfinyl group.
[0066]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkynylsulfinyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkynylsulfinyl group.
[0067]
In the present invention, "C ₃ ~ C ₆ The "cycloalkylsulfinyl group" is the above-mentioned "C ₃ ~ C ₆ A cycloalkyl group "is a bonded sulfinyl group, and is a cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl or cyclohexylsulfinyl group, preferably a cyclopentylsulfinyl or cyclohexylsulfinyl group.
[0068]
In the present invention, "C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ The arylsulfinyl group (the substituent is selected from the group of substituents β) ”is the same as the aforementioned“ optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the group of substituents β) "is a bonded sulfinyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ It is a phenylsulfinyl group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0069]
In the present invention, "C which may be substituted ₁ ~ C ₆ The alkylsulfonyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₁ ~ C ₄ It is an alkylsulfonyl group.
[0070]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkenylsulfonyl group (the substituent is selected from the substituent group γ) ”is the same as the above-mentioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is a bonded sulfonyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkenylsulfonyl group.
[0071]
In the present invention, "C which may be substituted ₂ ~ C ₆ The alkynylsulfonyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is the above-mentioned“ optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkynyl group (the substituent is selected from the group of substituents γ) ”is a bonded sulfonyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is a phenyl group), a phenoxy group, an amino group, a phenyl group, a 5- to 6-membered heterocyclic group (the heteroatoms in the ring consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; The same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ C may be substituted by one or two same or different substituents selected from the group consisting of an alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. ₃ ~ C ₄ It is an alkynylsulfonyl group.
[0072]
In the present invention, "C ₃ ~ C ₆ The "cycloalkylsulfonyl group" is the above-mentioned "C ₃ ~ C ₆ A cycloalkyl group "is a bonded sulfonyl group, and is a cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl or cyclohexylsulfonyl group, preferably a cyclopentylsulfonyl or cyclohexylsulfonyl group.
[0073]
In the present invention, "C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ The arylsulfonyl group (the substituent is selected from the group of substituents β) ”is the same as the aforementioned“ optionally substituted C ₆ ~ C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the group of substituents β) "is a sulfonyl group, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group, ₁ ~ C ₄ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a carboxyl group and a C ₂ ~ C ₅ It is a phenylsulfonyl group which may be substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups.
[0074]
In the present invention, the “optionally substituted sulfamoyl group (the substituent is selected from substituent group α)” is the same or different one or two substituents selected from the above “substituent group α”. Is a sulfamoyl group which may be substituted by ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₆ An alkyl) amino group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms). Selected from the group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic oxy group (the heteroatom in the ring is selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom Selected from the group consisting of the same or different one or two heteroatoms.), And more preferably a sulfamoyl group which may be substituted by one or two same or different substituents. C that may be ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₄ An alkyl) amino group and a 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom). To be elected. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group or a 6-membered saturated heterocyclic oxy group (where the heteroatom in the ring is nitrogen The same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of an atom and an oxygen atom.), And even more preferably a sulfamoyl group which may be substituted. ₁ ~ C ₄ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino group and piperidyl group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom), a sulfamoyl group which may be substituted by a hydroxyl group or a tetrahydropyranyloxy group, particularly preferably C which may be substituted ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a phenyl group, a dimethylamino group, a diisopropylamino group, and a piperidino group) or a sulfamoyl group which may be substituted by a hydroxyl group, and most preferably a sulfamoyl group. .
[0075]
In the present invention, "C which may be substituted ₆ ~ C ₁₀ The aryl group (the substituent is selected from the substituent group δ) ”is the same as the“ C ”which may be substituted by the same or different 1 to 5 substituents selected from the above“ substituent group δ ”. ₆ ~ C ₁₀ Aryl group ", preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a carboxyl group, ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₄ Alkenyl group [The substituent is a 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted.] The hetero atom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms. The substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). ｝ And C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ], C ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) The substituent is a hydroxyl group.), A carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ An alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ -C6 alkyl group {The substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₄ An alkyl) amino group and a 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom). To be elected. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group and a 6-membered saturated heterocyclic oxy group (where the heteroatom in the ring is nitrogen The same or different one or two hetero atoms selected from the group consisting of atoms and oxygen atoms). A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is 1 to 4 nitrogen atoms. The ring may be fused with a benzene ring. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). ｝, A 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), a hydroxyl group, and may be substituted C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group {the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a 6-membered saturated heterocyclic group (the same or different 1 to 2 hetero atoms in the ring are selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) Complex atoms) and di (C ₁ ~ C ₄ Selected from the group consisting of alkyl) amino groups. ｝, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkoxy group, phenoxy group which may be substituted (the substituent is a carboxyl group and C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), A mercapto group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an amino group which may be substituted. ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms) and C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is a C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group. And a thioureido group which may be substituted (the substituent is a phenyl group), and is a phenyl group which may be substituted by 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of Is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, ₂ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₄ Alkenyl group [The substituent is a pyrrolyl group which may be substituted.] The substituent is selected from the group consisting of a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). It is. ｝ And C ₂ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. Benzoyl group, piperidylcarbonyl group which may be substituted (the substituent is a hydroxyl group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₄ An alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino group and piperidyl group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom), a hydroxyl group and a tetrahydropyranyloxy group. A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is one or two nitrogen atoms. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). ｝, Morpholyl group, hydroxyl group, optionally substituted C ₁ ~ C ₃ Alkoxy group—the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a piperidyl group or a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino groups. ｝, A mercapto group, a sulfamoyl group and an amino group which may be substituted (the substituent is ₂ ~ C ₅ It is an alkoxycarbonyl group. A) a phenyl group which may be substituted by 1 to 4 identical or different substituents selected from the group consisting of ₁ ~ C ₂ Alkyl group (the substituent is a fluorine atom or C ₂ ~ C ₃ It is an alkoxycarbonyl group. ), Carboxyl group, C ₂ ~ C ₃ Alkoxycarbonyl group, carbamoyl group which may be substituted. ₁ ~ C ₄ The alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a phenyl group, a dimethylamino group, a diisopropylamino group, and a piperidino group) and a group consisting of a hydroxyl group. {, A phenyl group, an optionally substituted pyridyl group or a pyrazolyl group} The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is a fluorine atom). ｝, Hydroxyl group, C which may be substituted ₁ ~ C ₃ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a piperidino group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group), a sulfamoyl group and an amino group which may be substituted (the substituent is a t-butoxycarbonyl group A) phenyl group which may be substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:, and particularly preferably a methyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a carboxyl group, and a methoxycarbonyl group. , Ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamoyl, 4-phenylbutylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 2-diisopropylaminoethylcarbamoyl, 2-piperidinoethylcarbamoyl, 3,5-bistrifluoro Methyl-1-pyrazolyl group, water Phenyl which may be substituted by the same or different one or two substituents selected from the group consisting of a methoxy group, a methoxy group, a 2-piperidinoethoxy group, a 2-diisopropylaminoethoxy group and a bis-t-butoxycarbonylamino group Group.
[0076]
In the present invention, the “optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the substituent group δ)” is the same or different 1 to 5 selected from the “substituent group δ”. The "5- to 10-membered heterocyclic group" which may be substituted by four substituents; ₁ ~ C ₆ Alkyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₇ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₆ A 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted by the same or different 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkyl) amino groups (wherein the heteroatom in the ring is a nitrogen atom, an oxygen atom and 1 to 3 hetero atoms, the same or different, selected from the group consisting of sulfur atoms, which may be fused with a benzene ring or a pyridine ring; ₃ ~ C ₄ It may be substituted by an alkylene group. ) And more preferably C ₁ ~ C ₄ Alkyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₄ (Alkyl) amino groups. ｝. A 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of the following: the ring may be condensed with a pyridine ring, and may be substituted with a tetramethylene group.) Carboxyl group, C ₂ ~ C ₄ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino groups. ｝. A 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: wherein the heteroatom in the ring is selected from the group consisting of nitrogen and sulfur The same or different 1 or 2 hetero atoms, and the ring may be substituted by a tetramethylene group.), And particularly preferably, a carboxyl group, ₂ ~ C ₃ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₂ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group). And a tetrahydrobenzothienyl group or an imidazolyl group which may be substituted by one or two identical or different substituents selected from the group consisting of:
[0077]
Since the compound represented by the formula (I) of the present invention can have an acidic carboxyl group, it can be converted to a salt by reacting with a base, and can have a basic amino group. Therefore, a salt can be obtained by reacting with an acid. Examples of such a salt with a base include a salt with an alkali metal such as a lithium salt, a sodium salt and a potassium salt; a salt with an alkaline earth metal such as a calcium salt and a magnesium salt; or an ammonium salt, triethylamine Salts with organic bases such as salts, diisopropylamine salts and cyclohexylamine salts can be mentioned.
[0078]
Examples of the salt with an acid include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate; acetate, fumarate, maleate, oxalate, and the like. Salts of carboxylic acids such as malonate, succinate, citrate, malate; salts of sulfonic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate; glutamate And salts of amino acids such as aspartate, and the like, preferably a salt of an inorganic acid or a salt of a carboxylic acid, more preferably a hydrochloride, a nitrate, a fumarate, a maleate or an oxalate. Can be mentioned.
[0079]
Since the compound represented by the formula (I) of the present invention may have an asymmetric carbon in the molecule, there are stereoisomers each having S-coordinate and R-coordination. Both the respective isomers and mixtures of the isomers in any proportions are included.
[0080]
When the compound represented by the formula (I) of the present invention is left in the air or recrystallized, it may absorb moisture and may have adsorbed water or form a hydrate. The compound (I) of the present invention and a salt thereof are intended to include such a hydrate.
[0081]
In addition, the compound (I) of the present invention may absorb some other solvent to form a solvate. The compound (I) of the present invention and a salt thereof are intended to include such a solvate.
[0082]
(A) In the present invention, R ¹ Is preferably a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, C ₂ ~ C ₇ Alkylcarbonyl group or C ₁ ~ C ₆ An alkylsulfonyl group,
More preferably, a hydrogen atom or C ₁ ~ C ₄ An alkyl group,
Even more preferably, it is a hydrogen atom.
[0083]
(B) In the present invention, R ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Are preferably the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, ₁ ~ C ₆ Alkyl group, C ₆ ~ C ₁₀ Aryl group, 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group (hetero atoms in the ring are the same or different 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) , A hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is a halogen atom and C ₆ ~ C ₁₀ It is selected from the group consisting of aryl groups. ) Or C ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyloxy group,
More preferably, the same or different, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ₁ ~ C ₄ An alkyl group, a phenyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic group (the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms), a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a phenyl group) or C ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyloxy group,
Even more preferably, the same or different, hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, C ₁ ~ C ₄ Alkyl group, pyridyl group, hydroxyl group, C ₁ ~ C ₃ Alkoxy group or C ₂ ~ C ₄ An alkylcarbonyloxy group,
Particularly preferably, the same or different, a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a 3-pyridyl group, a methoxy group or an acetoxy group,
Most preferably, R ² , R ³ And R ⁵ Is a methyl group and R ⁴ Is an acetoxy group; R ² And R ⁵ Is a hydrogen atom and R ³ And R ⁴ Is a methoxy group; or R ² , R ³ And R ⁵ Is a hydrogen atom and R ⁴ Is a chlorine atom.
[0084]
(C) In the present invention, R ⁶ Is preferably a hydrogen atom.
[0085]
(D) In the present invention, R ⁷ And R ⁸ Are preferably both hydrogen atoms.
[0086]
(E) In the present invention, ...... Is preferably a double bond.
[0087]
(F) In the present invention, Ar is preferably an optionally substituted phenyl group [the substituent is a halogen atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is a halogen atom, a carboxyl group, ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group [the substituent is a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted], wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms; There are three complex atoms. The substituent is a halogen atom, C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom). ｝, Carboxyl group and C ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ], C ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, an optionally substituted 5- to 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms) The substituent is a hydroxyl group.), A carboxyl group, an optionally substituted C ₂ ~ C ₇ An alkoxycarbonyl group (the substituent is a phenyl group), a phenoxycarbonyl group, a carbamoyl group which may be substituted [the substituent may be a C ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₆ An alkyl) amino group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms). Selected from the group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic oxy group (the heteroatom in the ring is selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom Selected from the same or different one or two heteroatoms). A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It is a complex atom. The ring may be fused with a benzene ring or a pyridine ring. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is a halogen atom). ｝, A 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), a hydroxyl group, and a substituted Good C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group ｛the substituent is a halogen atom, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) ) And di (C ₁ ~ C ₆ (Alkyl) amino groups. ｝, C ₃ ~ C ₇ Cycloalkoxy group, phenoxy group which may be substituted (the substituent is a carboxyl group and C ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), A mercapto group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an amino group which may be substituted. ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (where the heteroatoms in the ring are the same or different from one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms) Atom) and C ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is a C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group. ) And a thioureido group which may be substituted (the substituent is a phenyl group). Or an optionally substituted 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur is there. The ring may be fused with a benzene or pyridine ring, ₃ ~ C ₄ It may be substituted by an alkylene group. The substituent is C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₇ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₆ (Alkyl) amino groups. ｝. ] Is selected from the group consisting of: ]
More preferably, a phenyl group which may be substituted, wherein the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a carboxyl group, ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₄ Alkenyl group [The substituent is a 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted.] The hetero atom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms. The substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). ｝ And C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ], C ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) The substituent is a hydroxyl group.), A carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ An alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₄ An alkyl) amino group and a 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom). To be elected. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group and a 6-membered saturated heterocyclic oxy group (where the heteroatom in the ring is nitrogen The same or different one or two hetero atoms selected from the group consisting of atoms and oxygen atoms). A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is 1 to 4 nitrogen atoms. The ring may be fused with a benzene ring. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). ｝, A 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), a hydroxyl group, and may be substituted C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group {the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a 6-membered saturated heterocyclic group (the same or different 1 to 2 hetero atoms in the ring are selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) Complex atoms) and di (C ₁ ~ C ₄ (Alkyl) amino groups. ｝, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkoxy group, phenoxy group which may be substituted (the substituent is a carboxyl group and C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), A mercapto group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an amino group which may be substituted. ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms) and C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is a C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group. ) And a thioureido group which may be substituted (the substituent is a phenyl group). Or an optionally substituted 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur is there. The ring may be fused with a pyridine ring and may be substituted by a tetramethylene group. The substituent is C ₁ ~ C ₄ Alkyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₄ (Alkyl) amino groups. ｝. ] Is selected from the group consisting of: ]
Even more preferably, a phenyl group which may be substituted, wherein the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, ₂ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₄ Alkenyl group [The substituent is a pyrrolyl group which may be substituted.] The substituent is selected from the group consisting of a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). It is. ｝ And C ₂ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. Benzoyl group, piperidylcarbonyl group which may be substituted (the substituent is a hydroxyl group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₄ An alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino group and piperidyl group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom), a hydroxyl group and a tetrahydropyranyloxy group. A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is one or two nitrogen atoms. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). ｝, Morpholyl group, hydroxyl group, optionally substituted C ₁ ~ C ₃ Alkoxy group—the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a piperidyl group or a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino groups. ｝, A mercapto group, a sulfamoyl group and an amino group which may be substituted (the substituent is ₂ ~ C ₅ It is an alkoxycarbonyl group. ). Or a 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom. The ring may be substituted by a tetramethylene group. The substituent is a carboxyl group, C ₂ ~ C ₄ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino groups. ｝. ] Is selected from the group consisting of: ]
Particularly preferably, a phenyl group which may be substituted [the substituent is a bromine atom, a C ₁ ~ C ₂ Alkyl group (the substituent is a fluorine atom or C ₂ ~ C ₃ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Carboxyl group, C ₂ ~ C ₃ Alkoxycarbonyl group, carbamoyl group which may be substituted. ₁ ~ C ₄ The alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a phenyl group, a dimethylamino group, a diisopropylamino group, and a piperidino group) and a group consisting of a hydroxyl group. {, A phenyl group, an optionally substituted pyridyl group or a pyrazolyl group} The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is a fluorine atom). ｝, Hydroxyl group, C which may be substituted ₁ ~ C ₃ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a piperidino group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group), a sulfamoyl group and an amino group which may be substituted (the substituent is a t-butoxycarbonyl group Is selected from the group consisting of: Or an optionally substituted tetrahydrobenzothienyl group or imidazolyl group [the substituent is a carboxyl group, C ₂ ~ C ₃ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₂ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group). Selected from the group consisting of｝. ]
Most preferably, a phenyl group which may be substituted (the substituent is a methyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a 4-phenylbutylcarbamoyl group, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl group, 2-diisopropylaminoethylcarbamoyl group, 2-piperidinoethylcarbamoyl group, 3,5-bistrifluoromethyl-1-pyrazolyl group, hydroxyl group, methoxy group, 2-piperidinoethoxy group , 2-diisopropylaminoethoxy group and bis-t-butoxycarbonylamino group, which are the same or different and one or two substituents selected from the group consisting of).
[0088]
In the compound (I) of the present invention, preferably,
(1a) R ¹ Is a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, C ₂ ~ C ₇ Alkylcarbonyl group or C ₁ ~ C ₆ An alkylsulfonyl group,
(1b) R ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, ₁ ~ C ₆ Alkyl group, C ₆ ~ C ₁₀ Aryl group, 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group (hetero atoms in the ring are the same or different 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) , A hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is a halogen atom and C ₆ ~ C ₁₀ It is selected from the group consisting of aryl groups. ) Or C ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyloxy group,
(1c) R ⁶ Is a hydrogen atom,
(1d) R ⁷ And R ⁸ Are both hydrogen atoms,
(1e) ...... Is a double bond or a single bond,
(1f) Ar is an optionally substituted phenyl group [the substituent is a halogen atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is a halogen atom, a carboxyl group, ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₆ An alkenyl group [the substituent is a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted], wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms; There are three complex atoms. The substituent is a halogen atom, C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom). ｝, Carboxyl group and C ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ], C ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, an optionally substituted 5- to 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms) The substituent is a hydroxyl group.), A carboxyl group, an optionally substituted C ₂ ~ C ₇ An alkoxycarbonyl group (the substituent is a phenyl group), a phenoxycarbonyl group, a carbamoyl group which may be substituted [the substituent may be a C ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₆ An alkyl) amino group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms). Selected from the group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic oxy group (the heteroatom in the ring is selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom Selected from the same or different one or two heteroatoms). A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It is a complex atom. The ring may be fused with a benzene ring or a pyridine ring. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group (the substituent is a halogen atom). ｝, A 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), a hydroxyl group, and a substituted Good C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group ｛the substituent is a halogen atom, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) ) And di (C ₁ ~ C ₆ (Alkyl) amino groups. ｝, C ₃ ~ C ₇ Cycloalkoxy group, phenoxy group which may be substituted (the substituent is a carboxyl group and C ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), A mercapto group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an amino group which may be substituted. ₂ ~ C ₇ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (where the heteroatoms in the ring are the same or different from one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms) Atom) and C ₂ ~ C ₇ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is a C ₁ ~ C ₆ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group. ) And a thioureido group which may be substituted (the substituent is a phenyl group). Or an optionally substituted 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur is there. The ring may be fused with a benzene or pyridine ring, ₃ ~ C ₄ It may be substituted by an alkylene group. The substituent is C ₁ ~ C ₆ Alkyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₇ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₆ (Alkyl) amino groups. ｝. ] Is selected from the group consisting of: ]
More preferably,
(2a) R ¹ Is a hydrogen atom or C ₁ ~ C ₄ An alkyl group,
(2b) R ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, ₁ ~ C ₄ An alkyl group, a phenyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic group (the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms), a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a phenyl group) or C ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyloxy group,
(2c) R ⁶ Is a hydrogen atom,
(2d) R ⁷ And R ⁸ Are both hydrogen atoms,
(2e) ...... Is a double bond or a single bond,
(2f) Ar is an optionally substituted phenyl group [the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a carboxyl group, ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₄ Alkenyl group [The substituent is a 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted.] The hetero atom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms. The substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). ｝ And C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ], C ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) The substituent is a hydroxyl group.), A carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ An alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₄ An alkyl) amino group and a 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom). To be elected. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group and a 6-membered saturated heterocyclic oxy group (where the heteroatom in the ring is nitrogen The same or different one or two hetero atoms selected from the group consisting of atoms and oxygen atoms). A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is 1 to 4 nitrogen atoms. The ring may be fused with a benzene ring. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom). ｝, A 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), a hydroxyl group, and may be substituted C ₁ ~ C ₆ Alkoxy group {the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a 6-membered saturated heterocyclic group (the same or different 1 to 2 hetero atoms in the ring are selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) Complex atoms) and di (C ₁ ~ C ₄ (Alkyl) amino groups. ｝, C ₃ ~ C ₆ Cycloalkoxy group, phenoxy group which may be substituted (the substituent is a carboxyl group and C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), A mercapto group, a sulfo group, a sulfamoyl group, an amino group which may be substituted. ₂ ~ C ₅ An alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms) and C ₂ ~ C ₅ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is a C ₁ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of an alkyl group and a phenyl group. ) And a thioureido group which may be substituted (the substituent is a phenyl group). Or an optionally substituted 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur is there. The ring may be fused with a pyridine ring and may be substituted by a tetramethylene group. The substituent is C ₁ ~ C ₄ Alkyl group, carboxyl group, C ₂ ~ C ₅ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₄ (Alkyl) amino groups. ｝. ] Is selected from the group consisting of: ]
Even more preferably,
(3a) R ¹ Is a hydrogen atom,
(3b) R ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, ₁ ~ C ₄ Alkyl group, pyridyl group, hydroxyl group, C ₁ ~ C ₃ Alkoxy group or C ₂ ~ C ₄ An alkylcarbonyloxy group,
(3c) R ⁶ Is a hydrogen atom,
(3d) R ⁷ And R ⁸ Are both hydrogen atoms,
(3e) ...... Is a double bond,
(3f) Ar is an optionally substituted phenyl group [the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, ₂ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. ), Optionally substituted C ₂ ~ C ₄ Alkenyl group [The substituent is a pyrrolyl group which may be substituted.] The substituent is selected from the group consisting of a phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). It is. ｝ And C ₂ ~ C ₄ It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl groups. Benzoyl group, piperidylcarbonyl group which may be substituted (the substituent is a hydroxyl group), carboxyl group, C ₂ ~ C ₄ An alkoxycarbonyl group, an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₄ Alkyl group—the substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino group and piperidyl group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom), a hydroxyl group and a tetrahydropyranyloxy group. A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is one or two nitrogen atoms. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom). ｝, Morpholyl group, hydroxyl group, optionally substituted C ₁ ~ C ₃ Alkoxy group—the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a piperidyl group or a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino groups. ｝, A mercapto group, a sulfamoyl group and an amino group which may be substituted (the substituent is ₂ ~ C ₅ It is an alkoxycarbonyl group. ). Or a 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom. The ring may be substituted by a tetramethylene group. The substituent is a carboxyl group, C ₂ ~ C ₄ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group [the substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ Alkyl group {the substituent is a hydroxyl group or a di (C ₁ ~ C ₃ (Alkyl) amino groups. ｝. ] Is selected from the group consisting of: ]
Still more preferably,
(4a) R ¹ Is a hydrogen atom,
(4b) R ² , R ³ , R ⁴ And R ⁵ Are the same or different and are a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a 3-pyridyl group, a methoxy group or an acetoxy group,
(4c) R ⁶ Is a hydrogen atom,
(4d) R ⁷ And R ⁸ Are both hydrogen atoms,
(4e) ...... Is a double bond,
(4f) Ar is an optionally substituted phenyl group [the substituent is a bromine atom, an optionally substituted C ₁ ~ C ₂ Alkyl group (the substituent is a fluorine atom or C ₂ ~ C ₃ It is an alkoxycarbonyl group. ), Carboxyl group, C ₂ ~ C ₃ Alkoxycarbonyl group, carbamoyl group which may be substituted. ₁ ~ C ₄ The alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a phenyl group, a dimethylamino group, a diisopropylamino group, and a piperidino group) and a group consisting of a hydroxyl group. {, A phenyl group, an optionally substituted pyridyl group or a pyrazolyl group} The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₃ An alkyl group (the substituent is a fluorine atom). ｝, Hydroxyl group, C which may be substituted ₁ ~ C ₃ An alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a piperidino group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group), a sulfamoyl group and an amino group which may be substituted (the substituent is a t-butoxycarbonyl group Is selected from the group consisting of: Or an optionally substituted tetrahydrobenzothienyl group or imidazolyl group [the substituent is a carboxyl group, C ₂ ~ C ₃ An alkoxycarbonyl group and an optionally substituted carbamoyl group. The substituent is an optionally substituted C ₁ ~ C ₂ An alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group). Selected from the group consisting of｝. ]
Particularly preferably,
(5a) R ¹ Is a hydrogen atom,
(5b) R ² , R ³ And R ⁵ Is a methyl group and R ⁴ Is an acetoxy group; R ² And R ⁵ Is a hydrogen atom and R ³ And R ⁴ Is a methoxy group; or R ² , R ³ And R ⁵ Is a hydrogen atom and R ⁴ Is a chlorine atom,
(5c) R ⁶ Is a hydrogen atom,
(5d) R ⁷ And R ⁸ Are both hydrogen atoms,
(5e) ...... Is a double bond,
(5f) Ar is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a methyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a 4-phenylbutylcarbamoyl group 2-dimethylaminoethylcarbamoyl group, 2-diisopropylaminoethylcarbamoyl group, 2-piperidinoethylcarbamoyl group, 3,5-bistrifluoromethyl-1-pyrazolyl group, hydroxyl group, methoxy group, 2-piperidinoethoxy And one or two same or different substituents selected from the group consisting of a group, 2-diisopropylaminoethoxy group and bis-t-butoxycarbonylamino group.)
Most preferably,
(6) 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-methylcarbamoylphenyl) amide or 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3- Carboxylic acid [3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyphenyl] amide.
[0089]
The following Tables 1 to 4 show exemplary compounds of the present invention, but the present invention is not limited thereto.
[0090]
[Table 1]
[0091]
Embedded image

