ES2325055T3 - Terapia de combinacion sinergica para el tratamiento del cancer. - Google Patents
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Abstract
Uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento sinérgico del cáncer en una especie de mamífero de (1) al menos un agente seleccionado entre el grupo constituido por paclitaxel. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona, CPT-11, gemcitabina, 4-(3-bromofenilamino)-6,7-bis(metoxi)quinazolina, gefitinib, trastuzumab, tamoxifeno, bicalutamida, y N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidina-carboxamida; y (2) (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepin-7-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el agente (1) se administra simultáneamente con, o antes de, el compuesto (2).
Description
Terapia de combinación sinérgica para el
tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a terapias para
el tratamiento del cáncer, específicamente al uso sinérgico de dos
o más agentes anti-cancerosos que tienen actividades
antiproliferativas citotóxicas y citoestáticas.
La quimioterapia, la administración sistémica de
agentes anti-neoplásicos que se desplazan a través
del cuerpo por el sistema circulatorio sanguíneo, junto con y, a
menudo conjuntamente con, cirugía y/o tratamiento por radiación, se
ha usado ampliamente durante años en el tratamiento de una gran
diversidad de cánceres. Desafortunadamente, los fármacos
quimioterapéuticos disponibles a menudo malogran a los pacientes
porque destruyen muchas células sanas y, de esta manera, producen
efectos secundarios graves que limitan las dosis que pueden
administrar los
médicos.
médicos.
En particular, los tumores cancerosos son
difíciles de tratar porque contienen células cancerosas
proliferativas y no proliferativas. A medida que crece un tumor
canceroso, el desarrollo vascular a menudo no puede mantener el
ritmo con la rápida proliferación de la población de células
malignas. En consecuencia, las masas sólidas de tumor canceroso
típicamente presentan redes anormales de vasos sanguíneos que, a
diferencia de los vasos en tejidos normales, fallan a la hora de
proporcionar un soporte nutricional adecuado a las células del tumor
canceroso para un crecimiento óptimo. En la mayoría de tumores
cancerosos sólidos, las células tumorales no proliferativas
constituyen la mayor parte de la población total de células
tumorales. Además, a medida que un tumor aumenta de tamaño la
proporción de células tumorales no proliferativas aumenta también en
proporción. Como la mayoría de agentes
anti-cancerosos actuales se dirigen a células
proliferativas, la población de células tumorales no proliferativas
se ha visto implicada como un factor contributivo principal en el
fallo de la radiación o quimioterapia usadas en solitario o
conjuntamente para curar una enfermedad neoplásica.
Como se ha mencionado anteriormente, a medida
que un tumor aumenta de tamaño, típicamente se hace más refractario
a la mayoría de quimioterapias. Por consiguiente, la mayoría de
procedimientos de erradicación de tumores incluyen una etapa de
apelmazado para reducir la masa del tumor antes de la administración
de los agentes anti-neoplásicos. Sin embargo, el
apelmazado no siempre da como resultado la erradicación del tumor,
incluso cuando se combina con agentes quimioterapéuticos potentes.
Por consiguiente, hay una necesidad en la técnica de nuevos
tratamientos que se dirigen a células cancerosas, tanto
proliferativas como no proliferativas, para el tratamiento de
malignidades.
El documento WO 98/54966 desvela terapias
combinadas que emplean un agente anti-neoplásico o
terapia de radiación junto con un inhibidor de la proteína
prenil-transferasa que puede ser útil en el
tratamiento del cáncer. Sin embargo, el documento WO 98/54966 no
describe el uso de los compuestos de fórmula I.
El documento U.S. 6.011.029 desvela los
compuestos de fórmula I y proporciona procedimientos para su uso
como agentes anti-cancerosos. Además, esta patente
describe genéricamente que los compuestos de fórmula I pueden ser
útiles junto con otras terapias para el cáncer. Sin embargo, el
documento U.S. 6.011.029 no describe ningún tratamiento combinado
específico ni describe o sugiere tratamientos combinados que actúan
sinérgicamente como tratamientos anti-cáncer.
El documento WO 2000/42849 A1 se refiere a un
complejo inhibidor de
ras-farnesil-transferasa formado por
un inhibidor de
ras-farnesil-transferasa o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y
sulfobutiléter-7-\beta-ciclodextrina
o
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Se dice que los inhibidores de
ras-farnesil-transferasa son útiles
como agentes anti-tumorales.
El documento US 6.011.029 desvela compuestos de
benzodiazepina que tienen actividad inhibidora de farnesil
transferasa.
También es un objeto de la presente invención
proporcionar un uso para la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento sinérgico del cáncer.
Estos y otros objetos de la presente invención
resultarán más evidentes a partir de la descripción de los mismos
mostrada más adelante.
La presente invención proporciona un uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento sinérgico del
cáncer en una especie de mamífero de (1) al menos un agente
seleccionado entre el grupo constituido por paclitaxel,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona,
CPT-11, gemcitabina,
4-(3-bromofenilamino)-6,7-bis(metoxi)quinazolina,
gefitinib, trastuzumab, tamoxifeno, bicalutamida, y
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
y (2)
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el
agente (1) se administra simultáneamente con o antes del compuesto
(2).
\newpage
En este documento se desvela un procedimiento
sinérgico para el tratamiento del cáncer que comprende administrar
a una especie de mamífero en necesidad del mismo una cantidad
terapéutica y sinérgicamente eficaz de: (1) al menos un agente
seleccionado entre el grupo constituido por agentes citotóxicos
anti-proliferativos y agentes citoestáticos
anti-proliferativos, y (2) un compuesto de fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo
donde
R_{1} es Cl, Br, CN, fenilo opcionalmente
sustituido, o 2-,3- o 4-piridilo opcionalmente
sustituido;
R_{2} es alquilo inferior opcionalmente
sustituido, o aralquilo opcionalmente sustituido;
cada uno de R_{3} y R_{5} es,
independientemente, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente
sustituido;
R_{4} es hidrógeno o alquilo inferior;
Z_{1} es CO, SO_{2}, CO_{2} o
SO_{2}N(R_{5})-; y
n es 1 ó 2;
con la condición de que el agente citotóxico y/o
el agente citoestático se administren simultáneamente con o antes
del compuesto de fórmula I.
En una realización preferida de la invención el
agente (1) se administra antes de la administración del compuesto
(2). En otra realización de la invención, el agente (1) se
administra simultáneamente con el compuesto (2).
La Figura 1 ilustra que, en el modelo de
carcinoma colorectal humano sólido HCT116 desarrollado en ratones
desnudos, la inmensa mayoría de las células tumorales están en la
fase de crecimiento no proliferativa (G_{0}). Las células no
proliferativas presentes en un tumor sólido de tipo carcinoma de
colon humano HCT-116 desarrolladas subcutáneamente
se identificaron mediante un marcado prolongado con BrdUrd (24 h)
por infusión continua. Sólo el 20% de la población total de las
células tumorales dispersadas del tumor sólido se tiñeron en
positivo para BrdUrd, que marca selectivamente las células
proliferativas.
La Figura 2 ilustra la dirección selectiva de
las células tumorales HCT-116 no proliferativas
in vitro mediante el Compuesto 2. Las células tumorales en
crecimiento exponencial (Día 2, células no confluentes y altamente
proliferativas) eran >44 veces menos sensibles al Compuesto 2
(CI90 = 0,3 \muM) que las células tumorales en la fase
estacionaria de crecimiento (Día 8, células altamente confluentes y
no proliferativas).
La Figura 3 ilustra la dirección selectiva de
las células tumorales HCT-116 no proliferativas
in vitro mediante el Compuesto 6. Las células tumorales en
crecimiento exponencial (Día 2, células no confluentes y altamente
proliferativas) eran \sim67 veces menos sensibles al Compuesto 6
(CI90 = 1,04 \muM) que las células tumorales en la fase de
crecimiento estacionario (Día 8, células altamente confluentes y no
proliferativas).
La Figura 4 ilustra la dirección selectiva de
las células tumorales HCT-116 no proliferativas
in vitro mediante el Compuesto 4. Las células tumorales en
crecimiento exponencial (Día 2, células no confluentes y altamente
proliferativas) eran \sim91,2 veces menos sensibles al Compuesto 4
(CI90 = 1,05 \muM) que las células tumorales en fase de
crecimiento estacionario (Día 8, células altamente confluentes y no
proliferativas).
La Figura 5 ilustra que, a diferencia del
Compuesto 2 y sus congéneres, los agentes
anti-proliferativos tales como paclitaxel dirigen
selectivamente las células tumorales HCT-116
proliferativas in vitro. Las células cancerosas en
crecimiento exponencial (Día 2, células no confluentes y altamente
proliferativas) eran >> 10 veces más sensibles a paclitaxel
(CI90 = 17,8 nM) que las células tumorales en fase de crecimiento
estacionario (Día 8, células altamente confluentes y no
proliferativas).
La Figura 6 ilustra que las epotilonas, otra
clase de agentes antiproliferativos,
anti-neoplásicos, dirigen selectivamente las
células proliferativas. En este ejemplo, las células cancerosas
HCT116 en crecimiento exponencial (Día 2, células no confluentes y
altamente proliferativas) eran >> 83 veces más sensibles a
epotilona B (CI90 = 1,3 nM) que las células HCT116 en fase de
crecimiento estacionario (Día 8, células altamente confluentes y no
prolife-
rativas).
rativas).
La Figura 7 muestra los resultados de
quimioterapia combinada con el Compuesto 2 y paclitaxel en la línea
celular del carcinoma de colon humano, HCT116. Estos datos
demuestran que el uso de un tratamiento combinado de Compuesto 2 y
paclitaxel en el tratamiento de células cancerosas HCT116 in
vitro daba como resultado una actividad anticancerosa
claramente sinérgica. La secuencia mediante la cual se suministraban
los dos agentes resultó ser importante para determinar si se
obtendría sinergia o no. Paclitaxel administrado en primer lugar
durante 20 h seguido de la administración del Compuesto 2 (0,33
\muM) durante un segundo periodo de 20 h era claramente
sinérgico, como lo era el tratamiento simultáneo con los dos agentes
a las concentraciones indicadas durante 20 h. En contraste, se
encontró que la combinación del Compuesto 2 (0,3 \muM) seguido de
paclitaxel era antagonista.
La Figura 8 muestra la quimioterapia combinada
con el Compuesto 2 y el Compuesto 1 en la línea celular del
carcinoma de colon humano HCT116. Estos datos demuestran que el uso
de un tratamiento combinado del Compuesto 2 y el Compuesto 1 en el
tratamiento de células cancerosas HCT116 in vitro daba como
resultado una actividad anticancerosa claramente sinérgica. El
compuesto 1 se administró en primer lugar durante 20 h seguido del
Compuesto 2 (1 \muM) durante un segundo periodo de tratamiento de
20 h.
Las Figuras 9 y 10 ilustran adicionalmente la
sinergia de la quimioterapia combinada usando el Compuesto 2 y el
Compuesto 1. La sinergia se obtuvo a un intervalo de concentraciones
del Compuesto 1 y el Compuesto 2 y no parecía dependiente de una
concentración particular de cada agente usado en la combinación. En
el caso del Compuesto 2, concentraciones de 1 \muM (Figura 8),
0,33 \muM (Figura 9) y 0,11 \muM (Figura 10) produjeron todas
una interacción sinérgica con diversas concentraciones del Compuesto
1. En estos experimentos, el Compuesto 1 se administró en primer
lugar durante 20 h seguido del Compuesto 2 durante un segundo
periodo de tratamiento de 20 h.
La Figura 11 demuestra la sinergia in
vivo en xenoinjertos de tumor humano (carcinoma de colon humano
HCT116) desarrollados en ratones desnudos obtenidos siguiendo una
quimioterapia combinada usando el Compuesto 2 y paclitaxel. En este
experimento, el Compuesto 2 se administró por infusión iv prolongada
(24 h) a una dosis de 125 mg/kg. El paclitaxel se administró ip a
una dosis de 24 mg/kg al final del periodo de infusión del
Compuesto 2 (considerado administración simultánea).
La Figura 12 demuestra la sinergia in
vivo en un xenoinjerto de tumor humano resistente a paclitaxel
(carcinoma de ovario humano Pat-7) desarrollado en
ratones desnudos siguiendo una quimioterapia combinada usando el
Compuesto 2 y paclitaxel. El paclitaxel y el Compuesto 2 se
administraron simultáneamente; el paclitaxel por la vía de
administración iv y el Compuesto 2 por la vía de administración ip.
Los datos mostrados eran los regímenes máximos tolerados:
paclitaxel (36 mg/kg, iv, q3dx3); Compuesto 2 (350 mg/kg, ip,
q3dx3).
La Figura 13 demuestra la sinergia terapéutica
in vivo en xenoinjertos de tumor humano resistentes a
multi-fármacos (carcinoma de colon humano HCTVM46)
desarrollados en ratones desnudos siguiendo una quimioterapia
combinada usando el Compuesto 2 y el Compuesto 1. El Compuesto 1 se
administró por iv 24 h antes de la administración del Compuesto 2
por ip. Los datos mostrados eran los regímenes máximos tolerados:
Compuesto 1 solo (15 mg/kg, q4dx3), Compuesto 2 solo (400 mg/kg,
q4dx3), combinación (Compuesto 1 a 6 mg/kg seguido del Compuesto 2 a
400 mg/kg).
