JP2004051639A - Medicinal composition for treating arteriosclerosis - Google Patents
Medicinal composition for treating arteriosclerosis Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004051639A JP2004051639A JP2003275276A JP2003275276A JP2004051639A JP 2004051639 A JP2004051639 A JP 2004051639A JP 2003275276 A JP2003275276 A JP 2003275276A JP 2003275276 A JP2003275276 A JP 2003275276A JP 2004051639 A JP2004051639 A JP 2004051639A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pyridine
- methyl
- receptor antagonist
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
本発明は、アデノシン−５'−ジホスフェート（以下、ＡＤＰと略す。）受容体拮抗剤及びアシル補酵素Ａ・コレステロール・アシル・トランスフェラーゼ（以下、ＡＣＡＴと略す。）阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防又は治療（特に、治療）のための医薬組成物に関する。
The present invention provides an adenosine-5'-diphosphate (hereinafter abbreviated as ADP) receptor antagonist and an acyl coenzyme A. cholesterol acyl transferase (hereinafter abbreviated as ACAT) inhibitor simultaneously or for a time. The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating (particularly, treating) arteriosclerosis or a disease derived from arteriosclerosis (particularly, arteriosclerosis), which is separately administered separately.
食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、アテローム性動脈硬化症の発症が増加している。アテローム性動脈硬化症は、心筋梗塞、脳梗塞、脳溢血又は末梢循環障害等の主要因となるため、その有効な予防法及び治療法が望まれている。アテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子として、高脂血症（特に、高コレステロール血症）、高血圧症又はインスリン抵抗性に基づく糖代謝異常等を挙げることができる。また、これらの危険因子が互いに重なり合って合併症（シンドロームＸ）を引き起こす場合も多いと考えられている｛ダイアビーティス，第37巻，第1595頁（1988年）[Diabetes, 37, 1595 (1988)]｝。 発 症 With the westernization of diet and the aging of the population, the incidence of atherosclerosis is increasing. Atherosclerosis is a major factor in myocardial infarction, cerebral infarction, cerebral hemorrhage or peripheral circulatory disorder, and effective prevention and treatment methods are desired. Risk factors that cause atherosclerosis include hyperlipidemia (particularly hypercholesterolemia), hypertension, and abnormal glucose metabolism based on insulin resistance. It is also believed that these risk factors often overlap and cause complications (syndrome X) {Diabetis, 37, 1595 (1988) [Diabetes, 37, 1595 (1988). )]｝.
アテローム性動脈硬化症を予防または治療する目的で、高脂血症（特に、高コレステロール血症）、高血圧症、またはインスリン抵抗性に基づく糖代謝異常等の各危険因子を軽減する試みがこれまでなされてきた。しかし、例えば３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（以下、HMG-CoAと略す。）還元酵素阻害剤は、高脂血症を改善し、その結果としてアテローム性動脈硬化症の抑制効果を示すが、重症の高脂血症または動脈硬化症患者に対するHMG-CoA還元酵素阻害剤の単剤での効果は十分ではなく、より有効なアテローム性動脈硬化症の予防薬又は治療薬の開発が必要とされている｛バイオケミカル・エト・バイオフィジカ・アクタ，第960巻，第294頁（1988）[Biochim. Biophys. Acta, 960, 294 (1988)]｝。 Attempts to reduce risk factors such as hyperlipidemia (especially hypercholesterolemia), hypertension, or abnormal glucose metabolism based on insulin resistance have been made to prevent or treat atherosclerosis. It has been done. However, for example, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (hereinafter abbreviated as HMG-CoA) reductase inhibitor improves hyperlipidemia and consequently suppresses atherosclerosis. However, the effect of HMG-CoA reductase inhibitor alone in patients with severe hyperlipidemia or arteriosclerosis is not sufficient, and the development of more effective atherosclerosis preventive or therapeutic drugs Is required {Biochemical E. Biophysica Acta, Vol. 960, p. 294 (1988) [Biochim. Biophys. Acta, 960, 294 (1988)].
ところで、食物中のコレステロールは、遊離コレステロールとして腸管粘膜細胞に吸収され、そこでＡＣＡＴによってエステル化され、コレステロールエステルとして血液中に移行することが知られている。ＡＣＡＴ阻害剤は、泡沫細胞でのコレステロールのエステル化を阻害し、コレステロールの蓄積を減少させ、粥状病変の形成及び進展を抑制する為、動脈硬化症に対して有効であることが知られている。 コ レ ス テ ロ ー ル By the way, it is known that cholesterol in food is absorbed into intestinal mucosal cells as free cholesterol, where it is esterified by ACAT, and transferred into blood as cholesterol ester. ACAT inhibitors are known to be effective against arteriosclerosis because they inhibit cholesterol esterification in foam cells, reduce cholesterol accumulation, and suppress the formation and progression of atherosclerotic lesions. I have.
