JP2003534320A - Ｉｃｅ阻害剤のプロドラッグ - Google Patents

Ｉｃｅ阻害剤のプロドラッグ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、良好な生物学的利用能を有するＩＣＥ阻害剤のプロドラッグを記載する。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１仲介疾患、例えば、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、炎症性腹膜炎、敗血症ショック、膵炎、外傷性脳傷害、臓器移植拒絶、骨関節炎、喘息、乾癬、アルツハイマー病、心筋梗塞、うっ血性心不全、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、白血病及び関連障害、脊髄形成異常症候群、ブドウ膜炎又は多発性骨髄腫の治療のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明はプロドラッグ形態の新規のインターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ
）インヒビターに関する。この化合物及びその医薬組成物はインターロイキン−
１−（ＩＬ−１）、アポトーシス−、インターフェロン−γ誘導因子−（ＩＬ−
１８）又はインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）仲介疾患、例えば炎症性疾患、
自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染疾患及び変性疾患の治療のための
薬剤として有用である。本発明は更に本発明の組成物を利用してＩＣＥ活性を阻
害する並びにＩＬ−１８産生及びＩＦＮ−γ産生を低下させるための方法、更に
はインターロイキン−１、アポトーシス−及びインターフェロン−γ−仲介疾患
を治療するための方法に関する。 発明の背景 インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、線維芽細胞の分化及び増殖、滑液細胞
及び軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼ及びホスホリパーゼの産
生、好塩基球及び好酸球の脱顆粒及び好中球の活性化を刺激する主要プロ炎症及
び免疫調節タンパク質である。Oppenheim, J. H. ら、Immunology Today, 7, pp
. 45-46 (1986）。従って、それは慢性及び急性の炎症及び自己免疫疾患の病因
に関与する。例えばリウマチ様関節炎では、ＩＬ−１は炎症徴候の仲介因子及び
炎症を起こした関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の仲介因子の双方とな
る。Wood, D.D. ら、Arthritis Rheum. 26, 975, (1983) ; Pettipher, E.J. ら
、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71, 295 (1986) ; Arend, W.P. 及びDayer, J.M
., Arthritis Rheum. 38, 151 (1995)。ＩＬ−１は極めて有能な骨吸収剤でもあ
る。Jandiski, J.J., J. Oral Path 17, 145 (1988) ; Dewhirst, F.E. ら、J. Immunol. 8, 2562 (1985) 。それは破壊性骨障害、例えば変形性関節症及び多発
性骨髄においては別名「破骨細胞活性化因子」とも呼ばれている。Bataille, R.
ら、Int. J. Clin. Lab. Res. 21 (4), 283 (1992)。一定の増殖疾患、例えば急
性骨髄形成白血病及び多発性骨髄腫では、ＩＬ−１は腫瘍細胞の増殖及び接着を
促進しうる。Bani, M.R., J. Natl. Cancer Inst. 83, 123 (1991) ; Vidal Van
aclocha, F., Cancer Res. 54, 2667 (1994)。このような障害において、ＩＬ−
１は腫瘍の発達を調節できるため他のサイトカイン、例えばＩＬ−６の産生も刺
激する（Tartour ら、Cancer Res. 54, p.6243 (1994))。ＩＬ−１は主に末梢血
液単球により炎症反応に付随して産生され、そして二通りの異なるアゴニスト形
態、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βで存在する。Mosely, B.S. ら、Proc. Nat. Acad . Sci. , 84, pp.4572-4576 (1987) ; Lonnemann, G. ら、Eur. J. Immunol., 19
, pp. 1531-1536 (1989)。
【０００２】 ＩＬ−１βは生物学的に不活性な前駆体、プロ−ＩＬ−１βとして合成される
。プロ−ＩＬ−１βは通常のリーダー配列を欠き、そしてシグナルペプチダーゼ
によってプロセシングされない。March, C.J., Nature, 315, pp.641-647 (1985
）。その代わり、プロ−ＩＬ−１βはインターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ
）によりＡｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間で切断され、ヒト血清及び滑液
の中で見い出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを生成する。Sleath,
P.R., らJ. Biol. Chem., 265, pp.14526-14528 (1992) ; A.D. Howard らJ. Im munol. , 147, pp.2964-2969 (1991)。ＩＣＥは主に単球に局在するシステインプ
ロテアーゼである。それは前駆体ＩＬ−１βを成熟形態へと変換させる。Black,
R.A. ら、FEBS Lett., 247, pp.386-390 (1989) ; Kostura, M.J. ら、Proc. N atl. Acad. Sci. U.S.A. , 86, pp.5227-5231 (1989）。ＩＣＥによるプロセシン
グは、成熟ＩＬ−１βの細胞膜を介する輸送にとっても必要とされる。
【０００３】 ＩＣＥ（又はカスパーゼ−１）はカスパーゼと称される相同酵素ファミリーの
一員である。これらの相同体は酵素の活性部位領域において配列類似性を有する
。かかる相同体（カスパーゼ）にはＴＸ（又はＩＣＥrel−II 又はＩＣＨ−２）
（カスパーゼ−４）（Faucheu, ら、EMBO J., 14, p.1914 (1995) ; Kamens J.,
ら、J. Biol. Chem., 270, p.15250 (1995) ; Nicholson ら、J. Biol. Chem.,
270 15870 (1995)）、TY（又はＩＣＥrel-III）（カスパーゼ−５）（Nicholson
ら、J. Biol. Chem., 270, p.15870 (1995) ; ＩＣＨ−１（又はＮｅｄｄ−２）
（カスパーゼ−２）（Wang, L. ら、Cell, 78, p.739 (1994))、ＭＣＨ−２（カ
スパーゼ−６）、（Fernandes-Alnemri, T. ら、Cancer Res., 55, p.2737 (199
5), CPP32（又はＹＡＭＡ又はアポパイン）（カスパーゼ−３）（Fernandes-Aln
emri, T. ら、J. Biol. Chem., 269, p.30761 (1994) ; Nicholson, D.W. ら、N ature , 376, p.37 (1995)）、ＣＭＨ−１（又はＭＣＨ−３）(カスパーゼ−７）
（Lippke, ら、J. Biol. Chem., 271 (4), p1825-1828 (1996)）；Fernandes-Al
nemri, T. ら、Cancer Res., (1995)）、Ｍｃｈ５（カスパーゼ−８）（Muzio,
M. ら、Cell 85 (6), 817-827, (1996))、ＭＣＨ−６（カスパーゼ−９）、(Dua
n, H. ら、J. Biol. Chem., 271 (34), p.16720-16724 (1996)）、Ｍｃｈ４（カ
スパーゼ−１０）（Vincenz, C. ら、J. Biol. Chem., 272, p. 6578-6583 (199
7) ; Fernandes-Alnemri, T. ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 93, p. 7464-7469 (
1996))、Ｉｃｈ−３（カスパーゼ−１１）（Wang, S. ら、J. Biol. Chem., 271
, p.20580-20587 (1996)）、ｍＣＡＳＰ−１２（カスパーゼ−１２）、(Van de
Craen, M. ら、FEBS Lett. 403, p. 61-69 (1997) ; Yuan, Y. and Miura, M. P
CT公開公報 WO95/00160 (1995)）、ＥＲＩＣＥ（カスパーゼ−１３）、(Humke,
E.W., ら、J. Biol. Chem., 273 (25) p. 15702-15707 (1998)）、及びＭＩＣＥ
（カスパーゼ−１４）（Hu, S. ら、J. Biol. Chem., 273 (45) p. 29648-29653
(1998)）が挙げられる。
【０００４】 このようなＩＣＥ相同体及びＩＣＥ自体は各々、トランスフェクションされた
