JP6866136B2

JP6866136B2 - Orally disintegrating tablets containing duloxetine hydrochloride

Info

Publication number: JP6866136B2
Application number: JP2016233561A
Authority: JP
Inventors: 史恭谷口; 沙織奥田; 大笹原; 順也山下
Original assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Current assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Priority date: 2016-11-30
Filing date: 2016-11-30
Publication date: 2021-04-28
Anticipated expiration: 2036-11-30
Also published as: JP2018090510A

Description

本発明は、デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to orally disintegrating tablets containing duloxetine hydrochloride.

デュロキセチン塩酸塩は、大うつ病性障害を適応症として承認されたセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）であり、白糖・デンプン球状顆粒を含むコアを有しているカプセル剤として製剤化されて上市されている（非特許文献１参照）。
また、特許文献１には、デュロキセチンを含むコア；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチン製剤が開示されている。より具体的には、デュロキセチン塩酸塩と球状糖とポピドンとを含むコア；およびヒプロメロースフタル酸エステルを含む腸溶コーティングを含む、デュロキセチンペレットおよびカプセル製剤が開示されている（特許文献１参照）。 Duloxetine hydrochloride is a serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) approved for the indication of major depressive disorder, and is formulated as a capsule having a core containing sucrose / starch spherical granules. It has been put on the market (see Non-Patent Document 1).
Patent Document 1 also discloses a duloxetine preparation comprising a core containing duloxetine; and an enteric coating containing hydroxypropylmethylcellulose phthalate. More specifically, a duloxetine pellet and capsule formulation containing a core containing duloxetine hydrochloride, spheroids and popidone; and an enteric coating containing hypromerose phthalate are disclosed (see Patent Document 1). ..

特表２０１０−５３０８６８号公報Special Table 2010-530868A

サインバルタカプセル医薬品インタビューフォームSign Balta Capsule Pharmaceutical Interview Form

しかしながら、非特許文献１及び特許文献１のコアに用いられている白糖・デンプン球状顆粒、球状糖の粒子径は、３５５μｍより大きい粒子径しか製造されておらず、その粒子径を用いて口腔内崩壊錠に製剤化した場合、口腔内でのざらつきが生じてしまうため、服用感が低下するという問題がみられた。 However, the particle size of the sucrose / starch spheroidal granules and spheroidal sugar used in the cores of Non-Patent Document 1 and Patent Document 1 is produced only in a particle size larger than 355 μm, and the particle size is used in the oral cavity. When formulated into a disintegrating tablet, it causes roughness in the oral cavity, which causes a problem that the feeling of administration is reduced.

本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、口腔内でのざらつきを低減するため、服用感が向上し、かつ、耐酸性に優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and since it reduces roughness in the oral cavity, it is an orally disintegrating tablet containing duloxetine hydrochloride, which has an improved feeling of administration and excellent acid resistance. The purpose is to provide.

本発明は、以下に示す通りである。
［１］（ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、
（ｂ）前記核粒子にデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、
（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠。 The present invention is as shown below.
[1] (a) Nuclear particles composed of mannitol having a particle size larger than 150 μm and less than 250 μm,
(B) The main drug layer in which the nuclei particles are coated with duloxetine hydrochloride,
(C) A separation layer covering the main drug layer and
(D) An enteric layer coated with the separation layer and
Orally disintegrating tablets containing granules consisting of.

本発明は、服用感が向上し、かつ、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を提供できる。 The present invention can provide an orally disintegrating tablet containing duloxetine hydrochloride, which has an improved feeling of administration and excellent acid resistance.

本発明のデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠は、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールである核粒子を用いることにより、服用感が向上し、かつ、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を得ることができるという利点を有する。 The orally disintegrating tablet containing duloxetine hydrochloride of the present invention uses nuclear particles of mannitol having a particle size of more than 150 μm and less than 250 μm, thereby improving the feeling of administration and excellent acid resistance of duloxetine hydrochloride. It has the advantage that an orally disintegrating tablet containing the above can be obtained.

本発明の口腔内崩壊錠は、
（ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、
（ｂ）前記核粒子に主薬であるデュロキセチン塩酸塩を被覆した主薬層と、
（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、
（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、
からなる顆粒を含む口腔内崩壊錠である。
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて更に他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。 The orally disintegrating tablet of the present invention
(A) Nuclear particles composed of mannitol having a particle size larger than 150 μm and less than 250 μm,
(B) A base material layer in which the nuclei particles are coated with duloxetine hydrochloride, which is the base material, and
(C) A separation layer covering the main drug layer and
(D) An enteric layer coated with the separation layer and
An orally disintegrating tablet containing granules composed of.
The orally disintegrating tablet of the present invention may further contain other components or other layers, if necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired.

本発明の口腔内崩壊錠は、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールである核粒子を用いることにより、服用感が向上し、かつ、粒子同士の凝集を抑制するため、耐酸性が優れたデュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠を得ることができる。 The orally disintegrating tablet of the present invention has excellent acid resistance because it improves the feeling of ingestion and suppresses aggregation of particles by using nuclear particles of mannitol having a particle size larger than 150 μm and less than 250 μm. Orally disintegrating tablets containing duloxetine hydrochloride can be obtained.

（核粒子）
核粒子は、造粒核として機能するものである。
通常、核粒子には、賦形剤として用いられているものを使用しており、例えば、白糖・デンプン、球状糖、微結晶性セルロースが用いられている。
しかしながら、白糖・デンプン球状顆粒、球状糖は、粒子径が３５５μｍよりも大きいものしか製造されておらず、その粒子径を用いて口腔内崩壊錠に製剤化した場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
また、白糖・デンプン球状顆粒のデンプンと微結晶性セルロースとは、水不溶性の性質を有するため、デュロキセチン塩酸塩の溶出性が低下してしまう場合がある。 (Nuclear particles)
Nuclear particles function as granulated nuclei.
Usually, as the nuclei particles, those used as excipients are used, and for example, sucrose / starch, spheroidal sugar, and microcrystalline cellulose are used.
However, sucrose / starch spheroidal granules and spheroidal sugar are produced only in those having a particle size larger than 355 μm, and when formulated into an orally disintegrating tablet using the particle size, roughness occurs in the oral cavity. In some cases, the feeling of taking the drug may be reduced.
Further, since the starch of the sucrose / starch spherical granules and the microcrystalline cellulose have a water-insoluble property, the elution of duloxetine hydrochloride may decrease.

そこで、本発明者らは、水溶性の性質を有するマンニトールを核粒子にすることを検討した。
本発明の核粒子には、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールであることが好ましい。
粒子径が１５０μｍ以下のマンニトールの核粒子を用いた場合、一粒子の質量が軽いため、静電気が発生し、粒子同士が凝集してしまう。そのため、腸溶性コーティング工程において、粒子表面全体に腸溶性コーティング剤を均一に被膜することができず、耐酸性が低下してしまう場合がある。
また、粒子の比表面積が増加するため、腸溶性コーティング剤が増量し、成膜性や作業性が低下してしまう場合がある。
一方、粒子径が２５０μｍ以上のマンニトールの核粒子を用いた場合、口腔内でのざらつきが生じてしまい、服用感が低下してしまう場合がある。
以上の結果より、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールを用いることが好ましく、粒子径が１９０μｍ以上２３０μｍ以下であることが好ましく、粒子径が１９０μｍ以上２１０μｍ以下であることがさらに好ましい。 Therefore, the present inventors have investigated the use of mannitol, which has water-soluble properties, as nuclear particles.
The nuclear particles of the present invention are preferably mannitol having a particle size larger than 150 μm and less than 250 μm.
When mannitol nuclei particles having a particle size of 150 μm or less are used, static electricity is generated and the particles aggregate with each other because the mass of one particle is light. Therefore, in the enteric coating step, the enteric coating agent cannot be uniformly coated on the entire surface of the particles, and the acid resistance may decrease.
Further, since the specific surface area of the particles increases, the amount of the enteric coating agent increases, which may reduce the film forming property and workability.
On the other hand, when mannitol nuclei particles having a particle size of 250 μm or more are used, roughness in the oral cavity may occur and the feeling of administration may be deteriorated.
From the above results, it is preferable to use mannitol having a particle size larger than 150 μm and less than 250 μm, preferably a particle size of 190 μm or more and 230 μm or less, and further preferably 190 μm or more and 210 μm or less.

また、デュロキセチン塩酸塩に対する前記マンニトールの含有量は、８０質量％以上９５質量％以下であることが好ましく、８５質量％以上９３質量％以下であることがさらに好ましい。 The content of the mannitol with respect to duloxetine hydrochloride is preferably 80% by mass or more and 95% by mass or less, and more preferably 85% by mass or more and 93% by mass or less.

粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）を用いる方法が挙げられる。 Examples of the particle size measuring method include a laser diffraction type particle size distribution measuring method, and specific examples thereof include a method using a laser diffraction scattering type particle size distribution measuring device (SALD-2300 type, manufactured by Shimadzu Corporation).