一方、動脈硬化症の進展には血小板も関与しており、血小板凝集抑制剤が動脈硬化症に対して有効であることも知られている。また、血小板の活性化と凝集に重要な血小板活性化物質としては、コラーゲン及びトロンビンのような物質の刺激によって、血管系の血小板及び損傷した血液細胞、内皮又は組織から放出されるＡＤＰを挙げることができる。ＡＤＰは、Ｐ2T受容体とも呼ばれる、ＡＤＰ受容体と結合して血小板を活性化する。その結果、多くの血小板が結合し、安定化されて大きな血小板凝集物となる。凝集を媒介する血小板ＡＤＰ受容体は、プリン及び／又はピリミジンヌクレオチドによって活性化されるＰ2T受容体ファミリーのメンバーであり、ＡＤＰおよびその誘導体により活性化され、アデノシン−５'−トリホスフェートおよびその誘導体によって拮抗される。また、血小板からのＡＤＰ放出の減少またはＡＤＰ受容体の数及びシグナリングの減少に由来するヒト若しくはラットの遺伝障害の研究から、血小板凝集に於いてＡＤＰとＡＤＰ受容体が重要な役割を果たしていることが示されている。 On the other hand, platelets are also involved in the development of arteriosclerosis, and it is known that platelet aggregation inhibitors are effective against arteriosclerosis. Platelet activating substances important for platelet activation and aggregation include ADP released from vascular platelets and damaged blood cells, endothelium or tissues by stimulation of substances such as collagen and thrombin. Can be. ADP is also referred to as P 2T receptor, activates platelets by binding to ADP receptor. As a result, many platelets bind and stabilize into large platelet aggregates. Platelet ADP receptors that mediate aggregation are members of the P2T receptor family that are activated by purine and / or pyrimidine nucleotides, are activated by ADP and its derivatives, and are adenosine-5'-triphosphate and its derivatives Is antagonized by Studies of human or rat genetic disorders resulting from reduced ADP release from platelets or reduced ADP receptor numbers and signaling indicate that ADP and ADP receptors play important roles in platelet aggregation. It is shown.
ここで、高脂血症及び動脈硬化症に対して、既知の脂質低下作用のある薬剤を２種以上組み合わせて処方することが有効なことが知られている（例えば、非特許文献１参照）。また、新たな作用機作の脂質低下剤を既知の薬剤と組み合わせて処方する事が有効であることも指摘されている（例えば、非特許文献２参照）。しかし、どの薬剤の組み合わせが、有効かつ安全な高脂血症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治療薬となり得るかは、不明なところが多く残されている。また、毒性の強い薬剤もあり(例えば、非特許文献３参照)、その毒性を回避することも、多剤の併用療法に於いて重要と考えられる。即ち、薬効及び安全性の両面から、どの作用機作の薬剤を組み合わせるかが、最も重要と考えられる。これまで、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせて使用することが、動脈硬化症の予防又は治療により有効であることは、知られていない。
本発明者等は、動脈硬化症の予防と治療の重要性を考慮して研究を重ねた結果、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせて使用することが、大動脈における動脈硬化抑制作用と四肢関節部での黄色腫の発症抑制作用を向上させ、動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防又は治療（特に、治療）に有用であることを見出し、本発明を完成した。 The present inventors have conducted studies in consideration of the importance of prevention and treatment of arteriosclerosis. As a result, the use of a combination of an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor has an effect of inhibiting arteriosclerosis in the aorta. Improves the suppressive effect of xanthomas on the limb joints and improves arteriosclerosis or diseases derived from arteriosclerosis such as ischemic heart disease, ischemic brain disease or peripheral circulatory insufficiency (particularly arteriosclerosis) ) Was found to be useful for the prevention or treatment (particularly, treatment), and the present invention was completed.
本発明の目的は、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防又は治療（特に、治療）のための医薬組成物を提供することである。
An object of the present invention is to administer an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor simultaneously or separately at an interval, to achieve arteriosclerosis or ischemic heart disease, ischemic brain disease or peripheral circulatory insufficiency. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating (particularly, treating) a disease derived from arteriosclerosis (particularly, arteriosclerosis).
本発明の医薬組成物の有効成分は、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤である。 有効 The active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention are an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor.
本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるＡＤＰ受容体拮抗剤は、例えば、
USP 4,051,141又はUSP 4,127,580に記載された、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン｛5-[(2-chlorophenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine｝、
USP 5,955,447及びJournal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220に記載された、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸[N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebisphosphonic acid]、
Journal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220に記載された、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）[2-(propylthio)-5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebis(phosphonic acid)]、
USP 4,529,596、USP 4,847,265又はUSP 5,576,328に記載された、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート｛methyl (+)-(S)-α-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate｝、
USP 5,288,726若しくはWO 02/04461に記載された、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン｛2-acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine｝、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
好適には、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（特に、その塩酸塩）、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（特に、その硫酸塩）、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（特に、その塩酸塩）、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
更に好適には、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はそれらの薬理上許容される塩（特に、その塩酸塩）である。
An ADP receptor antagonist which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example,
5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine {5-[(2-chlorophenyl) methyl] described in USP 4,051,141 or USP 4,127,580 -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine｝,
N- [2- (methylthio) ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) described in USP 5,955,447 and Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, p. Thio] -5'-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid [N- [2- (methylthio) ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebisphosphonic acid],
Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, pp. 213-220, 2- (propylthio) -5'-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebis (phosphonic acid) [2- ( propylthio) -5'-adenylic acid, monoanhydride with dichloromethylenebis (phosphonic acid)],
Methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate described in USP 4,529,596, USP 4,847,265 or USP 5,576,328 ｛Methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate｝,
2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine described in USP 5,288,726 or WO 02/04461 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine｝, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Preferably, 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (particularly its hydrochloride), N- [2- (methylthio) ethyl ] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -5'-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, methyl (+)-(S) -α- (2- (Chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate (especially its sulfate), 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)- 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (particularly its hydrochloride) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
More preferably, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or a pharmacologically acceptable thereof. Salts, especially the hydrochloride thereof.
