JP2004051639A - 動脈硬化症治療のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】
本発明は、優れた抗動脈硬化作用を有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】
本発明の動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患の予防又は治療の為の医薬組成物は、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与することを特徴とする。
【選択図】
なし。
本発明は、優れた抗動脈硬化作用を有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】
本発明の動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患の予防又は治療の為の医薬組成物は、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与することを特徴とする。
【選択図】
なし。
Description
本発明は、アデノシン−５'−ジホスフェート（以下、ＡＤＰと略す。）受容体拮抗剤及びアシル補酵素Ａ・コレステロール・アシル・トランスフェラーゼ（以下、ＡＣＡＴと略す。）阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防又は治療（特に、治療）のための医薬組成物に関する。
食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、アテローム性動脈硬化症の発症が増加している。アテローム性動脈硬化症は、心筋梗塞、脳梗塞、脳溢血又は末梢循環障害等の主要因となるため、その有効な予防法及び治療法が望まれている。アテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子として、高脂血症（特に、高コレステロール血症）、高血圧症又はインスリン抵抗性に基づく糖代謝異常等を挙げることができる。また、これらの危険因子が互いに重なり合って合併症（シンドロームＸ）を引き起こす場合も多いと考えられている｛ダイアビーティス，第37巻，第1595頁（1988年）[Diabetes, 37, 1595 (1988)]｝。
アテローム性動脈硬化症を予防または治療する目的で、高脂血症（特に、高コレステロール血症）、高血圧症、またはインスリン抵抗性に基づく糖代謝異常等の各危険因子を軽減する試みがこれまでなされてきた。しかし、例えば３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（以下、HMG-CoAと略す。）還元酵素阻害剤は、高脂血症を改善し、その結果としてアテローム性動脈硬化症の抑制効果を示すが、重症の高脂血症または動脈硬化症患者に対するHMG-CoA還元酵素阻害剤の単剤での効果は十分ではなく、より有効なアテローム性動脈硬化症の予防薬又は治療薬の開発が必要とされている｛バイオケミカル・エト・バイオフィジカ・アクタ，第960巻，第294頁（1988）[Biochim. Biophys. Acta, 960, 294 (1988)]｝。
ところで、食物中のコレステロールは、遊離コレステロールとして腸管粘膜細胞に吸収され、そこでＡＣＡＴによってエステル化され、コレステロールエステルとして血液中に移行することが知られている。ＡＣＡＴ阻害剤は、泡沫細胞でのコレステロールのエステル化を阻害し、コレステロールの蓄積を減少させ、粥状病変の形成及び進展を抑制する為、動脈硬化症に対して有効であることが知られている。
一方、動脈硬化症の進展には血小板も関与しており、血小板凝集抑制剤が動脈硬化症に対して有効であることも知られている。また、血小板の活性化と凝集に重要な血小板活性化物質としては、コラーゲン及びトロンビンのような物質の刺激によって、血管系の血小板及び損傷した血液細胞、内皮又は組織から放出されるＡＤＰを挙げることができる。ＡＤＰは、Ｐ2T受容体とも呼ばれる、ＡＤＰ受容体と結合して血小板を活性化する。その結果、多くの血小板が結合し、安定化されて大きな血小板凝集物となる。凝集を媒介する血小板ＡＤＰ受容体は、プリン及び／又はピリミジンヌクレオチドによって活性化されるＰ2T受容体ファミリーのメンバーであり、ＡＤＰおよびその誘導体により活性化され、アデノシン−５'−トリホスフェートおよびその誘導体によって拮抗される。また、血小板からのＡＤＰ放出の減少またはＡＤＰ受容体の数及びシグナリングの減少に由来するヒト若しくはラットの遺伝障害の研究から、血小板凝集に於いてＡＤＰとＡＤＰ受容体が重要な役割を果たしていることが示されている。
ここで、高脂血症及び動脈硬化症に対して、既知の脂質低下作用のある薬剤を２種以上組み合わせて処方することが有効なことが知られている（例えば、非特許文献１参照）。また、新たな作用機作の脂質低下剤を既知の薬剤と組み合わせて処方する事が有効であることも指摘されている（例えば、非特許文献２参照）。しかし、どの薬剤の組み合わせが、有効かつ安全な高脂血症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治療薬となり得るかは、不明なところが多く残されている。また、毒性の強い薬剤もあり(例えば、非特許文献３参照)、その毒性を回避することも、多剤の併用療法に於いて重要と考えられる。即ち、薬効及び安全性の両面から、どの作用機作の薬剤を組み合わせるかが、最も重要と考えられる。これまで、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせて使用することが、動脈硬化症の予防又は治療により有効であることは、知られていない。
ザ・ワシントン・マニュアル・オブ・メディカル・セラピューティクス，第２９版（１９９８年）[The Washington Manual of Medical Therapeutics、29th Edition、by Department of Medicine, Washington University School of Medicine (1998)] ダイアビート・アンド・メタボリズム（パリ），1995年，第21巻，p.139 [Diabete & Metabolisme (Paris), 21, 139 (1995)] ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー，2000年，第25巻，p.171 [Drugs of the Future, 25, 171, (2000)]
ザ・ワシントン・マニュアル・オブ・メディカル・セラピューティクス，第２９版（１９９８年）[The Washington Manual of Medical Therapeutics、29th Edition、by Department of Medicine, Washington University School of Medicine (1998)] ダイアビート・アンド・メタボリズム（パリ），1995年，第21巻，p.139 [Diabete & Metabolisme (Paris), 21, 139 (1995)] ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー，2000年，第25巻，p.171 [Drugs of the Future, 25, 171, (2000)]
本発明者等は、動脈硬化症の予防と治療の重要性を考慮して研究を重ねた結果、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせて使用することが、大動脈における動脈硬化抑制作用と四肢関節部での黄色腫の発症抑制作用を向上させ、動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防又は治療（特に、治療）に有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明の目的は、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防又は治療（特に、治療）のための医薬組成物を提供することである。
本発明の医薬組成物の有効成分は、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤である。
本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるＡＤＰ受容体拮抗剤は、例えば、
USP 4,051,141又はUSP 4,127,580に記載された、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン｛5-[(2-chlorophenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine｝、
USP 5,955,447及びJournal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220に記載された、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸[N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebisphosphonic acid]、