（主薬層）
主薬層は、核粒子を被覆し、核粒子の外側に設ける層である。
主薬層の主薬成分として、デュロキセチン塩酸塩を含有する。デュロキセチン塩酸塩とは、一般名（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン塩酸塩であり、以下に示す分子構造を有する。

(Main drug layer)
The main drug layer is a layer that covers the nuclear particles and is provided outside the nuclear particles.
It contains duloxetine hydrochloride as the main ingredient of the main ingredient layer. Duloxetine hydrochloride is a generic name (S)-(+)-N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydrochloride, and has the molecular structure shown below. ..

デュロキセチン塩酸塩は、結晶質であることが好ましく、また１μｍ以上５０μｍ以下、好ましくは２μｍ以上２５μｍ以下、さらに好ましくは２μｍ以上１０μｍ以下の体積平均粒径（Ｄ５０）を有する。
上記の範囲の体積平均粒径であれば、レイヤリング効率が向上するからである。
体積平均粒径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）を用いる方法が挙げられる。 Duloxetine hydrochloride is preferably crystalline and has a volume average particle size (D50) of 1 μm or more and 50 μm or less, preferably 2 μm or more and 25 μm or less, and more preferably 2 μm or more and 10 μm or less.
This is because the layering efficiency is improved if the volume average particle diameter is in the above range.
A laser diffraction type particle size distribution measuring method is mentioned as a method for measuring the volume average particle size (D50), and a specific example is a method using a laser diffraction scattering type particle size distribution measuring device (SALD-2300 type, manufactured by Shimadzu Corporation). Can be mentioned.

主薬層は、ポリマーを含むことができ、例えば水溶性ポリマー等を含むことができる。
主薬層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。 The base material layer can contain a polymer, for example, a water-soluble polymer and the like.
The water-soluble polymer contained in the main drug layer is not particularly limited as long as it is a component that can be dissolved in any of acidic, neutral and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution to be contacted, and is known. Can be used.
As used herein, the water-soluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of 10 g / L or more.

水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。
多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Specific examples of the water-soluble polymer include a water-soluble cellulose derivative, a water-soluble vinyl polymer derivative, a water-soluble acrylic acid copolymer, a polyhydric alcohol polymer, or a copolymer thereof. Preferably, a water-soluble cellulose derivative and a water-soluble vinyl polymer derivative are mentioned, and more preferably, a water-soluble cellulose derivative is mentioned.
More specifically, examples of the water-soluble cellulose derivative include hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose. Examples of the water-soluble vinyl polymer derivative include polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
Examples of the water-soluble acrylic acid copolymer include polymers containing acrylic acid, acrylic acid ester, methacrylic acid ester, etc., which are soluble in any of acidic, neutral, and alkaline aqueous solutions.
Examples of the polyhydric alcohol polymer include macrogol and polyglycerin. Examples of the copolymers of these polymers include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinylpyrrolidone / vinyl alcohol copolymer and the like.
As the water-soluble polymer, hydroxypropylmethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose are particularly preferable from the viewpoint of viscosity and binding property suitable for fine particle coating.
As the water-soluble polymer, any one of the water-soluble polymers may be used alone, or two or more of them may be used in combination.

主薬層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、主薬層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。 The content of the water-soluble polymer contained in the main drug layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, daily dose, particle size and the like. For example, the content of the water-soluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, based on the total mass of the coating components constituting the main drug layer. It is more preferable that the content is% or more and 20% by mass or less.

主薬層に含まれる他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等が挙げられる。 Other components contained in the main drug layer include components that can function as excipients that improve moldability and make it convenient to take, components that can function as binders that contribute to improving moldability, and promote the disintegration of the formulation. Examples thereof include a component that can function as a disintegrant, a lubricant that contributes to the improvement of manufacturability, a component that can function as a fluidizing agent, and the like.

成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。 Specific examples of the component that can function as an excipient that improves moldability and makes it convenient to take include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, and starch. Examples of the sugar include lactose, sucrose, maltose, trehalose, dextrin and the like. Examples of sugar alcohols include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like. Examples of starch include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.

成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 Examples of the component that can function as a binder that contributes to the improvement of moldability include hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like.

崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分としては、崩壊剤として公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。 As a component capable of functioning as a disintegrant that promotes disintegration, a known disintegrant can be used. For example, starches such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, sodium starch glycolate and the like. Can be mentioned.

製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。 Examples of the component that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contributes to the improvement of manufacturability include talc and light anhydrous silicic acid.

主薬層が核粒子を被覆した形態とは、核粒子の表面の少なくとも一部に主薬層が存在している状態であればよい。主薬層が、核粒子の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、主薬層が核粒子の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。 The form in which the base drug layer covers the nuclear particles may be a state in which the base drug layer is present on at least a part of the surface of the nuclear particles. The base material layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the nuclear particles, and more preferably 1/2 or more. In addition, it is most preferable that the base material layer covers the entire surface of the nuclear particles.

核粒子を主薬層で被覆する際の主薬層の被覆量は、核粒子が主薬層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、核粒子の被覆に用いる主薬層の質量は、核粒子の全質量に対して、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上３倍量以下であることが挙げられる。
また、主薬層の形成に際しては、核粒子の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上３倍量以下の質量の主薬層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、核粒子に噴霧すればよい。 The amount of the base material layer coated when the nuclear particles are coated with the base material layer is not particularly limited as long as the amount of the nuclear particles is in the form of being covered with the base material layer. For example, the mass of the main drug layer used for coating the nuclear particles is 0.01 times or more and 50 times or less, 0.1 times or more and 5 times or less, or 0.5 times the total mass of the nuclear particles. It can be mentioned that the amount is not less than 3 times the amount.
In addition, when forming the main drug layer, the amount is 0.01 times or more and 50 times or less, 0.1 times or more and 5 times or less, or 0.5 times the total mass of the nuclear particles. The components constituting the main drug layer having a mass of 3 times or more and 3 times or less may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable solvent and sprayed onto the nuclear particles.

（分離層）
分離層は、主薬層を被覆し、腸溶層と主薬層の接触を防止する層である。分離層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、分離層は後述するように、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。 (Separation layer)
The separation layer is a layer that covers the main drug layer and prevents contact between the enteric layer and the main drug layer. The separation layer can contain a polymer, for example, a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an alkaline polymer, and the like. Further, as described later, the separation layer may be a multi-layer such as two layers and three layers, but it is preferably composed of a single layer.

分離層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。 The water-soluble polymer contained in the separation layer is not particularly limited as long as it is a component that can be dissolved in any of acidic, neutral and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution to be contacted, and is known. Can be used.
Further, the water-soluble polymer is preferably a water-soluble polymer that does not prevent the elution of the coated active ingredient after the enteric layer coating the separation layer is dissolved in the intestine.
As used herein, the water-soluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of 10 g / L or more.

分離層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。 The content of the water-soluble polymer contained in the separation layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, daily dose, particle size and the like. For example, the content of the water-soluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, based on the total mass of the coating components constituting the separation layer. It is more preferable that the content is% or more and 20% by mass or less.

分離層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。 The water-insoluble polymer contained in the separation layer is not particularly limited as long as it is a component that does not dissolve in any of acidic, neutral and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution to be contacted, and known ones are used. Can be used.
The water-insoluble polymer is preferably a polymer that controls the elution of duloxetine hydrochloride, such as by slowly releasing the coated duloxetine hydrochloride after the enteric layer covering the separation layer is dissolved in the intestine.
As used herein, the term "water-insoluble polymer" means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of less than 10 g / L.

水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the water-insoluble polymer include water-insoluble cellulose ether and water-insoluble acrylic acid copolymer. Examples of the water-insoluble cellulose ether include ethyl cellulose and the like. Examples of the water-insoluble acrylate copolymer include ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylate ethyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, and the like.
As the water-insoluble polymer, any one of the water-insoluble polymers may be used alone, or two or more of them may be used in combination.

分離層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。 The content of the water-insoluble polymer contained in the separation layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, daily dose, particle size and the like. For example, the content of the water-insoluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, based on the total mass of the coating components constituting the separation layer. It is more preferable that the content is% or more and 20% by mass or less.

分離層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のｐＨが７．５以上を示すポリマーであり、好ましくは、８．５以上を示すポリマーである。 The alkaline polymer contained in the separation layer is not particularly limited as long as the aqueous solution or aqueous suspension of the polymer is alkaline, and known polymers can be used. Specifically, it is a polymer having a pH of 7.5 or more, preferably 8.5 or more, in an aqueous solution or aqueous suspension of the polymer.

アルカリ性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
アルカリ性ポリマーは、いずれかのアルカリ性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the alkaline polymer include polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer and the like.
As the alkaline polymer, any one of the alkaline polymers may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.

分離層に含まれるアルカリ性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、アルカリ性ポリマーの含有量は、分離層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１０質量％以上５０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下にすることがより好ましい。 The content of the alkaline polymer contained in the separation layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, daily dose, particle size and the like. For example, the content of the alkaline polymer can be 100% by mass or less, preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, based on the total mass of the coating components constituting the separation layer. It is more preferable that the content is 20% by mass or less.

分離層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。 In addition to the polymer, the separation layer may contain other components as long as the effects of the present invention are not impaired. Other components include components that can function as excipients that improve moldability and make it convenient to take, components that can function as binders that contribute to improving moldability, and disintegrants that promote the disintegration of pharmaceutical products. It may contain a component that can function, a component that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contributes to the improvement of manufacturability, and the like, and one component may have two or more functions.

