JP2003528055A - 気管支管疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）の治療薬 - Google Patents

気管支管疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）の治療薬

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フランケンベルガー、マリオン
マイヤー、コンラート
シュオイヒ、ゲルハート
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ゲーエスエフ フォーシュングスツェントラム フュール ウンヴェルト ウント ゲズントハイト ゲーエムベーハー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、気管支管疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、気管支管障害の予防および治療のための手段に関し、特にＣＯＰＤ
（慢性閉塞性肺疾患）の予防および治療のための手段に関する。
【０００２】 一般に、ＣＯＰＤは喫煙者に見られる。この疾患では、組織の再構成と気道の
その該当部分の回復不能な狭窄（閉塞）とが不可避に起こる、小さな気道（２ｍ
ｍ以下）の慢性的な炎症によって特徴づけられる。
【０００３】 これらの小さな気道の精細な組織検査によると、粘液の生産の増加、粘液分泌
性杯状細胞の増加、平滑筋の肥大、ならびに色素で充填された大食細胞とＣＤ陽
性Ｔリンパ球による湿潤が示される。このプロセスが続くにつれて、組織の再構
成と結合組織線維の堆積物の増加が起こる。
【０００４】 病態生理学に最重要なのは炎症である。炎症は、好中性顆粒細胞、大食細胞お
よびリンパ細胞による小さな気道組織の湿潤によって特徴づけられる。白血球に
よるプロテアーゼの生産は、組織へのこの湿潤を促進する。粘液形成を促進し、
筋細胞を刺激し、繊維芽細胞による結合組織（コラーゲン）線維の生成を支援す
るメディエータが組織内に生産される。
【０００５】 呼吸機構の検査では、ＣＯＰＤは、最大呼気流量（ＦＥＶ１）の減小と、肺の
強制的な内容排出の遅延が示される。ＣＯＰＤは慢性気管支炎および肺気腫に関
連することが多い。しかしながら、これら２つの疾病は、ＣＯＰＤと明白に区別
することができる。
【０００６】 臨床上、慢性気管支炎は、連続する少なくとも２年内で１年当たり少なくとも
３ヶ月間慢性的に起こる増殖性咳によって定義される。この疾患は通常の細菌感
染によっても特徴づけられるが、必ずしも不可逆閉塞に至るとは限らない。
【０００７】 肺気腫は、弾性線維の分解に関連する肺胞隔壁の分解によって起こる、終末細
気管支よりも遠位の気道の不可逆的膨張として定義される。肺気腫には繊維症が
伴わない。
【０００８】 したがって、ＣＯＰＤには上記の２つの疾病が伴い得るが、ＣＯＰＤはその存
在自体、慢性気管支炎および肺気腫と区別することができる。 主に、ＣＯＰＤは小さな気道に作用するが、慢性気管支炎は、大きな気道や中
位の気道で生じ、肺気腫は肺胞で生じる。
【０００９】 ＣＯＰＤは、繊維症（線維の増加）を伴う組織の再構成を生じる不可逆過程で
ある。慢性気管支炎は、組織の再構成を生じない。肺気腫では、肺胞隔壁の破壊
が観察される。
【００１０】 小さな気道での好中性顆粒細胞、大食細胞およびＣＤ８細胞の増加は、ＣＯＰ
Ｄでは典型的に起こることであることが判明している。炎症細胞はすべて慢性気
管支炎と関係があるが、白血球は肺気腫に関してとくに重要なわけではない。
【００１１】 人と動物における気管支管の粘膜障害を予防および治療するために、吸入によ
る局所適用のエーロゾル吸入剤の調製形式でレチノイン酸のエステルおよび／ま
たはレチノールのエステルを使用することが、欧州特許第０ ３５２ ４１２号
から理解される。これらのいわゆる気管支化合物には、閉塞を示さない急性と慢
性の気管支化合物が含まれる。例えば、喫煙者の大多数は気道閉塞のない慢性気
管支炎、従ってＣＯＰＤを患っている。気管支拡張症は気管支の不可逆的な円筒
状、嚢状、または種々の形状の膨張であり、慢性閉塞性疾患であるＣＯＰＤに属
しない症候群である。
【００１２】 したがって、欧州特許第０ ３５２ ４１２号に言及されている気管支管の粘
膜障害は、用語ＣＯＰＤに包含される疾病に属さない。それらは、特にＣＯＰＤ
で典型的な不可逆閉塞を示さない点で、ＣＯＰＤとは異なる。
【００１３】 これまで、例えばβ−アドレナリン作用薬／抗コリン作用薬、テオフィリンお
よび／またはグルココルチコイドの投与により、ＣＯＰＤは治療されてきた。上
述の薬剤の欠点は、それらの活性が徴候的なものにすぎず、ＣＯＰＤの致命的経
過には効果がないことである。鎮痙薬は、短命効果がある。テオフィリンは不整
