【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、溶出性の改善されたイトラコナゾール経口投与製剤に関する。
【０００２】
【先行技術および課題】
抗真菌作用を有するイトラコナゾールは水および酸水溶液に実質上不溶なため、経口投与により殆ど消化管から吸収されない。そのためイトラコナゾールの経口投与製剤の開発においてはイトラコナゾールの消化液に対する溶出率を高めることが必要である。
【０００３】
特許第２８６５８６９号は、直径約６００〜７００μｍの球状の核を芯とし、その上にイトラコナゾールと親水性ポリマーよりなる層をコーティングし、さらにポリエチレングリコールのシーリング層を順次コーティングしてなるビーズを開示し、特表２００１−５２０６６３号は直径２５０〜３５５μｍの球状の核を用いることを除き同じ方法で薬物含有フィルム層およびシーリング層を被覆したビーズもしくはペレットを開示する。
【０００４】
特表平１１−５０９２３８号は、イトラコナゾールとヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマーのブレンドを１２０〜３００℃の温度で溶融状態で押出し、押出物を粉砕することによって得られる粒子製剤を開示する。
【０００５】
これら特許文献においてイトラコナゾールの溶出率が向上する原理は、イトラコナゾールが非晶質状態を保って水溶性ポリマー中に固体溶液または固体分散体として存在し、これが球状の核を覆う薬物層または粒子そのものを構成しているためであると説明されている。従ってイトラコナゾールが安定な固溶体もしくは固体分散体をつくるためにはその中のイトラコナゾール濃度はあまり高くてはならず、さらに核およびシーリング層には薬物が含まれないので、イトラコナゾールの含有率が低くなり、製剤が大型化する。またはこれら製剤の中性領域でのイトラコナゾール溶出率は酸性域に比較して低い。
【０００６】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４（３），５６８−５７１（１９９６）にはイトラコナゾールを水溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーと共に有機溶媒に溶解して非晶質化し、噴霧乾燥により固体分散体とする方法が開示されている。この方法では水溶性ポリマーを使用した場合は酸性領域で、腸溶性ポリマーを使用した場合は中性ないしアルカリ性領域のいずれかで高い溶出率を示す製剤は得られるが、酸性領域および中性領域の両方で高い溶出率を示す製剤は得られない。
【０００７】
特表２００１−５２７０４４号は、イトラコナゾールをｐＨ依存性ポリマー、具体的にはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーと共に有機溶媒に溶解し、溶液を噴霧乾燥することにより固体分散体とする方法を開示する。この製剤もイトラコナゾールの溶出率が酸性領域で高くなるように設計されている。
【０００８】
このようにイトラコナゾールの溶出率が酸性領域および中性領域の両方で高くなり、しかもコンプライアンスを向上させるため小型化が可能なイトラコナゾールの経口投与製剤を提供する課題は依然残っている。さらに先行技術による固体分散体は、これを加圧成形することによりイトラコナゾールが再結晶化し、溶出率が大きく低下することがわかった。
【０００９】
【課題の解決手段】
上記課題は本発明によって解決される。本発明は、賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られる細粒よりなるイトラコナゾール経口投与製剤が提供される。この細粒は水溶性ポリマーと腸溶性ポリマー中の非晶質イトラコナゾール固体分散体をマトリックスとし、その中に賦形剤および崩壊剤の粉末が分散している構造を有し、固体分散体マトリックスのポリマー全体の割合を少なくし、イトラコナゾールの割合を多くしても加圧成形時にイトラコナゾールの再結晶化は起こることがないので、製剤の小型化が可能となる。
【００１０】
本発明の製剤は、固体分散体の固体媒体が水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーの混合物であるため、イトラコナゾールは酸性領域のみならず中性領域においても高い溶出率をもって溶出される。このことはイトラコナゾールが高い率で放出される放出区域が胃または小腸に片寄っていたこれまでの製剤には見られない利点である。
【００１１】
【好ましい実施態様】
本発明のイトラコナゾール経口投与製剤は、流動層造粒コーティング装置を用いて、賦形剤および崩壊剤の混合粉末に水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含んでいるイトラコナゾールの溶液を噴霧して造粒し、乾燥することによって製造される。
【００１２】
使用される賦形剤および崩壊剤は医薬品に一般的に使用されるものであり、賦形剤の例えば乳糖、デンプン、白糖、マンニット、無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、それらの混合物などである。崩壊剤の例は、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、それらの混合物である。中でもクロスカルメロースナトリウム（商品名アクジゾル）が好ましい。クロスカルメロースナトリウムは加圧成形した製剤からの高い溶出性を保証する。賦形剤と崩壊剤の混合物中の崩壊剤の割合は５〜５０重量％の範囲が適当である。
【００１３】
乾燥後イトラコナゾールの固体分散体を形成する溶液は水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含まなければならない。医薬品に一般的に使用される水溶性ポリマーを使用することができ、その例はメチルセルロースのような水溶性アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のようなヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリビニルピロリドンなどである。
【００１４】
腸溶性ポリマーは医薬品産業の分野では良く知られており、その例はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名ＡＱＯＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー（商品名オイドラギット）などである。