成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、白糖、乳糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。 Specific examples of the component that can function as an excipient that improves moldability and makes it convenient to take include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, and starch. Examples of the sugar include sucrose, lactose, maltose, trehalose, dextrin and the like. Examples of sugar alcohols include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like. Examples of starch include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.

成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 Examples of the component that can function as a binder that contributes to the improvement of moldability include hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like.

崩壊剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。 As the disintegrant, known ones can be used. For example, starches such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch and the like. Can be mentioned.

着色やデュロキセチン塩酸塩を光から守る着色剤として機能し得る成分としては、酸化チタン、酸化亜鉛、三二酸化鉄等が挙げられる。 Examples of components that can function as a colorant that protects coloring and duloxetine hydrochloride from light include titanium oxide, zinc oxide, iron sesquioxide, and the like.

分離層が主薬層を被覆した形態とは、主薬層の表面の少なくとも一部に分離層が存在している状態であればよい。分離層が、主薬層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、分離層が主薬層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。 The form in which the separating layer covers the main drug layer may be a state in which the separating layer is present on at least a part of the surface of the main drug layer. The separation layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the base material layer, and more preferably 1/2 or more. Further, it is most preferable that the separation layer covers the entire surface of the base material layer.

主薬層を分離層で被覆する際の分離層の被覆量は、主薬層が分離層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、主薬層の被覆に用いる分離層の質量は、主薬層の全質量に対して、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上２倍量以下であることが挙げられる。
また、分離層の形成に際しては、主薬層の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．１倍量以上５倍量以下、又は０．５倍量以上２倍量以下の質量の分離層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、主薬層に噴霧すればよい。 The amount of the separation layer coated when the base material layer is coated with the separation layer is not particularly limited as long as the amount of the base material layer is covered with the separation layer. For example, the mass of the separation layer used for coating the main drug layer is 0.01 times or more and 50 times or less, 0.1 times or more and 5 times or less, or 0.5 times the total mass of the main drug layer. It can be mentioned that the amount is not less than twice the amount.
In addition, when forming the separation layer, the amount is 0.01 times or more and 50 times or less, 0.1 times or more and 5 times or less, or 0.5 times the total mass of the main drug layer. The components constituting the separation layer having a mass of 2 times or more or less may be dissolved or suspended in a pharmacologically acceptable solvent and sprayed onto the main drug layer.

分離層は、前述の通り、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていることが好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
なお、２層以上又はそれ以上の複数の層の分離層を設ける場合には、組成等を変えた複数の分離層コーティング液を、それぞれの分離層コーティング液ごとに複数回に分けて、主薬層に噴霧すればよい。例えば、主薬層に直接噴霧する分離層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。 As described above, the separation layer may be a multi-layer such as two layers and three layers, but is preferably composed of a single layer.
This is because the layering efficiency is improved because the layer is composed of a single layer.
In addition, when providing the separation layer of two or more layers or more layers, the plurality of separation layer coating liquids having different compositions and the like are divided into a plurality of times for each separation layer coating liquid, and the main drug layer is provided. It can be sprayed on. For example, the composition of the separation layer coating liquid that is sprayed directly onto the main ingredient layer may be a component that can function as a binder, a component that can function as an excipient, a component that can function as a lubricant, a component that can function as a colorant, and the like. And water is preferred.

（腸溶層）
腸溶層は、分離層を被覆する層であり、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。また、腸溶層は、１つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は２層等の多層であってもよい。 (Enteric layer)
The enteric layer is a layer that coats the separation layer, and preferably contains an enteric coating agent. Further, the enteric layer may be composed of one or more layers, and the enteric layer may be a multi-layer such as two layers.

腸溶性コーティング剤とは、酸性ｐＨでは実質的に不溶性であるが、より弱い酸性ｐＨから、アルカリ性ｐＨでは少なくとも部分的に可溶性である腸溶性ポリマーであれば特に制限されない。酸性ｐＨとは、０．５以上４．５以下のｐＨを示し、好ましくは、１．０以上２．０以下のｐＨである。より弱い酸性ｐＨからアルカリ性ｐＨとは、５．０以上９．０以下を示し、好ましくは６．０以上７．５以下である。
腸溶性コーティング剤が可溶性であるとは、２０℃の接触する溶液への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であることを意味する。 The enteric coating agent is not particularly limited as long as it is an enteric polymer that is substantially insoluble at acidic pH, but at least partially soluble at alkaline pH from a weaker acidic pH. The acidic pH indicates a pH of 0.5 or more and 4.5 or less, and preferably 1.0 or more and 2.0 or less. The weaker acidic pH to alkaline pH is 5.0 or more and 9.0 or less, preferably 6.0 or more and 7.5 or less.
Solubility of the enteric coating means that the solubility in the contacting solution at 20 ° C. is 10 g / L or more.

腸溶性コーティング剤としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体等が挙げられる。
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体及びアクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
ここで、適切な腸溶性コーティング剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と腸溶性コーティング剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。 Examples of the enteric coating agent include an enteric cellulose derivative, an enteric (meth) acrylic acid copolymer and the like.
Examples of the enteric cellulose derivative include hydroxypropylmethylcellulose phthalate and carboxymethylethylcellulose.
Examples of the enteric (meth) acrylic acid copolymer include a methacrylic acid copolymer and an acrylic acid copolymer. Specifically, a methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer and a methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer are used. Examples thereof include polymers, methyl acrylate, methyl methacrylate, and methacrylic acid copolymers.
Here, in order to select an appropriate enteric coating agent, the adsorptivity of duloxetine hydrochloride and the enteric coating agent was carried out by the following evaluation test.

＜吸着性評価試験＞
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを溶かした溶液と下記表１に示す腸溶性コーティング剤２５０ｍｇを溶かした溶液とを混合した溶液のピーク面積と、デュロキセチン塩酸塩のみの溶液のピーク面積とを比較した。 <Adsorption evaluation test>
The peak area of the solution obtained by dissolving 25 mg of duloxetine hydrochloride and the solution of 250 mg of the enteric coating agent shown in Table 1 below was compared with the peak area of the solution containing only duloxetine hydrochloride.

＜吸着性評価試験の測定手順＞
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを量り取り、日局溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ａとした。
別途、腸溶性コーティング剤２５０ｍｇを量り取り、日局溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ｂとした。
試料溶液Ａの１ｍＬ、試料溶液Ｂの１０ｍＬを量り取り、更に日局溶出試験第２液を加えて２０ｍＬとした。得られた溶液を、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。 <Measurement procedure of adsorption property evaluation test>
25 mg of duloxetine hydrochloride was weighed and dissolved in the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, and the total volume of the solution was 50 mL, and this solution was used as sample solution A.
Separately, 250 mg of an enteric coating agent was weighed and dissolved in the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, the total volume of the solution was 50 mL, and this solution was used as sample solution B.
1 mL of sample solution A and 10 mL of sample solution B were weighed, and the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test was further added to make 20 mL. The obtained solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and the filtrate was used as a sample solution.

別途、デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを精密に量り取り、日局溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとした。この液の１ｍＬを量り取り、更に試験溶液を加えて２０ｍＬとし、これを標準溶液とした。 Separately, 25 mg of duloxetine hydrochloride was precisely weighed and dissolved in the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, and the total volume of the solution was 50 mL. 1 mL of this solution was weighed, and a test solution was further added to make 20 mL, which was used as a standard solution.

試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確に量りとり、下記の試験条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、デュロキセチンのピーク面積Ａ_Ｔ及びＡ_Ｓを求めた。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約７分になるように調整する。 Each of the sample solution and standard solution 10μL a were weighed accurately, were tested by liquid chromatography under the following test conditions, the peak area was determined A _T and A _S of duloxetine.
[Test condition]
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 100 mm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 45 ° C. Mobile phase: Dissolve 3.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 15 mL of triethylamine in 1000 mL of water, and add phosphoric acid to adjust the pH to 5.5. Add 300 mL of methanol and 100 mL of tetrahydrofuran to 600 mL of this solution.
Flow rate: Adjust so that the retention time of duloxetine is about 7 minutes.

［システム適合性］
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は２．０％以下である。 [System compatibility]
System performance: The theoretical plate number and symmetry coefficient of the duloxetine peak are 2000 stages or more and 2.0 or less, respectively, when operated under the above conditions for 10 μL of the standard solution.
System reproducibility: When the test is repeated 6 times per 10 μL of standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the ratio of peak areas of duloxetine is 2.0% or less.

