JP2003528864A - 癌を処置するための相乗方法および組成物 - Google Patents
癌を処置するための相乗方法および組成物Info
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Abstract
Description
の細胞毒性活性および抗増殖性の細胞***停止活性を有する2つ以上の抗癌剤の
相乗的な使用に関する。
投与であって、外科処置および/また放射線処置と共に、そして組み合わされる
ことが多い)は、長年様々な癌の処置において広く使用されている。不運にも、
そのような利用可能な化学療法薬は患者に役に立たないことが多い。その理由と
しては、それらは多数の健康な細胞を死滅させ、その結果、医師が投与すること
ができる用量を制限する重大な副作用を生じるからである。
、癌性腫瘍は処置することが困難である。癌性腫瘍が増殖するにつれて、血管発
生は悪性細胞個体群の速い増殖と足並みをそろえることができない。それゆえに
、固形癌性腫瘍の塊は典型的には異常な血管のネットワークを示し、このものは
、正常な組織の血管と異なって、該癌性腫瘍細胞に最適な増殖のための適当な栄
養供給を与えることができない。ほとんどの癌性固形腫瘍において、非増殖性腫
瘍細胞は全腫瘍細胞個体群の大部分を構成している。その上、腫瘍細胞の大きさ
が増大するにつれて、非増殖性腫瘍細胞の割合も比例して増加する。ほとんどの
最新の抗癌剤は増殖性細胞を標的とするので、非増殖性腫瘍細胞個体群が、新生
生物疾患を治癒するために単独でまたは一緒に使用される放射線療法または化学
療法の失敗の主な一因であると考えられる。
に対してより抵抗性となる。従って、多くの腫瘍根絶方法は抗新生生物剤を投与
する前に、腫瘍の塊を減少させる減量手術の工程を含む。しかしながら、減量手
術は強力な化学療法剤と組み合わせた場合でさえも、必ずしも腫瘍の根絶をもた
らすわけではない。従って、当該分野において悪性の処置のための増殖性癌細胞
および非増殖性癌細胞の両方を標的とする新規な処置に対する要求がある。
質トランスフェラーゼのインヒビター(このものは、癌の処置に有用であり得る
)とを組み合わせて使用する組み合わせ療法について開示している。しかしなが
ら、WO98/54966は、本発明の式Iの化合物の使用については開示して
いない。
、抗癌剤としてのそれらの使用法を提示している。加えて、該特許は一般的に、
式Iの化合物が他の癌治療法と組み合わせて有用となり得ることを開示している
。しかしながら、米国特許第6,011,029号は、いずれの具体的な組み合
わせ処置をも開示しておらず、また抗癌処置として相乗的に作用する組み合わせ
処置を開示も示唆もしていない。
る。
である。
あろう。
その処置の必要な哺乳動物に、相乗的で治療学的に有効な量の、(1)抗増殖性
細胞毒性剤および抗増殖性細胞***停止剤から選ばれる少なくとも1つの薬剤、
並びに(2)式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含
むが、該細胞毒性剤および/または該細胞***停止剤を式Iの化合物と同時にま
たはその前に投与する。
置換された2−、3−もしくは4−ピリジルである。 R2は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたアラ
ルキルである。 R3およびR5は各々独立して、場合により置換された低級アルキル、場合に
より置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環である。 R4は、水素または低級アルキルである。 Z1は、CO、SO2、CO2、またはSO2N(R5)−である。そして、 nは、1または2である]
増殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞***停止剤からなる群から選ばれる少なく
とも1つの薬剤、並びに式Iの化合物および医薬的に許容し得る担体を含む。
合物の投与前に投与する。本発明の別の態様において、細胞毒性剤または細胞分
裂停止剤を式Iの化合物と同時に投与する。
な哺乳動物(ヒトが好ましい)に、相乗的で治療学的に有効な量の、(1)抗増
殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞***停止剤からなる群から選ばれる少なくと
も1つの薬剤、並びに(2)式Iの化合物を投与することを含む。
細胞***停止剤、並びに(2)式Iの化合物を組み合わせて使用することにより
、癌の処置のための相乗的な方法を得ることを見出した。本明細書で使用する用
語「相乗的」とは、本発明の方法および組成物を用いて得られる効果が、細胞毒
性剤または細胞***停止剤、および本発明の式Iの化合物を別々に含む(それら
は、本発明の方法および組成物において使用する量で含む)方法および組成物か
ら得られる効果の合計よりも大きいことを意味する。有利なことに、活性成分の
間のそのような相乗作用により、より少ない用量での一方もしくは両方の活性成
分の使用が可能となり、抗新生生物剤もしくは放射線療法のより低い用量が可能
となり、同じ用量でより大きな効能が得られ、および/または多剤耐性の確立を
防止しもしくは遅延させる。
***停止剤および細胞毒性剤からなる群から選ばれる少なくとも1つの薬剤の本
組み合わせを、処置する癌細胞の性質に応じて個別に変えることができる可能性
が含まれる。本組成物の治療学的な効果が、該抗新生生物剤および式Iの化合物
を単独で投与する場合に必要とされるであろう量よりも少ない用量の細胞毒性剤
または細胞***停止剤および式Iの化合物を用いて得ることができることも予想
される。この方法により、いずれの機構によらない有害な毒性の影響(このもの
は、同じ治療学的な効果を得るのに十分な、抗新生生物剤、式Iの化合物または
放射線療法の単独の量を投与することから生じ得る)をも避ける。該本発明の組
成物は相乗的な治療学的効果を与え、該構成成分の化合物または方法のいずれか
を単独で投与する場合の効果よりも予期しない治療学的な利点を示す。
癌の処置のための単一の抗新生生物剤を用いた先に開示されている方法よりも治
療学的な利点を与える。特に、2つ以上の独立な医薬的に活性な成分(これらの
ものは、相補的であって本質的に重なっていない活性を有する)を使用すること
により、本発明の処置方法を用いて、該組み合わせの活性を独立して且つ正確に
変えることができ、従って特定の医薬活性プロフィールを有する1つの薬物を合
成する必要がない。加えて、該組み合わせは増殖性細胞および非増殖性細胞の両
方を有効に標的とする。
またはその前に投与することができる。本発明の好ましい態様において、抗増殖
性細胞毒性剤および/または放射線療法を式Iの化合物よりも前に投与すること
ができる。本明細書で使用する用語「同時」または「同時に」とは、抗増殖性細
胞毒性剤または放射線療法、および式Iの化合物を互いに24時間以内に(12
時間が好ましく、6時間がより好ましく、3時間よりも少ないことが最も好まし
い)投与することを意味する。
したりまたは「停止」させる薬剤(このものは、本明細書において「抗増殖性細
胞***停止剤」または「停止剤」と呼ばれる)は、場合によりそのような処置の
必要な患者に投与される。そのような抗増殖性細胞***停止剤は式Iの化合物、
放射療法または細胞毒性剤と同時にまたは連続して投与することができる。
のを含むが、これらに限定されない。 癌腫(これは、膀胱癌(これは、加速性および転移性の膀胱癌を含む)、乳癌
、結腸癌(これは、結腸直腸癌を含む)、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(これは、小細
胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに肺腺癌を含む)、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌
、尿生殖器管癌、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌(これは、外分泌性膵臓
癌腫を含む)、食道癌、胃癌、胆のう癌、頚部癌、甲状腺癌および皮膚癌(これ
は、扁平上皮細胞癌腫を含む)を含む); リンパ系統の造血性腫瘍(これは、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リン
パ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非
ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、細胞球性リンパ腫およびバーケットリン
パ腫を含む); 骨髄系統の造血性腫瘍(これは、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄形成異
常症候群、骨髄性白血病および前骨髄性白血病を含む); 中枢および末梢の神経系の腫瘍(これは、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう
腫およびシュワン細胞腫(schwannomas)を含む); 間葉器官の腫瘍(これは、線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む)、およ
び 他の腫瘍(これは、メラノーマ、キセノデルマ(xenoderma)、色素沈着(pig
mentosum)、角化きょく細胞腫(keratoactanthoma)、精上皮腫、甲状腺ろ胞腫
および奇形癌腫を含む)。
の加速性または転移性の癌を処置するのに使用するのがより好ましい。
なことに、本発明の相乗的な方法は、哺乳動物宿主における腫瘍の発生を減少し
たり、腫瘍の苦しみを軽減したり、または腫瘍の退行を与える。
ーム)から送達されるかまたは小さな放射線源を埋め込むことによって送達され
るx−線またはガンマ線を含むが、これらに限定されない。放射線療法はまた、
抗増殖性細胞毒性剤とみなすこともできる。
のは、癌細胞が増加することを防止する化合物(すなわち、抗増殖性剤)を意味
する。一般的に、本発明の薬剤は2つのクラス、すなわち抗増殖性細胞毒性剤お
よび抗増殖性細胞***停止剤に分類される。細胞毒性剤は、(1)細胞がDNA
を複製する能力を妨害することによって、および(2)癌細胞における細胞死お
よび/またはアポトーシスを誘発させることによって、癌細胞が増加することを
防止する。抗増殖性細胞***剤または静止剤は、細胞の増殖を調節する細胞によ
るシグナル伝達のプロセスをモジュレートしたり、妨害したりまたは抑制するこ
とによって機能する。大部分の化学療法剤は細胞毒性であって、且つ増殖性細胞
を標的とする。
のを含む。 アルキル化剤(このものは、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキ
ルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含むが、これらに限定され
ない):ウラシルマスタード、クロルメチン(Chlormethime)、シクロホスファ
ミド(サイトキサン(Cytoxan)(登録商標)、イフォサミド、メルファラン、
クロラムブシル、ピポブロマン(Pipobroman)、トリエチレン−メラミン、トリ
エチレンチオホスファラミン、ブスルファン(Busulfan)、カルムスチン(Carm
ustine)、ロムスチン(Lomustine)、ストレプトゾシン(Streptozocin)、ダ
カルバジン(Dacarbazine)およびテモゾロミド(Temozolomide); 抗代謝剤(このものは、葉酸拮抗剤、ピリミジンアナログ、プリンアナログお
よびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含むが、これらに限定されない):
メトトレキセート、5−フルオロウラシル、フロキシウリジン(Floxuridine)
、シタラビン(Cytarabine)、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フル
ダラビンホスフェート、ペントスタチン(Pentostatine)およびゲムシタビン(
gemcitabine); 天然物およびそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質
、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシン):ビンブラスチン(Vi
nblastine)、ビンクリスチン(Vincristine)、ビンデシン(Vindesine)、ブ
レオマイシン(Bleomycin)、ダクチノマイシン(Dactinomycin)、ダウノルビ
シン(Daunorubicin)、ドキソルビシン(Doxorubicin)、エピルビシン(Epiru
bicin)、イダルビシン(Idarubicin)、アラ(Ara)−C、パクリタキセル(パ
クリタキセルはタキソール(Taxol)(登録商標)として商業的に入手可能であ
る)、ミトラミシン(Mithramycin)、デオキシコ(Deoxyco)−フォルミシン(
formycin)、ミトマイシン(Mitomycin)−C、L−アスパラギナーゼ、インタ
ーフェロン(特に、IFN−a)、エトポシドおよびテニポシド。
毒性の活性のために当該分野においてよく知られている。本発明において有用な
微小管に影響を及ぼす薬剤としては、例えば、アロコルチシン(allocolchine)
(NSC406042)、ハリコンドリン(Halichondrin)B(NSC609395)、コル
チシン(colchicine)(NSC757)、コルチシン誘導体(例えば、NSC33410
)、ドラスタチン(dolastatin)10(NSC376128)、マイタンシン(maytan
sine)(NSC153858)、リゾシン(rhizoxin)(NSC332598)、パクリタキ
セル(タキソール(登録商標)、NSC125973)、タキソール(登録商標)誘導
体(例えば、誘導体(例えば、NSC608832)、チオコルチシン(thiocolchici
ne)(NSC361792)、トリチルシステイン(NSC83265)、ビンブラスチン
スルフェート(NSC49842)、ビンクリスチンスルフェート(NSC67574)、
天然および合成のエポチロン(このものは、エポチロンA、エポチロンBおよび
ヂスコーダーモリド(discodermolide)(例えば、サービス(Service)による
(1996)、Science、274:2009)を含むが、これらに限定されない)、エストラ
ムスチン(estramustine)、ノコダゾール(nocodazole)、MAP4などを含む
が、これらに限定されない。それらの薬剤の例についてはまた、科学文献および
特許文献に記載されており、例えばブリンスキー(Bulinski)による(1997), J.