また、本発明の医薬組成物の有効成分の一つであるＡＣＡＴ阻害剤は、例えば、
WO 92/09561に記載された、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド｛(±)-N-(1,2-diphenylethyl)-2-(2-octyloxyphenyl)acetamide｝、
USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309若しくはUSP 6,143,755に記載された、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート｛2,6-bis(1-methylethyl)phenyl N-[[2,4,6-tris(1-methylethyl)phenyl]acetyl]sulfamate｝、
USP 5,120,738に記載された（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート｛(1S,2S)-2-[N-(2,2-dimethylpropyl)-N-nonylcarbamoyl]aminocyclohexane-1-yl 3-[N-(2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl)amino]propionate｝、
USP 5,990,173に記載された、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド｛(S)-2',3',5'-trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide｝、
USP 5,849,732に記載された、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール及びその塩酸塩｛2-[3-(2-cyclohexylethyl)-3-(4-dimethylaminophenyl)ureido]-4-methoxy-6-tert-butylphenol hydrochloride｝、
WO 96/26948に記載された、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート｛(-)-4-[(4R,5R)-2-[3-(2,6-diisopropylphenyl)ureidomethyl]-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl]phenylphosphate｝及びそのモノナトリウム塩、
EP 987254に記載された、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド｛N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]-2-[4-[2-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylthio)ethyl]piperazin-1-yl]acetamide｝、
USP 5,475,130に記載された、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド｛N-(2,6-diisopropylphenyl)-2-tetradecylthioacetamide｝、
USP 5,733,931に記載された、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン｛trans-1,4-bis[[1-cyclohexyl-3-(4-dimethylaminophenyl)ureido]methyl]cyclohexane｝、
WO 96/10559に記載された、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア｛1-benzyl-1-[3-(pyrazol-3-yl)benzyl]-3-[2,4-bis(methylthio)-6-methylpyridin-3-yl]urea｝、
USP 5,990,150若しくはUSP 6,127,403に記載された、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド｛N-(4,6-dimethyl-1-pentylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide｝、
USP 6,063,806若しくはUSP 6,200,988に記載された、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド｛N-(1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide｝及びその硫酸塩、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
好適には、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
更に好適には、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
より好適には、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はそれらの薬理上許容される塩であり、
最も好適には、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（特に、１／２硫酸塩）である。
Further, an ACAT inhibitor which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example,
(±) -N- (1,2-diphenylethyl) -2- (2-octyloxyphenyl) acetamide {(±) -N- (1,2-diphenylethyl) -2 described in WO 92/09561 -(2-octyloxyphenyl) acetamide｝,
2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N-[[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] described in USP 5,491,172, USP 5,633,287, USP 6,093,719, USP 6,124,309 or USP 6,143,755 Acetyl] sulfamate {2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N-[[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate}
(1S, 2S) -2- [N- (2,2-dimethylpropyl) -N-nonylcarbamoyl] aminocyclohexane-1-yl 3- [N- (2,2,5,5) described in USP 5,120,738 -Tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl) amino] propionate {(1S, 2S) -2- [N- (2,2-dimethylpropyl) -N-nonylcarbamoyl] aminocyclohexane-1-yl 3- [N -(2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl) amino] propionate｝,
(S) -2 ′, 3 ′, 5′-Trimethyl-4′-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide {(S) -2 ′, 3 ′, 5′- described in USP 5,990,173. trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide｝,
US Pat. No. 5,849,732 describes 2- [3- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] -4-methoxy-6-tert-butylphenol and its hydrochloride {2- [3- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] -4-methoxy-6-tert-butylphenol hydrochloride｝,
(-)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolane described in WO 96/26948 -2-yl {phenylphosphate} (-)-4-[(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2 -yl] phenylphosphate｝ and its monosodium salt,
N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] -2- [4- [2- (oxazolo [4,5-b] pyridin-2-ylthio described in EP 987254 ) Ethyl] piperazin-1-yl] acetamide {N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] -2- [4- [2- (oxazolo [4,5-b] pyridin -2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] acetamide｝,
N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-tetradecylthioacetamide {N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-tetradecylthioacetamide} described in USP 5,475,130
Trans-1,4-bis [[1-cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane {trans-1,4-bis [[1-cyclohexyl-3-] described in USP 5,733,931 (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane｝,
1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) -6-methylpyridin-3-yl] urea described in WO 96/10559 {1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) -6-methylpyridin-3-yl] urea｝,
N- (4,6-dimethyl-1-pentylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide {N- (4,6-dimethyl-1-pentylindolin-) described in USP 5,990,150 or USP 6,127,403. 7-yl) -2,2-dimethylpropanamide｝,
N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide {N- (1-octyl-5) described in USP 6,063,806 or USP 6,200,988. -carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide｝ and its sulfate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Preferably, 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N-[[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (S) -2 ′, 3 ′, 5 '-Trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, (-)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4 , 5-Dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl} phenyl phosphate, N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-tetradecylthioacetamide, trans-1,4-bis [[1- Cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) ) -6-Methylpyridin-3-yl] urea, N- (4,6-dimethyl-1-pentylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, N- (1-octyl-5-carboxy) Methyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
More preferably, (S) -2 ′, 3 ′, 5′-trimethyl-4′-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, (−)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl} phenylphosphate, trans-1,4-bis [[1-cyclohexyl-3- (4-Dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) -6-methylpyridine-3 -Yl] urea, N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ri,
More preferably, N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Most preferably, it is a sulfate of N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide (particularly 1/2 sulfate). .