細胞系内で過剰発現されるアポトーシスを誘導することができる。ペプチジルＩ
ＣＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンによる
このような相同体の１又は複数の阻害は一次細胞又は細胞系のアポトーシスの阻
害をもたらす。Lazebnikら、Nature, 371, p.346 (1994）。
【０００５】 カスパーゼはプログラミングされた細胞死又はアポトーシスの調節にも関与す
るようである。Yuan, J. ら、Cell, 75, pp.641-652 (1993) ; Miura, M. ら、C ell , 75, pp. 653-660 (1993) ; Nett-Fiordalisi, M.A. ら、J. Cell. Biochem . , 17B, p.117 (1993)）。詳しくは、ＩＣＥ又はＩＣＥ相同体は神経変性疾患、
例えばアルツハイマー及びパーキンソン病におけるアポトーシスの調節に関係す
るものと考えられている。Marx,J. and M.Baringa, Science, 259, pp. 760-762
(1993) ; Gagliardini, V. ら、Science, 263, pp.826-828 (1994）。カスパー
ゼの阻害は最近になって筋萎縮性側索硬化症のネズミモデルにおいて有効である
ことが示された。Li,M. ら；Science, 288, pp.335-339 (2000）。アポトーシス
の阻害の治療的用途には、とりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、発作
、心筋梗塞、脊髄萎縮及び加齢の治療が挙げられる。
【０００６】 ＩＣＥは一定の組織タイプにおいてアポトーシス（プログミングされた細胞死
）を仲介することが証明されている。Steller, H., Science, 267, p.1445 (199
5) ; Whyte, M. and Evan, G., Nature, 376, p.17 (1995) ; Martin, S.J. and
Green, D.R., Cell, 82, p.349 (1995) ; Alnemri, E.S., ら、J. Biol. Chem. , 270, p.4312 (1995) ; Yuan, J. Curr. Opin. Cell Biol., 7, p.211 (1995）
。ＩＣＥ遺伝子の中断されたトランスジェニックマウスはＦａｓ仲介アポトーシ
スにおいて欠陥を有する（Kuida, K ら、Science 267, 2000 (1995))。ＩＣＥの
この活性はプロ−ＩＬ−１βのプロセシング酵素としてのその役割とは異なって
いる。一定の組織タイプでは、ＩＣＥの阻害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響を及
ぼさないことがあるが、アポトーシスは阻害しうると考えられる。
【０００７】 酵素的に活性なＩＣＥは２つのサブユニットｐ２０及びｐ１０（それぞれ２０
kDa 及び１０kDa の分子量）から成るヘテロダイマーとして既に発表されている
。これらのサブユニットは自己触媒性たる活性化メカニズムを通じて、４５kDa
のプロ酵素（ｐ４５）からｐ３０形態を介して誘導される。Thornberry, N.A.ら
、Nature, 356, pp.768-774 (1992)。ＩＣＥプロ酵素はいくつかの機能性ドメイ
ン、即ち、プロドメイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチド
リンカー及びｐ１０サブユニットへと分割される。Thornberryら、前掲；Casano
ら、Genomics, 20. pp. 474-481 (1994)。
【０００８】 全長ｐ４５はそのｃＤＮＡ及びアミノ酸配列によって特性決定されている。Ｐ
ＣＴ特許出願ＷＯ９１／１５５７７及びＷＯ９４／００１５４。ｐ２０及びｐ１
０のｃＤＮＡ及びアミノ酸配列も公知である。Thornberryら前掲。ネズミ及びラ
ットのＩＣＥも配列決定され、且つクローニングされている。それらはヒトＩＣ
Ｅに対して高度なアミノ酸及び核酸配列相同性を有する。Miller, D.K. ら、Ann . N. Y. Acad. Sci. , 696, pp.133-148 (1993) ; Molineaux, S. M. ら、Proc. Nat. Acad. Sci. , 90, pp.1809-1813 (1993)。ＩＣＥの三次元構造はＸ線結晶学
による原子解析で決定されている。Wilson, K.P. らNature, 370, pp.270-275 (
1994）。この活性酵素は２つのｐ２０及び２つのｐ１０サブユニットのテトラマ
ーとして存在する。
【０００９】 最近になって、ＩＣＥ及びＩＣＥ／ＣＥＤ−３ファミリーのその他の構成員は
プロ−ＩＬ−１８のＩＬ−１８への変換又はＩＦＮ−γのｉｎ ｖｉｖｏ産生に
結びつけられている（引用することで本明細書に組入れるＰＣＴ出願ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９６／２０８４３、公開番号ＷＯ９７／２２６１９）。ＩＬ−１８はｉｎ ｖ
ｉｖｏで前駆体タンパク質「プロ−ＩＬ−１８」として合成される。
【００１０】 インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）（以前はインターフェロン−ガンマ−
誘導因子（ＩＧＩＦ）はインターフェロン−ガンマ−（ＩＦＮ−γ）のＴ細胞産
生を刺激する約１８kDa のポリペプチドである。ＩＬ−１８はｉｎ ｖｉｖｏで
活性化クップファー細胞及びマクロファージにより産生され、そして内毒素刺激
によりかかる細胞の外へと輸送される。ＩＬ−１βと同様に、ＩＬ−１８は単一
のペプチドを欠く生物学的を不活性な前駆体分子として合成され、それはＩＬ−
１β変換酵素による活性成熟分子に至る切断を要する。Dinerello, C.A. Method s , 19. pp 121-132 (1999)。かくして、ＩＬ−１８は産生を低下させる化合物が
かかるＴ細胞刺激のインヒビターとして有用であり、換言すればそれはこのよう
な細胞によるＩＦＮ−γ産生のレベルを低下させるであろう。
【００１１】 ＩＦＮ−γは様々な免疫細胞に対する免疫調節作用を有するサイトカインであ
る。詳しくは、ＩＦＮ−γはマクロファージの活性化及びＴｈ１細胞の分泌に関
与する（F. Belardelli, APMIS, 103, p.161 (1995))。ＩＦＮ−γはＳＴＡＴ及
びＩＲＦ経路を通じて遺伝子の発現を調節することによってある程度その作用を
奏する（C. Schindler and J.E.Darnell, Ann. Rev. Biochem., 64, p.621 (199
5) ; T.Taniguchi, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 121, p.516 (1995)）。
【００１２】 ＩＦＮ−γ又はそのレセプターを欠くマウスは免疫細胞機能において多数の欠
陥をもち、また内毒素ショックに対して耐性である（S.Huang ら、Science, 259
, p.1742 (1993) ; D.Dalton ら、Science, 259, p.1739 (1993) ; B.D.Carら、 J. Exp. Med. , 179, p.1437 (1994)）。ＩＬ−１２と共に、ＩＬ−１８はＴ細胞
によるＩＦＮ−γ産生の有能な誘導因子のようである（H.Okamuraら、Infection and Immunity , 63, p.3966 (1995) ; H.OkamuraらNature, 378, p.88 (1995) ;
S.Usio ら、J. Immunol., 156, p.4274 (1996)。
【００１３】 ＩＦＮ−γは様々な炎症性、感染性及び自己免疫障害及び疾患に関係する病理
に寄与することが示されている。かくして、ＩＦＮ−γ産生を低下できる化合物
はＩＦＮ−γ関連病理の効果を緩和するのに有用であろう。
【００１４】 従って、プロ−ＩＬ−１８とＩＬ−１８に至る変換を調節できる組成物及び方
法はｉｎ ｖｉｖｏでのＩＬ−１８及びＩＦＮ−γの産生を低下させるのに有用
であり、それ故ヒトの障害及び疾患に寄与するこのようなタンパク質の有害な効
果を緩和するのに有用であろう。
【００１５】 カスパーゼインヒビターは炎症もしくはアポトーシス又はその両者の調節のた
めに有用な化合物のクラスの代表である。ＩＣＥのペプチド及びペプチジルイン
ヒビターが発表されている（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１５５７７、ＷＯ９３／
０５０７１、ＷＯ９３／０９１３５、ＷＯ９３／１２０７６、ＷＯ９３／１４７
７７、ＷＯ９３／１６７１０、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９６／３０３９５、
ＷＯ９６／３３２０９及びＷＯ９８／０１１３３；ヨーロッパ特許出願５０３
５６１、５４７ ６９９、６１８ ２２３、６２３ ５９２、及び６２３ ６０
６；並びに米国特許第５，４３４，２４８、５，７１０，１５３、５，７１６，
９２９及び５，７４４，４５１号）。ＩＣＥのかかるペプチジルインヒビターは
マウスの炎症モデルにおいて成熟ＩＬ−１８の産生をブロックし（後掲）、また
ｉｎ ｖｉｔｒｏで白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Estrov
ら、Blood, 84, 380a (1994)）。しかしながら、ペプチドであるが故、かかるイ
ンヒビターは一般に望ましくない薬理特性、例えば劣った細胞侵入性及び細胞活
性、劣った経口吸収性、不安定且つ迅速な代謝性を特徴とする。Plattner, J.J.