[0092]

[0093]
[Table 2]
[0094]
Embedded image

[0095]

[0096]
[Table 3]
[0097]
Embedded image

[0098]

[0099]
[Table 4]
[0100]
Embedded image

[0101]

Me is a methyl group, Et is an ethyl group, iPr is an isopropyl group, Bu is a butyl group, t-Bu is a tert-butyl group, iPen is isopentyl group, Hx is a hexyl group, Ac is an acetyl group, and cycpen is a cyclopentyl group. , Ph is a phenyl group, Bn is a benzyl group, pyr is a pyridyl group, pip is a piperidyl group, pyra is a pyrazolyl group, pyrro is a pyrrolyl group, mor is a morpholino group, thp is a tetrahydropyranyl group, and Bimid is a 1H-benzimidazolyl group. , Tez is a 1H-tetrazolyl group, C ₆ H ₄ -2-CO ₂ H is a 2-carboxylphenyl group, C ₆ H-2-CO ₂ H-4,5,6-tri-OMe represents a 2-carboxyl-4,5,6-trimethoxyphenyl group.
[0102]
Among the above Tables 1-4, suitable compounds are Compound Nos. 1-12, 1-37, 1-38, 1-54, 1-67, 1-69, 1-70, 1-74, 1-91 , 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-108, 1-109, 1-114, 1-115, 1-120, 1 -122, 1-123, 1-125, 1-143, 1-168, 1-175, 1-179, 1-217, 1-224, 1-225, 1-226, 1-228, 1-229 , 1-230, 1-231, 1-239, 1-240, 1-243, 1-257, 1-258, 1-262, 1-263, 1-272, 1-273, 1-286, 1-286, -288, 1-289, 1-298, 1-299, 1-301, 1-302, 1-303, 1-3 4, 1-305, 1-309, 1-314, 1-315, 1-316, 1-317, 1-319, 1-320, 1-321, 1-325, 1-326, 1-331, 1-332, 1-336, 1-348, 1-356, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17 or the compound of No. 3-24, and more preferably compound No. 1- 12, 1-67, 1-91, 1-98, 1-99, 1-101, 1-104, 1-108, 1-109, 1-120, 1-224, 1-225, 1-228, 1-229, 1-230, 1-239, 1-240, 1-257, 1-262, 1-263, 1-286, 1-289, 1-298, 1-302, 1-303, 1- 305, 1-309, 1-315, 1-316, 1-317, 1-319, 1-320, 1 326, 1-331, 1-332, 1-336, 1-348, 1-356, 2-14, 2-15, 2-16 or 2-17, and even more preferably the compound No. 1-12, 1-99, 1-101, 1-104, 1-109, 1-120, 1-240, 1-257, 1-263, 1-286, 1-302, 1-305, 1 -332, 1-336, 1-348, 2-15, 2-16 or 2-17, most preferably 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3. -Carboxylic acid (3-methylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-109) or 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (2-diisopropylamino) Ethoxy) -4-methoxy Phenyl] amide (compound No. 1-120).
[0103]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Compound (I) of the present invention can be produced by the following methods A to F.
[Method A]
Method A is a method for preparing compound (I) of the present invention wherein R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Is a method for producing a compound represented by the formula (I-1) wherein is a hydrogen atom, and is represented by the following reaction formula.
[0104]
Embedded image

[0105]
Where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ And Ar are as defined above,
X represents a halogen atom,
Z represents a cyano group or an ester group.
[0106]
(First step)
In this step, a phenol derivative represented by the formula (1) is converted to dichloromethyl C in a solvent in the presence of an acid. ₁ ~ C ₆ This is a step of producing a compound represented by the formula (2) by reacting with an alkyl ether to formyl.
[0107]
Dichloromethyl C used ₁ ~ C ₆ The alkyl ether is preferably dichloromethyl methyl ether or dichloromethyl n-butyl ether.
[0108]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; or a mixture thereof, preferably dichloromethane.
[0109]
The acid used can be, for example, a Lewis acid such as titanium tetrachloride, tin tetrachloride.
[0110]
Dichloromethyl C used ₁ ~ C ₆ The amount of the alkyl ether is usually 1 to 10 molar equivalents, and preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (1).
[0111]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range from under cooling to under heating, preferably in a range from 0 ° C to 100 ° C.
[0112]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0113]
(2nd process)
In this step, in the presence or absence of a solvent, in the presence of a base, the compound represented by the formula (2) is reacted with acrylonitrile or an acrylate to close the ring, and the chromene represented by the formula (3) is closed. This is a step of producing a compound.
[0114]
The acrylate used can be, for example, tert-butyl acrylate, ethyl acrylate and methyl acrylate, preferably tert-butyl acrylate.
[0115]
When a solvent is used, the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Or a mixture thereof, preferably in the absence of a solvent when acrylonitrile is used, and in dimethylformamide when using an acrylate ester. Use
[0116]
The base used is, for example, an organic base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, potassium t-butoxide; or an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate. Possible and preferably 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane or potassium carbonate.
[0117]
The amount of acrylonitrile or acrylate used is usually 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (2).
[0118]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in the range from room temperature to heating, and preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
[0119]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hours to several days, preferably 1 hour to 50 hours.
[0120]
(3rd step)
This step is a step of hydrolyzing a compound represented by the formula (3) in a solvent in the presence of an acid or a base to produce a compound represented by the formula (4).
[0121]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; or a mixture thereof, preferably dioxane.
[0122]
If an acid is used, the acid used can be, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid.
[0123]
If a base is used, the base used can be inorganic bases such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide.
[0124]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0125]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0126]
(4th process)
In this step, in the presence or absence of a solvent, a catalyst is added as necessary, and the compound represented by the formula (4) is reacted with a halogenating agent to form a compound represented by the formula (5). This is the manufacturing process.
[0127]
When a solvent is used, the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; It can be a mixture thereof, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide, but the reaction in the absence of a solvent is also preferred.
[0128]
The halogenating agent used can be, for example, a chlorinating agent such as oxal chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride; or a brominating agent such as phosphorus tribromide, , Thionyl chloride or oxal chloride.
[0129]
If a catalyst is used, the catalyst used can be, for example, dimethylformamide.
[0130]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. .
[0131]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0132]
(Fifth step)
In this step, a compound represented by the formula (5) is added to a compound represented by the formula (5) in the presence or absence of a solvent in the presence of a base. ¹ In this step, an amine compound represented by ArNH is reacted to produce a target compound represented by the formula (I-1).
[0133]
When a solvent is used, the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Or a mixture thereof, preferably tetrahydrofuran or dimethylacetamide, but the reaction in the absence of a solvent is also preferable.
[0134]
The base used can be, for example, organic bases such as triethylamine, pyridine; or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, preferably pyridine or triethylamine.
[0135]
The amount of the amine compound to be used is generally 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, relative to compound (5).
[0136]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0137]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0138]
As the amine compound used in this step, a commercially available one may be used, or a conventional method (for example, (1) a method of substituting an aryl halide with a corresponding amine, (2) R ¹ Is not a hydrogen atom, the corresponding arylamine is represented by R ¹ And (3) a method by reductive amination. )).
[0139]
(Sixth step)
This step is a step of directly obtaining the compound (I-1) of the present invention from the compound (4). In a solvent in the presence of a base and a condensing agent, Formula R ¹ It is achieved by reacting an amine compound represented by ArNH.
[0140]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; esters such as formate and ethyl acetate; or mixtures thereof, preferably tetrahydrofuran or dichloromethane.
[0141]
The base used can be, for example, organic bases such as triethylamine, pyridine.
[0142]
The condensing agent used can be, for example, diethyl cyanophosphonate, N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or dicyclohexylcarbodiimide.
[0143]
The amount of the amine compound to be used is generally 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, relative to compound (4).
[0144]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range from cooling to heating, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
[0145]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0146]
As the amine compound used in this step, a commercially available one may be used, or a conventional method (for example, (1) a method of substituting an aryl halide with a corresponding amine, (2) R ¹ Is not a hydrogen atom, the corresponding arylamine is represented by R ¹ And (3) reductive amination. )).
[Method B]
Method B is a method for producing the chromene compound (I-2) of the present invention.
[0147]
Embedded image

[0148]
Where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , Ar and X have the same meanings as described above.
[0149]
(Seventh step)
In this step, a compound represented by the formula (6) is added to a compound represented by the formula R in a solvent in the presence of a base. ⁷ R ⁸ In this step, a compound represented by the formula (7) is produced by reacting and condensing a compound represented by C = O.
[0150]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; or mixtures thereof.
[0151]
The base used may be, for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride; or organic bases such as pyrrolidine, piperazine, potassium t-butoxide, piperidine, and preferably Is pyrrolidine or piperazine.
[0152]
Formula R used ⁷ R ⁸ The amount of the compound represented by C ＝ O is usually 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, relative to compound (6). However, when pyrrolidine or piperazine is used as the base, the formula R ⁷ R ⁸ The compound represented by C ＝ O can be used in 0.2 to 10 molar equivalents, preferably 0.5 to 3 molar equivalents, relative to compound (6).
[0153]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
[0154]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0155]
(Eighth step)
This step is a reaction generally known as a Vilsmeier-Haak reaction, and is a step of producing a compound represented by the formula (8) by formylating the compound represented by the formula (7) in a solvent. It is.
[0156]
This step can be performed, for example, according to the method described in Organic Synthesis, Collective Volume 4, 539 (1963).
[0157]
(Ninth step)
This step is a step of producing a compound represented by the formula (9) by oxidizing the compound represented by the formula (8) in a solvent.
[0158]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and t-butyl alcohol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; Such halogenated hydrocarbons; or a mixture thereof, preferably dioxane.
[0159]
The oxidizing agent used can be, for example, silver nitrate, sodium chlorite or potassium chlorite.
[0160]
The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
[0161]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0162]
(Tenth step)
This step is a step of reacting a compound represented by the formula (9) with a halogenating agent in a solvent in the presence of a catalyst to produce a compound represented by the formula (10). This is achieved by a method similar to the four steps.
[0163]
(Eleventh process)
In this step, a compound represented by the formula (10) is added to a compound represented by the formula (10) in the presence or absence of a solvent in the presence of a base. ¹ This is a step of producing a target compound represented by the formula (I-2) by reacting a compound represented by ArNH, and is achieved by a method similar to the above-mentioned fifth step.
[0164]
(Twelfth step)
This step is a step of directly obtaining the compound (I-2) of the present invention from the compound (9). In a solvent in the presence of a base and a condensing agent, the compound represented by the formula (9) is Formula R ¹ This is achieved by reacting a compound represented by ArNH. This step is achieved by a method similar to the above-described sixth step.
[Method C]
Method C is R ¹ Is a hydrogen atom, and Ar is a compound (I-3) having an amide group as a substituent.
[0165]
Embedded image

[0166]
Where R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ And X are as defined above,
Ar ^a -COOH represents an Ar group having a carboxyl group as a substituent,
R ^a And R ^b Represents a hydrogen atom or a group selected from the substituent group α.
[0167]
(13th step)
This step comprises adding a compound represented by the formula (9) ₂ N-Ar ^a This is a step of producing a compound represented by the formula (12) by reacting a compound represented by -COOH to cause ring closure. This step is achieved by a method similar to the above-described sixth step.
[0168]
Note that the formula H used in this step is ₂ N-Ar ^a As the compound represented by —COOH, a commercially available product may be used, or a method for producing an amino compound by reducing the corresponding nitro compound and hydrolyzing the corresponding nitrile compound to form a carboxylic acid may be used. And the like.).
[0169]
(14th step)
This step comprises adding a compound represented by the formula H ₂ N-Ar ^a This is a step of producing a compound represented by the formula (12) by reacting a compound represented by -COOH to cause ring closure. This step is achieved by a method similar to the above-described fifth step.
(15th step)
In this step, the compound represented by the formula (11) in which Ar has a carboxyl group as a substituent is subjected to an intramolecular condensation reaction in a solvent in the presence of a condensing agent and, if necessary, in the presence of a base. This is a step of producing a compound represented by the formula (12) by ring closure.
[0170]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; or mixtures thereof.
[0171]
If a base is used, the base used can be, for example, pyridine.
[0172]
The condensing agent used can be, for example, acetic anhydride.
[0173]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0174]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0175]
(16th step)
In this step, a compound represented by the formula (12) is reacted with a compound represented by the formula R in the presence or absence of a solvent and in the presence of a base. ^a R ^b This is a step of producing a compound represented by the formula (I-3) by reacting with an amine compound represented by NH and amidating it.
[0176]
When a solvent is used, the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Or a mixture thereof.
[0177]
The base used can be, for example, organic bases such as triethylamine, pyridine.
[0178]
The amount of the amine compound to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (12).
[0179]
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0180]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[Method D]
In Method D, the ester residue of the compound of the present invention represented by the formula (I-4) having an ester residue as a substituent in the group Ar is converted into a carboxylic acid, and then represented by the formula (I-5). And converting the compound to an amide, if necessary, to produce a compound represented by the formula (I-7).
[0181]
Embedded image

[0182]
Where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , X, R ^a And R ^b Is equivalent to the above.
Ar ^b -COOR ^c Represents an Ar group having an alkoxycarbonyl group as a substituent,
(17th step)
This step is a step of producing a compound represented by the formula (I-5) by hydrolyzing the compound represented by the formula (I-4) in a solvent in the presence of an acid or a base.
[0183]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; water; or a mixture thereof, preferably methanol, ethanol, 1,4-dioxane, acetone, water or a mixture thereof.
[0184]
If an acid is used, the acid used can be, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid.
[0185]
If a base is used, the base used can be, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
[0186]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0187]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[0188]
(18th and 19th steps)
In this step, after reacting the compound represented by the formula (I-5) with a halogenating agent to obtain an acid halide represented by the formula (I-6), ^a R ^b This is a step of producing a compound represented by the formula (I-7) by reacting an amine compound represented by NH. This step is achieved by a method similar to the above-described fourth step and fifth step.
[0189]
(20th step)
In this step, a compound represented by the formula (I-5) is added to a compound represented by the formula R ^a R ^b This is a step of producing a compound represented by the formula (I-7) by reacting a compound represented by NH. This step is achieved by a method similar to the above-described sixth step.
[Method E]
Method E is R ¹ Is a hydrogen atom, a compound represented by the formula (I-8): ¹ Is a method for producing a compound represented by the formula (I-9), wherein is a substituent other than a hydrogen atom.
[0190]
Embedded image

[0191]
R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Is equivalent to the above.
R ^1a Is R other than a hydrogen atom ¹ Is shown.
[0192]
(21st process)
In this step, a compound represented by the formula (I-8) is reacted with a compound represented by the formula R in a solvent in the presence of an inorganic base. ^1a The compound represented by the formula (I-9) is reacted with a compound represented by Y (Y represents a leaving group and may be, for example, a halogen atom, a methanesulfonic acid group or a phenylsulfonic acid group). This is a step of producing a compound.
[0193]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; water; or mixtures thereof.
[0194]
The inorganic base used can be, for example, sodium hydride, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
[0195]
Formula R used ^1a The amount of the compound represented by is usually 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, relative to compound (I-8).
[0196]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range of from cooling to heating, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0197]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 10 hours.
[Method F]
Method E is a method for producing a chroman compound by reducing a chromene compound.
[0198]
Embedded image