【００１５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ）が特に好ましい。このものはイトラコナゾールの中性領域での溶出性を高めるのに特に効果的で、かつ加圧成形時のイトラコナゾールの再結晶化を防止するのに有効である。
【００１６】
固体分散体の前駆体溶液の溶媒は、親油性のイトラコナゾールが良く溶け、かつ水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーも溶ける溶媒であればよい。好ましいそのような溶媒の例は塩化メチレンとアルコール類特にエタノールとの混合溶媒である。混合溶媒はイトラコナゾールの溶媒となる塩化メチレンを少なくとも５０％含有すべきである。この混合溶媒へイトラコナゾール、水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを溶解した後、相分離が生じない範囲内で水を加えることができる。例えば水が溶媒全体の１０〜３０％となるように固体分散体前駆体溶液へ水を加えることにより、イトラコナゾールの溶出率が向上する。
【００１７】
水溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーの配合量は、イトラコナゾール１重量部に対し合計して０．１〜１重量部、好ましくは０．３〜０．８重量部である。このように少ない量のポリマーを用いて固体分散体を得ることができるので、製剤の小型化が実現可能となる。
【００１８】
水溶性ポリマー１重量部に対する腸溶性ポリマーの配合比は通常０．１〜１重量部、好ましくは０．５〜１重量部である。
【００１９】
以上の固体分散体前駆体溶液を賦形剤と崩壊剤の混合物に噴霧して造粒し、乾燥後整粒することにより、固体分散体をマトリックスとして含む細粒が得られる。
【００２０】
この細粒をそのまま、または一旦加圧成形して得たスラッグ錠を解砕、整粒して顆粒とした後、必要に応じ賦形剤、崩壊剤などの慣用の製剤補助成分と混合し、硬カプセルに充填してカプセル剤とすることができる。
【００２１】
また細粒またはスラッグ錠から得た顆粒を必要に応じ賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの慣用の補助成分と混合し、錠剤に打錠することができる。
【００２２】
前に述べたように、固体分散体中に腸溶性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ）を配合することより加圧成形時にイトラコナゾールの再結晶化を効果的に防止することができ、かつ中性領域でのイトラコナゾールの溶出性を高めることができる。そのためＡＱＯＡＴと他の腸溶性ポリマーを併用して配合した細粒、またはＡＱＯＡＴを配合した細粒をＡＱＯＡＴ以外の腸溶性ポリマーを配合した細粒と例えば１：１でブレンドして得た混合細粒、それから得た顆粒、カプセル剤、錠剤も、同様にイトラコナゾール再結晶化が効果的に防止され、中性領域におけるイトラコナゾールの溶出が高められる。
【００２３】
【実施例】
以下に限定を意図しない実施例によって本発明を例証する。なお実施例においては次の腸溶性ポリマーを使用した。
【００２４】
オイドラギットＬ：メタクリル酸コポリマー
ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
ＣＭＥＣ：カルボキシメチルエチルセルロース
ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＬＧ）：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＭＧ）：同上
ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）：同上
【００２５】
実施例１
イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２０ｇ及び腸溶性ポリマー１５ｇを塩化メチレン８３２．６ｇとエタノール４９９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水３３３ｇを加えて固体分散体溶液を調製する。乳糖１６０ｇ（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）及びクロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル、旭化成社製）４０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とした。また、比較例として腸溶性ポリマーを配合しない細粒剤を同様の方法で製造した。
【００２６】
【表１】
【００２７】
実施例２
実施例１で得られた細粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験を行った。溶出試験条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には崩壊試験第１液及び１％Ｔｗｅｅｎ８０含有崩壊試験第２液９００ｍＬを用いた。また、比較のためにイトラコナゾール原末５０ｍｇについても同様の操作で試験を行った。
【００２８】
その結果を表２〜３および図１〜４に示した。水溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーと共に製造された細粒剤は、いずれの腸溶性ポリマーを用いても酸性及び中性領域でイトラコナゾール原末より高く良好な溶出性を示すこと、及び腸溶性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＧ）を配合していない細粒剤（処方Ａ〜Ｅ）は中性領域で時間と共に溶出率の低下が生じることが判った。また、腸溶性ポリマーとしてＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＧを配合した細粒剤は中性領域の溶出性の低下を防ぎ、溶出性を特異的に向上させることが判った。
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
実施例３
実施例１の細粒剤を打錠機で加圧成型し、次いでスラッグ錠を解砕・整粒して顆粒剤とした。得られた顆粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例２と同様の溶出試験を行った。
【００３２】
その結果を図１〜４及び表４〜５に示した。加圧成型して製した顆粒剤は、ＡＱＯＡＴを配合していない顆粒処方Ａ〜Ｃで、実施例１の細粒剤と比べて中性領域における溶出性の低下が認められたが、これは加圧成型時にイトラコナゾールの再結晶化が起こり溶出性を低下させたと考えられる。しかし、ＡＱＯＡＴを配合した顆粒は、加圧成型しても溶出性が低下せず非常に良好な溶出性を示し、ＡＱＯＡＴは特異的に加圧成型時のイトラコナゾールの再結晶化を防ぐことが判った。