and D.W. Norbeck, Drug Discovery Technologies, C.R. Clark and W.H.Moos,
Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990), pp.92-126 。このような
特性は有効な薬剤へのその開発の妨げとなる。
【００１６】 非ペプチジル化合物もｉｎ ｖｉｔｒｏでＩＣＥを阻害することが報告されて
いる。ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／２５９５８；米国特許第５，５５２，４００号
；Dolle ら、J. Med. Chem., 39, pp. 2438-2440 (1996）。しかしながら、これ
らの化合物が治療的に有効となる適当な薬理学的プロファイルを有するかどうか
は不明である。
【００１７】 国際公開第９９／４７５４５号は、有利なインビボ特性を有することが報告さ
れた、カスパーゼ阻害剤の新しい分類を記載する。これらの阻害剤を、以下の式
により表す：
【００１８】
【化３】
【００１９】 ここで、Ｘ、Ｙ、及びＲ1 −Ｒ6 は、さまざまな置換基である。阻害剤のこの分
類のたくさんの例の中で、以下の構造物を開示した：
【００２０】
【化４】
【００２１】 本分野で知られるように、構造分類内の化合物の生物学的利用能は、予想が難
かしい。比較的小さな構造上の変更が、化合物の吸収、血中濃度及び／又は半減
期に対して、しばしば大きな影響をもつ。例えば生物学的利用能についてのその
ようなバリエーションが、国際公開第９９／４７５４５号中のデータから確認さ
れうる。結果として、ひじょうに良好なインビトロでの効果を有する、構造的に
関連した化合物は、治療に関する有効性がさまざまでありうる。
【００２２】 進歩は、ＩＣＥ阻害剤の生物学的利用能を改善させてきたが、カスパーゼを効
果的に阻害しうる、そして改善されたインビボ活性を有する化合物の同定及び開
発の必要性は、相変わらず存在する。前述の化合物は、慢性及び急性型のＩＬ−
１、アポトーシス、ＩＬ−１８、又はＩＦＮ−γ仲介疾患、同様に炎症性疾患、
自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染疾患又は変性疾患を予防する、そ
して治療する薬剤として有効であろう。
【００２３】 本発明に関する記載 本願発明は、哺乳動物において、ひじょうに良好な生物学的利用能を有する、
新規ＩＣＥ阻害剤プロドラッグ化合物を提供する。前記化合物を、式Ｉにより表
す：
【００２４】
【化５】
【００２５】 化合物Ｉは、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ−１８又はＩＦＮ−γにより仲介さ
れた疾患の治療又は予防のために、単独で使用されるか又は他の治療薬若しくは
予防薬、例えば抗生剤、免疫賦活剤、若しくは他の抗炎症剤と併用されうる。本
願発明は、医薬として許容されうる、前記化合物の誘導体及びプロドラッグにも
関する。
【００２６】 化合物Ｉ自体が、活性ＩＣＥ阻害剤IIへのバイオコンバージョンを受けるプロ
ドラッグである：
【００２７】
【化６】
【００２８】 化合物Ｉは、経口及び／又は静脈中投与において、親又はその薬の活性型よりも
良好なインビボ活性を有する。活性型である、アスパラギン酸アルデヒドII（ａ
ｓｐａｒｔｉｃ ａｌｄｅｈｙｄｅ II）は、主に生物学的利用能が乏しいこと
から、最大インビボ活性を下回る活性を示し、そしてこのことから直接的な、治
療としての使用には適さない。一般的に、乏しい生物学的利用能は、以下の理由
のいずれかによりもたらされうる：活性型が、摂取後、動物消化管において不安
定であるから、消化管を通してうまく吸収されないから、及び／又は意図された
生物学的区画（例えば脳又はリンパ系）へうまく輸送されないからである。前記
プロドラッグＩは、その活性型IIに比べて、促進された生物学的利用能を表す一
方で、本願発明は、それにより生物学的利用能が促進されるところの、ある特定
の機構を制限しない。
【００２９】 出願人は、前述の国際公開第９９／４７５４５号に一覧の例を含む、多くのプ
ロドラッグＩＣＥ阻害剤を検討した。生物学的利用能を、下記のとおり、経口投
与にラット血漿中のＩＣＥ阻害剤量を計量することにより決定した。化合物Ｉは
、構造上近似したいくつかのものを含む、試験された他のプロドラッグＩＣＥ阻
害剤に比べて、思いもよらない改良された生物学的利用能を有することが発見さ
れた。
【００３０】 本明細書に表された化合物Ｉの構造は、上記化合物の全ての立体化学的形態；
すなわち、各不斉中心に関するＲ及びＳ立体配置を含むことを意味する。したが
って本化合物の単一の立体化学的異性体、同様に鏡像異性の、そしてジアステレ
オマーの混合物は、本発明の範囲の中にある。好ましい異性体は、以下に示す、
三級ブチル基がもつ炭素での「Ｓ」立体配置、プロリン環の第２位での「Ｓ」立
体配置、フラノン環の第３位での「Ｓ」立体配置、及びフラノン環の第２エトキ
シ部位での「Ｒ」立体配置を有する化合物Ｉ−Ａである：
【００３１】
【化７】
【００３２】 他の好ましい異性体は、化合物Ｉ−Ｂである：
【００３３】
【化８】
【００３４】 別に規定されない限り、本明細書に表された構造は、１以上の同位体的に濃縮
された原子の存在だけが異なる化合物を含むことをも意味する。例えば、本発明
の構造を有する化合物は、水素の、重水素若しくはトリチウムによる置き換え又
は炭素の、13Ｃ若しくは14Ｃ濃縮炭素による置き換えを別にすれば、本願発明の
範囲の中にある。
【００３５】 本願発明の化合物は、以下の全般的な模式図及び以下の調製のための実施例に
より説明したとおり、類似化合物として、当業者に知られる方法により、一般的
に調製されうる。
【００３６】 化合物Ｉ−Ａについての合成模式図
【００３７】
【化９】
【００３８】 試薬 ａ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、ＮａＨＣＯ3 ；ｂ）Ｈ−プロ−ＯｔＢｕ、ＥＤＣ，ＨＯＢ
Ｔ；ｃ）１０％ Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2 ；ｄ）４−アミノ−３−クロロ安息香酸、ＥＤ
Ｃ、ＤＩＰＥＡ；ｅ）ＴＦＡ；ｆ）７、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ；ｇ）Ｄ
ＭＢＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4 化合物Ｉを作るために有用ないくつかの中間体は、新規であると信じられる。
よって、本願発明の１つの態様は、式IIにより表した化合物に関する：
【００３９】
【化１０】
【００４０】 ここでＲは、水素又は有機ラジカル、好ましくは水素又はＣ1-12アルキル、そし
て最も好ましくは水素又は三級ブチルから選ばれる。前記有機ラジカル部分が、
化合物IIの中の他の官能基に対して非反応性であるところの基であることは、理
解されるであろう。化合物IIは、４つの可能な立体異性体のいずれか、同様にそ
れらの混合物を含むことを理解される。IIの好ましい異性体は、式II−Ａにより
表される：
【００４１】
【化１１】
【００４２】 ここで、Ｒは、前述のとおりである。
【００４３】 本願発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容しうる塩
、及び医薬として許容しうる担体を含む。前述の組成物は、場合により補足的な
治療薬を含みうる。前述の薬は、これだけに制限されることなく、抗炎症剤、基
質メタロプロテアーゼ・阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカイン・アン
タゴニスト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免
疫賦活剤、プロスタグランジン又は抗血管過剰増殖化合物を含む。
【００４４】 用記「医薬として許容しうる担体」は、本願発明の化合物と一緒に患者に対し
て投与されうる、そしてそれらの医薬活性を無効にしないところの無毒性担体を
指す。
【００４５】 本願発明の医薬組成物に使用されうる、医薬として許容しうる担体は、これだ
けに制限されることなく、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム
、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリ
ン酸、グリシン、ソルビン酸、カリウム・ソルベート、飽和植物脂肪酸の一部グ
リセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナト
リウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛酸、コロイド・ケイ酸、三
ケイ酸マグネシウム、ポリビニル・ピロリドン、セルロースを基にした物質、ポ
リエチレン・グリコール、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリアク
リル酸、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂
、及び自己乳化薬物送達システム（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕ
ｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）（ＳＥＤＤＳ）、例えばα−トコフェ
ロール、コハク酸ポリエチレングリコール１０００又は他の類似の重合体の送達
基質を含む。
【００４６】 活性成分として式Ｉの化合物のみを含む医薬組成物において、これらの組成物
を投与する方法は、患者に対して、付加的な薬剤を投与するステップを付加的に
含みうる。前述の薬剤は、これだけに制限されることなく、抗炎症剤、基質メト
ロプロテアーゼ・阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカイン・アンタゴニ
スト、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、サイトカイン、成長因子、免疫賦活
剤、プロスタグランジン又は抗血管過剰増殖化合物を含む。
【００４７】 用語「医薬として有効な量」は、患者における、ＩＬ−１、アポトーシス、Ｉ
Ｌ−１８又はＩＦＮ−γ仲介疾患の治療又は改善に有効な量を指す。用語「医薬
として有効な量」は、患者における、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ−１８又は
ＩＦＮ−γ仲介疾患の予防又は大幅な減少に有効な量を指す。
【００４８】 本願発明の化合物は、インビボにおけるＩＬ−１８及びＩＦＮ−γレベルを制
御する、そして疾患を治療するあるいは進行又はＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ
−１８若しくはＩＦＮ−γにより仲介される作用の重症度を軽減するために、慣
例のやり方により利用されうる。前述の治療方法、それらの投与レベル及び必要
条件は、利用可能な方法及び技術から、当業者により選ばれる。
【００４９】 例えば本願発明の化合物は、医薬として許容しうるやり方で、それらの疾患の
重症度の軽減に有効な量で、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ−１８又はＩＦＮ−
γ仲介疾患を患う患者に対して投与するために、医薬として許容しうるアジュバ
ントと取り合わされうる。
【００５０】 あるいは、本発明の化合物を、長期間にわたって、ＩＬ−１、アポトーシス、
ＩＬ−１８又はＩＦＮ−γにより仲介される疾患に対して、個体を治療又は防護
するための組成物及び方法において用いうる。当該化合物を、医薬組成物におけ
る酵素阻害剤の通常の使用に合致した様式で、単独の形又は本発明のその他の化
合物と共に用いる形のいずれかの組成物において用いうる。例えば、本発明の化
合物を、ワクチンにおいて通常用いられる医薬上容認されるアジュバントと組み
合せて、そして長期間にわたって、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ−１８又はＩ
ＦＮ−γにより仲介される疾患に対して、個体を防護するために、予防上有効な
量で投与しうる。
【００５１】 式Ｉの化合物を、ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ−１８又はＩＦＮ−γにより
仲介される疾患に対する治療又は予防の効果を高めるために、その他のカスパー
ゼ又はＩＣＥ阻害剤と共に共投与してもよい。
【００５２】 更に、本発明の化合物を、通常の抗炎症剤、又はマトリクスメタロプロテアー
ゼ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、及びＩＬ−１β以外のサイトカインのア
ンタゴニストのいずれかと組み合せて用いうる。
【００５３】 本発明の化合物を、また、ＩＬ−１により仲介される疾患の徴候、例えば炎症
を抑制又は治療するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトアルフ
ァーインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦメチオニンエンケファリン
、インターフェロン−アルファ、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、
ナルトレキソン、及びＥＰＯ）と、プロスタグランジンと、又は抗ウイルス剤（
例えば、３ＴＣ、ポリスルフェート化多糖、ガニクロビル、リバビリン、アシク
ロビル、アルファインターフェロン、トリメトトレキセート及びファンシクロビ
ル）、又はこれらのプロドラッグ、又は関連する化合物と組み合せて投与するこ
ともできる。
【００５４】 本発明の化合物を、その他の薬剤による治療と組み合せて投与する場合、それ
らを、患者に、順次に、又は同時に投与しうる。あるいは、本発明の治療又は予
防用の組成物は、式Ｉの化合物と、その他の治療剤又は予防剤との組み合せを含
んでなる。
【００５５】 本発明の医薬組成物を、経口で、腸管外に、吸入スプレーにより、局所的に、
直腸に、鼻に、頬に、膣に、又は移植された貯蔵物により投与しうる。経口投与
が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の通常の、毒性のない、医薬上容認さ
れる担体、アジュバント又は賦形剤を含有しうる。いくつかの場合、その調合剤
のpHを、調合された化合物又はその投与形の安定性を高めるために、医薬上容認
される酸、塩基又は緩衝剤により調整しうる。本文では、腸管外投与という用語
は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内、及
び頭蓋内への注射又は注入を含む。
【００５６】 当該医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物の形、例えば、水性又は油性の無
菌注射用懸濁液であってよい。この懸濁液を、当分野に既知の方法に従って、適
当な分散剤又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ ８０）及び沈殿防止剤を用いて、調
合しうる。この無菌注射用調製品は、また、毒性のない、腸管外投与に適合する
希釈剤又は溶剤による無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオー
ルによる溶液であってもよい。容認されうる賦形剤及び溶剤として、マンニトー
ル、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を用いうる。更に溶剤又は懸
濁溶媒として、通常、無菌の不揮発性油が用いられる。そのために、任意の無菌
の不揮発性油、例えば合成のモノ又はジグリセリドを用いうる。脂肪酸、例えば
オレイン酸及びそのグリセリド誘導体が、注射用調製品において有用であり、同
様に、医薬上容認される天然の油、例えばオリーブ油又はひまし油、特にそれら
のポリオキシエチレン化された種類も有用である。この様な油性溶液又は懸濁液
は、また、長鎖アルコール性希釈剤又は分散剤、例えばPharmacopeia Helvetica
に記載のもの、又は同様なアルコールを含有してもよい。
【００５７】 本発明の医薬組成物を、任意の適当な経口投与剤の形で、例えば、限定でなく
、カプセル剤、錠剤、及び水性の懸濁液や溶液の形で経口投与しうる。経口投与
用の錠剤の場合、通常用いられる担体は、ラクトース及びコーンスターチである
。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に用いられる。カプセル
剤の形で経口投与する場合、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチ
である。水性の懸濁液及び溶液、及びプロピレングリコールを経口投与する場合
、当該活性成分を、乳状化剤及び懸濁化剤と組み合せる。所望ならば、一定の甘
味料及び／又は香料及び／又は着色料を加えうる。
【００５８】 本発明の医薬組成物を、また、直腸投与のために、座剤の形で投与してもよい
。この様な組成物を、本発明の化合物を適当な非刺激性の賦形剤と共に混合する
ことにより調製することができ、そしてその賦形剤は、室温で固体であるが、直
腸温度では液体であるものであり、従って直腸内で融解して、当該活性成分を放
出する。その様な物質は、例えば、限定でなく、カカオバター、蜜ろう及びポリ
エチレングリコールである。
【００５９】 望まれる治療が、局所投与により容易に到達しうる領域又は器官に関わる場合
、本発明の医薬組成物の局所投与が特に有用である。皮膚に局所投与する場合、
当該医薬組成物を、担体中に懸濁又は分散された状態で当該活性成分を含有する
適当な軟こうとして調合するべきであろう。本発明の化合物の局所投与のための
担体は、例えば、限定ではなく、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリ
コール、ポリオキシエチレン、ポレオキシプロピレン化合物、乳状性ワックス及
び水である。あるいは、当該医薬組成物を、担体中に懸濁又は分散された状態で
当該活性化合物を含有する適当なローション又はクリームとして調合することが
できる。適当な担体は、例えば、限定でなく、鉱物油、ソルビタンモノステアレ
ート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール
、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水である。本発明の医薬
組成物を、また、直腸用の座剤又は適当な浣腸剤として、下部腸管に局所適用す
ることもできる。局所投与される経皮パッチも本発明に含まれる。