なお、吸着率は下式により算出した。
吸着率（％）＝（（試料溶液のピーク面積）／（標準溶液のピーク面積）−１）×１００ The adsorption rate was calculated by the following formula.
Adsorption rate (%) = ((peak area of sample solution) / (peak area of standard solution) -1) x 100

測定結果を表１に示す。表１の結果より、試験例６のメタクリル酸コポリマーＬのｐＨ６．８における吸着率が−４８．６９％であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番高いことが分かった。
一方、試験例１のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）及び試験例４のヒプロメロースフタル酸エステルコハク酸エステル（ＡＳ−ＭＦ）のｐＨ６．８における吸着率が−１０．００％以下であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例１のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）のｐＨ６．８における吸着率が−８．５０％以下に抑制されていることが分かった。
さらに、試験例２のヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）のｐＨ６．８における吸着率は−７．５７％であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。 The measurement results are shown in Table 1. From the results in Table 1, it was found that the adsorption rate of the methacrylic acid copolymer L of Test Example 6 at pH 6.8 was −48.69%, and the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was the highest.
On the other hand, the hypromellose phthalate ester (HP-50) of Test Example 1, the hypromellose phthalate ester (HP-55) of Test Example 2, and the hypromellose phthalate ester succinate (AS-) of Test Example 4 It was found that the adsorption rate of MF) at pH 6.8 was -10.00% or less, and the adsorption rate of duroxetine hydrochloride was suppressed.
In addition, the adsorption rate of the hypromerose phthalate (HP-50) of Test Example 1 and the hypromerose phthalate (HP-55) of Test Example 2 at pH 6.8 was suppressed to −8.50% or less. It turned out that.
Furthermore, the adsorption rate of hypromerose phthalate (HP-55) in Test Example 2 at pH 6.8 was -7.57%, and it was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was most suppressed. ..

以上の結果より、本願発明に用いられる腸溶性コーティング剤としては、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＳ−ＭＦ）を用いることが好ましく、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５０）を用いることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するヒプロメロースフタル酸エステルの含有量は、１００質量％以上２００質量％以下であることが好ましく、１５０質量％以上１７５質量％以下であることがさらに好ましい。 Based on the above results, the enteric coating agents used in the present invention include hypromellose phthalate (HP-55), hypromellose phthalate (HP-50), and hypromellose acetate succinate (AS-). It is preferable to use MF), and it is more preferable to use hypromerose phthalate ester (HP-55) and hypromerose phthalate ester (HP-50).
The content of hypromerose phthalate with respect to duloxetine hydrochloride is preferably 100% by mass or more and 200% by mass or less, and more preferably 150% by mass or more and 175% by mass or less.

腸溶性コーティング剤は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。 Depending on the purpose of the enteric coating agent, any one of the components may be used alone, or two or more components having the same properties or two or more components having different properties may be used in combination. Good. Further, when two or more kinds of components are used in combination, for example, they can be used in the form of a multi-layer structure.

腸溶層は、腸溶性コーティング剤の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、膜の可塑性を向上させる可塑剤として機能し得る成分、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分等の各添加剤を含むことができる。
ここで、適切な可塑剤を選択するため、デュロキセチン塩酸塩と、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）と表２に示す各可塑剤との吸着性を、下記の評価試験により実施した。 In addition to the enteric coating agent, the enteric layer is a component that can function as a plasticizer that improves the plasticity of the membrane as long as it does not impair the effects of the present invention, and an excipient that improves moldability and makes it convenient to take. Each additive such as a component that can function as a binder and a component that can function as a binder that contributes to the improvement of moldability can be included.
Here, in order to select an appropriate plasticizer, the adsorptivity of duloxetine hydrochloride, hypromerose phthalate (HP-55), which is an enteric coating agent, and each plasticizer shown in Table 2 is described below. It was carried out by an evaluation test.

＜吸着性評価試験の測定手順＞
デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを量り取り、日局溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとし、この液を試料溶液Ａとした。
別途、腸溶性コーティング剤であるヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５）５０ｍｇと可塑剤５０ｍｇとを量り取り、日局溶出試験第２液に溶解させ、その中に試験溶液Ａの１ｍＬを入れて、当該液の総容量を２０ｍＬとし、この液を試料溶液Ｂとした。
試料溶液Ｂを、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。 <Measurement procedure of adsorption property evaluation test>
25 mg of duloxetine hydrochloride was weighed and dissolved in the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, and the total volume of the solution was 50 mL, and this solution was used as sample solution A.
Separately, weigh 50 mg of hypromerose phthalate (HP-55), which is an enteric coating agent, and 50 mg of a plasticizer, dissolve it in the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, and put 1 mL of the test solution A in it. The total volume of the solution was 20 mL, and this solution was used as sample solution B.
The sample solution B was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and the filtrate was used as a sample solution.

別途、デュロキセチン塩酸塩２５ｍｇを精密に量り取り、日局溶出試験第２液に溶解させ、当該液の総容量を５０ｍＬとした。この液の１ｍＬを量り取り、更に日局溶出試験第２液を加えて２０ｍＬとし、これを標準溶液とした。 Separately, 25 mg of duloxetine hydrochloride was precisely weighed and dissolved in the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test, and the total volume of the solution was 50 mL. 1 mL of this solution was weighed, and the second solution of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test was added to make 20 mL, which was used as a standard solution.

試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確に量りとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、デュロキセチンのピーク面積Ａ_Ｔ及びＡ_Ｓを求めた。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１００ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約７分になるように調整する。 Each of the sample solution and standard solution 10μL a were weighed accurately, were tested by liquid chromatography under the following conditions, the peak area was determined A _T and A _S of duloxetine.
[Test condition]
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 100 mm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 45 ° C. Mobile phase: Dissolve 3.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 15 mL of triethylamine in 1000 mL of water, and add phosphoric acid to adjust the pH to 5.5. Add 300 mL of methanol and 100 mL of tetrahydrofuran to 600 mL of this solution.
Flow rate: Adjust so that the retention time of duloxetine is about 7 minutes.

［システム適合性］
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチン塩酸塩のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、デュロキセチンのピーク面積の比の相対標準偏差は２．０％以下である。 [System compatibility]
System performance: The theoretical plate number and symmetry coefficient of the peak of duloxetine hydrochloride are 2000 stages or more and 2.0 or less, respectively, when operated under the above conditions for 10 μL of the standard solution.
System reproducibility: When the test is repeated 6 times per 10 μL of standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the ratio of peak areas of duloxetine is 2.0% or less.

なお、吸着率は次式により算出した。
吸着率（％）＝（（試料溶液のピーク面積）／（標準溶液のピーク面積）−１）×１００ The adsorption rate was calculated by the following formula.
Adsorption rate (%) = ((peak area of sample solution) / (peak area of standard solution) -1) x 100

測定結果を表２に示す。表２の結果より、試験例１２のＨＰ−５５＋ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロクサマー４０７）、試験例１４のＨＰ−５５＋軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１）のｐＨ６．８における吸着率が−１０．００％以上であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が高いことが分かった。
一方、試験例９のＨＰ−５５＋クエン酸トリエチル、試験例１０のＨＰ−５５＋モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）のｐＨ６．８における吸着率が−７．００％以下に抑制されており、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が抑制されていることが分かった。
また、試験例９のＨＰ−５５＋クエン酸トリエチルのｐＨ６．８における吸着率は、−６．３７であり、デュロキセチン塩酸塩の吸着率が一番抑制されていることが分かった。 The measurement results are shown in Table 2. From the results in Table 2, the adsorption rates of HP-55 + polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (poloxamer 407) in Test Example 12 and HP-55 + light anhydrous silicic acid (addolider 101) in Test Example 14 at pH 6.8 were -10. It was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was high, which was 0.00% or more.
On the other hand, the adsorption rate of HP-55 + triethyl citrate of Test Example 9 and HP-55 + polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80) of Test Example 10 at pH 6.8 was suppressed to -7.00% or less. , It was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was suppressed.
Further, the adsorption rate of HP-55 + triethyl citrate at pH 6.8 of Test Example 9 was −6.37, and it was found that the adsorption rate of duloxetine hydrochloride was most suppressed.

以上の結果より、本願発明に用いられる腸溶性コーティング（ＨＰ−５５）と可塑剤との組み合わせとしては、ＨＰ−５５＋クエン酸トリエチル、ＨＰ−５５＋モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０）を用いることが好ましく、ＨＰ−５５＋クエン酸トリエチルを用いることがさらに好ましい。
また、デュロキセチン塩酸塩に対するクエン酸トリエチルの含有量は、１０質量％以上５０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以上４５質量％以下であることがさらに好ましい。 Based on the above results, HP-55 + triethyl citrate and HP-55 + polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80) are used as the combination of the enteric coating (HP-55) used in the present invention and the plasticizer. It is preferable, and it is more preferable to use HP-55 + triethyl citrate.
The content of triethyl citrate with respect to duloxetine hydrochloride is preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, and more preferably 10% by mass or more and 45% by mass or less.

その他の添加剤として、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。 Specific examples of other additives that can function as excipients that improve moldability and make administration convenient include sugars, sugar alcohols, crystalline celluloses, and starches.

成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 Examples of the component that can function as a binder that contributes to the improvement of moldability include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like.

腸溶層が分離層を被覆した形態とは、分離層の表面の少なくとも一部に腸溶層が存在している状態であればよい。腸溶層が、分離層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、腸溶層が分離層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。 The form in which the enteric layer covers the separation layer may be a state in which the enteric layer is present on at least a part of the surface of the separation layer. The enteric layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the separation layer, and more preferably 1/2 or more. Further, it is most preferable that the enteric layer covers the entire surface of the separation layer.

分離層を腸溶層で被覆する際の腸溶層の被覆量は、分離層が腸溶層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、分離層の被覆に用いる腸溶層の質量は、分離層の全質量に対して、０．１倍量以上１５倍量以下であり、１倍量以上５倍量以下であることが好ましく、１．５倍量以上３倍量以下であることがより好ましい。 The amount of the enteric layer coated when the separation layer is coated with the enteric layer is not particularly limited as long as the amount of the separation layer is in the form of being coated with the enteric layer. For example, the mass of the enteric layer used for coating the separation layer is 0.1 times or more and 15 times or less, and preferably 1 time or more and 5 times or less the total mass of the separation layer. , 1.5 times or more and 3 times or less is more preferable.