La Figura 14 demuestra el programa de
dependencia de la combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 2 in
vivo contra xenoinjertos de tumor humano resistentes a
multi-fármacos (carcinoma de colon humano HCTVM46)
desarrollados en ratones desnudos. En contraste con los otros
programas descritos anteriormente, la administración del Compuesto
2 un día antes que el Compuesto 1 no dio como resultado sinergia
terapéutica. Los datos mostrados eran regímenes máximos tolerados:
Compuesto 1 solo (10 mg/kg, iv, q4dx3), Compuesto 2 solo (400 mg/kg,
ip, q4dx3), combinación (Compuesto 2 a 300 mg/kg seguido de
Compuesto 1 a 10 mg/kg).
La Figura 15 demuestra que la quimioterapia
combinada con Compuesto 2 y CPT-11 producía
actividad antitumoral sinérgica en un carcinoma de colon humano
HCT116 avanzado (300-500 mg) desarrollado en ratones
desnudos. CPT-11 se administró 1 hora antes que el
Compuesto 2. CPT-11 se administró IV en o cerca de
su DMT de 30 mg/kg/iny. El compuesto 2 se administró a dos niveles
de dosis diferentes: 60 y 80 mg/kg/iny, por IV.
La Figura 16 (A) demuestra que la quimioterapia
combinada con gemcitabina (Gem) más el Compuesto 2 suscita la
inhibición potenciada del crecimiento tumoral del carcinoma de colon
humano HT-29. La Figura 16 (B) demuestra que la
actividad antitumoral sinérgica resultante de la terapia combinada
de gemcitabina y el Compuesto 2 se aplicaba también cuando se usó
la regresión del tumor como un criterio de valoración para la
respuesta del tumor. Gem se administró 1 hora antes que el
Compuesto 2, Gem se administró IV a dos niveles de dosis, 24 y 36
mg/kg/iny, Q2D x 4 (DMT = 36 mg/kg/iny.). El compuesto 2 se
administró a dos niveles de dosis diferentes: 60 y 80
mg/kg/iny,
por IV.
por IV.
La Figura 17 (A) demuestra que la quimioterapia
combinada con paclitaxel (Ptxl) más el Compuesto 2 suscitaba la
actividad antitumoral sinérgica, en términos de crecimiento tumoral,
contra el carcinoma de colon humano HCT116. La Figura 17 (B)
demuestra que la actividad antitumoral sinérgica resultante de la
terapia combinada de paclitaxel y el Compuesto 2 se aplicaba
también cuando la regresión del tumor y la velocidad de curación se
usaron como criterios de valoración de la respuesta del tumor.
Paclitaxel se administró 3 horas antes que el Compuesto 2.
Paclitaxel se administró IV a 20 mg/kg/iny, Q7D x 4. El Compuesto 2
se administró a dos niveles de dosis diferentes: 40 y 80 mg/kg/iny,
por IV.
La Figuras 18A-18G muestran los
efectos anti-cancerosos de diversos agentes
neoplásicos usados en solitario o en combinación. Los resultados
muestran que el Compuesto 2 y un inhibidor de Her-1,
(Compuesto 8) cuando se usan en combinación ejercen efectos
citotóxicos sinérgicos in vitro contra la línea celular de
cáncer SAL-2 activada por Her-1
(compárese la Figura 18B con la Figura 18D). Figura 18A:
supervivencia clonogénica de la línea celular SAL-2
después de la exposición a paclitaxel durante 20 horas a las
concentraciones indicadas. Figura 18B: supervivencia clonogénica de
la línea celular SAL-2 después de la exposición al
Compuesto 2 durante 20 horas a las concentraciones indicadas.
Figura 18C: interacción antagonista entre paclitaxel y el inhibidor
de Her-1, el Compuesto 8. Las células
SAL-2 se expusieron en primer lugar al Compuesto 8
durante 20 horas antes de exponerlas adicionalmente a paclitaxel
durante 20 horas más. Figura 18D: interacción sinérgica entre el
Compuesto 2 y el inhibidor de Her-1, el Compuesto 8.
Las células SAL-2 se expusieron en primer lugar al
Compuesto 9 durante 20 horas antes de exponerlas adicionalmente al
Compuesto 2 durante 20 horas más. El compuesto 2 potencia la
actividad antitumoral del inhibidor de Her-1 (EGFR)
Iressa® en el modelo de xenoinjerto de carcinoma de células
escamosas humanas A431 que sobreexpresan Her-1 en
ratones desnudos. Figura 18E: efectos combinados de Iressa® (200
mg/kg/adm, PO, Q1D x 11) y Compuesto 2 (60 mg/kg/iny., IV, Q2D x 5).
La terapia con Iressa® se inició 3 días antes de comenzar el
tratamiento con el Compuesto 2. Figura 18F: efectos combinados de
Iressa® (200 mg/kg/adm, PO, Q1D x 11) y Compuesto 2 (80 mg/kg/iny.,
IV, Q2D x 5). Figura 18G: efectos combinados de Iressa® (200
mg/kg/adm, PO, Q1D x 11) y Paclitaxel (24 mg/kg/iny., IV, Q2D x
5).
La Figura 19 demuestra que el tratamiento
combinado con el Compuesto 2 y Herceptina produjo una actividad
antiproliferativa sinérgica contra la línea celular del carcinoma de
mama humano BT474. El tratamiento con Herceptin® se inició 2 días
antes que con el Compuesto 2, como se ilustra en la figura.
En la Figura 20 el Compuesto 2 potencia la
actividad antitumoral de Tamoxifeno en el modelo de xenoinjerto de
carcinoma de mama humano dependiente de estrógeno
MCF-7 en ratones desnudos. El Tamoxifeno se
administró PO, Q2D x 14, el Compuesto 2 se administró PO durante 2
ciclos, Q1D x 10, como se ilustra en la figura.
En la Figura 21 el Compuesto 2 potencia la
actividad antitumoral de la castración quirúrgica en un modelo de
xenoinjerto de carcinoma de próstata humano
MDA-PCa-2b dependiente de andrógenos
en ratones desnudos. La castración quirúrgica se realizó en el Día
21 después del implante del tumor. La terapia con el compuesto 2 y
paclitaxel se inició 3 días después de la castración quirúrgica. El
compuesto 2 se administró PO, Q1D x10, Paclitaxel se administró IV,
Q2D x 5.
En la Figura 22 el Compuesto 2 potencia la
actividad antitumoral del inhibidor del receptor de andrógenos
Casodex® contra un modelo de xenoinjerto de carcinoma de próstata
humano
MDA-PCa-2b-Al,
sensible a Casodex®, independiente de andrógenos, en ratones
desnudos. Casodex® se administró PO, Q1D x 10. La terapia con el
Compuesto 2 se inició 3 días después de Casodex®. El compuesto 2 se
administró PO, Q1D x10.
La Figura 23 demuestra que la combinación del
inhibidor de CDK (CDKI), el Compuesto 9, con el Compuesto 2
producía efectos citotóxicos sinérgicos dependientes de la secuencia
en células de cáncer de ovario humanas A2780 in vitro. Un
tratamiento de 4 horas con 1,5 \muM del Compuesto 9 (sin efecto de
la dosis) se combinó con un tratamiento de 20 horas de
concentraciones en aumento del Compuesto 2. La formación de colonias
se puntuó en el día 10. Panel A, el tratamiento con CDKI precedió
al Compuesto 2. Panel B, el tratamiento con el Compuesto 2
precedió
a CDKI.
a CDKI.
Ventajosamente, la presente invención
proporciona un uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento sinérgico del cáncer en una especie de mamífero de (1)
al menos un agente seleccionado entre el grupo constituido por
paclitaxel,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona,
CPT-11,
Gemcitabina,
4-(3-bromofenilamino)-6,7-bis(metoxi)quinazolina,
gefitinib,
trastuzumab,
tamoxifeno,
bicalutamida, y
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidina-carboxamida;
y (2)
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en el que el agente (1) se
administra simultáneamente con o antes del compuesto
(2).
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso
anterior proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento del
cáncer. Como se usa en este documento, el término "sinérgico"
significa que el efecto conseguido con el uso de esta invención es
mayor que la suma de los efectos que resultan del uso que comprende
el agente o agentes (1), y el compuesto (2) de esta invención por
separado y en las cantidades empleadas en los procedimientos y
composiciones de la misma. Ventajosamente, dicha sinergia entre los
ingredientes activos permite el uso de menores dosis de uno o ambos
ingredientes activos, permite el uso de menores dosis del agente o
agentes anti-neoplásicos o terapia de radiación,
proporciona mayor eficacia a las mismas dosis, y/o evita o retrasa
la acumulación de resistencia multi-fármaco.
Otras ventajas sobre los procedimientos
descritos previamente incluyen la capacidad de la presente
combinación de compuestos de variar individualmente dependiendo de
la naturaleza de las células cancerosas a tratar. Se anticipa
también que el efecto terapéutico de las presentes composiciones
puede conseguirse con menores cantidades del agente o agentes (1) y
el compuesto (2) de lo que se requeriría si dichos agentes (1) y el
compuesto (2) se administraran solos. Este procedimiento evita
cualquier efecto tóxico adverso no basado en mecanismos que
pudieran resultar de la administración de una cantidad de un agente
o agentes (1) o un compuesto (2) o terapia de radiación sola
suficiente para conseguir el mismo efecto terapéutico. Las presentes
composiciones consiguen un efecto terapéutico sinérgico y presentan
ventajas terapéuticas inesperadas sobre el efecto de cualquiera de
los componentes, compuestos o procedimientos cuando se administran
en solitario.
La extensión de la selectividad de los dos o más
agentes anti-cancerosos, que comprende el uso de la
presente invención proporciona ventajas terapéuticas sobre los
procedimientos descritos previamente de usar un solo agente
anti-neoplásico para el tratamiento del cáncer. En
particular, el uso de dos o más componentes activos
farmacéuticamente independientes que tienen actividades
complementarias, esencialmente no solapantes permite a la persona
que está utilizando el presente medicamento variar
independientemente y con precisión la actividad de la combinación
sin tener que sintetizar un solo fármaco que tenga un perfil de
actividad farmacéutica particular. Además, dichas combinaciones
deberían dirigir eficazmente tales células tanto proliferativas como
no proliferativas.
El agente o agentes (1) pueden administrarse
simultáneamente con o antes del compuesto (2). En una realización
preferida de la presente invención, el agente o agentes (1) se
administran antes del compuesto (2). Como se usa en este documento,
el término "simultáneo" o "simultáneamente" significa que
el agente o agentes (1) y el compuesto (2) se administran a las 24
horas, preferiblemente 12 horas, más preferiblemente 6 horas, y aún
más preferiblemente 3 horas o menos, de la administración del
otro.
Además del agente o agentes (1) descritos
anteriormente, los agentes que hacen que las células se hagan "no
proliferativas" o "quiescentes", denominados en este
documento "agentes citoestáticos
anti-proliferativos" o "agentes de
quiescencia", pueden administrarse opcionalmente a un paciente en
necesidad de los mismos. Los agentes citoestáticos
anti-proliferativos pueden administrarse
simultáneamente o secuencialmente con el compuesto (2) y los
agentes (1).
La presente invención proporciona un uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento sinérgico de
diversos cánceres, incluyendo, aunque sin limitación, los
siguientes:
carcinoma incluyendo el de vejiga (incluyendo
cáncer de vejiga acelerado y metastásico), mama, colon (incluyendo
cáncer colorectal), riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer
pulmonar microcítico y macrocítico y adenocarcinoma de pulmón),
ovario, próstata, testículos, tracto genitourinario, sistema
linfático, recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma
pancreático exocrino), esófago, estómago, vesícula biliar, cuello
del útero, tiroides y piel (incluyendo carcinoma de células
escamosas); tumores hematopoyéticos del linaje linfoide incluyendo
leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda,
linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins,
linfoma no Hodgkins, linfoma de células pilosas, linfoma
histiocítico, y linfoma de Burketts;
tumores hematopoyéticos del linaje mieloide
incluyendo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome
mielodisplásico, leucemia mieloide, y leucemia promielocítica;
tumores del sistema nervioso central y
periférico incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y
schwanomas;
tumores de origen mesenquímico incluyendo
fibrosarcoma, rabdomioscarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores
incluyendo melanoma, xenoderma pigmentosa, queratoactantoma,
seminoma, cáncer folicular tiroideo, y teratocarcinoma.
Más preferiblemente, la invención se usa para
tratar cánceres acelerados o metastáticos de la vejiga, cáncer
pancreático, cáncer de próstata, cáncer pulmonar macrocítico, cáncer
colorectal, y cáncer de mama.
En una realización preferida de esta invención,
un uso para la preparación de un medicamento se proporciona para el
tratamiento sinérgico de tumores cancerosos. Ventajosamente, el uso
sinérgico de esta invención reduce el desarrollo de tumores, reduce
la carga tumoral, o produce la regresión del tumor en un hospedador
mamífero.
Como se usa en este documento, la expresión
"terapia de radiación" incluye, aunque sin limitación, rayos x
o rayos gamma que se suministran desde una fuente aplicada
externamente tal como un haz o por implante de fuentes radiactivas
pequeñas. Las terapia de radiación puede considerarse también un
agente citotóxico anti-prolife-
rativo.
rativo.
Como se usa en este documento, la expresión
"agente anti-neoplásico" es sinónimo de
"agente quimioterapéutico" y se refiere a compuestos que
evitan que las células cancerosas se multipliquen (es decir, agentes
anti-proliferativos). Los agentes citotóxicos
evitan que las células cancerosas se multipliquen: (1) interfiriendo
con la capacidad de la célula para replicar el ADN y (2) induciendo
la muerte y/o apoptosis celular en las células cancerosas. Los
agentes anti-proliferativos citoestáticos o
quiescentes actúan modulando, interfiriendo o inhibiendo los
procedimientos de la transducción celular de señales que regula la
proliferación celular. La mayoría de agentes quimioterapéuticos son
citotóxicos y se dirigen a células proliferativas.
