JP2013047258A

JP2013047258A - Solid preparation containing enteric solid dispersion

Info

Publication number: JP2013047258A
Application number: JP2012240328A
Authority: JP
Inventors: Takashi Hoshino; 貴史星野; Fumie Kusaki; 史枝草木; Ikuo Fukui; 育生福井
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 2006-04-20
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2013-03-07
Anticipated expiration: 2027-03-29
Also published as: JP5576922B2

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a solid preparation containing an enteric solid dispersion rapidly dissolving a drug in the preparation without damaging the dissolution properties of the solid preparation, or a method for preparing the same.SOLUTION: The solid preparation comprising a soluble drug, an enteric polymer, an excipient and a disintegrator comprises a granular product wherein a mixed powder comprising at least the excipient and the disintegrator is partly or entirely covered with the solid dispersion comprising a hardly soluble drug and the enteric polymer. The invention provides the solid preparation in which the release of the hardly soluble drug in the stomach is suppressed so that the dissolution rate of the hardly soluble drug using the Japanese Pharmacopoeia first liquid (artificial gastric fluid) after 120 minutes elapse is 10 mass% or less of the initial concentration of the drug administered, or a method for producing the same.

Description

本発明は、難溶性薬物の溶出を改善する目的で製造された腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤に関するものである。特に、迅速な崩壊性と薬物の溶出性を有することを特徴とする固体分散体を含有する腸溶性固形製剤に関するものである。 The present invention relates to a solid preparation comprising an enteric solid dispersion produced for the purpose of improving dissolution of a poorly soluble drug. In particular, the present invention relates to an enteric solid preparation containing a solid dispersion characterized by rapid disintegration and drug dissolution.

難溶性薬物は結晶性が高く、水への溶解性が極めて低いために、これらを製剤化した場合、生物学的利用能又は体内吸収性が低く、薬効が不十分となる問題があった。この問題を解決するための技術として、難溶性薬物をセルロース誘導体等の高分子担体（キャリヤー）に非晶状態で分子分散させた固体分散体が開発されている。 Since poorly soluble drugs have high crystallinity and extremely low solubility in water, when they are formulated, there is a problem that their bioavailability or absorbability in the body is low and their drug efficacy is insufficient. As a technique for solving this problem, a solid dispersion in which a poorly soluble drug is molecularly dispersed in an amorphous state on a polymer carrier such as a cellulose derivative has been developed.

従来の固体分散体は、難溶性薬物とキャリヤーを共溶媒で溶解させた物を噴霧乾燥（スプレードライ）して得られた固形物をカプセルに詰めたり、そのまま細粒や顆粒に製剤化することで服用形態を取っていたが、定量処方及び定量服用、実際の患者の取り扱いや服用のし易さ等の点から、固形製剤の汎用的剤形である錠剤化が最も好ましい。 Conventional solid dispersions are prepared by spray-drying a solid-solubilized drug and carrier dissolved in a co-solvent, or filling the capsule into a fine granule or granule. However, tableting, which is a general-purpose dosage form of a solid preparation, is most preferable from the viewpoints of quantitative prescription and quantitative dosage, actual patient handling, ease of taking, and the like.

しかしながら、これまでの知見から、固体分散体粉末を錠剤化すると、比表面積の低下のみならず、圧縮成型過程で非晶質の薬物分子が可塑性の変形を受けることと、キャリヤー高分子の強い結合性により、しばしば錠剤の空隙率が低くなり、その結果、投与時に錠
剤中への水分子の浸透が遅れ、錠剤の崩壊が遅延し、固体分散体本来の溶出改善性が得られないという問題が生じていた。また、キャリヤーとなる水溶性又は腸溶性高分子は、水和・溶解時に粘度が上昇するため、溶解時の錠剤表面に一種のハイドロゲル層を形成し、水の浸潤が更に妨げられてしまうということが生じていた。 However, from previous findings, tableting the solid dispersion powder not only reduces the specific surface area, but also causes amorphous drug molecules to undergo plastic deformation during the compression molding process and strong binding of the carrier polymer. As a result, the porosity of the tablet often becomes low, and as a result, the penetration of water molecules into the tablet during administration is delayed, the disintegration of the tablet is delayed, and the original dissolution improvement property of the solid dispersion cannot be obtained. It was happening. In addition, the water-soluble or enteric polymer used as a carrier increases in viscosity upon hydration / dissolution, so that a kind of hydrogel layer is formed on the tablet surface at the time of dissolution and water infiltration is further prevented. It was happening.

これらの問題を解決する手段として、特許文献１では、スプレードライにより得られた固体分散体粉末と崩壊剤及びポロシゲンなる賦形剤を含有した錠剤が、特許文献２では、難溶性薬物に水溶性高分子基剤、必要に応じて賦形剤、崩壊剤を添加した散剤が提案されている。しかし、キャリヤーである濃度向上ポリマーや水溶性高分子基剤の添加量が多いため、投与後発現するポリマーの粘性が増大し、薬物溶解速度が遅延する傾向にあった。また、特許文献１のようにスプレードライにより得られた固体分散体粉末は、粒子径が細かいため、他の賦形剤と単純混合すると偏析が起こり、成分不均一な打錠用粉末が得られる。そのため、特許文献１では造粒操作が必要である。具体的には、分散物とその他の成分と混合した後、一旦圧縮・解砕して打錠用造粒末とする乾式顆粒化法が例示されている。更に、このような工程を経ると、作業が煩雑となり一方、一旦圧縮することによる固体分散体が再結晶することが懸念される。また、崩壊剤が固体分散体を調製した後に添加されており、錠剤中で固体分散体同士がキャリヤーの強い結合力により凝集結合した場合、これが塊となって崩壊時に水中に分散されると、薬物の溶出性を低下させる原因となる。 As a means for solving these problems, in Patent Document 1, a tablet containing a solid dispersion powder obtained by spray drying, a disintegrant and an excipient of porosigen is disclosed in Patent Document 2, which is soluble in a poorly soluble drug. A powder having a polymer base, an excipient and a disintegrating agent added as necessary has been proposed. However, since the concentration-enhancing polymer or water-soluble polymer base as a carrier is added in a large amount, the viscosity of the polymer developed after administration tends to increase and the drug dissolution rate tends to be delayed. Moreover, since the solid dispersion powder obtained by spray drying as in Patent Document 1 has a fine particle size, segregation occurs when it is simply mixed with other excipients, and a tableting powder with non-uniform ingredients can be obtained. . Therefore, in patent document 1, granulation operation is required. Specifically, a dry granulation method in which a dispersion and other components are mixed and then compressed and crushed to obtain a granulated powder for tableting is exemplified. Furthermore, if such a process is performed, the operation becomes complicated, and there is a concern that the solid dispersion by recompression once recrystallizes. In addition, the disintegrant is added after preparing the solid dispersion, and when the solid dispersions are aggregated and bonded by the strong binding force of the carrier in the tablet, It causes a decrease in drug dissolution.