また、腸溶層の形成に際しては、分離層の全質量に対して、質量基準で、０．１倍量以上１５倍量以下であり、１倍量以上５倍量以下であることが好ましく、より好ましくは１．５倍量以上３倍量以下である質量の腸溶層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、分離層に噴霧すればよい。なお、分離層が２以上の層から構成されている場合には、主薬層から最も遠い層（腸溶層に最も近い層）を腸溶層により被覆する。 Further, when forming the enteric layer, it is preferable that the amount is 0.1 times or more and 15 times or less, and 1 times or more and 5 times or less, based on the total mass of the separation layer. More preferably, the components constituting the enteric layer having a mass of 1.5 times or more and 3 times or less may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable solvent and sprayed onto the separation layer. When the separation layer is composed of two or more layers, the layer farthest from the main drug layer (the layer closest to the enteric layer) is covered with the enteric layer.

腸溶層は、前述の通り、１つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は２層等であってもよい。
複数の腸溶層を設けることにより、デュロキセチン塩酸塩の保存安定性等に影響を及ぼす成分の使用量を減らすこと、柔軟性の異なる層を設けて細粒の破損を抑制すること、溶解性の異なる層を設けることで有効成分の溶出を調整すること、製造性を向上させること等ができるため、腸溶層は２層以上であることが好ましい。
２層以上の腸溶層を設ける場合には、組成等を変えた複数の腸溶層コーティング液を、それぞれの腸溶層コーティング液ごとに複数回に分けて、分離層に噴霧すればよい。 As described above, the enteric layer may be composed of one or more layers, and the enteric layer may be two layers or the like.
By providing a plurality of enteric layers, the amount of components used that affect the storage stability of duloxetine hydrochloride can be reduced, and by providing layers with different flexibility, damage to fine particles can be suppressed, and solubility can be achieved. It is preferable that the enteric layer is two or more layers because the elution of the active ingredient can be adjusted, the manufacturability can be improved, and the like by providing different layers.
When two or more enteric layers are provided, a plurality of enteric layer coating liquids having different compositions may be sprayed onto the separation layer in a plurality of times for each enteric layer coating liquid.

（最外層）
最外層は、腸溶層を被覆し、静電気を防止する層であり、任意で設けられる層である。
最外層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、最外層は後述するように、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。 (Outermost layer)
The outermost layer is a layer that covers the enteric layer and prevents static electricity, and is an optional layer.
The outermost layer can contain a polymer, for example, a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an alkaline polymer, and the like. Further, as described later, the outermost layer may be a multi-layer such as two layers and three layers, but it is preferably composed of a single layer.

最外層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解し得る成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げない水溶性ポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。 The water-soluble polymer contained in the outermost layer is not particularly limited as long as it is a component that can be dissolved in any of acidic, neutral and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution to be contacted, and is known. Can be used.
Further, the water-soluble polymer is preferably a water-soluble polymer that does not prevent the elution of the coated active ingredient after the enteric layer coating the separation layer is dissolved in the intestine.
As used herein, the water-soluble polymer means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of 10 g / L or more.

最外層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１５質量％以上６０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上３０質量％以下にすることがより好ましい。 The content of the water-soluble polymer contained in the outermost layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, daily dose, particle size and the like. For example, the content of the water-soluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 15% by mass or more and 60% by mass or less, based on the total mass of the coating components constituting the outermost layer, and is preferably 10% by mass. It is more preferable that the content is% or more and 30% by mass or less.

最外層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、分離層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆したデュロキセチン塩酸塩を徐放するなど、デュロキセチン塩酸塩の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。 The water-insoluble polymer contained in the outermost layer is not particularly limited as long as it is a component that does not dissolve in any of acidic, neutral and alkaline solutions without depending on the pH value of the solution to be contacted, and known ones are used. Can be used.
The water-insoluble polymer is preferably a polymer that controls the elution of duloxetine hydrochloride, such as by slowly releasing the coated duloxetine hydrochloride after the enteric layer covering the separation layer is dissolved in the intestine.
As used herein, the term "water-insoluble polymer" means a polymer having a solubility in water at 20 ° C. of less than 10 g / L.

最外層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１５質量％以上６０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上３０質量％以下にすることがより好ましい。 The content of the water-insoluble polymer contained in the outermost layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, daily dose, particle size and the like. For example, the content of the water-insoluble polymer can be 100% by mass or less, preferably 15% by mass or more and 60% by mass or less, based on the total mass of the coating components constituting the outermost layer, and is preferably 10% by mass. It is more preferable that the content is% or more and 30% by mass or less.

最外層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のｐＨが７．５以上を示すポリマーであり、好ましくは、８．５以上を示すポリマーである。 The alkaline polymer contained in the outermost layer is not particularly limited as long as the aqueous solution or aqueous suspension of the polymer is alkaline, and known polymers can be used. Specifically, it is a polymer having a pH of 7.5 or more, preferably 8.5 or more, in an aqueous solution or aqueous suspension of the polymer.

最外層に含まれるアルカリ性ポリマーの含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、アルカリ性ポリマーの含有量は、最外層を構成する被覆成分の全質量に対して、１００質量％以下にすることができ、１５質量％以上６０質量％以下にすることが好ましく、１０質量％以上３０質量％以下にすることがより好ましい。 The content of the alkaline polymer contained in the outermost layer can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, daily dose, particle size and the like. For example, the content of the alkaline polymer can be 100% by mass or less, preferably 15% by mass or more and 60% by mass or less, based on the total mass of the coating components constituting the outermost layer, and is preferably 10% by mass. It is more preferable that the content is 30% by mass or less.

最外層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。 In addition to the polymer, the outermost layer may contain other components as long as the effects of the present invention are not impaired. Other components include components that can function as excipients that improve moldability and make it convenient to take, components that can function as binders that contribute to improving moldability, and disintegrants that promote the disintegration of pharmaceutical products. It may contain a component that can function, a component that can function as a lubricant or a fluidizing agent that contributes to the improvement of manufacturability, and the like, and one component may have two or more functions.

崩壊剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。 As the disintegrant, known ones can be used. For example, starches such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, sodium starch glycolate and the like. Can be mentioned.

最外層が腸溶層を被覆した形態とは、腸溶層の表面の少なくとも一部に最外層が存在している状態であればよい。最外層が、腸溶層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、最外層が腸溶層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。 The form in which the outermost layer covers the enteric layer may be a state in which the outermost layer is present on at least a part of the surface of the enteric layer. The outermost layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the enteric layer, and more preferably 1/2 or more. Further, it is most preferable that the outermost layer covers the entire surface of the enteric layer.

最外層を腸溶層で被覆する際の腸溶層の被覆量は、最外層が腸溶層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、腸溶層の被覆に用いる最外層の質量は、腸溶層の全質量に対して、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．０１倍量以上５倍量以下、又は０．０５倍量以上１倍量以下であることが挙げられる。
また、最外層の形成に際しては、腸溶層の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量以上５０倍量以下、０．０１倍量以上５倍量以下、又は０．０５倍量以上１倍量以下の質量の最外層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、腸溶層に噴霧すればよい。 The amount of the enteric layer coated when the outermost layer is coated with the enteric layer is not particularly limited as long as the outermost layer is in the form of being coated with the enteric layer. For example, the mass of the outermost layer used for coating the enteric layer is 0.01 times or more and 50 times or less, 0.01 times or more and 5 times or less, or 0. It can be mentioned that the amount is 05 times or more and 1 times or less.
In addition, when forming the outermost layer, the amount is 0.01 times or more and 50 times or less, 0.01 times or more and 5 times or less, or 0.05 times the total mass of the enteric layer. The components constituting the outermost layer having a mass of not less than 1 times the amount may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable solvent and sprayed onto the enteric layer.

最外層は、前述の通り、２層、３層等の多層であってもよいが、単層で構成されていること好ましい。
単層で構成されていることにより、レイヤリング効率が向上するという効果を有するからである。
２層以上又はそれ以上の複数の層の最外層を設ける場合には、組成等を変えた複数の最外層コーティング液を、それぞれの最外層コーティング液ごとに複数回に分けて、腸溶層に噴霧すればよい。例えば、腸溶層に直接噴霧する最外層コーティング液の組成を、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、着色剤として機能し得る成分、および水を含む組成にすることが好ましい。 As described above, the outermost layer may be a multi-layer such as two layers and three layers, but it is preferably composed of a single layer.
This is because the layering efficiency is improved because the layer is composed of a single layer.
When the outermost layers of two or more layers or more are provided, the plurality of outermost layer coating liquids having different compositions are divided into a plurality of times for each outermost layer coating liquid to form an enteric layer. You can spray it. For example, the composition of the outermost layer coating liquid that is sprayed directly onto the enteric layer can be a component that can function as a binder, a component that can function as an excipient, a component that can function as a lubricant, and a component that can function as a colorant. , And water are preferred.