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤は、所望に応じて、薬理上許容される塩にすることができ、それらも本発明に包含される。 The ADP receptor antagonist or ACAT inhibitor, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired, and these are also included in the present invention.
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤が塩基性基を有する場合、それらは、所望に応じて、常法に従って酸付加塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えば、エーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適には、エーテル類）、相当する酸と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくははｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のようなカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。上記酸付加塩において、相当する酸が２価の酸である場合は、ＡＤＰ受容体拮抗剤若しくはＡＣＡＴ阻害剤と酸の比率（モル比）が１：１又は２：１（好適には、２：１）である塩のいずれも本発明に包含され、また、相当する酸が３価の酸である場合は、上記比率が１：１、２：１又は３：１である塩のいずれも本発明に包含される。 When the ADP receptor antagonist or ACAT inhibitor, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has a basic group, they can be converted into an acid addition salt according to a conventional method, if desired. For example, in a solvent (for example, ethers, esters or alcohols, preferably ethers), the mixture is treated with a corresponding acid at room temperature for 5 to 30 minutes, and the precipitated crystals are collected by filtration or It can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure. Such salts include, for example, mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; Sulfonates such as sulfonates, trifluoromethanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates or p-toluenesulfonates; fumarate, succinate, citrate, tartrate Carboxylate such as oxalate or maleate; or amino acid salt such as glutamate or aspartate. In the above acid addition salts, when the corresponding acid is a divalent acid, the ratio (molar ratio) of the ADP receptor antagonist or ACAT inhibitor to the acid is 1: 1 or 2: 1 (preferably 2: 1). 1: 1) are included in the present invention, and when the corresponding acid is a trivalent acid, any of the salts having the above ratio of 1: 1, 2: 1 or 3: 1. Included in the present invention.
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤が酸性基を有する場合、それらは、所望に応じて、常法に従って塩基と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えば、エーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適には、アルコール類）、相当する塩基と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩基塩；又は、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩基塩であり得、好適には、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩又はカリウム塩）である。 When the ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has an acidic group, they correspond to each other, if desired, by treating with a base according to a conventional method. It can be a pharmacologically acceptable salt. For example, in a solvent (for example, ethers, esters or alcohols, preferably alcohols), the mixture is treated with a corresponding base at room temperature for 5 to 30 minutes, and the precipitated crystals are collected by filtration or It can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure. Examples of such salts include sodium salts, potassium salts, alkali metal salts such as lithium salts, calcium earth salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, and the like. Metal salts such as nickel salts and cobalt salts; inorganic base salts such as ammonium salts; or t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyl Glucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt , Tris (Hide It can be an organic base salt such as (loxymethyl) aminomethane salt, preferably an alkali metal salt (especially a sodium or potassium salt).
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤には、各々幾何異性体、又は不斉炭素を含む場合には立体異性体が存在することがあるが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。 The ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, may have a geometric isomer or a stereoisomer when it contains an asymmetric carbon. Alternatively, any of those mixtures is included in the present invention.
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤は、各々種々の割合の水を含有する水和物として存在することができるが、その各々或はそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。 The ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can exist as hydrates each containing various proportions of water. Both are included in the present invention.
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤を「同時に」投与する場合、それらをほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、それらを単一の組成物として投与することが好ましい。 When the ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is administered “simultaneously”, there is no particular limitation as long as they can be administered at almost the same time, but they may be used alone. Preferably, it is administered as a single composition.
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤又はＡＣＡＴ阻害剤を「時間を置いて別々に」投与する場合、それらを異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初にＡＤＰ受容体拮抗剤を投与し、次いで決められた時間後に、ＡＣＡＴ阻害剤を投与してもよく、或いは、最初にＡＣＡＴ阻害剤を投与し、次いで決められた時間後に、ＡＤＰ受容体拮抗剤を投与してもよい。 When the ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is administered "separately at a later time", it is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. However, for example, the ADP receptor antagonist may be administered first, then the ACAT inhibitor may be administered after a fixed time, or the ACAT inhibitor may be administered first, then the fixed time Later, an ADP receptor antagonist may be administered.