【００６０】 本発明の医薬組成物を、鼻用のエアロゾル又は吸入により投与しうる。この様
な組成物を、医薬調剤分野に周知の技術に従って調製し、そして塩水溶液として
、ベンジルアルコール又はその他の適当な保存剤、生体利用性を高めるための吸
収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は、当分野に既知のその他の溶解剤又は
分散剤を用いて、調製しうる。
【００６１】 ＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ−１８及びＩＦＮ−γにより仲介される疾患の
予防及び治療のための単独療法では、約０．０１〜約１００mg／kg体重／日、好
ましくは０．５〜約７５mg／kg体重／日、そして最も好ましくは約１〜５０mg／
kg体重／日の当該活性成分の投与量が有用である。前記の疾患は、例えばブドウ
膜炎、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染疾患、変性疾
患、壊死性疾患、炎症性腹膜炎、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼
吸困難症候群、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮
症、慢性甲状腺炎、グレーブ病、自己免疫胃炎、インスリン依存性真性糖尿病（
Ｉ型）、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活性
型肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、
移植片対宿主疾患、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連骨障害、白血病及び関連障
害、脊髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色種
、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血性ショック、細菌性赤痢、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、脳虚血、心筋虚血、心筋梗塞、うっ血性心不全、ハ
ンチントン病、アテローム性腫脈硬化症、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩ
ＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、発作に因る神経学的損傷、潰瘍
性結腸炎、伝染性肝炎、若年型糖尿病、扁平苔癬、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性
肝硬変、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚病、赤芽球ろう、再生不
良性貧血、筋萎縮性側索硬化症、ネフローゼ症候群、並びに、過剰食事性アルコ
ール摂取又はウイルス、例えばＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＧＶ、黄熱病ウイルス、デン
グ熱ウイルス、及び日本脳炎ウイルスを原因として、炎症又は壊死部分を有する
全身性の疾患又は、肝臓又はその他の臓器に有効に限局する疾患である。
【００６２】 典型的には、本発明の医薬組成物を、１日あたり約１〜５回、あるいは連続注
入により投与するだろう。この様な投与を、長期又は短期治療として用いること
ができる。単一投与剤形で製造するために担体物質と組み合せうる当該活性成分
の量は、治療対象及び投与の特定の様式に依存して変動するだろう。典型的な製
剤は、約５〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有するだろう。好ましくは、
この様な製剤は、約２０〜約８０％の活性化合物を含有する。
【００６３】 本発明の組成物が、式Ｉの化合物と、１又は複数の追加治療剤又は予防剤との
組み合せを含んでなる場合、その化合物及び追加した薬剤は、双方共に、単独治
療方式において標準的に投与される投与量の約１０〜８０％の投与量レベルで存
在すべきであろう。
【００６４】 患者の症状の改善にあたって、必要ならば、本発明の化合物、組成物又は組み
合せ物の保守的投与量を投与してよい。続いて、投与の用量又は頻度、又はその
両者を、症状の程度に応じて、改善した症状が維持される程度まで減らしうる。
その症状が望ましいレベルまで軽減した時に、治療を止めるべきであろう。しか
し、患者は、なんらかの再発又は病症状に応じて、長期間ベースで、断続的に治
療を必要とすることがある。
【００６５】 当業者には明かである通り、前記の投与量より低い、又は高い投与量が必要な
ことがある。ある特定の患者のための特定の投与量及び治療様式は、種々の要因
、例えば、用いる化合物の活性、年齢、体重、総合的健康状態、性別、食事、投
与期間、排出速度、薬物の組み合せ、疾患の重症度と経過、及びその疾患に対す
る患者の素質、そして治療担当医の判断に依存するだろう。
【００６６】 本発明の化合物により治療又は予防しうるＩＬ−１又はアポトーシス仲介性の
疾患は、例えば、限定でなく、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖障害、感染疾患
、及び変性疾患である。本発明の化合物により治療又は予防しうるアポトーシス
仲介性疾患は、例えば変性疾患である。
【００６７】 治療又は予防しうるＩＬ−１又はアポトーシス仲介性の炎症疾患は、例えば、
限定でなく、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、及び成人呼吸困難症候群で
ある。好ましくは、当該炎症疾患は骨関節炎又は急性膵炎である。
【００６８】 治療又は予防しうるＩＬ−１又はアポトーシス仲介性の自己免疫疾患は、例え
ば、限定でなく、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強
皮症、慢性甲状腺炎、グレーブ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免
疫胃炎、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫溶血性貧血、自己免疫
好中球減少症、血小板減少症、慢性活性型肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、
炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患である
。好ましくは、当該自己免疫疾患は、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クロー
ン病、乾癬、又はアトピー性皮膚炎である。
【００６９】 治療又は予防しうるＩＬ−１又はアポトーシス仲介性の破壊性骨障害は、例え
ば、限定でなく、骨粗しょう症及び多発性骨髄腫関連骨障害である。
【００７０】 治療又は予防しうるＩＬ−１又はアポトーシス仲介性の増殖性疾患は、例えば
、限定でなく、白血病及び関連障害、脊髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、
慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫である。
【００７１】 治療又は予防しうるＩＬ−１又はアポトーシス仲介性の感染疾患は、例えば、
限定でなく、敗血症、敗血性ショック、細菌性赤痢である。
【００７２】 本発明の化合物により治療又は予防しうるＩＬ−１又はアポトーシス仲介性の
変性又は壊死性疾患は、例えば、限定でなく、アルツハイマー病、パーキンソン
病、脳虚血、及び心筋虚血である。好ましくは、当該変性疾患はアルツハイマー
病である。
【００７３】 本発明の化合物によって処置され、又は予防され得るＩＬ−１又はアポトーシ
ス仲介変性疾患は、限定しないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血
、心筋虚血、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳
炎、老化、脱毛症、及び発作に因る神経学的損傷、を含む。
【００７４】 炎症性又はアポトーシス性の成分を有する他の疾患も、本発明の化合物によっ
て処置又は予防され得る。その様な疾患は、全身性疾患又は肝臓若しくは他の器
官において局在している作用を有する疾患のこともあり、そして例えば過剰食事
性アルコール摂取又はウイルス、例えばＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＧＶ、黄熱病ウイル
ス、デング熱ウイルス、及び日本脳炎ウイルスによって起こることもある。
【００７５】 本発明の化合物によって処置又は予防され得るＩＬ−１８−又はＩＦＮ−γ−
仲介疾患は、限定しないが、炎症、感染、自己免疫、増殖、神経変性及び壊死性
の症状を含む。
【００７６】 処置又は予防され得るＩＬ−１８−又はＩＦＮ−γ−仲介炎症疾患は、限定し
ないが、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾
患、クローン病、潰瘍性結腸炎、脳虚血、心筋虚血及び成人性呼吸困難症候群を