脈を引き起こす。グルココルチコイドの重大な副作用は、骨粗鬆症である。
【００１４】 本発明の目的は、先行技術から分かっている欠点を回避するＣＯＰＤの治療の
ための新規な手段を提供することである。 本発明によれば、上記目的は、エーロゾル吸入剤の形で適用された、ＣＯＰＤ
の治療に治療上有効な量でビタミンＡおよび／またはその誘導体および／または
そのエステルを使用することにより達成される。
【００１５】 用語ビタミンＡの「誘導体」とは、レチノール、レチナールおよびレチノイン
酸、ならびにそれらの各化合物の誘導体およびエステルや、ビタミンＡの前駆体
であるβ−カロチンおよびその誘導体が含まれる。例えば、レチノールは、リノ
ール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸のような飽和および不飽和脂
肪酸でエステル化されてもよい。これには、例として挙げた脂肪酸およびアルコ
ールの化学修飾も含まれる（欧州特許第０ ３５２ ４１２号（Ｂ１）、１１ペ
ージ、請求項４と請求項６を参照）。Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒ
ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、１９８２年、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓおよびすべての続版を例として挙げる。この
文書は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【００１６】 吸入による投与の場合、ビタミンＡを、特にスプレーおよび吸入剤を使用した
エーロゾルの形で適用する。これによって、治療の有効性がある部位へ活性物質
を輸送するために活性物質を非常に小さな粒子へ分散することが達成される。
【００１７】 本発明によれば、ビタミンＡならびにその誘導体およびエステルは、エーロゾ
ルの形で存在する。エーロゾルは圧力下のシステムによって通常得られる細かい
霧である。エーロゾルは、例えば乾燥粉末も含む液体をスプレーするか霧にする
ことにより得られる。吸入用エーロゾルは、エーロゾル粒子のサイズが１０μｍ
未満、好ましくは１〜１０μｍの範囲にある点で、通常エーロゾルと呼ばれてい
るシステムとは異なっている。
【００１８】 スプレーの形をしたエーロゾルシステムの必須の構成要素は、例えば推進剤を
入れた容器であるが、今日では、推進剤がないエーロゾルシステムも開発されて
いる。さらに、エーロゾルシステムは、例えば推進剤はラクトースのような従来
の助剤と共に、活性成分を含んでいる。これらの成分から成る組成物は、エーロ
ゾル吸入剤の特性、つまり、例えば粒径分布、送達速度、粘性などを決定する。
【００１９】 エーロゾルは、二相エーロゾル（気体と液体）または三相エーロゾル（気体、
液体、および固体か液体）として得ることができる。二相エーロゾルは、液化推
進剤に溶かした活性物質の溶液と、霧状推進剤とから成る。溶媒は、例えば、推
進剤か、推進剤とアルコールやプロピレングリコール等の共溶媒との混合物を含
む。ポリエチレングリコールは、活性物質の溶解度を改善するためによく使用さ
れる。
【００２０】 三相系は、霧状推進剤と共に、１または複数の活性成分の懸濁液またはエマル
ジョンをそれぞれ含む。懸濁液は、湿潤剤のような従来の助剤および／または滑
石またはコロイドシリカのような固体担体を使用して、推進剤システムに分散し
た活性物質を含んでいる。可能な場合、推進剤は公知のものであり、オゾン層へ
の損傷作用のない炭水化物を含む。
【００２１】 吸入用の溶液が、１〜１０μｍの範囲のサイズの非常に小さな粒子に霧状にさ
れる場合にのみ、吸入は可能である。細かく分散されたエーロゾルしか吸入する
ことができない。従来のエーロゾルの場合には、吸入は禁忌である。エーロゾル
吸入剤に関するさらに詳しい情報を得るには、例えば、引用によりその全体が本
明細書に組み込まれる米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）を参照
されたい。
【００２２】 本発明の好ましい実施形態では、ビタミンＡがリポソーム中にカプセル化され
る。リポソームは完全に閉じた脂質二重層によって囲まれた水性のコンパートメ
ントである。リポソームは、例えば、適切な脂質を水溶液に懸濁することにより
人工的に生成される。リポソームはほぼ等しいサイズの閉じた小胞を生成するた
めに分散される。次に、水溶液と脂質膜のそれぞれに、外来分子である本発明に
よるビタミンＡを組み込むことができる。リポソームに包まれたビタミンＡが治
療効果を増強することができ、かつ副作用を効率的に減少することができること
が示された。これに関する詳細は、以下に説明する。
【００２３】 ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およ