Journal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220に記載された、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）[2-(propylthio)-5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebis(phosphonic acid)]、
USP 4,529,596、USP 4,847,265又はUSP 5,576,328に記載された、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート｛methyl (+)-(S)-α-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate｝、
USP 5,288,726若しくはWO 02/04461に記載された、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン｛2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine｝、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
好適には、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（特に、その塩酸塩）、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（特に、その硫酸塩）、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（特に、その塩酸塩）、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
更に好適には、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はそれらの薬理上許容される塩（特に、その塩酸塩）である。
USP 4,051,141又はUSP 4,127,580に記載された、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン｛5-[(2-chlorophenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine｝、
USP 5,955,447及びJournal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220に記載された、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸[N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebisphosphonic acid]、
Journal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220に記載された、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）[2-(propylthio)-5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebis(phosphonic acid)]、
USP 4,529,596、USP 4,847,265又はUSP 5,576,328に記載された、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート｛methyl (+)-(S)-α-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate｝、
USP 5,288,726若しくはWO 02/04461に記載された、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン｛2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine｝、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
好適には、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（特に、その塩酸塩）、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（特に、その硫酸塩）、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（特に、その塩酸塩）、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
更に好適には、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はそれらの薬理上許容される塩（特に、その塩酸塩）である。
また、本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるＡＣＡＴ阻害剤は、例えば、
WO 92/09561に記載された、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド｛(±)-N-(1,2-diphenylethyl)-2-(2-octyloxyphenyl)acetamide｝、
USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309若しくはUSP 6,143,755に記載された、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート｛2,6-bis(1-methylethyl)phenyl N-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamate｝、
USP 5,120,738に記載された（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート｛(1S,2S)-2-[N-(2,2-dimethylpropyl)-N-nonylcarbamoyl]aminocyclohexane-1-yl 3-[N-(2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl)amino]propionate｝、
USP 5,990,173に記載された、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド｛(S)-2',3',5'-trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide｝、
USP 5,849,732に記載された、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール及びその塩酸塩｛2-[3-(2-cyclohexylethyl)-3-(4-dimethylaminophenyl)ureido]-4-methoxy-6-tert-butylphenol hydrochloride｝、
WO 96/26948に記載された、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート｛(-)-4-[(4R,5R)-2-[3-(2,6-diisopropylphenyl)ureidomethyl]-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl]phenylphosphate｝及びそのモノナトリウム塩、
EP 987254に記載された、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド｛N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]acetamide｝、
USP 5,475,130に記載された、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド｛N-(2,6-diisopropylphenyl)-2-tetradecylthioacetamide｝、
USP 5,733,931に記載された、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン｛trans-1,4-bis[[1-cyclohexyl-3-(4-dimethylaminophenyl)ureido]methyl]cyclohexane｝、
WO 96/10559に記載された、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア｛1-benzyl-1-[3-(pyrazol-3-yl)benzyl]-3-[2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]urea｝、
USP 5,990,150若しくはUSP 6,127,403に記載された、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド｛N-(4,6-dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide｝、