[0199]
Where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ And Ar are as defined above.
[0200]
(22nd process)
This step is a step of producing a compound represented by the formula (I-11) by reducing the compound represented by the formula (I-10) in a solvent in the presence of a catalyst.
[0201]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane Hydrogens; or mixtures thereof.
[0202]
The catalyst used can be, for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black, platinum oxide or platinum black, preferably palladium carbon.
[0203]
The reaction temperature varies depending on the types of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in a range from cooling to heating, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
[0204]
The reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 hour to several days, preferably 1 hour to 1 day.
[0205]
After completion of the reaction in each of the above steps, the target compound of the reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
[0206]
INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention has an excellent angiogenesis inhibitory action and has no toxicity, and thus is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetic retinopathy, retinopathy, cancer and rheumatism.
[0207]
In addition, the compound of the present invention has an excellent aldose reductase inhibitory action and an inhibitory action on collagen synthesis, and has no toxicity, so that it has an excellent preventive or therapeutic activity against diabetic complications, In addition, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, or diabetic macrovascular disease, or a fibrosis inhibitor.
[0208]
Examples of the dosage form of the compound (I) of the present invention include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like, and parenteral administration by eye drops, injections, suppositories and the like. These preparations may contain excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose). Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium carbonate; inorganics such as sulfates such as calcium sulfate Excipients), lubricants (eg, stearic acid, metal stearate such as calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum, gay wax; boric acid) Adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salts; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Such silicic acids; and the above-mentioned starch derivatives can be mentioned.) Binders (for example, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients can be mentioned). Disintegrants (eg, low-substituted hydroxypropylcells) Cellulose derivatives such as loin, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; and chemically modified starch celluloses such as carboxymethylstarch, sodium carboxymethylstarch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.) And stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid And sorbic acid), flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, and the like). Can. ), And manufactured by a known method using additives such as a diluent.
[0209]
The use amount of the compound of the present invention varies depending on symptoms, age, administration method and the like. For example, in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg / kg body weight (preferably 1 mg / kg body weight) and the upper limit is once per administration. 2000 mg / kg body weight (preferably 500 mg / kg body weight), in the case of intravenous administration, the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.1 mg / kg body weight) per dose, and the upper limit It is desirable to administer 500 mg / kg body weight (preferably 50 mg / kg body weight) one to several times a day depending on the symptoms.
[0210]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0211]
【Example】
[0212]
Embodiment 1
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-13)
8 ml of a thionyl chloride solution of 0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5 was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off from the reaction solution, it was dried under reduced pressure. The residue was dissolved in 8 ml of pyridine, 0.27 g of anthranilic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a 2N aqueous hydrochloric acid solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate → ethyl acetate: methanol = 85: 15) to obtain 0.22 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 250-254 ° C. Was done.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.02 ( 1H, t, J = 7.7 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.57 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 1.2 and 7.0). 4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0213]
Embodiment 2
2-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-181)
Using 1.50 g of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8, 20 ml of thionyl chloride, 0.96 g of anthranilic acid and 10 ml of pyridine, the reaction temperature was as follows. 0.82 g of a tan powder of the target compound having a temperature of 210-215 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.72 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01 ( 1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.3-7.4 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 1.4 and 7. 8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[0214]
Embodiment 3
3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-106)
One drop of dimethylformamide was added dropwise to 15 ml of a tetrahydrofuran solution of 700 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5 and 0.24 ml of oxalyl chloride. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, the solvent was distilled off from the reaction solution and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in 12 ml of dimethylformamide, and added to 5 ml of a dimethylformamide solution containing 384 mg of 3-aminobenzoic acid and 0.39 ml of triethylamine under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the reaction solution was added to water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 2 → ethyl acetate) and recrystallized from n-hexane: ethyl acetate = 2: 1 to give a melting point of> 224. 268 mg of a yellow powder of the target compound having a temperature of ° C (dec.) Were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.47 ( 1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9). Hz), 8.29 (1H, s), 10.22 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0215]
Embodiment 4
3-[(6,7-Dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-224)
100 mg of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8, 0.04 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 5 ml of tetrahydrofuran, 0.06 ml of ethyl 3-aminobenzoate and 0.06 ml of triethylamine The reaction was carried out according to Example 3 using 0.06 ml to obtain 105 mg of the target compound as yellow crystals having a melting point of 132 to 136 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.92 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.66 (1H, d, J) = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.7 Hz) 10.16 (1H, s, addition of heavy water) Disappeared).
[0216]
Embodiment 5
3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-108)
2.00 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.69 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 55 ml of tetrahydrofuran, 3-aminobenzoic acid The reaction was carried out according to Example 3 using 1.18 ml of ethyl ester and 1.10 ml of triethylamine to obtain 2.48 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 190 to 191 ° C.
[0217]
Embodiment 6
4-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-114)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 30 ml of tetrahydrofuran, ethyl 4-aminobenzoate The reaction was carried out according to Example 3 using 330 mg and 0.28 ml of triethylamine to obtain 491 mg of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 241 to 243 ° C.
[0218]
Embodiment 7
4-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-112)
700 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.24 ml of oxalyl chloride, 15 ml of tetrahydrofuran, 15 ml of dimethylformamide, 384 mg of 4-aminobenzoic acid and 384 mg of triethylamine When the reaction was carried out according to Example 3 using 0.39 ml, the target compound (4-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-) having a melting point> 250 ° C. (dec.) Was obtained. The desired compound (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carboxylic acid-4-amino) having 53 mg of pale yellow crystals of (carbonyl) amino] benzoic acid) and a melting point of> 190 ° C. (dec.) 175 mg of yellow crystals of benzoic anhydride) were obtained.
[0219]
Embodiment 8
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-chlorobenzoic acid methyl ester (Compound No. 1-64)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 25 ml of tetrahydrofuran, 2-amino-5-chloro The reaction was carried out according to Example 3 using 371 mg of benzoic acid methyl ester and 0.28 ml of triethylamine, to obtain 391 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 184-192 ° C.
[0220]
Embodiment 9
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-methylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-109)
150 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.05 ml of oxalyl chloride, 4 ml of dimethylformamide, 2 ml of tetrahydrofuran, 81 mg of 3-aminobenzoylmethylamide and The reaction was carried out according to Example 3 using 0.08 ml of triethylamine to obtain 137 mg of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 217 to 223 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.5). Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.42 (1H, q, J = 4.5 Hz) , 10.19 (1H, s, disappeared on addition of heavy water).
[0221]
Embodiment 10
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4,5-dimethoxybenzoic acid methyl ester (Compound No. 1-89)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 25 ml of tetrahydrofuran, 2-amino-4,5 The reaction was carried out according to Example 3 using 384 mg of -dimethoxybenzoic acid methyl ester and 0.28 ml of triethylamine to obtain 362 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 205 to 207 ° C.
[0222]
Embodiment 11
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-carbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-115)
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid 150 mg, oxalyl chloride 0.05 ml, dimethylformamide 4 ml, tetrahydrofuran 2 ml, 4-aminobenzamide 80 mg and triethylamine 0 obtained in Reference Example 5 The reaction was carried out according to Example 3 using 0.08 ml to obtain 39 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 239-244 ° C.
[0223]
Embodiment 12
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4-chlorobenzoic acid methyl ester (Compound No. 1-72)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 25 ml of tetrahydrofuran, 2-amino-4-chloro The reaction was carried out according to Example 3 using 371 mg of benzoic acid methyl ester and 0.28 ml of triethylamine to obtain 297 mg of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 186 to 189 ° C.
[0224]
Embodiment 13
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] terephthalic acid dimethyl ester (Compound No. 1-75)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 25 ml of tetrahydrofuran, 377 mg of aminoterephthalic acid dimethyl ester and The reaction was carried out according to Example 3 using 0.28 ml of triethylamine to obtain 513 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 246 to 248 ° C.
[0225]
Embodiment 14
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4-fluorobenzoic acid (Compound No. 1-37)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 20 ml of tetrahydrofuran, 2-amino-4-fluoro When the reaction was carried out according to Example 3 using 330 mg of benzoic acid hydrochloride and 0.55 ml of triethylamine, 82 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of> 245 ° C. (dec.) Was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.03 ( 1H, dt, J = 2.6 and 8.4 Hz), 7.56 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 6.8 and 8.9 Hz), 8.44 (1H) , Dd, J = 2.6 and 12.1 Hz), 12.27 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0226]
Embodiment 15
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3,4,5-trimethoxybenzoic acid methyl ester (Compound No. 1-74)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 20 ml of tetrahydrofuran, 2-amino-3,4 Reaction with 439 mg of methyl 5-, 5-trimethoxybenzoate and 0.28 ml of triethylamine according to Example 3 gave 555 mg of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 182-183 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.76 ( 3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.70 (1H, s), 9.66 (1H, s, disappeared on addition of heavy water).
[0227]
Embodiment 16
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid phenylamide (Compound No. 1-12)
500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.17 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 18 ml of tetrahydrofuran, 0.16 ml of aniline and 0 of triethylamine When the reaction was carried out according to Example 3 using .28 ml, 376 mg of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 197 to 200 ° C. was obtained.
[0228]
Embodiment 17
{4-[(6-Chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} acetic acid ethyl ester (Compound No. 1-262)
Performed using 10.0 g of 6-chloro-2H-chromen-3-carboxylic acid, 4.14 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 300 ml of tetrahydrofuran, 10.2 g of ethyl 4-aminophenylacetic acid hydrochloride and 13.2 ml of triethylamine. The reaction was carried out according to Example 3 to obtain 17.6 g of colorless crystals of the target compound having a melting point of 163-165 ° C.
[0229]
Embodiment 18
{3-[(6-Chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} acetic acid ethyl ester (Compound No. 1-260)
Performed using 10.0 g of 6-chloro-2H-chromene-3-carboxylic acid, 4.14 ml of oxalyl chloride, 3 drops of dimethylformamide, 300 ml of tetrahydrofuran, 10.2 g of ethyl 3-aminophenylacetic acid hydrochloride and 13.2 ml of triethylamine. The reaction was carried out according to Example 3 to obtain 12.7 g of light brown crystals of the target compound having a melting point of 95-97 ° C.
[0230]
Embodiment 19
6-chloro-2H-chromen-3-carboxylic acid [4- (3,5-bistrifluoromethylpyrazol-1-yl) phenyl] amide (Compound No. 1-263)
0.50 g of 6-chloro-2H-chromen-3-carboxylic acid, 0.21 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 25 ml of tetrahydrofuran, 4- (3,5-bistrifluoromethylpyrazol-1-yl) phenylamine 0. The reaction was carried out according to Example 3 using 70 g and 0.33 ml of triethylamine to obtain 1.16 g of white crystals of the target compound having a melting point of 179 to 180 ° C.
[0231]
Embodiment 20
6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carboxylic acid [4- (3,5-bistrifluoromethylpyrazol-1-yl) phenyl] amide (Compound No. 1-240)
0.50 g of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8, 0.18 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 25 ml of tetrahydrofuran, 4- (3,5-bistrifluoromethylpyrazole When the reaction was carried out according to Example 3 using 0.62 g of -1-yl) phenylamine and 0.30 ml of triethylamine, 1.00 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 180 to 181 ° C. were obtained.
[0232]
Embodiment 21
Ethyl 2- {4-[(6-chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} -3- (4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) acrylate (Compound No. 3-22)
0.25 g of 6-chloro-2H-chromen-3-carboxylic acid, 0.10 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 11 ml of tetrahydrofuran, 2- (4-aminophenyl) -3- (4) obtained in Reference Example 13 -Chloro-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) acrylic acid ethyl ester (0.37 g) and triethylamine (0.17 ml) were reacted according to Example 3 to give the target compound having a melting point of 220-222 ° C. 0.39 g of yellow crystals were obtained.
[0233]
Embodiment 22
2- {4-[(6-Chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} -3- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) acrylic acid ethyl ester (Compound No. 3-23)
0.20 g of 6-chloro-2H-chromen-3-carboxylic acid, 0.083 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 9 ml of tetrahydrofuran, 2- (4-aminophenyl) -3- (1) obtained in Reference Example 15 -Methyl-1H-pyrrol-2-yl) acrylic acid ethyl ester (0.26 g) and triethylamine (0.13 ml) were reacted according to Example 3 to give pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 191-193 ° C. 39 g were obtained.
[0234]
Embodiment 23
2- {4-[(6-chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} -3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl] acrylic acid ethyl ester (compound number 3-24)
0.20 g of 6-chloro-2H-chromen-3-carboxylic acid, 0.083 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 9 ml of tetrahydrofuran, 2- (4-aminophenyl) -3- [1 obtained in Reference Example 17 -(4-Chlorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl] acrylic acid ethyl ester (0.35 g) and triethylamine (0.13 ml) were reacted according to Example 3 to give the target compound having a melting point of 228-229 ° C. 0.49 g of yellow crystals were obtained.
[0235]
Embodiment 24
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [4- (3,5-bistrifluoromethylpyrazol-1-yl) phenyl] amide (Compound No. 1-125)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 20 ml of tetrahydrofuran, 4- (3 When 0.53 g of 5-bistrifluoromethylpyrazol-1-yl) phenylamine and 0.25 ml of triethylamine were reacted according to Example 3, 0.88 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 171-173 ° C were obtained. Obtained.
[0236]
Embodiment 25
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3,4,5-trimethoxyphenyl) amide (Compound No. 1-123)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 20 ml of tetrahydrofuran, 3,4,5 Reaction with 0.33 g of trimethoxyaniline and 0.25 ml of triethylamine according to Example 3 gave 0.80 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 175-176 ° C.
[0237]
Embodiment 26
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3,4-dimethoxyphenyl) amide (Compound No. 1-122)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 5 ml of tetrahydrofuran, 3,4-dimethoxy When the reaction was carried out according to Example 3 using 0.28 g of aniline and 0.25 ml of triethylamine, 0.67 g of off-white crystals of the target compound having a melting point of 169 to 170 ° C. was obtained.
[0238]
Embodiment 27
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4-chloro-benzoic acid (Compound No. 1-38)
One drop of dimethylformamide was added dropwise to 5 ml of a tetrahydrofuran solution of 500 mg of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5 and 0.17 ml of oxalyl chloride. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, the solvent was distilled off from the reaction solution and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran and added to 5 ml of a pyridine solution of 309 mg of 2-amino-4-chlorobenzoic acid under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, and the precipitate was collected by filtration. The precipitate was recrystallized from acetone to obtain 57 mg of the target compound as yellow crystals having a melting point of> 240 ° C. (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.25 ( 1H, dd, J = 2.1 and 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, d, J) = 2.1 Hz), 12.14 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0239]
Embodiment 28
3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] pyrazine-2-carboxylic acid methyl ester (Compound No. 2-10)
1.0 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.55 g of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 20 ml of tetrahydrofuran, 3-amino-pyrazine The reaction was carried out according to Example 27 using 0.55 g of -2-carboxylic acid and 10 ml of pyridine to obtain 0.39 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 195 to 198 ° C.
[0240]
Embodiment 29
2-[(6-chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-258)
One drop of dimethylformamide was added dropwise to 10 ml of a tetrahydrofuran solution of 1.0 g of 6-chloro-2H-chromen-3-carboxylic acid and 0.50 ml of oxalyl chloride. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off from the reaction solution and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and added to 4 ml of a dimethylacetamide solution of 0.72 g of 2-aminobenzoic acid methyl ester under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.6 hours and then left overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution, water and diisopropyl ether were added to the obtained residue, and the mixture was made alkaline with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and stirred at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried to obtain 1.38 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 137 to 139 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.90 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, m), 7.32 (1H, s) dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz,), 7.40 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz,), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.17 (1H, s, by adding heavy water) Disappeared).
[0241]
Embodiment 30
2-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-217)
10.0 g of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8, 3.7 ml of oxalyl chloride, 150 ml of tetrahydrofuran, 3 drops of dimethylformamide, 5.5 ml of 2-amino-benzoic acid methyl ester Reaction with 50 ml of dimethylacetamide according to Example 29 yielded 14.1 g of the target compound as yellow crystals having a melting point of 168-169 ° C.
[0242]
Embodiment 31
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-54)
13.0 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 4.1 ml of oxalyl chloride, 150 ml of tetrahydrofuran, 3 drops of dimethylformamide, 2-amino-benzoic acid The reaction was carried out according to Example 29 using 6.1 ml of acid methyl ester and 50 ml of dimethylacetamide to obtain 17.5 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 189-190 ° C.
[0243]
Embodiment 32
3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 2-11)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 3-amino-1H When 0.28 g of ethyl pyrazole-4-carboxylate and 5 ml of dimethylacetamide were reacted according to Example 29, 0.73 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 184-185 ° C were obtained.
[0244]
Embodiment 33
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 2-16)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.19 ml of oxalyl chloride, 15 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of dimethylacetamide, 5 ml of tetrahydrofuran and 2-amino -4,5,6,7-Tetrahydrobenzo- [b] thiophene-3-carboxylic acid Ethyl ester 0.41 g was reacted according to Example 29 to obtain a yellow powder of the target compound having a melting point of 226-228 ° C. 0.69 g was obtained.
[0245]
Embodiment 34
5-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3H-imidazole-4-carboxylic acid-t-butyl ester (Compound No. 2-13)
5.0 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 1.89 ml of oxalyl chloride, 75 ml of tetrahydrofuran, 75 ml of dimethylacetamide, 50 ml of tetrahydrofuran and 5-amino The reaction was carried out according to Example 29 using 3.32 g of -3H-imidazole-4-carboxylic acid-t-butyl ester to obtain 6.04 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 230 to 232 ° C.
[0246]
Embodiment 35
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-3-carboxylic acid (compound No. 2-17)
1.0 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.38 ml of oxalyl chloride, 15 ml of tetrahydrofuran, 15 ml of dimethylacetamide, 10 ml of tetrahydrofuran and Reference Example 18 When the reaction is carried out according to Example 29 using 0.71 g of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thiophen-3-carboxylic acid obtained in the above, it has a melting point of 250-254 ° C. 1.32 g of a yellow powder of the target compound was obtained.
[0247]
Embodiment 36
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (3-pyridyl) benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-69)
0.10 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.04 ml of oxalyl chloride, 1 ml of tetrahydrofuran, 1 ml of dimethylacetamide, 1 ml of tetrahydrofuran and Reference Example 20 The reaction was carried out according to Example 29 using 0.09 g of 2-amino-5- (3-pyridyl) benzoic acid methyl ester obtained in the above, to obtain 0.13 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 204 to 208 ° C. Obtained.
[0248]
Embodiment 37
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-hydroxybenzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-91)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, obtained in Reference Example 11 When 0.33 g of the obtained 2-amino-5-hydroxybenzoic acid ethyl ester and 5 ml of dimethylacetamide were reacted according to Example 29, 0.75 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 192-195 ° C. were obtained. Was.
[0249]
Embodiment 38
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzenesulfonic acid (Compound No. 1-105)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-amino-benzene The reaction was carried out according to Example 29 using 0.28 g of sulfonic acid and 5 ml of dimethylacetamide to obtain 0.52 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 277-280 ° C.
[0250]
Embodiment 39
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4,5-dimethoxybenzoic acid (Compound No. 1-168)
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -4,5-dimethoxybenzoic acid methyl ester obtained in Example 10 200 mg, 1N sodium hydroxide When the reaction was carried out using 1.7 ml of an aqueous solution and 4 ml of acetone according to Example 43 below, 109 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of> 222 ° C. (dec.) Was obtained.
[0251]
Embodiment 40
6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-methylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-226)
0.30 g of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8, 0.13 ml of oxalyl chloride, 3 ml of tetrahydrofuran, 3 ml of dimethylacetamide, 5 ml of tetrahydrofuran and 0.21 g of 3-aminobenzoylmethylamide The reaction was carried out according to Example 29 to obtain 0.21 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 105 to 107 ° C.
[0252]
Embodiment 41
6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyphenyl] amide (Compound No. 1-239)
A solution of 1.00 g of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8 and 0.71 ml of diethyl cyanophosphonate in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, 1.13 g of 3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyaniline and 0.65 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 9: 1) to obtain 0.25 g of the target compound as a yellow amorphous having a melting point of 50-56 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 0.99 (12H, d, J = 6.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, m), 3.72 (3H, s) , 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.59 (1H, s) s), 6.88 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz), 7.38 (2H, m), 9.75 (1H, s, disappeared on addition of heavy water).
[0253]
Embodiment 42
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyphenyl] amide (Compound No. 1-120)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.30 ml of diethyl cyanophosphonate, 3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4 The reaction was carried out according to Example 41 using 0.48 g of -methoxyphenylamine, 0.28 ml of triethylamine, and 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran to obtain 0.15 g of a light brown powder of the target compound having a melting point of 123 to 125 ° C.
[0254]
Embodiment 43
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-127)
17.0 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 31 and 150 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution and methanol 100 ml of the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution, and the obtained residue was poured into ice and neutralized with an aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 14.6 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of> 237 ° C (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.6-7.7 (1H, m), 7.92 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 8.04 (1H, dd, J = 1.4). and 7.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.05 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 13.88 (1H, brs, addition of heavy water) Disappears at
[0255]
Embodiment 44
2-[(6-chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-257)
According to Example 43, 0.95 g of 2-[(6-chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 29 was used, 9 mL of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and 9 mL of methanol were used. To give 0.74 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 238-240 ° C.
[0256]
Embodiment 45
3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-222)
Using 97 mg of ethyl 3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoate obtained in Example 4, 0.50 ml of 1N aqueous sodium hydroxide, 2 ml of methanol and 2 ml of acetonitrile. The reaction was carried out according to Example 43 to obtain 100 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of> 242 ° C (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.45 ( 1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.8). and 8.0 Hz), 8.33 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.11 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 12.98 (1H, brs, addition of heavy water) Disappears at
[0257]
Embodiment 46
6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (2-diisopropylaminoethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-229)
0.40 g of 3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 45, 0.12 ml of oxalyl chloride, 4 ml of tetrahydrofuran, 4 ml of dimethylacetamide, 6 ml of tetrahydrofuran and N The reaction was carried out according to Example 29 using 0.22 ml of N, N-diisopropylethylenediamine to give a yellow amorphous 0 of the target compound having an Rf value of 0.16 (silica gel thin layer chromatography; ethyl acetate: ethanol = 4: 1). .37 g were obtained.
[0258]
Embodiment 47
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] terephthalic acid (Compound No. 1-155)
200 mg of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] terephthalic acid dimethyl ester obtained in Example 13; 2.6 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution; and acetone When the reaction was carried out using 4 ml according to Example 43, 112 mg of an orange powder of the target compound having a melting point of> 215 ° C. (dec.) Was obtained.
[0259]
Embodiment 48
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3,4,5-trimethoxybenzoic acid (Compound No. 1-169)
200 mg of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3,4,5-trimethoxybenzoic acid methyl ester obtained in Example 15; 1N water The reaction was carried out according to Example 43 using 1.8 ml of an aqueous sodium oxide solution and 2 ml of acetone to obtain 89 mg of orange crystals of the target compound having a melting point of 198 to 202 ° C.
[0260]
Embodiment 49
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (3-pyridyl) benzoic acid (Compound No. 1-149)
0.90 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (3-pyridyl) benzoic acid methyl ester obtained in Example 36, 2 The reaction was carried out according to Example 43 using 9 ml of a normal aqueous sodium hydroxide solution and 9 ml of methanol to obtain 0.79 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 280 to 282 ° C.
[0261]
Embodiment 50
{4-[(6-Chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} acetic acid (Compound No. 1-261)
Example 43 Using 1.00 g of {4-[(6-chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} acetic acid ethyl ester obtained in Example 17 and 5 ml of a 2N aqueous potassium hydroxide solution and 10 ml of ethanol, was used. The reaction yielded 0.93 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 241-245 ° C.
[0262]
Embodiment 51
{3-[(6-Chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} acetic acid (Compound No. 1-259)
Example 43 Using 1.00 g of {3-[(6-chloro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenyl} acetic acid ethyl ester obtained in Example 18 and 5 mL of a 2N aqueous potassium hydroxide solution and 10 mL of ethanol, was used. When the reaction was carried out according to the above, 0.75 g of a light brown crystal of the target compound having a melting point of 194-198 ° C. was obtained.
[0263]
Embodiment 52
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-hydroxybenzoic acid (Compound No. 1-143)
0.45 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-hydroxybenzoic acid ethyl ester obtained in Example 37, 2N potassium hydroxide When the reaction was carried out according to Example 43 using 5 ml of an aqueous solution and 5 ml of ethanol, 0.16 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of> 195 ° C. (dec.) Was obtained.
[0264]
Embodiment 53
5-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3H-imidazole-4-carboxylic acid (Compound No. 2-12)
4.85 g of 5-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3H-imidazole-4-carboxylic acid-t-butyl ester obtained in Example 34 Was added to 90 ml of a 1,4-dioxane solution of the above, and 90 ml of a 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane solution was added. The solvent was distilled off from the reaction solution, and ethyl acetate was added to the obtained residue, and ultrasonic vibration was applied. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and recrystallized from methanol to obtain 0.55 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 216 to 220 ° C.
[0265]
Embodiment 54
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {5- [4- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl)]-3H-imidazole} amide (Compound No. 2-15)
5- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) -1H-imidazo [4,5-d] [1,3] oxazine-7- obtained in Reference Example 23. After stirring 0.50 g of ON and 10 ml of a pyridine solution of 0.73 ml of N, N-dimethylethylenediamine at room temperature for 2 hours, the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution, and water and diisopropyl ether were added to the obtained residue, and ultrasonic vibration was applied. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried to obtain 0.44 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 210-212 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.35 (2H, m), 3.33 ( 2H, s), 4.94 (2H, s), 7.41 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.81 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 10.64 (1H, d, J = 2.9 Hz, disappeared by adding heavy water), 12.70 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0266]
Embodiment 55
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-methylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-99)
100 mg of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, methylamine hydrochloride The reaction was carried out according to Example 54 using 18 mg and 2 ml of pyridine to obtain 90 mg of yellow crystals of the target compound having a melting point of 251-257 ° C.
[0267]
Embodiment 56
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (2-hydroxyethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-100)
200 mg of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, ethanolamine 0. The reaction was carried out using 04 ml and 4 ml of pyridine according to Example 54 to obtain 196 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 227-230 ° C.
[0268]
Embodiment 57
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-carbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-98)
200 mg of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, aqueous ammonia 0. The reaction was carried out using 04 ml and 4 ml of pyridine according to Example 54 to obtain 185 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 239 to 245 ° C.
[0269]
Embodiment 58
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-101)
2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, 200 mg, N, N- The reaction was carried out according to Example 54 using 0.06 ml of dimethylethylenediamine and 4 ml of pyridine to obtain 212 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 199 to 201 ° C.
[0270]
Embodiment 59
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {5- [4- (2-hydroxyethylcarbamoyl)]-3H-imidazole} amide (Compound No. 2-14)
5- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) -1H-imidazo [4,5-d] [1,3] oxazine-7- obtained in Reference Example 23. When 0.20 g of ON, 0.036 ml of 2-aminoethanol and 4 ml of pyridine solution were reacted according to Example 54, 0.18 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 276-278 ° C was obtained.
[0271]
Embodiment 60
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (4-hydroxypiperidine-1-carbonyl) phenyl] amide (Compound No. 1-102)
0.20 g of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, 4- A solution of 0.36 g of hydroxypiperidine hydrochloride and 0.37 ml of triethylamine in 4 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide was stirred at 120 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the resulting residue, the mixture was acidified with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Diisopropyl ether was added to the residue obtained by distilling off the solvent from the extract, and ultrasonic vibration was applied. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.13 g of a light tan powder of the target compound having a melting point of> 144 ° C (softening).
[0272]
Embodiment 61
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (4-chlorophenylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-103)
0.20 g of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, 4- 4 ml of a solution of 0.34 g of chloroaniline in anhydrous 1,4-dioxane was heated under reflux at 120 ° C. for 5.75 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the resulting residue, the mixture was acidified with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 0.21 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 234-238 ° C.
[0273]
Embodiment 62
6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (2-hydroxyethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-227)
One drop of dimethylformamide was added dropwise to 1 ml of a tetrahydrofuran solution containing 0.10 g of 3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid and 0.029 ml of oxalyl chloride obtained in Example 45. . After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off from the reaction solution and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and added to 1 ml of a N, N-dimethylacetamide solution of 0.019 ml of 2-aminoethanol under ice cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4.25 hours and left at room temperature overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the resulting residue, the mixture was made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 66 mg of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 152 to 154 ° C.
[0274]
Embodiment 63
6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carboxylic acid [3- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-228)
0.30 g of 3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 45, 0.088 ml of oxalyl chloride, 3 ml of tetrahydrofuran, 3 ml of N, N-dimethylacetamide, When the reaction was carried out according to Example 62 using 5 ml of tetrahydrofuran and 0.10 ml of N, N-dimethylethylenediamine, 0.15 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of> 142 ° C. (softening) was obtained.
[0275]
Embodiment 64
6,7-Dimethoxy-2H-chromen-3-carboxylic acid [3- (2-piperidin-1-ylethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-230)
0.30 g of 3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 45, 0.088 ml of oxalyl chloride, 3 ml of tetrahydrofuran, 3 ml of N, N-dimethylacetamide, The reaction was carried out according to Example 62 using 5 ml of tetrahydrofuran and 0.13 ml of N- (2-aminoethyl) piperidine to obtain 0.27 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of> 119 ° C (softening).
[0276]
Embodiment 65
6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (4-hydroxypiperidine-1-carbonyl) phenyl] amide (Compound No. 1-231)
0.40 g of 3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 45, 0.12 ml of oxalyl chloride, 4 ml of tetrahydrofuran, 4 ml of N, N-dimethylacetamide, When the reaction was carried out according to Example 62 using 5 ml of tetrahydrofuran, 0.17 g of 4-hydroxypiperidine hydrochloride and 0.17 ml of triethylamine, the target compound having an Rf value of 0.15 (silica gel thin layer chromatography; ethyl acetate) was obtained. 80 mg of a yellow oil were obtained.
[0277]
Embodiment 66
6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (2-hydroxyethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-175)
A reaction mixture of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester 200 mg and ethanolamine 1 ml obtained in Example 5 was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours and at 70 ° C. for 2.5 hours and left overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the insolubles were collected by filtration to obtain 150 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of 207 to 213 ° C.
[0278]
Embodiment 67
6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [4- (2-hydroxyethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-179)
According to Example 66, 200 mg of 4-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester obtained in Example 6 and 1 ml of ethanolamine were used. The reaction yielded 135 mg of a yellow powder of the desired compound having a melting point> 150 ° C. (dec.).
[0279]
Embodiment 68
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) amide (Compound No. 1-118)
2.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.80 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 70 ml of tetrahydrofuran, 3-hydroxy-4 When the reaction was carried out according to Example 3 using 1.25 g of -methoxyaniline and 1.25 ml of triethylamine, 2.00 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 180 to 184 ° C were obtained.
[0280]
Embodiment 69
4-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -2-methylquinoline (Compound No. 2-20)
1.49 g of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 8, 0.55 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 45 ml of tetrahydrofuran, 1.00 g of 4-amino-2-methylquinoline The reaction was carried out according to Example 3 using 0.88 ml of triethylamine and 0.88 ml of triethylamine to obtain 0.50 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 202 to 205 ° C.
[0281]
Embodiment 70
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -6-chlorobenzoic acid (Compound No. 1-19)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 10 ml of tetrahydrofuran, 2-amino-6 The reaction was carried out according to Example 29 using 0.31 g of -chlorobenzoic acid and 5 ml of dimethylacetamide to obtain 0.73 g of white crystals of the target compound having a melting point of 237 to 238 ° C.
[0282]
Embodiment 71
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-hydroxybenzoic acid (Compound No. 1-29)
5.00 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 1.6 ml of oxalyl chloride, 3 drops of dimethylformamide, 100 ml of tetrahydrofuran, 5-hydroxyanthranilic acid The reaction was carried out according to Example 29 using 3.30 g and 50 ml of dimethylacetamide to obtain 6.20 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 275-278 ° C.
[0283]
Embodiment 72
3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] pyridine (Compound No. 2-2)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 10 ml of tetrahydrofuran, 0 of 3-aminopyridine When the reaction was carried out according to Example 29 using 0.17 g and 5 ml of dimethylacetamide, 0.64 g of white crystals of the target compound having a melting point of 217-219 ° C was obtained.
[0284]
Embodiment 73
4-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] pyridine (Compound No. 2-3)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 10 ml of tetrahydrofuran, 0 of 4-aminopyridine When the reaction was carried out according to Example 29 using 0.17 g and 5 ml of dimethylacetamide, 0.12 g of white crystals of the target compound having a melting point of 141 to 144 ° C. was obtained.
[0285]
Embodiment 74
2-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-273)
0.60 g of 7-tert-butyl-6-hydroxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 27, 0.21 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 12 ml of tetrahydrofuran, 0.36 g of methyl anthranilate Reaction with 5 ml of dimethylacetamide according to Example 29 yielded 0.47 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 218-222 ° C.
[0286]
Embodiment 75
2-[(2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-3)
Using 1.00 g of 2H-chromen-3-carboxylic acid, 0.50 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 20 ml of tetrahydrofuran, 0.86 g of anthranilic acid methyl ester and 10 ml of dimethylacetamide, the reaction was carried out according to Example 29 to obtain a melting point. 1.39 g of yellow crystals of the target compound having a temperature of 101-102 ° C. were obtained.
[0287]
Embodiment 76
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -amide (Compound No. 1-124)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.19 ml of oxalyl chloride, 10 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of dimethylacetamide, 5 ml of tetrahydrofuran, 3,5 The reaction was carried out according to Example 29 using 0.31 ml of -bis (trifluoromethyl) aniline to obtain 0.80 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 241-245 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.75 ( 1H, s), 7.80 (1H, s), 8.43 (2H, s), 10.62 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0288]
Embodiment 77
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] pyridine (Compound No. 2-1)
Ice was added to 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran solution containing 0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid, 0.17 g of 2-aminopyridine and 0.28 ml of triethylamine obtained in Reference Example 5. 0.30 ml of diethyl cyanophosphonate was added under cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After leaving overnight, the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1). Diisopropyl ether was added to the obtained crystals, and ultrasonic vibration was applied. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.14 g of light brown crystals of the target compound having a melting point of 142 to 145 ° C.
[0289]
Embodiment 78
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] thiazole (Compound No. 2-18)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.18 g of 2-aminothiazole, 0.28 ml of triethylamine, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran solution and cyano The reaction was carried out according to Example 77 using 0.30 ml of diethyl phosphonate to obtain 0.36 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 205 to 207 ° C.
[0290]
Embodiment 79
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- [2- (diisopropylamino) ethoxy] benzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-93)
0.50 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-hydroxybenzoic acid ethyl ester obtained in Example 37, 2-diisopropylaminoethanol Ultrasonic vibration was applied to 0.20 ml, a solution of 0.57 g of 1,1′-azodicarbonyldipiperidine and 0.57 ml of tributylphosphine in 20 ml of anhydrous toluene at room temperature for 3 hours, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. After leaving overnight, the solvent was distilled off from the reaction solution from which the insolubles were removed by filtration, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → ethyl acetate), 0.34 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 114-115 ° C. were obtained.
[0291]
Embodiment 80
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) amide (Compound No. 1-121)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) amide obtained in Example 68, 0.11 ml of cyclopentanol, When 0.63 g of 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, 0.63 ml of tributylphosphine and 20 ml of anhydrous toluene solution were reacted according to Example 79, 0.46 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 167-170 ° C. was gotten.
[0292]
Embodiment 81
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-cyclopentyloxybenzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-94)
0.50 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-hydroxybenzoic acid ethyl ester obtained in Example 37, cyclopentanol 0.1%. The reaction was carried out according to Example 79 using 10 ml, 0.57 g of 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, 0.57 ml of tributylphosphine and 20 ml of anhydrous toluene solution to give yellow crystals of the target compound having a melting point of 169-170 ° C. 0.58 g was obtained.
[0293]
Embodiment 82
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-chroman-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 4-127)
0.50 g of 2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 43, 0.10 g of 10% palladium-carbon catalyst and ethanol 20 ml of the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 8 hours and left overnight. 10 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. After filtering off the palladium-carbon catalyst from the reaction mixture, the solvent was distilled off. Isopropyl ether was added to the obtained residue to give ultrasonic vibration. The insoluble crystals were collected by filtration to obtain 0.48 g of pale brown crystals of the target compound having a melting point of 230-231 ° C.
[0294]
Embodiment 83
6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-carbamoyl-phenyl) amide (Compound No. 1-225)
One drop of dimethylformamide was added dropwise to 5 ml of a tetrahydrofuran solution containing 0.40 g of 3-[(6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) -amino] benzoic acid and 0.12 ml of oxalyl chloride obtained in Example 45. did. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off from the reaction solution and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran, added to 4 ml of a dimethylformamide solution of 0.62 ml of a 2M ammonia ethanol solution under ice cooling, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5.25 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was made basic with a saturated sodium hydrogen carbonate solution. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was distilled off from the extract and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 0.050 g of a yellow powder of the desired compound having a melting point of> 256 ° C (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.95 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.89 ( 1H, s), 7.34 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, s), 7.56 (1H) , D, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, m, disappeared by adding heavy water), 8.15 (1H, m) ,
10.06 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0295]
Embodiment 84
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (4-phenyl-butylcarbamoyl) -phenyl] -amide (Compound No. 1-104)
0.50 g of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, 4- 10 ml of a pyridine solution of 0.23 ml of phenylbutylamine was stirred at room temperature for 8.25 hours, and then left at room temperature overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution, and water and ethyl acetate were added to the obtained residue, and ultrasonic vibration was applied. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl acetate, and dried to obtain 0.56 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 175 to 177 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.57 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 ( 2H, m), 3.32 (2H, m), 4.94 (2H, s), 7.18 (6H, m), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, m), 7.79 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.87 (1H, t, J = 5.4 Hz, disappeared by adding heavy water), 12.33 (1H) , S, disappeared by addition of heavy water).
[0296]
Embodiment 85
2-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-272)
0.28 g of 2-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 74, 3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 3 ml of methanol were added. When used and reacted according to Example 43, 0.26 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 170-171 ° C were obtained.
[0297]
Embodiment 86
2-[(2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-2)
The reaction was carried out according to Example 43 using 0.40 g of 2-[(2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 75 and 4 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 4 ml of methanol. 0.32 g of the target compound having a melting point of 225-228 ° C. was obtained.
[0298]
Embodiment 87
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- [2- (diisopropylamino) ethoxy] benzoic acid (Compound No. 1-145)
Ethyl 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- [2- (diisopropylamino) ethoxy] benzoate obtained in Example 79 The reaction was carried out according to Example 43 using 2 g of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and 2 ml of ethanol to obtain 71 mg of yellow crystals of the target compound having a melting point of> 225 ° C (dec.).
[0299]
Embodiment 88
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-cyclopentyloxybenzoic acid (Compound No. 1-146)
0.30 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-cyclopentyloxybenzoic acid ethyl ester obtained in Example 81, 2N hydroxylation The reaction was carried out according to Example 43 using 3 ml of an aqueous sodium solution and 3 ml of ethanol to obtain 0.24 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 224-227 ° C.
[0300]
Embodiment 89
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzenesulfonamide (Compound No. 1-315)
A mixture of 0.56 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carbonyl chloride obtained in Reference Example 28, 0.21 g of 2-amino-benzenesulfonamide and 20 ml of anhydrous dimethylacetamide was added at room temperature. For 1 hour and then left for 1 day. The solvent was distilled off from the reaction mixture, and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The precipitate obtained by distilling off the solvent from the extract was collected by filtration with diisopropyl ether and washed to obtain 0.73 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of> 235 ° C. (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.30- 7.33 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.61-7.65 (1H, m), 7.77 (1H, br), 7.88-7.90 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.33-8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.10-10.11 (2H.br).
[0301]
Embodiment 90
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-hydroxyphenyl) (Compound No. 1-305)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-aminophenol The reaction was carried out according to Example 29 using 0.20 g and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.67 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 212 to 215 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.81 ( 1H, dt, J = 1.1 and 7.4 Hz, 6.91 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1.3 and) 7.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.69 (1H, s), 9.49 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 9.59 (1H, s, disappeared on addition of heavy water).
[0302]
Embodiment 91
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (2-piperidin-1-ylethoxy) benzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-288)
0.50 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-hydroxybenzoic acid ethyl ester obtained in Example 37, 1-piperidineethanol 0 .15 ml, 0.57 g of 1,1'-azodicarbonyldipiperidine, 0.57 ml of tributylphosphine and 20 ml of anhydrous toluene. 0.28 g was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.45 (1H, brm), 1.6-1.9 (5H, brm), 2.01 (3H , S), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.9-3.1 (2H, brm), 3.4-3 4.6 (4H, brm), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.4-4.5 (2H, brm), 4.92 (2H, s), 7. 32 (1H, dd, J = 3.0 and 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.62 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.87 (1H, brs, disappeared by addition of heavy water).
[0303]
Embodiment 92
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3-hydroxybenzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-289)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 3-hydroxyanthranyl The reaction was carried out according to Example 29 using 0.33 g of acid ethyl ester and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.48 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 164-166 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s) s), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.86 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 1.8 and 7.7 Hz), 7. 1-7.25 (2H, m), 7.74 (1H, s), 9.67 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 9.79 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0304]
Embodiment 93
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (2-piperidin-1-ylethoxy) benzoic acid (Compound No. 1-337)
Ethyl 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (2-piperidin-1-ylethoxy) benzoate obtained in Example 91 When the reaction was carried out in the same manner as in Example 43 using 2 ml of a 2N aqueous potassium hydroxide solution and 2 ml of ethanol, 0.13 g of a yellow crystal of the target compound having a melting point of> 243 ° C. (dec.) Was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.5-1.6 (2H, brm), 1.7-1.9 (4H, brm), 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.1-3.5 (6H, brm), 4.34 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.84 (2H, s), 7.00 (1H) , Dd, J = 3.2 and 9.1 Hz), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.87 (1H, s, heavy water) 8.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 11.7 (1H, brs, disappeared by addition of heavy water).
[0305]
Embodiment 94
2H-chromen-3-carboxylic acid [3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyphenyl] amide (Compound No. 1-286)
2. 2.00 g of 2H-chromene-3-carboxylic acid, 1.0 ml of oxalyl chloride, 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyaniline obtained in Reference Example 22. When the reaction was carried out according to Example 29 using 00 g and 30 ml of anhydrous dimethylacetamide, 2.24 g of a yellow foamy powder of the target compound having an Rf value of 0.19 (silica gel thin-layer chromatography; ethyl acetate) was obtained. .