びカルジオリピンから選択された少なくとも別のリン脂質と共に、少なくともホ
スファチジルコリンを含むリポソームがＣＯＰＤの治療に特に適していることが
示された。このようにして特異的に構成されたリポソームを使用することで、肺
胞マクロファージによる選択的取り込みが起こり、治療の特異性がより高くなり
、副作用の減少に関連して治療有効量が減小する。
【００２４】 ホスファチジルコリンの量は約５０〜９５％であり、他のリン脂質の量は１０
０％リン脂質に各々基づいて５〜５０％である。したがって、ホスファチジルコ
リンはリポソームの必須の構成成分であるが、その残り（つまり他の５〜５０％
）は１または複数の上述のリン脂質であってよい。本発明のリポソームは、１０
〜５０％の量の抗酸化剤をさらに含む。これに関して好ましいのは、ビタミンＥ
または（＋）−α−酢酸トコフェロール、（±）−α−酢酸トコフェロール、（
±）−α−コハク酸トコフェロールなどのビタミンＥの誘導体である。リン脂質
の量は５０％〜９０％である。
【００２５】 リポソームにカプセル化されるビタミンＡの量を、当業者は、純物質を使用し
た従来の医学的治験により決定できる。このような治験は、動物で予め行なわな
ければならないことを理解すべきである。最適の治療効果を達成するためには、
エーロゾルの内容物として説明したリポソーム調製物を使用することが賢明であ
る。
【００２６】 これまでに、ビタミンＡ調製物が、本明細書で説明した特異的に構成されたリ
ポソームの形をしたエーロゾル吸入剤として説明されたことはない。このタイプ
の医薬調製物は、ＣＯＰＤの治療に使用されるだけでなく、例えば慢性気管支炎
、肺気腫、ならび悪性および良性の肺疾患の治療や、一般に気管支管の障害の治
療にも使用される。
【００２７】 本発明に従って使用されるリポソームは、その組成だけでなく、それが単層状
態で得られる点でも、先行技術から分かる多層リポソームとは異なっている。リ
ポソームの構成、活性物質、および構造を特定に組み合わせると、気管支管の疾
病の治療において本発明で発見された驚くべき効力が得られる。
【００２８】 好ましくは、肺胞マクロファージ上に存在する特定の受容体、いわゆるスカベ
ンジャー受容体に結合することにより、肺胞マクロファージの選択的標的化を可
能にするようなリン脂質が使用される。これには以下のリン脂質が含まれる。
【００２９】１．ホスファチジルイノシトール（１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホ スホ）−［１−Ｄ−ミオ−イノシトール］） アシル残基は、アラキドン酸から、またはリノール酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、およびその他の不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸に由来し得る。
【００３０】２．ホスファチジルセリン（１および２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホス ホ−セリン） アシル残基は、アラキドン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびその他の不飽
和および飽和脂肪酸に由来し得る。
【００３１】３．ホスファチジン酸（１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸） アシル残基は、アラキドン酸、ステアリン酸、デカン酸、ヘプタデカン酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、オクタン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびその他
の不飽和および飽和脂肪酸に由来し得る。
【００３２】４．カルジオリピン（ジホスファチジルグリセロール） カルジオリピンは、不飽和および飽和脂肪酸に由来する最高で４個のアシル残
基を含む。
【００３３】５．ホスファチジルコリン（Ｌ−α−レシチン、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリ セロ−３−ホスホコリン）（部分的に酸化） アシル残基は、アラキドン酸または、不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸に由来し
得る。少なくとも１つのアシルリガンドが不飽和である。不飽和アシル残基は部
分的に酸化しており、スカベンジャー受容体へのリポソームの結合を媒介する。
【００３４】 本発明に従って使用されるリポソームは、好ましくは０．１μｍ〜２μｍ、特
に好ましくは０．４μｍの範囲のサイズを有する。特に単層リポソームの使用が