含む。好ましくは、炎症性疾患はリウマチ様関節炎、潰瘍性結腸炎、クローン病
、肝炎又は成人性呼吸困難症候群である。
【００７７】 処置又は予防され得るＩＬ−１８−又はＩＦＮ−γ−仲介感染性疾患は、限定
しないが、感染性肝炎、敗血症、敗血症ショック及び細菌性赤痢を含む。
【００７８】 処置又は予防され得るＩＬ−１８−又はＩＦＮ−γ−仲介自己免疫疾患は、限
定しないが、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グ
レーブ病、自己免疫胃炎、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病
、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、重症筋無力症、
多発性硬化症、乾癬、苔癬、移植片対宿主疾患、急性皮膚筋炎、湿疹、原発性肝
硬変、肝炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、赤芽球労、再生
不良性貧血、筋萎縮性側索硬化症及びネフローゼ症候群を含む。好ましくは、自
己免疫疾患は糸球体腎炎、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）、若年性糖尿病
、乾癬、移植片対宿主疾患又は肝炎である。
【００７９】 処置又は予防され得る、更に好ましい疾患又は症状は、リウマチ様関節炎、炎
症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎、炎症性腹膜炎、筋萎縮性側索
硬化症、敗血症ショック、膵炎、外傷性脳障害、器官移植拒絶、骨粗鬆症、骨関
節炎、喘息、ブドウ膜炎、乾癬、アルツハイマー病、心筋梗塞、うっ血性心不全
、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎又は白血病及び
関連障害、例えば骨髄異形性症候群又は多発性骨髄腫を含む。
【００８０】 従って、本発明の１つの態様は、対象者のＩＬ−１又はアポトーシス仲介疾患
を処置又は予防するための方法であって、前記対象者に任意の化合物、医薬組成
物、又は本明細書に記載の組み合わせ及び医薬として許容される担体を投与する
段階を含んで成る方法を提供する。
【００８１】 本発明の別の態様は、対象者のＩＬ−１８産生を低下させるための方法であっ
て、前記対象者に任意な化合物、医薬組成物、又は本明細書に記載の組み合わせ
及び医薬として許容される担体を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００８２】 本発明の更に別の態様は、対象者のＩＦＮ−γ産生を低下させるための方法で
あって、前記対象者に任意な化合物、医薬組成物、又は本明細書に記載の組み合
わせ及び医薬として許容される担体を投与することを含んで成る方法を提供する
。
【００８３】 本発明はＩＬ−１、アポトーシス、ＩＬ−１８、及びＩＦＮ−□−仲介疾患を
予防し、そして処置するための、本明細書で開示されている化合物の使用に焦点
を当てているが、本発明の化合物はまた、他のシステインポプロテアーゼの阻害
剤として使用され得る。
【００８４】 本発明の化合物はまた、カスパーゼ又は、限定しないが、ＩＣＥを含む他のシ
ステインプロテアーゼと効率的に結合する市販の試薬としても有用である。市販
の試薬として、本発明の化合物、及びそれらの誘導体は、ＩＣＥ及びＩＣＥ相同
体の生化学的アッセイ又は細胞アッセイにおいて標的ペプチドのタンパク質分解
を防ぐために使用されることがあり、あるいはアフィニティークロマトグラフィ
ー利用のための拘束される基質として安定樹脂と結合するために誘導体化される
ことがある。市販のプロテアーゼ阻害剤を特徴づけるこれら及び他の使用は、当
業者にとって明らかであるだろう。
【００８５】 本発明を更に完全に理解するために、以下の例を記載する。これらの例は例示
目的のみであり、そして決して本発明の限定するものとして解釈されるべきでは
ない。合成例 １−〔２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチ
ル−ブチリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テ
トラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（Ｉ−Ａ）の調製２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル酪酸（２） 氷（５００ｇ）及び水（５００ml）中のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１）（５０
．０ｇ、３８．０mmol）及びＮａＨＣＯ3 （９６．０ｇ、１１４mmol）の溶液に
対して、ヘロロギ酸ベンジル（６５．０ml、７４．０mmol）を加え、そして反応
物を０℃で３時間、次に室温で１８時間撹拌した。０．１ＮのＮａ2 ＣＯ3 を油
層が消滅するまで加え、そしてこの溶液を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２％５
００ml）で洗浄した。氷冷した水層を、１２ＮのＨＣｌを用いてpH１まで酸性化
し、続いてＥｔＯＡｃ（３×３５０ml）を用いて抽出した。一緒にした有機抽出
物をＮａ2 ＳＯ4 上で脱水し、濾過し、そして蒸発させて表題の化合物を無色の
油として生成せしめた（８２．４ｇ、８１．５％の収率）：
【００８６】
【化１２】
【００８７】１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）− ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３） ０℃のＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ml）及び無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１
０ml）中の２（６．０１ｇ、２．０mmol）の溶液に、ＨＯＢＴ（３．１６ｇ、２
．０mmol）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボ
ジイミド塩酸塩）（７．１９ｇ、４．０mmol）及びＬ−プロリン−ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（４．２２ｇ、２．０mmol）を加えた。この溶液を０℃で１０分間
、続いて室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生じた油をＥ
ｔＯＡｃに溶解し、それを水（３×２００ml）及び塩溶液（２００ml）で洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で脱水し、濾過し、そして蒸発させて粗製生成
物を生成せしめた。シリカゲル上でのヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜８０／
２０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーは、無色の油として表題の化合
物を生成せしめた（８．３０ｇ、８７．５％の収率）：
【００８８】
【化１３】
【００８９】１−〔２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル −ブチリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４） の合成 ＭｅＯＨ（２００ml）中の３（１９．０ｇ、４５．４mmol）の溶液に、ＥｔＯ
Ａｃ（５０ml）中の１０％活性型Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を加え、そして反応物を
水素下で１８時間撹拌した。この溶液をセライトを介して濾過し、そして溶媒を
蒸発させて、粘稠性の無色の油を生成せしめた。遊離アミンを乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＤＭＦ（２：１、１２０ml）に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、そして４−
アミノ−３−クロロ安息香酸（７．７９ｇ、４５．４mmol）及びＤＩＰＥＡ（７
．９０mL、４５．４mmol）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、続いてＥＤＣ（
１１．３２ｇ、５９．１mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間、続いて室温
で１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ml）で希釈し、０．５Ｎの
ＮａＨＳＯ4 （２×２５０mL）、１０％ＮａＨＣＯ3 （２×２５０mL）、飽和Ｎ
ａＣｌ（１５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水し、そして乾燥するまで蒸発
させた。シリカゲル上でのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（９９／１〜９８／２％）を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーは、白色の固体として表題の化合物