Las clases de compuestos que pueden usarse como
agentes citotóxicos anti-proliferativos incluyen las
siguien-
tes:
tes:
Agentes de alquilación (incluyendo, sin
limitación, mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, alquil
sulfonatos, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo,
Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida, Melfalan,
Clorambucil, Pipobroman, Trietilen-melamina,
Trietilen-tiofosforamina, Busulfan, Carmustina,
Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, y Temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo, sin limitación,
antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de
purina e inhibidores de adenosina desaminasa): Metotrexato,
5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina,
6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina,
fosfato de Fludarabina, Pentoestatinaa, y Gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (por
ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales,
enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina,
Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina,
Doxorubicina, Epirubidn, Idarubicina, Ara-C,
paclitaxel (paclitaxel está disponible en el mercado como Taxol®),
Mitramicina, Dexoxicoformicina, Mitomicina-C,
L-Asparaginasa, Interferones (especialmente
IFN-a), Etoposido, y Teniposido.
Otros agentes citotóxicos
anti-proliferativos son navelbeno,
CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina,
reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, y droloxafina.
Los agentes que afectan a los microtúbulos
interfieren con la mitosis celular y se conocen bien en la técnica
por su actividad citotóxica anti-proliferativa. Los
agentes que afectan a los microtúbulos incluyen, aunque sin
limitación, alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395),
colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (por ejemplo, NSC
33410), dolaestatinaa 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858),
rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados
de Taxol® (por ejemplo, derivados (por ejemplo, NSC 608832),
tiocolquicina NSC 361792), cisteína de tritilo (NSC 83265), sulfato
de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574),
epotilonas naturales y sintéticas incluyendo, aunque sin limitación,
epotilona A, epotilona B, y discodermolida (véase Service, (1996)
Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Los
ejemplos de dichos agentes se describen también en la bibliografía
científica y de patentes, véase, por ejemplo, Bulinski (1997) J.
Cell Sci. 110:3055 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU.
94:10560-10564; Muhiradt (1997) Cancer Res.
57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature
387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell.
8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem
271:29807-29812.
El término "paclitaxel" como se usa en este
documento se refiere al fármaco disponible en el mercado como
Taxol® (número NSC: 125973). Taxol® inhibe la replicación de las
células eucariotas potenciando la polimerización de los restos de
tubulina en haces de microtúbulos estabilizados que son incapaces de
reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. De los
muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, paclitaxel ha
generado interés debido a su eficacia en ensayos clínicos contra
tumores refractarios a fármacos, incluyendo tumores de ovario y de
la glándula mamaria (Hawkins (1992) Oncology, 6:
17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13:
134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82:
1247-1259).
En este documento se desvelan compuestos con
actividad parecida a paclitaxel. Éstos incluyen, aunque sin
limitación, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos
parecidos a paclitaxel) y análogos. Paclitaxel y sus derivados
están disponibles en el mercado. Además, los procedimientos de
fabricación de paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel los
conocen bien los especialistas en la técnica (véanse, por ejemplo,
las Patentes de Estados Unidos Nº: 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020;
5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854;
5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364;
5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
De esta manera, los agentes (1) que son adecuado
para usar en la presente invención incluyen paclitaxel (conocido
también como Taxol®), y
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
(descrita en el documento WO 99/02514).
Además los agentes (1) incluyen bicalutamida,
Herceptin® (trastuzumab). Algunos agentes (1) especialmente
preferidos son paclitaxel, gemcitabina, y
CPT-11.
En una realización de esta invención, las
células proliferativas cancerosas se hacen no proliferativas antes
o durante el tratamiento de acuerdo con la presente invención por
tratamiento con un agente citoestático. Como se usa en este
documento, "agente citoestático" es sinónimo de "agente de
quiescencia" y se refiere a cualquier medio para ralentizar la
velocidad de la división celular o del crecimiento tumoral de manera
que las células se hacen no proliferativa o de manera que su
comportamiento se aproxima al de las células no proliferativas. Los
agentes anti-proliferativos citoestáticos o
"quiescentes" ejemplares para usar en la invención, incluyen
sin limitación, hormonas y esteroides (incluyendo análogos
sintéticos): 17a-Etinilestradiol,
Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximasterona,
propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de Megestrol,
Metil-prednisolona,
Metil-testosterona, Prednisolona,
Tri-amcinolona, clorotrianiseno,
Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de
Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Son también adecuados para el uso como agentes
citoestáticos los antiangiogénicos tales como los inhibidores de
metaloproteinasa de matriz, y otros inhibidores de VEGF, tales como
anticuerpos anti-VEGF y moléculas pequeñas tales
como ZD6474 y SU6668 se incluyen también. Los anticuerpos
anti-Her2 de Genetech pueden utilizarse también. Un
inhibidor de EGFR adecuado es EKB-569 (un inhibidor
irreversible). Se incluyen también el anticuerpo C225 de Imclone
inmunoespecífico para el EGFR, e inhibidores de src.
También es adecuado para usarlo como un agente
citoestático antiproliferativo Casodex® (bicalutamida, Astra
Zeneca) que hace no proliferativos a los carcinomas dependientes de
andrógeno. Otro ejemplo más de un agente citoestático es el
antiestrógeno Tamoxifeno que inhibe la proliferación o crecimiento
de cáncer de mama dependiente de estrógeno. Los inhibidores de la
transducción de señales proliferativas celulares son agentes
citoestáticos. Los ejemplos son inhibidores del factor de
crecimiento epidérmico, inhibidores de Her-2,
inhibidores de quinasa MEK-1, inhibidores de
quinasa MAPK, inhibidores de PI3, inhibidores de quinasa Src, e
inhibidores de PDGF.
Como se ha mencionado, los agentes citoestáticos
comprenden también agentes anti-angiogénicos y
antivasculares que, interrumpiendo el flujo sanguíneo a los tumores
sólidos, hacen a las células cancerosas quiescentes, privándolas de
nutrición. La castración, que igualmente hace no proliferativos a
los carcinomas dependientes de andrógeno, puede utilizarse también.
La inanición por medios distintos de la interrupción quirúrgica del
flujo sanguíneo es otro ejemplo de un agente citoestático. Una clase
particularmente preferida de agentes citoestáticos antivasculares
son las combretaestatinas. Otros agentes citoestáticos ejemplares
incluyen inhibidores de quinasa MET, inhibidores de quinasa MAP,
inhibidores de tirosina quinasas no receptoras y receptoras,
inhibidores de la señalización de integrina, e inhibidores de
receptores del factor de crecimiento similares a insulina.
En las realizaciones preferidas de la invención,
el uso supone la administración de una combinación de dos o más
agentes anti-neoplásicos. Por ejemplo, los datos
presentados en este documento muestran que los xenoinjertos
MDA-PCa-2b de cáncer de próstata
humano se hacen quiescentes castrando quirúrgicamente los animales
hospedadores antes de tratarlos con el compuesto (2).
Los procedimientos para la administración segura
y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos los
conocen los especialistas en la técnica. Además, su administración
se describe en la bibliografía convencional. Por ejemplo, la
administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se
describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo,
edición de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ
07645-1742, EE.UU.); cuya descripción se incorpora
en este documento como referencia a la misma.
El Compuesto (2) de la presente invención
incluye:
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal del ácido metanosulfónico de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
es particularmente preferida para usarla en la presente
invención.
En una realización preferida de la presente
invención, el agente (1) se selecciona entre el grupo constituido
por paclitaxel,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-2-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
y el compuesto (2) es
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, el agente (1) es
paclitaxel y el compuesto (2) es
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida de esta invención,
el agente (1) es
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo-[14.1.0]heptade-
cano-5,9-diona y el compuesto (2) es (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
cano-5,9-diona y el compuesto (2) es (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El uso de un agente seleccionado entre el grupo
constituido por Herceptin®, Tamoxifeno es particularmente preferido
para usar en la combinación de la invención.
Cuando se describen los compuestos de fórmula I,
la expresión "alquilo inferior" o "alq inferior" (como
parte de otro grupo) se refiere a un grupo alquilo no sustituido de
1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente mediante un grupo alquilo inferior.
Un grupo aralquilo preferido es berilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12
átomos de carbono en la parte del anillo. Son ejemplares de arilo en
este documento los grupos fenilo, naftilo y bifenilo.
El término "heterociclo" se refiere a un
grupo cíclico aromático o no aromático, totalmente saturado o
insaturado que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7
miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15
miembros que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que
contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que
contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre donde los
heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse también
opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden cuaternizarse
también opcionalmente. El grupo heterociclo puede unirse a
cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Los grupos heterociclo monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxo-piperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil
sulfóxido, tetrahidrotiopirahilsulfona, tiamorfolinil sulfona,
1,3-dioxolano,
tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo,
triazolilo, y similares.
Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares
incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo,
quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo,
benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo,
indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo,
dihidrobenzofurilo, di-hidrobenzotienilo,
dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona,
dihidrobenzopiranilo, indolinilo, iso-cromanilo,
isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo,
piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo,
tienopiridilo, tienotienilo, y similares.
Cuando un grupo se dice que está opcionalmente
sustituido, puede estar sustituido con de uno a cinco,
preferiblemente de uno a tres, sustituyentes tales como F, CI, Br,
I, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi inferior,
cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoílo inferior, ariloxi,
alcanoiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, arilamino,
aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas
disustituidas en las que los dos sustituyentes amino se seleccionan
independientemente entre alquilo, arilo o aralquilo inferior,
alcanoilamino inferior, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino
inferior sustituido, arilamino sustituido, aralquilanoilamino
sustituido, tiol, alquiltio inferior, ariltio, aralquiltio,
cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono inferior, ariltiono,
aralquiltiono, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo,
aralquilsulfonilo, sulfonamida (por ejemplo, SO_{2}NH_{2}),
sulfonamida sustituida, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por
ejemplo, CONH_{2}), carbamilo sustituido (por ejemplo,
CONH-alquilo inferior, CONH-arilo,
CONH-aralquilo o casos en los que hay dos
sustituyentes en el nitrógeno seleccionados independientemente
entre alquilo inferior, arilo o aralquilo), alcoxi carbonilo
inferior, arilo, arilo sustituido, guanidino, y heterociclos (por
ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo,
pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares). Cuando anteriormente
se ha indicado que el sustituyente está sustituido adicionalmente,
estará sustituido con F, CI, Br, I, alquilo inferior opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido, o aralquilo opcionalmente
sustituido.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los
compuestos de fórmula I, como mezcla o en forma pura o
sustancialmente pura. La definición de los compuestos de fórmula I
abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. La
definición de la fórmula I abarca muy particularmente las formas
racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad
especificada.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
por los procedimientos descritos en el documento U.S. 6.011.029.
Todas las solicitudes y patentes a las que se hace referencia en
este documento se incorporan por la presente como referencia.
El compuesto (2) es útil en diversas formas de
sal farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas formas de sal
que serían evidentes para un farmacéutico, es decir, aquellas que
son sustancialmente no tóxicas y que proporcionan las propiedades
farmacocinéticas, palatabilidad, absorción, distribución,
metabolismo o excreción deseadas. Otros factores, de naturaleza más
práctica, que también son importantes en la selección, son el coste
de los materiales de partida, la facilidad de cristalización, el
rendimiento, la estabilidad, la higroscopicidad y la fluidez del
fármaco a granel resultante. Convenientemente, las composiciones
farmacéuticas pueden prepararse a partir de los ingredientes activos
o sus sales farmacéuticamente aceptables junto con vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto (2) que son adecuadas para usar en la presente invención
incluyen, aunque sin limitación, sales formadas con diversos ácidos
orgánicos e inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido
hidroximetano sulfónico, bromo ácido, ácido metanosulfónico, ácido
sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico,
ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfámico,
ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico,
ácido pamoico, ácido sulfanílico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico,
ácido oxálico, ácido isetiónico, e incluyen otras diversas sales
farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, nitratos,
fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos,
ascorbatos, salicilatos, y similares. Se contemplan cationes tales
como iones de amonio cuaternario como contraiones farmacéuticamente
aceptables para restos aniónicos.
Las sales preferidas de los compuestos (2)
incluyen sales clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales
de ácido trifluoroacético, siendo las sales de ácido metanosulfónico
las más preferidas. Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula I pueden formarse metales alcalinos
tales como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tales
como calcio y magnesio; bases orgánicas tales como
diciclohexilamina, tributilamina, y piridina; y aminoácidos tales
como arginina, lisina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables para usar
en la presente invención pueden sintetizarse por procedimientos
químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan
haciendo reaccionar la base libre o el ácido con cantidades
estequiométricas o con un exceso del ácido o base orgánico o
inorgánico formador de sal deseado, en un disolvente adecuado o una
combinación de disolventes.
La presente invención abarca también el uso de
una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de las combinaciones usadas en esta invención, con o sin vehículos
o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones
farmacéuticas sinérgicas usadas en esta invención comprenden un
agente (1), un agente de quiescencia opcional, un compuesto (2), y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención implica el uso
de un agente (1) junto con el compuesto (2). Las composiciones
usadas en la presente invención pueden comprender adicionalmente uno
o más ingredientes farmacéuticamente aceptables adicionales tales
como alumbre, estabilizadores, agentes antimicrobianos, tampones,
agentes colorantes, agentes aromatizantes, adyuvantes, y similares.