好ましい。リポソームの調製は、例えばＬｉｐｅｘ Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ
社（カナダ）から市販されている押し出し成形機を使用して、ある種類の高圧ろ
過により行なわれる。例えばＰａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒ．ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、４３（４）、２７
７−２８３による論文で記述されているような従来のリポソームは所望液体中で
乾燥脂質フィルムを再構成することにより調製される。これによると、いわゆる
多層リポソーム（つまり水性コアを包囲する数枚の脂質層を有するリポソーム）
が得られる。そのようなリポソームはサイズがきわめて均一であり、Ｐａｒｔｈ
ａｓａｒａｔｈｙらにおいて示されているように超音波処理によってサイズを均
一にすることができるが、超音波処理後もリポソームはまだ多層に維持される。
しかしながら、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙらにおいて記述された多層リポソー
ムは、凝集または融合して、さらに大きなリポソームを形成する傾向がある。こ
のようなリポソームの使用は、本発明によれば不適当であることがわかった。上
述のあくまで例として挙げた押し出し成形機を使用して、取り込まれていない物
質を除去するために完成した再構成リポソームを使用前に洗浄してもよい。他方
、水性コアの周囲に１つの脂質層のみを有する単層リポソームは、該リポソーム
を特に安定にするためにさらに処理される。本明細書で説明した脂質の組成と、
単層リポソームの使用とを組み合わせることにより、治療の効力が特に高められ
る。
【００３５】 特定の標的細胞（つまり肺胞マクロファージ）に活性物質を送達するという目
的は、本発明により提供されるリポソーム調製物を使用することによってのみ達
成することができる。リポソームのこの特定の組成によってのみ、リポソームの
認識と、特定の標的細胞による能動的取り込みが確実にされる。このように、こ
れまでに知られてもいなければ記載されてもいない、適切な標的細胞としての肺
胞マクロファージにおけるビタミンＡの作用の達成が可能となる。
【００３６】 本発明による医薬組成物の使用により、肺、特に肺マクロファージにおけるあ
るタイプの白血球の代謝が非常に特異的に改変され、炎症プロセス、特にＣＯＰ
Ｄに強く影響を及ぼす。
【００３７】 新規な治療の可能性をもたらすために特定のリポソーム組成物を使用すること
により細胞の標的化が達成されることは、先行技術からは分からない。本発明に
従って選択されたリポソーム組成物の細胞標的化は、他の、すなわち非肺胞マク
ロファージにおける本発明に存在する問題を解決するための前提条件である。上
述の目的と妥協さえし得るビタミンＡの別の作用を考慮してもよい。そのような
作用の例として、ラット骨芽細胞の発生が記載されている。
【００３８】 Ｋｉｒｉｌｅｎｋｏ Ｖ．Ｎ．およびＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ Ｇ．、Ｊ．Ｄ
ｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ １９９３ １（４）、３６１−３６８には、接触
中のビタミンの非特異的な再吸収を高める乳化剤としての脂質が記載されている
。本発明に従って使用される特定の組成物については記載されておらず、気管支
管の疾病、特にＣＯＰＤの治療のためのその使用は示唆されていない。本明細書
で使用される特定の組成物のみが、特定の標的細胞へのビタミンＡを輸送し、そ
れによってビタミンＡを能動的に取り込む可能性を提供する。
【００３９】 欧州特許出願第０ ２２９ ５６１号では、リポソームが、ビタミンＡを輸送
するための担体として使用されている。専ら使用される組成物は、化粧品として
の効果は示すが、治療効果は示さない。気管支管でこれらの組成物を使用するこ
とは考えられない。欧州特許出願第０ ２２９ ５６１号で述べられているリポ
ソームは、非常に特異的な様式で肺の特定の標的細胞に組み込まれるようにその
ような標的細胞を認識する特性を欠いている。
【００４０】 さらに、欧州特許出願第０ ３５２ ４１２号は、本発明の新規性に関して不
利なものではなく、本発明の目的を自明にするものではない。欧州特許出願第０
３５２ ４１２号はビタミンＡによる気管支上皮の治療について記載している
が、本発明による特定のリポソーム調製物を使用していない。
【００４１】 本発明を、添付図面を参照しながら以下に説明する。 ＢＡＬ＝気管支−肺胞洗浄 ＴＮＦ＝腫瘍壊死因子 ＡＭ＝肺胞マクロファージ ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着アッセイ 以下では、発明を限定しない実施例に関して、本発明をより詳細に説明する。 プロテアーゼ／プロテアーゼ阻害剤の平衡の障害が慢性肺疾患の病因の基礎と