【００３３】
【表４】
【００３４】
【表５】
【００３５】
実施例４
実施例１で試製したＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合した細粒剤処方Ｆを実施例１で試製したＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合していない細粒剤処方Ａ〜Ｅと同重量で混合した。
【００３６】
【表６】
【００３７】
実施例５
実施例４で得られた細粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）を日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で試験を行った。なお、溶出試験条件は回転数５０ｒｐｍ、試験液には１％Ｔｗｅｅｎ８０含有崩壊試験第２液９００ｍＬを用いた。
【００３８】
その結果を図５，６及び表７に示した。ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合していない細粒剤にＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合した細粒剤粒を混合することによって、実施例１の細粒剤と比べて中性領域における溶出性の低下を防ぎ溶出率を向上させることが判った。
【００３９】
【表７】
【００４０】
実施例６
実施例４の細粒剤を打錠機で加圧成型し、次いでスラッグ錠を解砕・整粒して顆粒剤とした。得られた顆粒剤１６７．５ｍｇ（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例５と同様の溶出試験を行った。
【００４１】
その結果を図５，６及び表８に示した。加圧成型して製した顆粒剤は、ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）を配合することによって、加圧成型しても溶出性の低下は認められず、実施例５の細粒剤と同様の溶出性を示した。
【００４２】
【表８】
【００４３】
実施例７
イトラコナゾール１００ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）４０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＧ、信越化学工業社製）２０ｇを塩化メチレン１０４９．０ｇとエタノール６２９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水４１９．６ｇを加えて固体分散体溶液を調製する。乳糖（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）又は乳糖及び崩壊剤の混合物２００ｇを流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦｌＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とし、この細粒剤に流動化剤として軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業）１０ｇ、表９に示す崩壊剤１０ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２ｇを加え更に混合して、１錠２０２ｍｇの錠剤を製造した。
【００４４】
【表９】
【００４５】
実施例８
実施例７で得られた錠剤１錠（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例５と同様の溶出試験を行った。
【００４６】
その結果を図７及び表１０に示した。固体分散粒子に崩壊剤を配合することで錠剤からの溶出性を向上させることが判った。また、崩壊剤としてアクジゾルを配合した固体分散体粒子を用いた錠剤が特異的に高い溶出性を示した。
【００４７】
【表１０】
【００４８】
実施例９
イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２０ｇ及びメタクリル酸コポリマーＬ（商品名：オイドラギットＬ、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製）１５ｇを塩化メチレン８３２．６ｇとエタノール４９９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水３３３ｇを加えて固体分散体溶液を調製した。乳糖（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）１６０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル、旭化成社製）４０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とした。
【００４９】
実施例１０
イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）２０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＧ、信越化学工業社製）２０ｇを塩化メチレン８６３．４ｇとエタノール５１８．０ｇの混合溶媒中に溶媒し、更に水３４５．４ｇを加えて固体分散体溶液を調製する。乳糖（商品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、ＤＭＶ社製）１２０ｇ、カルボキシスターチナトリウム（商品名：プリモジェル、松谷化学社製）６０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル、旭化成社製）２０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置（装置：ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ−ＬＡＢＯ、フロイント産業）中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤とした。
【００５０】
実施例１１
実施例９で得られた細粒剤８３．７５ｇと実施例１０で得られた細粒剤８５．０ｇを混合し、混合した細粒剤に流動化剤として軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業）１０ｇ、賦形剤としてマクロゴール６０００（商品名：マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂社製）５ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２．２５ｇを加え更に混合して、１錠１８６ｍｇの錠剤を製造した。得られた錠剤１錠（イトラコナゾールとして５０ｍｇ含有）について実施例２と同様の溶出試験を行った。