（顆粒）
顆粒の体積平均粒径（Ｄ５０）は、耐酸性の観点から、１ｍｍ以下であることが好ましく、７５０μｍ以下であることがより好ましく、５００μｍ以下であることがさらに好ましい。
なお、ここでいう体積平均粒径（Ｄ５０）の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２３００型、島津製作所社製）で測定された値のことを示す。 (Granule)
From the viewpoint of acid resistance, the volume average particle size (D50) of the granules is preferably 1 mm or less, more preferably 750 μm or less, and further preferably 500 μm or less.
As a method for measuring the volume average particle size (D50) referred to here, a laser diffraction type particle size distribution measuring method can be mentioned, and as a specific example, a laser diffraction scattering type particle size distribution measuring device (SALD-2300 type, Shimadzu Corporation). Indicates the value measured by (manufactured).

顆粒は、粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ以下のマンニトールの核粒子をデュロキセチン塩酸塩を含む主薬層で被覆し、被覆された主薬層を分離層で被覆し、被覆された分離層を腸溶層でさらに被覆し、任意により、被覆された腸溶層を最外層で被覆すること等公知の方法に従い調製することができる。
核粒子を主薬層で被覆する方法、被覆された主薬層を分離層で被覆する方法、及び被覆された分離層を腸溶層で被覆する方法等は特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。 In the granules, nuclei particles of mannitol having a particle size larger than 150 μm and 250 μm or less are coated with a base material layer containing duloxetine hydrochloride, the coated base material layer is coated with a separation layer, and the coated separation layer is coated with an enteric layer. It can be further coated and optionally prepared according to known methods such as coating the coated enteric layer with the outermost layer.
The method of coating the nuclear particles with the base material layer, the method of coating the coated base material layer with the separation layer, the method of coating the coated separation layer with the enteric layer, and the like are not particularly limited, and a known method should be used. Can be done. For example, a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, spray drying and the like can be mentioned.

顆粒を用いて製剤化する際には、顆粒外成分として、薬理学的に許容し得るその他の製剤用添加物を含有することができる。その他の製剤用添加物としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、マンニトール、乳糖等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等の崩壊剤等の他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。なお、製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、等として機能しうる成分が挙げられ、１の成分が２以上の機能を担うものであってもよい。 When the granules are used for formulation, other pharmacologically acceptable pharmaceutical additives can be contained as extra-granular components. Other additives for preparation include binders such as hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose, excipients such as mannitol and lactose, lubricants such as talc and magnesium stearate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and partial alpha. In addition to disintegrants such as denitol, known ingredients can be mentioned as pharmaceutical additives generally used in the production of pharmaceuticals such as sweeteners, flavoring agents, fluidizing agents, fragrances, and coloring agents. Examples of known components as additives for pharmaceuticals include components that can function as binders, excipients, lubricants, disintegrants, etc., and one component has two or more functions. You may.

顆粒を用いて製剤化するには、口腔内崩壊錠、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等が挙げられるが、口腔内崩壊錠であることが好ましい。
口腔内崩壊錠を製造する際には、マンニトール、デュロキセチン塩酸塩を含む主薬層、分離層、腸溶層及び任意により最外層を含む顆粒については、前述した事項をそのまま適用する。
口腔内崩壊錠は、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。 Examples of the formulation using granules include orally disintegrating tablets, tablets, capsules, dry syrups and the like, but orally disintegrating tablets are preferable.
When producing orally disintegrating tablets, the above-mentioned matters are applied as they are to the main drug layer containing mannitol and duloxetine hydrochloride, the separation layer, the enteric layer and optionally the outermost layer.
Orally disintegrating tablets are used as pharmaceutical additives generally used in the manufacture of pharmaceuticals such as disintegrants, lubricants, excipients, binders, sweeteners, flavoring agents, fluidizing agents, flavors and coloring agents. It may contain a known component.

崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。 As the disintegrant, any known component can be used as long as it is a component that can function as a disintegrant. For example, starches such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, starch. Examples thereof include sodium glycolate.

これら崩壊剤の中でも、崩壊性の観点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
崩壊剤は、いずれかの崩壊剤を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。
崩壊剤の含有量は、適宜設定することができるが、顆粒の全質量に対し、５質量％以上２５質量％以下であることが好ましく、８質量％以上２０質量％以下であることが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下であることがさらに好ましい。 Among these disintegrants, crospovidone, croscarmellose sodium, and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose are more preferable from the viewpoint of disintegration.
As the disintegrant, either one of the disintegrants may be used alone, or two or more of them may be used in combination.
The content of the disintegrant can be appropriately set, but is preferably 5% by mass or more and 25% by mass or less, and preferably 8% by mass or more and 20% by mass or less, based on the total mass of the granules. It is more preferably 10% by mass or more and 20% by mass or less.

滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
滑沢剤は、打錠時に臼や杵に粉体が付着するのを防止する目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度を得るために高い打錠圧をかけなければならない。高い圧力で打錠された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅くなる傾向にあるため、できるだけ低い圧力で打錠する必要がある。その点で、少量でも滑沢効果を得ることができるステアリン酸マグネシウムが好ましい。 As the lubricant, any known ingredient can be used as long as it is a component that can function as a lubricant. For example, magnesium stearate, stearyl fumarate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester and the like can be mentioned.
The lubricant is added for the purpose of preventing powder from adhering to the mortar and pestle during tableting, but if the lubrication effect is too strong, the moldability will be weakened and practical tablet hardness will be obtained. Must be subjected to high tableting pressure. Tablets tableted at high pressure tend to have a slower disintegration rate, so they should be tableted at as low a pressure as possible. In that respect, magnesium stearate, which can obtain a smoothing effect even in a small amount, is preferable.

滑沢剤の含有量は、適宜設定することができるが、顆粒の全質量に対し、０．３質量％以上５質量％以下であることが好ましく、０．３質量％以上３質量％以下であることが好ましく、０．３質量％以上２．５質量％以下であることがさらに好ましい。
この範囲であれば、打錠機への錠剤成分の付着が抑制される。 The content of the lubricant can be appropriately set, but is preferably 0.3% by mass or more and 5% by mass or less, and 0.3% by mass or more and 3% by mass or less, based on the total mass of the granules. It is preferably 0.3% by mass or more and 2.5% by mass or less.
Within this range, adhesion of the tablet component to the tableting machine is suppressed.

賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチロール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、マンニトール及びエリスリトールが好ましく、マンニトールであることがさらに好ましい。 As the excipient, known ones can be used as long as they are components that can function as excipients. For example, sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium aluminometasilicate and the like can be mentioned.
Examples of sugar alcohols include mannitol, erythritol, isomalt, lactylol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like. Among these sugar alcohols, mannitol and erythritol are preferable, and mannitol is more preferable, from the viewpoint of solubility of the orally disintegrating tablet.

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
製剤用添加物の含有量は、デュロキセチン塩酸塩の含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。 Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, polyvinyl alcohol and the like.
As the additive for preparation, one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
The content of the additive for preparation can be appropriately determined in consideration of the content of duloxetine hydrochloride, the daily dose, the particle size and the like.

口腔内崩壊錠１錠に対するデュロキセチン塩酸塩の含有量は、２２．４ｍｇ〜３３．７ｍｇのデュロキセチン塩酸塩（デュロキセチンとして２０．０ｍｇ〜３０．０ｍｇ）を含有することが好ましい。 The content of duloxetine hydrochloride per orally disintegrating tablet is preferably 22.4 mg to 33.7 mg of duloxetine hydrochloride (20.0 mg to 30.0 mg as duloxetine).

口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径７ｍｍ〜１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ〜１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられ、変形錠の場合は、短径：４ｍｍ〜８ｍｍ、長径８ｍｍ〜１８ｍｍ、好ましくは短径：４ｍｍ〜６．５ｍｍ、長径：８ｍｍ〜１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。 The size and shape of the orally disintegrating tablet are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable. In the case of a round lock, the diameter is 7 mm to 12 mm, the thickness is 3.0 mm to 7.0 mm, preferably the diameter is 8 mm to 11 mm, the thickness is 3.5 mm to 6.5 mm, and the like. : 4 mm to 8 mm, major axis 8 mm to 18 mm, preferably minor axis: 4 mm to 6.5 mm, major axis: 8 mm to 15 mm, etc., and thickness is 3.0 mm to 7.0 mm, preferably 3.5 mm to 6.5 mm. And so on.

また、口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はないが、例えば錠剤径が８ｍｍ〜１１ｍｍ程度の円形状においては、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、２ｋｇｆ以上、３ｋｇｆ以上、又は５ｋｇｆ以上とすることができ、また、８ｋｇｆ以下、６ｋｇｆ以下、又は５ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
本発明において、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業社製）で測定した値である。 The hardness of the orally disintegrating tablet is not particularly limited, but for example, in the case of a circular shape having a tablet diameter of about 8 mm to 11 mm, the tablet hardness is considered from the viewpoint of disintegration, transport stability, usability of an automatic packing machine, and the like. As measured by a meter, it can be 2 kgf or more, 3 kgf or more, or 5 kgf or more, and can be 8 kgf or less, 6 kgf or less, or 5 kgf or less. Within this range, practically sufficient moldability and tablet strength can be obtained, and good disintegration property can be obtained.
In the present invention, the hardness of the tablet is a value measured by a tablet hardness tester (TH-303MP, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.).