Cell. Sci., 110: 3055, 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94
: 10560-10564 ; マーラト(Muhlradt)による(1997) Cancer Res., 57: 3344-3
346;ニコラウ(Nicolaou)による(1997) Nature 387: 268-272;バスケス(Vasqu
ez)による(1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985;パンダ(Panda)による(1996)
J. Biol. Chem., 271: 29807-29812を参照。
NSC番号:125973)として商業的に入手可能な薬物を意味する。タキソール(
登録商標)は、チューブリン分子から安定化された微小管の束(このものは、有
糸***に適当な構造に再構築することができない)ヘの重合を増大させることに
よって、真核生物細胞の複製を抑制する。多数の入手可能な化学療法剤において
、パクリタキセルは薬物抵抗性の腫瘍(例えば、卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む
)についての臨床トライアルにおけるその効能のために関心を持たれている(ホ
ーキンス(Hawkins)による(1992) Oncology, 6: 17-23, ホーヴィツ(Horwitz
)(1992)によるTrends Pharmacol. Sci., 13: 134-146, ローヴィンスキー(R
owinsky)による(1990), J. Natl. Canc. inst., 82: 1247-1259)。
物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体(パク
リタキセル様化合物)、並びにそのアナログを含むが、これらに限定されない。
パクリタキセルおよびその誘導体は商業的に入手することができる。加えて、パ
クリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、並びにそのアナログの製造法は、当
該分野の当業者にとってよく知られている(例えば、米国特許第5,569,729; 5,5
65,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809
; 5,478,854; 5,478,736; 5,476,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,42
2,364; 5,411,984; 5,402,972および5,296,506を参照)。
としては、微小管安定化剤(例えば、パクリタキセル(このものは、タキソール
(登録商標)としても知られる))、ドセタキセル(docetaxel)(このものは
、タキソテレ(Taxotere)(登録商標)としても知られる))、7−O−メチル
チオメチルパクリタキセル(米国特許5,646,176号に開示されている)、4−デ
スアセチル-4−メチルカルボネートパクリタキセル、3’−tert−3’−
N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−
3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニルパクリタキセル(このも
のは、USSN60/179,965、2000年2月3日に出願、本明細書の実施例17)、
C−4−メチルカルボネートパクリタキセル(このものは、WO94/14787に開示
されている)、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デ
スオキシエポチロンA、デスエポチロンB、[1S−[1R*,3R*(E),
7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキ
シ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−
メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14
.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(このものはWO99/02514に開示され
ている)、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,1
2R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]
−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16
−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−
5,9−ジオン(このものは、USSN09/506, 481(2000年2月17日に
出願)に開示されている、本明細書における実施例7および8)、およびそれら
の誘導体、並びに微小管***剤を含むが、これらに限定されない。
ソメラーゼインヒビター;プロカルバジン;ミドザントロン;白金配位錯体(例
えば、シスプラチンおよびカルボプラチン);生物学的な反応のモディファイヤ
ー;成長インヒビター;抗ホルモン性の治療剤;ロイコボリン;テガフール(te
gafur)および造血性成長因子もまた適当である。
サメチルメラミン、チオテパ(thiotepa)、シタラビン(cytarabin)、イダト
レキセート(idatrexate)、トリメトキセート(trimetrexate)、デカルバジン
(decarbazine)、L−アスパラギナーゼ、カンプトテシン(camptothecin)、
トポテカン(topotecan)、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド(fluta
mide)、レウロプロリデ(leuroprolide)、ピリドベンゾインドール誘導体、イ
ンターフェロンおよびインターロイキンを含む。好ましいクラスの抗増殖性細胞
毒性の剤はEGFRインヒビター、Her−2インヒビター、CDKインヒビタ
ーおよびヘルセプチン(Herceptin)(登録商標)(トラスツズマブ(trastumab
))を挙げられる。特に好ましい抗増殖性細胞***停止剤としては、パクリタキ
セル、シス−プラチン、カルボプラチン、エポチロン、ゲムシタビン、CPT−
11、5−フルオロウラシル、テガフール(tegafur)、ロイコボリン(leucovo
rin)およびEGFRインヒビター(例えば、イレッサ(登録商標)(ZD1839
、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−(3
−(4−モルホリニル)プロポキシ)キナゾリンおよびOSI−774(4−(3
−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリ
ン)を挙げられる。
止剤を用いる処置より、増殖性の癌細胞を非増殖性にする。本明細書で使用する
用語「細胞***停止剤」とは「静止剤」と同義であり、このものは細胞***また
は腫瘍の増殖の速度を緩和し、その結果細胞を非増殖性とするかまたは該細胞の
挙動が非増殖性細胞の挙動に近似するいずれかの手法を意味する。本発明の典型
的な非増殖性の細胞***停止剤または「停止」剤とは、例えばホルモンおよびス
テロイド(これは、合成アナログを含む):17−α−エニチルエストラジオー
ル、ジエチルスチルベストロール(Diethylstillbestrol)、テストロステロン
(Testosterone)、プレドニゾン(Prednisone)、フルオキシメステロン(Fluo
xymesterone)、ドロモスタロノロン(Dromostanolone)プロピオネート、テス
トラクトン(Testrolactone)、メゲストロアセテート(Megestrolacetate)、
メチルプレドニゾロン(Methylprednisolone)、メチル−テストステロン、プレ
ドニゾロン、トリアムシノロン(Triamcinolone)、ホロトリアニセン(hlorotr
ianisene)、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミデ(Aminoglutethim
ide)、エストラムスチン(Estramustine)、メドロキシプロゲステロンアセテ
ート(Medroxyprogesteronacetate)、ロイプロリデ(Leuprolide)、フルタミ
ド(Flutamide)、トレラミフェン(Toremifene)、ゾラデックス(Zoladex)を
含むが、これらに限定されない。
トリックスメタロプロテナーゼインヒビター)が挙げられる。他のVEGFイン
ヒビター(例えば、抗−VEGF抗生物質)および小分子(例えば、ZD647
4およびSU6668)もまた含まれる。抗−Her2抗生物質(ジェネテック
(Genetech)製)もまた使用することができる。適当なEGFRインヒビターと
しては、EKB−569(このものは、可逆的なインヒビターである)を挙げら
れる。EFGRについて免疫特異的なイムクロン(Imclone)抗体C225およ
びsrcインヒビターをも含む。
登録商標)(ビカルタミド(bicalutamide)、アストラゼネカ(Astra Zeneca)
製)(このものは、アンドロゲン依存性の癌腫を非増殖性とする)を挙げられる
。細胞***停止剤の更なる別例としては、抗エストロゲン性のタモキシフェン(
このものは、エストロゲン依存性の乳癌の増殖または成長を抑制する)を挙げら
れる。細胞による増殖性シグナルの伝達のインヒビターとしては、細胞***停止
剤を挙げられる。例えば、上皮細胞成長因子、Her−2インヒビター、MEK
−1キナーゼインヒビター、MAPKキナーゼインヒビター、PI3インヒビタ
ー、SrcキナーゼインヒビターおよびPDGFインヒビターを挙げられる。
れらは、固形腫瘍への血流を遮断することによってそれらから栄養を奪うことに
より、癌細胞を静止させる。去勢(これも、アンドロゲン依存性の癌腫を非増殖
性とする)をも使用することができる。血流の外科的な遮断以外の方法による飢
餓もまた、細胞***停止剤の別例である。特に好ましい種類の抗血管性細胞***
停止剤としては、コンブレタスタチン(combretastatins)を挙げられる。他の
典型的な細胞***停止剤としては、例えばMETキナーゼインヒビター、MAP
キナーゼインヒビター、非受容性および受容性チロシンキナーゼのインヒビター
、インテグリン情報伝達のインヒビター、並びにインスリン様成長因子受容体の
インヒビターを含む。
せの投与を含む。例えば、本明細書で提示するデータは、ヒト前立腺癌MDA−
PCa−2b異種移植片を式Iの化合物を用いて処置する前に、宿主動物を外科
的に去勢することによって、該移植片は静止することを示す。
当業者にとって知られる。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されてい
る。例えば、化学療法剤の多数の投与については、「Physicians' Desk Referen
ce」(PDR), 例えば1996編 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1
742, USA)(このものは本明細書の一部を構成する)に記載されている。
、場合により置換された2−チエニルまたは場合により置換された1−ピペリジ
ニルであり; R4は、水素またはメチルであり; Z1は、CO、SO2またはSO2N(R5)−であり; R5は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェ
ニルであり、そして nは、1である。
、式中、 R1は、CNであり; R2は、場合により置換されたベンジルであり; R3は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
、場合により置換された2−チエニルまたは場合により置換された1−ピペリジ
ニルであり; R4は、水素またはメチルであり; Zは、COまたはSO2であり;そして、 nは、1である。
5−ブロモ−2−チエニル、フェニル、4−メトキシフェニルまたは1−ピペリ
ジニルであり; R4は、水素であり; Zは、SO2であり;そして、 nは、1である。
化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。 (R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イ
ルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル; (R)−7−シアノー2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−4−(1−オキソブチル)−3−(フェニルメチル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−4−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−7−シアノ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−
3−(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−4−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−3−
(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル−4−(フェニルスルホニル)
−1H−1,4−ベンゾアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(プロピルスルホニル
)−1H−1,4−ベンゾアゼピン; (R)−4−(ブチルスルホニル)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)
−1H−1,4−ベンゾアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(1−ピペリジニルス
ルホニル)−1H−1,4−ベンゾアゼピン; (R)−4−(3−メトキシプロピルスルホニル)−7−シアノ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フ
ェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン。
ルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルのメタンスルホン酸塩は、本
発明の方法および組成物における使用に特に好ましい。
タキセル、7−O−メチルチオメチルパクリタキセル、4−デアセチル−4−メ
チルカルボネートパクリタキセル、3’−tert−ブチル−3’−N−ter
t−ブチルオキシカルボニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−3’−N−
デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニルパクリタキセル、C−4メチルカル
ボネートパクリタキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチ
ロンD、デスオキシエポチロンA、デスオキシエポチロンB、[1S−[1R* ,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,
11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メ
チル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキ
サビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンおよび[1S−[1
R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−
3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]
−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,1
7−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンからなる
群から選ばれる。式Iの化合物は、(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(
2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニト
リルまたはその医薬的に許容し得る塩である。
合物は(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4
−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容
し得る塩である。
ヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2
−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシク
ロ−[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであって、式Iの化合物は
(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イル
メチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る
塩である。
標)、タモキシフェン、並びに外科的および化学的な去勢からなる群から選ばれ
る)を使用する方法は、本発明の組み合わせ方法において使用するのに特に好ま
しい。
アルカ」(別の基の一部として)は、炭素数が1〜6個(1〜4個が好ましい)
の無置換アルキル基を意味する。
意味する。好ましいアラルキル基はベンジルである。
環式の芳香族炭化水素基を意味する。本明細書における典型的なアリールとして
は、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基を挙げられる。
の環状基を意味する。このものは、4〜7員の単環式、7〜11員の二環式また
は10〜15員の三環式であって、少なくとも1つの炭素原子を含有する環内に
少なくとも1つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各々
の環は、窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を1、2、3または4個
有し、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子もまた場合により酸化されていても
よく、該窒素ヘテロ原子もまた場合により4級化されていてもよい。該ヘテロ環
基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。
ドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサ
ジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキシピペラジニル、2−オキ
ソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、
4−ピペリドニル、ピリジル、N−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル
、ピリダジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、テトラヒドロチオピ
ラニルスルホン、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒ
ドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタ
ニル、チイラニル(thiiranyl)、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
サゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キノリニル−N−オキシド、テトラヒ
ドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、
インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、キノリニル、キノキ
サリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル(例えば、フロ[
2,3−c]ピリジニル、フロ[3.1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−
b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、
3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリニル)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオピラニル、
ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベン
ゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホ
ン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニ
ル、ナフチリジニル(naphthylidinyl)、フタラジニル、ピペロニル、プリニル
、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チ
エノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
個が好ましい)の置換基で置換され得る。該置換基としては、例えばF、Cl、
Br、I、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、低級アルカノイル、
アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、
ジ置換のアミン(ここで、2つのアミノ置換基は独立して、低級アルキル、アリ
ールまたはアラルキルから選ばれる)、低級アルカノイルアミノ、アロイルアミ
ノ、アルアルカノイルアミノ(aralkanoylamino)、置換低級アルカノイルアミ
ノ、置換アリールアミノ、置換アルアルキルアノイルアミノ(substituted aral
kylanoylamino)、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチ
オ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、低級アルキルチオノ(lower alky
ltiono)、アリールチオノ、アラルキルチオノ、低級アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えば、SO2NH2 )、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(
例えば、CONH2)、置換されたカルバミル(例えば、CONH−低級アルキ
ル、CONH−アリール、CONH−アラルキルまたは該窒素原子上に低級アル
キル、アリールまたはアラルキルから独立して選ばれる置換基を2つ有する場合
)、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノお
よびヘテロ環(例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾ
リル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど)が挙げられる。置換基が更に置
換されていると上で記載する場合に、そのものはF、Cl、Br、I、場合によ
り置換された低級アルキル、ヒドロキシ、場合により置換された低級アルコキシ
、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルで置換
される。
的に純粋な形態であると企図する。式Iの化合物の定義は、全ての可能な立体異
性体およびその混合物を含む。式Iの定義は、ラセミ形態および指定の活性を有
する単離した光学異性体をとりわけ特に含む。
ができる。本明細書に記載する全ての刊行物および特許は、本明細書の一部を構
成する。
的に許容し得る塩」とは、薬化学者にとって明らかであろう塩形態、すなわち実
質的に無毒であって所望する薬物動態学的な性質、嗜好性、吸収、分布(distri
bution)、代謝または分泌を示す形態を意味する。他の因子(このものは本来よ
り実際的であって、選択の際にも重要である)としては、原料の費用、並びに得
られるバルク薬物の結晶化の容易さ、収率、安定性および吸湿性が挙げられる。
便利なことに、医薬組成物は活性成分またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬
的に許容し得る担体と組み合わせることから製造することができる。
性剤および細胞***停止剤の医薬的に許容し得る塩としては、様々な有機酸およ
び無機酸(例えば、塩酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素酸、メタンス
ルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、スルファミン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、パモ酸(pamoic acid)、スルファニル酸(sulfanillic acid)、2−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸(isethonic acid))と形成する塩を
含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩としては、様々な他の
医薬的に許容し得る塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など)を含
む。カチオン(例えば、4級アンモニウムイオン)は、アニオン性分子の医薬的
に許容し得る対イオンとして企図する。
フルオロ酢酸塩を含むが、メタンスルホン酸塩がより好ましい。加えて、式Iの
化合物の医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウ
ムおよびリチウム);アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウ
ム);有機塩基(例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミンおよびピ
リジン)およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リシン)などと形成することが
できる。
ができる。一般的に、該塩は遊離の塩基または酸を、化学量論的な量または過剰
量の、所望の塩を形成する無機または有機の酸または塩基と、適当な溶媒まは溶
媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。
薬的に許容し得る担体または希釈物があるなしで本発明の組み合わせの治療学的
に有効な量を投与することを含む。本発明の相乗的な医薬組成物は、任意の抗増
殖性細胞毒性剤、任意の静止剤、式Iの化合物および医薬的に許容し得る担体を
含む。該方法は、細胞毒性剤および/または細胞***停止剤を、式Iの化合物と
組み合わせて使用することを包含する。本発明の組成物は、更に1つ以上の別の
医薬的に許容し得る成分(例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝化剤、
着色剤、芳香剤、アジュバントなど)を含むことができる。抗新生生物剤、任意
の細胞***停止剤(化学品)、式Iの化合物および本発明の組成物を、経口また
は非経口(例えば、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、皮下、直腸および局所の投与経
路を含む)で投与することができる。
化合物および組成物を例えば、錠剤もしくはカプセル剤、散剤、分散可能な顆粒
またはカシェ剤の形態で投与することができる。経口的に使用する錠剤の場合に
は、通常使用する担体としては、例えばラクトース、コーンスターチ、炭酸マグ
ネシウム、タルクおよび糖を含み、そして滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネ
シウム)を通常加える。カプセル形態で経口投与する場合には、有用な担体は、
例えばラクトース、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、タルクおよび糖を含む
。水性懸濁剤を経口投与に使用する場合には、乳化剤および/または懸濁化剤を
通常加える。加えて、甘味剤および/または芳香剤を該経口組成物に加えること
ができる。筋肉内、腹膜腔内、皮下および静脈内で使用する場合には、活性成分
の減菌した溶液を通常使用し、そして該溶液のpHを適当に調節して緩衝化すべ
きである。静脈内使用の場合には、該溶質の全濃度をコントロールして、該製剤
を等張性とすべきである。本発明の好ましい態様の場合には、式Iの化合物また
はその医薬的に許容し得る塩を静脈内投与のために、スルホブチルエーテル−7
−β−シクロデキストリンまたは2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンと一緒に製剤化する。
リセリドまたはココアバターの混合物)を最初に融解し、活性成分を例えば撹拌
によって、ワックス中に均一に分散する。次いで、該溶融した均一な混合物を便
利な大きさの型に注ぎ、冷却する。そのことにより、固化する。
は非経口注射のための水/プロピレングリコール液剤によって例示される。液体
製剤としてはまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。吸入に適当なエアロゾ
ール製剤としては、例えば溶液および散剤形態の固体を含むことができ、これら
は医薬的に許容し得る担体(例えば、不活性圧縮ガス)と組み合わせることがで
きる。
固体の製剤をも含む。該液体形態としては、例えば溶液、懸濁液および乳濁液を
含む。
皮運搬することもできる。該経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾ
ール剤および/または乳剤の形態をとることができ、そしてこのものはこの目的
のために当該分野で一般的であるマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチ中
に含むことができる。
る他の公知の療法と組み合わせて使用することもできる。
下に記載する用量範囲内で使用する。あるいは、細胞毒性剤、細胞***停止剤お
よび式Iの化合物を以下に記載する用量範囲内で別々に投与することができる。
本発明の好ましい態様においては、抗新生生物剤を以下に記載する用量範囲内で
投与して、その後に式Iの化合物を以下に記載する用量範囲内で投与する。
よび典型的な用量を記載する。「式Iの化合物」と記載する場合には、本明細書
に記載する式Iのいずれかの改変を該化学療法の組み合わせにおいて使用するこ
とを企図する。化合物2を使用することが好ましい。
ボリン」はロイコボリンカルシウムとして使用することができる。「UFT」は
、テガフールとウラシルのモル比が1:4である。そして、「エポチロン」はW
O99/02514またはWO00/50423(これらは本明細書の一部を構
成する)に記載されている化合物であることが好ましい。
る抗癌剤の典型的な用量を提示するが、、医師は処置する患者の病状によって正
当化される好ましい用量を使用することができる。例えば、式Iの化合物が化合
物2である場合は、処置を必要とする限り、3週間毎に約25〜500mg/m
2の範囲の用量で投与することが好ましい。シスプラチンの好ましい用量は約7
5〜120mg/m2であり、このものは3週間毎に投与する。カルボプラチン
の好ましい用量は、約200〜600mg/m2の範囲内であるか、またはAU
Cが約0.5〜8mg/ml×分の範囲内であって、AUCが約4〜6mg/m
l×分であることが最も好ましい。使用する方法が放射線を使用する場合には、
好ましい用量は約200〜600cGyの範囲内である。CPT−11の好まし
い用量は、1週間に1回、約100〜125mg/m2の範囲内である。パクリ
タキセルの好ましい用量は、21日毎に約130〜225mg/m2である。ゲ
ムシタビンの好ましい用量は約80〜1500mg/m2の範囲内であって、こ
のものは1週間に1回投与する。UFTは、ロイコボリン投与と組み合わせて、
毎日約300〜400mg/m2の範囲で使用することが好ましい。ロイコボリ
ンの好ましい用量は、1週間に1回、約10〜600mg/m2で投与する。
ることができる。ある状況についての適当な用量の決定は当該分野の通常の知識
の範囲内である。通常、処置は化合物の最適の用量よりも少ない用量を用いて開
始する。その後に、そのような状況下での最適な効果が得られるまで、該用量を
少量ずつ増加させる。便利のため、所望するならば、総1日用量を分けて、1日
の間に数回投与することができる。間欠療法(例えば、3週間のうち1週間か、
または4週間のうち3週間)をも使用することができる。
きる。そのような3つおよび4つの組み合わせはより大きな効能を与えることが
できる。そのような3つおよび4つの組み合わせを使用する場合には、上記の用
量を使用することができる。従って、上記表1における他のそのような組み合わ
せは、例えば「化合物2」と、(1)ミトザントロン+プレドニゾン;(2)ド
キソルビシン+タキサン;または(3)ヘルセプチン+タキサンとの組み合わせ
を含む。上記の組み合わせのいずれかにおいて、5−FUをUFTでおき代える
ことができる。
殖または転移のモジュレートに使用する他の薬剤(例えば、鎮吐剤)をも所望に
応じて投与することができる。
研究において、3週間間隔でタキソール(登録商標)(135mg/m2)を約
3時間注入投与し、続いて化合物2(50mg/m2)を約1時間注入投与する
ことが特に好ましい。別のプロトコールの場合には、タキソール(登録商標)(
80mg/m2)を約1時間注入し、続いて化合物2(80mg/m2)を注入
する。このプロトコールは、1週間に1回の投与を含む。別のプロトコールは、
タキソール(登録商標)(135mg/m2)を約3時間注入し、続いてカルボ
プラチン注入(AUC=6)を約20分間注入することを含む3つの組み合わせ
の投与を含む。ここで、タキソール(登録商標)およびカルボプラチンは3週間
毎にこの様式で投与する。本プロトコールにおいて、化合物2は80mg/m2
を1時間の注入で、毎週患者に投与する。
***停止剤、並びに式Iの化合物は同時にまたは連続して投与する。従って、抗
新生生物剤および式Iの化合物を含む医薬製剤はある処置のための組み合わせを
投与するのが有利となり得るが、別の処置においては該細胞毒性剤または細胞分
裂停止剤の前投与が有利となり得る。本発明の抗新生生物剤および式Iの化合物
の組み合わせは、癌(癌性腫瘍が好ましい)を処置する他の方法(例えば、放射
線療法および手術を含むが、これらに限定されない)と組み合わせて使用するこ
とができるとも理解される。更に、細胞***停止剤を他の相乗療法のいずれかま
たは全てを用いて連続してまたは同時に投与することができるとも理解される。
病気にたいするある有用性について選択する)と一緒に共投与することもできる
。あるいは、複数の組み合わせ製剤が不適当である場合には、本発明の組み合わ
せを公知の医薬的に許容し得る薬剤を用いて連続して使用することができる。
的なプロトコールに従って投与することができる。化学療法剤および/または放
射線療法の投与は、処置する疾患および該疾患における該化学療法剤および/ま
たは放射線療法の公知の効果に応じて変えることができることは、当該分野の当
業者にとって明らかであろう。また、当該分野の医師の知識に従って、治療学的
なプロトコール(例えば、用量および投与時間)を、投与治療剤(すなわち、抗
新生生物剤または放射線)が患者に及ぼす観察される効果を考慮して、および投
与治療剤にたいする該疾患の観察される応答を考慮して変えることができる。
び/または細胞***停止剤と同時にまたは連続して投与する。従って、化学療法
剤および式Iの化合物、または放射線および式Iの化合物を同時にまたは本質的
に同時に投与することは必要ではない。同時投与または本質的に同時投与の利点
は、当該分野の医師の決定の範囲内である。
じ医薬組成物中で投与する必要はなく、そして物理的なおよび化学的な性質が異
なるために、異なる経路で投与しなければいけない。例えば、式Iの化合物は経
口投与して、それらの良好な血中レベルを得たり、維持することができ、一方で
該化学療法剤は静脈内投与することができる。投与様式および(可能ならば、同
じ医薬組成物での)投与の適否の決定は、当該分野の医師の知識の範囲内である
。初期投与は当該分野で知られる確立されたプロトコールに従って行なうことが
でき、次いで観察された効果に基づいて、用量、投与様式および投与時間を当該
分野の医師によって改変することができる。
停止剤の特定の選択は、付き添いの医師の診断、患者の病状についての彼等の判
断および適当な処置プロトコールによるであろう。式Iの化合物および/または
細胞毒性剤および/または細胞***停止剤および/または放射線を、増殖性疾患
の性質、患者の病気、並びに式Iの化合物と組み合わせる(すなわち、1回処置
プロトコールで)化学療法剤および/または細胞***停止剤および/または放射
線の実際の選択に応じて、併用して(例えば、同時に、本質的には同時に、また
は同じ処置プロトコールで)または連続して投与することができる。
停止剤を同時にまたは本質的に同時に投与しない場合には、式Iの化合物、化学
療法剤および/または細胞***停止剤および/または放射線の投与の開始順序を
変えることができる。従って、例えば式Iの化合物をまず投与し、続いて細胞毒
性剤および/または放射線を投与したり;あるいは、細胞毒性剤および/または
放射線をまず投与し、続いて式Iの化合物を投与することができる。この交互の
投与は、1回処置プロトコールの間に繰り返すことができる。患者の処置する疾
患および病状の評価後の処置プロトコール間での各々の治療剤の投与順序および
投与の反復回数の決定は、当該分野の医師の通常の知識の範囲内である。例えば
、特に細胞毒性剤を使用する場合には、細胞***停止剤および/または放射線を
最初に投与することができる。次いで、式Iの化合物を投与し、続けて場合によ
り処置プロトコールが完結するまで細胞***停止剤を投与することによって、該
処置を続ける。
者の要求により、処置の成分(治療剤、すなわち式Iの化合物、細胞***停止剤
、細胞毒性剤または放射線)を投与するための各々のプロトコールを改変するこ
とができる。
者の一般的な幸福(well-being)、並びにより明確な徴候(例えば、疾患に関連
する症状の軽減)、腫瘍の増殖の抑制、腫瘍の実際の縮小または転移の抑制を考
慮するであろう。腫瘍の大きさは標準的な方法(例えば、CATまたはMRIス
キャンなどの放射線学研究)によって測定することができる。そして、連続的な
測定は腫瘍の増殖が遅延されているかまたは逆転さえされているか否かを判断す
るのに使用することができる。疾患に関連する症状(例えば、痛み)の軽減およ
び症状の全体の改善も、処置の有効性を判断する助けとなる。
で、以下の実施例を提示する。本発明の範囲はそれら実施例によって限定される
と考えるべきではなく、特許請求の範囲で定義される全ての内容を包含する。
12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16
−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテ
ニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,
9−ジオン 化合物2:(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾー
ル−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニ
ル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピンー7−カルボニトリル・塩酸塩 化合物3:(R)−4−(ブチルスルホニル)−7−シアノ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニ
ルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物4:(R)−4−(3−メトキシプロピルスルホニル)−7−シアノ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)
−3−(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物5:(R)−4−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−7−
シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イル
メチル)−3−(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物6:(R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H
−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(1−ピペ
リジニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物7:(R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H
−イミダゾール−4−イルメチル)−4−[(4−メトキシフェニル)スルホニ
ル]−3−(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン・塩酸塩 化合物8:4−(3−ブロモフェニルアミノ)−6,7−ビス(メトキシ)キ
ナゾリン 化合物9:N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾ
リル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド
:(1)エタノール/水(容量比が1:9)および(2)クレモフォア(登録商
標)/エタノール/水(容量比が1:1:8)を使用した。化合物1をまず、エ
タノールまたはクレモフォア(登録商標)/エタノール(50:50)の混合物
中に溶解した。薬物投与の1時間よりも短い前に、必要な用量の強さまでの最終
的な希釈を行なった。非経口投与(IV)の場合には、希釈は水を用いて行って
、その結果、該投与溶液は上に記載する指定の賦形剤構成成分を含む。経口投与
(PO)の場合には、希釈は0.25Mのリン酸ナトリウム緩衝液(pH=8.
0)を用いて行って、容量比を30/70とした。パクリタキセルをエタノール
およびクレモフォア(登録商標)の50/50混合物に溶解し、4℃で保存した
。パクリタキセルの最終的な希釈物は、NaCl(0.9%)と一緒に薬物投与
する直前に得た。注射した全ての化合物の容量は、0.01ml/マウスgおよ
び0.005ml/ラットgであった。
を形成することができる細胞)を死滅させることについての効力は、クローン産
生性アッセイによって評価した。薬物に16時間曝露させた終点で、該細胞を0
.05%トリプシンに37℃で5分間曝露させることによって、単層細胞培養物
を解離させた。細胞を完全培地(このものは10%FBSを含有する)中に再懸
濁し、コルターチャンネライザーを用いて計数し、希釈して希釈毎に5つの複製
物を作製して、これらをプラスチック製の組織培養用ペトリ皿にプレートした。
該細胞を加湿雰囲気下、37℃で10日間インキュベートした。細胞コロニーを
クリスタルバイオレットを用いて染色し、コロニー当たり>50細胞を有するコ
ロニーをスコアした。クローン産生性のHCT−116ヒト結腸癌細胞を90%
だけ死滅するのに必要な濃度(すなわち、IC90)を測定した。
)中に溶解して、このものを用量が100mpkでマウスに尾静脈から持続的に
注入(24時間)することによって投与した。腫瘍を有するマウスを注入期間の
終わりで殺し、該腫瘍をBrdUrd/DNA分析のために切除した。
、0.025%コラゲナーゼ(シグマ社、セントルイス、MO)、0.05%プ
ロナーゼ(pronase)(カルビオケム(Calbiochem)、ラ ホーヤ(Lajolla)、
CA)および0.04%のDNA分解酵素(シグマ社)からなる)酵素カクテル
を用いて37℃で1時間解離した。該細胞懸濁液を70μmのナイロンスクリー
ンを通すことによってデブリを除去した後に、該細胞をPBS中で洗浄し、計数
し、75%メタノール中で再懸濁した。分析まで、該固定化させた細胞を4℃で
冷蔵保存した。
回洗浄し、ペプシンの2N HCl(0.2mg/ml)中に再懸濁し、37℃
で20分間インキュベートした。次いで、細胞をPBS(このものは、0.5%
胎児ウシ血清(FBS)および0.5%ツィーン80を含有する)(1mL)を
用いて2回洗浄した。2回洗浄後に、細胞をPBS(1mL)(このものは、2
%FBSを含有する)に再懸濁し、このものを室温で20分間インキュベートし
た。次いで、細胞を遠心沈殿し、該ペレットを抗−BrdUrd−FITC(1
0μg/mL、100μl)(ベーリンガーマンハイム製)中で再懸濁した。4
5分間インキュベート後に、細胞をPBS(これは、0.5%FBSおよび0.