更に、特許文献１では難溶性薬物と濃度向上ポリマーによって予め固体分散体粉末を調
製し、その後崩壊剤及び賦形剤が物理的に混合されているのみのため、得られた錠剤は胃内でも崩壊してしまい（好ましい崩壊時間は、崩壊媒体に投入後１０分以内と明記されている）、比表面積の増えた固体分散体が消化管水溶液の中で長時間さらされ、溶解した薬物の再結晶による溶解能の低下も懸念される。 Furthermore, in Patent Document 1, since a solid dispersion powder is prepared in advance using a poorly soluble drug and a concentration-enhancing polymer, and then the disintegrant and excipient are only physically mixed, the obtained tablet can be used in the stomach. Disintegrate (preferably the disintegration time is specified within 10 minutes after being added to the disintegration medium), and the solid dispersion with an increased specific surface area is exposed to the gastrointestinal aqueous solution for a long time to reconstitute the dissolved drug. There is also concern about a decrease in solubility due to crystals.

一方、特許文献３では、賦形剤と崩壊剤の混合末に、難溶性薬物のイトラコナゾール、水溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーの溶液を噴霧、造粒、乾燥して得られる細粒を用いた錠剤が提案されている。しかし、崩壊剤の添加量が少なく、錠剤から薬物が溶出されるまで３６０分もかかっており、錠剤の崩壊性を改善するものではなかった。 On the other hand, in Patent Document 3, a tablet using fine granules obtained by spraying, granulating and drying a solution of itraconazole, a water-soluble polymer and an enteric polymer, in a mixed powder of an excipient and a disintegrant. Has been proposed. However, the amount of disintegrant added was small, and it took 360 minutes for the drug to elute from the tablet, and the disintegration property of the tablet was not improved.

平沢ら（非特許文献１）は、難溶性薬物のニルバジピンとクロスポビドン、メチルセルロースのエタノール分散液を結合液として、乳糖、メチルセルロースや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の混合末に投入し撹拌造粒したものから錠剤を得ている。しかしながら、ニルバジピンはエタノールに溶解するが、クロスポビドン及びメチルセルロースはエタノールに溶解しないために、共溶解状態を経ず、単に非晶ニルバジピンの分散希釈剤として機能していると考えられる。キャリヤーであるポリマー中に非晶の薬物分子を分散させるためには、一旦両者を溶解する共溶媒で共溶解状態を経なくてはならないため、非特許文献１により得られた非晶質のニルバジピンの固体分散体は、十分な溶解性が得られないと考えられる。また、水溶性ポリマーの添加量が多いために、即溶出性の製剤を得ることが困難であると考えられる。
特表２００５−５１７６９０号公報特開平５−２６２６４２号公報特開２００４−６７６０６号公報薬学雑誌，１２４（１）, １９−２３（２００４） Hirasawa et al. (Non-Patent Document 1) put nilvadipine and crospovidone, which are poorly soluble drugs, and an ethanol dispersion of methylcellulose into a mixed powder of lactose, methylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc., and granulated with stirring. You get tablets from things. However, nilvadipine dissolves in ethanol, but crospovidone and methylcellulose do not dissolve in ethanol. Therefore, it does not go through a co-dissolved state, and is merely considered to function as a dispersion diluent for amorphous nilvadipine. In order to disperse an amorphous drug molecule in a polymer as a carrier, it is necessary to go through a co-solvent state with a co-solvent that dissolves both, so that the amorphous nilvadipine obtained by Non-Patent Document 1 is used. This solid dispersion is considered not to have sufficient solubility. In addition, since the amount of water-soluble polymer added is large, it is considered that it is difficult to obtain an immediate-eluting preparation.
JP 2005-517690 JP-A-5-262642 JP 2004-67606 A Pharmaceutical Journal, 124 (1), 19-23 (2004)

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、固体分散体の溶出性を損なうことなく、製剤中の薬物を迅速に溶出することができる腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤及びその製造方法を提供するものである。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and a solid preparation comprising an enteric solid dispersion capable of rapidly eluting a drug in the preparation without impairing the dissolution property of the solid dispersion and its production A method is provided.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、少なくとも賦形剤と崩壊剤を含む混合粉末の一部又は全部を、難溶性薬物と腸溶性ポリマーを含んでなる固体分散体で被覆して得られる固形製剤は、圧縮成型した錠剤において崩壊性の低下を起すことなく、顆粒や錠剤等の固形製剤において優れた溶出性を示すことを見出し、本発明を成すに至ったものである。
具体的には、本発明は、難溶性薬物、腸溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固形製剤であって、少なくとも賦形剤と崩壊剤を含む混合粉末が、難溶性薬物と腸溶性ポリマーを含む固体分散体で被覆されている固形製剤を提供する。本発明の好ましい形態の一つとして、上記腸溶性ポリマーの含有量が１〜３７質量％で、かつ上記崩壊剤の含有量が１５〜５０質量％である固形製剤を提供する。また、賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、難溶性薬物を分散又は溶解した腸溶性ポリマー溶液を噴霧し、造粒、乾燥することを含んでなる固形製剤の製造方法を提供する。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that at least part or all of the mixed powder containing an excipient and a disintegrant is a solid comprising a poorly soluble drug and an enteric polymer. The solid preparation obtained by coating with the dispersion has been found to exhibit excellent dissolution properties in solid preparations such as granules and tablets without causing deterioration in disintegration in compression-molded tablets, and has led to the present invention. It is a thing.
Specifically, the present invention is a solid preparation containing a poorly soluble drug, an enteric polymer, an excipient and a disintegrant, wherein the mixed powder containing at least the excipient and the disintegrant is an enteric and insoluble drug. A solid formulation coated with a solid dispersion comprising a polymer is provided. As one of the preferable forms of this invention, the solid formulation whose content of the said enteric polymer is 1-37 mass% and whose content of the said disintegrant is 15-50 mass% is provided. Moreover, the manufacturing method of the solid formulation which comprises spraying the enteric polymer solution which disperse | distributed or melt | dissolved the poorly soluble drug to the mixed powder of an excipient | filler and a disintegrating agent, and granulating and drying is provided.

本発明によれば、造粒物の場合には高い溶出性が認められ、錠剤の場合には適当な溶解媒体への導入後１０分以内に崩壊し、難溶性薬物の少なくとも７０質量％を放出することができる優れた溶解性を有する固形製剤が得られる。 According to the present invention, a high dissolution property is recognized in the case of a granulated product, and in the case of a tablet, it disintegrates within 10 minutes after introduction into a suitable dissolution medium, and releases at least 70% by mass of a poorly soluble drug. A solid formulation with excellent solubility can be obtained.