【００５１】
その結果を図８及び表１１〜１２に示した。本発明法で製造された錠剤は、酸性及び中性両領域でイトラコナゾールの溶出性を有意に高めていることが判った。
【００５２】
【表１１】
【００５３】
【表１２】
【００５４】
実施例１２
実施例９で得られた細粒剤１６７．５ｇと実施例１０で得られた細粒剤１７０．０ｇを混合し、混合した細粒剤に流動化剤として軽質無水ケイ酸（商品名：アドソリダー１０１、フロイント産業）２０ｇ、賦形剤としてマクロゴール６０００（商品名：マクロゴール６０００Ｐ、日本油脂社製）１０ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加えて更に混合して、１錠３７２ｍｇの錠剤を製造した。得られた錠剤１錠（イトラコナゾールとして１００ｍｇ含有）について実施例２と同様の溶出試験を行った。
【００５５】
その結果を図９及び表１３〜１４に示した。本発明法で製造された錠剤は、酸性及び中性両領域でイトラコナゾールの溶出性を有意に高めていることが判った。
【００５６】
【表１３】
【００５７】
【表１４】
【００５８】
実施例１３
実施例１と同様に、イトラコナゾール１００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇ、オイドラギットＬ７．５ｇ、ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＨＧ）７．５ｇを塩化メチレン８３２．６ｇとエタノール４９９．４ｇの混合溶媒中に溶解し、更に水３３３ｇを加えて固体分散体水溶液を調製する。乳糖１６０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム４０ｇの混合物を流動層造粒コーティング装置中で流動させて固体分散体溶液を噴霧・造粒・乾燥した後、１６メッシュの篩で整粒して細粒剤を得た。この細粒剤について実施例１２と同様な溶出試験を行ったところ、処方Ｇについて表７および図５に示した溶出プロファイルと殆ど同じであった。
【００５９】
次に実施例１２と同様に上で得た細粒３３５．０ｇに、軽質無水ケイ酸２０ｇ、マクロゴール６０００を１０ｇ、およびステアリン酸マグネシウネ４．５ｇを混合し、１錠３６９．５ｍｇの錠剤を製造した。この錠剤は表１３〜１４および図９に示した実施例１２の錠剤と殆ど同じ溶出プロファイルを示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】処方Ａ〜Ｆの溶出曲線（第１液，ｐＨ１．２）
【図２】比較処方の溶出曲線（第１液，ｐＨ１．２）
【図３】処方Ａ〜Ｆの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図４】比較処方の溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図５】処方Ｇ〜Ｊの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図６】処方Ｋの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図７】処方Ｌ−Ｍの溶出曲線（１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液，ｐＨ６．８）
【図８】実施例１１の錠剤の溶出曲線（第１液ｐＨ１．２および１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液ｐＨ６．８）
【図９】実施例１２の錠剤の溶出曲線（第１液ｐＨ１．２および１％Ｔｗｅｅｎ含有第２液ｐＨ６．８）[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to an oral formulation of itraconazole having improved dissolution.
[0002]
[Prior art and problems]
Itraconazole, which has an antifungal effect, is practically insoluble in water and aqueous acid solutions, and is hardly absorbed from the digestive tract by oral administration. Therefore, it is necessary to increase the dissolution rate of itraconazole from digestive juices in the development of oral formulations of itraconazole.
[0003]
Japanese Patent No. 2865869 discloses a bead comprising a spherical core having a diameter of about 600 to 700 μm as a core, a layer comprising itraconazole and a hydrophilic polymer coated thereon, and a sealing layer of polyethylene glycol successively coated thereon. JP-A-2001-52063 discloses beads or pellets coated with a drug-containing film layer and a sealing layer in the same manner except that a spherical core having a diameter of 250 to 355 μm is used.
[0004]
JP-T-11-509238 discloses a particle preparation obtained by extruding a blend of itraconazole and a water-soluble polymer such as hydroxypropylmethylcellulose in a molten state at a temperature of 120 to 300 ° C. and grinding the extrudate.