本発明の医薬組成物に於いて、
好適には、
（１） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（３） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（４） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（５） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（６） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（７） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩である医薬組成物、
（８） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（９） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩である医薬組成物、
（１０） ＡＣＡＴ阻害剤が、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１１） ＡＣＡＴ阻害剤が、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール 塩酸塩、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート・モノナトリウム塩、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、
（１２） ＡＣＡＴ阻害剤が、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１３） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１４） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、又は、
（１５） ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・１／２硫酸塩である医薬組成物を挙げることができる。
In the pharmaceutical composition of the present invention,
Preferably,
(1) ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, N- [2- (methylthio) ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -5'-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, 2- (propylthio) -5'-adenylic acid / monoanhydride Dichloromethylenebis (phosphonic acid), methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate, 2- Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Medicine composition,
(2) The ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, N- [2- (methylthio) ) Ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -5′-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, methyl (+)-(S) -α- ( 2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate sulfate, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4, 5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3 -c] Pharmaceutical compositions pyridine hydrochloride,
(3) A drug wherein the ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Composition,
(4) a pharmaceutical composition wherein the ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride;
(5) The ADP receptor antagonist is N- [2- (methylthio) ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -5′-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylene A pharmaceutical composition which is bisphosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(6) The ADP receptor antagonist is methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate or its pharmacology. A pharmaceutical composition, which is an acceptable salt,
(7) The ADP receptor antagonist is methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate sulfate A pharmaceutical composition,
(8) The ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or its pharmacology. A pharmaceutical composition, which is an acceptable salt,
(9) The ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or 2- A pharmaceutical composition which is acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.hydrochloride,
(10) The ACAT inhibitor is 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N-[[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (S) -2 ′, 3 ', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, (-)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureide Methyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl {phenylphosphate, N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-tetradecylthioacetamide, trans-1,4-bis [[1-Cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4 -Bis (methylthio) -6-methylpyridin-3-yl] urea, N- (4,6-dimethyl-1-pentylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, N- (1-octyl) -5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, or a pharmaceutical composition thereof, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(11) The ACAT inhibitor is (±) -N- (1,2-diphenylethyl) -2- (2-octyloxyphenyl) acetamide, 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N-[[ 2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (1S, 2S) -2- [N- (2,2-dimethylpropyl) -N-nonylcarbamoyl] aminocyclohexane-1-yl 3- [N- (2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl) amino] propionate, (S) -2 ′, 3 ′, 5′-trimethyl-4′-hydroxy- α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, 2- [3- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] -4-methoxy-6-tert-butylphenol Hydrochloride, (-)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl} phenyl Phosphate monosodium salt, N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] -2- [4- [2- (oxazolo [4,5-b] pyridin-2-ylthio ) Ethyl] piperazin-1-yl] acetamide, N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-tetradecylthioacetamide, trans-1,4-bis [[1-cyclohexyl-3- (4-dimethyl) Aminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) -6-methylpyridine-3 Yl] urea, N- (4,6-dimethyl-1-pentylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline- 7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, a pharmaceutical composition which is a sulfate,
(12) The ACAT inhibitor is (S) -2 ′, 3 ′, 5′-trimethyl-4′-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, (−)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl} phenyl phosphate, trans-1,4-bis [[1-cyclohexyl -3- (4-Dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl Pyridin-3-yl] urea, N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, or pharmacologically acceptable thereof Pharmaceutical compositions is a salt,
(13) A medicament wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Composition,
(14) The pharmaceutical composition, wherein the ACAT inhibitor is a sulfate of N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, or
(15) The pharmaceutical composition wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide.1 / 2 sulfate. Can be mentioned.
また、上記（１）乃至（９）より選択されたＡＤＰ受容体拮抗剤及び上記（１０）乃至（１５）より選択されたＡＣＡＴ阻害剤を任意に組み合わせて得られる医薬組成物も、好適であり、例えば、
（１６） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、２−（プロピルチオ）−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビス（フォスフォン酸）、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はそれらの薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル−Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１７） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−５'−アデニル酸・モノアンヒドリド・ジクロロメチレンビスフォスフォン酸、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、（±）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オクチルオキシフェニル）アセタミド、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル Ｎ−［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファメート、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−ノニルカルバモイル］アミノシクロヘキサン−１−イル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネート、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、２−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６−tert−ブチルフェノール 塩酸塩、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート・モノナトリウム塩、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］−２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（４，６−ジメチル−１−ペンチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、
（１８） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、（Ｓ）−２'，３'，５'−トリメチルー４'−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセタニリド、（−）−４−｛（４Ｒ，５Ｒ）−２−［３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイドメチル］−４，５−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル｝フェニルフォスフェート、トランス−１，４−ビス［［１−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミノフェニル）ウレイド］メチル］シクロヘキサン、１−ベンジル−１−［３−（ピラゾール−３−イル）ベンジル］−３−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］ウレア、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
（１９） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２０） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、メチル （＋）−（Ｓ）−α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート・硫酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２１） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその薬理上許容される塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
（２２） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、又は、
（２３） ＡＤＰ受容体拮抗剤が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩であり、
ＡＣＡＴ阻害剤が、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・１／２硫酸塩である医薬組成物は、より好適である。
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤は、USP 4,051,141、USP 4,127,580、USP 5,955,447、Journal of Medicinal Chemistry, 1999年，第42巻，p.213-220、USP 5,721,219、USP 4,529,596、USP 4,847,265、USP 5,576,328、USP 5,288,726若しくはWO 02/04461に記載の方法またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
Further, a pharmaceutical composition obtained by arbitrarily combining the ADP receptor antagonist selected from the above (1) to (9) and the ACAT inhibitor selected from the above (10) to (15) is also suitable. For example,