USP 6,063,806若しくはUSP 6,200,988に記載された、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド｛N-(1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide｝及びその硫酸塩、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
好適には、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
更に好適には、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
より好適には、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はそれらの薬理上許容される塩であり、
最も好適には、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（特に、１／２硫酸塩）である。
WO 92/09561に記載された、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド｛(±)-N-(1,2-diphenylethyl)-2-(2-octyloxyphenyl)acetamide｝、
USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309若しくはUSP 6,143,755に記載された、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート｛2,6-bis(1-methylethyl)phenyl N-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamate｝、
USP 5,120,738に記載された（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート｛(1S,2S)-2-[N-(2,2-dimethylpropyl)-N-nonylcarbamoyl]aminocyclohexane-1-yl 3-[N-(2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl)amino]propionate｝、
USP 5,990,173に記載された、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド｛(S)-2',3',5'-trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide｝、
USP 5,849,732に記載された、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール及びその塩酸塩｛2-[3-(2-cyclohexylethyl)-3-(4-dimethylaminophenyl)ureido]-4-methoxy-6-tert-butylphenol hydrochloride｝、
WO 96/26948に記載された、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート｛(-)-4-[(4R,5R)-2-[3-(2,6-diisopropylphenyl)ureidomethyl]-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl]phenylphosphate｝及びそのモノナトリウム塩、
EP 987254に記載された、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド｛N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]acetamide｝、
USP 5,475,130に記載された、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド｛N-(2,6-diisopropylphenyl)-2-tetradecylthioacetamide｝、
USP 5,733,931に記載された、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン｛trans-1,4-bis[[1-cyclohexyl-3-(4-dimethylaminophenyl)ureido]methyl]cyclohexane｝、
WO 96/10559に記載された、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア｛1-benzyl-1-[3-(pyrazol-3-yl)benzyl]-3-[2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]urea｝、
USP 5,990,150若しくはUSP 6,127,403に記載された、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド｛N-(4,6-dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide｝、
USP 6,063,806若しくはUSP 6,200,988に記載された、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド｛N-(1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide｝及びその硫酸塩、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
好適には、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
更に好適には、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
より好適には、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はそれらの薬理上許容される塩であり、
最も好適には、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（特に、１／２硫酸塩）である。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤は、所望に応じて、薬理上許容される塩にすることができ、それらも本発明に包含される。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤が塩基性基を有する場合、それらは、所望に応じて、常法に従って酸付加塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えば、エーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適には、エーテル類）、相当する酸と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくははｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のようなカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。上記酸付加塩において、相当する酸が２価の酸である場合は、ＡＤＰ受容体拮抗剤若しくはＡＣＡＴ阻害剤と酸の比率（モル比）が１：１又は２：１（好適には、２：１）である塩のいずれも本発明に包含され、また、相当する酸が３価の酸である場合は、上記比率が１：１、２：１又は３：１である塩のいずれも本発明に包含される。
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤が酸性基を有する場合、それらは、所望に応じて、常法に従って塩基と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えば、エーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適には、アルコール類）、相当する塩基と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩基塩；又は、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩基塩であり得、好適には、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩又はカリウム塩）である。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤には、各々幾何異性体、又は不斉炭素を含む場合には立体異性体が存在することがあるが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤は、各々種々の割合の水を含有する水和物として存在することができるが、その各々或はそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤を「同時に」投与する場合、それらをほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、それらを単一の組成物として投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤を「時間を置いて別々に」投与する場合、それらを異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初にＡＤＰ受容体拮抗剤を投与し、次いで決められた時間後に、ＡＣＡＴ阻害剤を投与してもよく、或いは、最初にＡＣＡＴ阻害剤を投与し、次いで決められた時間後に、ＡＤＰ受容体拮抗剤を投与してもよい。