Los agentes (1), el compuesto (2) y las composiciones usadas en la
presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral
incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
Para uso oral, los agentes (1), el compuesto (2)
y las composiciones usadas en esta invención pueden administrarse,
por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, polvos, gránulos
dispersables, u obleas, o en forma de soluciones o suspensiones
acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que
se usan habitualmente incluyen lactosa, almidón de maíz, carbonato
de magnesio, talco, y azúcar, y agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio se añaden habitualmente. Para administración
oral en forma de cápsula, los vehículos útiles incluyen lactosa,
almidón de maíz, carbonato de magnesio, talco, y azúcar. Cuando se
usan suspensiones acuosas para la administración oral,
habitualmente se añaden agentes de emulsión y/o suspensión. Además,
pueden añadirse agentes edulcorantes y/o aromatizantes a las
composiciones orales. Para uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, normalmente se emplean soluciones
estériles del ingrediente o ingredientes activos, y el pH de las
soluciones debería ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para uso
intravenoso, la concentración total del soluto o solutos debería
controlarse para hacer a la preparación isotónica. En una
realización preferida de la presente invención, el compuesto (2) o
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se formulan con
una
sulfobutiléter-7-\beta-cicladextrina
o una
2-hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina
para administración intravenosa.
Para preparar supositorios para usarlos en la
invención, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de
glicéridos de ácido graso o manteca de cacao se funde en primer
lugar, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la
cera, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida se
vierte después en moldes dimensionados convenientemente y se
permite que se enfríe y, de esta manera, solidifique.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones. Dichas preparaciones se ejemplifican
mediante agua o agua/soluciones de propilenglicol para inyección
parenteral. Las preparaciones líquidas pueden incluir también
soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo
que pueden estar junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
tal como un gas inerte comprimido.
Se incluyen también preparaciones sólidas que se
pretende convertir, poco antes de su uso, en preparaciones líquidas
para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
El compuesto (2), así como los agentes (1),
descritos en este documento pueden suministrarse también por vía
transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma
de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en
un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como es
convencional en la técnica para este fin.
Las combinaciones usadas en la presente
invención pueden usarse también junto con otras terapias bien
conocidas que se seleccionan por su utilidad particular contra la
afección que se está tratando.
Si se formulan en forma de dosis fija, los
ingredientes activos de las composiciones combinadas usadas en esta
invención se emplean dentro de los intervalos de dosificación
descritos a continuación. Como alternativa, los agentes (1), y los
compuestos (2) pueden administrarse por separado en los intervalos
de dosificación descritos a continuación. En una realización
preferida de la presente invención, el agente
anti-neoplásico se administra en el intervalo de
dosificación descrito a continuación antes de la administración del
compuesto de fórmula I en el intervalo de dosificación descrito a
continuación.
La Tabla I indica combinaciones
quimioterapéuticas preferidas y dosificaciones ejemplares para usar
en la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la Tabla I anterior, "5FU" se refiere a
5-fluorouracilo, "Leucovorina" puede emplearse
en forma de leucovorina cálcica, "UFT" es una proporción molar
1:4 de tegafur:uracilo, y "Epotilona" es preferiblemente un
compuesto descrito en los documentos WO 99/02514 o WO 00/50423,
incorporados ambos como referencia en este documento en su
totalidad.
Aunque la Tabla 1 proporciona intervalos de
dosificación ejemplares del compuesto (2) y ciertos agentes
anti-cancerosos usados en la invención, cuando se
formulan las composiciones farmacéuticas usadas en la invención el
médico puede utilizar dosificaciones preferidas si lo justifica la
afección del paciente que se está tratando. Por ejemplo, el
Compuesto 2 puede administrarse preferiblemente a una dosificación
que varía de aproximadamente 25-500 mg/m^{2} cada
tres semanas durante tanto tiempo como lo requiera el tratamiento.
Las dosificaciones preferidas para cisplatino son de
aproximadamente 75-120 mg/m^{2} administrado cada
tres semanas. Las dosificaciones preferidas para carboplatino están
dentro del intervalo de aproximadamente 200-600
mg/m^{2} o un ABC de aproximadamente 0,5-8 mg/ml
x min; lo más preferido es un ABC de aproximadamente
4-6 mg/ml x min. Cuando el procedimiento empleado
utiliza radiación, las dosificaciones preferidas están dentro del
intervalo de aproximadamente 200-6000 cGY. Las
dosificaciones preferidas para CPT-11 están dentro
de aproximadamente 100-125 mg/m^{2}, una vez a la
semana. Las dosificaciones preferidas para paclitaxel son de
aproximadamente 130-225 mg/m^{2} cada 21 días.
Las dosificaciones preferidas para gemcitabina están dentro del
intervalo de aproximadamente 80-1500 mg/m^{2}
administrado semanalmente. Preferiblemente, se usa UFT dentro de un
intervalo de aproximadamente 300-400 mg/m^{2} por
día cuando se combina con la administración de leucovorina. Las
dosificaciones preferidas para leucovorina son de aproximadamente
10-600 mg/m^{2} administrados semanalmente.
La dosificación real empleada puede variarse
dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la
afección que se está tratando. La determinación de la dosificación
apropiada para una situación particular está dentro de las
capacidades del especialista en la técnica. Generalmente, el
tratamiento se inicia con dosificaciones bajas que son menores que
las dosis óptimas de compuesto. Posteriormente, la dosificación
aumenta en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto
óptimo en las circunstancias concretas. Por conveniencia, la
dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en
porciones durante el día si se desea. Puede usarse también una
terapia intermitente (por ejemplo, una semana de cada tres o tres de
cada cuatro semanas).
Ciertos cánceres pueden tratarse eficazmente con
el compuesto (2) y una pluralidad de agentes
anti-cancerosos. Dichas combinaciones triples y
cuádruples pueden proporcionar una mayor eficacia. Cuando se usan en
dichas combinaciones triples y cuádruples pueden utilizarse las
dosificaciones indicadas anteriormente. Otras de estas
combinaciones en la Tabla 1 anterior pueden incluir, por lo tanto,
el "Compuesto 2" junto con herceptina + taxano.
5-FU puede sustituirse por UFT en cualquiera de las
combinaciones anteriores.
Cuando se emplea la presente invención, pueden
administrarse también, si se desea, otros agentes usados en la
modulación del crecimiento o metástasis de tumores en un marco
clínico, tales como antieméticos.
Pueden realizarse también estudios clínicos que
emplean la quimioterapia combinada usada en la invención. Para
dichos estudios se prefiere particularmente la administración de una
infusión de aproximadamente 3 horas de Taxol® (135 mg/m^{2})
seguido de una infusión de aproximadamente 1 hora del compuesto 2
(50 mg/m^{2}) a intervalos de tres semanas. En otro protocolo, se
infunde Taxol® (80 mg/m^{2}) durante aproximadamente una hora
seguido de infusión del compuesto 2 (80 mg/m^{2}). Este protocolo
implica una administración semanal. Otro protocolo implica la
administración de una combinación triple que comprende
aproximadamente una infusión de 3 horas de Taxol® (135 mg/m^{2})
seguido de una infusión de aproximadamente veinte minutos de
carboplatino (ABC = 6), administrándose el Taxol® y el carboplatino
de esta manera cada tres semanas. En este protocolo, el compuesto 2
se administra a los pacientes semanalmente en una infusión de
aproximadamente una hora a 80 mg/m^{2}.
La presente invención abarca el uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento sinérgico de
cáncer en el que un agente (1) y el compuesto (2) se administran
simultáneamente o secuencialmente. De esta manera, aunque una
formulación farmacéutica que comprende el agente o agentes (1) y el
compuesto (2) puede ser ventajosa para administrar la combinación
para un tratamiento particular, la administración previa del agente
o agentes (1) puede ser ventajosa en otro tratamiento. Se entiende
también que la presente combinación de agente o agentes (1) y
compuesto (2) puede usarse junto con otros procedimientos de
tratamiento del cáncer (preferiblemente tumores cancerosos)
incluyendo, aunque sin limitación, terapia de radiación y cirugía.
Se entiende también, adicionalmente, que el agente (1), si lo
hubiera, puede administrarse secuencialmente o simultáneamente con
todos o cualquiera de las otras terapias sinérgicas.
Las combinaciones usadas en la presente
invención pueden co-administrarse también con otros
agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su
utilidad particular contra la afección que se está tratando. Las
combinaciones usadas en la presente invención, como alternativa,
pueden usarse secuencialmente con un agente o agentes
farmacéuticamente aceptables cuando una formulación de combinación
múltiple es inapropiada.
El agente o agentes quimioterapéuticos y/o la
terapia de radiación pueden administrarse de acuerdo con protocolos
terapéuticos bien conocidos en la técnica. Resultará evidente para
los especialistas en la técnica que la administración del agente o
agentes quimioterapéuticos y/o la terapia de radiación pueden
variarse dependiendo de la enfermedad que se está tratando y de los
efectos conocidos del agente o agentes quimioterapéuticos y/o la
terapia de radiación sobre esa enfermedad. También, de acuerdo con
los conocimientos del médico especialista, los protocolos
terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de
administración) pueden variarse en vista de los efectos observados
de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente o
agentes anti-neoplásicos o radiación) sobre el
paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a
los agentes terapéuticos administrados.
En el uso de esta invención, el compuesto (2) se
administra simultáneamente o secuencialmente con un agente o
agentes (2). De esta manera, no es necesario que el agente o agentes
(1) y el compuesto (2) se administren simultáneamente o
esencialmente simultáneamente. La ventaja de una administración
simultánea o esencialmente simultánea está dentro de la
determinación del médico especialista.
También, en general, el compuesto (2), el agente
o agentes (1) no tienen que administrarse en la misma composición
farmacéutica y, debido a sus diferentes características físicas y
químicas, pueden administrarse por vías diferentes. Por ejemplo, el
compuesto (2) puede administrarse por vía oral para generar y
mantener unos buenos niveles en sangre del mismo, mientras que el
agente o agentes (1) pueden administrarse por vía intravenosa. La
determinación del modo de administración y la conveniencia de
administración, cuando sea posible, en la misma composición
farmacéutica, está dentro de los conocimientos del médico
especialista. La administración inicial puede realizarse de acuerdo
con protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después,
basándose en los efectos observados, el médico especialista puede
modificar la dosificación, los modos de administración y los
tiempos de administración.
La elección particular del compuesto (2) y el
agente o agentes (1) dependerá del diagnóstico de los médicos
asistentes y de su juicio de la afección del paciente y el protocolo
de tratamiento apropiado. El compuesto (2) y/o el agente o agentes
(1) pueden administrarse concurrentemente (por ejemplo,
simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo
protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la
naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado del paciente,
y la elección real del agente o agentes (1) a administrar junto con
(es decir, dentro de un solo protocolo de tratamiento) el compuesto
(2).
Si el compuesto (2) y el agente o agentes (1) no
se administran simultáneamente o esencialmente simultáneamente,
entonces el orden inicial de administración del compuesto (2), y el
agente o agentes (1) pueden variarse. De esta manera, por ejemplo,
el compuesto (2) pueden administrarse en primer lugar seguido de la
administración del agente o agentes (1); o el agente o agentes (1)
pueden administrarse en primer lugar seguido de la administración
del compuesto (2). Esta administración alterna puede repetirse
durante un único protocolo de tratamiento. La determinación del
orden de administración, y el número de repeticiones de la
administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de
tratamiento, está dentro de los conocimientos del médico
especialista después de la evaluación de la enfermedad que se está
tratando y el estado del paciente. Por ejemplo, el agente o agentes
(1) pueden administrarse inicialmente. El tratamiento se continua
entonces con la administración del compuesto (2) y opcionalmente va
seguido de la administración de un agente citoestático hasta que se
completa el protocolo de tratamiento.
De esta manera, de acuerdo con la experiencia y
el conocimiento, el médico practicante puede modificar cada
protocolo para la administración de un componente (un agente
terapéutico - es decir, el compuesto (2), el agente o agentes (1)
del tratamiento de acuerdo con las necesidades del paciente
individual, a medida que transcurre el tratamiento.
El médico asistente, para juzgar si el
tratamiento es eficaz a la dosificación administrada, considerará el
bienestar general del paciente así como las señales más inequívocos
tales como el alivio de los síntomas relacionados con la
enfermedad, la inhibición del crecimiento del tumor, la contracción
real del tumor o la inhibición de la metástasis. El tamaño del
tumor puede medirse por procedimientos convencionales tales como
estudios radiológicos, por ejemplo, exploración CAT o MRI, y pueden
usarse mediciones sucesivas para juzgar si el crecimiento del tumor
se ha retardado o no o incluso si se ha invertido. El alivio de los
síntomas relacionados con la enfermedad tales como dolor, y mejora
del estado global puede usarse también para ayudar a juzgar la
eficacia del tratamiento.
Para facilitar una mejor comprensión de la
invención, se presentan los siguientes ejemplos fundamentalmente
con el fin de ilustrar los detalles más específicos de la misma. El
alcance de la invención no debería considerarse limitado por los
ejemplos, sino que abarca todo el contenido definido por las
reivindicaciones.