以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明に用いる難溶性薬物は、水に対する溶解度が非常に低く、通常経口投与では吸収性の悪い薬物である。例えば、日本薬局方第１４改正に定められている「ほとんど溶けない」又は「極めて溶けにくい」とされる薬物をいう。日本薬局方第１４改正における薬物の「溶解性」とは、薬物が固形の場合には粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分毎に３０秒間振り混ぜるときに３０分以内に溶ける度合いをいい、「ほとんど溶けない」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量（ここでは水）が１０，０００ｍｌ以上、「極めて溶けにくい」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１，０００ｍｌ以上、１０，０００ｍｌ未満の性状をいう。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The poorly soluble drug used in the present invention has a very low solubility in water and is generally a poorly absorbed drug when administered orally. For example, it refers to a drug that is “almost insoluble” or “extremely insoluble” as defined in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia. The “solubility” of a drug in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia is 30 minutes when the drug is powdered and then powdered and then placed in a solvent and shaken every 20 minutes for 30 seconds at 20 ± 5 ° C. The amount of solvent required to dissolve 1 g or 1 ml of drug (in this case water) is 10,000 ml or more, and “extremely insoluble” means 1 g or 1 ml of drug. The property that the amount of solvent required for dissolution is 1,000 ml or more and less than 10,000 ml.

本発明に用いる難溶性薬物の具体例としては、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、グリセオフルビン、クロラムフェニコール等が挙げられるが、これらに特に限定されるものではない。 Specific examples of the poorly soluble drug used in the present invention include nifedipine, phenacetin, phenytoin, digitoxin, nilvadipine, diazepam, griseofulvin, chloramphenicol, but are not particularly limited thereto.

本発明の固体分散体のキャリヤーは、腸溶性ポリマーを用いる。腸溶性ポリマーを固体分散体のキャリヤーとして用いる利点としては、固形製剤からの薬物放出が胃内では抑制され、胃から小腸へ移行後に、ようやく薬物が完全に放出され固体分散体から薬物が溶出されるという腸溶性ポリマーの溶解特性が挙げられる。これは体内の中で薬物の吸収面積及び吸収特性が最も高い小腸において、特異的・効率的に固体分散体の薬物を溶出、吸収ができることを意味する。また、固体分散体製剤における一般的問題点として挙げられる薬物溶解後の再結晶化を起す可能性のある薬物に対しても、有効である。すなわち、胃から腸へ製剤が移行する間に再結晶する可能性のある薬物に対して腸溶性ポリマーを固体分散体のキャリヤーとして用いることにより、再結晶化が抑えられ、再結晶化による薬物本来の低い溶解度に戻ってしまうことなく、小腸において、特異的・効率的に固体分散体の薬物を溶出、吸収ができる。 The carrier of the solid dispersion of the present invention uses an enteric polymer. The advantage of using an enteric polymer as a carrier of the solid dispersion is that the drug release from the solid preparation is suppressed in the stomach, and after the transition from the stomach to the small intestine, the drug is finally completely released and the drug is eluted from the solid dispersion. The dissolution property of enteric polymer is mentioned. This means that the solid dispersion drug can be specifically and efficiently eluted and absorbed in the small intestine, which has the highest absorption area and absorption characteristics of the drug in the body. It is also effective for drugs that may cause recrystallization after drug dissolution, which is a general problem in solid dispersion formulations. In other words, by using an enteric polymer as a carrier of the solid dispersion for a drug that may recrystallize during the transition from the stomach to the intestine, recrystallization can be suppressed, and the original drug by recrystallization can be prevented. The drug of the solid dispersion can be eluted and absorbed specifically and efficiently in the small intestine without returning to low solubility.

腸溶性ポリマーは、日本薬局方第１４改正に定められている条件において、「ほとんど溶けない（薬物１ｇ又は１ｍｌ溶かすのに必要な水量が１０，０００ｍｌ以上）」に該当し、かつアルカリ性溶液に溶けるポリマーである。腸溶性ポリマーとしては、具体的にはセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレート共重合体（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、及びメタクリル酸／メチルメタクリレート共重合体（（好ましくは質量比１：９９から９９：１）等が挙げられる。中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテートが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの中でも特に、胃から小腸の上部、中部へ移行後、速やかに薬物溶出が始まると考えられる性質のものが好ましい。具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートがｐＨ５〜７（５．０〜６．８）の日局リン酸緩衝液中で１２０分以内に溶解する性質を示すものが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのポリマーの溶解性を示す因子としては、各置換基の含有量及びアセチル基とサクシノイル基の組成比が考えられ、具体例としては以下に示すものが好ましいが、これに限られることはない。
具体例１：メトキシル基：２０質量％〜２４質量％、ヒドロキシプロポキシル基：５質量％〜９質量％、アセチル基：５質量％〜９質量％、サクシノイル基：１４質量％〜１８質量％、組成比：１．５〜２。
具体例２：メトキシル基：２１質量％〜２５質量％、ヒドロキシプロポキシル基：５質量％〜９質量％、アセチル基：７質量％〜１１質量％、サクシノイル基：１０質量％〜１４質量％および組成比：０．９〜２．０。
なお、上記に挙げた置換基含有量以外のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートでも具体例１及び／又は具体例２のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと組み合わせることで、ｐＨ溶解性がｐＨ５〜７（５．０〜６．８）のリン酸緩衝液で１２０分以内に溶解するのであれば用いることができる。 Enteric polymers fall under the conditions stipulated in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia, and are “dissolvable (the amount of water required to dissolve 1 g or 1 ml of drug is 10,000 ml or more)” and are soluble in an alkaline solution. It is a polymer. Examples of enteric polymers include cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate succinate, methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose ethyl phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl acetate male. Acrylate, hydroxypropyl methyl trimellitate, carboxymethyl ethyl cellulose, polyvinyl butyrate phthalate, polyvinyl alcohol acetate phthalate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (preferably a mass ratio of 1:99 to 99: 1), and methacrylic acid / methyl Methacrylate copolymer (preferably from mass ratio 1:99 9: 1), etc. Among them, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylacetate maleate and hydroxypropylmethyl trimellitate are preferable, and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate is particularly preferable. Among the methyl cellulose acetate succinates, those having the property that drug elution is considered to start immediately after the transition from the stomach to the upper and middle parts of the small intestine are preferred. 5.0-6.8) those exhibiting the property of dissolving within 120 minutes in the JP phosphate buffer are preferred. Factors indicating solubility of the polymer of cetate succinate include the content of each substituent and the composition ratio of acetyl group and succinoyl group. Specific examples shown below are preferable, but are not limited thereto. There is nothing.
Specific example 1: methoxyl group: 20% by mass to 24% by mass, hydroxypropoxyl group: 5% by mass to 9% by mass, acetyl group: 5% by mass to 9% by mass, succinoyl group: 14% by mass to 18% by mass, Composition ratio: 1.5-2.
Specific Example 2: Methoxyl group: 21% by mass to 25% by mass, Hydroxypropoxyl group: 5% by mass to 9% by mass, Acetyl group: 7% by mass to 11% by mass, Succinoyl group: 10% by mass to 14% by mass Composition ratio: 0.9 to 2.0.
In addition, even if it is hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate other than the substituent content quoted above, it combines with the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate of the specific example 1 and / or the specific example 2, and pH solubility is pH 5-7 (5. 0-6.8) phosphate buffer solution can be used as long as it dissolves within 120 minutes.