を生成せしめた（１９．２５、９７％の収率）：
【００９０】
【化１４】
【００９１】 分析的ＨＰＬＣ（シアノカラム）：１２．５９分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ
＝４３８．５（Ｍ＋Ｈ）。１−〔２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル −ブチリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（５）の合成 ＣＨ2 Ｃｌ2 （３０mL）中の４（１５．９ｇ、３６．３mmol）の溶液に、ＴＦ
Ａ（トリフルオロ酢酸）（３０mL）を加え、そしてこの溶液を窒素下で、室温で
３時間撹拌した。反応物をビーカー（１Ｌ）に移し、そしてＣＨ2 Ｃｌ2 （６０
mL）で希釈した。０℃のこの溶液に、固体のＮａＨＣＯ3 （３９ｇ、４６mmol）
を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３００mL）とＨ2 Ｏ（３００mL）との間に分配する
前に１５分間撹拌した。抽出後、水層をpH４〜５に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ4 ）し、そして乾燥するまで蒸発させて、
白色固体として５を生成せしめた（１４．０ｇ、定量的な収率）：
【００９２】
【化１５】
【００９３】 分析的ＨＰＬＣ（シアノカラム）：８．２４分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝
３８２．４（Ｍ＋Ｈ）。１−〔２−（４−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−３，３−ジメチル −ブチリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（２−エトキシ−５−オキソ−テト ラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド（Ｉ−Ａ）の合成 ０℃の ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０mL）中の６（５．０５ｇ、２２．０mmol）の溶液
に、１，３−ジメチルバルビツール酸（ＤＭＢＡ）（３．７８ｇ、２４．２mmol
）及びＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 （０．１５ｇ、０．１３mmol）を加えた。１０分後、
ＤＭＦ（２５mL）中の５（８．４０ｇ、２２．０mmol）の溶液に、続けてジイソ
プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７．６６mL、４４．１mmol）、（２．９
８ｇ、２２．０mmol）及びＥＤＣ（５．０６ｇ、２６．４mmol）を加えた。この
溶液を０℃で１０分間、続けて室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（
２００mL）で希釈し、０．５ＮのＮａＨＳＯ4 （２×２００mL）、１０％ＮａＨ
ＣＯ3 （２×２００mL）、飽和ＮａＣｌ（１×５００mL）で希釈し、無水ＭｇＳ
Ｏ4 上で脱水し、そして乾燥するまで蒸発させた。シリカゲル上でのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（９９／１〜９８／２％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーは、白色固体として表題の化合物を生成せしめた（１１．２０、７７％の
収率）：
【００９４】
【化１６】
【００９５】 分析的ＨＰＬＣ（シアノカラム）：１３．１０分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ+ ）ｍ／ｅ
＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ）、融点＝９６〜９９℃。経口薬理動態学 雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅラット（Harlan, Indianapolis, IN, ３０
０〜３５０ｇ）をケタミン／セラクタール（ｒｏｍｐｕｎ）混合液の筋肉内注射
によって麻酔した。ＰＥ−５０カニューレを、動脈血の試料採取のために右の頸
動脈に挿入した。ラットは、研究に使用する前に、手術からの回復のために一晩
（１６時間）放置した。試験化合物は、５０mg／kg １００％プロピレングリコ
ール（ＰＥ）と一緒に１０mL／kgの投与量で経口投与した。血液試料（〜０．３
０mL）を投与から０．２５、０．５０、１．０、１．５、２．３、４、６、及び
８時間後に採取し、血漿を遠心によって分離し、そして解析まで−８０℃で保存
した。血漿試料の定量は、下文に詳述するものと同様に、グラジエントＨＰＬＣ
／ＭＳ／ＭＳを用いて行った：ラット血漿中のＩＣＥ阻害剤の定量のためのＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法 試料の調製 １．１００mlの血漿をエッペンドルフ遠心管に等分する。
【００９６】 ２．等量のアセトニトリルを血漿に加え、血漿タンパク質を沈澱させる。
【００９７】 ３．試料を２分間ボルテックスし、そして１４，０００rpm で３分間遠心する
。
【００９８】 ４．１００μｌの上清を１２mmのＨＰＬＣ液体試料容器に載せる。
【００９９】 ５．２０μｌの外部標準を１００μｌのアリコートに加え、機器の応答におけ
る変化を監視する。
【０１００】 ６．１０μｌの試料を、質量分析計を介する解析のために注入する。ＨＰＬＣ機器パラメーター ＨＰＬＣ：Hewlett Packard HP1100 Binary Solvent Delivery システム。ＨＰＬＣグラジエント条件 Ａ＝Ｈ2 Ｏ ０．２％ギ酸 Ｂ＝アセトニトリル０．２％ギ酸
【０１０１】
【表１】
【０１０２】 ＨＰＬＣ分析カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｐｈｅｎｙｌ−１ Ｈｙｐｅｒｓｉ
ｌ ２．０×１００mm、５μ １２０Å細孔細孔サイズ、Ｐ／Ｎ＃ １０５−３
６−２ インジェクション容量： １０μｌ 流速： ０．２０mL／分質量分析装置パラメーター 装置：Micromass Quattro Ultima, Tandem Mass Spectrometer イオン化技術： オルソゴナル・スプレー（ＥＳＩ） 極性： 陽 滞留時間： ３００ｍ秒 一時停止時間： ５ｍ秒 スキャン時間： ０．９秒 スキャン・モード： ＭＲＭ（多反応モニタリング） イオン／トランジション： 化合物Ｉ−Ａ ｍ／ｚ５０９．１−２４３．１ 化合物II ｍ／ｚ４８１．１−２１５．１薬理動態パラメーター 上記血漿濃度データの薬理動態分析を、非コンパートメント法（ｎｏｎｃｏｍ
ｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ）を用いて実施した。曲線下の面積（Ａ
ＵＣ(0-t) ）を、線形台形方法を用いて時刻０から最後の計測時点まで推定した
。除去速度（ke）を、血漿濃度−時間曲線の終期からの対数−線形回帰により推
定した。上記曲線の尾の下の面積を、最後に計測された濃度対keの比として推定
した。時刻０から無限までの上記曲線下の面積（ＡＵＣ（０〜∞））を、上記尾
下の面積をＡＵＣ（０−ｔ）に加えることにより得た。推定半減期を、０．６９
３／keとして推定した。ピーク血漿濃度（Ｃmax ）に関して観察された値を、記
録した。
【０１０３】
【表２】
【０１０４】 上記表１は、化合物Ｉの薬理動態値を、構造が密接に関連する化合物Ａ及びＢ
と、比較する。上記データから分かるように、Ｃmax とＡＶＣは、他の２つの化
合物に関してよりも化合物Ｉに関してかなり高い。
【０１０５】 我々は、本発明の多くの態様を記載してきたが、我々の基本的構成を変更して
、本発明の物及び方法を使用する他の態様を提供することができるということは
、明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/10 3/10 5/14 5/14 7/04 7/04 7/06 7/06 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 35/04 35/04 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｋ 5/06 ＺＮＡ Ｃ０７Ｋ 5/06 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ワナメーカー，マリオン アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01775，ストー，ハーバード ロード 375 (72)発明者 デービス，ロバート アメリカ合衆国，マサチューセッツ 09109，ケンブリッジ，ウェルドン スト リート 225，アパートメント ２ケー Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA07 BA01 BA08 BA10 BA14 CA59 DC50 MA01 NA14 NA15 ZA021 ZA151 ZA161 ZA361 ZA45 ZA511 ZA551 ZA591 ZA661 ZA701 ZA751 ZA811 ZA891 ZA941 ZA961 ZA971 ZB051 ZB071 ZB111 ZB151 ZB261 ZB271 ZB311 ZB351 ZC061 ZC202 ZC351 ZC412 ZC551 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 EA20 FA10