(16) The ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, N- [2- (methylthio) ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -5'-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, 2- (propylthio) -5'-adenylic acid / monoanhydride Dichloromethylenebis (phosphonic acid), methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate, 2- Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ,
The ACAT inhibitor is 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl-N-[[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (S) -2 ′, 3 ′ , 5'-Trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, (-)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl} phenyl phosphate, N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-tetradecylthioacetamide, trans-1,4-bis [[ 1-cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis Methylthio) -6-methylpyridin-3-yl] urea, N- (4,6-dimethyl-1-pentylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, N- (1-octyl-5- A pharmaceutical composition which is carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(17) The ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, N- [2- (methylthio) ) Ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] -5′-adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, methyl (+)-(S) -α- ( 2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate sulfate, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4, 5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3 A 2-c] pyridine hydrochloride,
The ACAT inhibitor is (±) -N- (1,2-diphenylethyl) -2- (2-octyloxyphenyl) acetamide, 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N-[[2,4 , 6-Tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (1S, 2S) -2- [N- (2,2-dimethylpropyl) -N-nonylcarbamoyl] aminocyclohexane-1-yl 3- [ N- (2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl) amino] propionate, (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio -Α-phenylacetanilide, 2- [3- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] -4-methoxy-6-tert-butylphenol hydrochloride (-)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl} phenylphosphate. Monosodium salt, N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] -2- [4- [2- (oxazolo [4,5-b] pyridin-2-ylthio) ethyl] Piperazin-1-yl] acetamide, N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-tetradecylthioacetamide, trans-1,4-bis [[1-cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl) Ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) -6-methylpyridin-3-yl] u Rare, N- (4,6-dimethyl-1-pentylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7- Il) a pharmaceutical composition which is a sulfate of 2,2-dimethylpropanamide;
(18) the ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
The ACAT inhibitor is (S) -2 ', 3', 5'-trimethyl-4'-hydroxy-α-dodecylthio-α-phenylacetanilide, (-)-4-{(4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] -4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl} phenylphosphate, trans-1,4-bis [[1-cyclohexyl-3- (4-Dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] -3- [2,4-bis (methylthio) -6-methylpyridine-3 -Yl] urea, N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, or a pharmacologically acceptable thereof. Pharmaceutical compositions are,
(19) The ADP receptor antagonist is methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate or its pharmacology. Is an acceptable salt,
A pharmaceutical composition, wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(20) The ADP receptor antagonist is methyl (+)-(S) -α- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetate / sulfate And
A pharmaceutical composition, wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(21) The ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or its pharmacology. Is an acceptable salt,
A pharmaceutical composition, wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(22) The ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or 2- Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.hydrochloride,
A pharmaceutical composition wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide sulfate, or
(23) The ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or 2- Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.hydrochloride,
The pharmaceutical composition wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide.1 / 2 sulfate, It is suitable.
The ADP receptor antagonist which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention includes USP 4,051,141, USP 4,127,580, USP 5,955,447, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, p.213-220, USP 5,721,219, USP 4,529,596. , USP 4,847,265, USP 5,576,328, USP 5,288,726 or WO 02/04461, or can be easily produced according to a method analogous thereto.
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＣＡＴ阻害剤は、WO 92/09561、USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309、USP 6,143,755、USP 5,120,738、USP 5,990,173、USP 5,849,732、WO 96/26948、EP 987254、USP 5,475,130、USP 5,733,931、WO 96/10559、USP 5,990,150、USP 6,127,403、USP 6,063,806若しくはUSP 6,200,988に記載の方法またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。 The ACAT inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention includes WO 92/09561, USP 5,491,172, USP 5,633,287, USP 6,093,719, USP 6,124,309, USP 6,143,755, USP 5,120,738, USP 5,990,173, USP 5,849,732, WO 96 / It can be easily produced according to the method described in US Pat.
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。 The ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, can be individually prepared in separate unit dosage forms, or can be mixed and physically prepared into one unit dosage form. it can.
本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、各々それ自体で投与することができ、或いは、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤により経口的に、又は注射剤若しくは坐剤等の製剤により非経口的に、投与することができる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic drug for the above-mentioned diseases, the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, are each administered by itself. Or by mixing with an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, or the like, and orally or injecting into a preparation such as a tablet, capsule, granule, powder or syrup. It can be administered parenterally in the form of preparations or suppositories.
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン等の有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 These formulations include excipients (e.g., sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Arabic gum; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; calcium carbonate And inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate.) Lubricants (eg, metal stearate such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate). Talc; colloidal silica; beeswax; Waxes such as wax; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; Silicates such as hydrates; and the above-mentioned starch derivatives.), Binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same as the above-mentioned excipients) And carboxymethyl; disintegrants (eg, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; and carboxymethyl). Examples include chemically modified starch and celluloses such as starch, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone), emulsifiers (eg, colloidal clays such as bentonite and veegum); magnesium hydroxide, aluminum hydroxide Metallic hydroxides, such as sodium lauryl sulfate, anionic surfactants, such as calcium stearate; cationic surfactants, such as benzalkonium chloride; and polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters And nonionic surfactants such as sucrose fatty acid esters.) Stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, phenyl) Alcohols such as chill alcohol; benzalkonium chloride; phenols, phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid and the. ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.) and diluents can be used in a well-known method.
本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。 The dosage and the administration ratio of the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, may vary depending on various conditions such as the activity of each drug, the symptoms, age, and weight of the patient. .
その投与量は患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限 0.1mg（好適には、0.5mg）、上限 1000mg（好適には、500mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限 0.01mg（好適には、0.05mg）、上限 100mg（好適には、50mg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。 The dose varies depending on the patient's condition, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg) per dose. In the case of oral administration, a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) may be administered to an adult 1 to 6 times per day, depending on the symptoms. They can be administered simultaneously or separately at intervals.