5%ツィーン80を含有する)中で洗浄した。洗浄した細胞をRNA分解酵素(
1mg/ml)中に再懸濁し、室温で30分間インキュベートした。最後に、プ
ロピジウムヨード(シグマ製)をPBS中、10μg/mlの濃度で加えた。
マウスから得られる腫瘍断片を用いて適当なマウス系統に皮下移植として増殖さ
せた。
始時にプールし、各々に13−ゲージトロカールを用いて腫瘍断片(〜50mg
)を皮下移植により与えた。初期の腫瘍の処置の場合には、該動物を再びプール
し、その後に様々な処置群およびコントロール群に分配した。進行期の疾患を有
する動物の処置の場合には、腫瘍を予め決めたサイズのウィンドウ(範囲外の腫
瘍は除外した)にまで増殖させて、動物を様々な処置群およびコントロール群に
均等に分配した。各々の動物の処置は個々の体重によった。処置した動物を、処
置に関連する毒性/死亡率について毎日調べた。各群の動物を処置の開始前(W
t1)に計量し、次いで最後の処置投与後(Wt2)に再計量した。体重差(W
t2−Wt1)は、腫瘍に関連する毒性の基準を示した。
2回ノギスを用いて測定することによって、腫瘍の応答を測定した。腫瘍の重量
(mg)を、式: 腫瘍の重量=(長さ×幅2)÷2 から算出した。最大許容用量(MTD)は、過剰な毒性(すなわち、1匹以上の
死)が起こるレベルを正に超える用量レベルとして定義する。該MTDは、最適
用量(OD)に相当することが多かった。OD時の活性を記載する。腫瘍が標的
サイズに達する前に死亡した処置したマウスは、薬物の毒性が原因で死亡したも
のと考えた。標的サイズよりも小さい腫瘍を有するコントロールマウスは全く死
亡しなかった。薬物毒性が原因で1匹以上が死亡した処置群は、過度の毒性の処
置であると考えられた。それらのデータは化合物の抗腫瘍効能の評価には含めな
かった。
は、処置した腫瘍(T)が予め決めた標的サイズに達するのに必要とする時間(
日)をコントロール群(C)の場合と比較した差異と定義した。
をまず、式: TVDT=コントロール腫瘍を標的サイズにするまでの時間(日)の中央値−
コントロール腫瘍を標的サイズの半分にするまでの時間(日)の中央値 および、式: 細胞死滅の対数期(LCK)=T−C÷(3.32×TVDT) を用いて算出した。研究の終了時(腫瘍インプラントの>75日後)に検出する
ことができる腫瘍が存在しない場合には、腫瘍は「治癒された」と定義する。研
究の終了時および薬物処置の終点の間隔は、常にいずれかのある腫瘍タイプの大
きさを2倍にする時間の10倍を超えるようにした。
ウスから構成した。応答データの統計学的な分析は、ゲハン(Gehan)により一
般化されたウィルコックソン(Wilcoxon)検定を用いて行った。
ろえることができないことが多い。それゆえに、固形腫瘍塊は典型的に異常な血
管網を示し、このものは正常な組織の血管と違って、腫瘍細胞が最適に増殖する
ための十分な栄養の援助を与えることができない。従って、固形腫瘍は増殖性腫
瘍細胞および非増殖性細胞の両方を含む。ほとんどの固形腫瘍において、非増殖
性腫瘍細胞は、全腫瘍細胞個体群のほとんどを構成する。最新の抗癌剤は、増殖
性細胞の生物化学的なプロセスを標的とする。非増殖性腫瘍細胞個体群および/
または定常期細胞は、それらの薬剤によってほんのわずかに影響を受けるだけで
ある。従って、放射線または化学療法が新生生物疾患を治癒することができない
主な原因は、これらの化合物が静止状態の腫瘍細胞個体群を標的とすることがで
きないことである。持続的な(24時間)注入用のBrdUrdレジメを使用し
た、HCT116ヒト結腸癌腫の異種移植片の場合に、インビボでの様々な腫瘍
における増殖性細胞画分は全細胞個体群の少量画分を構成するのみであることが
見積もられた。200〜300mgのHCT−116腫瘍細胞において、わずか
に20%の細胞個体群が増殖性細胞を含んでおり、一方で残りの80%は非増殖
性細胞を含んでいた(図1)。多くの他の腫瘍もまた調べており、各々の場合に
おいて、非増殖性細胞は腫瘍に存在する細胞の大部分を構成する(表2) 表2
ールすることによって、インビトロでの細胞培地中で再利用することができる。
従って、栄養供給を枯渇させる(培養の8日目)ことによって、腫瘍細胞は非増
殖性状態または静止状態(これは、定常期であり、約90%が非増殖性である)
に誘発され得る。一方で、最適な栄養条件(培養の3日目)では、実際に全ての
腫瘍細胞は指数関数的に増殖する(これは対数期であり、約90%が増殖性であ
る)。
ーを形成することができる細胞である)をインビトロで死滅させることについて
の効力は、クローン産生性アッセイによって評価した。薬物に16時間曝露させ
た終点で、該細胞を0.05%トリプシンに37℃で5分間曝露させることによ
って、単層細胞培養物を解離させた。細胞を完全培地(このものは10%FBS
を含有する)中に再懸濁し、コルターチャンネライザーを用いて計数し、希釈し
て希釈毎に5つの複製物を作製して、これらをプラスチック製の組織培養用のペ
トリ皿にプレートした。該細胞を加湿雰囲気下、37℃で10日間インキュベー
トした。細胞コロニーをクリスタルバイオレットを用いて染色し、コロニー当た
り>50細胞を有するコロニーをスコアした。コロニー産生性のHCT−116
ヒト結腸癌細胞を90%だけ死滅するのに必要な濃度(すなわち、IC90)を
測定した。
定常期)HCT−116ヒト結腸癌腫細胞を選択的に死滅させる(図2〜4およ
び表3)。増殖性個体群および非増殖性の個体群の間での選択性の差異の大きさ
(倍数)は、2.7〜181の範囲であった。 表3
機能し、従って増殖性細胞を標的とするが、一方静止細胞は薬物の曝露直後にそ
のような細胞が***しない限り、無傷のままである。それゆえに、抗癌剤の有用
性は腫瘍細胞のこの抵抗性画分によって限定されることが多い。例えば、化合物
2と直接的に比較して、通常使用される抗癌剤(例えば、パクリタキセル、エポ
チロンBおよび5−フルオロウラシル)は増殖性腫瘍細胞にたいして優先的に細
胞毒性であり、非増殖性細胞にたいして本質的に無効である(図5および6、並
びに表4)。 表4
ンビトロで腫瘍細胞を死滅させる 上記の通り、機構的な研究は化合物2が非増殖性腫瘍細胞にたいして選択的に
細胞毒性であることを強く示唆した。この独特の特徴により、増殖性腫瘍細胞を
主に標的とする現存する抗癌薬との相乗的な組み合わせ療法の見通しが立つ。例
えば、パクリタキセルはインビトロで対数期のHCT−116にたいして非常に
細胞毒性であって、IC90値は17.8nMであった(図5)。しかしながら
、非増殖性の定常期の細胞個体群にたいしては、162nMという高い濃度で完
全に非毒性であった(図5)。同様な劇的な差異は、エポチロンBを用いた場合
に観察され(図6)、IC90は増殖性細胞および非増殖性細胞の場合にそれぞ
れ、1.3および>108nMであった(表3)。インビトロで、パクリタキセ
ルと化合物2とを組み合わせることにより、相乗的な細胞毒性が得られ、その結
果、該組み合わせは加成よりも大きな細胞の死滅を示した(図7)。その上、こ
の相乗的な組み合わせを観察するためには、該2つの薬物は特定の順序で投与す
べきであることを見出した。相乗作用は、細胞を該2つの薬剤を用いて同時に処
置するかまたはパクリタキセルを化合物2よりも先に投与する場合に観察された
。パクリタキセルの24時間前に化合物2を投与した場合には、拮抗作用が観察
された。同様な相乗作用および順序依存は、化合物2と化合物1との組み合わせ
を用いた場合にも観察された(図8〜10)。
ト腫瘍の異種移植片における腫瘍細胞を死滅させる 注入用の化合物2と静脈内ボーラス用のパクリタキセルとの組み合わせ療法は
、scHCT−116腫瘍モデルを用いて行った(図11)。個々の薬剤を単独
で与えた場合は不活性であるが(化合物2およびパクリタキセルについて、それ
ぞれ0.4および0.6LCKである)、該組み合わせ(化合物2を125mk
pkで24時間静脈内注入し、そしてパクリタキセルを24mg/kgで静脈内
注入する)はLCKが1.8(相乗的な効果)であった。
また、タキソール(登録商標)にたいする抵抗性が生じた癌患者由来のPat−
7ヒト卵巣癌腫細胞において相乗作用を示した。それぞれ最大許容用量で与えた
パクリタキセルおよび化合物2は、単一薬物処置としてのこの抵抗性の腫瘍モデ
ルにおいて、1より小さい対数の細胞死滅(LCK)を示した。しかしながら、
最大許容用量での化合物2とパクリタキセルとの組み合わせは、治療学的な相乗
作用を示し、そして1.7 LCKの有意な抗腫瘍性活性を示した(図12)。
相乗的な抗腫瘍活性は、HCT116ヒト結腸癌腫異種移植片においても観察さ
れた(図13)。ヒト患者において観察された同様な全身性曝露を与えた用量レ
ベル(20〜80μM、時間)の化合物2は、パクリタキセルの抗腫瘍作用と一
緒になって相乗的に機能することが分かった。
物1および化合物2の組み合わせを用いた治療学的な相乗作用もまた、明白に実
証された。化合物1および化合物2の両方は、単一薬物処置としてのこのモデル
において適度の抗腫瘍活性を有する(図13)。両方の薬剤は、腫瘍応答が1よ
りも大きいCLKを生ずるが(それぞれ、1.6および1.1 LCK)、腫瘍
の治癒を誘発しなかった。しかしながら、該2つの薬剤を組み合わせて投与した
場合には(化合物1の投与24時間後に化合物2を投与する)、抗腫瘍活性の劇
的な改善が観察された。特に、腫瘍の増殖の遅延の非常に有意な増加(3.7L
CK)(このものは、治癒効果の増大を含む)が、7匹中3匹のマウスにおいて
観察された(図13)。
化合物1の処置の24時間前に投与した場合には、治療学的な相乗作用は観察さ
れなかった(図14)。単にそのような組み合わせを行なうだけでは、化合物1
を単独で与えた場合と同様に全くそのような相乗作用は観察されなかった。
ラーゼ1(このものは、DNAにおけるねじれのひずみを軽減する)と特に相互
作用する、抗増殖性細胞毒性の抗癌剤である。CPT−11の細胞毒性は、三元
複合体(このものは、複製酵素がトポイソメラーゼ−1とCPT−11またはそ
の活性代謝産物であるSN−38とによって形成する)と相互作用する場合のD
NA合成の間に生じる二本鎖DNAの損傷が原因である。従って、CPT−11
は、活性なDNA合成を起こす増殖性細胞を選択的に標的とする。我々はこの実
験において、進行性のHCT116ヒト結腸癌腫異種移植片を有するマウス(3
00〜500mg)について化合物2の1時間前にCPT−11を用いる組み合
わせ処置により、単独で投与した各々の該薬剤よりもはるかに優れた相乗的な抗
腫瘍活性を生じることを実証した(図15Aおよび15B)。この研究において
、CPT−11はMTDが30mg/kg/注射であるかまたはその付近で静脈
内投与した。化合物2を2つの異なる用量レベル:60および80mg/kg/
注射で与えた。化合物2のこれらの用量は、臨床的に達成し得る曝露に近い薬物
曝露を与えるという理由で選択した。図15Aおよび15Bに示す通り、両方の
用量レベルの化合物2をCPT−11と組み合わせることにより、各々の該薬剤
を単独で与えた場合よりも、より有意に大きな抗腫瘍活性を示した。その上、該
組み合わせは単一の薬物のみの場合よりも有意に高い部分的なおよび完全な腫瘍
退縮速度を示した。 表5.進行性のHCT116ヒト結腸癌腫にたいする、化合物2とCPT−11
との組み合わせ化学療法の抗腫瘍活性
の1時間前に与えた。 2腫瘍は、処置の開始時では300〜500の範囲内であった(中央値は〜2
00mg)。 3LCKとは、細胞死滅の対数(Log cell kill)である。 4PRとは、腫瘍の大きさが50%以上減少する部分的な応答(Partial resp
once)である。 5CRとは、完全応答(Complete response)である。これは、全ての容易に
測定することができる腫瘍を処置することによって根絶と定義する。35mgよ
りも小さい場合には、腫瘍は測定不能と定義される。完全な応答は、顕微なまた
は潜在性の腫瘍が残ることがあり、これらが続いて腫瘍の進行となり得る点で治
癒とは異なる。
学療法剤である。該剤は、DNA合成を起こす(S−期)細胞を主に死滅させ、
またG1/S−期境界を通る細胞の進行をも遮断する。従って、ゲムシタビンは
、活発に***したりまたは増殖する細胞について選択的に毒性である。我々は、
ゲムシタビンと化合物2との組み合わせ(ゲムシタビンを、化合物2の1時間前
に投与する)がヌードマウスにおける進行性HT−29ヒト結腸癌腫異種移植片
にたいする抗腫瘍活性の増大を示すことを示した(図16Aおよび16B)。重
要なことに、抗腫瘍活性の増大は、増殖の遅延(LCK)の点でだけ観察される
のではなく、より重要なことに応答速度(腫瘍の退縮)の著しい改善をも引き起