Las siguientes denominaciones se usan para
identificar los compuestos de ensayo a través de los ejemplos:
Compuesto 1:
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
Compuesto 2:
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-ben-
zodiazepina-7-carbonitrilo, sal clorhidrato
zodiazepina-7-carbonitrilo, sal clorhidrato
Compuesto 3:
(R)-4-(butilsulfonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-1H-1,4-
benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
Compuesto 4:
(R)-4-(3-metoxipropilsulfonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenil-
metil)-1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
metil)-1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
Compuesto 5:
(R)-4-[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenil-
metil)-1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
metil)-1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
Compuesto 6:
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(1-piperidinilsulfonil)-
1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
Compuesto 7:
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-3-(fenil-me-
til)-1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
til)-1H-1,4-benzodiazepina, sal clorhidrato (Referencia)
Compuesto 8:
4-(3-bromofenilamino)-6,7-bis(metoxi)
quinazolina
Compuesto 9:
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
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Para la administración del Compuesto 1 (una
epotilona) a roedores, se han usado dos excipientes diferentes: (1)
etanol/agua (1:9, v/v) y (2) Cremophor®/etanol/agua (1:1:8, v/v). El
compuesto 1 se disolvió en primer lugar en etanol o en una mezcla
de Cremophor®/etanol (50:50). La dilución final a la potencia de
dosificación requerida se hace menos de 1 h antes de la
administración del fármaco. Para la administración parenteral (IV),
la dilución se hizo con agua de manera que las soluciones de
dosificación contenían la composición del excipiente especificado
descrita anteriormente. Para administración oral (PO), la dilución
se hizo con tampón fosfato sódico 0,25 M (pH = 8,0) a una
proporción de 30/70, v/v. El paclitaxel se disolvió en una mezcla
50/50 de etanol y Cremophor® y se almacenó a 4ºC; la dilución final
de paclitaxel se obtuvo inmediatamente antes de la administración
del fármaco con NaCl al 0,9%. El volumen de todos los compuestos
inyectados era de 0,01 ml/g de ratones, y 0,005 mUg de ratas.
La potencia con la que los compuestos destruyen
las células tumorales clonogénica (células que son capaces de
dividirse indefinidamente para formar una colonia) in vitro
se evaluó mediante el ensayo clonogénico. Al final de una
exposición de 16 h al fármaco, los cultivos de monocapa celular se
disociaron por exposición de las células a tripsina al 0,05%
durante 5 min a 37ºC. Las células se resuspendieron en medios
completos (que contenían FBS al 10%), se contaron con un Coulter
Channelyzer, se diluyeron y se sembraron en placas con 5 réplicas
por cada dilución, en placas petri de cultivo tisular de plástico.
Las células se incubaron en una atmósfera humidificada durante 10
días a 37ºC. Las colonias celulares se tiñeron con violeta de
cristal y aquellas con >50 células por colonia se registraron.
Se determinó la concentración requerida para destruir las células
clonogénicas de carcinoma de colon humano HCT-116 en
un 90% (es decir, la CI90).
Se disolvió BrdUrd en solución salina tamponada
con fosfato estéril (PBS), pH 7,4, y se administró por infusión
prolongada (24 h) a través de la vena de la cola a ratones a una
dosis de 100 mpk. Los ratones que llevan tumor se sacrificaron al
final del periodo de infusión y los tumores se extirparon para
análisis de BrdUrd/ADN.
Los tumores se extirparon y se picaron con unas
tijeras, y se disociaron usando un cóctel enzimático constituido
por colagenasa al 0,025% (Sigma Chemical Co., St Louis, MO), pronasa
al 0,05% (Calbiochem LaJolla, CA) y ADNasa al 0,04% (Sigma) durante
1 h a 37ºC. Después de retirar los desechos, haciendo pasar las
suspensiones celulares a través de tamices de nylon de 70 \mum,
las células se lavaron en PBS, se contaron y se resuspendieron en
metanol al 75%. Las células fijadas se mantuvieron refrigeradas a
4ºC hasta su análisis.
En el día del ensayo, las células fijadas en
metanol al 75% se lavaron una vez en PBS, se resuspendieron en
pepsina en HCl 2 N (0,2 mg/ml) y se incubaron durante 20 min a 37ºC.
Las células se lavaron después dos veces con 1 ml de PBS que
contenía 0,5% de suero bovino fetal (FBS) y Tween 80 al 0,5%.
Después de los dos lavados, las células se resuspendieron en 1 ml
de PBS que contenía FBS al 2% y se incubaron a temperatura ambiente
durante 20 min. Las células se centrifugaron después y los
sedimentos se resuspendieron en 100 \mul de
anti-BrdUrd-FITC (10 \mug/ml)
(Boeringer Mannheim). Después de un periodo de incubación de 45 min,
las células se lavaron en 1 ml de PBS que contenía FBS al 0,5% y
Tween 80 al 0,5%. Las células lavadas se resuspendieron en 1 ml de
ARNasa (1 mg/ml) y se incubaron durante 30 min a temperatura
ambiente. Finalmente, se añadió yoduro de propidio (Sigma) a una
concentración de 10 \mug/ml en PBS.
Los xenoinjertos de tumor humano se mantuvieron
en ratones desnudos Balb/c nu/nu. Los tumores se propagaron en
forma de transplantes subcutáneos en la cepa de ratón apropiada
usando fragmentos de tumor obtenidos a partir de ratones
donantes.
El número de animales requerido necesarios para
detectar una respuesta significativa (6-10) se
combinó al comienzo del experimento y a cada uno se le proporcionó
un implante subcutáneo de un fragmento de tumor (\sim50 mg) con
un trocar de calibre 13. Para el tratamiento de tumores en fase
temprana, los animales se combinaron de nuevo antes de la
distribución a los diversos grupos de tratamiento y control. Para el
tratamiento de los animales con enfermedad en una fase avanzada, se
permitió que los tumores crecieran hasta el intervalo de tamaño
predeterminado (los tumores fuera del intervalo se excluyeron) y los
animales se distribuyeron uniformemente en diversos grupos de
tratamiento y control. El tratamiento de cada animal se basó en el
peso corporal individual. Los animales tratados se comprobaron
diariamente para la toxicidad/mortalidad relacionadas con el
tratamiento. Cada grupo de animales se pesó antes de iniciarse el
tratamiento (Peso1) y después de nuevo después de la última dosis
de tratamiento (Peso2). La diferencia de peso corporal
(Peso2-Peso1) proporcionó una medida de la
toxicidad relacionada con el
tratamiento.
tratamiento.
La respuesta del tumor se determinó por medición
de los tumores con un calibre dos veces a la semana hasta que los
tumores alcanzaron un tamaño "diana" predeterminado de 0,5 o
1,0 g. Los pesos del tumor (mg) se estimaron a partir de la
fórmula:
Peso del tumor
= (longitud x anchura2) \div
2
La dosis máxima tolerada (DMT) se define como el
nivel de dosis inmediatamente por encima del cual ocurre una
toxicidad excesiva (es decir, más de una muerte). La DMT con
frecuencia era equivalente a la dosis óptima (DO). La actividad se
describe a la DO. Los ratones tratados que morían antes de que sus
tumores hubieran alcanzado el tamaño diana se consideró que habían
muerto por toxicidad del fármaco. No murieron ratones de control
que portaran tumores menores del tamaño diana. Se consideró que los
grupos de tratamiento con más de una muerte causada por la
toxicidad del fármaco habían tenido tratamientos excesivamente
tóxicos y sus datos no se incluyeron en la evaluación de la
eficacia antitumoral de un compuesto.
El criterio de valoración de la respuesta del
tumor se expresó en términos de retraso del crecimiento del tumor
(valor T-C), definido como la diferencia en el
tiempo (días) requerido para que los tumores tratados (T)
alcanzaran el tamaño diana comparado con los del grupo de control
(C).
\newpage
Para estimar la destrucción de las células
tumorales, el tiempo necesario para doblar el volumen del tumor
(TVDT) se calculó en primer lugar con la fórmula:
TVDT = Tiempo
medio (días) para que los tumores de control alcancen el tamaño
diana-Tiempo medio (días) para que los
tumores de control alcancen la mitad del tamaño
diana
Y,
Log destrucción
de células (LCK) = T-C \div (3,32 x
TVDT)
Un tumor se define como "curado" cuando no
hay una enfermedad detectable en el momento de la terminación del
estudio (Día >75 días después del implante del tumor); el
intervalo entre la terminación del estudio y el final del
tratamiento con el fármaco siempre supera 10 veces el tiempo para
doblar el volumen de cualquier tipo particular de tumor.
Los tamaños de grupo típicamente consistían en
ocho ratones en todos los grupos de tratamiento y control. Los
análisis estadísticos de los datos de respuesta se realizaron usando
el ensayo de Wilcoxon generalizado de Gehan.
\vskip1.000000\baselineskip
A medida que un tumor crece, el desarrollo
vascular a menudo no puede mantener el ritmo de la rápida
proliferación de la población de las células malignas. En
consecuencia, las masas de tumor sólido típicamente presentan redes
anormales de vasos sanguíneos que, a diferencia de los vasos en los
tejidos normales, fallan a la hora de proporcionar un soporte
nutricional adecuado a las células tumorales para un crecimiento
óptimo. Los tumores sólidos, por lo tanto, comprenden células
tumorales tanto proliferativa como no proliferativas. En la mayoría
de los tumores sólidos, las células tumorales no proliferativas
constituyen la mayoría de la población total de células tumorales.
Los agentes anti-cancerosos actuales dirigen los
procedimientos bioquímicos de las células proliferativas. Las
populaciones de células tumorales no proliferativa y/o células
estacionarias se van afectadas solo mínimamente por dichos agentes.
De esta manera un factor contributivo principal al fallo de la
radiación o la quimioterapia para curar la enfermedad neoplásica es
la incapacidad de estos compuestos para dirigirse a la población de
células tumorales
quiescentes.
quiescentes.
En el xenoinjerto de carcinoma de colon humano
HCT116, usando un régimen de BrdUrd infusional prolongado (24 h),
se estimó que la fracción de células proliferativas en diversos
tumores in vivo constituye sólo una fracción minoritaria de
la población de células totales. En un tumor HCT-116
de 200-300 mg sólo aproximadamente el 20% de la
población de células contenía células proliferativas mientras que el
80% restante contenía células no proliferativas (Figura 1). Se ha
examinado también un gran número de otros tumores y en cada caso las
células no proliferativas constituyen la mayoría de las células
presentes en el tumor (Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El micro-entorno limitado por
nutrientes de un tumor sólido puede resumirse en el cultivo celular
in vitro controlando las condiciones de crecimiento de los
medios de cultivo. De esta manera, agotando el suministro de
nutrientes (Día 8 del cultivo) las células tumorales pueden
inducirse a un estado no proliferativo o quiescente (fase
estacionaria, aproximadamente un 90% no proliferativa), mientras que
en condiciones óptimas de nutrientes (Día 3 del cultivo),
prácticamente todas las células tumorales proliferan
exponencialmente (fase logarítmica, aproximadamente un 90%
proliferativa).
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La potencia con la que el Compuesto 2 destruye
las células tumorales clonogénicas (células que son capaces de
dividirse indefinidamente para formar una colonia) in vitro
se evaluó mediante el ensayo clonogénico. Al final de una
exposición de 16 h al fármaco, los cultivos de monocapa celular se
disociaron por exposición de las células a tripsina al 0,05%
durante 5 min a 37ºC. Las células se resuspendieron en medios
completos (que contenían FBS al 10%), se contaron con un Coulter
Channelyzer, se diluyeron y se sembraron en placas con 5 réplicas
por cada dilución, en placas petri de cultivo tisular de plástico.
Las células se incubaron en una atmósfera humidificada durante 10
días a 37ºC. Las colonias celulares se tiñeron con violeta de
cristal y aquellas con >50 células por colonia se registraron.
Se determinó la concentración necesaria para destruir las células
clonogénicas de carcinoma de colon humano HCT-116 en
un 90% (es decir, la CI90).
El Compuesto 2 y sus análogos destruyen
selectivamente las células no proliferativas (estacionarias) del
carcinoma de colon humano HCT116 comparado con las células
proliferativa (Log) (Figuras 2-4 y Tabla 3). El
grado de diferencia (veces) en la sensibilidad entre la población
proliferativa y no proliferativa variaba del
2,7-181.
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La mayoría de fármacos
anti-cáncer trabajan afectando a la síntesis del ADN
o a su funcionamiento y, por lo tanto, se dirigen a las células
proliferativas dejando las células quiescentes intactas a menos que
dichas células se dividan pronto después de la exposición al
fármaco. En consecuencia, la eficacia de los fármacos
anti-cáncer a menudo está limitada por esta fracción
refractaria de células tumorales. Por ejemplo, en contraste directo
con el Compuesto 2, usado habitualmente en agentes para el cáncer
tales como paclitaxel, epotilona B y
5-flourouracilo son preferentemente citotóxicos para
las células proliferativas tumorales y esencialmente ineficaces
contra las células no proliferativas (Figuras 5 y 6, y Tabla 4).
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Como se ha analizado anteriormente, los estudios
mecanísticos sugerían firmemente que el Compuesto 2 es
selectivamente citotóxico para las células tumorales no
proliferativas. Esta característica excepcional eleva las
perspectivas de la terapia combinada sinérgica con los fármacos
anti-cáncer existentes que se dirigen
fundamentalmente a células proliferativas tumorales. Por ejemplo,
el paclitaxel era altamente citotóxico para las células
HCT-116 en fase log in vitro produciendo un
valor de CI90 de 17,8 nM (Figura 5). Sin embargo, contra la
población de células estacionarias no proliferativas, era
completamente no tóxico a concentraciones tal altas como 162 nM
(Figura 5). Se observó una diferencia drástica similar con epotilona
B (Figura 6) con CI90 de 1,3 y >108 nM para células
proliferativas y no proliferativas, respectivamente (Tabla 3). In
vitro, la combinación de paclitaxel con el Compuesto 2 produjo
citotoxicidad sinérgica de manera que la combinación produjo una
destrucción de células más que aditiva (Figura 7). Además, se
descubrió que para observar esta combinación sinérgica, los dos
agentes deberían administrarse en una secuencia específica. Se
observó sinergia cuando las células se trataron con los dos agentes
simultáneamente o cuando paclitaxel precedía al Compuesto 2. Cuando
el Compuesto 2 se administró 24 h antes que paclitaxel, se
observó
antagonismo.
antagonismo.