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 0.99 (12H, d, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, qq, J = 6.5 and 6.5). Hz), 3.73 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.97 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.85-6. 95 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.2-7.3 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz) ), 7.43 (1H, s), 9.87 (1H, s, disappeared upon addition of heavy water).
[0306]
Embodiment 95
2-[(6-Fluoro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-250)
0.67 g of 6-fluoro-2H-chromen-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 31, 0.33 ml of oxalyl chloride, 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 0.38 ml of anthranilic acid methyl ester and 20 ml of anhydrous dimethylacetamide When the reaction was carried out according to Example 29, 0.74 g of a light brown powder of the target compound having a melting point of 136 to 138 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 4.08 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.91-6.95 (1H, dd, J = 4.6 and 8.9 Hz), 7.11-7.16. (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.64-7.68 (1H, m), 7.98-8.00 (1H , Dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.34-8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.17 (1H, s).
[0307]
Embodiment 96
2-[(6-Fluoro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-249)
Example 2 Using 0.70 g of 2-[(6-fluoro-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 95, 15 ml of 1N aqueous sodium hydroxide, 15 ml of methanol and 20 ml of tetrahydrofuran. The reaction was carried out according to 43 to obtain 0.28 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 225 to 226 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 5.04 (2H, s), 6.91-6.94 (1H, dd, J = 4.6 and 8.9 Hz), 7.01-7.25 (3H, m), 7.37. (1H, s), 7.62-7.66 (1H, m), 8.03-8.05 (2H, dd, J = 1.5 and 8.0 Hz), 8.54-8.56. (2H, m), 11.87 (1H, br), 13.84-13.86 (1H, br).
[0308]
Embodiment 97
2-[(6-Methyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-348)
0.50 g of 6-methyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 33, 0.30 g of methyl anthranilic acid, 0.77 g of carbon tetrachloride, 1.30 g of triphenylphosphine and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off from the extract, and the obtained residue is subjected to a solid phase extraction cartridge (HF Mega Bond Elut SI, 10 g / 60 ml + HF Mega Bond Elut NH ₂ Purification using 5 g / 20 ml (manufactured by Varian), n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) gave 0.50 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 116-117 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 6.) 2.25 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.79-6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7. 01-7.11 (1H, dd, J = 1.3 and 8.3 Hz), 7.14-7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21-7.25 ( 1H, m), 7.36 (1H, s), 7.64-7.68 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz) , 8.39-8.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.22 (1H, s).
[0309]
Embodiment 98
2-[(6-Methyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-347)
Using 0.40 g of 2-[(6-methyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 97, 6 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, 5 ml of methanol and 5 ml of dimethylformamide. The reaction was carried out according to Example 43 to obtain 0.25 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 224-226 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.25 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.79-6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09-7.21 (1H, m) ), 7.33 (1H, s), 7.61-7.66 (1H, m), 8.03-8.05 (1H, dd, J = 1.3 and 7.6 Hz), 8. 56-8.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.86 (1H, s), 13.83 (1H, br).
[0310]
Embodiment 99
2-[(7-benzyloxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-346)
0.50 g of 7-benzyloxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 35, 0.20 g of methyl anthranilic acid, 0.62 g of carbon tetrachloride, 1.10 g of triphenylphosphine and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide When the reaction was carried out according to Example 97, 0.40 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 133 to 135 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 3.) 3.90 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.58-6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6. 66-6.69 (1H, dd, J = 2.6 and 8.5 Hz), 7.20-7.46 (8H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7. 97-8.00 (1H, dd, J = 1.5 and 8.0 Hz), 8.38-8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.16 (1H, s).
[0311]
Embodiment 100
2-[(7-benzyloxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-345)
Using 0.30 g of methyl 2-[(7-benzyloxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoate obtained in Example 99, 6 ml of 1N aqueous sodium hydroxide, 5 ml of methanol and 5 ml of dimethylformamide. The reaction was carried out according to Example 43 to obtain 0.25 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 234-236 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 5.01 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.58-6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.65-6.68 (1H, dd) , J = 2.4 and 8.4 Hz), 7.16-7.46 (8H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, dd) , J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.56-8.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.85 (1H, s), 13.83 (1H, br) .
[0312]
Embodiment 101
2-[(6-Methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-266)
According to Example 97, using 0.25 g of 6-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid, 0.15 g of anthranilic acid methyl ester, 0.38 g of carbon tetrachloride, 0.66 g of triphenylphosphine and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide. Upon reaction, 0.26 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 158-160 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.75 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.84-6.89 (2H, m), 6.96-6.97 (1H) , D, J = 2.7 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.64-7.68 (1H, m), 7.98- 8.00 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.37-8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.20 (1H, s).
[0313]
Embodiment 102
2-[(6-Methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-265)
Using 0.15 g of 2-[(6-methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 101, 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide, 4 ml of methanol and 4 ml of dimethylformamide. The reaction was carried out according to Example 43 to obtain 0.10 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 190 to 191 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.74 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.84-6.89 (2H, m), 6.93-6.94 (1H, d, J = 2.5 Hz) ) 7.18-7.21 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.62-7.66 (1H, m), 8.03-8.05 (1H, dd, J = 1.3 and 8.0 Hz), 8.56-8.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.88 (1H, s), 13.85 (1H, br).
[0314]
Embodiment 103
2-[(8-Methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-243)
According to Example 97, using 0.25 g of 8-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid, 0.15 g of methyl anthranilate, 0.38 g of carbon tetrachloride, 0.66 g of triphenylphosphine and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide. The reaction yielded 0.21 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 131-133 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.99 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.93-6.98 (2H, m), 7. 02-7.08 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.64-7.79 (1H, m), 7.97- 8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.35-8.37 (1H, m), 11.19 (1H, s).
[0315]
Embodiment 104
2-[(8-methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-242)
The reaction was carried out using 0.11 g of 2-[(8-methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 103, 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide, 2 ml of methanol and 2 ml of dimethylformamide. The reaction was carried out according to Example 43 to obtain 0.08 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 238 to 240 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.79 (3H, s), 5.01 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.03-7.05 (1H, dd) , J = 1.6 and 7.8 Hz), 7.18-7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, s), 7.62-7.66 ( 1H, m), 8.03-8.05 (1H, dd, J = 1.3 and 7.7 Hz), 8.55-8.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11 .88 (1H, s), 13.84 (1H, br).
[0316]
Embodiment 105
2-[(6-phenyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-352)
0.60 g of 6-phenyl-2H-chromen-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 38, 0.25 ml of oxalyl chloride, 17 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 1 drop of dimethylformamide, 0.34 ml of anthranilic acid methyl ester and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide When the reaction was carried out according to Example 29, 0.48 g of yellow needle crystals of the target compound having a melting point of 171-173 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.91 (3H, s), 5.09 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.27 ( 1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65-7.69 (3H, m), 8.01 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.41 ( 1H, dd, J = 5.8 and 8.8 Hz), 11.24 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0317]
Embodiment 106
2-{[6- (3-pyridyl) -2H-chromen-3-carbonyl] amino} benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-356)
0.16 g of 6- (3-pyridyl) -2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 40, 0.066 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.082 ml of anthranilic acid methyl ester and The reaction was carried out according to Example 29 using 10 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 40.2 mg of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 177 to 179 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 3.91 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7 .68 (1H, dd, J = 2.2 and 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.3 and 8) 8.0 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 3.0, 4.9 and 4.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H). , T, J = 2.5 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.24 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0318]
Embodiment 107
2-[(6-phenyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-351)
0.28 g of 2-[(6-phenyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 105, 2.8 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, 2.8 ml of methanol and 4 ml of tetrahydrofuran When the reaction was carried out according to Example 43, 0.26 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of> 256 ° C. (dec.) Was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 5.10 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 1.5, 7.3 and 7.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58-7.67 (5H, m), 8.05 (1H , Dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.59 (1H, t, J = 4.3 Hz), 11.91 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 13.86 ( 1H, br s, disappeared by addition of heavy water).
[0319]
Embodiment 108
2-[(6-Hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino]-[5- (3-pyridyl)] benzoic acid sodium salt (Compound No. 1-338)
0.20 g of 2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (3-pyridyl) benzoic acid obtained in Example 49, saturated hydrogen carbonate A mixture of 20 ml of aqueous sodium solution was stirred at room temperature for 4 hours and left at room temperature for 3 days. Diisopropyl ether was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain 0.17 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of> 271 ° C (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 4.7). and 7.9 Hz), 7.63 (1H, s), 7.76-7.91 (1H, m), 7.91 (1H, br, s, disappeared by adding heavy water), 8.09 ( 1H, ddd, J = 3.2, 4.9 and 4.9 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.56 (1H, d, J = 4.3 Hz). ), 8.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 13.65 (1H, br, disappeared by adding heavy water).
[0320]
Embodiment 109
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-phenylbenzoic acid methyl ester (Compound No. 1-67)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.19 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, When 0.41 g of the obtained 2-amino-5-phenylbenzoic acid methyl ester and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide were reacted according to Example 29, 0.80 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 237-240 ° C was obtained. Obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.97 () 2H, s), 7.38-7.39 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.4 and 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.19 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0321]
Embodiment 110
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-phenylbenzoic acid (Compound No. 1-147)
0.40 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5-phenylbenzoic acid methyl ester obtained in Example 109, 2N sodium hydroxide When the reaction was carried out according to Example 43 using 4.0 ml of an aqueous solution, 4 ml of methanol and 8 ml of tetrahydrofuran, 0.33 g of a tan powder of the target compound having a melting point of> 209 ° C (dec.) Was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.3). Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.60 (1H, s), 7.70 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.92 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 7.96 (1H, dd, J = 2.5 and 8.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1H) , D, J = 8.7 Hz), 12.18 (1H, br, s, disappeared by adding heavy water), 14.06 (1H, br, s, disappeared by adding heavy water).
[0322]
Embodiment 111
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-biphenyl) amide (Compound No. 1-317)
1.00 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.38 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2-aminobiphenyl The reaction was carried out according to Example 29 using 0.67 g and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 1.34 g of a brown powder of the target compound having a melting point of 168 to 170 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, s), 7.31- 7.52 (10H, m), 9.65 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0323]
Embodiment 112
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [4-methoxy-3- (2-piperidin-1-ylethoxy) phenyl] amide (Compound No. 1-359)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) amide obtained in Example 68, 0.17 ml of 1-piperidineethanol, When 0.63 g of 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, 0.63 ml of tributylphosphine and 10 ml of anhydrous toluene were reacted according to Example 79, 0.44 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 138-139 ° C. was gotten.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.3-1.45 (2H, m), 1.45-1.55 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H , S), 2.35 (3H, s), 2.4-2.5 (4H, brm), 2.66 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (3H, s) ), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.89 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd) , J = 2.3 and 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, s), 9.90 (1H, s, addition of heavy water) Disappeared).
[0324]
Embodiment 113
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-t-butoxycarbonylaminophenyl) amide (Compound No. 1-331)
2.00 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.63 ml of oxalyl chloride, 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, When 1.51 g of the obtained 2-aminophenylcarbamic acid-t-butyl ester and 1.0 ml of triethylamine were reacted according to Example 3, 3.02 g of white crystals of the target compound having a melting point of 159 to 160 ° C were obtained. Obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.45 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 ( 2H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 8.54 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 9.68 (1H, s, disappeared by adding heavy water) ).
[0325]
Embodiment 114
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide (Compound No. 1-326)
A mixture of 1.10 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-t-butoxycarbonylaminophenyl) amide obtained in Example 113 and 10 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane Was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off from the reaction solution, ice water was added to the obtained residue, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and diisopropyl ether were added, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from diisopropyl ether to give 0.77 g of the objective compound as yellow crystals having a melting point of 182-184 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.89 (2H, s), 4.89 ( 2H, s, disappeared by the addition of heavy water), 6.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-7.0. (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, s), 9.50 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0326]
Embodiment 115
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) methylamino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-287)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, N-methylanthranyl The reaction was carried out according to Example 29 using 0.26 g of acid methyl ester and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.76 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 157 to 158 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.62 (3H, s), 1.92 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.80 ( 3H, s), 4.3-4.5 (2H, m), 6.37 (1H, s), 7.4-7.5 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.0 Hz).
[0327]
Embodiment 116
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-di-t-butoxycarbonylaminophenyl) amide (Compound No. 1-332)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, The reaction was carried out according to Example 29 using 0.56 g of the obtained N, N-di-t-butoxycarbonyl-1,2-phenylenediamine and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to give the target compound having a melting point of 154-155 ° C. 0.71 g of white crystals was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.34 (18H, s), 2.00 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.84 ( 2H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.58 (1H, m) s), 9.75 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0328]
Embodiment 117
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) methylamino] benzoic acid (Compound No. 1-128)
0.25 g of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) methylamino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 115, 3 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution and When the reaction was carried out according to Example 43 using 3 ml of methanol, 0.20 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of> 140 ° C. (dec.) Were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.71 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.02 (3H, s), 3.23 (3H, s), 4.2-4.5 (2H, m), 6.35 (1H, s), 7.4-7.5 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 1. 4 and 7.7 Hz), 7.71 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 7.82 (1H, dd, J = 1.3 and 7.9 Hz), 13.23 (1H, br) s, disappeared by addition of heavy water).
[0329]
Embodiment 118
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-benzoylphenyl) amide (Compound No. 1-301)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-aminobenzophenone The reaction was carried out according to Example 29 using 0.36 g and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.65 g of a yellow crystal of the target compound having a melting point of 219-220 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.98 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.21 ( 1H, s), 7.3-7.4 (1H, m), 7.4-7.7 (8H, m), 10.36 (1H, s, disappeared upon addition of heavy water).
[0330]
Embodiment 119
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-acetylphenyl) amide (Compound No. 1-300)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-aminoacetophenone The reaction was carried out according to Example 29 using 0.24 g and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.71 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 195 to 196 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.96 () 2H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.08 ( 1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.05 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0331]
Embodiment 120
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-trifluoromethylphenyl) amide (Compound No. 1-303)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-aminobenzo The reaction was carried out according to Example 29 using 0.23 ml of trifluoride and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.59 g of white crystals of the target compound having a melting point of 168 to 169 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.50 ( 1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73 (1H, t, J = 7.8). Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.98 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0332]
Embodiment 121
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-methylphenyl) amide (Compound No. 1-302)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, o-toluidine 0 The reaction was carried out according to Example 29 using 0.19 ml of anhydrous dimethylacetamide and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.64 g of a light brown crystal of the target compound having a melting point of 150-151 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 ( 2H, s), 7.1-7.3 (4H, m), 7.68 (1H, s), 9.72 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0333]
Embodiment 122
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (4-morpholinophenyl) amide (Compound No. 1-336)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 4-morpholinoaniline The reaction was carried out according to Example 29 using 0.32 g and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.64 g of off-white crystals of the target compound having a melting point of 235-237 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.07 (4H, t, J = 4.6). Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, s), 9.89 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0334]
Embodiment 123
2-{[6- (3-pyridyl) -2H-chromen-3-carbonyl] amino} benzoic acid (Compound No. 1-355)
28 mg of 2-{[6- (3-pyridyl) -2H-chromen-3-carbonyl] amino} benzoic acid methyl ester obtained in Example 106, 0.5 ml of 2N aqueous sodium hydroxide, 0.5 ml of methanol and The reaction was carried out according to Example 43 using 0.5 ml of tetrahydrofuran to obtain 22.4 mg of a yellow powder of the target compound having a melting point of> 244 ° C. (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 5.12 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, t, J = 4.1 Hz), 7 .23-7.50 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J) = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2) 8.0 Hz), 8.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 8.89 (1H, s), 11.89 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 13.83 (1H) , Br, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0335]
Embodiment 124
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-bromophenyl) amide (Compound No. 1-316)
5.00 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 1.89 ml of oxalyl chloride, 3 drops of dimethylformamide, 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2-bromoaniline The reaction was carried out according to Example 29 using 3.11 g and 50 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 7.20 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 173-177 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.21 ( 1H, ddd, J = 1.1, 7.7 and 7.7 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 1.1, 7.7 and 7.7 Hz), 7.51 (1H, t) , J = 3.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.90 (1H, s, heavy water) Disappears with the addition of).
[0336]
Embodiment 125
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carboxylic acid [2- (O-tetrahydropyran-2-yl-oxycarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-299)
0.50 g of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, O- A solution of 0.47 g of (tetrahydropyran-2-yl) -hydroxylamine in 10 ml of anhydrous pyridine was stirred at 60 ° C for 4.5 hours and at 100 ° C for 5 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the resulting residue, the mixture was acidified with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 0.48 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 184-186 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.55 (3H, t, J = 3.3 Hz), 1.74 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s) s), 2.35 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.02-4.09 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.07 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.58 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 11.95 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0337]
Embodiment 126
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (3-pyridyl) phenyl] amide (Compound No. 1-320)
1.00 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-bromophenyl) amide obtained in Example 124, 0.29 g of pyridine-3-boronic acid, tetrakis ( 0.11 g of triphenylphosphine) palladium (0), 20 ml of a 2.3 M aqueous solution of potassium carbonate in 20 ml of anhydrous dimethylformamide were stirred at 80 ° C. for 9.75 hours, and allowed to stand at room temperature overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate), and diisopropyl ether was added thereto. The mixture was irradiated with ultrasonic waves, and the precipitated crystals were collected by filtration. 0.16 g of a brown powder was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.99 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.39- 7.50 (6H, m), 7.83 (1H, ddd, J = 2.9, 4.9 and 4.9 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 1.6 and 4.7) Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.83 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0338]
Embodiment 127
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (4-pyridyl) phenyl] amide (Compound No. 1-321)
0.34 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.13 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 12 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction was carried out according to Example 29 using 0.21 g of the obtained 2- (4-pyridyl) aniline and 7 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.44 g of a brown powder of the target compound having a melting point of 217-219 ° C. .
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.99 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.39-7.50 (7H, m), 8.60 (2H, dd, J = 1.1 and 4.7 Hz), 9.87 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0339]
Embodiment 128
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (4-pyridyl) benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-70)
0.28 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.11 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 12 ml of anhydrous tetrahydrofuran. When 0.23 g of the obtained 2-amino-5- (4-pyridyl) benzoic acid methyl ester and 6 ml of anhydrous dimethylacetamide were reacted according to Example 29, a yellow powder of the target compound having a melting point of 260-262 ° C was obtained. 0.13 g was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.97 () 2H, s), 7.63 (1H, s), 7.75 (2H, t, J = 3.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 11. 25 (1H, s, disappeared on addition of heavy water).
[0340]
Embodiment 129
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (4-pyridyl) benzoic acid (Compound No. 1-150)
80 mg of 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (4-pyridyl) benzoic acid methyl ester obtained in Example 128, 2N water The reaction was carried out according to Example 43 using 1.0 ml of an aqueous sodium oxide solution and 2 ml of methanol to obtain 38 mg of a tan powder of the target compound having a melting point of> 273 ° C. (dec.).
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.61 (1H, s), 7.77 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 8.12-8.16 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (2H, s), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz, disappeared by adding heavy water), 12.15 (1H, s, disappeared by adding heavy water) ).
[0341]
Embodiment 130
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (2-pyridyl) phenyl] amide (Compound No. 1-319)
0.80 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.30 ml of oxalyl chloride, 1 drop of dimethylformamide, 26 ml of anhydrous tetrahydrofuran. When 0.49 g of the obtained 2- (2-pyridyl) aniline and 16 ml of anhydrous dimethylacetamide were reacted according to Example 29, 60.2 mg of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 209 to 211 ° C. was obtained. Was.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.25- 7.29 (1H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 1.2 and 8.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.46 (1H, t, J = 4.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.7 Hz), 12.73 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0342]
Embodiment 131
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (hydroxycarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-298)
0.25 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (benzyloxycarbamoyl) phenyl] amide obtained in Reference Example 51, 0.050 g of 10% palladium carbon, The reaction was carried out according to Example 82 using 40 ml of methanol and 25 ml of tetrahydrofuran to obtain 0.12 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 195 to 197 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.13- 7.18 (1H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 4.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 9.36 (1H, br, s, disappeared by adding heavy water), 12.00 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0343]
Embodiment 132
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-mercaptophenyl) amide (Compound No. 1-314)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-aminothio When the reaction was carried out according to Example 3 using 0.19 ml of phenol and 0.25 ml of triethylamine, 0.47 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 167-172 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.2- 7.4 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.71 (1H, s), 10.15 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0344]
Embodiment 133
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-trifluoromethoxyphenyl) amide (Compound No. 1-309)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-trifluoro The reaction was carried out according to Example 3 using 0.39 g of methoxyaniline hydrochloride and 0.50 ml of triethylamine to obtain 0.64 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 168 to 170 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.3 7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.70 (1H, s), 10.04 (1H, m) s, disappeared by addition of heavy water).
[0345]
Embodiment 134
2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonylamino) phenylacetic acid ethyl ester (Compound No. 1-304)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, and When 0.32 ml of the obtained ethyl 2-aminophenylacetate and 0.50 ml of triethylamine were reacted according to Example 3, 0.78 g of brown crystals of the target compound having a melting point of 142 to 143 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.35 (3H, s) s), 3.71 (2H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.88 (2H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.62 (1H, s), 9.82 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0346]
Embodiment 135
2- (6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonylamino) phenylacetic acid (Compound No. 1-339)
0.40 g of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonylamino) phenylacetic acid ethyl ester obtained in Example 134 was added to 4 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution and 4 ml of methanol. The reaction was carried out according to Example 43 to obtain 0.28 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 137-141 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.05 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.19 ( 1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.85 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 9.77 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 12.41 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0347]
Embodiment 136
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-morpholinophenyl) amide (Compound No. 1-324)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2-morpholinoaniline The reaction was carried out according to Example 3 using 0.32 g and 0.50 ml of triethylamine to obtain 0.77 g of brown crystals of the target compound having a melting point of 214 to 216 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.86 (4H, t, J = 4.4). Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H , M), 7.58 (1H, s), 7.95-8.05 (1H, m), 9.46 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0348]
Embodiment 137
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carboxylic acid [2- (1H-benzimidazol-2-yl) phenyl] amide (Compound No. 1-322)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2- (2 When 0.28 g of-(aminophenyl) benzimidazole and 0.50 ml of triethylamine were reacted according to Example 3, 0.77 g of light brown crystals of the target compound having a melting point of 275-277 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.3 7.35 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.6-7.65 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, t, J = 8.4 Hz), 13.28 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 13.57 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0349]
Embodiment 138
2-[(7-Methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-344)
0.28 g of 7-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 55, 0.17 g of methyl anthranilate, 0.51 g of carbon tetrachloride, 0.87 g of triphenylphosphine and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide The reaction was carried out according to Example 97 to obtain 0.24 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 125 to 128 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 3.) 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.50-6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6. 59-6.61 (1H, dd, J = 23.7 and 8.7 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, d, J = 8) 7.5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.63-7.68 (1H, m), 7.97-8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 7.8 Hz) , 8.38-8.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.17 (1H, s).
[0350]
Embodiment 139
2-[(7-methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-343)
A mixture of 0.15 g of 2-[(7-methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 138, 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 15 ml of dimethylformamide was added at room temperature to 5 ml. After irradiating with ultrasonic waves for minutes, it was left overnight. The reaction mixture was added with water, adjusted to be acidic with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent from the extract, the precipitate was collected by filtration using diisopropyl ether and washed to obtain 0.08 g of the target substance as a pale yellow powder having a melting point of 220-221 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 3.78 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.50-6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.58-6.61 (1H, dd) , J = 2.7 and 8.6 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 ( 1H, s), 7.61-7.65 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz), 8.56-8.58 (1H, dd, J = 1.7 and 7.9 Hz). 1H, d, J = 7.8 Hz), 11.84 (1H, s), 13.83-13.82 (1H, br).
[0351]
Embodiment 140
2-[(5-Methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-358)
0.28 g of 5-methoxy-2H-chromen-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 57, 0.17 g of anthranilic acid methyl ester, 0.51 g of carbon tetrachloride, 0.87 g of triphenylphosphine and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide The reaction was carried out according to Example 97 to obtain 0.29 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 147 to 149 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 3.) 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.53-6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6. 67-6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.96-7. 99 (1H, dd, J = 1.5 and 8.0 Hz), 8.35-8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.21 (1H, s).
[0352]
Embodiment 141
2-[(5-methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-357)
0.15 g of 2-[(5-methoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 140, 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 15 ml of dimethylformamide were used to prepare Example 139. When the reaction was carried out in the same manner, 0.11 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 249-251 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 3.86 (3H, s), 4.96 (2H, d, J = 1.0 Hz), 6.53-6.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67- 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7 .59-7.65 (2H, m) 8.03-8.05 (1H, dd, J = 1.6 and 8.0 Hz), 8.59-8.62 (1H, d, J = 8) .8 Hz), 12.01 (1H, s), 13.90-13.88 (1H, br).
[0353]
Embodiment 142
2-[(6-trifluoromethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-354)
0.36 g of 6-trifluoromethoxy-2H-chromen-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 59, 0.17 g of anthranilic acid methyl ester, 0.51 g of carbon tetrachloride, 0.87 g of triphenylphosphine and anhydrous dimethylacetamide When the reaction was carried out according to Example 97 using 10 ml, 0.19 g of a pale yellowish white powder of the target compound having a melting point of 122 to 123 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 3.90 (3H, s), 5.08 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.99-7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23- 7.30 (2H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, dd, J = 1) 7.7 and 7.9 Hz), 8.33-8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.16 (1H, s).
[0354]
Embodiment 143
2-[(6-trifluoromethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-353)
Example 2 Using 0.12 g of 2-[(6-trifluoromethoxy-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 142, 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 15 ml of dimethylformamide. The reaction was carried out according to 139 to obtain 0.085 g of a pale yellowish white powder of the target compound having a melting point of 215 to 216 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ 5.10 (2H, s), 6.99-7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.42 (2H, s) ), 7.60-7.64 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, dd, J = 1.4 and 7.6 Hz), 8.53-8.55 (1H, d) , J = 7.8 Hz), 12.01-12.18 (1H, br), 13.86-13.87 (1H, br).
[0355]
Embodiment 144
2-[(6-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-350)
0.32 g of 6-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 61, 0.17 g of methyl anthranilic acid, 0.51 g of carbon tetrachloride, 0.87 g of triphenylphosphine and anhydrous dimethylacetamide When the reaction was carried out according to Example 97 using 10 ml, 0.22 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 103 to 104 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.28 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.82-6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7. 22-7.26 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.64-7.68 (1H, m), 7.98- 8.01 (1H, dd, J = 1.4 and 8.0 Hz), 8.38-8.40 (1H, m), 11.20 (1H, s).
[0356]
Embodiment 145
2-[(6-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid (Compound No. 1-349)
Example 5 Using 0.15 g of 2-[(6-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid methyl ester obtained in Example 144, 3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 15 ml of dimethylformamide. The reaction was carried out according to 139 to obtain 0.045 g of a pale yellowish white powder of the target compound having a melting point of 211 to 212 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.27 (9H, s), 5.00 (2H, s), 6.82-6.84 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz) ), 7.31-7.33 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, dd, J = 1.4 and 7.9 Hz), 8.56-8.58 (1H, m), 12.06-12.09 (1H, br), 13.85-13.86 (1H, br).
[0357]
Embodiment 146
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] amide (Compound No. 1-318) 6 obtained in Reference Example 5 -Acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carboxylic acid 0.50 g, oxalyl chloride 0.16 ml, tetrahydrofuran 10 ml, dimethylformamide 2 drops, 2- (1H-tetrazol-5-yl) phenylamine The reaction was carried out according to Example 29 using 0.29 g and 5 ml of anhydrous dimethylacetamide to obtain 0.10 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 248 to 250 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.34 ( 1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.6). Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.51 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0358]
Embodiment 147
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (2-pyridyl) benzoic acid methyl ester (Compound No. 1-68)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, When the obtained 2-amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid methyl ester (0.41 g) and anhydrous dimethylacetamide (5 ml) were reacted according to Example 29, the desired compound having a melting point of 260-262 ° C was pale yellow. 0.60 g of crystals were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.02 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.98 ( 2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 5.0 and 7.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.91 (1H, dt, J = 1.8 and 7.7). Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8). 8.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.32 (1H, s, disappeared by adding heavy water) ).
[0359]
Embodiment 148
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (1-piperidino) phenyl] amide (Compound No. 1-323)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 2- (1 When 0.32 g of -piperidino) aniline and 0.50 ml of triethylamine were reacted according to Example 3, 0.74 g of light brown crystals of the target compound having a melting point of 139 to 140 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.5-1.6 (2H, m), 1.65-1.75 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (3H , S), 2.35 (3H, s), 2.80 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.96 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m) , 7.2-7.25 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.0-8.05 (1H, m), 9.40 (1H, s, disappeared by adding heavy water) .
[0360]
Embodiment 149
2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (2-pyridyl) benzoic acid (Compound No. 1-137)
0.15 g of methyl 2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (2-pyridyl) benzoate obtained in Example 147, 2 The reaction was carried out according to Example 43 using 2 ml of a normal aqueous potassium hydroxide solution, 2 ml of methanol and 2 ml of tetrahydrofuran to obtain 0.088 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of> 229 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J = 5.4). and 7.3 Hz), 7.62 (1H, s), 7.88 (1H, dt, J = 1.8 and 7.7 Hz), 7.92 (1H, s, disappeared by adding heavy water) , 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.1 and 8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 4.4 Hz). ), 8.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.05 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0361]
Embodiment 150
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid {2- [3-phenyl (thioureido) phenyl]} amide (Compound No. 1-335)
To a solution of 0.30 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide obtained in Example 114 and 0.12 ml of phenylisothiocyanate in 8 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, 16 ml of anhydrous dimethylformamide was added, and the mixture was further stirred at 40 ° C for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Diisopropyl ether was added to the residue obtained by distilling off the solvent from the extract, and ultrasonic vibration was applied. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.32 g of white crystals of the target compound having a melting point of 170 to 171 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.4). Hz), 7.25-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.6-7.7 ( 2H, m), 8.93 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 10.00 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 10.13 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0362]
Embodiment 151
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (3-phenylureido) phenyl] amide (Compound No. 1-334)
0.30 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide obtained in Example 114 and 8 ml of a solution of 0.11 ml of phenylisocyanate in 8 ml of anhydrous dimethylformamide were added. Stirred at 40 ° C. for 30 minutes. After allowing to stand at room temperature overnight, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Diisopropyl ether was added to the residue obtained by distilling off the solvent from the extract, and ultrasonic vibration was applied. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 0.33 g of the target compound as yellow crystals having a melting point of 207 to 208 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.96 () 1H, t, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.2-7.4 (4H, m), 7.45 (2H, d, J) = 7.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.9-8.0 (1H, m), 8.00 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 9.23 (1H, s) s, disappeared by adding heavy water), 9.89 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0363]
Embodiment 152
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (3-ethylureido) phenyl] amide (Compound No. 1-333)
Using 0.30 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide obtained in Example 114, 0.08 ml of ethyl isocyanate and 8 ml of anhydrous dimethylformamide The reaction was carried out according to Example 151 to obtain 0.30 g of the objective compound as yellow crystals having a melting point of 186-188 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.51 (3H, s) s), 3.10-3.15 (2H, m), 4.92 (2H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.4 Hz, disappeared by adding heavy water), 6.95 -7.05 (1H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.75-7 .85 (1H, m), 7.84 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 9.98 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0364]
Embodiment 153
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-benzoylaminophenyl) amide (Compound No. 1-328)
0.30 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide obtained in Example 114, 0.11 ml of triethylamine, 0.10 ml of benzoyl chloride and anhydrous The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 using 8 ml of dimethylformamide to obtain 0.11 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 211 to 213 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.25- 7.35 (2H, m), 7.5-7.75 (6H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 9.90 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 10.01 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0365]
Embodiment 154
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-acetylaminophenyl) amide (Compound No. 1-327)
0.30 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide obtained in Example 114, 0.11 ml of triethylamine, 0.10 ml of acetic anhydride and anhydrous The reaction was carried out according to Example 3 using 8 ml of dimethylformamide to obtain 0.20 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 250-252 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.15- 7.25 (2H, m), 7.5-7.7 (3H, m), 9.65 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 9.71 (1H, s, disappeared by adding heavy water) ).
[0366]
Embodiment 155
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (4-phenoxyphenyl) amide (Compound No. 1-311)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, 4-phenoxyaniline The reaction was conducted according to Example 3 using 0.34 g and 0.50 ml of triethylamine to obtain 0.79 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 185 to 186 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.99 ( 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H, 2H, d). t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0367]
Embodiment 156
4- {4-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenoxy} benzoic acid ethyl ester (Compound Nos. 1-312)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide, Using 0.47 g of the obtained ethyl 4- (4-aminophenoxy) benzoate and 0.50 ml of triethylamine, the reaction was carried out according to Example 3 to give pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 175-177 ° C. 91 g were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s) s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.91 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 10.15 (1H, s, disappeared on addition of heavy water).
[0368]
Embodiment 157
4- {4-[(6-Hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenoxy} benzoic acid (Compound No. 1-342)
0.40 g of 4- {4-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] phenoxy} benzoic acid ethyl ester obtained in Example 156, 2N hydroxylated The reaction was carried out according to Example 43 using 4 ml of an aqueous potassium solution, 4 ml of methanol and 4 ml of tetrahydrofuran to obtain 0.35 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 160 to 162 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.8). Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1H, 1H, s) s, disappeared by addition of heavy water), 7.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.10 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 12.79 (1H, s, heavy water Disappears on addition).
[0369]
Embodiment 158
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (2-dimethylaminoethylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-295)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 0.066 ml of oxalyl chloride, 9 ml of tetrahydrofuran, dimethylformamide The reaction was carried out according to Example 3 using two drops, 0.081 ml of N, N-dimethylethylenediamine and 0.11 ml of triethylamine, to obtain 0.32 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 105 to 107 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.42 ( 2H, t, J = 6.8 Hz), 3.3-3.4 (2H, m), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.6 and 7.9 Hz), 8.09 (1H) , T, J = 1.6 Hz), 8.36 (1H, t, J = 5.5 Hz, disappeared by adding heavy water), 10.20 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0370]
Embodiment 159
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-phenylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-296)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 0.066 ml of oxalyl chloride, 9 ml of anhydrous tetrahydrofuran, dimethyl The reaction was carried out according to Example 3 using 2 drops of formamide, 70 mg of aniline and 0.11 ml of triethylamine to obtain 0.23 g of a yellow crystal of the target compound having a melting point of 139 to 141 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.11 ( 1H, t, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.20 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.26 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 10.28 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0371]
Embodiment 160
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-ethylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-290)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 0.066 ml of oxalyl chloride, 9 ml of anhydrous tetrahydrofuran, dimethyl When the reaction was carried out according to Example 3 using 2 drops of formamide, 62 mg of ethylamine hydrochloride and 0.22 ml of triethylamine, 0.32 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 102 to 106 ° C. were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s) s), 3.25-3.4 (2H, m), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J). = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.46 (1H, t, J) = 5.4 Hz), 10.19 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0372]
Embodiment 161
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-butylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-291)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 0.066 ml of oxalyl chloride, 9 ml of anhydrous tetrahydrofuran, dimethyl The reaction was carried out according to Example 3 using 2 drops of formamide, 55 mg of butylamine and 0.11 ml of triethylamine to obtain 0.16 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 117 to 119 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (2H, tq, J = 7.3 and 7.3 Hz), 1.51 (2H, tt, J = 7.3). and 7.3 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.26 (2H, dt) , J = 6.6 and 6.6 Hz, addition of heavy water t, J = 7.1 Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7, .54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8 .42 (1H, t, J = 5.6 Hz, disappeared by adding heavy water), 10.19 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0373]
Embodiment 162
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-hexylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-292)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 0.066 ml of oxalyl chloride, 9 ml of anhydrous tetrahydrofuran, dimethyl The reaction was carried out according to Example 3 using 2 drops of formamide, 77 mg of hexylamine and 0.11 ml of triethylamine to obtain 0.20 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 110 to 112 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2-1.4 (6H, m), 1.52 (2H, tt, J = 7.0 and 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.25 (2H, dt, J = 6.6 and) 6.6 Hz), 4.91 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.7 and 7.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 10.19 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0374]
Embodiment 163
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-benzylcarbamoylphenyl) amide (Compound No. 1-293)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 0.066 ml of oxalyl chloride, 9 ml of anhydrous tetrahydrofuran, dimethyl The reaction was carried out according to Example 3 using 2 drops of formamide, 81 mg of benzylamine hydrochloride and 0.11 ml of triethylamine, to obtain 0.26 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 105 to 108 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.0). Hz), 4.91 (2H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (4H, m), 7.44 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 1.9 and 8.0 Hz), 8 .15 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.20 (1H, s).
[0375]
Embodiment 164
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (pyridin-4-ylcarbonylamino) phenyl] amide (Compound No. 1-330)
0.30 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide obtained in Example 114, 0.66 ml of triethylamine, isonicotinoyl chloride hydrochloride 0 When the reaction was carried out according to Example 3 using 0.3 g and 8 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.25 g of white crystals of the target compound having a melting point of 181-185 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.75 ( 1H, t, J = 5.4 Hz, disappeared by adding heavy water), 7.2-7.4 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.6-7.7 (2H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 9.85 (1H, s, disappeared by addition of heavy water), 10.22 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0376]
Embodiment 165
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (pyridin-2-ylcarbonylamino) phenyl] amide (Compound No. 1-329)
0.30 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (2-aminophenyl) amide obtained in Example 114, 0.66 ml of triethylamine, picolinoyl chloride hydrochloride 0.1 g The reaction was carried out according to Example 3 using 29 g and 8 ml of anhydrous dimethylformamide to obtain 0.07 g of brown crystals of the target compound having a melting point of 170-172 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.2- 7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7. 73 (1H, s), 8.0-8.1 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.6 Hz) ), 10.20 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 10.45 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0377]
Embodiment 166
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-hydroxyphenyl) amide (Compound No. 1-306)
Using 5.00 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carbonyl chloride obtained in Reference Example 28, 1.90 g of 3-aminophenol, 2.4 ml of triethylamine and 85 ml of anhydrous dimethylacetamide. The reaction was carried out according to Example 29 to obtain 8.06 g of the objective compound as yellow crystals having an Rf value of 0.48 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate 1: 1).
[0378]
Embodiment 167
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (3-methylbutoxy) phenyl] amide (Compound No. 1-310)
0.4 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-hydroxyphenyl) amide obtained in Example 166, 0.24 ml of 3-methyl-1-butanol, 1 When 1.1 g of 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, 1.08 ml of tributylphosphine and 10 ml of anhydrous toluene were reacted according to Example 79, 0.25 g of white crystals of the target compound having a melting point of 150-152 ° C. were obtained. Obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.62 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.79 (1H, m), 2.01 (3H, s) , 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4.89 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.25-7.4 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, s) , 10.00 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0379]
Embodiment 168
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (3-methoxy) phenyl] amide (Compound No. 1-307)