腸溶性ポリマーの含有量は、好ましくは固形製剤全体中に１〜３７質量％である。
腸溶性ポリマーの含有量が１質量％より少ないと固体分散体中の難溶性薬物を完全に非晶状態とすることが困難となる場合があり、３７質量％より多いと製剤中に腸溶性ポリマーの割合が大きくなることで、造粒物の場合には投与量、錠剤の場合には製剤サイズが大きくなる場合があるため好ましくない。 The content of the enteric polymer is preferably 1 to 37% by mass in the whole solid preparation.
If the content of the enteric polymer is less than 1% by mass, it may be difficult to make the sparingly soluble drug in the solid dispersion completely amorphous. If it is more than 37% by mass, the enteric polymer is contained in the preparation. If the ratio is increased, the dosage may be increased in the case of a granulated product, and the preparation size may be increased in the case of a tablet.

難溶性薬物に対する腸溶性ポリマーの添加比率は、難溶性薬物：腸溶性ポリマー＝１：１〜５（質量比）が好ましい。腸溶性ポリマーの比率が１より小さいと固体分散体中の難溶性薬物を完全に非晶状態にすることができない場合があり、５よりも大きい場合は製剤中の腸溶性ポリマーの割合が大きくなるため、結果として製剤サイズが大きくなることになり、一般的な製剤として適さない場合がある。 The addition ratio of the enteric polymer to the poorly soluble drug is preferably poorly soluble drug: enteric polymer = 1: 1 to 5 (mass ratio). If the enteric polymer ratio is less than 1, the poorly soluble drug in the solid dispersion may not be completely amorphous. If it is greater than 5, the enteric polymer ratio in the preparation increases. Therefore, as a result, the preparation size becomes large, which may not be suitable as a general preparation.

腸溶性ポリマーを含んでなる難溶性薬物の固体分散体を調製する際の溶媒は、難溶性薬物が良く溶け、かつ腸溶性ポリマーも溶ける溶媒が好ましい。例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、アセトン又はこれらの混合溶媒の他、これらと水との混合溶媒が挙げられるが、難溶性薬物と腸溶性ポリマーの溶媒への溶解性により適宜選択することができる。
溶媒の添加量は、固形分濃度が好ましくは３〜１８質量％、特に好ましくは３．５〜１２％溶液になる量である。 The solvent for preparing the solid dispersion of the poorly soluble drug comprising the enteric polymer is preferably a solvent that dissolves the poorly soluble drug well and dissolves the enteric polymer. For example, in addition to methanol, ethanol, methylene chloride, acetone, or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of these with water, the solvent can be appropriately selected depending on the solubility of the poorly soluble drug and the enteric polymer in the solvent.
The amount of the solvent added is such that the solid concentration is preferably 3 to 18% by mass, particularly preferably 3.5 to 12%.

また、必要に応じて固体分散体の成分中にポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドやポリプロピレングリコール等界面活性剤を第三成分として添加することも可能である。 Moreover, it is also possible to add surfactants, such as polyethyleneglycol, a polyethylene oxide, a polypropylene glycol, as a 3rd component in the component of a solid dispersion as needed.

本発明で用いる賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、マンニット、無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、それらの混合物等が挙げられ、特に乳糖：コーンスターチ＝７：３（質量比）の混合末が好ましい。 Examples of the excipient used in the present invention include lactose, corn starch, sucrose, mannitol, anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, a mixture thereof, and the like. Particularly, a mixed powder of lactose: corn starch = 7: 3 (mass ratio) is used. preferable.

賦形剤の含有量は、製剤全体中に、好ましくは２〜９０質量％、特に好ましくは５〜６０質量％である。賦形剤の含有量が２質量％より少ないと崩壊剤過多となり造粒末の流動性が不良となる場合があり、９０質量％より多いと崩壊剤が少なくなるために溶出性の改善効果が期待できなくなる場合がある。 The content of the excipient is preferably 2 to 90% by mass, particularly preferably 5 to 60% by mass in the whole preparation. When the content of the excipient is less than 2% by mass, the disintegrant is excessive and the fluidity of the granulated powder may be poor. When the content is more than 90% by mass, the disintegrant is reduced, so that the dissolution property is improved. It may not be expected.

本発明で用いる崩壊剤としては、例えばカルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロポキシル基５〜１６質量％を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等やこれらの混合物が挙げられる。
本発明で用いる崩壊剤としては、特に造粒物の高い流動性を与え、圧縮成型した製剤からの高い溶出性を保証する点で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの中でもゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上かつ固め嵩密度が０．６０ｇ／ｍｌ以上のものが特に好ましい。 Examples of the disintegrant used in the present invention include carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) having 5 to 16% by mass of hydroxypropoxyl group, and hydroxypropyl. Starch, sodium carboxymethyl starch, crospovidone, and the like, and mixtures thereof may be mentioned.
As the disintegrant used in the present invention, low-substituted hydroxypropylcellulose is particularly preferred from the viewpoint of giving high fluidity of the granulated product and ensuring high dissolution from a compression-molded preparation. Further, among the low-substituted hydroxypropylcelluloses, those having a loose bulk density of 0.40 g / ml or more and a firm bulk density of 0.60 g / ml or more are particularly preferable.

ここで、「ゆるめ嵩密度」とは、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２４メッシュの篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。一方、「固め嵩密度」とは、これにタッピングを加えて密充填にした場合の嵩密度をいう。タッピングとは試料を充填した容器を一定の高さから繰り返し落下させて底部に軽い衝撃を与え、試料を密充填にする操作をいう。実際には、ゆるめ嵩密度を測定する際、上面をすり切って秤量した後、更にこの容器の上にキャップ（下記ホソカワミクロン社製パウダーテスターの備品）をはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ１．８ｃｍのタッピングを１８０回行なう。タッピング終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って秤量し、この状態の嵩密度を固め嵩密度とする。これらの操作は、ホソカワミクロン社製パウダーテスター（ＰＴ−Ｄ）を使用することにより測定できる。 Here, “loose bulk density” refers to the bulk density in a loosely packed state, and a sample is placed in a cylindrical container (material: stainless steel) having a diameter of 5.03 cm and a height of 5.03 cm (volume: 100 ml) according to JIS 24 mesh. It is measured by feeding uniformly from above (23 cm) through a sieve and grinding the top surface. On the other hand, the “hardened bulk density” refers to the bulk density when tapping is added to form a close packing. Tapping is an operation in which a sample-filled container is repeatedly dropped from a certain height to give a light impact to the bottom, thereby filling the sample tightly. Actually, when measuring the loose bulk density, weigh the upper surface and weigh it, then put a cap (equipment of Hosokawa Micron's powder tester below) on this container and add the powder to this upper edge. Tapping with a tap height of 1.8 cm is performed 180 times. After completion of tapping, the cap is removed, the powder is ground on the upper surface of the container and weighed, and the bulk density in this state is hardened to obtain the bulk density. These operations can be measured by using a powder tester (PT-D) manufactured by Hosokawa Micron.