Se observaron una sinergia y secuencia similares
con una combinación del Compuesto 2 y el Compuesto 1 (Figuras
8-10).
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La terapia combinada infundiendo el Compuesto 2
más paclitaxel en embolada iv se realizó usando el modelo de tumor
sc HCT-116 (Figura 11). Aunque los agentes
individuales administrados en solitario eran inactivos (0,4 y 0,6
LCK para el Compuesto 2 y paclitaxel, respectivamente), la
combinación (Compuesto 2,125 mpk 24 h de infusión iv más
paclitaxel, 24 mg/kg iv) produjo 1,8 LCK, un efecto sinérgico.
La quimioterapia combinada con el Compuesto 2 y
paclitaxel administrados como administración en embolada demostró
también sinergia en las células Pat-7 de carcinoma
de ovario humano procedentes de un paciente con cáncer que
desarrolló resistencia a TAXOL®. Paclitaxel y el Compuesto 2
administrados a sus dosis máximas toleradas respectivas, produjeron
menos de 1 unidad logarítmica de destrucción celular (LCK) de
respuesta del tumor en este modelo de tumor resistente como
tratamientos con un solo agente. Sin embargo, la combinación del
Compuesto 2 y paclitaxel a las dosis máximas toleradas produjo
sinergia terapéutica y actividad antitumoral significativa de 1,7
LCK (Figura 12). La actividad antitumoral sinérgica se observó
también en xenoinjertos de carcinoma de colon humano HCT116 (Figura
13). Se demostró que el compuesto 2, a niveles de dosis que
producían una exposición sistémica similar a la observada en
pacientes humanos (20-80 \muM.h), sinergizaba con
la acción antitumoral de
paclitaxel.
paclitaxel.
La sinergia terapéutica se demostró también
claramente con la combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 2
in vivo en los xenoinjertos de carcinoma de colon humano
HCT/VM46 resistente a multi-fármacos. Tanto el
Compuesto 1 como el Compuesto 2 tienen una actividad antitumoral
moderada en este modelo como un tratamiento con un solo agente
(Figura 13). Ambos agentes provocaban más de 1 LCK de respuesta del
tumor (1,6 y 1,1 LCK, respectivamente) pero no inducían la curación
del tumor. Sin embargo, cuando los dos agentes se administraron en
combinación (Compuesto 1 seguido 24 h después del Compuesto 2), se
observó una mejora drástica en la actividad antitumoral. En
particular, se observaron un aumento altamente significativo en el
retraso del crecimiento del tumor (3,7 LCK) incluyendo efectos
curativos potenciados en 3 de cada 7 ratones (Figura 13).
Se demostró la dependencia de la secuencia de la
combinación. Cuando el tratamiento con el Compuesto 2 se administró
24 h antes que con el Compuesto 1, no se observó sinergia
terapéutica (Figura 14), comportándose la combinación como cuando
el Compuesto 1 se administraba en solitario.
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CPT-11 es un agente
anticanceroso citotóxico antiproliferativo que interacciona
específicamente con la enzima topoisomerasa I que alivia la tensión
torsional en el ADN induciendo roturas reversibles en la cadena
sencilla. La citotoxicidad de CPT-11 se debe al
daño en el ADN de doble cadena producido durante la síntesis del ADN
cuando las enzimas de replicación interaccionan con el complejo
ternario formado por topoisomerasa I-ADN, y
CPT-11 o su metabolito activo SN-38.
De esta manera, CPT-11 se dirige selectivamente
contra las células proliferativas que experimentan síntesis activa
del ADN. Se ha demostrado en este ejemplo que el tratamiento
combinado de ratones con un xenoinjerto de carcinoma de colon humano
HCT116 avanzado (300-500 mg) con
CPT-11 una hora antes que el Compuesto 2 produjo
actividades antitumorales sinérgicas que eran muchos superiores que
las de cada uno de los agentes administrados individualmente
(Figuras 15A y 15B). En este estudio, se administró
CPT-11 por IV a o casi a su DMT de 30 mg/kg/iny. El
compuesto 2 se administró a dos niveles de dosis diferentes: 60 y
80 mg/kg/iny, por IV. Estas dosis del Compuesto 2 se eligieron
porque producían exposiciones de fármaco que se aproximaban a la
exposición que podía conseguirse clínicamente. Como se muestra en
las Figuras 15A y 15B, ambos niveles de dosis del Compuesto 2
cuando se combinaba con CPT-11 producían una
actividad antitumoral significativamente mayor que cada uno de los
agentes administrado individualmente. Además, la combinación
producía una regresión parcial y completa del ritmo del tumor
significativamente mayor que los agentes individuales
en solitario.
en solitario.
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Gemcitabina es un agente quimioterapéutico
citotóxico antiproliferativo de tipo antimetabolito que presenta
especificidad por la fase celular. El agente destruye principalmente
células que están experimentando síntesis de ADN (fase S) y también
bloquea el progreso de las células a través del límite de la fase
G1/S. De esta manera, gemcitabina es selectivamente tóxico contra
las células que se están dividiendo activamente o proliferativas.
Se ha demostrado que la combinación de gemcitabina con el compuesto
2 (gemcitabina se administró 1 hora antes que el Compuesto 2)
produjo una actividad antitumoral potenciada contra xenoinjertos de
carcinoma de colon humano avanzado HT-29 en ratones
desnudos (Figura 16 A y 16B). Significativamente, se observó una
actividad antitumoral potenciada no sólo en términos de retraso del
crecimiento (LCK) sino lo que es más importante, dio como resultado
también una mejora pronunciada en la velocidad de respuesta
(regresión del tumor). De esta manera, la combinación del Compuesto
2 con Gemcitabina produjo una RP del 100% en todos los ratones
tratados mientras que el compuesto 2 como agente único produjo una
RP del 12,5% y gemcitabina como agente único produjo una velocidad
de respuesta del 0 y 25% respectivamente a una dosis de 24 y 6
mg/kg/iny. (Figura 16B).
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Paclitaxel destruye las células tumorales a
medida que entran en la fase mitótica del ciclo de la división
celular. De esta manera, paclitaxel es selectivamente tóxico contra
las células proliferativas (Figura 5). Hemos demostrado que la
combinación del Compuesto 2 con paclitaxel producía una actividad
antitumoral sinérgica contra un modelo de carcinoma de colon
humano, HCT116, en ratones desnudos. Las Figuras 17A y 17B muestran
que la administración iv de 40 o 80 mpk del Compuesto 2 tres horas
después de la administración iv de paclitaxel (20 mpk, semanalmente
x 4) producía una potenciación drástica del efecto antitumoral de
cualquiera de los agentes en solitario; la extensión de la ganancia
terapéutica excedía claramente la que resultaría si los dos agentes
estuvieran ejerciendo simplemente una actividad antitumoral aditiva.
Esta interacción sinérgica puede observarse no sólo sobre el
retraso del crecimiento del tumor, sino también en términos de las
medidas más pertinentes clínicamente de la respuesta del tumor, en
concreto, la regresión parcial y completa del tumor (o la
respuesta, RP y RC, respectivamente) y en las curaciones del tumor.
Esto se ilustra en la Tabla 6 y en la Figura 17C.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGF, o Her-1) se ha visto implicado en muchos
carcinomas humanos epiteliales y de células escamosas. La unión de
EGF a sus receptores en células tumorales conduce a la activación
de la actividad de la proteína tirosina quinasa y la
autofosforilación de tirosina. Estos acontecimientos a su vez
conducen a la activación de una cascada de respuestas bioquímicas
que están implicadas en la transducción de señales mitogénicas
(proliferativas) de las células cancerosas. La inhibición de la
unión del receptor de EGF se ha mostrado en las células sensibles a
conducir a la inhibición de la proliferación celular, la detención
del ciclo celular y apoptosis. De esta manera, los inhibidores de
EGF o Her-1 se dirigen selectivamente a células
proliferativas e, interfiriendo con la transducción de señales
mitogénica, hacen a las células cancerosas no proliferativas. Dada
la selectividad del compuesto (2) que se dirige a las células no
proliferativas, se propone el concepto de que podemos beneficiarnos
de este modo de acción particular de los inhibidores de
Her-1, que conduciendo las células cancerosas a un
estado no proliferativo las "sensibilizaría" a la actividad
pro-apoptótica de los compuestos 2. Esta hipótesis
resultó ser verdadera en condiciones experimentales tanto in
vitro como in vivo. In vitro, para evaluar la
eficacia terapéutica de combinar un inhibidor de
Her-1 con el compuesto 2, se realizaron experimentos
utilizando las células tumorales SAL-2 que
sobreexpresan constitutivamente la forma activada de los receptores
Her-1. Para este fin, se usó un inhibidor de
Her-1, el Compuesto 8. Como referencia, se usó
paclitaxel como un ejemplo de los agentes que se dirigen sólo a las
células proliferativas y, de acuerdo con nuestra hipótesis, no
funcionaría bien en las presentes condiciones experimentales, es
decir, exposición secuencial del fármaco: inhibidor de
Her-1 antes de inducir la estasis celular, seguido
del Compuesto 2 o paclitaxel. Los datos ponen de manifiesto que las
células cancerosas SAL2 que crecen exponencialmente eran
relativamente resistentes al Compuesto 2 y paclitaxel cuando cada
uno se administró como un agente individual, como se muestra en las
Figuras 18A-18G. La combinación secuencial de
inhibidor de Her-1 '832 seguido de paclitaxel era
antagonista tal y como predecía nuestra hipótesis (Figura 18C). En
contraste, la combinación secuencial del inhibidor de
Her-1 (Compuesto 8) seguido del Compuesto 2 era
sinérgica (Figura 18D).
Para demostrar los efectos de combinar un
inhibidor de Her-1 con el compuesto (2) in
vivo, se empleó el inhibidor de Her-1 Iressa®
junto con el Compuesto 2 contra el carcinoma de células escamosas
humanas, A431, que se sabe que sobreexpresa el receptor de
Her-1. Como se muestra en las Figuras 18E y F, dos
niveles de dosis diferentes del Compuesto 2 cuando se usa junto con
Iressa®, producían una actividad antitumoral potenciada al
compararlo con cada uno de los agentes administrado en solitario.
Debe observarse que Iressa se administró en un régimen de
tratamiento diario, Q1D x 11, tratamiento que se inició 3 días antes
de iniciarse el tratamiento con el Compuesto 2. El Compuesto 2 se
administró en un programa Q2D x 5. Es importante destacar que este
régimen de tratamiento secuencial con el fármaco (es decir, Iressa®
en primer lugar) funcionaba mal con paclitaxel (Figura 18G). La
combinación de Iressa® y paclitaxel producía efectos antitumorales
que no eran mejores que los de cualquiera de los agentes
individuales usados en solitario.
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Ejemplo 9
(Referencia)
El proto-oncogén de
HER-2 (o c-erbB2) codifica una
proteína receptora transmembrana de 185 kDa, que está relacionada
estructuralmente con el receptor del factor de crecimiento
epidérmico, o Her-1. La sobreexpresión de la
proteína HER2 se observa en el 25%-30% de cánceres de mama
primarios. Herceptin® es un anticuerpo monoclonal humanizado
derivado de ADN recombinante que se une selectivamente al dominio
extracelular de la proteína Her-2. Se ha demostrado
que Herceptin®, en ensayos tanto in vitro como en animales,
inhibe la proliferación de células tumorales humanas que
sobreexpresan Her-2. De esta manera, de acuerdo con
el concepto propuesto en esta invención, Herceptin® es un ejemplo
de una clase de agentes que actúan haciendo a las células cancerosas
no proliferativas, sensibilizando de esta manera a las células
tumorales a la acción anticancerosa del compuesto (2), que se
dirige selectivamente a las células no proliferativas. De esta
manera, en este ejemplo, el pretratamiento de la línea celular
humana de cáncer de mama BT-474, que sobreexpresa
Her-2, durante 2 días antes del tratamiento con el
Compuesto 2 producía efectos antiproliferativos sinérgicos sobre el
crecimiento de las células cancerosas (Figura 19).
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La mayoría de los cánceres de mama humanos
requieren estrógeno para el crecimiento y progreso del tumor
(dependiente de estrógeno). El tratamiento de cánceres de mama
dependientes de estrógeno con antiestrógenos, tales como
tamoxifeno, se ha demostrado que inhibe la proliferación celular del
tumor tanto in vitro como in vivo. Para evaluar la
eficacia de los agentes anti-cancerosos combinados
usados en la invención en un modelo de cáncer de mama humano, se
desarrollaron xenoinjertos MCF-7 en ratones desnudos
y se trataron como se ha descrito en este documento. La combinación
quimioterapia usando el Compuesto 2 y tamoxifeno dio como resultado
una actividad antitumoral potenciada. De hecho, se observó la
remisión del tumor en 3 de cada 8 ratones en el modelo de
xenoinjerto de cáncer de mama humano MCF-7. La
Figura 20 muestra que el Compuesto 2 administrado como un agente
individual sólo producía un efecto muy moderado sobre el crecimiento
del tumor. Tamoxifeno solo era notablemente más activo en este
modelo, aproximadamente tan eficaz como la retirada de gránulos de
estradial, pero aún así después del tratamiento con tamoxifeno, o de
la retirada de los gránulos, todos los tumores volvieron a crecer y
no se observaron curaciones. En contraste, 40 mpk de tamoxifeno
junto con el Compuesto 2 (po, 100 mpk, qdx10, dos ciclos) dio como
resultado una disminución drástica en el peso medio del tumor,
además de las curaciones mencionadas anteriormente.