Example using 0.40 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl chloride obtained in Reference Example 28, 0.19 ml of triethylamine, 0.15 ml of m-anisidine and 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. By reacting according to 3, 0.37 g of white crystals of the target compound having a melting point of 201-203 ° C. were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, d, J = 6.5). Hz), 4.89 (2H, s), 6.65-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 1. 7 Hz), 7.64 (1H, s), 10.03 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0380]
Embodiment 169
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (3-ethoxy) phenyl] amide (Compound No. 1-308)
Example using 0.40 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carbonyl chloride obtained in Reference Example 28, 0.19 ml of triethylamine, 0.18 ml of m-phenetidine and 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. By reacting according to 3, 0.22 g of white crystals of the target compound having a melting point of 168-171 ° C. were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s) s), 4.01 (2H, dd, J = 7.0 Hz), 4.89 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (2H , M), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, s), 10.03 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0381]
Embodiment 170
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (3-phenoxy) phenyl] amide (Compound No. 1-313)
Performed using 0.40 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carbonyl chloride obtained in Reference Example 28, 0.19 ml of triethylamine, 0.25 g of 3-phenoxyaniline and 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction was carried out according to Example 3 to obtain 0.21 g of white crystals of the target compound having a melting point of 203-206 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.00 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.7-) 6.8 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.5 (5H , M), 7.61 (1H, s), 10.11 (1H, s, disappeared with the addition of heavy water).
[0382]
Embodiment 171
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (4-phenylbutylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-294)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 0.12 ml of 4-phenylbutylamine, cyanophosphonic acid The reaction was carried out according to Example 77 using 0.12 ml of diethyl, 0.11 ml of triethylamine and 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran to obtain 0.35 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 160 to 161 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.5-1.7 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 4.91 (2H, s), 7.1-7.25 (3H, m) , 7.26 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7 0.71 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 1.8 and 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.46 (1H, s) t, J = 5.7 Hz, disappeared by adding heavy water), 10.18 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0383]
Embodiment 172
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [3- (4-chlorophenylcarbamoyl) phenyl] amide (Compound No. 1-297)
0.30 g of 3-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid obtained in Example 3, 97 mg of 4-chloroaniline, diethyl cyanophosphonate 0 When the reaction was carried out according to Example 77 using 0.12 ml of triethylamine and 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.38 g of white crystals of the target compound having a melting point of 229-231 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.92 (2H, s), 7.42 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.7 and 8.0 z), 8.20 (1H, t, J = 1) 0.7 Hz), 10.27 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 10.41 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0384]
Embodiment 173
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -3,4,5-trimethoxybenzoic acid (Compound No. 1-53)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.16 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, Reference Example 65 When 0.41 g of the obtained 3,4,5-trimethoxyanthranilic acid and 10 ml of dimethylacetamide anhydride were reacted according to Example 29, 0.08 g of white crystals of the target compound having a melting point of 208 to 210 ° C were obtained. Was done.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.78 ( 3H, s), 3.79 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.87 (1H, s), 11.82 (1H, s, heavy water) Disappears with the addition of).
[0385]
Embodiment 174
5- (2-Diisopropylaminoethoxy) -2-[(6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] benzoic acid ethyl ester (Compound No. 1-341)
0.30 g of 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 4, 0.11 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, Using 0.40 g of the obtained ethyl 5- (2-diisopropylaminoethoxy) anthranilate and 10 ml of anhydrous dimethylacetamide, the reaction was carried out according to Example 29 to obtain yellow crystals of the target compound having a melting point of 148 to 150 ° C. 13 g were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 0.99 (12H, d, J = 6.5 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s) , 2.24 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6) 9.9 Hz), 4.25-4.4 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.77 (1H, s, heavy water) Disappears on addition).
[0386]
Embodiment 175
2-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) amino] -5- (2-diisopropylaminoethoxy) benzoic acid (Compound No. 1-340)
0.11 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.03 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction was carried out according to Example 29 using 0.09 g of the obtained 5- (2-diisopropylaminoethoxy) anthranilic acid and 5 ml of dimethylacetamide to obtain 0.02 g of a yellow crystal of the target compound having a melting point of 163-164 ° C. Was done.
[0387]
Embodiment 176
[3- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester (Compound No. 1-111)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.32 g of ethyl 3-aminophenylacetic acid hydrochloride obtained in Reference Example 10. The reaction was carried out according to Example 77 using 0.5 ml of triethylamine, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.27 ml of diethyl cyanophosphonate to obtain 0.41 g of white crystals of the target compound having a melting point of 119 to 123 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s) s), 3.64 (2H, s), 4.05-4.2 (2H, m), 4.90 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55-7.7 (3H, m), 10.06 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0388]
Embodiment 177
[4- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester (Compound No. 1-117)
0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.32 g of ethyl 4-aminophenylacetic acid hydrochloride obtained in Reference Example 9 The reaction was carried out according to Example 77 using 0.5 ml of triethylamine, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.27 ml of diethyl cyanophosphonate to obtain 0.49 g of the target compound as yellow crystals having a melting point of 133 to 136 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s) s), 3.62 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.90 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4). Hz), 7.63 (3H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 10.05 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0389]
Embodiment 178
[3- (6-Hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid (Compound No. 1-110)
0.17 g of [3- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester obtained in Example 176, 2 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution and ethanol The reaction was carried out according to Example 43 using 2 ml to obtain 0.03 g of the target compound as yellow crystals having a melting point of 142 to 146 ° C.
[0390]
Embodiment 179
[4- (6-Hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid (Compound No. 1-116)
0.17 g of ethyl [4- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid obtained in Example 177, 2 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution, ethanol When the reaction was carried out according to Example 43 using 2 ml, 0.07 g of a yellow crystal of the target compound having a melting point of 161-165 ° C was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.22 () 2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.85 (1H, s, disappeared by adding heavy water) ), 9.99 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 12.28 (1H, brs, disappeared by adding heavy water).
[0391]
Embodiment 180
[3- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester (Compound No. 1-283)
0.80 g of 6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 72, 3-aminophenylacetic acid ethyl ester hydrochloride 0 obtained in Reference Example 10 The reaction was carried out according to Example 77 using 0.50 g, 0.64 ml of triethylamine, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.35 ml of diethyl cyanophosphonate to obtain 0.60 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 70 to 71 ° C. .
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.64 (2H, s) ), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.5-4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.87. (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.5-7.65 (2H, m) , 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.09 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0392]
Embodiment 181
[4- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester (Compound No. 1-285)
0.80 g of 6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 72, 4-aminophenylacetic acid ethyl ester hydrochloride 0 obtained in Reference Example 9 The reaction was carried out according to Example 77 using .50 g, 0.64 ml of triethylamine, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.35 ml of diethyl cyanophosphonate to obtain 0.86 g of white crystals of the target compound having a melting point of 199 to 200 ° C. .
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.62 (2H, s) ), 4.08 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.5-4.6 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87. (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1. 5 Hz), 10.07 (1H, s, disappeared by addition of heavy water).
[0393]
Embodiment 182
[4- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid (Compound No. 1-284)
0.40 g of [4- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester obtained in Example 181, 5 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution The reaction was carried out according to Example 43 using 5 ml of ethanol and 5 ml of ethanol to obtain 0.32 g of white crystals of the target compound having a melting point of 226 to 229 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (2H, s), 4.5-4.6 (1H, m), 5 .06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.06 (1H, s, disappeared by adding heavy water), 12.30 (1H, s, disappeared by adding heavy water) ).
[0394]
Embodiment 183
[3- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid (Compound No. 1-282)
0.30 g of [3- (6-acetoxy-5,7-di-tert-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester obtained in Example 180 5 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution The reaction was carried out using 5 ml of ethanol and 5 ml of ethanol according to Example 43, to obtain 0.21 g of white crystals of the target compound having a melting point of 191 to 193 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.27 (9H, s) 1.42 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.54 (2H, s), 4.5-4.6 (1H, m), 5 .05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.5-7.7 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.08 (1H, brs, disappeared by adding heavy water) .
[0395]
Embodiment 184
[2- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester (Compound No. 1-281)
1.10 g of 6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 72, 0.57 ml of oxalyl chloride, 2 drops of dimethylformamide, ethyl 2-aminophenylacetate The reaction was carried out according to Example 3 using 0.70 g of ester hydrochloride and 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran to obtain 0.38 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 141 to 142 ° C.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (9H, s) 1.50 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.6-4.75 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.3 Hz) , 6.94 (1H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.2-7.25 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7 .92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.86 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0396]
Embodiment 185
[2- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid (Compound No. 1-280)
0.30 g of [2- (6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromen-3-carbonyl) aminophenyl] acetic acid ethyl ester obtained in Example 184, 2 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution When the reaction was carried out according to Example 43 using ethanol and 3 ml, 0.10 g of white crystals of the target compound having a melting point of 134 to 136 ° C. was obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.32 (9H, s) 1.45 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.6-4.7 (1H, m), 5 .17 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.11 (1H, s, disappeared by adding heavy water).
[0397]
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[0398]
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[0411]
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[0413]
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[0414]
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[0415]
[Reference Example 1]
2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylbenzaldehyde
To a methylene chloride solution (500 ml) containing 50.0 g of trimethylhydroquinone and 59 ml of dichloromethyl methyl ether, 100 ml of a methylene chloride solution containing 72 ml of titanium tetrachloride was added dropwise over 30 minutes under ice cooling, followed by stirring at 3 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off from the extract, ethyl acetate and n-Hex were added to the obtained residue, and ultrasonic waves were applied. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 23.2 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 140 to 142 ° C.
[0416]
[Reference Example 2]
5-acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzaldehyde
A reaction mixture of 36.8 g of 2,5-dihydroxy-3,4,6-trimethylbenzaldehyde obtained in Reference Example 1, 27 ml of acetic anhydride, 23 ml of pyridine and 400 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, an aqueous solution of hydrochloric acid and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off from the extract, ethyl acetate and n-Hex were added to the obtained residue, and ultrasonic waves were applied. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 43.6 g of the target compound as yellow crystals having a melting point of 148 to 152 ° C.
[0417]
[Reference Example 3]
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonitrile and 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonitrile
A mixture of 43.0 g of 5-acetoxy-2-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzaldehyde obtained in Reference Example 2, 4.99 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and acrylonitrile was heated. The mixture was stirred for 14 hours under reflux. After the reaction was completed, ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, a 2N aqueous hydrochloric acid solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off from the extract, ethanol was added to the obtained residue and ultrasonic waves were applied. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 14.7 g of yellow crystals of the target compound (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonitrile) having a melting point of 135 to 137 ° C. When the mother liquor was concentrated and subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), the target compound (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carbonitrile: 15.5 g of yellow crystals of 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carbonitrile (5: 3) were obtained.
[0418]
[Reference Example 4]
6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid
25.0 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 3 and 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl also obtained in Reference Example 3 A mixture of 5.20 g of -2H-chromen-3-carbonitrile, 300 ml of a 3N aqueous sodium hydroxide solution and 300 ml of dioxane was stirred for 4 hours while heating under reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice and neutralized with a 2N aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 27.8 g of the target compound as yellow crystals having a melting point of> 225 ° C (dec.).
[0419]
[Reference Example 5]
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid
The reaction was carried out according to Reference Example 2 using 27.8 g of 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 4, 17.1 ml of acetic anhydride and 300 ml of pyridine. 31.5 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of> 235 ° C. (dec.) Were obtained.
[0420]
[Reference Example 6]
2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde
When 20.0 g of 3,4-dimethoxyphenol, 32.8 g of dichloromethyl methyl ether, 54.1 g of titanium tetrachloride and 260 ml of methylene chloride were reacted according to Reference Example 1, the target compound having a melting point of 94-96 ° C. was obtained. 19.5 g of a brown powder were obtained.
[0421]
[Reference Example 7]
6,7-dimethoxy-2H-chromen-3-carbonitrile
According to Reference Example 3 using 19.2 g of 2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde obtained in Reference Example 6, 2.72 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 28.0 g of acrylonitrile. The reaction yielded 17.3 g of yellow needle crystals of the target compound having a melting point of 95-110 ° C.
[0422]
[Reference Example 8]
6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid
The reaction was conducted according to Reference Example 4 using 10.0 g of 6,7-dimethoxy-2H-chromene-3-carbonitrile obtained in Reference Example 7 and 200 mL of 3N aqueous sodium hydroxide solution and 100 mL of dioxane. 9.24 g of yellow needle crystals of the target compound having a temperature of 225 ° C. were obtained.
[0423]
[Reference Example 9]
4-amino-phenylacetic acid ethyl ester hydrochloride
A mixture of 20.0 g of 4-amino-phenylacetic acid, 100 ml of ethanol and 100 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution was stirred at room temperature for 6 hours. After standing overnight, the solvent was distilled off from the reaction solution, and ethyl acetate was added to the obtained residue, and ultrasonic waves were applied. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 27.9 g of colorless crystals of the target compound having a melting point of 190 to 192 ° C.
[0424]
[Reference Example 10]
3-amino-phenylacetic acid ethyl ester hydrochloride
The reaction was carried out according to Reference Example 9 using 20.0 g of 3-amino-phenylacetic acid, 100 ml of ethanol and 100 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution to obtain 28.6 g of brown crystals of the target compound having a melting point of 117 to 119 ° C. Was done.
[0425]
[Reference Example 11]
2-amino-5-hydroxybenzoic acid ethyl ester
When the reaction was carried out according to Reference Example 9 using 10.0 g of 2-amino-5-hydroxybenzoic acid, 100 ml of ethanol and 100 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution, dark brown crystals of the target compound having a melting point of 143 to 144 ° C. 4 .18 g were obtained.
[0426]
[Reference Example 12]
Ethyl 3- (4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-nitrophenyl) acrylate
A mixture of 3.00 g of 4-nitrophenylacetic acid ethyl ester, 2.07 g of 4-chloro-1-methyl-1H-pyrazole-3-carbaldehyde, 0.71 ml of piperazine, 0.41 ml of acetic acid and 60 ml of toluene was heated at 100 ° C. Stir for 7 hours and leave at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 1.35 g of the target compound as white crystals having a melting point of 152 to 153 ° C.
[0427]
[Reference Example 13]
2- (4-aminophenyl) -3- (4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) acrylic acid ethyl ester
0.40 g of ethyl 3- (4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-nitrophenyl) acrylate obtained in Reference Example 12, 1.25 g of zinc, and 0 of acetic acid A mixture of 0.25 ml and 40 ml of methanol was stirred for 2 hours while heating under reflux. Zinc was removed from the reaction mixture using celite, and the obtained mother liquor was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract and dried under reduced pressure to obtain 0.37 g of the target compound as a yellow oily substance having an Rf value of 0.39 (silica gel thin layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 2: 1). Was done.
[0428]
[Reference Example 14]
3- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -2- (4-nitrophenyl) acrylic acid ethyl ester
The reaction was carried out according to Reference Example 12 using 1.00 g of 4-nitrophenylacetic acid ethyl ester, 0.51 ml of 1-methyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyde, 0.19 ml of piperazine, 0.11 ml of acetic acid and 20 ml of toluene. 0.71 g of orange crystals of the target compound having a melting point of 135-137 ° C. were obtained.
[0429]
[Reference Example 15]
2- (4-aminophenyl) -3- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) acrylic acid ethyl ester
0.65 g of ethyl 3- (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -2- (4-nitrophenyl) acrylate obtained in Reference Example 14, 2.26 g of zinc, 0.40 ml of acetic acid and methanol The reaction was carried out using 16 ml according to Reference Example 13 to obtain 0.59 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 107 to 109 ° C.
[0430]
[Reference Example 16]
3- [1- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2- (4-nitrophenyl) acrylic acid ethyl ester
According to Reference Example 12, using 1.27 g of 4-nitrophenylacetic acid ethyl ester, 1.25 g of 1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrole-2-carbaldehyde, 0.30 ml of piperazine, 0.17 ml of acetic acid and 30 ml of toluene. The reaction yielded 0.49 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 135-137 ° C.
[0431]
[Reference Example 17]
Ethyl 2- (4-aminophenyl) -3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl] acrylate
0.45 g of ethyl 3- [1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrol-2-yl] -2- (4-nitrophenyl) acrylate obtained in Reference Example 16, 1.19 g of zinc, and acetic acid 0 The reaction was carried out according to Reference Example 13 using 0.25 ml and 10 ml of methanol to obtain 0.42 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 141 to 143 ° C.
[0432]
[Reference Example 18]
2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thiophen-3-carboxylic acid
2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester (3.0 g), sodium hydroxide (5.33 g), and water (18.6 ml) in a methanol solution (75 ml) for 5.5 hours. Heated to reflux. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the residue, and the mixture was neutralized with 66 ml of a 2N aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain 2.21 g of a light brown powder of the target compound having a melting point of 124 to 130 ° C.
[0433]
[Reference Example 19]
3- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) pyridine
A mixture of 0.88 g of bispinacolatodiboron, 0.07 g of dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) and 0.93 g of potassium acetate was replaced with nitrogen, and then 5 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was added. The suspension was added with 0.50 g of 3-bromopyridine, and the mixture was stirred at 80 ° C for 4.6 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with toluene. The extract was washed with saturated saline, and the insoluble matter was removed by filtration, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract, and the extract was dried under reduced pressure to obtain 0.42 g of a dry solid of the target compound having a melting point of 52 to 68 ° C.
[0434]
[Reference Example 20]
2-amino-5- (3-pyridyl) benzoic acid methyl ester
0.45 g of methyl 2-amino-5-bromobenzoate, 3- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) pyridine 0 obtained in Reference Example 19 .40 g, 0.09 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 2.0 ml of 2M aqueous potassium carbonate solution, 10 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide solution were stirred at 80 ° C. for 16 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 0.12 g of pale yellow crystals of the target compound having a melting point of 119-122 ° C. Was.
[0435]
[Reference Example 21]
3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxy-nitrobenzene 10.0 g of 2-methoxy-5-nitrophenol, 8.59 g of 2- (diisopropylamino) ethanol, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine 29 Ultrasonic vibration was applied to 400 ml of a toluene solution of 2.8 g and 23.9 g of tri-n-butylphosphine at room temperature for 3 hours, followed by stirring at room temperature for 5 hours and left overnight. After filtering off the insoluble matter, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1). As a result, Rf value = 0.69 (silica gel thin layer chromatography; 20.1 g of a yellow oil of the target compound having n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) was obtained.
[0436]
[Reference Example 22]
3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyaniline
The reaction was carried out according to Example 82 using 17.4 g of 3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxy-nitrobenzene obtained in Reference Example 21 and 2.6 g of 10% palladium carbon and 200 ml of methanol. After completion of the reaction, 10% palladium carbon was removed by filtration, and methanol was distilled off from the filtrate. The residue was subjected to reverse phase liquid chromatography (acetonitrile: water = 2: 3) to give a brown oil 14 of the desired compound having an Rf value of 0.18 (silica gel thin-layer chromatography; ethyl acetate: methanol = 9: 1). 0.5 g was obtained.
[0437]
[Reference Example 23]
5- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) -1H-imidazo [4,5-d] [1,3] oxazin-7-one
3.91 g of 5-[(6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonylamino] -3H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Example 53, acetic anhydride 2 The solvent was distilled off from the reaction solution, and water was added to the residue, and the mixture was acidified with a 2N aqueous hydrochloric acid solution. After washing with water and diisopropyl ether, 3.58 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 308-310 ° C. was obtained.
[0438]
[Reference Example 24]
2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one
A mixture of 25.0 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 100 ml of thionyl chloride and 3 drops of dimethylformamide was stirred at room temperature for 6 hours. After the solvent was distilled off from the reaction solution, it was dried under reduced pressure. The obtained solid was added to 250 ml of a pyridine solution of 13.6 g of anthranilic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Ethyl acetate was added to the residue obtained by evaporating the solvent from the reaction solution, and ultrasonic waves were applied. The precipitated crystals were collected by filtration, water was added thereto, and ultrasonic waves were applied. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 11.0 g of yellow crystals of the target compound having a melting point of 246 to 247 ° C.
[0439]
[Reference Example 25]
2,5-dihydroxy-4-t-butylbenzaldehyde
When reacted according to Reference Example 1 using 49.84 g of t-butylhydroquinone, 58.63 g of dichloromethyl methyl ether, 96.75 g of titanium tetrachloride and 1250 ml of methylene chloride, a brown powder of the target compound having a melting point of 178 to 179 ° C was obtained. 9.43 g were obtained.
[0440]
[Reference Example 26]
7-t-butyl-6-hydroxy-2H-chromen-3-carboxylic acid t-butyl ester
According to Reference Example 3, 5.53 g of 2,5-dihydroxy-4-t-butylbenzaldehyde obtained in Reference Example 25, 3.94 g of potassium carbonate, 5.48 g of t-butyl acrylate and 111 ml of dimethylformamide were used. Upon reaction, 1.92 g of yellow needle crystals of the target compound were obtained.
¹ H-NMR spectrum (δ ppm, DMSO-d ₆ ) 1.38 (9H, s), 1.53 (9H, s), 4.69 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.80 ( 1H, s), 7.24 (1H, s).
[0441]
[Reference Example 27]
7-tert-butyl-6-hydroxy-2H-chromen-3-carboxylic acid
A mixture of 1.92 g of 7-t-butyl-6-hydroxy-2H-chromene-3-carboxylic acid t-butyl ester obtained in Reference Example 26, 19 ml of trifluoroacetic acid and 38 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 1 hour. . The solvent was distilled off from the reaction solution, n-hexane and isopropyl ether were added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 1.46 g of yellow needle crystals of the target compound having a melting point of 202 ° C (dec.). .
[0442]
[Reference Example 28]
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-carbonyl chloride
To a mixture of 0.50 g of 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 5, 0.25 g of oxalyl chloride and 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 drops of dimethylformamide at room temperature. It was dropped. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off from the reaction solution, and dried under reduced pressure to obtain 0.56 g of a brown solid of the target compound as a crude product.
[0443]
[Reference Example 29]
6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid amide
A mixture of 11.7 g of 6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carbonitrile obtained in Reference Example 71, 52.2 ml of 3N potassium hydroxide and 99 ml of 1,4-dioxane. Was heated to reflux for 28 hours. The reaction mixture was allowed to cool, neutralized with 3N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were filtered to obtain 6.98 g of orange crystals of the target compound.
[0444]
[Reference Example 30]
6-fluoro-2H-chromen-3-carbonitrile
Using 1.00 g of 5-fluorosalicylaldehyde, 0.17 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 1.90 g of acrylonitrile and reacting in accordance with Reference Example 3, having a melting point of 85 to 88 ° C. 0.80 g of a pale yellow powder of the compound was obtained.
[0445]
[Reference Example 31]
6-fluoro-2H-chromene-3-carboxylic acid
A mixture of 0.78 g of 6-fluoro-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 30, 2.40 g of sodium hydroxide, 20 ml of 1,4-dioxane and 20 ml of distilled water was heated under reflux for 8 hours. After standing at room temperature overnight, the mixture was heated under reflux for 4.5 hours, and then 25 ml of ethanol was added thereto, followed by further heating under reflux for 36 hours. After cooling to room temperature, a concentrated hydrochloric acid aqueous solution was added to the reaction mixture to make it acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the precipitate was collected by filtration using n-hexane and washed to obtain 0.69 g of a target yellow powder having a melting point of 208-209 ° C.
[0446]
[Reference Example 32]
6-methyl-2H-chromen-3-carbonitrile
A mixture of 5.00 g of 5-methylsalicylaldehyde, 8.30 g of potassium carbonate and 30 ml of acrylonitrile was heated under reflux for 3.5 hours, and then left overnight. 3.40 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 30 ml of N, N-dimethylformamide were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 9 hours and then left at room temperature for 4 days. 100 ml of water, 150 ml of ethyl acetate and 50 ml of acetone were added to the reaction mixture, and insolubles were removed by filtration, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent from the extract was subjected to column chromatography (silica gel 50 g + "LiChroprepNH"). ₂ "(Manufactured by MERCK) 50 g, n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) gave 1.18 g of a white powder of the target compound having a melting point of 88-90 ° C.
[0447]
[Reference Example 33]
6-methyl-2H-chromen-3-carboxylic acid
A mixture of 1.10 g of 6-methyl-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 32, 2.00 g of potassium hydroxide, 15 ml of 1,4-dioxane, 30 ml of ethanol and 20 ml of distilled water was heated under reflux for 2 days. did. After cooling to room temperature, a 2N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture to make it acidic, followed by stirring for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and washed with distilled water and then with diisopropyl ether to obtain 1.04 g of a yellow powder of the target substance having a melting point of 192-193 ° C.
[0448]
[Reference Example 34]
7-benzyloxy-2H-chromen-3-carbonitrile
The reaction was carried out according to Reference Example 32 using 5.00 g of 4-benzyloxysalicylaldehyde, 6.10 g of potassium carbonate, 30 ml of acrylonitrile, 2.50 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 30 ml of dimethylformamide. 2.66 g of an off-white powder of the target compound having a melting point of 71-73 ° C. were obtained.
[0449]
[Reference Example 35]
7-benzyloxy-2H-chromene-3-carboxylic acid
Reference Example 33 was obtained using 2.60 g of 7-benzyloxy-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 34, 2.80 g of potassium hydroxide, 15 mL of 1,4-dioxane, 35 mL of ethanol and 25 mL of distilled water. When the reaction was carried out in the same manner, 1.67 g of an off-white powder of the target compound having a melting point of 198-203 ° C. was obtained.
[0450]
[Reference Example 36]
6-bromo-2H-chromen-3-carbonitrile
A mixture of 25.0 g of 5-bromosalicylaldehyde, 24.4 ml of acrylonitrile, 2.79 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 250 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 80 ° C. for 14 hours. After the reaction was completed, ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, a 2N aqueous hydrochloric acid solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain an Rf value = 0.39 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 9). 8.69 g of yellow needle crystals of the target compound having the following formula: 1) were obtained.
[0451]
[Reference Example 37]
6-phenyl-2H-chromen-3-carbonitrile
3. 1.00 g of 6-bromo-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 36, 0.52 g of phenylboronic acid, 0.20 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 2M aqueous solution of potassium carbonate. When the reaction was carried out according to Example 126 using 2 ml and 20 ml of anhydrous dimethylformamide, a pale yellow powder of the target compound having an Rf value of 0.38 (silica gel thin layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) 0.75 g was obtained.
[0452]
[Reference Example 38]
6-phenyl-2H-chromene-3-carboxylic acid
When 0.80 g of 6-phenyl-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 37 was reacted according to Reference Example 4 using 16 mL of a 3N aqueous sodium hydroxide solution and 8 mL of dioxane, the Rf value was 0.1. As a result, 0.66 g of a pale yellow powder of the target compound having the same compound as No. 041 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) was obtained.
[0453]
[Reference Example 39]
6- (3-pyridyl) -2H-chromen-3-carbonitrile
1.00 g of 6-bromo-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 36, 0.52 g of pyridine-3-boronic acid, 0.20 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 2M potassium carbonate When the reaction was carried out according to Example 126 using 4.2 ml of an aqueous solution and 20 ml of anhydrous dimethylformamide, the target compound having an Rf value of 0.37 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 1: 3) was obtained. 0.40 g of a pale yellow powder was obtained.
[0454]
[Reference Example 40]
6- (3-pyridyl) -2H-chromene-3-carboxylic acid
The reaction was carried out according to Reference Example 4 using 0.36 g of 6- (3-pyridyl) -2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 39, 8 mL of 3N aqueous sodium hydroxide solution and 4 mL of dioxane. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice, acidified with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and then neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent from the extract, the residue was dried under reduced pressure to obtain 0.17 g of a pale yellow powder of the target compound having an Rf value of 0.06 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 1: 3). Obtained.
[0455]
[Reference Example 41]
2-amino-5-phenylbenzoic acid methyl ester
The reaction was carried out using 3.00 g of methyl 2-amino-5-bromobenzoate, 1.59 g of phenylboronic acid, 0.60 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 13.0 ml of 2M aqueous potassium carbonate solution and 60 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction was carried out according to Example 126 to obtain 1.30 g of a milky solid of the target compound having an Rf value of 0.49 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1).
[0456]
[Reference Example 42]
Nt-butoxycarbonyl-2-nitrophenylcarbamic acid-t-butyl ester
A solution of 10.0 g of 2-nitroaniline, 49.9 ml of di-tert-butyl dicarbonate and 0.88 g of 4-dimethylaminopyridine in 200 ml of methanol was stirred at room temperature for 3 hours. After leaving overnight at room temperature, the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 2: 1) to give the target compound having a melting point of 55-57 ° C. 23.1 g of yellow crystals were obtained.
[0457]
[Reference Example 43]
2-nitrophenylcarbamic acid-t-butyl ester
10.8 ml of a 28% sodium methoxide-methanol solution was added to 200 ml of a methanol solution of 18.0 g of Nt-butoxycarbonyl-2-nitrophenylcarbamic acid-t-butyl ester obtained in Reference Example 42. Stirred for hours. After leaving overnight at room temperature, the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give yellow crystals of the target compound having a melting point of 83-84 ° C. 70 g were obtained.
[0458]
[Reference Example 44]
2-aminophenylcarbamic acid-t-butyl ester
When the reaction was carried out according to Example 82 using 3.20 g of 2-nitrophenylcarbamic acid-t-butyl ester obtained in Reference Example 43, 0.64 g of 10% palladium carbon and 60 ml of methanol, the melting point was 102 to 103 ° C. As a result, 2.81 g of a white crystal of the target compound was obtained.
[0459]
[Reference Example 45]
N, N-di-t-butoxycarbonyl-1,2-phenylenediamine
The reaction was carried out according to Example 82 using 3.40 g of Nt-butoxycarbonyl-2-nitrophenylcarbamic acid-t-butyl ester obtained in Reference Example 42, 0.70 g of 10% palladium carbon and 60 ml of methanol. And 3.11 g of white crystals of the target compound having a melting point of 96-98 ° C.
[0460]
[Reference Example 46]
2- (4-pyridyl) -nitrobenzene
Example 126 was prepared using 0.66 g of 2-bromonitrobenzene, 0.40 g of pyridine-4-boronic acid, 0.15 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 3.3 ml of 2M aqueous potassium carbonate solution and 15 ml of anhydrous dimethylformamide. When the reaction was carried out in the same manner, 0.26 g of a brown oily substance of the target compound having an Rf value of 0.45 (silica gel thin layer chromatography; ethyl acetate) was obtained.
[0461]
[Reference Example 47]
2- (4-pyridyl) aniline
When 0.25 g of 2- (4-pyridyl) -nitrobenzene obtained in Reference Example 46 was reacted according to Example 82 using 0.05 g of 10% palladium carbon and 5 ml of methanol, the Rf value was 0.31 (silica gel). This gave 0.22 g of a colorless solid of the target compound having thin layer chromatography (ethyl acetate).
[0462]
[Reference Example 48]
2-amino-5- (4-pyridyl) benzoic acid methyl ester
0.90 g of methyl 2-amino-5-bromobenzoate, 0.48 g of pyridine-4-boronic acid, 0.18 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 3.9 ml of 2M aqueous potassium carbonate solution and 18 ml of anhydrous dimethylformamide And 0.24 g of a white powder of the target compound having an Rf value of 0.16 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 1: 2) was obtained. .
[0463]
[Reference Example 49]
2- (2-pyridyl) -nitrobenzene
A solution of 1.50 g of 2-iodonitrobenzene, 2.44 g of tri-n-butyl- (2-pyridyl) -tin and 0.21 g of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was heated under reflux for 47 hours. Stirred. The solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent from the extract, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain an Rf value of 0.29 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 2). 0.69 g of the target compound having the following formula: 1) was obtained as a yellow oil.
[0464]
[Reference Example 50]
2- (2-pyridyl) aniline
When 0.68 g of 2- (2-pyridyl) -nitrobenzene obtained in Reference Example 49 and 0.14 g of 10% palladium carbon and 10 ml of methanol were reacted according to Example 82, Rf value = 0.65 (silica gel) 0.49 g of a colorless oil of the target compound having thin layer chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) was obtained.
[0465]
[Reference Example 51]
6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [2- (benzyloxycarbamoyl) phenyl] amide
0.50 g of 2- (6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromen-3-yl) benzo [d] [1,3] oxazin-4-one obtained in Reference Example 24, O- The reaction was carried out according to Example 125 using 0.63 g of benzylhydroxylamine hydrochloride and 10 ml of anhydrous pyridine. After completion of the reaction, the solvent was distilled off from the reaction solution, and water and ethyl acetate were added to the obtained residue. The mixture was irradiated with ultrasonic waves, and the precipitated crystals were collected by filtration. The Rf value was 0.43 (silica gel thin layer chromatography). 0.36 g of a yellow powder of the target compound having the following characteristics:
[0466]
[Reference Example 52]
2-nitrophenylacetic acid ethyl ester
The reaction was carried out using 6.80 g of 2-nitrophenylacetic acid, 70 ml of ethanol and 70 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution according to Reference Example 9 to obtain 7.70 g of the target compound as light brown crystals having a melting point of 57-58 ° C. Was done.
[0467]
[Reference Example 53]
2-aminophenylacetic acid ethyl ester
When the reaction was carried out according to Example 82 using 1.10 g of 2-nitrophenylacetic acid ethyl ester obtained in Reference Example 52, 1.00 g of 10% palladium carbon and 20 ml of methanol, the Rf value was 0.55 (silica gel thin layer). 0.92 g of pale brown crystals of the target compound having chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) were obtained.
[0468]
[Reference Example 54]
7-methoxy-2H-chromen-3-carbonitrile
A mixture of 5.00 g of 4-methoxysalicylaldehyde, 3.7 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 10.6 g of acrylonitrile and 50 ml of anhydrous toluene was heated under reflux for 4 days. After the reaction mixture was cooled to room temperature, it was subjected to column chromatography (silica gel 30 g + "Chromatorex NH" (manufactured by Fuji Silysia Ltd.) 30 g, n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the target compound having a melting point of 90-93.degree. 1.69 g of an orange powder were obtained.
[0469]
[Reference Example 55]
7-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid
According to Reference Example 33, using 1.65 g of 7-methoxy-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 54, 2.5 g of potassium hydroxide, 15 mL of 1,4-dioxane, 30 mL of ethanol and 20 mL of distilled water. The reaction yielded 1.03 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 201-203 ° C.
[0470]
[Reference Example 56]
5-methoxy-2H-chromen-3-carbonitrile
Using 5.00 g of 6-methoxysalicylaldehyde, 3.7 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 10.6 g of acrylonitrile and 50 ml of anhydrous toluene, the reaction was carried out according to Reference Example 54 to give a melting point of 66-69. 3.93 g of a yellow powder of the target compound having a temperature of C. were obtained.
[0471]
[Reference Example 57]
5-methoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid
According to Reference Example 33, using 3.90 g of 5-methoxy-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 56, 5.6 g of potassium hydroxide, 30 mL of 1,4-dioxane, 60 mL of ethanol and 40 mL of distilled water. The reaction yielded 2.40 g of a pale yellow powder of the target compound having a melting point of 232-233 ° C.
[0472]
[Reference Example 58]
6-trifluoromethoxy-2H-chromene-3-carbonitrile
Using 4.00 g of 5-trifluoromethoxysalicylaldehyde, 2.10 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 5.30 g of acrylonitrile and 50 ml of anhydrous toluene, the reaction was carried out according to Reference Example 54 to give a melting point of 48. 2.86 g of an orange solid of the target compound having a temperature of −50 ° C. are obtained.
[0473]
[Reference Example 59]
6-trifluoromethoxy-2H-chromene-3-carboxylic acid
Reference Example 33 using 2.80 g of 6-trifluoromethoxy-2H-chromene-3-carbonitrile obtained in Reference Example 58, 3.4 g of potassium hydroxide, 25 ml of 1,4-dioxane, 50 ml of ethanol and 30 ml of distilled water. When the reaction was carried out according to the above, 0.91 g of a light yellow powder of the target compound having a melting point of 186-188 ° C. was obtained.
[0474]
[Reference Example 60]
6-t-butyl-2H-chromen-3-carbonitrile
Using 5.00 g of 5-t-butylsalicylaldehyde, 3.10 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 10.6 g of acrylonitrile and 50 ml of anhydrous toluene, the reaction was carried out according to Reference Example 54 to give a melting point of 84. 1.96 g of a yellow solid of the target compound having a temperature of -86 ° C. were obtained.
[0475]
[Reference Example 61]
6-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid
Reference Example 33 using 1.90 g of 6-t-butyl-2H-chromen-3-carbonitrile obtained in Reference Example 60, 2.5 g of potassium hydroxide, 15 ml of 1,4-dioxane, 30 ml of ethanol and 20 ml of distilled water. When the reaction was carried out according to the above, 0.36 g of a yellow powder of the target compound having a melting point of 197-199 ° C. was obtained.
[0476]
[Reference Example 62]
2-Amino-5- (2-pyridyl) benzoic acid methyl ester
1.70 g of methyl 2-amino-5-bromobenzoate, 3.00 g of tri-n-butyl- (2-pyridyl) tin, 0.26 g of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran were used for reference. The reaction was carried out according to Example 49 to obtain 0.44 g of the target compound as a pale yellow solid having an Rf value of 0.47 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0477]
[Reference Example 63]
4- (4-nitrophenoxy) benzoic acid ethyl ester
To a solution of 5.00 g of 1-fluoro-4-nitrobenzene and 5.89 g of 4-hydroxybenzoic acid in 100 ml of anhydrous dimethylformamide was added 1.55 g of 55% by weight sodium hydride little by little at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After leaving at room temperature for 2 days, the solvent was distilled off from the reaction solution, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off from the extract, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give an Rf value = 0.25 (silica gel thin layer chromatography; n). 9.77 g of pale yellow crystals of the target compound having -hexane: ethyl acetate = 10: 1) were obtained.
[0478]
[Reference Example 64]
4- (4-aminophenoxy) benzoic acid ethyl ester
When the reaction was carried out according to Example 82 using 7.50 g of ethyl 4- (4-nitrophenoxy) benzoate obtained in Reference Example 63, 0.70 g of 10% palladium on carbon, and 150 ml of methanol, the Rf value was 0.1. There was obtained 6.72 g of a yellow oily substance of the target compound having the following formula: 06 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1).
[0479]
[Reference Example 65]
3,4,5-trimethoxyanthranilic acid
The reaction was carried out according to Reference Example 43 using 2.00 g of 3,4,5-trimethoxyanthranilic acid methyl ester in 2.00 g of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 25 ml of methanol, and the Rf value was 0.73 (silica gel thin layer chromatography). 0.40 g of a purple crystal of the target compound having (ethyl acetate).
[0480]
[Reference Example 66]
5-hydroxy-2-nitrobenzoic acid ethyl ester
When the reaction was carried out according to Reference Example 9 using 10.0 g of 5-hydroxy-2-nitrobenzoic acid, 100 ml of ethanol and 100 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution, the Rf value was 0.79 (silica gel thin layer chromatography; n 7.20 g of yellow crystals of the target compound having -hexane: ethyl acetate = 1: 1) were obtained.
[0481]
[Reference Example 67]
5- (2-diisopropyloxyaminoethoxy) -2-nitrobenzoic acid ethyl ester
7.20 g of ethyl 5-hydroxy-2-nitrobenzoate obtained in Reference Example 66, 14.6 ml of diisopropylaminoethanol, 34.0 g of 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, 34.0 ml of tributylphosphine and anhydrous When the reaction was carried out according to Example 79 using 170 ml of toluene, 2.30 g of a yellow oily substance of the target compound having an Rf value of 0.24 (silica gel thin-layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) was obtained. Obtained.
[0482]
[Reference Example 68]
5- (2-diisopropylaminoethoxy) anthranilic acid ethyl ester
According to Example 82, using 1.00 g of 5- (2-diisopropylaminoethoxy) -2-nitrobenzoic acid ethyl ester obtained in Reference Example 67, 0.10 g of 10% palladium carbon and 15 ml of ethanol, 0.88 g of a yellow oily substance of the target compound having an Rf value of 0.35 (silica gel thin layer chromatography; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) was obtained.
[0483]
[Reference Example 69]
5- (2-diisopropylamino) ethoxy-2-nitrobenzoic acid
The reaction was carried out according to Example 43 using 0.6 g of ethyl 5- (2-diisopropylamino) ethoxy-2-nitrobenzoate obtained in Reference Example 67, 5 mL of 2N aqueous potassium hydroxide solution, and 5 mL of ethanol. 0.12 g of white crystals of the target compound having an Rf value = 0.05 (silica gel thin layer chromatography; ethyl acetate) were obtained.
[0484]
[Reference Example 70]
5- (2-diisopropylamino) ethoxyanthranilic acid
Using 0.12 g of 5- (2-diisopropylamino) ethoxy-2-nitrobenzoic acid obtained in Reference Example 69, 0.01 g of 10% palladium on carbon, and 2 ml of ethanol, the reaction was carried out according to Example 82 to obtain Rf 0.09 g of a yellow oil of the target compound having a value = 0.63 (silica gel thin layer chromatography; ethyl acetate) was obtained.
[0485]
[Reference Example 71]
6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carbonitrile
According to Reference Example 3 using 19.8 g of 5-acetoxy-4,6-di-t-butyl-5-salicylaldehyde, 1.75 g of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane and 18.2 g of acrylonitrile. Then, 15.0 g of the target compound was obtained.
[0486]
[Reference Example 72]
6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid 6-acetoxy-5,7-di-t-butyl-2H-chromene-3-carboxylic acid obtained in Reference Example 29 A mixture of 13.1 g of acid amide, 268 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane and 50 ml of 6N hydrochloric acid aqueous solution was heated under reflux for 70 hours. The reaction mixture was allowed to cool, and the precipitated inorganic salt was filtered. The filtrate was concentrated, and ethyl acetate was added to the obtained residue. The ethyl acetate solution was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the extract, and the obtained residue was washed with methanol to obtain 6.69 g of the desired compound.
[0487]
[Test Example 1]
Cell growth inhibitory action
Cell proliferation induced by vascular endothelial growth factor (VEGF, human recombinant) and cell growth inhibitory effect of a test substance on the cell proliferation were examined. Human umbilical vein endothelial cells (Kurabo) were 5% fetal calf serum (Hyclone), penicillin (GIBCO BRL) at a final concentration of 60 U / ml, streptomycin (GIBCO BRL) at a final concentration of 60 mg / ml, amphotericin B (GIBCO BRL). ) Was cultured in Medium 199 (GIBCO BRL) supplemented with a final concentration of 1 mg / ml. Culture at 37 ° C, 5% CO ₂ Performed under aeration. VEGF (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to the cells at a final concentration of 50 ng / ml, and a test substance at a concentration of 0.29 μM to 300 μM was added. Three days later, each was added using Cell Counting Kit-8 (DOJINDO). The degree of cell growth (cell growth rate) at each concentration was determined. From these results, the cell growth inhibitory concentration was 50% (the cell growth inhibitory concentration was 50% when the cell growth rate in the absence of VEGF was 0, and the cell growth rate in the presence of 50 ng / ml VEGF was 100). The concentration was adjusted to 50.) to evaluate the degree of cell growth inhibitory effect of the test substance. As a comparison, Tranilast (Kissei Chemical) was used.
[0488]
As a result, Example 4 (Compound No. 1-224), Example 5 (Compound No. 1-108), Example 6 (Compound No. 1-114), Example 9 (Compound No. 1-109), Example 11 (Compound No. 1-115), Example 14 (Compound No. 1-37), Example 15 (Compound No. 1-74), Example 16 (Compound No. 1-12), Example 17 (Compound No. 1-262) ), Example 19 (Compound No. 1-263), Example 20 (Compound No. 1-240), Example 23 (Compound No. 3-24), Example 24 (Compound No. 1-125), Example 25 ( Compound No. 1-123), Example 26 (Compound No. 1-122), Example 27 (Compound No. 1-38), Example 29 (Compound No. 1-258), Example 30 (Compound No. 1-217) Example 31 (Compound No. 1- 4), Example 33 (Compound No. 2-16), Example 35 (Compound No. 2-17), Example 36 (Compound No. 1-69), Example 37 (Compound No. 1-91), Example 39 (Compound No. 1-168), Example 40 (Compound No. 1-226), Example 41 (Compound No. 1-239), Example 42 (Compound No. 1-120), Example 44 (Compound No. 1-257) ), Example 46 (Compound No. 1-229), Example 52 (Compound No. 1-143), Example 54 (Compound No. 2-15), Example 55 (Compound No. 1-99), Example 56 ( Compound No. 1-100), Example 57 (Compound No. 1-98), Example 58 (Compound No. 1-101), Example 59 (Compound No. 2-14), Example 60 (Compound No. 1-102) Example 61 (Compound No. 1- 03), Example 63 (Compound No. 1-228), Example 64 (Compound No. 1-230), Example 65 (Compound No. 1-231), Example 66 (Compound No. 1-175), Example 67 (Compound No. 1-179), Example 74 (Compound No. 1-273), Example 83 (Compound No. 1-225), Example 84 (Compound No. 1-104), Example 85 (Compound No. 1-272) ), Example 89 (Compound No. 1-315), Example 90 (Compound No. 1-305), Example 91 (Compound No. 1-288), Example 92 (Compound No. 1-289), Example 94 ( Compound No. 1-286), Example 97 (Compound No. 1-348), Example 103 (Compound No. 1-243), Example 106 (Compound No. 1-356), Example 109 (Compound No. 1-67), Example 1 11 (Compound No. 1-317), Example 112 (Compound No. 1-336), Example 113 (Compound No. 1-331), Example 114 (Compound No. 1-326), Example 116 (Compound No. 1-331) 332), Example 118 (Compound No. 1-301), Example 120 (Compound No. 1-303), Example 121 (Compound No. 1-302), Example 122 (Compound No. 1-325), Example 124 (Compound No. 1-316), Example 125 (Compound No. 1-299), Example 126 (Compound No. 1-320), Example 127 (Compound No. 1-321), Example 128 (Compound No. 1-70) ), Example 130 (Compound No. 1-319), Example 131 (Compound No. 1-298), Example 132 (Compound No. 1-314), Example 133 (Compound No. 1-3) 9) and the compound of Example 134 (Compound No. 1-304) number represents more than three times the cytostatic effect of Tranilast,
Example 4 (Compound No. 1-224), Example 5 (Compound No. 1-108), Example 9 (Compound No. 1-109), Example 16 (Compound No. 1-12), Example 17 (Compound No. 1-262), Example 19 (Compound No. 1-263), Example 20 (Compound No. 1-240), Example 33 (Compound No. 2-16), Example 35 (Compound No. 2-17), Execution Example 37 (Compound No. 1-91), Example 41 (Compound No. 1-239), Example 42 (Compound No. 1-120), Example 44 (Compound No. 1-257), Example 46 (Compound No. 1) -229), Example 54 (Compound No. 2-15), Example 55 (Compound No. 1-99), Example 57 (Compound No. 1-98), Example 58 (Compound No. 1-101), Example 59 (Compound No. 2-14), run 63 (Compound No. 1-228), Example 64 (Compound No. 1-230), Example 84 (Compound No. 1-104), Example 83 (Compound No. 1-225), Example 89 (Compound No. 1- 315), Example 90 (Compound No. 1-305), Example 92 (Compound No. 1-289), Example 94 (Compound No. 1-286), Example 97 (Compound No. 1-348), Example 106 (Compound No. 1-356), Example 109 (Compound No. 1-67), Example 111 (Compound No. 1-317), Example 112 (Compound No. 1-336), Example 113 (Compound No. 1-331) ), Example 114 (Compound No. 1-326), Example 116 (Compound No. 1-332), Example 120 (Compound No. 1-303), Example 121 (Compound No. 1-302), Example 24 (Compound No. 1-316), Example 126 (Compound No. 1-320), Example 130 (Compound No. 1-319), Example 131 (Compound No. 1-298) or Example 133 (Compound No. 1-320) No. 309) shows a cell growth inhibitory effect of 10 times or more of Tranilast,
Example 16 (Compound No. 1-12), Example 19 (Compound No. 1-263), Example 20 (Compound No. 1-240), Example 33 (Compound No. 2-16), Example 35 (Compound No. 2-17), Example 42 (Compound No. 1-120), Example 44 (Compound No. 1-257), Example 54 (Compound No. 2-15), Example 58 (Compound No. 1-101), Example Example 84 (Compound No. 1-104), Example 90 (Compound No. 1-305), Example 94 (Compound No. 1-286), Example 97 (Compound No. 1-348), Example 112 (Compound No. 1) -336), the compound of Example 116 (Compound No. 1-332) or the compound of Example 121 (Compound No. 1-302) showed a cell growth inhibitory action 30 times or more that of tranilast.
[0489]
[Test Example 2]
Aldose reductase inhibitory action
Reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) was added to 30 μL of a sodium phosphate buffer (0.3 mol / L, pH 6.2) containing dimethyl sulfoxide (DMSO, 1%) or a test compound and DMSO (1%). 20 μL of a solution (1.5 mmol / L) and 20 μL of an aldose reductase solution (0.065 unit / mL) were added, and pre-incubated at 30 ° C. for 5 minutes. Thereafter, 30 μL of DL-glyceraldehyde (66 mmol / L) was added to start the reaction. The absorbance was measured at a wavelength of 340 nm for 4 minutes, and the change in absorbance per minute (an index of aldose reductase activity) was calculated. The concentration of the test compound that inhibits the change in the absorbance measured in the presence of DMSO by 50% (IC ₅₀ ) Are shown in Table 5.
[0490]
[Table 5]