尚、本発明に於ける動脈硬化症の予防又は治療に用いる場合のＡＤＰ受容体拮抗剤の投与量は、本来的な用途である血液凝固阻止剤として用いる場合の投与量よりも、少なくなり得、また、ＡＣＡＴ阻害剤との併用による優れた効果により、投与量は更に少なくなり得る。 The dose of the ADP receptor antagonist when used for the prevention or treatment of arteriosclerosis in the present invention may be smaller than the dose when used as a blood coagulation inhibitor, which is an essential use. Also, the dosage may be lower due to the superior effects of the combined use with the ACAT inhibitor.
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤の投与量の比率も、大幅に変わり得るが、例えば、重量比で、1 : 10000 乃至 10000 : 1 の範囲内であり得、好適には、1 : 1000 乃至 1000 : 1 であり、更に好適には、1 : 100 乃至 100 : 1 である。 Further, the ratio of the doses of the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, can also vary greatly, for example, in a weight ratio of 1: 10000 to 10000: 1. And preferably from 1: 1000 to 1000: 1, more preferably from 1: 100 to 100: 1.
特に、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン・塩酸塩、及び、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（好適には、１／２硫酸塩）の投与量の比率は、重量比で、好適には、1 : 200 乃至 200 : 1 である。
In particular, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or 2-acetoxy-5- (α-cyclo Propylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethyl The dose ratio of the sulfate of indoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide (preferably 1/2 sulfate) is preferably in a weight ratio of 1: 200 to 200: 1. It is.
本発明のＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、優れた大動脈に於ける動脈硬化抑制及び四肢関節部での黄色腫の発症抑制作用を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）に対する動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。尚、本発明の有効成分であるＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせた使用は、各々の単剤の使用に比べ、より優れた効果を示す。
The pharmaceutical composition for separately or simultaneously administering the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor of the present invention is excellent in suppressing arteriosclerosis in the aorta and developing xanthomas in the limb joints. Since it has an inhibitory action and has low toxicity, it is necessary to treat arteriosclerosis in warm-blooded animals (particularly humans) or diseases derived from arteriosclerosis such as ischemic heart disease, ischemic brain disease and peripheral circulatory insufficiency ( In particular, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for arteriosclerosis. In addition, the combined use of the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the present invention, shows more excellent effects than the use of each single agent.
以下に、実施例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Preparation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
雄性ニュージーランド白ウサギ（体重 1.0〜1.5kg）にコレステロール食（0.5% コレステロール、3% ピーナッツオイル及び 3% ココナッツオイル）を以下の給餌量で１０週間負荷し実験を行った。最初の２週間は 40g、次の４週間は 50g、そして最後の４週間は 60g ずつ給餌した。コレステロール食負荷２週後に、ナイロン糸を右大腿動脈から横隔膜付近まで無菌的に挿入し、腹部大動脈及び右大腿動脈に慢性的な内皮傷害を引き起こした。ナイロン糸は８週間挿入部位に固定されたままの状態とした。ナイロン糸挿入の手術後、血清中総コレステロール値、中性脂肪値、血小板凝集率及び体重の各群における平均値がほぼ均一になるように群分けを行い、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を単剤又は併用で経口投与した。投与８週後に動物を安楽死させた後、右大腿動脈を摘出し、大動脈硬化病変面積率の算出を行った。右大腿動脈（腸骨動脈分岐部から 1cm）を進展後、デジタルカメラ（COOLPX990、株式会社ニコン）を用いて撮影し、画像解析装置を用いて内腔表面積及び動脈硬化病変面積を測定し、大動脈内腔表面積に対する動脈硬化病変面積率を算出した。また、腸骨動脈分岐部から大腿動脈側へ 1cm の部分を切り出し、メタノール・カルノア液中で固定後、パラフィンブロックを作製した。薄切後、エラスチカ・マッソン染色及び抗ヒトαアクチン抗体（1A4）を用いた免疫染色を行い、画像解析装置を用いて内膜肥厚度および平滑筋細胞占有率を算出した。 実 験 Male New Zealand white rabbits (1.0-1.5 kg body weight) were loaded with a cholesterol diet (0.5% cholesterol, 3% peanut oil and 3% coconut oil) at the following feeding amounts for 10 weeks to conduct experiments. They were fed 40 g for the first two weeks, 50 g for the next four weeks, and 60 g for the last four weeks. Two weeks after the cholesterol diet load, a nylon thread was aseptically inserted from the right femoral artery to the vicinity of the diaphragm, causing chronic endothelial injury to the abdominal aorta and the right femoral artery. The nylon thread remained fixed at the insertion site for 8 weeks. After the operation of inserting a nylon thread, grouping was performed so that the average values of serum total cholesterol level, triglyceride level, platelet aggregation rate and body weight in each group were almost uniform, and ADP receptor antagonist and ACAT inhibitor Was orally administered alone or in combination. Eight weeks after the administration, the animals were euthanized, the right femoral artery was excised, and the area ratio of aortic sclerotic lesion was calculated. After extending the right femoral artery (1 cm from the iliac artery bifurcation), photograph using a digital camera (COOLPX990, Nikon Corporation), measure the luminal surface area and atherosclerotic lesion area using an image analyzer, The arteriosclerotic lesion area ratio to the luminal surface area was calculated. A 1 cm section was cut out from the iliac artery bifurcation to the femoral artery and fixed in methanol-Carnoy's solution to prepare a paraffin block. After slicing, Elastica Masson staining and immunostaining using an anti-human α-actin antibody (1A4) were performed, and the intimal hyperplasia and smooth muscle cell occupancy were calculated using an image analyzer.