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Como se ha mencionado anteriormente, las células
se hacen no proliferativas o "quiescentes" en diversas
condiciones biológicas. Un procedimiento convencional para el
tratamiento del cáncer de próstata humano es la castración química.
Aunque la invención no depende de ninguna teoría o mecanismo
particular, se cree que en un cáncer de próstata dependiente de
andrógenos, la ablación de la hormona actúa como un agente
pro-quiescencia retirando los estímulos al
crecimiento críticos para la proliferación del tumor. La eficacia de
los agentes anti-cancerosos usados en la invención,
por lo tanto, se evaluó en un modelo de xenoinjerto de cáncer de
próstata humano.
En el modelo de xenoinjerto de carcinoma de
próstata humano sc MDA-Pca-2b
dependiente de andrógenos, el tratamiento con el Compuesto 2 solo
(400 mpk, po, q1dx10) tenía un efecto moderado sobre el crecimiento
del tumor, como se muestra en la Figura 21. La terapia de ablación
por andrógenos (castración quirúrgica) reducía también la velocidad
de crecimiento del tumor, pero no provocaba regresión. Como revelan
los datos (Figura 21) la administración del Compuesto 2 tres días
después de la castración daba como resultado una rápida regresión
del tumor.
Otro procedimiento de hacer no proliferativas a
las células de carcinoma de próstata dependiente de andrógenos es
el uso de agentes químicos anti-androgénicos, tales
como Casodex®. De hecho, ahora se sabe que algunos carcinomas de
próstata permanecen sensibles a la terapia con Casodex® incluso
después de hacerse cada vez más independientes de andrógenos, y
viceversa. Se ha planteado la hipótesis de que este fenómeno resulta
de mutaciones específicas en el receptor de andrógenos que afectan
diferencialmente a la unión del receptor de andrógenos y de
anti-andrógenos. Para ensayar la eficacia
antitumoral de combinar Casodex® y el Compuesto 2, se empleó el
modelo de cáncer de próstata humano
Pca-2b-Al sensible a Casodex® pero
independiente de andrógenos. Como se muestra en la Figura 22, los
efectos combinados de Casodex® y el Compuesto 2 fueron
significativamente mayores en este modelo de tumor que los efectos
de cualquiera de los agentes usados en solitario, administrándose
ambos a sus dosis y regímenes máximos tolerados (600 mpk, po, q1D
x10 para el Compuesto 2; 150 mpk, po, q1D x 4 para Casodex®,
respectivamente). De esta manera, por definición, la combinación de
Casodex® y el Compuesto 2 producía una actividad antitumoral
sinérgica que superaba el de cada uno de los agentes administrados
individualmente.
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La división mitótica de las células de mamífero
requiere las actividades coordinadas de una familia de proteínas
quinasas serina/treonina, conocidas como las quinasas dependientes
de ciclina (CDK). Se ha mostrado que los inhibidores de CDK,
específicamente CDK2, inhiben la proliferación celular y detienen
las células en el límite G1/S del ciclo celular. Para determinar
los efectos de la quimioterapia combinada con el inhibidor de CDK
(CDKI) y el compuesto (2), se realizó un estudio mediante el cual se
trataron células de carcinoma de ovario humano A2780s
exponencialmente proliferativas durante un periodo de 4 horas con
1,5 \muM de un inhibidor selectivo de CDK2. El compuesto 9 (dosis
sin efecto) se combinó con un tratamiento de 20 horas de
concentraciones de Compuesto 2 en aumento. Se emplearon dos
secuencias de tratamiento: (1) el Compuesto 9 durante 4 horas
seguido del Compuesto 2 durante 20 horas, o (2) el Compuesto 2
durante 20 horas seguido del Compuesto 9 durante 4 horas. Como se
muestra en la Figura 23, se observó una destrucción celular
sinérgica cuando el CDKI se administraba en primer lugar, mientras
que no se observaron efectos cuando el Compuesto 2 se administraba
en primer lugar. Esto soporta la hipótesis de que administrando el
CDKI en primer lugar, se células se hacían no proliferativas, lo
que a su vez las sensibilizaba a la acción citotóxica del Compuesto
2.
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Ejemplo 13
(Referencia)
(i) Se pusieron 1,98 g (3,90 mmol) de Epotilona
B en una atmósfera de argón y se disolvieron en 60 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco. A esta solución se le añadieron 0,720 g de
mCPBA (4,17 mmol, 1,07 equivalentes). La mezcla se dejó en
agitación a 25ºC durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se
inactivó con 60 ml de NaHCO_{3}, y se extrajo con 3 x 75 ml de
CHCl_{3}. La fase orgánica se lavó con 100 ml de agua seguido de
70 ml de Na_{2}SO_{3} (ac.) al 5% y después 70 ml salmuera. La
fase orgánica se secó después sobre Na_{2}SO_{4}. El producto
bruto de reacción se cromatografió usando gel de sílice eluyendo con
MeOH al 2% en CHCl_{3} para producir 0,976 g del N-óxido (48%) en
forma de un sólido esponjoso blanco.
(ii) A un tubo re-sellable en
una atmósfera de argón se le añadieron 0,976 g del N-óxido (1,86
mmol) disueltos en 35 ml de CH_{2}Cl_{2} seco,
2,6-lutidina (1,73 ml, 14,88 mmol, 8 equivalentes) y
(CF_{3}CO)_{2}O (1,84 ml, 13,02 mmol, 7 equivalentes).
El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 70ºC durante 25 min.
La mezcla se dejó enfriar y el disolvente se retiró bajo una
corriente de argón, seguido de concentración hasta unos pocos ml de
una solución de color amarillo oscuro al vacío. La reacción se
diluyó con 25 ml de MeOH y se añadieron 2,9 ml de NH_{4}OH (ac.)
al 28%. La mezcla se calentó a 45ºC durante 20 min, después se
enfrió a temperatura ambiente. El producto bruto se concentró en el
evaporador rotatorio y se cromatografió usando gel de sílice
eluyendo con MeOH al 4% en CHCl_{3} para producir 0,815 g de
Epotilona F (84%).
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Ejemplo 14
(Referencia)
A una solución agitada de epotilona F del
Ejemplo 13 anterior (957 mg, 1,83 mmol) en 20,0 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC en una atmósfera de argón se añadieron 0,47
ml de difenilfosforil azida (604 mg, 2,19 mmol, 1,2 equivalentes).
La mezcla se agitó durante aproximadamente 3 min. Después se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.d]undec-7-eno
(0,27 ml, 278 mg, 1,83 mmol, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a
0ºC. Después de 2 horas, la mezcla se calentó a 25ºC y se agitó
durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de
acetato de etilo y se lavó con 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se
extrajo con 35 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al
vacío. El material bruto se cromatografió usando gel de sílice
eluido con acetato de etilo al 50% en hexanos dando 913 mg (91%) de
21-azido-epotilona B, en forma de
un aceite incoloro, transparente. EM (IEN^{+}): 549,3
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta =
6,59 (s a, 17-H), 7,04 (s, 19-H),
4,63 (s, 21-H_{2}); EMAR (DCI);
C_{27}H_{40}N_{4}O_{6}S: [M^{+}] calculado 549,2747,
encontrado 549,2768.
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Ejemplo 15
(Referencia)
Se suspendió catalizador de Lindlar, 18,0 mg, en
500 \mul de etanol en una atmósfera de H_{2} y se saturó.
Después, se añadieron 15,9 mg (29,0 \mumol) de la
21-azido-epotilona B del Ejemplo 14
anterior, disueltos en una mezcla etanol-metanol.
Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la
suspensión se filtró a través de tierras diatomeas, y se lavó con
acetato de etilo. El disolvente se retiró de la fase orgánica y se
secó a alto vacío. La purificación del producto bruto se realizó por
PSC (disolvente: CH_{2}Cl_{2}/metanol 90:10), tras lo cual se
obtuvieron 12,3 mg (81%) de
21-amino-epotilona B y 1 mg (6%) de
educto.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}); \delta =
6,58 (s a, 17-H), 7,05 (s, 19-H),
4,15 (s, 21-H_{2}); EMAR (DCI);
C_{27}H_{42}N_{2}O_{6}S: [M + H^{+}] calculado 522,2764,
encontrado 522,2772.
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Ejemplo 16
(Referencia)
A una solución agitada de
21-azido-epotilona B (Ejemplo 14)
(1,070 g, 1,950 mmol) en 30,0 ml de tetrahidrofurano en una
atmósfera de argón se le añadieron 0,22 ml de trimetilfosfina (0,163
g, 2,145 mmol, 1,1 equivalentes). Después se añadió H_{2}O (5,5
ml), y la mezcla se dejó en agitación a 25ºC. Después de 3 horas, la
azida se consumió completamente y se añadieron 3 ml de NH_{4}OH
acuoso al 28% para completar la conversión de fosforil imina a
amina. Después de agitar a 25ºC durante 1 hora los disolventes se
retiraron al vacío. El material bruto se cromatografió usando gel
de sílice eluido con Et_{3}N al 1%, MeOH al 2,5% en CHCl_{3}
para producir 924 mg (91%) de
21-amino-epotilona B, en forma de un
sólido blanco. EM (IEN^{+}): 523,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 17
(Referencia)
Se añadió trimetilacetaldehído (20,3 ml, 1,25
equiv.) a una suspensión agitada de p-anisidina
(18,4 g, 0,150 mol) y Na_{2}SO_{4} anhidro (150 g) en
diclorometano anhidro (250 ml) a temperatura ambiente. Después de 2
h, esto se filtró y el sólido se lavó con diclorometano anhidro
adicional. El disolvente se retiró del filtrado y el residuo
cristalino se disolvió en diclorometano anhidro (750 ml) y se puso
en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (48,0 ml, 2,3
equiv.) y la reacción se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de
benciloxiacetilo (27,2 ml, 1,15 equiv.) gota a gota y después la
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 24 h,
esto se lavó con HCl 0,5 M (dos veces), solución acuosa sat. de
NaHCO_{3}, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente
se retiró y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de
sílice (elución en gradiente con diclorometano al 20% en hexano que
contenía del 0 al 20% de EtOAc) dando
(\pm)-cis-4-terc-butil-3-benciloxi-1-p-metoxibencil-azetidinona
en forma de un sólido cristalino (46,9 g, 92%): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,09 (s, 9 H), 3,81 (s, 3 H), 4,15 (d, 1 H, J
= 5,5 Hz), 4,77 (d, 1 H, J = 11,9 Hz), 4,81 (d, 1 H, J = 5,5 Hz),
5,03 (d, 1 H, J = 11,9 Hz), 6,87-7,43 (m, 9 Hz);
EMBR (IEN) 340 ([M+H]^{+}). Una solución de nitrato cérico
de amonio (60,4 g, 3,6 equiv.) en 900 ml de agua se añadió a una
solución bien agitada de la azetidinona (10,38 g, 30,6 mmol) en
acetonitrilo (600 ml) en un baño de hielo durante 1 h. La reacción
se extrajo entonces con EtOAc (dos veces) y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con solución acuosa sat. de NaHCO_{3} (dos
veces), solución acuosa de NaHSO_{3} al 20%, solución acuosa sat.
de NaHCO_{3} y salmuera. Después de secarlos (Na_{2}SO_{4}),
los disolventes se retiraron y el residuo se cromatografió sobre
una columna de gel de sílice (elución en gradiente con porciones de
hexano que contenían del 10 al 40% de EtOAc) dando 5,64 g de
(\pm)-cis-3-benciloxi-4-terc-butil-azetidin-2-ona
ligeramente impura: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (s, 9
H), 3,51 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,71 (m, 2 H), 4,96 (d, 1 H, J =
11,9 Hz), 6,10 (s a, 1 H), 7,35 (m, 5 H). Una suspensión de este
material (5,54 g, 23,8 mmol) y 2,5 g de Pd al 10% sobre carbón en
EtOH anhidro (100 ml) se hidrogenó (0,23 MPa (34 psi) de H_{2},
en un aparato Parr) durante 23 h. Se añadieron 2 g más del
catalizador de Pd y la hidrogenación se continuó durante 17 h más a
0,34 MPa (50 psi) H_{2}. El catalizador se retiró por filtración y
el disolvente se retiró del filtrado dando
(\pm)-cis-3-hidroxi-4-(terc-butil)-azetidin-2-ona
bruta: ^{1}H RMN (CDCl_{3} + 1 gota de D_{2}O) \delta 1,05
(s, 9 H), 3,48 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 4,98 (d, 1 H, J = 5,0 Hz). Este
material se disolvió en N,N-dimetilformamida seca
(40 ml) y se añadieron imidazol (3,24 g, 2 equiv.) y cloruro de
trietilsililo (4,0 ml, 1 equiv). Después de 10 min, la reacción se
repartió entre agua y una mezcla de EtOAc y hexano (1:1). La fase
orgánica se lavó con agua (dos veces), salmuera y después se secó
(Na_{2}SO_{4}). Los disolventes se retiraron y el residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice (elución en
gradiente con EtOAc del 20 al 25% en hexano) dando
(\pm)-cis-4-terc-butil-3-trietilsililoxi-azetidin-2-ona
(3,86 g): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,70 (m, 6 H), 0,98 (m,
18 H), 3,39 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 4,88 (dd, 1 H, J = 2,1, 5,0 Hz),
6,08 (s a, 1 H). Una solución de esta azetidinona (2,04 g, 7,92
mmol), diisopropiletil amina (1,66 ml, 1,2 equiv.), dicarbonato de
di-terc-butilo (1,90 g, 1,1 equiv.)
y p-dimetilaminopiridina (194 mg, 0,2 equiv.) en
diclorometano seco (24 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3
h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con
salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La retirada del disolvente
seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en
gradiente con EtOAc del 0 al 20% en hexano) dio 2,71 g (96%) del
compuesto del título en forma de un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 0,70 (m, 6 H), 1,00 (m, 9 H), 1,09 (s, 9 H), 1,53 (s, 9
H), 3,90 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,93 (d, 1 H, J = 6,5 Hz).