The compound of the present invention exhibited an excellent aldose reductase inhibitory action.
[0490]
[Test Example 3]
Collagen synthesis inhibitory action
The inhibitory effect of a test compound on collagen synthesis induced by transforming growth factor β (TGF-β) was examined. Collagen synthesis, Isbrucker et al's method (Isbrucker, R. A. et al.Platelet-derived growth factor and pentoxifylline modulation of collagen synthesis in myofibroblasts., Toxicology and applied pharmacology, 149, 120-126 (1998)) was measured in accordance with . After seeding the cells on a 96-well plate to form a confluent cell monolayer, serum-free Dulbecco's containing insulin (5 μg / mL), transferrin (5 μg / mL) and selenite (5 ng / mL) -The medium was replaced with a modified Eagle medium (ITS (Becton Dickinson), Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)). One day later, the medium was replaced with ITS or DMEM medium containing insulin-like growth factor II (Sigma, 10 ng / mL) and L-ascorbic acid (Sigma, 50 μg / mL), and TGF was added. The cells were stimulated with -β (genzyme, 5 ng / mL), and at the same time, test compounds were added at various concentrations and cultured for about 43 hours. About 20 hours before the end of the culture, PROLINE L- [2,3,4,5-3H] (Daiichi Pure Chemicals, 37 kBq) was added.
[0492]
Next, the protein is precipitated with trichloroacetic acid (Wako, 10%), washed with ethanol (Wako): ether (Mitsubishi Fine Chemical) (3: 1), and the collagen in the precipitate is removed from collagenase type VII (SIGMA, 2 mg / mL). ), And precipitate the protein with trichloroacetic acid (10%) and tannic acid (Wako, 5%). ³ The amount of H (tritium) was measured with a Top Count (Packard).
[0493]
The effect of the test compound was the concentration of 50% inhibition of TGF-β-induced collagen synthesis (IC ₅₀ ). Table 6 shows the results. Tranilast was used as a comparative compound.
[0494]
In this test, rat kidney-derived fibroblast cell line NRK-49F cells (Dainippon Pharmaceutical) were used, and fetal bovine serum (2.5%, fat bovine serum (FBS), Sanko Junyaku), Nu Serum (2. DMEM medium (Low glucose, Gibco BRL, 2.5 μg / mL) supplemented with 5% Collaborative Biomedical Products, penicillin G (Gibco BRL, 100 unit / mL), streptomycin (Gibco BRL, 100 μg / mL) and fungizone (Gibco BRL, 2.5 μg / mL). (BRL).
[0495]
[Table 6]

The compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect on collagen synthesis.
[0496]
[Formulation Example 1]
Injection
Prepare 1.5% by weight of the compound of Example 1 in 10% by volume of propylene glycol, stir up to volume with water for injection and sterilize.
[0497]
[Formulation Example 2]
Soft capsule
A mixture of the compound of Example 1 in a digestible oil, for example, soybean oil, cottonseed oil or olive oil, is prepared and injected into gelatin with a positive displacement pump to give soft capsules containing 100 mg of the active ingredient. Obtain, wash and dry.
[0498]
[Formulation Example 3]
tablet
A powder having the following formulation is mixed, wet-granulated using corn starch paste, dried, and then tableted with a tableting machine to give a tablet of 490 mg per tablet.
[0499]

In addition, if desired, a coating can be applied.
[0500]
【The invention's effect】
The compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof exhibit an excellent vascular endothelial cell proliferation inhibitory action, and thus are useful as a therapeutic or preventive agent for diabetic retinopathy and retinopathy, cancer and rheumatism. .
[0501]
In addition, the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have excellent aldose reductase inhibitory activity and collagen synthesis inhibitory activity, and therefore have excellent preventive or therapeutic activity against diabetic complications, It is useful as an agent for preventing or treating sexual neuropathy, diabetic nephropathy, or diabetic macrovascular disease, or an agent for suppressing fibrosis.