結果を表１に示す。尚、表中、化合物Ａは、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、また化合物Ｂは、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩を示す。 The results are shown in Table 1. In the table, compound A refers to 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, B represents a sulfate of N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide.
この結果より、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を組み合わせた使用は、それぞれ単独の使用より優れた動脈硬化症抑制作用（相乗効果）を示した。したがって、本発明の、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
（製剤例１）錠剤
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（10.0mg）、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（30.0mg）、乳糖（408.0mg）、トウモロコシデンプン（50.0mg）及びステアリン酸マグネシウム（2.0mg）を混合し、打錠機により打錠して、１錠 500mgの錠剤とする。この錠剤は、必要に応じて、コーティング（好適には、糖衣）を施すことができる。
From these results, the use of a combination of an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor showed a superior arteriosclerosis inhibitory action (synergistic effect) compared to the use of each alone. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention for separately or simultaneously administering an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor comprises atherosclerosis or a disease derived from atherosclerosis (particularly atherosclerosis). It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for the disease.
(Formulation Example 1) Tablet 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (10.0 mg), N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide sulfate (30.0 mg), lactose (408.0 mg), corn starch (50.0 mg) and Magnesium stearate (2.0 mg) is mixed, and the mixture is tableted with a tableting machine to give 500 mg tablets. The tablet can be coated (preferably sugar-coated) as necessary.
本発明の、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、優れた大動脈に於ける動脈硬化抑制作用及び四肢関節部での黄色腫の発症抑制作用を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）に対する動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。 The pharmaceutical composition for separately administering the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor according to the present invention simultaneously or at a certain time interval has excellent anti-arteriosclerosis action in the aorta and xanthoma in the limb joint. It has an inhibitory effect on the onset of and has low toxicity, so it is derived from arteriosclerosis in warm-blooded animals (especially humans) or arteriosclerosis such as ischemic heart disease, ischemic brain disease and peripheral circulatory insufficiency. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) for diseases (in particular, arteriosclerosis).
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003275276A JP2004051639A (en) | 2002-07-18 | 2003-07-16 | Medicinal composition for treating arteriosclerosis |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002209165 | 2002-07-18 | ||
| JP2003275276A JP2004051639A (en) | 2002-07-18 | 2003-07-16 | Medicinal composition for treating arteriosclerosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004051639A true JP2004051639A (en) | 2004-02-19 |
Family
ID=31949509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003275276A Pending JP2004051639A (en) | 2002-07-18 | 2003-07-16 | Medicinal composition for treating arteriosclerosis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004051639A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008069262A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Film-coated preparation having improved stability |
| WO2008072535A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropylcellulose |
| WO2008072532A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
| WO2008072534A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Solid medicinal preparation containing mannitol or lactose |
| WO2008072533A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing solid preparation |
-
2003
- 2003-07-16 JP JP2003275276A patent/JP2004051639A/en active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008069262A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Film-coated preparation having improved stability |
| WO2008072535A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropylcellulose |
| WO2008072532A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
| WO2008072534A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Solid medicinal preparation containing mannitol or lactose |
| WO2008072533A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing solid preparation |
| JPWO2008072532A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-03-25 | 第一三共株式会社 | Pharmaceutical composition with improved storage stability |
| JP5289975B2 (en) * | 2006-12-07 | 2013-09-11 | 第一三共株式会社 | Solid preparation containing mannitol or lactose |
| JP5433235B2 (en) * | 2006-12-07 | 2014-03-05 | 第一三共株式会社 | Method for producing solid preparation |
| US9034860B2 (en) | 2006-12-07 | 2015-05-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8119649B2 (en) | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia | |
| RU2340342C2 (en) | AGENT FOR TREATMENT OF ACUTE AND CHRONIC DISTURBANCES OF CEREBRAL CIRCULATION, INCLUDING STROKE ON BASIS OF HYDROGENATED PYRIDO (4,3-b)INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND METHOD OF ITS APPLICATION | |
| JP7033642B2 (en) | A pharmaceutical combination containing a selective S1P1 receptor agonist | |
| JP2007536310A (en) | Combination comprising S1P receptor agonist and JAK3 kinase inhibitor | |
| JP2015513315A5 (en) | ||
| TW201136916A (en) | New uses | |
| JP2001525359A (en) | Method for treating neurological and renal disorders and toxicity associated with treatment using aminothiol compounds | |
| JP2015536973A (en) | Pharmaceutical composition comprising a PDE4 inhibitor and a PI3δ inhibitor or a dual PI3δ-γ kinase inhibitor | |
| US20190192525A1 (en) | Apilimod compositions and methods for using same | |
| JP2010510973A (en) | Use of phosphoenolpyruvate derivatives to treat myocardial necrosis | |
| JP2004051639A (en) | Medicinal composition for treating arteriosclerosis | |
| KR20080108156A (en) | Combination of organic compounds | |
| KR20050025604A (en) | Medicinal composition for treating arteriosclerosis | |
| US20050192245A1 (en) | Medicinal composition for treating arteriosclerosis | |
| JP2002255814A (en) | Pharmaceutical composition comprising aspirin | |
| AU2015340534A1 (en) | Combination for the treatment of conditions involving muscular pain | |
| JP2023514786A (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| AU2002328569B2 (en) | Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist | |
| JP5559696B2 (en) | Treatment for diabetic nephropathy | |
| CA2684171C (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the treatment of cranial traumas | |
| US20050119314A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent | |
| EP1465633A1 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040811 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050602 |