本発明の医薬組成物に於いて、
好適には、
（１） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（３） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（４） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（５） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（６） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（７） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩である医薬組成物、
（８） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（９） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（１０） ＡＣＡＴ阻害剤が、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１１） ＡＣＡＴ阻害剤が、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール 塩酸塩、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート・モノナトリウム塩、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、
（１２） ＡＣＡＴ阻害剤が、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１３） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１４） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、又は、
（１５） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・１／２硫酸塩である医薬組成物を挙げることができる。
好適には、
（１） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（３） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（４） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（５） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（６） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（７） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩である医薬組成物、
（８） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（９） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（１０） ＡＣＡＴ阻害剤が、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１１） ＡＣＡＴ阻害剤が、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール 塩酸塩、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート・モノナトリウム塩、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、
（１２） ＡＣＡＴ阻害剤が、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１３） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１４） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、又は、
（１５） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・１／２硫酸塩である医薬組成物を挙げることができる。
また、上記（１）乃至（９）より選択されたＡＤＰ受容体拮抗剤及び上記（１０）乃至（１５）より選択されたＡＣＡＴ阻害剤を任意に組み合わせて得られる医薬組成物も、好適であり、例えば、
（１６） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル−Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１７） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール 塩酸塩、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート・モノナトリウム塩、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、
（１８） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１９） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２０） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２１） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２２） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、又は、
（２３） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・１／２硫酸塩である医薬組成物は、より好適である。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤は、USP 4,051,141、USP 4,127,580、USP 5,955,447、Journal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220、USP 5,721,219、USP 4,529,596、USP 4,847,265、USP 5,576,328、USP 5,288,726若しくはWO 02/04461に記載の方法またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
（１６） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル−Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１７） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール 塩酸塩、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート・モノナトリウム塩、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、
（１８） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１９） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２０） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２１） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２２） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、又は、
（２３） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・１／２硫酸塩である医薬組成物は、より好適である。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤は、USP 4,051,141、USP 4,127,580、USP 5,955,447、Journal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220、USP 5,721,219、USP 4,529,596、USP 4,847,265、USP 5,576,328、USP 5,288,726若しくはWO 02/04461に記載の方法またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＣＡＴ阻害剤は、WO 92/09561、USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309、USP 6,143,755、USP 5,120,738、USP 5,990,173、USP 5,849,732、WO 96/26948、EP 987254、USP 5,475,130、USP 5,733,931、WO 96/10559、USP 5,990,150、USP 6,127,403、USP 6,063,806若しくはUSP 6,200,988に記載の方法またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。