[0005]
The principle that the dissolution rate of itraconazole is improved in these patent documents is based on the fact that itraconazole remains in an amorphous state and exists as a solid solution or solid dispersion in a water-soluble polymer, which forms a drug layer or particles themselves covering a spherical core. It is described that this is the case. Therefore, in order for itraconazole to form a stable solid solution or solid dispersion, the concentration of itraconazole therein must not be too high, and further, since the core and the sealing layer do not contain a drug, the content of itraconazole is low, The formulation becomes larger. Alternatively, the dissolution rate of itraconazole in the neutral region of these preparations is lower than that in the acidic region.
[0006]
Chem. Pharm. Bull. , 44 (3), 568-571 (1996) discloses a method of dissolving itraconazole in an organic solvent together with a water-soluble polymer or an enteric polymer to form an amorphous form, and forming a solid dispersion by spray drying. In this method, a formulation showing a high dissolution rate in an acidic region when a water-soluble polymer is used and in a neutral to alkaline region when an enteric polymer is used can be obtained. A formulation showing a high dissolution rate in both cases cannot be obtained.
[0007]
JP-T-2001-527044 discloses a method in which itraconazole is dissolved in an organic solvent together with a pH-dependent polymer, specifically, polyvinyl acetal diethylaminoacetate or aminoalkyl methacrylate copolymer, and the solution is spray-dried to form a solid dispersion. I do. This formulation is also designed so that the dissolution rate of itraconazole is high in the acidic region.
[0008]
As described above, the problem of providing an oral administration preparation of itraconazole which can increase the dissolution rate of itraconazole in both the acidic region and the neutral region and which can be downsized to improve compliance remains. Further, it was found that the solid dispersion according to the prior art was subjected to pressure molding, whereby itraconazole was recrystallized and the dissolution rate was greatly reduced.
[0009]
[Means for solving the problem]
The above problems are solved by the present invention. The present invention provides an oral administration preparation of itraconazole comprising fine granules obtained by spraying, granulating and drying a solution of an itraconazole containing a water-soluble polymer and an enteric polymer on a mixed powder of an excipient and a disintegrant. Is done. The fine particles have a structure in which a solid dispersion of amorphous itraconazole in a water-soluble polymer and an enteric polymer is used as a matrix, and a powder of an excipient and a disintegrant is dispersed therein. Even if the ratio of the whole polymer is reduced and the ratio of itraconazole is increased, recrystallization of itraconazole does not occur at the time of pressure molding, so that the preparation can be miniaturized.
[0010]
In the preparation of the present invention, since the solid medium of the solid dispersion is a mixture of a water-soluble polymer and an enteric polymer, itraconazole is eluted with a high elution rate not only in the acidic region but also in the neutral region. This is an advantage not seen in previous formulations where the release area where itraconazole was released at a high rate was biased toward the stomach or small intestine.
[0011]
[Preferred embodiment]
The oral formulation of itraconazole of the present invention is granulated by spraying a solution of itraconazole containing a water-soluble polymer and an enteric polymer onto a mixed powder of an excipient and a disintegrant, using a fluidized bed granulation coating apparatus. It is manufactured by drying.
[0012]
The excipients and disintegrants used are those commonly used in pharmaceuticals and include excipients such as lactose, starch, sucrose, mannitol, anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, mixtures thereof and the like. Examples of disintegrants are carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, and mixtures thereof. . Among them, croscarmellose sodium (trade name: Acdizol) is preferable. Croscarmellose sodium guarantees high dissolution from the pressed product. The proportion of the disintegrant in the mixture of the excipient and the disintegrant is suitably in the range of 5 to 50% by weight.
[0013]
The solution that forms a solid dispersion of itraconazole after drying must contain a water-soluble polymer and an enteric polymer. Water-soluble polymers commonly used in pharmaceuticals can be used, examples of which are water-soluble alkylcellulose such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyalkylcellulose such as hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxyalkylalkylcellulose such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); polyvinylpyrrolidone;
[0014]
Enteric polymers are well known in the pharmaceutical industry, examples of which include hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (trade name AQOAT), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymer (trade name Eudragit) ).
[0015]
Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (AQOAT) is particularly preferred. It is particularly effective in increasing the dissolution of itraconazole in the neutral region, and is also effective in preventing recrystallization of itraconazole during pressure molding.