こした。従って、化合物2とゲムシタビンとの組み合わせは全ての処置したマウ
スにおいて100%のPRを示し、一方で単独の薬物である化合物2は12.5
%のPRを示し、そして単一薬物であるゲムシタビンは24および6mg/kg
/注射の用量でそれぞれ0および25%の応答速度を示した(図16B)。
腸癌腫異種移植片を死滅させる。 パクリタキセルは、細胞***の有糸***周期に入ると、腫瘍細胞を死滅させる
。従って、パクリタキセルは、増殖性細胞にたいして選択的に毒性である(図5
)。我々は、化合物2とパクリタキセルとの組み合わせはヌードマウスにおける
ヒト結腸癌腫モデルであるHCT116にたいして相乗的な抗腫瘍活性を与える
ことを実証した。図17Aおよび17Bは、パクリタキセル(20mpk、1週
間に1回×4)の静脈内投与の3時間後に化合物2(40または80mpk)を
静脈内投与することにより、いずれかの薬剤の単独の抗腫瘍効果が著しく増大す
ることを示す。治療学的な増加の大きさは、該2つの薬剤が加成性の抗腫瘍活性
を単に発揮した場合に得られるであろう大きさをも明らかに越えていた。この相
乗的な相互作用は、単に増殖の遅延についてだけではなく、腫瘍応答におけるよ
り臨床的に関連する基準、すなわち部分的なおよび完全な腫瘍の退縮(または、
応答)(それぞれ、PRおよびCR)について、並びに腫瘍の治癒についても観
察することができる。このことは、表6および図17Cにおいて例示する。 表6.進行性HCT116ヒト結腸癌腫にたいする、化合物2とパクリタキセル
との組み合わせ化学療法の抗腫瘍効果
2の3時間前に与えた。 2腫瘍は、処置の開始時では130〜300の範囲であった(中央値は〜20
0mg)。 3LCKとは、細胞死滅の対数である。 4PRとは、腫瘍の大きさが50%以上減少する部分応答である。 5CRとは、完全応答である。これは、全ての容易に測定することができる腫
瘍を処置することによって根絶と定義される。35mgよりも小さい場合には、
腫瘍は測定不能と定義される。完全な応答は、顕微なまたは潜在性の腫瘍が残る
ことがあり、これらが続いて腫瘍の進行となり得る点で治癒とは異なる。 6治癒とは、腫瘍インプラントの77日後における生存可能な疾患について検
死によって観察される形跡がないことを意味する。
乗的に作用して、インビトロでのSAL−2癌細胞およびインビボでのA431
扁平上皮細胞癌腫を死滅させる 上皮細胞成長因子(EGFまたはHer−1)受容体は、多数のヒト上皮癌腫
細胞および扁平上皮細胞細胞癌腫に関与する。腫瘍細胞におけるEGFとその受
容体との結合により、タンパク質チロシンキナーゼ活性およびチロシン自己リン
酸化の活性化を生じる。これらの事象は、癌細胞の***促進的な(増殖性)シグ
ナル伝達に関与する生化学的な応答のカスケードの活性化を生じる。EGF受容
体との結合の抑制は感作細胞において観察され、このことにより細胞による増殖
の抑制、細胞周期の停止およびアポトーシスを生じる。従って、EGFインヒビ
ターまたはHer−1インヒビターは選択的に増殖性細胞を標的とし、そして有
糸***シグナル伝達を妨害することによって、癌細胞を非増殖性細胞とする。非
増殖性細胞を標的とする本発明の化合物の選択性を考えれば、我々はある概念を
提案する。すなわち、我々はHer−1インヒビターのこの特定の作用様式の利
点を用いることができ、そのために癌細胞を非増殖性状態に進めることによって
、該細胞を化合物2および本発明の同様な化合物のアポトーシス後活性に対して
「感作する」であろうというものである。この仮説は、インビトロおよびインビ
ボでの両方の実験条件において本当であることが証明された。インビトロでの場
合には、Her−1インヒビターを化合物2と組み合わせることの治療学的な効
能を評価するために、Her−1受容体の活性形態を本質的に(constitutively
)過剰発現するSAL−2腫瘍細胞を用いて実験を行った。この目的のために、
Her−1インヒビターである化合物8を使用した。参照のために、増殖性細胞
だけを標的とする薬剤の例としてパクリタキセルを使用した。我々の仮説によれ
ば、パクリタキセルは本発明の実験条件(すなわち、連続的な薬物の曝露:まず
、Her−1インヒビターの曝露によって細胞の停止を誘発し、続いて化合物2
またはパクリタキセルを曝露させる)においては十分に機能しないであろう。該
データは、指数関数的に増殖するSAL2癌細胞は化合物2およびパクリタキセ
ルの各々を単一薬物として投与した場合に、それらにたいしてかなり抵抗性であ
ることを示した。このことを、図18A〜18Gに示す。Her−1インヒビタ
ーである’832および続くパクリタキセルとの連続的な組み合わせは、我々の
仮説によって予想される通り、拮抗的であった(図18C)。それに対して、H
er−1インヒビター(化合物8)および続く化合物2との連続的な組み合わせ
は、相乗的であった(図18D)。
での効果を立証するために、我々はHer−1インヒビターであるイレッサ(登
録商標)を化合物2と組み合わせて、ヒト上皮扁平癌癌であるA431(このも
のは、Her−1受容体を過剰発現することが知られる)にたいして使用した。
図18EおよびFにおいて示す通り、化合物2の2つの別々の用量レベルはイレ
ッサ(登録商標)と組み合わせて使用した場合には、各々の該薬剤を単独で与え
た場合と比較して、抗腫瘍活性の増大を示した。イレッサを1日処置レジメであ
るQ1D×11で投与し、該処置の開始3日後に化合物2を用いた処置を開始す
ることに注意すべきである。化合物2はQ2D×5のスケジュールで投与した。
重要なことは、連続的な薬物処置のレジメ(最初は、イッサ(登録商標)である
)はパクリタキセルと組み合わせた場合ではあまり機能しなかった(図18G)
。イレッサ(登録商標)およびパクリタキセルの組み合わせは抗腫瘍効果を示す
が、そのような効果は単一薬物を単独で使用したいずれの場合よりもよくなかっ
た。
膜貫通受容タンパク質(このものは、上皮成長因子受容体またはHer−1に構
造的に関連する)をコードする。HER2タンパク質の過剰発現は、主に乳癌の
25〜30%において観察される。ヘルセプチン(登録商標)は組換えDNA由
来のヒト化モノクローナル抗体であり、このものはHer−2タンパク質の細胞
外ドメインと選択的に結合する。ヘルセプチン(登録商標)は、インビトロアッ
セイおよび動物の両方においてHer−2を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を
抑制することが分かっている。従って、本発明において提案する概念によれば、
ヘルセプチン(登録商標)はあるクラスの薬剤(このものは、癌細胞を非増殖性
細胞とすることによって作用し、そのことによって腫瘍細胞を本発明の化合物の
抗癌作用に感作させ、そしてまたこのものは非増殖性細胞を選択的に標的する)
の1例である。従って、本実験において化合物2を用いて処置する前に、ヒト乳
癌セルラインであるBT−474(このものは、Her−2を過剰発現する)を
2時間前処置することにより、癌細胞の増殖において相乗的な抗増殖性効果を示
した(図19)。
とする(エストロゲンに依存する)。エストロゲン依存性の乳癌の抗エストロゲ
ン剤(例えば、タモキシフェン)を用いた処置は、インビトロおよびインビボの
両方で腫瘍細胞の増殖を抑制することが知られる。ヒトの乳癌モデルにおける本
発明の抗癌剤の組み合わせの効能を評価するために、MCF−7異種移植片をヌ
ードマウスにおいて増殖させ、本明細書に記載する通り処置した。化合物2およ
びタモキシフェンとの組み合わせ化学療法により、抗腫瘍活性が増大した。実際
に、腫瘍の緩解が、MCF−7ヒト乳癌異種移植片モデルにおいて8匹のマウス
中3匹で観察された。図20は、単一薬物として投与する化合物2が腫瘍増殖に
ついてほんの全くささやかな(modest)効果を与えることを示す。タモキシフェ
ンのみの場合は、このモデルでは著しくより活性であり、これはエストラジオー
ル(estradial)ペレット除去の場合とおよそ同じ程度に有効であった。しかし
ながら、タモキシフェンまたはペレット除去を用いる処置後では、全ての腫瘍が
再び増殖し、治癒は全く観察されなかった。それに対して、タモキシフェン(4
0mpk)を化合物2(経口、100mpk、qdx×10、2つの経路)と組
み合わせることにより、上記の治癒に加えて腫瘍重量の中央値が著しく減少した
。
する。ヒト前立腺癌の処置についての1つの通常の方法は、化学的な去勢である
。本発明はいずれのある理論または機構に依存するものではないが、アンドロゲ
ン依存性の前立腺癌において腫瘍の増殖にとって重要な増殖刺激を除去すること
によって、ホルモンの切除は静止状態後の薬剤として機能すると考えられる。従
って、ヒト前立腺癌異種移植片モデルにおける本発明の抗癌剤の効能を評価した
。
デルにおいて、化合物2(400mpk、経口、q1d×10)を単独で用いる
処置は、腫瘍増殖について適度な効果を有していた。このことを、図21に示す
。アンドロゲン切除療法(外科的な去勢)もまた腫瘍増殖の速度を低下させるが
、縮退を生じなかった。データが示す通り(図21)、去勢の3日後に化合物2
を投与することにより、速い腫瘍の縮退が生じた。
アンドロゲン剤(例えば、カソデックス(登録商標))の使用である。実際に、
いくつかの前立腺癌腫は、徐々にアンドロゲン非依存性となる後でさえもカソッ
デクス(登録商標)にたいしてなお感受性であり、その逆もまた同じであること
が現在知られている。この現象は、アンドロゲン受容体における特定の突然変異
(このものは、アンドロゲンと抗アンドロゲン受容体との結合と区別して影響を
及ぼす)から生じると仮定される。カソデックス(登録商標)および化合物2を
組み合わせることの抗腫瘍効能を試験するために、我々はカソデックス(登録商
標)応答性であるが、アンドロゲン非依存性であるヒト前立腺癌モデルであるP
ca−2b−Alを用いた。図22に示す通り、カソデックス(登録商標)およ
び化合物2の組み合わせの効果は、この腫瘍モデルにおいて該薬剤のいずれかを
単独で使用した場合の効果よりも有意に大きかった。ここで、それらは共にそれ
ぞれの最大許容用量およびレジメ(それぞれ、化合物2は600mpk、経口、
q1d×10であり;カソデックス(登録商標)は150mpk、経口、q1d
×4である)で投与した。従って、限定することによってカソデックス(登録商
標)および化合物2との組み合わせは、該薬剤の各々を単一で与える場合を越え
る相乗的な抗腫瘍活性を示した。
群(このものは、サイクリン依存性キナーゼ(CDKs)として知られる)の協
調活性を必要とする。CDKs(特に、CDK2)のインヒビターは細胞増殖を
抑制し、そして細胞周期のG1/S境界期の細胞を停止させることが分かってい
る。CDKsインヒビター(CDKI)および本発明の化合物との組み合わせ化
学療法の効果を測定するために、指数的に増殖するA2780ヒト卵巣癌腫細胞
を選択的なCDK2インヒビター(1.5μM)を用いて4時間処置することに
よって、研究を行った。化合物9(これは、非有効な用量である)を、化合物2
の濃度を増加させながらの20時間の処置と組み合わせた。2つの処置の順序:
(1)化合物9を用いて4時間処置し、続いて化合物2を用いて20時間処置す
ること;または、(2)化合物2を用いて20時間処置し、続いて化合物9を用
いて4時間処置することを使用した。図23に示す通り、CDKIを最初に投与
した場合には、相乗的な細胞の死滅が観察された。一方で、化合物2を最初に与
えた場合には、効果は全く観察されなかった。このことは、CDKIを最初に投
与することによって細胞は非増殖性となり、その後そのものは化合物2の細胞毒
性作用に感作されたという仮説によって支持される。
乾燥CH2Cl2(60mL)に溶解した。この溶液に、mCPBA(0.72
0g、4.17mmol、1.07当量)を加えた。該混合物を25℃で5.5
時間撹拌させた。該反応混合物をNaHCO3(60mL)を用いてクエンチし
、CHCl3(3×75mL)を用いて抽出した。該有機相を水洗(100mL
)し、続いて5%Na2SO3水溶液(70mL)、次いでブライン(70mL
)を用いて洗浄した。次いで、該有機相をNa2SO4を用いて乾燥した。該粗
反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(2%MeOH/CHCl3を
用いて溶出)を行なって、白色のふわふわした固体のN−オキシド(0.976
g、48%)を得た。
解したN−オキシド(0.976g、1.86mmol)、2,6−ルチジン(
1.73mL、14.88mmol、8当量)および(CF3CO)2O(1.