Claims (27)

式

［式中、Ｒ^１は、水素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基又はＣ_１〜Ｃ_１２アシル基を示し、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、ハロゲン原子及び置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、Ｃ_１〜Ｃ_１２アシルオキシ基、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。）、ニトロ基又はシアノ基を示し、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基及び置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、水酸基、シアノ基、ホルミル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基及び置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルオキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環オキシ基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、下記置換基群αから選ばれる。）を示し、
Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）又は置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、下記置換基群βから選ばれる。）を示し、
……は、二重結合又は単結合を示し、
Ａｒは、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。）又は置換されてよい５〜１０員複素環基（当該環は、当該置換基は、下記置換基群δから選ばれる。）を示し、
置換基群αは、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、水酸基、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。）及び５〜１０員複素環基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基、５〜１０員複素環オキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールカルボニル基、５〜１０員複素環カルボニル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアミノカルボニル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルアミノ（チオカルボニル）基及びＣ_７〜Ｃ_１１アリールアミノ（チオカルボニル）基からなる群であり、
置換基群βは、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群であり、
置換基群γは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
置換基群δは、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、置換されてよいＣ_７〜Ｃ_１１アリールカルボニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環カルボニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、カルボキシル基、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基（当該置換基は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基である。）、置換されてよいＣ_７〜Ｃ_１１アリールオキシカルボニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいカルバモイル基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリール基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよい５〜１０員複素環基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルオキシ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルチオ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルチオ基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルチオ基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールチオ基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルスルフィニル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールスルフィニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニルスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルキニルスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群γから選ばれる。）、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルスルホニル基、置換されてよいＣ_６〜Ｃ_１０アリールスルホニル基（当該置換基は、上記置換基群βから選ばれる。）、置換されてよいスルファモイル基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、置換されてよいアミノ基（当該置換基は、上記置換基群αから選ばれる。）、ニトロ基及びシアノ基からなる群であり、
但し、３−｛（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ｝ピリジン、４−｛（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）アミノ｝ピリジン、Ｎ−［３−｛２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ｝−４−メトキシフェニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−｛３−（ジイソプロピルアミノ）プロポキシ｝−４−メトキシフェニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド及びＮ−［３−｛３−（ジイソプロピルアミノ）プロピル｝−４−メトキシフェニル］−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミドを除く。］
で表される化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。formula

[Wherein, R ¹ is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted (the substituent is a C ₆ -C ₁₀ aryl group), a C ₆ -C ₁₀ aryl group, or C _1. ~ C ₁₂ acyl group,
R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group, an optionally substituted C ₆ -C ₁₀ An aryl group (the substituent is selected from the following substituent group β), an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group (the substituent is selected from the following substituent group β), a hydroxyl group, and a substituent C ₁ -C ₆ alkoxy group which may be substituted The said substituent is a group consisting of a halogen atom and a C ₆ -C ₁₀ aryl group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group β). To be elected. ｝, A C ₃ -C ₆ cycloalkoxy group, an optionally substituted C ₆ -C ₁₀ aryloxy group (the substituent is selected from the following substituent group β), a C ₁ -C ₁₂ acyloxy group, An amino group (the substituent is selected from the following substituent group α), a nitro group or a cyano group;
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted. The substituent may be a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group, and may be substituted. It is selected from the group consisting of a C ₆ -C ₁₀ aryl group (the substituent is selected from the following substituent group β). ｝, A C ₂ -C ₆ alkenyl group, a C ₂ -C ₆ alkynyl group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group which may be substituted (the substituents are the following substituent groups β Selected), a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group β), a C ₁ -C ₆ alkoxy group which may be substituted ｛ It is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, a formyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, and a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group β). ｝, A C ₂ -C ₆ alkenyloxy group, a C ₂ -C ₆ alkynyloxy group, a C ₃ -C ₆ cycloalkoxy group, an optionally substituted C ₆ -C ₁₀ aryloxy group (the substituents are the following substituents) 5 to 10-membered heterocyclic oxy group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group β), a C ₂ -C ₇ alkylcarbonyloxy group, a C _1- A C ₆ alkylthio group or an amino group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group α);
R ⁷ and R ⁸ may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group which may be substituted (the substituent Represents a substituent group β described below) or a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group β),
... represents a double bond or a single bond,
Ar is a C ₆ -C ₁₀ aryl group which may be substituted (the substituent is selected from the following substituent group δ) or a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the ring may be a substituent of the substituent Is selected from the following substituent group δ):
Substituent group α is a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted. The substituent is a C ₆ -C ₁₀ aryl group, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted (the substituent is a C ₁ -C ₆ And a 5- to 10-membered heterocyclic group. ｝, A C ₆ -C ₁₀ aryl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a C ₆ -C ₁₀ aryloxy group, a 5- to 10-membered complex ring oxy _group, C 2 -C ₇ alkylcarbonyl _group, C 7 _{-C 11} arylcarbonyl group, 5- to 10-membered heterocyclic carbonyl _group, C 2 -C ₇ alkoxycarbonyl _group, C 2 -C ₇ alkylaminocarbonyl group, A group consisting of a C ₇ -C ₁₁ arylaminocarbonyl group, a C ₂ -C ₇ alkylamino (thiocarbonyl) group and a C ₇ -C ₁₁ arylamino (thiocarbonyl) group,
Substituent group β is a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group which may be substituted (the substituent is a halogen atom.), a group consisting of carboxyl and C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group,
Substituent group γ includes a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkoxy group (the substituent is a C ₆ -C ₁₀ aryl group), a C ₆ -C ₁₀ aryloxy group, An amino group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group α), an optionally substituted C ₆ -C ₁₀ aryl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), A 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), a carboxyl group, a C ₂ -C ₇ alkylcarbonyloxy group, a nitro group and a cyano group. Yes,
The substituent group δ is a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), a C ₂ -C ₆ alkenyl group which may be substituted (the The substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ -C ₆ alkynyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), and a C ₃ -C ₆ cycloalkyl. Group, C ₂ -C ₇ alkylcarbonyl group, C ₇ -C ₁₁ arylcarbonyl group which may be substituted (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), 5- to 10-membered heterocyclic ring which may be substituted A carbonyl group (the substituent is selected from the above substituent group β), a carboxyl group, a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group which may be substituted (the substituent is a C ₆ -C ₁₀ aryl group). ) may be substituted _{C 7} C ₁₁ aryloxycarbonyl group (said substituents are selected from the substituent group beta.), Which may be substituted carbamoyl group (said substituents are selected from the substituent group alpha.), It may be replaced A C ₆ -C ₁₀ aryl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β), a 5- to 10-membered heterocyclic group which may be substituted (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group β). ), A hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group which may be substituted (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), a C ₂ -C ₆ alkenyloxy group which may be substituted (the substituent is Selected from the above substituent group γ), an optionally substituted C ₂ -C ₆ alkynyloxy group (the substituent is selected from the above substituent group γ), a C ₃ -C ₆ cycloalkoxy group, C ₆ -C ₁₀ arylo which may be A xy group (the substituent is selected from the above substituent group β), a mercapto group, a sulfo group, a C ₁ -C ₆ alkylthio group which may be substituted (the substituent is selected from the above substituent group γ) .), may be substituted _C 2 -C ₆ alkenylthio group (the substituent is. selected from the substituent group gamma), may be substituted _C 2 -C ₆ alkynylthio group (said substituent is Selected from the above substituent group γ), a C ₃ -C ₆ cycloalkylthio group, an optionally substituted C ₆ -C ₁₀ arylthio group (the substituent is selected from the above substituent group β), and substituted. A C ₁ -C ₆ alkylsulfinyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), a C ₂ -C ₆ alkenylsulfinyl group which may be substituted (the substituent is the above-mentioned substituent group γ) Selected from ) May be substituted _C 2 -C ₆ alkynylsulfinyl group (the substituent is. Selected from the substituent group _gamma), C 3 -C ₆ cycloalkylsulfinyl group, or _C 6 _-C substituted ₁₀ An arylsulfinyl group (the substituent is selected from the substituent group β), an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl group (the substituent is selected from the substituent group γ), and substitution A C ₂ -C ₆ alkenylsulfonyl group (the substituent is selected from the above-mentioned substituent group γ), an optionally substituted C ₂ -C ₆ alkynylsulfonyl group (the substituent is the above-mentioned substituent group) selected from _γ.), C 3 ~C ₆ cycloalkyl sulfonyl group may be substituted _C 6 _{-C 10} arylsulfonyl group (said substituents are selected from the substituent group beta.), of substituted A sulfamoyl group (the substituent is selected from the substituent group α), an amino group that may be substituted (the substituent is selected from the substituent group α), a nitro group and a cyano group. Group
However, 3-{(2H-chromen-3-carbonyl) amino} pyridine, 4-{(2H-chromen-3-carbonyl) amino} pyridine, N- [3- {2- (diisopropylamino) ethoxy} -4 -Methoxyphenyl] -6-chloro-2H-chromen-3-carboxamide, N- [3- {3- (diisopropylamino) propoxy} -4-methoxyphenyl] -6-chloro-2H-chromen-3-carboxamide and N- [3- {3- (diisopropylamino) propyl} -4-methoxyphenyl] -6-chloro-2H-chromen-3-carboxamide is excluded. ]
And a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Ｒ^１が、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基である、請求項１に記載の医薬。R ¹ is a hydrogen _atom, C 1 -C ₆ alkyl _group, C 2 -C ₇ alkylcarbonyl group or a _C 1 -C ₆ alkylsulfonyl group, a medicament according to claim 1. Ｒ^１が、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である、請求項１に記載の医薬。The medicament according to claim ₁ , wherein R ¹ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group. Ｒ^１が、水素原子である、請求項１に記載の医薬。The medicament according to claim 1, wherein R ¹ is a hydrogen atom. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、５〜６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、ハロゲン原子及びＣ_６〜Ｃ_１０アリール基からなる群から選ばれる。）又はＣ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ基である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。R ² , R ³ , R ^4, and R ⁵ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a C ₆ -C ₁₀ aryl group, a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group ( The hetero atom in the ring is the same or different 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.), A hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkoxy The group according to claim 1, wherein the substituent is selected from the group consisting of a halogen atom and a C ₆ -C ₁₀ aryl group or a C ₂ -C ₇ alkylcarbonyloxy group. Medicine. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、フェニル基、６員不飽和複素環基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びフェニル基からなる群から選ばれる。）又はＣ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a phenyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic group (the The heteroatoms in the ring are 1 to 3 nitrogen atoms), a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkoxy group which may be substituted (the substituent is selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a phenyl group) selected from the group consisting.) or a C ₂ -C ₅ alkylcarbonyloxy group, a medicament according to any one of claims 1 to 4. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ピリジル基、水酸基、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ基又はＣ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a pyridyl group, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₃ alkoxy group or a C ₂ ~C ₄ alkyl carbonyloxy group the medicament according to any one of claims 1 to 4. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、同一又は異なって、水素原子、塩素原子、メチル基、３−ピリジル基、メトキシ基又はアセトキシ基である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。R ^2, is ^R 3, ^{R 4} and ^{R 5,} same or different, a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, 3-pyridyl group, a methoxy group or an acetoxy group, any one of claims 1 to 4 The medicament according to item 1. Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５がメチル基かつＲ^４がアセトキシ基；Ｒ^２及びＲ^５が水素原子かつＲ^３及びＲ^４がメトキシ基；又は、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５が水素原子かつＲ^４が塩素原子である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬。R ² , R ³ and R ⁵ are methyl groups and R ⁴ is an acetoxy group; R ² and R ⁵ are hydrogen atoms and R ³ and R ⁴ are methoxy groups; or R ² , R ³ and R ⁵ are hydrogen atoms and The medicament according to any one of claims 1 to 4, wherein R ⁴ is a chlorine atom. Ｒ^６が、水素原子である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬。The medicament according to any one of claims 1 to 9, wherein R ⁶ is a hydrogen atom. Ｒ^７及びＲ^８が、共に水素原子である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬。The medicament according to any one of claims 1 to 10, wherein R ⁷ and R ⁸ are both hydrogen atoms. ……が、二重結合である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の医薬。The drug according to any one of claims 1 to 11, wherein ... is a double bond. Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、ハロゲン原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）からなる群から選ばれる。｝、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい５〜６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基（当該置換基は、フェニル基である。）、フェノキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基及び５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）、水酸基及び５〜６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（当該置換基は、ハロゲン原子である。）である。｝、５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、ハロゲン原子、５〜６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基（当該置換基は、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、５〜６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）及び置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５〜６員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ベンゼン環又はピリジン環と縮合してよく、Ｃ_３〜Ｃ_４アルキレン基により置換されてよい。当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬。Ar is a phenyl group which may be substituted [the substituent is a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a carboxyl group and a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group; selected from the group consisting.) may be substituted C ₂ -C ₆ alkenyl group [the substituent membered 5-6 may be substituted heteroatom in the unsaturated Hajime Tamaki {said ring is a nitrogen atom, 1 to 3 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur atoms. The substituent is selected from the group consisting of a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, and a phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom). ｝, A carboxyl group and a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group. ], C ₂ -C ₇ alkylcarbonyl group, a benzoyl group, the heteroatom in which may be substituted 5-6 membered saturated heterocyclic carbonyl group (said ring, the same or different selected from the group consisting of nitrogen atom and oxygen atom and 1 to 2 heteroatoms. the substituent is a hydroxyl group.), a carboxyl group, may be substituted C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group (the substituent is a phenyl group.), A phenoxycarbonyl group, a carbamoyl group which may be substituted [the substituent is a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted] The substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ -C ₆ alkyl) amino group, A 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms). . ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom), a hydroxyl group and a 5- to 6-membered saturated heterocyclic oxy group (the heteroatom in the ring is selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom Selected from the same or different one or two heteroatoms). A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It is a complex atom. The ring may be fused with a benzene ring or a pyridine ring. The substituent is a C _{1 to} C ₆ alkyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom). ｝, A 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), a hydroxyl group, and a substituted A C ₁ -C ₆ alkoxy group て the substituent may be a halogen atom, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group (where the heteroatoms in the ring are the same or different and are selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) 1 to 2 heteroatoms) and a di (C ₁ -C ₆ alkyl) amino group. ｝, A C ₃ -C ₇ cycloalkoxy group, a phenoxy group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a carboxyl group and a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group), a mercapto group, a sulfo group, and a sulfamoyl Group, an amino group which may be substituted. The substituent is a C ₂ -C ₇ alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (wherein the heteroatom in the ring is a nitrogen atom, an oxygen atom and the same or different one to three hetero atoms selected from the group consisting of sulfur atoms.) and selected from C ₂ -C ₇ alkoxyalkyl group consisting carbonyl group. ｝, A ureido group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a C ₁ -C ₆ alkyl group and a phenyl group) and a thioureido group which may be substituted (the substituent is a phenyl group). ). Or an optionally substituted 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur is there. The ring may be condensed with a benzene ring or a pyridine ring may be substituted by a C ₃ -C ₄ alkylene group. The substituent is a C ₁ -C ₆ alkyl group, a carboxyl group, a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group, and a carbamoyl group which may be substituted [the substituent is a C ₁ -C ₆ alkyl group which may be substituted. The substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a di (C ₁ -C ₆ alkyl) amino group. ｝. ] Is selected from the group consisting of: The medicament according to any one of claims 1 to 12, wherein Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよい５員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及び置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、置換されてよい６員飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基及び６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及び６員飽和複素環オキシ基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜４個の窒素原子である。当該環は、ベンゼン環と縮合してよい。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、６員飽和複素環基（当該環中の複素原子が、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。）及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルコキシ基、置換されてよいフェノキシ基（当該置換基は、カルボキシル基及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、メルカプト基、スルホ基、スルファモイル基、置換されてよいアミノ基｛当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、６員不飽和複素環カルボニル基（当該環中の複素原子が、１〜３個の窒素原子である。）及びＣ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいウレイド基（当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基及びフェニル基からなる群から選ばれる。）及び置換されてよいチオウレイド基（当該置換基は、フェニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５〜６員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜３個の複素原子である。当該環は、ピリジン環と縮合してよく、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬。Ar is a phenyl group which may be substituted [the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Selected from the group consisting of a carboxyl group and a C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group), an optionally substituted C ₂ -C ₄ alkenyl group [the substituent is an optionally substituted 5-membered unsaturated heterocyclic group} The heteroatoms in the ring are one to three nitrogen atoms. The substituents are fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, C ₁ -C ₄ alkyl groups and which may be substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, selected from the group consisting of chlorine atom and bromine atom.) Selected from the group consisting of: ｝ And a C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group. A C ₂ -C ₅ alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted (the same or different 1 or 2 hetero atoms in the ring may be selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) a to 2 heteroatoms. the substituent is a hydroxyl group.), a carboxyl group, C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group, which may be substituted carbamoyl group [the substituent may be substituted C ₁ -C ₆ alkyl group ｛The substituent is a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino group and a 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatom in the ring comprises a nitrogen atom and an oxygen atom The same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group). ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom), a hydroxyl group and a 6-membered saturated heterocyclic oxy group (where the heteroatom in the ring is nitrogen The same or different one or two hetero atoms selected from the group consisting of atoms and oxygen atoms). A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is 1 to 4 nitrogen atoms. The ring may be fused with a benzene ring. The substituent may be substituted C ₁ -C ₄ alkyl group (said substituent is a fluorine atom, selected from the group consisting of chlorine atom and bromine atom.) It is. ｝, A 6-membered saturated heterocyclic group (the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom), a hydroxyl group, and may be substituted C ₁ -C ₆ alkoxy group {the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a 6-membered saturated heterocyclic group (the same or a hetero atom in the ring is selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom) Different 1 to 2 heteroatoms) and a di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino group. ｝, A C ₃ -C ₆ cycloalkoxy group, a phenoxy group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a carboxyl group and a C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group), a mercapto group, a sulfo group, and a sulfamoyl Group, an amino group which may be substituted. The substituent is a C ₂ -C ₅ alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a 6-membered unsaturated heterocyclic carbonyl group (where the heteroatom in the ring is 1 to 3 nitrogen atoms And C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl groups. ｝, An optionally substituted ureido group (the substituent is selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkyl group and a phenyl group) and an optionally substituted thioureido group (the substituent is a phenyl group). ). Or an optionally substituted 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur is there. The ring may be fused with a pyridine ring and may be substituted by a tetramethylene group. The substituent is a C ₁ -C ₄ alkyl group, a carboxyl group, a C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group and a carbamoyl group which may be substituted [the substituent is a C ₁ -C ₄ alkyl group which may be substituted} The substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group and a di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino group. ｝. ] Is selected from the group consisting of: The medicament according to any one of claims 1 to 12, wherein Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子、塩素原子及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。）、置換されてよいＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基〔当該置換基は、置換されてよいピローリル基｛当該置換基は、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。｝及びＣ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる。〕、ベンゾイル基、置換されてよいピペリジルカルボニル基（当該置換基は、水酸基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基｛当該置換基は、フェニル基、水酸基、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基及びピペリジル基からなる群から選ばれる。｝、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）、水酸基及びテトラヒドロピラニルオキシ基からなる群から選ばれる。〕、フェニル基、置換されてよい５〜６員不飽和複素環基｛当該環中の複素原子が、１〜２個の窒素原子である。当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる。）である。｝、モルホリル基、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基｛当該置換基は、フッ素原子、塩素原子、ピペリジル基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝、メルカプト基、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ_２〜Ｃ_５アルコキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよい５員不飽和複素環基［当該環中の複素原子が、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の複素原子である。当該環は、テトラメチレン基により置換されてよい。当該置換基は、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基〔当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基｛当該置換基は、水酸基及びジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。｝である。〕からなる群から選ばれる。］である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬。Ar is a phenyl group which may be substituted [the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a C ₁ -C ₃ alkyl group which may be substituted (the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom and a C _2- Selected from the group consisting of C ₄ alkoxycarbonyl groups), an optionally substituted C ₂ -C ₄ alkenyl group [the substituent is a pyrrolyl group which may be substituted. The substituent is a phenyl group which may be substituted ( The substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom.). ｝ And a C ₂ -C ₄ alkoxycarbonyl group. ], A benzoyl group, which may be substituted piperidyl group (said substituent is a hydroxyl group.), A carboxyl group, C ₂ -C ₄ alkoxycarbonyl group, which may be substituted carbamoyl group [the substituent is substituted C ₁ -C ₄ alkyl group which may be selected The substituent is selected from the group consisting of a phenyl group, a hydroxyl group, a di (C ₁ -C ₃ alkyl) amino group and a piperidyl group. ｝, A phenyl group which may be substituted (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom and a chlorine atom), a hydroxyl group and a tetrahydropyranyloxy group. A phenyl group, a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted. The heteroatom in the ring is one or two nitrogen atoms. The substituent may be substituted C ₁ -C ₃ alkyl group (said substituents are selected from the group consisting of fluorine atom and chlorine atom.) It is. }, Morpholyl group, hydroxyl group, optionally substituted _C 1 to -C ₃ alkoxy group {said substituent is selected from fluorine atom, a chlorine atom, a piperidyl group, and di _(C 1 -C ₃ alkyl) group consisting of amino group . ｝, A mercapto group, a sulfamoyl group, and an amino group which may be substituted (the substituent is a C ₂ -C ₅ alkoxycarbonyl group). Or a 5-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted, wherein the heteroatoms in the ring are the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom and a sulfur atom. The ring may be substituted by a tetramethylene group. The substituent may be a carboxyl group, a C ₂ -C ₄ alkoxycarbonyl group and a carbamoyl group which may be substituted [the substituent may be a C ₁ -C ₃ alkyl group which may be substituted. selected from the group consisting of C ₁ -C ₃ alkyl) amino groups. ｝. ] Is selected from the group consisting of: The medicament according to any one of claims 1 to 12, wherein Ａｒが、置換されてよいフェニル基［当該置換基は、臭素原子、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、フッ素原子又はＣ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基である。）、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基、置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（当該置換基は、フェニル基、ジメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びピペリジノ基からなる群から選ばれる。）及び水酸基からなる群から選ばれる。｝、フェニル基、置換されてよいピリジル基若しくはピラゾリル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（当該置換基は、フッ素原子である。）である。｝、水酸基、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基（当該置換基は、フッ素原子、ピペリジノ基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）、スルファモイル基及び置換されてよいアミノ基（当該置換基は、ｔ−ブトキシカルボニル基である。）からなる群から選ばれる。］又は置換されてよいテトラヒドロベンゾチエニル基若しくはイミダゾリル基［当該置換基は、カルボキシル基、Ｃ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基及び置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、置換されてよいＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（当該置換基は、水酸基、ジメチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基からなる群から選ばれる。）である。｝からなる群から選ばれる。］である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬。Ar is a phenyl group which may be substituted [the substituent is a bromine atom, a C ₁ -C ₂ alkyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom or a C ₂ -C ₃ alkoxycarbonyl group); , carboxyl group, C ₂ -C ₃ alkoxycarbonyl group, which may be substituted carbamoyl group {said substituents may be substituted C ₁ -C ₄ alkyl group (the substituent is a phenyl group, dimethylamino group, diisopropyl Selected from the group consisting of amino groups and piperidino groups) and the group consisting of hydroxyl groups. }, A phenyl group, which may be substituted pyridyl group or a pyrazolyl group {said substituents may be substituted C ₁ -C ₃ alkyl group (the substituent is a fluorine atom.) Is. ｝, A hydroxyl group, an optionally substituted C ₁ -C ₃ alkoxy group (the substituent is selected from the group consisting of a fluorine atom, a piperidino group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group), a sulfamoyl group and an optionally substituted It is selected from the group consisting of an amino group (the substituent is a t-butoxycarbonyl group). ] Or which may be substituted tetrahydrobenzo thienyl group or an imidazolyl group [the substituent is a carboxyl group, C ₂ -C ₃ alkoxycarbonyl group, and which may be substituted carbamoyl group {said substituents may C ₁ ~ to be substituted A C ₂ alkyl group (the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a dimethylamino group and a diisopropylamino group). Selected from the group consisting of｝. The medicament according to any one of claims 1 to 12, wherein Ａｒが、置換されてよいフェニル基（当該置換基は、メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、４−フェニルブチルカルバモイル基、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル基、２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル基、２−ピペリジノエチルカルバモイル基、３，５−ビストリフルオロメチル−１−ピラゾリル基、水酸基、メトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−ジイソプロピルアミノエトキシ基及びビスｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜２個の置換基である。）である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の医薬。Ar is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a methyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, a 4-phenylbutylcarbamoyl group, Dimethylaminoethylcarbamoyl group, 2-diisopropylaminoethylcarbamoyl group, 2-piperidinoethylcarbamoyl group, 3,5-bistrifluoromethyl-1-pyrazolyl group, hydroxyl group, methoxy group, 2-piperidinoethoxy group, 2 -Diisopropylaminoethoxy group and bis-t-butoxycarbonylamino group, which are the same or different and one or two substituents selected from the group consisting of bis-t-butoxycarbonylamino group). Medicine. ６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（３−メチルカルバモイルフェニル）アミド又は６−アセトキシ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸［３−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−４−メトキシフェニル］アミドで表される化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する請求項１に記載の医薬。6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid (3-methylcarbamoylphenyl) amide or 6-acetoxy-5,7,8-trimethyl-2H-chromene-3-carboxylic acid [ The medicament according to claim 1, comprising a compound represented by 3- (2-diisopropylaminoethoxy) -4-methoxyphenyl] amide and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血管内皮細胞の増殖抑制剤。An agent for suppressing proliferation of vascular endothelial cells, comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性網膜症又は網膜症の予防剤又は治療剤。A prophylactic or therapeutic agent for diabetic retinopathy or retinopathy, comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、癌の予防剤又は治療剤。A prophylactic or therapeutic agent for cancer, comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、リウマチの予防剤又は治療剤。An agent for preventing or treating rheumatism, comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性合併症の予防剤又は治療剤。An agent for preventing or treating diabetic complications, comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性神経障害の予防剤又は治療剤。An agent for preventing or treating diabetic neuropathy, comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防剤又は治療剤。An agent for preventing or treating diabetic nephropathy, comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病性大血管障害の予防剤又は治療剤。An agent for preventing or treating diabetic macrovascular disease, comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmacologically acceptable salt thereof. 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線維化抑制剤。A fibrosis inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 18 and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.