本明細書においては、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠試験第十、口腔内崩壊錠試験機（ＯＤＴ−１０１、富山産業社製）で測定される錠剤崩壊時間が３０秒以下であることが好ましく、２０秒以下であることがより好ましい。 In the present specification, the time during which it can be confirmed that a part of the tablet has disintegrated in the oral cavity is defined as the disintegration time. Orally disintegrating tablet test No. 10, the tablet disintegrating time measured by an orally disintegrating tablet tester (ODT-101, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) is preferably 30 seconds or less, more preferably 20 seconds or less. ..

口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、顆粒製剤と、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤等の製剤用添加物とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を得ることができる。
顆粒製剤と、製剤用添加物とを混合する方法は特に制限されない。例えば、流動層造粒機等の公知の混合器を用いて混合することができる。
また、得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。例えば、ロータリー打錠機等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。 The method for producing an orally disintegrating tablet is not particularly limited, and a known method can be used. For example, a granule preparation and a pharmaceutical additive such as a disintegrant, a lubricant, an excipient, and a binder are mixed to obtain a mixture, and the obtained mixture is tableted with a tableting machine. Can be obtained as an orally disintegrating tablet.
The method of mixing the granule preparation and the additive for the preparation is not particularly limited. For example, mixing can be performed using a known mixer such as a fluidized bed granulator.
Further, the method of locking the obtained mixture is not particularly limited. For example, the lock can be locked using a known lock machine such as a rotary lock machine.

本発明の口腔内崩壊錠は、包装資材に包装されて、医薬製品とされ得る。例えば、錠剤である場合には、ＰＴＰシートで包装して、さらにアルミピローで包装したり；密閉型のボトルに充填したりすればよい。また、当該医薬製品には、乾燥剤が含まれていても、含まれていなくてもよい。本発明の口腔内崩壊錠におけるデュロキセチン塩酸塩は安定化されているため、当該医薬製品に乾燥剤が必須であるわけではないが、乾燥剤を用いることで、本発明の固形製剤をより安定化させることができる。乾燥剤は、例えばアルミピロー内やボトル内にセットすればよい。 The orally disintegrating tablet of the present invention can be packaged in a packaging material to be a pharmaceutical product. For example, in the case of tablets, they may be wrapped in a PTP sheet and further wrapped in an aluminum pillow; or filled in a closed bottle. In addition, the pharmaceutical product may or may not contain a desiccant. Since the duloxetine hydrochloride in the orally disintegrating tablet of the present invention is stabilized, a desiccant is not essential for the pharmaceutical product, but the use of the desiccant further stabilizes the solid preparation of the present invention. Can be made to. The desiccant may be set in, for example, an aluminum pillow or a bottle.

以下、実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited thereto.

（実施例１）
（主薬層コーティング粒子の製造方法）
表３に示す処方の顆粒を得た。具体的には、粒子径が２１０．１３μｍであるＤ−マンニトール４．０２ｋｇの核粒子を複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース７６３．８ｇと体積平均粒径（Ｄ５０）が４．５４μｍであるデュロキセチン塩酸塩４．５１０４４ｋｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した主薬層コーティング液２３．３６４２ｋｇを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、主薬層で被覆された顆粒（以下、主薬層コーティング粒子という。）を得た。 (Example 1)
(Manufacturing method of main agent layer coating particles)
Granules having the formulations shown in Table 3 were obtained. Specifically, 4.02 kg of D-mannitol having a particle size of 210.13 μm was placed in a composite fluidized bed granulator, and 763.8 g of hypromerose and a volume average particle size (D50) of 4.54 μm were placed. After adding 4.51044 kg of duroxetine hydrochloride to purified water, 23.3642 kg of the main drug layer coating liquid prepared by stirring and mixing was spray-dried to obtain granules. The obtained granules were sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with a base material layer (hereinafter referred to as base material layer coated particles).

（分離層コーティング粒子の製造方法）
整粒した主薬層コーティング粒子９．２９４２ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、ヒプロメロース１．００５ｋｇと白糖２．００１９６ｋｇと酸化チタン１．００５ｋｇとタルク２．９３４６ｋｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した分離層コーティング液２５．０３６５６ｋｇを噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、分離層で被覆された顆粒（以下、分離層コーティング粒子という。）を得た。 (Manufacturing method of separation layer coating particles)
After putting 9.2942 kg of sized main agent layer coating particles into a composite fluidized bed granulator / dryer and adding 1.005 kg of hypromerose, 2.00196 kg of sucrose, 1.005 kg of titanium oxide and 2.9346 kg of talc to purified water. , 25.03656 kg of the separation layer coating liquid prepared by stirring and mixing was spray-dried to obtain a granulated product. The obtained granules were sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with a separation layer (hereinafter referred to as separation layer coating particles).

（腸溶層コーティング粒子の製造方法）
（第１の腸溶層コーティング粒子の製造方法）
整粒した分離層コーティング粒子１６．３２１２ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク２０１ｇを散布しながら、クエン酸トリエチル３８１．９ｍｇとヒプロメロースフタル酸エステル３．７６８７５ｋｇとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク１．５０７５ｋｇを投入し攪拌混合して作成した第１の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、第１の腸溶層で被覆された顆粒（以下、第１の腸溶層コーティング粒子という。）を得た。 (Manufacturing method of enteric layer coating particles)
(Method for Producing First Enteric Layer Coated Particles)
16.3212 kg of sized separated layer coating particles were placed in a composite fluidized bed granulator / dryer, and while spraying 201 g of talc, 381.9 mg of triethyl citrate and 3.76875 kg of hypromerose phthalate were added to absolute ethanol. After adding and stirring and mixing, 1.5075 kg of talc was added and stirred and mixed to prepare a first enteric-coated bed coating solution, which was spray-dried to obtain granules. The obtained granules were sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with the first enteric layer (hereinafter referred to as first enteric layer coated particles).

（第２の腸溶層コーティング粒子の製造方法）
整粒した第１の腸溶層コーティング粒子２２．１８０３５ｋｇを複合型流動層造粒乾燥機に入れ、タルク２０１ｇを散布しながら、クエン酸トリエチル３８１．９ｇとヒプロメロースフタル酸エステル３．７６８７５ｋｇとを無水エタノールに投入し攪拌混合した後、タルク１．５０７５ｋｇを投入し攪拌混合して作成した第２の腸溶層コーティング液を噴霧乾燥し、第２の腸溶層で被覆された顆粒（以下、第２の腸溶層コーティング粒子という。）を得た。 (Method for producing second enteric layer coating particles)
22.18035 kg of the sized first enteric layer coating particles were placed in a composite fluidized bed granulator / dryer, and while spraying 201 g of talc, 381.9 g of triethyl citrate and 3.76875 kg of hypromerose phthalate were added. Was added to absolute ethanol and mixed by stirring, then 1.5075 kg of talc was added and mixed by stirring to spray-dry the second enteric-coated bed coating solution, and the granules coated with the second enteric-coated bed (hereinafter referred to as “granule”). , Second enteric layer coating particles).

（最外層コーティング粒子の製造方法）
第２の腸溶層コーティング粒子を、ヒプロメロース２０１ｇと酸化チタン５６２．８ｇとを精製水に投入した後、攪拌混合して作成した最外層コーティング液を噴霧乾燥し、造粒物を得た。得られた造粒物をスクリーン径０．５ｍｍで整粒し、最外層で被覆された顆粒（以下、顆粒という。）を得た。 (Manufacturing method of outermost layer coating particles)
As the second enteric layer coating particles, 201 g of hypromellose and 562.8 g of titanium oxide were added to purified water, and then the outermost layer coating solution prepared by stirring and mixing was spray-dried to obtain granules. The obtained granules were sized with a screen diameter of 0.5 mm to obtain granules coated with the outermost layer (hereinafter referred to as granules).

（比較例１）
比較例１は、粒子径が１０９．５２μｍであるＤ−マンニトールの核粒子を用いること以外は、実施例１と同様の操作により、顆粒を得た。 (Comparative Example 1)
In Comparative Example 1, granules were obtained by the same operation as in Example 1 except that Nucleus particles of D-mannitol having a particle size of 109.52 μm were used.

（耐酸性評価試験）
実施例１及び比較例１で得られた顆粒の耐酸性を以下の手順で評価した。
実施例１及び比較例１の顆粒を、カプセル剤（製品名：ＨＰＭＣカプセル、クォリカプス社製）に入れて、溶出試験装置２パドル法、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いて６０分間、１２０分間の溶出試験を実施し、耐酸性を評価した。
なお、耐酸性の評価基準として、１２０分間の耐酸性は５％以下であると、顆粒内部への水分透過は起こっておらず、結果、腸溶性被膜が十分な耐酸性を有すると判断した。
試験液に溶出試験第１液９００ｍＬ（ｐＨ１．２）を用い、パドル法により毎分５０回転で試験を行った。 (Acid resistance evaluation test)
The acid resistance of the granules obtained in Example 1 and Comparative Example 1 was evaluated by the following procedure.
The granules of Example 1 and Comparative Example 1 were placed in a capsule (product name: HPMC capsule, manufactured by Qualicaps) for 60 minutes using the dissolution test device 2 paddle method and the dissolution test first solution (pH 1.2). , A 120-minute dissolution test was carried out to evaluate acid resistance.
As an evaluation criterion of acid resistance, when the acid resistance for 120 minutes was 5% or less, water permeation into the granules did not occur, and as a result, it was judged that the enteric coating had sufficient acid resistance.
The test was carried out at 50 rpm by the paddle method using 900 mL (pH 1.2) of the first solution of the dissolution test as the test solution.