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 により表される化合物又は医薬として許容されるその誘導体。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される担体、
    アジュバント又は媒体を含む医薬組成物。
  3. 【請求項３】 患者における、ＩＬ−１仲介疾患、アポトーシス仲介疾患、
    炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染疾患、変性疾患、壊
    死性疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス仲介疾患、ブドウ膜炎、炎
    症性腹膜炎、骨関節炎、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、リウマ
    チ様関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブ病（Ｇ
    ｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫胃炎、インスリン依存性真性糖尿病
    （Ｉ型）、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活
    性型肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓ
    ｅａｓｅ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、骨粗しょう症、白血
    病及び関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白
    血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色種、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、
    敗血性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、心
    筋虚血、心筋梗塞、うっ血性心不全、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’
    ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アテローム性腫脈硬化症、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化
    症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、発作に因る神経学的損
    傷、潰瘍性結腸炎、外傷性脳傷害、臓器移植拒絶、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝
    炎、黄熱病、デング病、又は日本脳炎から選ばれる疾患の治療又は予防方法であ
    って、上記患者に、請求項２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む前記
    方法。
  4. 【請求項４】 前記疾患が、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病
    、潰瘍性結腸炎、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腹膜炎、敗血症ショック、膵炎、
    外傷性脳傷害、臓器移植拒絶、骨粗しょう症、骨関節炎、喘息、乾癬、アルツハ
    イマー病、心筋梗塞、うっ血性心不全、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化
    症、アトピー性皮膚炎、白血病及び関連障害、脊髄形成異常症候群、ブドウ膜炎
    又は多発性骨髄腫である、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 患者におけるＩＣＥ仲介機能を阻害する方法であって、上記
    患者に、請求項１に記載の化合物又は請求項２に記載の医薬組成物を投与するス
    テップを含む前記方法。
  6. 【請求項６】 患者におけるＩＬ−１８又はＩＦＮ−γ産生を低下させる方
    法であって、上記患者に、請求項１に記載の化合物又は請求項２に記載の医薬組
    成物を投与するステップを含む前記方法。
  7. 【請求項７】 患者における、ＩＬ−１仲介疾患、アポトーシス仲介疾患、
    炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染疾患、変性疾患、壊
    死性疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス仲介疾患、炎症性腹膜炎、
    骨関節炎、膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、
    ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブ病（Ｇ
    ｒａｖｅ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫胃炎、インスリン依存性真性糖尿病
    （Ｉ型）、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、慢性活
    性型肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓ
    ｅａｓｅ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、骨粗しょう症、白血
    病及び関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白
    血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色種、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、
    敗血性ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、心
    筋虚血、心筋梗塞、うっ血性心不全、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’
    ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アテローム性腫脈硬化症、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化
    症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、発作に因る神経学的損
    傷、潰瘍性結腸炎、外傷性脳傷害、臓器移植拒絶、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝
    炎、黄熱病、デング病、又は日本脳炎から選ばれる疾患の治療又は予防のための
    医薬の製造における、請求項１に記載の化合物又は請求項２に記載の医薬組成物
    の使用。
  8. 【請求項８】 前記疾患が、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病
    、潰瘍性結腸炎、炎症性腹膜炎、筋萎縮性側索硬化症、敗血症ショック、膵炎、
    外傷性脳傷害、臓器移植拒絶、骨粗しょう症、骨関節炎、喘息、乾癬、アルツハ
    イマー病、心筋梗塞、うっ血性心不全、ハンチントン病、アテローム性動脈硬化
    症、アトピー性皮膚炎、白血病及び関連障害、脊髄形成異常症候群、ブドウ膜炎
    又は多発性骨髄腫である、請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 患者におけるＩＣＥ仲介機能の阻害のための医薬の製造にお
    ける、請求項１に記載の化合物又は請求項２に記載の医薬組成物の使用。
  10. 【請求項１０】 患者におけるＩＬ−１８又はＩＦＮ−γ産生を低下させる
    ための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物又は請求項２に記載の医薬
    組成物の使用。
  11. 【請求項１１】 以下の式（II）： 【化２】 ｛式中、Ｒは、水素又は有機基から選ばれる。｝ により表される化合物。
  12. 【請求項１２】 式中、Ｒが水素又はｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる、請求
    項１１に記載の化合物。
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