また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、圧縮度が３５％以下であるものを用いることが好ましい。ここで、圧縮度とは、かさべりの度合いを示す値であり、以下の式で求められる。
圧縮度（％）＝［（固め嵩密度−ゆるめ嵩密度）／固め嵩密度］×１００ Further, as the low-substituted hydroxypropyl cellulose, it is preferable to use one having a compression degree of 35% or less. Here, the degree of compression is a value indicating the degree of sag, and is obtained by the following equation.
Compressibility (%) = [(hardened bulk density−loose bulk density) / hardened bulk density] × 100

崩壊剤の含有量は、製剤全体中に、好ましくは１５〜５０質量％、特に好ましくは２０〜４０質量％である。崩壊剤の含有量が１５質量％より少ないと溶出性を改善する効果が弱くなってしまうため、期待する効果が得られない場合があり、５０質量％より多いと得られる造粒末の流動性は低下する場合があるため打錠末として好ましくない。 The content of the disintegrant is preferably 15 to 50% by mass, particularly preferably 20 to 40% by mass in the whole preparation. If the content of the disintegrant is less than 15% by mass, the effect of improving the dissolution property will be weakened, so that the expected effect may not be obtained. Is not preferable as a tableting powder.

本発明の固体分散体の錠剤には、必要に応じて滑沢剤を添加することができる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。 If necessary, a lubricant can be added to the solid dispersion tablet of the present invention. Examples of the lubricant include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.

滑沢剤を添加する場合、滑沢剤の添加量は、好ましくは滑沢剤を除く製剤全体に対して０．５〜２質量％である。滑沢剤の添加量が０．５質量％より少ないと十分な滑沢性が得られない場合があり、打錠時に臼杵への付着が見られる一方、２質量％より多いと硬度の低下や崩壊性の低下が見られる場合がある。 When a lubricant is added, the amount of lubricant added is preferably 0.5 to 2% by mass with respect to the whole preparation excluding the lubricant. If the addition amount of the lubricant is less than 0.5% by mass, sufficient lubricity may not be obtained. Adhesion to the mortar may be observed at the time of tableting. Decay in disintegration may be observed.

本発明により得られた錠剤は、胃内の酸性環境下において錠剤の崩壊及び薬物の溶出を抑制し、かつ腸内の中性〜アルカリ性下で崩壊し、薬物の溶出を改善する特性を示す。これは、打錠末である造粒物を調製時、賦形剤と崩壊剤を含む混合粉末が、難溶性薬物と腸溶性ポリマーを含む固体分散体で被覆されるため、キャリヤーである腸溶性ポリマーが崩壊剤の表面に付着することによる。このような造粒物を用いた錠剤では、胃内では水が内部に浸透し難くなるため錠剤の崩壊を抑制し、一旦腸内でキャリヤーが溶解し始めれば水が浸入して崩壊剤の膨潤が可能となり錠剤が崩壊するようになる。この結果、固体分散体粒子の表面積が増え、溶解性が増大すると考えられる。 The tablet obtained by the present invention exhibits the characteristics of suppressing tablet disintegration and drug elution under an acidic environment in the stomach, and disintegrating in the intestine from neutral to alkaline to improve drug elution. This is because when preparing a granulated product that is a tableting powder, the mixed powder containing the excipient and the disintegrant is coated with a solid dispersion containing a poorly soluble drug and an enteric polymer, so that it is an enteric carrier. By the polymer adhering to the surface of the disintegrant. In tablets using such a granulated product, it is difficult for water to penetrate inside the stomach, so that the tablet is prevented from disintegrating. Once the carrier starts to dissolve in the intestine, water enters and the disintegrant swells. Becomes possible, and the tablet starts to disintegrate. As a result, it is considered that the surface area of the solid dispersion particles increases and the solubility increases.

次に、本発明の固形製剤のうち、代表的剤形である造粒物及び錠剤の製造方法について説明する。
本発明の固形製剤のうち造粒物は、賦形剤及び崩壊剤の混合粉末に難溶性薬物が分散又は溶解した腸溶性ポリマー溶液を噴霧、造粒した後、乾燥することによって得られる。具体的には、賦形剤及び崩壊剤の混合粉末を造粒装置内で流動させ、これに予め調製した難溶性薬物が分散又は溶解した腸溶性ポリマー溶液を噴霧、造粒して、乾燥後、整粒する。
造粒装置としては、流動層造粒コーティング装置、高速撹拌造粒装置、転動造粒装置等
が挙げられるが、流動層造粒コーティング装置が特に好ましい。
このようにして得られた造粒物には、散剤や顆粒剤が含まれる。また、得られた造粒物をカプセル剤の充填物としても用いることができる。 Next, the manufacturing method of the granulated material and tablet which are typical dosage forms among the solid preparations of this invention is demonstrated.
Of the solid preparation of the present invention, a granulated product is obtained by spraying and granulating an enteric polymer solution in which a poorly soluble drug is dispersed or dissolved in a mixed powder of an excipient and a disintegrant and then drying. Specifically, the mixed powder of the excipient and the disintegrant is flowed in the granulator, and then the enteric polymer solution in which the poorly soluble drug prepared in advance is dispersed or dissolved is sprayed, granulated, and dried. Sizing.
Examples of the granulating apparatus include a fluidized bed granulating and coating apparatus, a high speed stirring granulating apparatus, and a rolling granulating apparatus. A fluidized bed granulating and coating apparatus is particularly preferable.
The granulated product thus obtained includes powders and granules. Moreover, the obtained granulated material can be used also as a filler of a capsule.

本発明の錠剤は、上記の方法で得られた造粒物を打錠末とし、必要に応じて滑沢剤を加えて打錠機にて圧縮成型することにより得られる。また、上記の方法で得られた造粒物について、粉体物性や溶出改善性等の観点で必要に応じて、打錠前に適切な粉砕装置を用いて粉砕しても良い。粉砕装置としては、例えばナイフミル、ローラーミル、ボールミル、ジェットミル、スクリーンミル、ビーズミル等が挙げられる。 The tablet of the present invention can be obtained by using the granulated product obtained by the above method as a tableting powder, adding a lubricant as necessary, and compressing it with a tableting machine. Further, with the granules obtained by the method described above, powder properties and if necessary from the viewpoint of improving dissolution property like, it may be ground using a suitable grinding apparatus to tableting. Examples of the pulverizer include a knife mill, a roller mill, a ball mill, a jet mill, a screen mill, and a bead mill.

こうして得られた固形製剤のうち造粒物は、ｐＨ６．８の日局第２液（人工腸液）を用いて日本薬局方第１４改正に記載された「溶出試験」で評価した場合に、投与後５分以内の溶出率が薬物初期投与濃度の７０％以上となり、高い溶出性を示す。また、ｐＨ１．２の日局第１液（人工胃液）を用いて「溶出試験」で評価した場合には、１２０分経過後の溶出率は薬物初期投与濃度の１０質量％以下で、胃内で溶出しないものである。 Of the solid preparation thus obtained, the granulated product is administered when evaluated by the “dissolution test” described in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia using the Japanese Pharmacopoeia second liquid (artificial intestinal fluid) having a pH of 6.8. The elution rate within 5 minutes after that is 70% or more of the initial drug administration concentration, indicating high elution. In addition, when evaluated by the “dissolution test” using the JP 1st liquid (artificial gastric fluid) having a pH of 1.2, the dissolution rate after 120 minutes is 10% by mass or less of the initial drug administration concentration, Does not elute.