Ejemplo 18
(Referencia)
A una solución de
10-desacetilbacatina (47,4 g, 87 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (DMF) (500 ml) se le
añadió imidazol (47 g, 691 mmol) a temperatura ambiente. La solución
se agitó durante 10-15 min hasta que se observó una
solución transparente. Se añadió diisopropildiclorosilano (58 ml,
322 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de
reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió una
cantidad adicional de diisopropildiclorosilano (6 ml) a la solución
y la mezcla de reacción se agitó durante 60 min. HPLC en este punto
indicaba que se había completado la reacción. Se añadió metanol (36
ml) a la mezcla y la solución se agitó durante 60 min. La reacción
se detuvo y se diluyó con una mezcla de terc-butil
metil cetona (TBME) (500 ml) y agua (200 ml). Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (250 ml), se secó
(sulfato sódico) y se evaporó dando el derivado trisililado de
bacatina A, (91 g, rendimiento >100%) en forma de un compuesto
amorfo blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
EMBR (IEN) M+ calculado para
C_{50}H_{84}O_{13}Si_{3}: 977. Encontrado 977.
Ejemplo 19
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(B) A una solución del derivado de bacatina A
(90 g, 92 mmol) en DMF (500 ml) se le añadió imidazol (22 g, 320
mmol) a 0ºC. Se añade dimetilclorosilano (35 ml, 320 mmol) gota a
gota a 0ºC. La precipitación del compuesto se observó en este
punto. La mezcla de reacción (suspensión) se agitó durante 0,5 h a
0ºC. El sólido se filtró y se lavó con DMF fría (3 X 150 ml).
Después se secar al aire, el sólido se redisolvió en TBME (700 ml) y
la solución se lavó con agua (3 X 200 ml), salmuera (250 ml) y se
secó (sulfato sódico). La solución se filtró a través de un lecho
corto de sílice. La retirada del disolvente al vacío dio B con un
rendimiento del 77% (70 g).
EMBR (IEN) M+ calculado para
C_{50}H_{90}O_{13}Si_{4}: 1035. Encontrado 1035.
Ejemplo 20
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de B (66,3 g, 64 mmol) en
tolueno (680 ml) a -34ºC se le añadió Red-Al® (50
ml, 160 mmol, solución al 65% en peso de hidruro sódico de
bis(2-metoxietoxi)aluminio en tolueno)
gota a gota durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se
calentó a -25ºC y se agitó durante 1,5 h. Se añadió metanol (62 ml)
gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura
interna entre -20 y -25ºC. La solución se diluyó con TBME (500 ml)
seguido de la adición de solución 1 N de hidróxido sódico (60 ml) y
salmuera (60 ml). La solución se agitó durante 30 min. Se añadieron
tierras diatomeas (12 g) a la mezcla, se agitó durante 10 min, y se
filtró a través de una capa de tierras diatomeas. Las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó
(sulfato sódico). Después, la solución se pasó a través de un lecho
corto de sílice antes de la retirada del disolvente. El compuesto
se obtuvo con un rendimiento del 97% (62 g) en forma de un sólido
blanco.
EMBR (IEN) M+ calculado para
C_{50}H_{88}O_{12}Si_{4}: 993. Encontrado 993.
\newpage
Ejemplo 21
(Referencia)
En una atmósfera de argón atmósfera, a una
solución del derivado de bacatina C (62 g, 62 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (THF) (600 ml) a -60ºC se le añadió
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (125 ml, 125 mmol,
solución 1 M en THF) gota a gota. La solución se agitó durante 15
min seguido de la adición de cloroformiato de metilo (9 ml, 116
mmol); la temperatura interna de la solución se mantuvo a -60ºC. La
reacción se calentó lentamente a 0ºC y la mezcla se agitó durante 3
h. Después de completar la reacción, se añadió cloruro de amonio
saturado (300 ml). La mezcla de reacción se extrajo con TBME (100
ml). La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (200
ml), agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secó (sulfato sódico), y
se evaporó proporcionando D en forma de un aceite (67 g, >100%).
El material bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
EMBR (IEN) M+ calculado para
C_{52}H_{90}O_{14}Si_{4}: 1051. Encontrado 1051.
Ejemplo 22
(Referencia)
A una solución del derivado de bacatina D (62 g,
59 mmol) en THF seco (260 ml) se le añadió complejo de trietilamina
y ácido fluorhídrico (56 ml, 344 mmol) a temperatura ambiente. La
reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (350 ml) y se lavó con agua (200 ml), salmuera (200
ml), se secó (sulfato sódico), y se evaporó dando E (43 g,
rendimiento >100% bruto). La resuspensión del compuesto bruto en
una mezcla de acetato de etilo caliente (350 ml) y hexanos (50 ml)
dio E puro con un rendimiento del 90%.
EMBR (IEN) M+ calculado para
C_{29}H_{36}O_{11}: 560. Encontrado 560.
Ejemplo 23
(Referencia)
A una solución agitada del derivado de bacatina
E (32 g, 57 mmol) e imidazol (11,7 g, 172 mmol en DMF (220 ml)) a
65ºC se le añadió diisopropildiclorosilano (26,8 ml) en atmósfera de
argón. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a -60ºC y
la mezcla se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción
(HPLC), se añadió una solución de imidazol en metanol (11,7 g
imidazol disuelto en 35 ml de metanol) y la solución se agitó a 0ºC
durante 30 min. La mezcla se extrajo con TBME (500 ml). La fase
orgánica se lavó con agua (4 x 150 ml), se secó (sulfato sódico), y
se evaporó dando F bruto (45 g). El material bruto se disolvió
adicionalmente en acetonitrilo (150 ml) y la solución se lavó con
hexanos (3 X 100 ml). La retirada del acetonitrilo dio F puro en
forma de un sólido blanco (34 g, rendimiento del 84%).
EMBR (IEN) M+ calculado para
C_{36}H_{52}O_{12}Si: 704. Encontrado 704.
Ejemplo 24
(Referencia)
A una solución del derivado de bacatina F (33,2
g, 47 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (61,2 ml, 61,2
mmol, solución 1 M en THF) gota a gota a -43ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 15 min seguido de la adición de anhídrido
acético (5,8 ml, 63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante
30 min. a -40ºC. Se añadió ácido acético (3,6 ml) y el baño de
refrigeración se retiró. La mezcla de reacción se extrajo con TBME
(300 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 150
ml), salmuera (150 ml), se secó (sulfato sódico), y se evaporó
dando el producto bruto. La purificación de este compuesto se
consiguió por cristalización en una mezcla de THF:heptano (1:6). La
introducción de 40 g proporcionó 21 g del producto del título
cristalizado (rendimiento del 60%).
EMBR (IEN) M+ calculado para
C_{38}H_{5}4O_{13}Si: 746. Encontrado 746.
Ejemplo 25
(Referencia)
Una solución de
(\pm)-cis-4-terc-butil-1-(terc-butiloxicarbonil)-3-trietilsililoxi-azetidin-2-ona
(2,71 g, 5 equiv.) y
4-desacetil-7-[bisisopropil(metoxi)]sililoxi-4-metoxicarbonil-bacatina
(1,13 g, 1,52 mmol) en THF seco (100 ml) en una atmósfera de
N_{2} se enfrió a -50ºC y se añadió una solución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1,97 ml, 1,3
equiv, 1,0 M en THF). Después de 5 min esto se transfirió a un baño
que se mantuvo a de -35 a -30ºC durante 20 h y después a -25ºC
durante 24 h. La reacción se interrumpió después con solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con una mezcla de EtOAc y
hexano (1:1). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se
secaron (Na_{2}SO_{4}). Los disolventes se retiraron y el
residuo se cromatografió (cromatografía radial sobre una placa de
gel de sílice de 6 mm; elución en gradiente con EtOAc del 5 al 20%
en hexano) dando 1,55 g de
3'-terc-butil-3-N-terc-butiloxicarbonil-7-[bisisopropil(metoxi)]sililoxi-4-desacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-2'-trietilsililoxi
paclitaxel en forma de una mezcla de
2',3'-diastereómeros. Esta mezcla se disolvió en THF
seco (60 ml) y se añadió trihidrofluoruro de trietilamina (0,92 ml
4 equiv.). Después de 22 h a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se neutralizó con solución ac. saturada de NaHCO_{3} y
después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se
retiraron. El residuo se cromatografió (cromatografía radial; placa
de gel de sílice de 2 mm; gradiente de elución de EtOAc del 10 al
50% en hexano) dando (en orden de elución): 210 mg (18%) de
2'S,3'R-3'-terc-butil-3-'N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel
{^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,04 (s, 9 H), 1,13 (s, 3 H),
1,20 (s, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 1,65 (s, 1 H), 1,66 (s, 3 H),
1,84-1,93 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H),
2,55 (m, 3 H), 3,00 (d, 1 H, J = 6,5 Hz), 3,74 (d, 1 H, J = 10,8
Hz), 3,79 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,92 (s, 3 H), 4,16 (d, 1 H, J = 8,5
Hz), 4,33 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,42 (m, 1 H), 4,54 (d, 1 H, J =
6,5 Hz), 4,87 (d, 1 H, J =10,6 Hz), 5,01 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 5,68
(d, 1 H, J = 7,0 Hz), 5,76 (m, 1 H), 6,32 (s, 1 H),
7,44-8,05 (m, 5 H); EMBR (IEN) 846
[(M+H)^{+}]} y 668 mg (56%) del compuesto del título
{^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07 (s, 9 H), 1,14 (s, 3 H),
1,24 (s, 3 H), 1,33 (s, 9 H), 1,66 (s, 4 H), 2,23 (s, 3 H),
2,38-2,59 (m, 4 H), 3,11 (d, 1 H, J = 5,8 Hz), 3,77
(d, 1 H, J = 11,1 Hz), 3,82 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3 H),
4,20 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,33 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,39 (m, 1
H), 4,53 (d, 1 H, J = 5,4 Hz) 4,88 (d, 1 H, J = 10,6 Hz), 4,98 (d, 1
H, J = 7,9 Hz), 5,69 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), 6,03 (m, 1 H), 6,28 (s,
1 H), 7,40-8,11 (m, 5 H);
EMBR (IEN) 846 [(M+H)^{+}]}.
La presente invención no se limita a las
realizaciones descritas específicamente anteriormente, sino que es
susceptible a variación y modificación sin alejarse del alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (21)
1. Uso para la preparación de un medicamento
para el tratamiento sinérgico del cáncer en una especie de mamífero
de (1) al menos un agente seleccionado entre el grupo constituido
por paclitaxel.
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona,
tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona,
CPT-11, gemcitabina,
4-(3-bromofenilamino)-6,7-bis(metoxi)quinazolina,
gefitinib, trastuzumab, tamoxifeno, bicalutamida, y
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidina-carboxamida;
y (2)
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepin-7-car-
bonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el agente (1) se administra simultáneamente con, o antes de, el compuesto (2).
bonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el agente (1) se administra simultáneamente con, o antes de, el compuesto (2).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (2) se
selecciona entre el grupo constituido por la sal clorhidrato, la sal
ácido metanosulfónico y la sal ácido trifluoroacético.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en
el que agente (1) se administra antes del compuesto (2).
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que la especie de mamífero es un
ser humano.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para el tratamiento sinérgico de tumores
sólidos cancerosos.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el cáncer es un cáncer de
próstata, de mama, un cáncer pulmonar macrocítico, un cáncer de de
vejiga metastásico, un cáncer colorectal, o un cáncer
pancreático.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el agente (1) es
paclitaxel.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el
que el paclitaxel se administra antes de la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el
que el paclitaxel se administra durante aproximadamente tres horas
de infusión a aproximadamente 135 mg/m^{2} seguido de una hora de
infusión de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente
50 mg/m^{2}, administrándose tanto paclitaxel como
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a intervalos de
aproximadamente tres semanas según se necesite.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el
que el paclitaxel se administra durante aproximadamente una hora de
infusión a aproximadamente 80 mg/m^{2} seguido de aproximadamente
una hora de infusión de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente
80 mg/m^{2}, administrándose tanto paclitaxel como
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a intervalos
aproximadamente semanales según se necesite.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que el agente (1) es
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,
10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-
oxabiciclo[4,1,0]heptadecano-5,9-diona.
10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-
oxabiciclo[4,1,0]heptadecano-5,9-diona.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en
el que la
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
se administra antes de la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra
CPT-11 antes de la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra gemcitabina antes de
la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra
4-(3-bromofenilamino)-6,
7-bis(metoxi)quinazolina antes de la administración de (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilme-
til)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7-bis(metoxi)quinazolina antes de la administración de (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilme-
til)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra gefitinib antes de
la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra trastuzumab antes de
la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra tamoxifeno antes de
la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra bicalutamida antes
de la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que se administra
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
antes de la administración de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que se administran dos agentes citotóxicos, siendo dichos agentes
paclitaxel, que se infunde durante aproximadamente 3 horas a
aproximadamente 135 mg/m^{2} seguido de aproximadamente una
infusión de veinte minutos de carboplatino a una ABC igual a
aproximadamente 6, administrándose paclitaxel y carboplatino a
intervalos de aproximadamente tres semanas, comprendiendo
adicionalmente una administración aproximadamente semanal de
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepina-7-carbonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente
80 mg/m^{2}.
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