[0016]
The solvent for the precursor solution of the solid dispersion may be any solvent in which the lipophilic itraconazole is well soluble and in which the water-soluble polymer and the enteric polymer are also soluble. Preferred examples of such solvents are mixed solvents of methylene chloride and alcohols, especially ethanol. The mixed solvent should contain at least 50% methylene chloride, which is a solvent for itraconazole. After dissolving the itraconazole, the water-soluble polymer and the enteric polymer in this mixed solvent, water can be added within a range in which phase separation does not occur. For example, by adding water to the solid dispersion precursor solution so that water accounts for 10 to 30% of the entire solvent, the elution rate of itraconazole is improved.
[0017]
The mixing amount of the water-soluble polymer and the enteric polymer is 0.1 to 1 part by weight, preferably 0.3 to 0.8 part by weight based on 1 part by weight of itraconazole. Since a solid dispersion can be obtained using such a small amount of polymer, miniaturization of the preparation can be realized.
[0018]
The mixing ratio of the enteric polymer to 1 part by weight of the water-soluble polymer is usually 0.1 to 1 part by weight, preferably 0.5 to 1 part by weight.
[0019]
The solid dispersion precursor solution is sprayed onto a mixture of an excipient and a disintegrant, granulated, dried and sized to obtain fine particles containing the solid dispersion as a matrix.
[0020]
The fine granules are intact, or after crushing the slug tablet obtained by pressure molding once and sizing to granules, if necessary, excipients are mixed with conventional formulation auxiliary components such as disintegrants, Hard capsules can be filled into capsules.
[0021]
The fine granules or granules obtained from slug tablets can be mixed with conventional auxiliary ingredients such as excipients, disintegrants, lubricants and the like, if necessary, and tableted.
[0022]
As described above, recrystallization of itraconazole can be effectively prevented at the time of pressure molding by blending hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (AQOAT) as an enteric polymer in the solid dispersion, and It is possible to enhance the dissolution of itraconazole in the neutral region. Therefore, fine granules obtained by combining AQOAT with another enteric polymer, or mixed fine granules obtained by blending fine granules containing AQOAT with fine granules containing an enteric polymer other than AQOAT, for example, 1: 1 Similarly, granules, capsules and tablets obtained therefrom are also effectively prevented from recrystallizing itraconazole and enhancing the dissolution of itraconazole in the neutral region.
[0023]
【Example】
The following non-limiting examples illustrate the invention. In the examples, the following enteric polymers were used.
[0024]
Eudragit L: Methacrylic acid copolymer HPMCP (HP-55): hydroxypropyl methylcellulose phthalate CMEM: carboxymethylethylcellulose AQOAT (AS-LG): hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate AQOAT (AS-MG): Same as above AQOAT (AS-HG): [0025]
Example 1
100 g of itraconazole, 20 g of hydroxypropylmethylcellulose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 15 g of an enteric polymer are dissolved in a mixed solvent of 832.6 g of methylene chloride and 499.4 g of ethanol, and 333 g of water is further added. To prepare a solid dispersion solution. A mixture of 160 g of lactose (trade name: Pharmatose, manufactured by DMV) and 40 g of croscarmellose sodium (trade name: Acdizol, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) was applied to a fluidized bed granulation coating apparatus (apparatus: SPIR-A-FLOW-LABO, Freund Corporation) ), The solid dispersion solution was sprayed, granulated, and dried, and then sized with a 16-mesh sieve to obtain fine granules. As a comparative example, a fine granule containing no enteric polymer was produced by the same method.
[0026]
[Table 1]
Example 2
167.5 mg of the fine granules obtained in Example 1 (containing 50 mg as itraconazole) was tested by the paddle method according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The dissolution test conditions were 50 rpm, and the disintegration test first liquid and 900 mL of 1% Tween 80-containing disintegration test second liquid were used as test solutions. For comparison, a test was also performed on 50 mg of itraconazole bulk powder by the same operation.
[0028]
The results are shown in Tables 2 and 3 and FIGS. The fine granules prepared with the water-soluble polymer and the enteric polymer show higher dissolution than the itraconazole bulk powder in the acidic and neutral regions, regardless of the type of the enteric polymer. It was found that fine granules (formulations A to E) which did not contain propylmethylcellulose acetate succinate (AQOAT AS-HG) had a decrease in the dissolution rate with time in the neutral region. Moreover, it turned out that the fine granule which mix | blended AQOAT AS-HG as an enteric polymer prevented the fall of the elution property of a neutral region, and specifically improved the elution property.