一方、固形製剤のうち錠剤は、ｐＨ６．８の日局第２液（人工腸液）を用いて日本薬局方第１４改正に記載された「崩壊試験」で評価した場合に、投与後１０分以内に崩壊し、ｐＨ１．２の日局第１液（人工胃液）での崩壊時間が２０分以上であり、高い崩壊性を示す。
また、ｐＨ６．８の日局第２液（人工腸液）を用いて日本薬局方第１４改正に記載された「溶出試験」で評価した場合に、投与後１０分以内の溶出率が薬物初期投与濃度の７０％以上となり、高い溶出性を示す。また、ｐＨ１．２の日局第１液（人工胃液）を用いて「溶出試験」で評価した場合には、１２０分経過後の溶出率は薬物初期投与濃度の１０質量％以下で、胃内で溶出しないものである。 On the other hand, among the solid preparations, the tablets are within 10 minutes after administration when evaluated by the “disintegration test” described in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision using JP 6.8 second liquid (artificial intestinal fluid). The disintegration time in the JP 1st liquid (artificial gastric fluid) having a pH of 1.2 is 20 minutes or more, and high disintegration is exhibited.
In addition, when evaluated by the “dissolution test” described in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision using the Japanese Pharmacopoeia second solution (artificial intestinal fluid) having a pH of 6.8, the dissolution rate within 10 minutes after administration is the initial drug administration. It becomes 70% or more of the concentration and exhibits high elution properties. In addition, when evaluated by the “dissolution test” using the JP 1st liquid (artificial gastric fluid) having a pH of 1.2, the dissolution rate after 120 minutes is 10% by mass or less of the initial drug administration concentration, Does not elute.

本発明で得られる固形製剤においては、味・臭気のマスキング、腸溶化又は徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングしてもよい。この際、コーティング剤としては、例えば水溶性ポリマーである、メチルセルロース等のアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等や、腸溶性ポリマーであるセルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等の他、胃溶性ポリマーであるポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等が挙げられる。 The solid preparation obtained in the present invention may be coated by a method known per se for the purpose of masking of taste / odor, enteric dissolution or sustained release. In this case, as the coating agent, for example, a water-soluble polymer, alkylcellulose such as methylcellulose, hydroxyalkylcellulose such as hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose, hydroxyalkylalkylcellulose such as hydroxyethylmethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, Polyvinylpyrrolidone, etc., enteric polymer cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, etc. , Polyvinylaceta, a gastric soluble polymer Le diethylamino acetate, and the like aminoalkyl methacrylate copolymer.

以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１及び比較例１
総固形分量が２４０ｇになるように計算した、表１に示す所定の添加量のニフェジピンと、表１の各種腸溶性ポリマーをエタノール：水＝８：２（質量比）の混合溶媒中に溶解し、固体分散体液を調製した。同じく表１に示す所定量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（ヒドロキシプロポキシル基１０．９質量％）、乳糖（ＤＭＶ社製Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）及びコーンスターチ（日本食品加工社製コーンスターチＷ）の混合物を流動層造粒コーティング装置（ＰＯＷＲＥＸ社製ＭｕｌｔｉｐｌｅｘＭＰ−０１）中で流動させて固体分散体液を噴霧・造粒・乾燥した。その後、３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で整粒して目的の造粒物を得た。比較例として崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加しない場合の造粒物及びｐＨ溶解特性の異なるタイプの腸溶性ポリマー：ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ｐＨ６．８以上で溶解）による固体分散体からなる顆粒を同様の方法で製造した。
得られた各処方（Ａ〜Ｋ）の造粒物２０ｇについて、オリフィスの流動性指標を用いて得られた造粒物の流動性を評価した結果を表１に示す。ここで、オリフィスの流動性指標とは、砂時計型じょうご（内径４２ｍｍ、高さ９０ｍｍ）の孔を塞ぎ、試料２０ｇを入れた後に、孔からの流出を観察するものであり、流出した孔径により粉体の流動性を評価する指数である。
評価は「良好」が特に流動性に優れ、粉の流出が速い状態をいい、「不良」は流動性が悪く、オリフィスから粉が流出しない状態をいう。
実施例の造粒物（処方Ａ〜Ｋ）の流動性は何れも「良好」で「不良」である比較例１のＬ及びＭより優れていた。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1 and Comparative Example 1
The nifedipine having a predetermined addition amount shown in Table 1 and various enteric polymers shown in Table 1 calculated so that the total solid content is 240 g and various enteric polymers shown in Table 1 were dissolved in a mixed solvent of ethanol: water = 8: 2 (mass ratio). A solid dispersion liquid was prepared. The predetermined amounts of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) (hydroxypropoxyl group 10.9% by mass), lactose (Pharmatose manufactured by DMV) and corn starch (Corn Starch W manufactured by Nippon Food Processing Co., Ltd.) are also shown in Table 1. The mixture was fluidized in a fluidized bed granulation coating apparatus (Multiplex MP-01 manufactured by POWRX) to spray, granulate and dry the solid dispersion liquid. Thereafter, the desired granulated product was obtained by sizing with a sieve of 30 mesh (aperture 500 μm). As a comparative example, a granulated product without adding a low-substituted hydroxypropyl cellulose as a disintegrant and an enteric polymer having a different pH dissolution property: solid dispersion by hydroxypropyl cellulose acetate succinate (dissolved at pH 6.8 or more) Body granules were prepared in a similar manner.
Table 1 shows the results of evaluating the fluidity of the granules obtained by using the orifice fluidity index for 20 g of the granules (A to K) obtained. Here, the fluidity index of the orifice is to observe the outflow from the hole after closing the hole of the hourglass funnel (inner diameter 42 mm, height 90 mm) and putting 20 g of the sample. An index that evaluates the fluidity of the body.
In the evaluation, “good” means that the fluidity is particularly excellent and the powder flows out quickly, and “poor” means that the fluidity is poor and the powder does not flow out of the orifice.
The fluidity of the granulated product of Examples (prescriptions A to K) was superior to L and M of Comparative Example 1 which were both “good” and “bad”.