84mL、13.02mmol、7当量)を加えた。該管を封入し、70℃で5
分間加熱した。該混合物を冷却し、溶媒をアルゴン気流下で除去し、続いて真空
下で濃縮して暗黄色溶液(数mL)を得た。該反応液をMeOH(25mL)を
用いて希釈し、28%NH4OH(水溶液)(2.9mL)を加えた。該混合物
を45℃まで20分間加熱し、次いで室温まで冷却させた。該粗生成物を回転蒸
発機を用いて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製(4%MeOHのCH
Cl3溶液を用いて溶出)を行なって、エポチロンF(0.815g、84%)
を得た。
ドロフラン(20.0mL)の撹拌溶液に、アルゴン下、0℃で、ジフェニルホ
スホリルアジド(0.47mL、604mg、2.19mmol、1.2当量)
を加えた。該混合物を約3分間撹拌した。次いで、1,8−ジアザビシクロ[5
.4.0]ウンデカ−7−エン(0.27mL、278mg、1.83mmol
、1当量)を加え、該混合物を0℃で撹拌した。2時間後、該混合物を25℃ま
で昇温させて、20時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(150mL)を
用いて希釈し、H2O(50mL)を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチル(3
5mL)を用いて抽出した。該有機相を組み合わせてNa2SO4を用いて乾燥
し、真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー精製(50%
酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出)を行なって、透明で無色油状物である21
−アジドエポチロンB(913mg、91%)を得た。 MS (ESI+): 549.3 (M+H)+; 1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ= 6.59 (bs, 17-H
), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21-H2)。HRMS (DSI)(C27H40N4O6Sとして計算)
[M+]理論値: 549. 2747, 実測値: 549.2768。
に懸濁して、飽和とした。次いで、エタノール−メタノール混合液に溶解した上
記実施例14の21−アジドエポチロンB(15.9mg、29.0μmol)
を加えた。室温で30分間撹拌後に、該懸濁液を珪藻土を用いてろ過し、酢酸エ
チルを用いて洗浄した。該溶媒を有機相から除去し、高真空圧下で乾燥した。該
粗生成物の精製は、PSC(溶媒:CH2Cl2:メタノール=90:10を使
用)を用いて行なって、21−アミノエポチロンB(12.3mg、81%)お
よび抽出物(1mg、6%)を得た。 1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ= 6.58 (bs, 17-H), 7.05 (s, 19-H), 4.15 (s,
21-H2)。HRMS (DSI)(C27H42N2O6Sとして計算)[M+H+]理論値: 522. 2764,
実測値: 522.2772。
l)のテトラヒドロフラン(30mL)撹拌溶液に、アルゴン下でトリメチルホ
スフィン(0.22mL、0.163g、2.145mmol、1.1当量)を
加えた。次いで、H2O(5.5mL)を加えて、該混合物を25℃で撹拌させ
た。3時間後に該アジドは完全に消費されて、28%のNH4OH水溶液(3m
L)を加えて、ホスホリルイミンからアミンヘの変換を完結させた。25℃で1
時間撹拌後、溶媒を真空下で除去した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ー精製(1%Et3N、2.5%MeOHのCHCl3を使用)を行なって、白
色固体の21−アミノエポチロンB(924mg、91%)を得た。MS(ED
I+):523.3(M+H)+。
ン(18.4g、0.150mol)および無水Na2SO4(150g)の無
水ジクロロメタン(250mL)撹拌懸濁液に室温で加えた。2時間後に、この
ものをろ過し、該固体を更に無水ジクロロメタンを用いて洗浄した。該溶媒を該
ろ液から除去し、結晶性の残渣を無水ジクロロメタン(750mL)に溶解し、
このものを窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン(48.0mL、2.3当
量)を加え、該反応液を−78℃まで冷却した。ベンジルオキシアセチルクロリ
ド(27.2mL、1.15当量)を滴下し、次いで該反応液を室温まで昇温さ
せた。24時間後に、このものを0.5M HCl(2回)、飽和NaHCO3 溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。該溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(20%ジクロロメタン/
ヘキサン(これは、0〜20%のEtOAcを含有)を用いて勾配溶出)を行な
って、結晶性固体の(±)−シス−4−tert−ブチル−3−ベンジルオキシ
−1−p−メトキシベンジルアゼチジノン(46.9g、92%)を得た。 1H-NMR (CDCl3); δ= 1.09 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (d, 1H, J= 5.5Hz)
, 4.77 (d, 1H, J= 11.9Hz), 4.81 (d, 1H, J= 5.5Hz), 5.03 (d, 1H, J= 11.9
Hz), 6.87 - 7.43 (m, 9Hz)。LRMS (ESI) 340 ([M+H+])。 硝酸アンモニウムセリウム(60.4g、3.6当量)の水(900mL)溶
液を、よく撹拌したアゼチジノン(10.38g、30.6mmol)のアセト
ニトリル(600mL)溶液に氷浴中、1時間かけて加えた。次いで、該反応液
をEtOAcを用いて抽出し(2回)、該有機抽出液を合わせて、飽和NaHC
O3水溶液(2回)、20%NaHSO3水溶液、飽和NaHCO3溶液および
ブラインを用いて洗浄した。乾燥後(Na2SO4を使用)、該溶媒を除去し、
該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(10〜40%のEtOAc
を含有するヘキサン溶液を用いて勾配溶出)を行なって、わずかに不純な(±)
−シス−3−ベンジルオキシ−4−tert−ブチルアゼチジン−2−オン(5
.64g)を得た。 1H-NMR (CDCl3); δ= 1.04 (s, 9H), 3.51 (d, 1H, J= 5.2Hz), 4.71 (m, 2H)
, 4.96 (d, 1H, J= 11.9Hz), 6.10 (brs, 1H), 7.35 (m, 5H)。 この物質(5.54g、23.8mmol)および10%Pa/木炭(2.5
g)の無水EtOH(100mL)懸濁液を、水素添加(34psiのH2、パ
ール装置)を23時間行なった。更に該Pd触媒(2g)を加え、該水素添加反
応を50psi H2で更に17時間続けた。該触媒をろ過することによって除
去し、溶媒を該ろ液から除去することによって、粗(±)−シス−3−ヒドロキ
シ−4−(tert−ブチル)アゼチジン−2−オンが残った。 1H-NMR (CDCl3+D2O(1滴)); δ= 1.05 (s, 9H), 3.48 (d, 1H, J= 5.0Hz),
4.98 (d, 1H, J= 5.0Hz)。 この物質を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、イミダ
ゾール(3.24g、2当量)およびトリエチルシリルクロリド(4.0mL、
1当量)を加えた。10分後、該反応液を水およびEtOAcとヘキサン(1:
1)の混合物との間で分配した。該有機相を水(2回)およびブラインを用いて
洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)した。該溶媒を除去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー精製(20〜25%のEtOAc/ヘキサンを用いて
勾配溶出)を行なって、(±)−シス−4−tert−ブチル−3−トリエチル
シリルオキシアゼチジン−2−オン(3.86g)を得た。 1H-NMR (CDCl3); δ= 0.70 (m, 6H), 0.98 (m, 18H), 3.39 (d, 1H, J= 5.0Hz
), 4.88 (dd, 1H, J= 2.1, 5.0Hz), 6.08 (brs, 1H)。 このアゼチジノン(2.04g、7.92mmol)、ジイソプロピルエチル
アミン(1.66mL、1.2当量)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.90
g、1.1当量)およびp−ジメチルアミノピリジン(194mg、0.2当量
)の乾燥ジクロロメタン(24mL)溶液を室温で3時間撹拌した。該反応混合
物をジクロロメタンを用いて希釈して、ブラインを用いて洗浄して乾燥(Na2 SO4を使用)した。溶媒を除去して、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー精製(0〜20%のEtOAc/ヘキサンを用いて勾配溶出)を行なって、
油状物の標題化合物(2.71g、96%)を得た。 1H-NMR (CDCl3); δ= 0.70 (m, 6H), 1.00 (m, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.53 (s,
9H), 3.90 (d, 1H, J= 6.5Hz), 4.93 (d, 1H, J= 6.5Hz)。
メチルホルムアミド(DMF)(500mL)溶液に、イミダゾール(47g、
691mmol)を周囲温度で加えた。透明な溶液が観察されるまで、溶液を1
0〜15分間撹拌した。ジイソプロピルジクロロシラン(58mL、322mm
ol)を該反応混合物に滴下した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。
更なる量のジイソプロピルジクロロシラン(6mL)を該溶液に加え、該反応混
合物を60分間撹拌した。この時点でのHPLCは、反応の完結を示した。メタ
ノール(36mL)を該混合物に加え、該溶液を60分間撹拌した。反応を停止
させ、tert−ブチルメチルケトン(TBME)(500mL)および水(2
00mL)の混合物を用いて希釈した。相分離し、有機相をブライン(250m
L)を用いて洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウムを使用)し、蒸発させて白色アモル
ファス状化合物である、トリシリル化されたバカチン誘導体A(91g、収率>
100%)を得た。このものは、更に精製することなく次の工程に使用した。 LRMS(ESI)M+(C50H84O13Si3として計算)理論値 9
77;実測値 977。
液に、0℃でイミダゾール(22g、320mmol)を加えた。ジメチルクロ
ロシラン(35mL、320mmol)を0℃で滴下した。該化合物の沈降が、
この時点で観察された。反応混合物(スラリー)を0℃で0,5時間撹拌した。
固体をろ過し、このものを冷DMF(3×150mL)を用いて洗浄した。風乾
後、固体をTBME(700mL)に再溶解し、該溶液を水(3×200mL)
およびブライン(250mL)を用いて洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウムを使
用)。該溶液を短いシリカゲルパッドを通してろ過した。溶媒を真空下で除去す
ることにより、B(収率77%、70g)を得た。 LRMS(ESI)M+(C50H90O13Si4として計算)理論値 1
035、実測値 1035。
4℃でレッド(Red)−Al(登録商標)(50mL、160mmol、65重
量%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムのトルエン溶液)を1
0分間かけて滴下した。反応混合物を−25℃まで昇温し、1.5時間撹拌した
。メタノール(62mL)を該反応混合物に滴下し、内部温度を−20℃〜−2
5℃に保った。溶液をTBME(500mL)を用いて希釈し、続いて1N水酸
化ナトリウム溶液(60mL)およびブライン(60mL)を用いて加えた。溶
液を30分間撹拌した。珪藻土(12g)を該混合物に加え、10分間撹拌し、
珪藻土のパッドを通してろ過した。相分離した。有機相を水、ブラインを用いて
洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウムを使用)した。次いで、溶液を短いシリカゲル
パッドを通してろ過して、その後に溶媒を除去した。白色固体の該化合物を収率
97%(62g)で得た。 LRMS(ESI)M+(C50H88O12Si4として計算)理論値 9
93、実測値 993。
ラヒドロフラン(THF)(600mL)溶液に、−60℃でリチウムビス(ト
リメチルシリル)アミド(125mL、125mmol、1MのTHF溶液)を
滴下した。溶液を15分間撹拌し、続いてクロロギ酸メチル(9mL、116m
mol)を加えた。該溶液の内部温度を−60℃に保った。反応液をゆっくりと
0℃まで昇温させ、混合物を3時間撹拌した。反応の完結後、飽和塩化アンモニ
ウム(300mL)を加えた。反応混合物をTBME(100mL)を用いて抽
出した。有機相を飽和塩化アンモニウム(200mL)、水(200mL)およ
びブライン(200mL)を用いて洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウムを使用)し、
蒸発させて油状物のD(67g、>100%)を得た。該粗物質を更に精製する
ことなく、次の工程に使用した。 LRMS(ESI)M+(C52H90O14Si4として計算)理論値 1
051、実測値 1051。
に、トリエチルアミン・フッ化水素酸複合体(56mL、344mmol)を周
囲温度で加えた。反応液を3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(350m
L)を用いて希釈し、水(200mL)およびブライン(200mL)を用いて
洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウムを使用)し、蒸発させてE(43g、>100%
の粗収率)を得た。該粗化合物を熱酢酸エチル(350mL)およびヘキサン(
50mL)混合液中に再スラリー化することにより、純粋なE(収率90%、5
0mL)を得た。 LRMS(ESI)M+(C29H36O11として計算)理論値 560、
実測値 560。
11.7g、172mmol)のDMF(220mL)撹拌溶液に、アルゴン下
でジイソプロピルジクロロシラン(26.8mL)を加えた。該反応混合物の温
度を−60℃に保ち、該混合物を2時間撹拌した。反応の完結後(HPLC)、
メタノール溶液(このものは、イミダゾール(11.7g)をメタノール(35
mL)に溶解した)を加え、該溶液を0℃で30分間撹拌した。混合物をTBM
E(500mL)を用いて抽出した。有機相を水洗し(4×150mL)、乾燥
し(硫酸ナトリウムを使用)、蒸発させて粗F(4g)を得た。該粗物質を更に
アセトニトリル(150mL)に溶解し、該溶液をヘキサン(3×100mL)
を用いて洗浄した。アセトニトリルを除去することにより、白色固体の純粋なF
(34g、収率84%)を得た。 LRMS(ESI)M+(C36H52O12Siとして計算)理論値 70
4、実測値 704。
メトキシカルボニルバカチンの製造
に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(61.2mL、61.2mmo
l、1MのTHF溶液)を−43℃で滴下した。該反応混合物を15分間撹拌し
、続いて無水酢酸(5.8mL、63mmol)を加えた。該反応混合物を−4
0℃で30分間撹拌した。酢酸(3.6mL)を加え、冷浴を除いた。該反応混
合物をTBME(300mL)を用いて抽出した。有機相を分離し、このものを
水(3×150mL)およびブライン(150mL)を用いて洗浄し、乾燥(硫
酸ナトリウムを使用)し、蒸発させて粗生成物を得た。この化合物の精製は、T
HF:ヘキサン(1:6)混合物から結晶化することによって達成した。40g
から、標題生成物(21g、収率60%)が結晶化した。 LRMS(ESI)M+(C38H54O13Siとして計算)理論値 74
6、実測値 746。
ニル)−3−トリエチルシリルオキシアゼチジン−2−オン(2.71g、5当
量)および4−デアセチル−7−[ビスイソプロピル(メトキシ)]シリルオキ
シ−4−メトキシカルボニルバカチン(1.13g、1.52mmol)の乾燥
THF(100mL)溶液をN2下、−50℃まで冷却し、リチウムビス(トリ
メチルシリル)アミド(1.97mL、1.3当量、1.0MのTHF溶液)を