実施例１及び比較例１の顆粒を含むカプセル剤を各々１個とり、試験を開始し、規定された時間に、それぞれ溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちにあらかじめ３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを正確に注意して補った。採取した溶出液は，孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。 One capsule containing the granules of Example 1 and Comparative Example 1 was taken, the test was started, 10 mL of each eluate was accurately taken at a specified time, and the mixture was immediately preheated to 37 ± 0.5 ° C. Accurately and carefully supplemented with 10 mL of test solution. The collected eluate was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less. 5 mL of the first filtrate was removed, and the next filtrate was used as a sample solution.

別途、定量用デュロキセチン塩酸塩約３０ｍｇを精密に量り、メタノール５ｍＬに溶かした後、水を加えて正確に５０ｍＬとする。この液４ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。 Separately, about 30 mg of duloxetine hydrochloride for quantification is precisely weighed, dissolved in 5 mL of methanol, and then water is added to make exactly 50 mL. 4 mL of this solution was accurately weighed, and the test solution was added to make exactly 100 mL, which was used as a standard solution.

試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行い、それぞれの液のデュロキセチンのピーク面積Ａ_Ｔ及びＡ_Ｓを測定した。
〔試験条件〕
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇ及びトリエチルアミン１５ｍＬを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ５．５に調製する。この液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬ及びテトラヒドロフラン１００ｍＬを加える。
流量：デュロキセチンの保持時間が約６分になるように調整する。 Each of the sample solution and standard solution 10μL taken exactly was analyzed by liquid chromatography under the following conditions to measure the peak area A _T and A _S of duloxetine of the respective liquid.
〔Test condition〕
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 10 cm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 45 ° C. Mobile phase: Dissolve 3.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 15 mL of triethylamine in 1000 mL of water, and add phosphoric acid to adjust the pH to 5.5. Add 300 mL of methanol and 100 mL of tetrahydrofuran to 600 mL of this solution.
Flow rate: Adjust so that the retention time of duloxetine is about 6 minutes.

［システム適合性］
システムの性能：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、デュロキセチンのピークの理論段数及びシンメトリー係数はそれぞれ２０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液１０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき，デュロキセチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。 [System compatibility]
System performance: The theoretical plate number and symmetry coefficient of the duloxetine peak are 2000 stages or more and 2.0 or less, respectively, when operated under the above conditions for 10 μL of the standard solution.
System reproducibility: When the test is repeated 6 times per 10 μL of standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the peak area of duloxetine is 2.0% or less.

溶出したデュロキセチンの定量は、溶液を濾過し、その濾液のピーク面積を自動積分法により測定した。測定結果を表４に示す。
デュロキセチンの量（ｍｇ）＝Ｍ_Ｓ×（Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ）×０．８×０．８９１
Ｍ_Ｓ：デュロキセチン塩酸塩の秤取量（ｍｇ）
０．８：（試料溶液の希釈率／標準溶液の希釈率）
０．８９１：（デュロキセチンの分子量／デュロキセチン塩酸塩の分子量） To quantify the eluted duloxetine, the solution was filtered and the peak area of the filtrate was measured by an automatic integration method. The measurement results are shown in Table 4.
The amount of duloxetine _{_{(mg) = M S × (}} A T / A S) × 0.8 × 0.891
M _S: Duloxetine balance of hydrochloric acid salt-up amount (mg)
0.8: (Dilution rate of sample solution / Dilution rate of standard solution)
0.891: (Molecular weight of duloxetine / Molecular weight of duloxetine hydrochloride)

以上の結果より、実施例１の顆粒は、６０分後と１２０後ともに、溶出率が５％以下であるため、非常に優れた耐酸性を有していることがわかった。
一方、比較例１の顆粒は、６０分後は５．２％、１２０分値は１３．４％と、溶出率が５％以上であるため、耐酸性が悪いことが分かった。 From the above results, it was found that the granules of Example 1 had very excellent acid resistance because the elution rate was 5% or less both after 60 minutes and after 120 minutes.
On the other hand, the granules of Comparative Example 1 were found to have poor acid resistance because the elution rate was 5.2% after 60 minutes and 13.4% at 120 minutes, and the elution rate was 5% or more.

次に、耐酸性が優れている実施例１の顆粒を用いて、表５に示す処方の口腔内崩壊錠を得た。具体的には、実施例１の顆粒２８．８０３３ｋｇ、Ｄ−マンニトール２７．７２３５２８ｋｇ、カルメロース９．９０１２６ｋｇ、クロスポピドン３．５８８２５２ｋｇ、結晶セルロース９．９０１２６ｋｇ、及びタルク８０．４ｇを、容器回転型混合機に入れて、１０分間混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム６４３．２ｇを入れて、混合した。混合品を、ロータリー式打錠機を用いて、打錠圧１４５０ｋｇｆで打錠し、錠剤質量６００．０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。
得られた口腔内崩壊錠の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業社製）を用いて測定した。 Next, using the granules of Example 1 having excellent acid resistance, an orally disintegrating tablet having the formulation shown in Table 5 was obtained. Specifically, the granules of Example 1, 28.8033 kg, D-mannitol 27.723528 kg, carmellose 9.90126 kg, crospopidone 3.588252 kg, crystalline cellulose 9.90126 kg, and talc 80.4 g were added to a container rotary mixer. And mixed for 10 minutes. Then, 643.2 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixed product was tableted at a tableting pressure of 1450 kgf using a rotary tableting machine to obtain an orally disintegrating tablet having a tablet mass of 600.0 mg.
The hardness of the obtained orally disintegrating tablet was measured using a tablet breaking strength measuring device TH-303MP (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.).

（崩壊性の評価）
得られた口腔内崩壊錠の崩壊時間を測定した。崩壊時間の測定は、口腔内崩壊錠試験機（ＯＤＴ−１０１、富山産業社製）を用いて行った。具体的には、測定装置の試料台に、１５ｇ／φ２０ｍｍの荷重治具（錘）で錠剤を固定して、試験液である３７℃の精製水を錠剤に提供しながら、３０ｒｐｍで荷重治具を回転させ、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。
測定した結果、崩壊時間は２５秒であり、崩壊性に優れていることがわかった。 (Evaluation of disintegration)
The disintegration time of the obtained orally disintegrating tablet was measured. The disintegration time was measured using an orally disintegrating tablet tester (ODT-101, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.). Specifically, the tablet is fixed to the sample table of the measuring device with a load jig (weight) of 15 g / φ20 mm, and the load jig is provided at 30 rpm while providing the tablet with purified water at 37 ° C. as a test solution. Was rotated and the time until the tablet disintegrated was measured.
As a result of the measurement, the disintegration time was 25 seconds, and it was found that the disintegration property was excellent.

（服用感の評価）
また、得られた口腔内崩壊錠は、口中で溶かした際に、粉っぽい味やザラザラ感はほとんど感じられず、味と舌触りともに服用感が優れていることがわかった。

(Evaluation of feeling of taking)
In addition, it was found that the obtained orally disintegrating tablet had almost no powdery taste or rough feeling when dissolved in the mouth, and was excellent in both taste and texture.

Claims

（ａ）粒子径が１５０μｍより大きく２５０μｍ未満であるマンニトールからなる核粒子と、（ｂ）前記核粒子を被覆した、デュロキセチン塩酸塩を含む主薬層と、（ｃ）前記主薬層を被覆した分離層と、（ｄ）前記分離層を被覆した腸溶層と、を含む顆粒であって、上記分離層の質量が上記主薬層の全質量に対して０．０１倍量以上５０倍量以下である顆粒、を含む口腔内崩壊錠。 (A) Nuclear particles composed of mannitol having a particle size larger than 150 μm and less than 250 μm, (b) a base material layer containing duroxetine hydrochloride coated with the core particles, and (c) a separation layer coated with the base material layer. And (d) the granules containing the enteric layer coated with the separation layer, and the mass of the separation layer is 0.01 times or more and 50 times or less with respect to the total mass of the main ingredient layer. Orally disintegrating tablets, including granules.

上記腸溶層の質量が、上記分離層の全質量に対して０．１倍量以上１５倍量以下である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。 The orally disintegrating tablet according to claim 1, wherein the mass of the enteric layer is 0.1 times or more and 15 times or less the total mass of the separation layer.

上記分離層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、及びメタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体からなる群より選ばれる少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。 The separation layer is hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, macrogol, polyglycerin, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinyl. Pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer, ethyl cellulose, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium chloride ethyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer , polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate / methacrylate The orally disintegrating tablet according to claim 1 or 2, which comprises at least one polymer selected from the group consisting of a butyl / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer and a methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer.

上記顆粒の他に、デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種の崩壊剤を含む、請求項１〜３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。 In addition to the above granules, starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, and starch glycolic acid. The orally disintegrating tablet according to any one of claims 1 to 3, which comprises at least one disintegrant selected from the group consisting of sodium.