実施例２及び比較例２
実施例１及び比較例１により得られた各処方の造粒物について、主薬のニフェジピン含有量が９４．５ｍｇ相当量になるように造粒物３７８０ｍｇ（処方Ａ，Ｂ）、１８９０ｍｇ（処方Ｃ〜Ｅ，Ｈ，Ｉ，Ｌ，Ｍ）、１２６０ｍｇ（処方Ｆ，Ｊ）及び５２５ｍｇ（処方Ｇ，Ｋ）を秤取り、日本薬局方第１４改正の溶出試験のパドル法に従って試験を行った。また、参考のためにニフェジピン原末９４．５ｍｇについても同様の操作で溶出試験を行った。なお、溶出試験の条件は、回転数１００ｒｐｍ、試験液には日局第２液（人工腸液、ｐＨ６．８）９００ｍｌを用いた。その結果を表２に示す。
実施例２の造粒物全て（処方Ａ〜Ｋ）について、日局第１液（人工胃液、ｐＨ１．２）を用いて日本薬局方第１４改正に記載された「溶出試験」で評価した場合には、１２０分経過後の溶出率は薬物初期投与濃度の１０％以下であり、日局第２液（人工腸液、ｐＨ６．８）を用いて日本薬局方第１４改正に記載された「溶出試験」で評価した場合には、１０分以内の溶出率が７０％以上と、崩壊剤の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加していない比較例２（処方Ｌ，Ｍ）よりも高い薬物溶出改善性を示した。また、日局第２液を用いた溶出試験では、ニフェジピン原末の溶解度と比較して有意に高い薬物溶出濃度及び溶出率を示した。
以上のことから、本願発明の固体分散体を含む造粒物は、優れた溶出性を有するものであることがわかる。 Example 2 and Comparative Example 2
About the granulated material of each prescription obtained by Example 1 and Comparative Example 1, 3780 mg (prescription A, B) and 1890 mg (prescription C-) of the granulated product so that the nifedipine content of the active ingredient is equivalent to 94.5 mg E, H, I, L, M), 1260 mg (prescription F, J) and 525 mg (prescription G, K) were weighed and tested according to the paddle method of the dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia 14th revision. For reference, an elution test was performed on 94.5 mg of nifedipine bulk powder in the same manner. The dissolution test was performed under the conditions of a rotation speed of 100 rpm and a test solution of 900 ml of JP 2nd fluid (artificial intestinal fluid, pH 6.8). The results are shown in Table 2.
When all the granulated products of Example 2 (prescriptions A to K) were evaluated by the “dissolution test” described in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia using the JP 1st liquid (artificial gastric fluid, pH 1.2) The elution rate after 120 minutes is 10% or less of the initial drug administration concentration, and “elution” described in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia using the Japanese Pharmacopoeia second solution (artificial intestinal fluid, pH 6.8). In the case of evaluation in "Test", the dissolution rate within 10 minutes is 70% or higher, which is a higher drug dissolution improvement than Comparative Example 2 (prescription L, M) in which the disintegrant low-substituted hydroxypropylcellulose is not added. Showed sex. Moreover, in the dissolution test using the JP 2nd liquid, the drug dissolution concentration and dissolution rate were significantly higher than the solubility of nifedipine bulk powder.
From the above, it can be seen that the granulated product containing the solid dispersion of the present invention has excellent elution properties.

実施例３及び比較例３
実施例１の処方Ａ〜Ｋを用いて調製した造粒物を打錠末とし、滑沢剤としてこの打錠末に対して０．５質量％となるステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー打錠機（菊水製作所社製Ｖｅｒｇｏ）にて２１０ｍｇの錠剤を製造した（処方ａ〜ｋ）。比較例として比較例１の処方Ｌ，Ｍにおいて調製した造粒物を打錠末として、実施例３と同様の方法で錠剤を製造した（処方ｌ，ｍ）。得られた錠剤について硬度及び日局第１又は第２液中で崩壊試験を行った。その結果を表３に示す。
実施例３により得られた錠剤（処方ａ〜ｋ）では、適切な硬度と優れた崩壊性（日局第２液）を示した。
一方、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加しない比較例３の処方ｌ、ｍは、良好な硬度及び崩壊性（日局第２液）を示したが、日局第１液（ｐＨ１．２）では崩壊時間が２０分以下であった。 Example 3 and Comparative Example 3
The granulated product prepared using the formulations A to K of Example 1 was used as a tableting powder, and 0.5 mass% magnesium stearate as a lubricant was added to the tableting powder and mixed. 210 mg tablets were prepared using a tableting machine (Vergo manufactured by Kikusui Seisakusho) (prescriptions a to k). As a comparative example, tablets were produced in the same manner as in Example 3 using the granulated product prepared in the formulations L and M of Comparative Example 1 as a tableting powder (prescriptions 1 and m). The tablets obtained were subjected to a disintegration test in hardness and JP 1st or 2nd liquid. The results are shown in Table 3.
The tablets (prescriptions a to k) obtained in Example 3 exhibited appropriate hardness and excellent disintegration (JP 2nd liquid).
On the other hand, the formulations l and m of Comparative Example 3 to which no low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant was added showed good hardness and disintegration (JP 2nd liquid), but JP 1st liquid (pH 1) In 2), the disintegration time was 20 minutes or less.

実施例４及び比較例４
実施例３及び比較例３により得られた錠剤について、主薬のニフェジピン含有量が４７．２５ｍｇ相当量になるように錠剤１８９０ｍｇ（処方ａ，ｂ）、９４５ｍｇ（処方ｃ〜ｅ，ｈ，ｉ，ｌ，ｍ）、６３０ｍｇ（処方ｆ，ｊ）及び２６２．５ｍｇ（処方ｇ，ｋ）を秤取り、実施例２と同様の溶出試験を行った。また、参考のためにニフェジピン原末４７．２５ｍｇについても同様の操作で試験を行った。その結果を表４に示す。
実施例３の錠剤全て（処方ａ〜ｋ）について、日局第１液中での１２０分経過後の薬物溶出率は薬物初期投与濃度の１０％以下であり、日局第２液中での１０分以内の溶出率は７０％以上であり、優れた薬物溶出を示した。また、日局第２液を用いた溶出試験では、ニフェジピン原末の溶解度と比較して有意に高い薬物溶出濃度及び溶出率を示した。
一方、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加しない場合（処方ｌ、ｍ）では、日局第１液（人工胃液）での１２０分経過後の薬物溶出率は薬物初期投与濃度の１０％以下であったものの、日局第２液中での１０分以内の溶出率は７０％以上に達せず、溶出性の向上は見られなかった。
以上のことから本願発明の固体分散体の錠剤は、優れた崩壊性及び溶出性を有するもの
であることがわかる。 Example 4 and Comparative Example 4
About tablets obtained in Example 3 and Comparative Example 3, tablets 1890 mg (prescription a, b), 945 mg (prescriptions c to e, h, i, l) so that the nifedipine content of the main drug is equivalent to 47.25 mg. M), 630 mg (prescription f, j) and 262.5 mg (prescription g, k) were weighed and subjected to the same dissolution test as in Example 2. For reference, a test was also carried out in the same manner for 47.25 mg of nifedipine bulk powder. The results are shown in Table 4.
For all the tablets of Example 3 (prescriptions a to k), the drug dissolution rate after 120 minutes in the JP 1st liquid was 10% or less of the initial drug administration concentration, and in the JP 2nd liquid The dissolution rate within 10 minutes was 70% or more, indicating excellent drug dissolution. Moreover, in the dissolution test using the JP 2nd liquid, the drug dissolution concentration and dissolution rate were significantly higher than the solubility of nifedipine bulk powder.
On the other hand, in the case where the low-substituted hydroxypropylcellulose as a disintegrant is not added (formulations 1 and m), the drug elution rate after 120 minutes in the JP 1st liquid (artificial gastric fluid) is 10% of the initial drug administration concentration. However, the elution rate within 10 minutes in the JP 2nd liquid did not reach 70% or more, and no improvement in elution was observed.
From the above, it can be seen that the solid dispersion tablet of the present invention has excellent disintegration and dissolution properties.