加えた。5分後に、このものを浴に移し、このものを−35℃〜−30℃に20
分間保ち、次いで−25℃で24時間保った。次いで、該反応液を飽和NH4C
l水溶液を用いてクエンチし、EtOAcおよびヘキサン(1:1)の混合物を
用いて抽出した。該有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥した(Na2S
O4を使用)。該溶媒を除去し、残渣を円形クロマトグラフィー精製(6mmの
シリカゲルプレート、5〜20%のEtOAc/ヘキサン溶液を用いて勾配溶出
)を行なうことにより、2’,3’−ジアステレオマー混合物である、3’−t
ert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−7−[ビスイ
ソプロピル(メトキシ)シリルオキシ−4−デアセチル−3’−デフェニル−3
’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニル−2’−トリエチルシリル
オキシパクリタキセル(1.55g)を得た。この混合物を乾燥THF(60m
L)に溶解し、トリエチルアミン・三フッ化水素(0.92mL、4当量)を加
えた。室温で22時間後に、該反応混合物を飽和NaHCO3溶液を用いて飽和
とし、次いでEtOAcを用いて抽出した。該有機抽出液をブラインを用いて洗
浄し、乾燥(Na2SO4を使用)し、溶媒を除去した。残渣を円形クトマトグ
ラフィー精製(2mmのシリカゲルプレート、10〜50%勾配のEtOAc/
ヘキサン溶液を用いて勾配溶出)を行なって、2’S,3’S−3’−tert
−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−デアセチル−3
’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニルパクリ
タキセル(210mg、18%)
請求の範囲から逸脱することなく、改変および修飾をすることができる。
癌腫モデルにおいて、大部分の腫瘍細胞が非増殖性の(G0)増殖期にあること
を示すグラフである。皮下増殖させたHCT−116ヒト結腸癌腫固形腫瘍に存
在する非増殖性細胞は、連続注入による長時間のBrdUrd標識化(24時間
)によって同定した。該固形腫瘍から分散した腫瘍細胞の全個体群のわずかに2
0%だけがBrdUrdに対して陽性に染色され、このことは増殖性細胞が選択
的に標識化されたことを示す。
インビトロで選択的に標的とされることを示すグラフである。指数的に増殖する
腫瘍細胞(2日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞)は、増殖の定常
期にある腫瘍細胞(8日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞)よりも
化合物2に対して>44倍感受性が低かった(IC90=0.3μM)。
インビトロで選択的に標的とされることを示すグラフである。指数的に増殖する
腫瘍細胞(2日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞)が定常期の腫瘍
細胞(8日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞)よりも化合物6に対
して〜67倍感受性が低かった(IC90=1.04μM)。
インビトロで選択的に標的とされることを示すグラフである。指数的に増殖する
腫瘍細胞(2日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞)が、定常期の腫
瘍細胞(8日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞)よりも化合物4に
対して>91.2倍感受性が低かった(IC90=1.05μM)。
増殖剤(例えば、パクリタキセル)がインビトロで増殖性のHCT−116腫瘍
細胞を選択的に標的とすることを示すグラフである。指数的に増殖する癌細胞(
2日目の非集密的であって非常に増殖性である細胞)が、定常期の腫瘍細胞(8
日目の非常に集密的であって非増殖性である細胞)よりも>>10倍感受性が高
かった(IC90=17.8nM)。
の別クラスである)は、増殖性細胞を選択的に標的とすることを示すグラフであ
る。この例において、指数的に増殖するHCT116癌細胞(2日目の非集密的
であって非常に増殖性である細胞)が定常期のHCT116細胞(8日目の非常
に集密的であって非増殖性である細胞)よりもエポチロンBに対して>>83倍
感受性が高かった(IC90=1.3nM)。
キセルとの組み合わせ療法の結果を示すグラフである。これらのデータは、イン
ビトロでのHCT116癌細胞の処置において化合物2およびパクリタキセルと
の組み合わせ処置を使用することにより、明らかに相乗的な抗癌活性が得られる
ことを示す。2つのそれら剤を与える順序は、相乗作用が得られるかどうかを決
めるのに重要であることが分かった。まず、パクリタキセルを20時間投与し、
続いて化合物2(0.33μM)を次の20時間投与することは、明らかに相乗
的であった。このことは、2つのそれら剤をその示す濃度で20時間同時処置し
た場合と同様であった。それに対して、化合物2(0.3μM)および続くパク
リタキセルの組み合わせは、拮抗的であることを見出した。
2および化合物1との組み合わせ化学療法を示すグラフである。これらのデータ
は、インビトロでのHCT116癌細胞の処置において、化合物2および化合物
1との組み合わせ処置を使用することにより、明らかに相乗的な抗癌活性が得ら
れることを示す。まず化合物1を20時間与え、続いて化合物2(1μM)を次
の20時間の処置期間で与えた。
よる相乗作用を示すグラフである。相乗作用は、化合物1および化合物2の濃度
の範囲で得られ、これは該組み合わせにおいて用いる各々の薬剤の特定の濃度に
依存しないようであった。化合物2の場合では、濃度が1μM(図8)、0.3
3μM(図9)および0.11μM(図10)である全ての場合が、様々な濃度
の化合物1と相乗的な相互作用を示した。これらの実験において、まず化合物1
を20時間与え、続いて化合物2を次の20時間の処置期間で与えた。
せ化学療法による相乗作用を示すグラフである。
TC116ヒト結腸癌腫)における、化合物2およびパクリタキセルとの組み合
わせ化学療法後に得られる、インビボでの相乗作用を示すグラフである。この実
験において、化合物2は125mg/kg用量を持続的な(24時間)静脈内注
入によって与えた。化合物2の注入期間の終わりに、パクリタキセルを24mg
/kg用量で腹膜腔内投与した(これは、同時投与とみなす)。
ヒト腫瘍異種移植片(Pat−7ヒト卵巣癌腫)における、化合物2およびパク
リタキセルを用いる組み合わせ化学療法後のインビボでの相乗作用を示すグラフ
である。パクリタキセルおよび化合物2は同時に投与した。すなわち、パクリタ
キセルを静脈内投与経路で投与し、化合物2を腹膜腔内投与経路で投与した。示
すデータは、最大限に許容されるレジメであった。ここで、パクリタキセル(3
6mg/kg、静脈内、q3d×3);化合物2(350mg/kg、腹膜腔内
、q3d×3)であった。
移植(HCTVM46ヒト結腸癌腫)における、化合物2および化合物1との組
み合わせ療法後の、インビボでの治療学的な相乗作用を示すグラフである。化合
物1を24時間静脈内投与し、その後に化合物2を腹膜腔内投与した。示すデー
タは、最大限に許容されるレジメである。化合物1のみ(15mg/kg、q4
d×3)、化合物2のみ(400mg/kg、q4d×3)、組み合わせ(化合
物1を6mg/kg、その後に化合物2を400mg/kgで)。
移植片(HCTVM46ヒト結腸癌腫)についてのインビボでの、化合物1およ
び化合物2との組み合わせのスケジュール依存性を示すグラフである。上記の他
の報告されたスケジュールと対照的に、化合物1の1日前に化合物2を投与する
ことにより、治療学的な相乗作用は得られなかった。示すデータは、最大限に許
容されるレジメである。すなわち、化合物1のみ(10mg/kg、静脈内、q
4d×3)、化合物2のみ(400mg/kg、腹膜腔内、q4d×3)、組み
合わせ(化合物2を300mg/kg、続いて化合物1を10mg/kg)であ
る。
法により、ヌードマウスで増殖させた進行性のヒト結腸癌腫HCT116(30
0〜500mg)において相乗的な抗腫瘍活性を得ることを示すグラフである。
CPT−11を投与し、その1時間後に化合物2を投与した。MTDが30mg
/kg/注射でまたはその付近で、CPT−11を静脈内投与した。化合物2を
、2つの異なる用量レベル:60および80mg/kg/注射で静脈内で与えた
。
組み合わせ化学療法により、ヒト結腸癌腫HT−29の腫瘍増殖の抑制の増大を
誘発することを示すグラフである。図16(B)は、腫瘍の退縮を腫瘍応答の終
点として使用する場合に、ゲムシタビンおよび化合物2との組み合わせ療法から
得られる相乗的な抗腫瘍活性もまた観察されることを示すグラフである。Gem
を投与し、その1時間後に化合物2を投与した。Gemを2つの用量レベル:2
4および36mg/kg/注射(MTD=36mg/kg/注射)で静脈内投与
した。化合物2を2つの異なる用量レベル:60および80mg/kg/注射で
静脈内で与えた。
組み合わせ化学療法は、ヒト結腸癌腫HCT116について腫瘍の増殖の観点で
相乗的な抗腫瘍活性を誘発することを示すグラフである。図17(B)は、腫瘍
退縮および治癒速度を腫瘍応答の終点として用いる場合に、パクリタキセルおよ
び化合物2との組み合わせ療法から得られる相乗的な抗腫瘍活性もまた観察され
ることを示すグラフである。パクリタキセルを投与し、その3時間後に化合物2
を投与した。パクリタキセルを20mg/kg/注射のQ7D×4で静脈内投与
した。化合物2を2つの異なる用量レベル:40および80mg/kg/注射で
静脈内で与えた。
は組み合わせて使用することによる抗癌効果を示すグラフである。該結果は、化
合物2およびHer−1インヒビター(化合物8)を組み合わせて使用すること
により、Her−1で活性化されたSAL−2癌セルラインについてインビトロ
で相乗的な細胞毒性効果を発揮することを示す(図18Bを図18Dと比較する
)。図18Aは、示す濃度のパクリタキセルに20時間曝露後の、SAL−2セ
ルラインのクローン原性生存を示すグラフである。図18Bは、示す濃度の化合
物2に20時間曝露後の、SAL−2セルラインのクローン産生性の生存を示す
グラフである。図18Cは、パクリタキセルと、Her−1インヒビターである
化合物8との間の拮抗的な相互作用を示すグラフである。SAL−2細胞をまず
化合物8に20時間曝露させて、その後に更にパクリタキセルに20時間曝露さ
せた。図18Dは、化合物2と、Her−1インヒビターである化合物8との間
の相乗的な相互作用を示すグラフである。SAL−2細胞をまず化合物9に20
時間曝露させて、その後に化合物2に20時間曝露させた。化合物2は、ヌード
マウスでのHer−1を過剰生産するA431ヒト扁平上皮癌腫異種移植片モデ
ルにおいてHer−1(EGFR)インヒビターであるイレッサ(登録商標)の
抗腫瘍活性を増大させる。図18Eは、イレッサ(登録商標)(200mg/k
g/投与、経口、Q1D×11)および化合物2(60mg/kg/注射、静脈
内、Q2D×5)との組み合わせ効果を示すグラフである。イレッサ(登録商標
)療法を開始し、その3日後に化合物2を用いた処置を開始した。図18Fは、
イレッサ(登録商標)(200mg/kg/投与、経口、Q1D×11)および
化合物2(80mg/kg/注射、静脈内、Q2D×5)との組み合わせ効果を
示すグラフである。図18Gは、イレッサ(登録商標)(200mg/kg/投
与、経口、Q1D×11)およびパクリタキセル(24mg/kg/注射、静脈
内、Q2D×5)との組み合わせ効果を示すグラフである。
474ヒト乳癌腫セルラインについて相乗的な抗増殖性活性を得ることを示すグ
ラフである。図示する通り、ヘルセプチン(登録商標)処置を開始し、その2日
後に化合物2の処置を開始した。
ン依存性のヒト乳癌腫異種移植片モデルにおける、タモキシフェンの抗腫瘍活性
を増大することを示すグラフである。タモキシフェンをQ2D×14で経口投与
した。図示する通り、化合物2を2つの経路でQ1D×10で経口投与した。
ヒト精巣癌腫異種移植片モデルであるMDA−PCa−2bにおける、外科的な
去勢の抗腫瘍活性を増大することを示すグラフである。外科的な去勢を、腫瘍の
インプラントの21日後に行なった。化合物2およびパクリタキセル療法を開始
し、その3日後に外科的な去勢を開始した。化合物2を、Q1D×10で経口投
与した。パクリタキセルを、Q2D×5で静脈内で与えた。
あるカソデックス(Casodex)(登録商標)反応性のヒト精巣癌腫異種移植片モ
デルであるMDA−PCa−2b−Alにおける、アンドロゲン受容体インヒビ
ターであるカソデックス(登録商標)の抗腫瘍活性を増大させることを示すグラ
フである。カソデックス(登録商標)は、Q1D×10で経口投与した。化合物
2の療法を開始し、その3日後にカソデックス(登録商標)療法を開始した。化
合物2を、Q1D×10で経口投与した。
物2との組み合わせにより、インビトロでのA2780ヒト卵巣癌細胞において
順序依存性の相乗的な細胞毒性効果を得ることを示すグラフである。1.5μM
(効果のない用量)の化合物9を用いた4時間の処置を、濃度を増大させながら
化合物2を用いた20時間の処置と組み合わせた。コロニーの生成を10日目に
スコアした。パネルAにおいては、CDKIによる処置を化合物2による処置の
前に行なった。パネルBにおいては、化合物2による処置をCDKIによる処置
の前に行なった。
Claims (53)
- 【請求項1】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、相乗的
で治療学的に有効な量の、(1)抗増殖性細胞毒性剤および抗増殖性細胞***停
止剤からなる群から選ばれる少なくとも1つの薬剤、並びに(2)式Iの化合物
またはその医薬的に許容し得る塩を投与することを含む方法(但し、該細胞毒性
剤および/または該細胞***停止剤は式Iの化合物と同時にまたはその前に投与
する)。 【化1】 [式中、 R1は、Cl、Br、CN、場合により置換されたフェニルまたは場合により
置換された2−、3−もしくは4−ピリジルである。 R2は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたアラ
ルキルである。 R3およびR5は各々独立して、場合により置換された低級アルキル、場合に
より置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環である。 R4は、水素または低級アルキルである。 Z1は、CO、SO2、CO2またはSO2N(R5)−である。そして、 nは、1または2である] - 【請求項2】 細胞毒性剤を式Iの化合物の前に投与する、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項3】 細胞毒性剤は放射線療法を含む、請求項1に記載の方法。
- 【請求項4】 細胞***停止剤を式Iの化合物の前に投与する、請求項1に
記載の方法。 - 【請求項5】 癌性の固形腫瘍の相乗的な処置のための、請求項1に記載の
方法。 - 【請求項6】 細胞毒性剤は微小管安定化剤、微小管***剤、アルキル化剤
、抗代謝剤、エピドフィロトキシン、抗新生生物酵素、トポイソメラーゼインヒ
ビター、プロカルバジン、ミトザントロンおよび白金配位錯体からなる群から選
ばれる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 細胞毒性剤は、アントラサイクリン薬、ビンカ薬、マイトマ
イシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、エポチロン、ディ
スコダーモリド、プテリジン薬、ジイネン、アロマターゼインヒビターおよびポ
ドフィロトキシンからなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、7−O−メ
チルチオメチルパクリタキセル、4−デスアセチル−4−メチルカルボネートパ
クリタキセル、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカ
ルボニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−
O−メトキシカルボニルパクリタキセル、C−4メチルカルボネートパクリタキ
セル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシ
エポチロンA、デスオキシエポチロンB、[1S−[1R*,3R*(E),7
R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ
−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メ
チル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.