[0029]
[Table 2]
[Table 3]
Example 3
The fine granules of Example 1 were pressed with a tableting machine, and then the slug tablets were crushed and sized to obtain granules. The dissolution test similar to Example 2 was performed about 167.5 mg of obtained granules (containing 50 mg as itraconazole).
[0032]
The results are shown in FIGS. 1 to 4 and Tables 4 and 5. In the granules prepared by press molding, a decrease in dissolution in the neutral region was observed in the granule formulations A to C containing no AQOAT as compared with the fine granules of Example 1. It is considered that recrystallization of itraconazole occurred at the time of pressure molding and the dissolution property was reduced. However, the granules containing AQOAT show very good dissolution properties without any decrease in dissolution even when pressed, and it has been found that AQOAT specifically prevents recrystallization of itraconazole during pressure molding. Was.
[0033]
[Table 4]
[Table 5]
Example 4
The fine granule formulation F blended with AQOAT (AS-HG) manufactured in Example 1 was mixed with the same weight as the fine granule formulations A to E not blended with AQOAT (AS-HG) manufactured in Example 1. did.
[0036]
[Table 6]
Example 5
167.5 mg of the fine granules obtained in Example 4 (containing 50 mg as itraconazole) was tested by the paddle method according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia. The dissolution test conditions were 50 rpm, and the test solution used was 900 mL of 1% Tween 80-containing disintegration test second liquid.
[0038]
The results are shown in FIGS. By mixing the fine granules containing AQOAT (AS-HG) with the fine granules not containing AQOAT (AS-HG), the dissolution property in the neutral region is higher than that of the fine granules of Example 1. It was found that the dissolution rate was prevented and the dissolution rate was improved.
[0039]
[Table 7]
Example 6
The fine granules of Example 4 were press-molded with a tablet machine, and then the slug tablets were crushed and sized to obtain granules. The dissolution test similar to Example 5 was performed about 167.5 mg of obtained granules (containing 50 mg as itraconazole).
[0041]
The results are shown in FIGS. The granules produced by press molding were mixed with AQOAT (AS-HG), so that no decrease in dissolution was observed even under pressure molding, and the dissolution was similar to that of the fine granules of Example 5. showed that.
[0042]
[Table 8]
Example 7
1049.0 g of methylene chloride obtained from 100 g of itraconazole, 40 g of hydroxypropylmethylcellulose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 20 g of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (trade name: AQOAT AS-HG, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) And ethanol in 629.4 g of a mixed solvent, and further add 419.6 g of water to prepare a solid dispersion solution. Lactose (trade name: Pharmatose, manufactured by DMV) or 200 g of a mixture of lactose and a disintegrant is fluidized in a fluidized bed granulation coating apparatus (apparatus: SPIR-A-FLOW-LABO, Freund Corporation) to obtain a solid dispersion solution. After spraying, granulating, and drying, the mixture is sized with a 16-mesh sieve to obtain fine granules, and 10 g of light anhydrous silicic acid (trade name: Adsolider 101, Freund Corporation) is used as a fluidizing agent for the fine granules. And 2 g of magnesium stearate as a lubricant were added and further mixed to produce a tablet of 202 mg per tablet.
[0044]
[Table 9]
Example 8
The same dissolution test as in Example 5 was performed on one tablet (containing 50 mg as itraconazole) obtained in Example 7.
[0046]
The results are shown in FIG. It was found that blending a disintegrant with the solid dispersed particles improves the dissolution property from tablets. In addition, the tablets using the solid dispersion particles containing acdisol as a disintegrant showed specifically high dissolution.
[0047]
[Table 10]
Example 9
832.6 g of methylene chloride and 499.4 g of ethanol were prepared from 100 g of itraconazole, 20 g of hydroxypropyl methylcellulose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 15 g of methacrylic acid copolymer L (trade name: Eudragit L, manufactured by Rohm Pharma). Was dissolved in a mixed solvent of the above, and 333 g of water was further added to prepare a solid dispersion solution. A mixture of 160 g of lactose (trade name: Pharmatose, manufactured by DMV) and 40 g of croscarmellose sodium (trade name: Acdizol, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) was applied to a fluidized bed granulation coating apparatus (apparatus: SPIR-A-FLOW-LABO, Freund Corporation) ), The solid dispersion solution was sprayed, granulated, and dried, and then sized with a 16-mesh sieve to obtain fine granules.