本願の原出願（特願２００７−０８７９５８号）の出願当初の特許請求の範囲は以下の通りです。
［請求項１］
難溶性薬物、腸溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固形製剤であって、少なくとも賦形剤と崩壊剤を含む混合粉末の一部又は全部が、難溶性薬物と腸溶性ポリマーを含む固体分散体で被覆されている固形製剤。
［請求項２］
上記腸溶性ポリマーの含有量が１〜３７質量％で、かつ該崩壊剤の含有量が１５〜５０質量％である請求項１記載の固形製剤。
［請求項３］
上記腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリ
メリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピル
メチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメ
チルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテ
ートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレート共重合体、及びメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる請求項１又は２に記載の固形製剤。
［請求項４］
上記崩壊剤が、ヒドロキシプロポキシル基５〜１６質量％を有する低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースである請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
［請求項５］
上記崩壊剤が、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上であり、かつ固め嵩密度が０．６
０ｇ／ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項４に記載の固形製剤。
［請求項６］
賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、難溶性薬物を分散又は溶解した腸溶性ポリマー溶液を噴
霧し、造粒、乾燥することを含んでなる固形製剤の製造方法。 The scope of the initial claims of the original application (Japanese Patent Application No. 2007-087958) is as follows.
[Claim 1]
A solid preparation containing a hardly soluble drug, an enteric polymer, an excipient and a disintegrating agent, wherein at least a part or all of the mixed powder containing the excipient and the disintegrating agent is a solid containing the hardly soluble drug and the enteric polymer. Solid formulation coated with a dispersion.
[Claim 2]
The solid preparation according to claim 1, wherein the content of the enteric polymer is 1 to 37% by mass and the content of the disintegrant is 15 to 50% by mass.
[Claim 3]
The enteric polymer is cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate succinate, methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose ethyl phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl acetate maleate, hydroxypropyl The solid according to claim 1 or 2, selected from methyl trimellitate, carboxymethyl ethyl cellulose, polyvinyl butyrate phthalate, polyvinyl alcohol acetate phthalate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, and methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer. Formulation.
[Claim 4]
The solid preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the disintegrant is a low-substituted hydroxypropylcellulose having 5 to 16% by mass of a hydroxypropoxyl group.
[Claim 5]
The disintegrant has a loose bulk density of 0.40 g / ml or more and a hard bulk density of 0.6.
The solid preparation according to claim 4, which is a low-substituted hydroxypropylcellulose having a concentration of 0 g / ml or more.
[Claim 6]
A method for producing a solid preparation comprising spraying an enteric polymer solution in which a poorly soluble drug is dispersed or dissolved in a mixed powder of an excipient and a disintegrant, granulating and drying.

Claims

難溶性薬物、腸溶性ポリマー、賦形剤及び崩壊剤を含む固形製剤であって、少なくとも上記賦形剤と上記崩壊剤を含む混合粉末の一部又は全部が、上記難溶性薬物と上記腸溶性ポリマーを含む固体分散体で被覆された造粒物を含み、日本薬局方第１液（人工胃液）での１２０分経過後の上記難溶性薬物の溶出率が薬物初期投与濃度の１０質量％以下となるように上記難溶性薬物の胃内での放出が抑制された固形製剤。 A solid preparation containing a hardly soluble drug, an enteric polymer, an excipient and a disintegrant, wherein at least a part or all of the mixed powder containing the excipient and the disintegrant is composed of the hardly soluble drug and the enteric agent. Including a granulated material coated with a solid dispersion containing a polymer, the dissolution rate of the hardly soluble drug after 120 minutes in the Japanese Pharmacopoeia 1st liquid (artificial gastric fluid) is 10% by mass or less of the initial drug administration concentration A solid preparation in which release of the poorly soluble drug in the stomach is suppressed so that

上記腸溶性ポリマーの含有量が１〜３７質量％で、かつ該崩壊剤の含有量が１０〜５０質量％である請求項１記載の固形製剤。 The solid preparation according to claim 1, wherein the content of the enteric polymer is 1 to 37% by mass and the content of the disintegrant is 10 to 50% by mass.

上記腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリ
メリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピル
メチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメ
チルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテ
ートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレート共重合体、及びメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる請求項１又は２に記載の固形製剤。 The enteric polymer is cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate succinate, methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose ethyl phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl acetate maleate, hydroxypropyl The solid according to claim 1 or 2, selected from methyl trimellitate, carboxymethyl ethyl cellulose, polyvinyl butyrate phthalate, polyvinyl alcohol acetate phthalate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, and methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer. Formulation.

上記崩壊剤が、ヒドロキシプロポキシル基５〜１６質量％を有する低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースである請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。 The solid preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the disintegrant is a low-substituted hydroxypropylcellulose having 5 to 16% by mass of a hydroxypropoxyl group.

上記崩壊剤が、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上であり、かつ固め嵩密度が０．６
０ｇ／ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項４に記載の固形製剤。 The disintegrant has a loose bulk density of 0.40 g / ml or more and a hard bulk density of 0.6.
The solid preparation according to claim 4, which is a low-substituted hydroxypropylcellulose having a concentration of 0 g / ml or more.

賦形剤と崩壊剤の混合粉末に、難溶性薬物を分散又は溶解した腸溶性ポリマー溶液を噴
霧し、造粒、乾燥することを含んでなり、少なくとも上記賦形剤と上記崩壊剤を含む混合粉末の一部又は全部が、上記難溶性薬物と上記腸溶性ポリマーを含む固体分散体で被覆され、日本薬局方第１液（人工胃液）での１２０分経過後の上記難溶性薬物の溶出率が薬物初期投与濃度の１０質量％以下となるように上記難溶性薬物の胃内での放出が抑制された固形製剤の製造方法。 Spraying an enteric polymer solution in which a poorly soluble drug is dispersed or dissolved into a mixed powder of an excipient and a disintegrant, granulating and drying, and a mixture containing at least the excipient and the disintegrant Part or all of the powder is coated with a solid dispersion containing the poorly soluble drug and the enteric polymer, and the dissolution rate of the poorly soluble drug after 120 minutes in the first Japanese Pharmacopoeia liquid (artificial gastric fluid) Is a method for producing a solid preparation in which release of the poorly soluble drug in the stomach is suppressed so that the concentration is 10% by mass or less of the initial drug administration concentration.