1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン、[1S−[1R*,3R*(E),7
R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミ
ノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキ
シ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[
14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン、ドキソルビシン、カルミノミシ
ン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジク
ロロメトトレキセート、ミトマイシンC、ポルフィロマイシンC、5−フルオロ
ウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、チトシンアラビノシド、ポド
フィロトキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、メルファ
ラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシ
ン、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、
ブレオマイシン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテ
パ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、L−
アスパラギナーゼ、カンプトセシン、CPT−11、トポテカン、アラ−C、ビ
カルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール、インターフ
ェロンおよびインターロイキンからなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法
。 - 【請求項9】 細胞毒性剤はタキサンおよびエポチロンからなる群から選ば
れる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、7−O−
メチルチオメチルパクリタキセル、4−デスアセチル−4−メチルカルボネート
パクリタキセル、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシ
カルボニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4
−O−メトキシカルボニルパクリタキセル、C−4−メチルカルボネートパクリ
タキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオ
キシエポチロンA、デスオキシエポチロンB、[1S−[1R*,3R*(E)
,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロ
キシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2
−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[1
4.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンおよび[1S−[1R*,3R*(
E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2
−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジ
ヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビ
シクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンからなる群から選ばれる
、請求項1に記載の方法。 - 【請求項11】 R1は、BrまたはCNであり; R2は、場合により置換されたベンジルであり; R3は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
、場合により置換された2−チエニルまたは場合により置換された1−ピペリジ
ニルであり; R4は、水素またはメチルであり; Z1は、CO、SO2またはSO2N(R5)−であり; R5は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェ
ニルであって;そして、 nは1である、 請求項1に記載の方法。 - 【請求項12】 R1は、CNであり; R2は、場合により置換されたベンジルであり; R3は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
、場合により置換された2−チエニルまたは場合により置換された1−ピペリジ
ニルであり; R4は、水素またはメチルであり; Zは、COまたはSO2であって;そして、 nは1である、 請求項1に記載の方法。 - 【請求項13】 R1は、CNであり; R2は、ベンジルであり; R3は、n−プロピル、n−ブチル、3−メトキシプロピル、2−チエニル、
5−ブロモ−2−チエニル、フェニル、4−メトキシフェニルまたは1−ピペリ
ジニルであり; R4は、水素であり; Zは、SO2であって;そして、 nは1である、 請求項1に記載の方法。 - 【請求項14】 (R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イ
ミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニル
スルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−4−(1−オキソブチル)−3−(フェニルメチル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−4−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−7−シアノ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−
3−(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−4−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−3−
(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(フェニルスルホニル
)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(プロピルスルホニル
)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−4−(ブチルスルホニル)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(1−ピペリジニルス
ルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン;および (R)−4−(3−メトキシプロピルスルホニル)−7−シアノ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フ
ェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; 並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項1に記載
の方法。 - 【請求項15】 医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩お
よびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる、請求項14に記載の方法。 - 【請求項16】 (R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イ
ミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニル
スルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはそ
の医薬的に許容し得る塩である、請求項10に記載の方法。 - 【請求項17】 細胞毒性剤はパクリタキセルであり、 式Iの化合物は(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダ
ゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスル
ホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医
薬的に許容し得る塩である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項18】 細胞毒性剤は[1S−[1R*,3R*(E),7R*,
10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,
8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−
4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0
]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、 式1の化合物は(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダ
ゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスル
ホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医
薬的に許容し得る塩である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項19】 哺乳動物はヒトである、請求項1に記載の方法。
- 【請求項20】 細胞***停止剤は、外科的な去勢、化学的な去勢、タモキ
シフェン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−
6−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)キナゾリン、4−(3−エチニル
フェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キサゾリン、ホルモ
ン、ステロイド、ステロイド合成アナログ、17a−エチニルエストラジオール
、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメ
ステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲステロール
アセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン
、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノ
グルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイ
プロリデ、フルタミデ、トレミフェン、ゾラデックス、抗血管形成剤、マトリッ
クスメタロプロテナーゼインヒビター、VEGFインヒビター、ZD6474、
SU6668、抗−Her2抗生物質、EGFRインヒビター、EKB−569
、イムクロン抗体C225、srcインヒビター、ビカルタミド、上皮細胞成長
因子インヒビター、Her−2インヒビター、MEK−1キナーゼインヒビター
、MAPKキナーゼインヒビター、PI3インヒビター、PDGFインヒビター
、コンブレタスタチン、METキナーゼインヒビター、MAPキナーゼインヒビ
ター、非受容体および受容体チロシンキナーゼのインヒビター、インテグリン情
報伝達のインヒビターおよびインスリン様成長因子受容体のインヒビターからな
る群から選ばれる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項21】 細胞***停止剤は、ビカルタミド、タモキシフェン、4−
(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−(3−(4
−モルホリニル)プロポキシ)キナゾリン、Her−1インヒビターおよびトラ
スツズマブからなる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項22】 癌の相乗的な処置のための医薬組成物であって、細胞***
停止剤および細胞毒性剤の一方またはその両方を含み、且つ請求項1に記載の化
合物および医薬的に許容し得る担体をも含む、該医薬組成物。 - 【請求項23】 癌性の固形腫瘍の相乗的な処置のための、請求項22に記
載の組成物。 - 【請求項24】 細胞毒性剤は、微小管安定化剤、微小管***剤、アルキル
化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン、抗新生生物酵素、トポイソメラーゼイ
ンヒビター、プロカルバジン、ミドザントロンおよび白金配位錯体からなる群か
ら選ばれる、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項25】 細胞毒性剤は、アントラサイクリン薬物、ビンカ薬物、マ
イトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、タキサン、エポチロン
、ディスコダーモリド、プテリジン薬物、ジイネン、アロマターゼインヒビター
およびポドフィロトキシンからなる群から選ばれる抗新生生物剤の1つ以上であ
る、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項26】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、7−O−
メチルチオメチルパクリタキセル、4−デスアシル−4−メチルカルボネートパ
クリタキセル、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカ
ルボニル−4−デアシル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O
−メトキシカルボニルパクリタキセル、C−4メチルカルボネートパクリタキセ
ル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デオキシエポ
チロンA、デオキシエポチロンB、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,
10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,
8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−
4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0
]ヘプタデカン−5,9−ジオン、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,
10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチ
ル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8
,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ[14.
1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン、ドキソルビシン、カルミノミシン、ダ
ウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ−
メトトレキセート、ミトマイシンC、ポルフィロマイシン、5−フルオロウラシ
ル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、チトシンアラビノシド、ポドフィロ
トキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、メルファラン、
ビンラスチン、ビンクリスチン、レウロシジン、ビンデシン、レウロシン、エス
トラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマ
イシン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタ
ラビン、イサトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、L−アスパラ
ギナーゼ、カンプトセシン、CPT−11、トポテカン、アラ−C、ビカルタミ
ド、フルタミド、レウプロリデ、ピリドベンゾインドール、インターフェロンお
よびインターロイキンからなる群から選ばれる、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項27】 細胞毒性剤はタキサンおよびエポチロンからなる群から選
ばれる、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項28】 細胞毒性剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、7−O−
メチルチオメチルタキセル、4−デスアセチル−4−メチルカルボネートパクリ
タキセル、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボ
ニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−
メトキシカルボニルパクリタキセル、C−4メチルカルボネートパクリタキセル
、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシエポ
チロンA、デスオキシエポチロンB、[1S−[1R*,3R*(E),7R* ,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8
,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル
−4−チアゾリル]エテニル]−4’−アザ−17−オキサビシクロ[14.1
.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンおよび[1S−[1R*,3R*(E),
7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(ア
ミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロ
キシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオキサビシクロ
[14.1.0]ヘプタデカン−5.9−ジオンからなる群から選ばれる抗新生
生物剤の1つ以上である、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項29】 細胞***停止剤は、外科的な去勢、化学的な去勢、タモキ
シフェン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−
6−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)キナゾリン、4−(3−エチニル
フェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キサゾリン、ホルモ
ン、ステロイド、ステロイド合成アナログ、17a−エチニルエストラジオール
、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレジニゾン、フルオキシメ
ステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロアセ
テート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、ト
リアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグル
テチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、レウプロ
リデ、フルタミデ、トレミフェン、ゾラデックス、抗血管形成剤、マトリックス
メタロプロテナーゼインヒビター、VEGFインヒビター、ZD6474、SU
6668、抗−Her2抗生物質、EGFRインヒビター、EKB−569、イ
ムクロン抗体C225、srcインヒビター、ビカルタミド、上皮細胞成長因子
インヒビター、Her−2インヒビター、MEK−1キナーゼインヒビター、M
APKキナーゼインヒビター、PI3インヒビター、PDGFインヒビター、コ
ンブレタスタチン、METキナーゼインヒビター、MAPキナーゼインヒビター
、非受容体および受容体チロシンキナーゼのインヒビター、インテグリン情報伝
達のインヒビターおよびインスリン様成長因子受容体のインヒビターからなる群
から選ばれる、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項30】 細胞***停止剤は、ビカルタミド、タモキシフェン、4−
(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−(3−(4
−モルホリニル)プロポキシ)キナゾリン、Her−1インヒビターおよびトラ
スツズマブからなる群から選ばれる、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項31】 R1は、BrまたはCNであり; R2は、場合により置換されたベンジルであり; R3は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
、場合により置換された2−チエニルまたは場合により置換された1−ピペリジ
ニルであり; R4は、水素またはメチルであり; Z1は、CO、SO2またはSO2N(R5)−であり; R5は、場合により置換された低級アルキルまたは場合により置換されたフェ
ニルであって;そして、 nは1である、 請求項22に記載の組成物。 - 【請求項32】 R1は、CNであり; R2は、場合により置換されたベンジルであり; R3は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたフェニル
、場合により置換された2−チエニルまたは場合により置換された1−ピペリジ
ニルであり; R4は、水素またはメチルであり; Z1は、COまたはSO2であって;そして、 nは1である、 請求項22に記載の組成物。 - 【請求項33】 R1は、CNであり; R2は、ベンジルであり; R3は、n−プロピル、n−ブチル、3−メトキシプロピル、2−チエニル、
5−ブロモ−2−チエニル、フェニル、4−メトキシフェニルまたは1−ピペリ
ジニルであり; R4は、水素であり; Zは、SO2であって;そして、 nは1である、 請求項22に記載の組成物。 - 【請求項34】 (R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イ
ミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニル
スルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチチル)−4−(1−オキソブチル)−3−(フェニルメチル
)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−4−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−7−シアノ−2
,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−
3−(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−4−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−3−
(フェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(フェニルスルホニル
)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(プロピルスルホニル
)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−4−(ブチルスルホニル)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; (R)−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(1−ピペリジニルス
ルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン;および (R)−4−(3−メトキシプロピルスルホニル)−7−シアノ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フ
ェニルメチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン; 並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項22に記
載の組成物。 - 【請求項35】 医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩お
よびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選ばれる、請求項34に記載の組成物。 - 【請求項36】 式Iの化合物は、(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4
−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボ
ニトリルまたはそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項
34に記載の組成物。 - 【請求項37】 細胞毒性剤はパクリタキセルであって、式Iの化合物は(
R)−2,3,4,5−テトロヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメ
チル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1
,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩
である、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項38】 細胞毒性剤は[1S−[1R*,3R*(E),7R*,
10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−8,
8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−
4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0
]ヘプタデカン−5,9−ジオンであり、そして 式Iの化合物は(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダ
ゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスル
ホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医
薬的に許容し得る塩である、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項39】 癌は前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、転移性膀胱癌、結腸
直腸癌または膵臓癌である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項40】 細胞毒性剤はパクリタキセル、シスプラチン、カルボプラ
チン、ゲムシタビン、CPT−11,ロイコボリン、テガフール、ウラシル、5
−フルオロウラシル、4−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2
−メトキシエトキシ)キサゾリンおよび4−(3−クロロ−4−フルオロフェニ
ルアミノ)−7−メトキシ−6−(3−(4−モルホリニル)プロポキシ)キナ
ゾリンからなる群から選ばれる、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項41】 少なくとも1つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、
このものは(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール
−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル
)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に
許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項42】 少なくとも1つの細胞毒性剤は、[1S−[1R*,3R* (E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−
ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−
2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシ
クロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンであって、このものは(R
)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチ
ル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を
投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項43】 少なくとも1つの細胞毒性剤はCPT−11であって、こ
のものは(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−
4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許
容し得る塩を投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項44】 少なくとも1つの細胞毒性剤はゲムシタビンまたはその医
薬的に許容し得る塩であって、このものは(R)−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−
4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カル
ボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項1
に記載の方法。 - 【請求項45】 少なくとも1つの細胞***停止剤は4−(3−ブロモフェ
ニルアミノ)−6,7−ビス(メトキシ)キナゾリンであって、このものは(R
)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−(1H−イミダゾール−4−イルメ
チル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1
,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩
を投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項46】 少なくとも1つの細胞***停止剤はトラスツズマブであっ
て、このものは(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホ
ニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬
的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項47】 少なくとも1つの細胞***停止剤は、4−(3−クロロ−
4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−(3−(4−モルホリニル
)プロポキシ)キナゾリンであって、このものは(R)−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチ
ル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7
−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請
求項1に記載の方法。 - 【請求項48】 少なくとも1つの細胞***停止剤はタモキシフェンであっ
て、このものは(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾ
ール−4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホ
ニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬
的に許容し得る塩を投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項49】 少なくとも1つの細胞***剤は去勢であって、このものは
(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イル
メチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る
塩を投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項50】 少なくとも1つの細胞毒性剤はN−[5−[[[5−(1
,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル
]−4−ピペリジンカルボキミドまたはその医薬的に許容し得る塩であって、こ
のものは(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−
4−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許
容し得る塩を投与する前に投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項51】 少なくとも1つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、
このものの約135mg/m2を約3時間注入投与し、続いて(R)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(
フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の約50mg/
m2を1時間注入投与し、そして必要に応じてパクリタキセルおよび(R)−2
,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−
3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の両方を
約3週間間隔で投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項52】 少なくとも1つの細胞毒性剤はパクリタキセルであって、
このものの約80mg/m2を約1時間注入投与し、続いて(R)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−3−(フ
ェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の約80mg/m
2を約1時間注入投与し、そして必要に応じてパクリタキセルおよび(R)−2
,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−
3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容し得る塩の両方を
約1週間間隔で投与する、請求項1に記載の方法。 - 【請求項53】 2つの細胞毒性剤を投与する請求項1に記載の方法であっ
て、細胞毒性剤はパクリタキセルであり、このものの約135ng/m2を約3
時間注入し、続いてAUCが約6に等しいカルボプラチンを約20分間注入投与
し、そしてパクリタキセルおよびカルボプラチンを約3週間間隔で投与する方法
であって、 更に(R)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−4
−イルメチル)−3−(フェニルメチル)−4−(2−チエニルスルホニル)−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリルまたはその医薬的に許容
し得る塩の約80mg/m2を約1週間投与することを含む、該方法。
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