[0049]
Example 10
863.4 g of methylene chloride was obtained by mixing 100 g of itraconazole, 20 g of hydroxypropylmethylcellulose (trade name: TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 20 g of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (trade name: AQOAT AS-HG, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). In a mixed solvent of 518.0 g of ethanol and ethanol, 345.4 g of water is further added to prepare a solid dispersion solution. A mixture of 120 g of lactose (trade name: Pharmatose, manufactured by DMV), 60 g of sodium carboxy starch (trade name: Primogel, manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) and 20 g of croscarmellose sodium (trade name: Acdizol, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.) After spraying, granulating and drying the solid dispersion solution by flowing it in a granulation coating apparatus (apparatus: SPIR-A-FLOW-LABO, Freund Corporation), sieving with a 16-mesh sieve and fine granules did.
[0050]
Example 11
83.75 g of the fine granule obtained in Example 9 and 85.0 g of the fine granule obtained in Example 10 were mixed, and the mixed fine granules were mixed with light anhydrous silicic acid (trade name: Adsolider) as a fluidizing agent 101, Freund Corporation), 5 g of Macrogol 6000 (trade name: Macrogol 6000P, manufactured by NOF Corporation) as an excipient, 2.25 g of magnesium stearate as a lubricant, and further mixed, 186 mg of one tablet was added. Tablets were manufactured. The same dissolution test as in Example 2 was performed on one of the obtained tablets (containing 50 mg as itraconazole).
[0051]
The result was shown in FIG. 8 and Tables 11 to 12. The tablets produced by the method of the present invention were found to significantly increase the dissolution of itraconazole in both the acidic and neutral regions.
[0052]
[Table 11]
[Table 12]
Example 12
167.5 g of the fine granules obtained in Example 9 and 170.0 g of the fine granules obtained in Example 10 were mixed, and the mixed fine granules were mixed with light anhydrous silicic acid (trade name: Adsolider) as a fluidizing agent. 101, Freund Corporation), 10 g of Macrogol 6000 (trade name: Macrogol 6000P, manufactured by NOF Corporation) as an excipient, and 4.5 g of magnesium stearate as a lubricant, and further mixed, 372 mg per tablet Tablets were manufactured. The same dissolution test as in Example 2 was performed on one of the obtained tablets (containing 100 mg as itraconazole).
[0055]
The result was shown in FIG. 9 and Tables 13 and 14. The tablets produced by the method of the present invention were found to significantly increase the dissolution of itraconazole in both the acidic and neutral regions.
[0056]
[Table 13]
[Table 14]
Example 13
Similarly to Example 1, 100 g of itraconazole, 20 g of hydroxypropylmethylcellulose, 7.5 g of Eudragit L, and 7.5 g of AQOAT (AS-HG) were dissolved in a mixed solvent of 832.6 g of methylene chloride and 499.4 g of ethanol, and further dissolved in water. 333 g is added to prepare a solid dispersion aqueous solution. A mixture of lactose (160 g) and croscarmellose sodium (40 g) was fluidized in a fluidized bed granulation coating apparatus, and the solid dispersion solution was sprayed, granulated and dried, and then sized with a 16-mesh sieve to obtain fine granules. Was. When a dissolution test similar to that of Example 12 was performed on this fine granule, the dissolution profile of Formulation G was almost the same as that shown in Table 7 and FIG.
[0059]
Next, 20 g of light silicic anhydride, 10 g of Macrogol 6000, and 4.5 g of Magnesium stearate were mixed with 335.0 g of the fine particles obtained above in the same manner as in Example 12, and a tablet of 369.5 mg per tablet was obtained. Manufactured. This tablet showed almost the same dissolution profile as the tablet of Example 12 shown in Tables 13 and 14 and FIG.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 Elution curves of Formulations A to F (first liquid, pH 1.2)
FIG. 2 Elution curve of the comparative formulation (first solution, pH 1.2)
FIG. 3 Elution curves of Formulations A to F (second liquid containing 1% Tween, pH 6.8)
FIG. 4 Elution curve of a comparative formulation (second liquid containing 1% Tween, pH 6.8)
FIG. 5: Elution curves of Formulations G to J (1% Tween-containing second liquid, pH 6.8)
FIG. 6: Dissolution curve of Formulation K (2nd liquid containing 1% Tween, pH 6.8)
FIG. 7: Dissolution curve of Formulation LM (second liquid containing 1% Tween, pH 6.8)
FIG. 8: Dissolution curve of the tablet of Example 11 (first solution pH 1.2 and second solution containing 1% Tween pH 6.8)
FIG. 9: Dissolution curve of the tablet of Example 12 (first liquid pH 1.2 and second liquid containing 1% Tween pH 6.8)