本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、各々それ自体で投与することができ、或いは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤により経口的に、又は注射剤若しくは坐剤等の製剤により非経口的に、投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン等の有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
その投与量は患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限 0.1mg（好適には、0.5mg）、上限 1000mg（好適には、500mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限 0.01mg（好適には、0.05mg）、上限 100mg（好適には、50mg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
尚、本発明に於ける動脈硬化症の予防又は治療に用いる場合のＡＤＰ受容体拮抗剤の投与量は、本来的な用途である血液凝固阻止剤として用いる場合の投与量よりも、少なくなり得、また、ＡＣＡＴ阻害剤との併用による優れた効果により、投与量は更に少なくなり得る。
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤の投与量の比率も、大幅に変わり得るが、例えば、重量比で、1 : 10000 乃至 10000 : 1 の範囲内であり得、好適には、1 : 1000 乃至 1000 : 1 であり、更に好適には、1 : 100 乃至 100 : 1 である。
特に、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、及び、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（好適には、１／２硫酸塩）の投与量の比率は、重量比で、好適には、1 : 200 乃至 200 : 1 である。
本発明のＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、優れた大動脈に於ける動脈硬化抑制及び四肢関節部での黄色腫の発症抑制作用を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）に対する動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。尚、本発明の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせた使用は、各々の単剤の使用に比べ、より優れた効果を示す。
以下に、実施例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
雄性ニュージーランド白ウサギ（体重 1.0〜1.5kg）にコレステロール食（0.5% コレステロール、3% ピーナッツオイル及び 3% ココナッツオイル）を以下の給餌量で１０週間負荷し実験を行った。最初の２週間は 40g、次の４週間は 50g、そして最後の４週間は 60g ずつ給餌した。コレステロール食負荷２週後に、ナイロン糸を右大腿動脈から横隔膜付近まで無菌的に挿入し、腹部大動脈及び右大腿動脈に慢性的な内皮傷害を引き起こした。ナイロン糸は８週間挿入部位に固定されたままの状態とした。ナイロン糸挿入の手術後、血清中総コレステロール値、中性脂肪値、血小板凝集率及び体重の各群における平均値がほぼ均一になるように群分けを行い、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を単剤又は併用で経口投与した。投与８週後に動物を安楽死させた後、右大腿動脈を摘出し、大動脈硬化病変面積率の算出を行った。右大腿動脈（腸骨動脈分岐部から 1cm）を進展後、デジタルカメラ（COOLPX990、株式会社ニコン）を用いて撮影し、画像解析装置を用いて内腔表面積及び動脈硬化病変面積を測定し、大動脈内腔表面積に対する動脈硬化病変面積率を算出した。また、腸骨動脈分岐部から大腿動脈側へ 1cm の部分を切り出し、メタノール・カルノア液中で固定後、パラフィンブロックを作製した。薄切後、エラスチカ・マッソン染色及び抗ヒトαアクチン抗体（1A4）を用いた免疫染色を行い、画像解析装置を用いて内膜肥厚度および平滑筋細胞占有率を算出した。
結果を表１に示す。尚、表中、化合物Ａは、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、また化合物Ｂは、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩を示す。
この結果より、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせた使用は、それぞれ単独の使用より優れた動脈硬化症抑制作用（相乗効果）を示した。したがって、本発明の、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
（製剤例１）錠剤
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（10.0mg）、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（30.0mg）、乳糖（408.0mg）、トウモロコシデンプン（50.0mg）及びステアリン酸マグネシウム（2.0mg）を混合し、打錠機により打錠して、１錠 500mgの錠剤とする。この錠剤は、必要に応じて、コーティング（好適には、糖衣）を施すことができる。
本発明の、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、優れた大動脈に於ける動脈硬化抑制作用及び四肢関節部での黄色腫の発症抑制作用を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）に対する動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
Claims (13)
- ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
- ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項１の医薬組成物。
- ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である、請求項１の医薬組成物。
- ＡＤＰ受容体拮抗剤が、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸又はその薬理上許容される塩である、請求項１の医薬組成物。
- ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート又はその薬理上許容される塩である、請求項１の医薬組成物。
- ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩である、請求項１の医薬組成物。
- ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である、請求項１の医薬組成物。
- ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である、請求項１の医薬組成物。
- ＡＣＡＴ阻害剤が、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項１乃至８の医薬組成物。
- ＡＣＡＴ阻害剤が、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール 塩酸塩、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート・モノナトリウム塩、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である、請求項１乃至８の医薬組成物。
- ＡＣＡＴ阻害剤が、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項１乃至８の医薬組成物。
- ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至８の医薬組成物。
- ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である、請求項１乃至８の医薬組成物。
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