なる原因であるという証拠が増加してきている。したがって、肺胞マクロファー
ジによって分泌されたマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が肺組織の不
可逆的損傷につながり、それゆえに呼吸機能の減少を生ずることが証明されてい
る。これは、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）に罹患している患者に特に当ては
まる。ＣＯＰＤのＭＭＰの中でも、気道および肺胞にて増加し、その天然拮抗薬
ＴＩＭＰ−１（メタロプロテアーゼの組織阻害剤）によってはもはや完全には中
和できないのは、特にＭＭＰ−９メタロプロテアーゼの分泌である。肺胞マクロ
ファージは肺におけるＭＭＰ−９の主な生産体であることが示唆されており、肺
胞マクロファージ（今まで推測されていたような好中性顆粒細胞ではなく）はラ
ットにおける最も新しい研究での肺気腫の形成の主原因として考察されている。
本願発明者の研究は、ＭＭＰ−９がＣＯＰＤ患者の血清中でも増加していること
を示す。プロテアーゼ／抗プロテアーゼ平衡の乱れの程度を決定する重要な基準
は、プロテイナーゼ対阻害剤の比、つまりＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ−１である。
【００４２】 肺胞マクロファージを用いたインビトロ系を使用して、本発明により、ビタミ
ンＡが、ＭＭＰ−５の発現を著しく阻害するだけでなく、驚くべきことに、同時
に、特定の阻害剤ＴＩＭＰ−１の発現を著しく刺激しもすることが示された。こ
れらの結果は、肺胞マクロファージによる特異的取り込みを確実にする上述の特
異的に構成されたリポソームにビタミンＡを包んだ場合に、最も顕著であった。
【００４３】 期せずして、リポソームにカプセル化したビタミンＡの使用により、ＭＭＰ−
９／ＴＩＭＰ−１比を明白に、つまり１２倍だけ、小さくすることができた。こ
れは、ビタミンＡによるタンパク質分解系の、組織破壊性の有効な減小を意味す
る。これらの研究に基づいて、ＣＯＰＤと肺気腫の治療のための本発明の治療ア
プローチを確立した。リポソームの組成についてはすでに上述している。以下の
実施例では、リポソームの調製について詳細に説明する。
【００４４】 メタロプロテアーゼに対するビタミンＡの影響は公知である。しかしながら、
ビタミンＡの投与によって達成される種々の結果は、非常に矛盾している。ある
試験系では、それぞれのコード遺伝子の発現の阻害によってメタロプロテアーゼ
濃度が減小することが報告されているが、別の試験系では、発現の増大およびそ
れによるメタロプロテアーゼ濃度の増大が記載されている。ＰａｒｋおよびＫｉ
ｍ、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌｓ．１９９９、９（２）：１１９−２６は、メタロプロ
テアーゼとして数えられるゼラチナーゼ活性を有するレチノイン酸酵素の影響に
より、その活性、特にそのメタロプロテアーゼの発現が増大することを説明して
いる。刊行物Ｏｖｅｒａｌｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９５、１６４（１）：１７−２５は、レチノイン酸がラ
ット骨芽細胞中のメタロプロテアーゼ発現を増加させると同時に、レチノイン酸
の用量に依存してＴＮＰ−１のｍＲＮＡレベルを明白に減小させたことを報告し
ている。Ｈｅａｔｈらの研究はＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙ
ｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９０、１
６８（３）：１１７１−１１７６は、ＴＩＭＰレベルがレチノールの影響下で０
まで減少したことを記載している。
【００４５】 上述の技術水準を考えれば、当業者にとって、ビタミンＡつまりレチノイン酸
およびレチノールの作用により、肺胞マクロファージと血液単球中のＭＭＰ−９
メタロプロテアーゼ発現が明瞭に阻害されるだけでなく、同時に、ＴＩＭＰ−１
阻害剤の刺激も達成されることは、驚くべき結果である。
【００４６】 血液中の単球により本発明によるリポソームの取り込みを決定する実験枠にお
いて、試験系として異なる起源の様々な従来の細胞系を使用し、それらのリポソ
ーム取り込み能に関して調べた。特に、細胞系ＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＴＨＰ−
１およびＭｏｎｏ Ｍａｃ ６（成熟度が増す順序で列挙している）のような骨
髄単球起源の細胞を使用した。したがって、単球ヒト細胞系Ｍｏｎｏ Ｍａｃ
６は、マクロファージに発達する途中で最も高い成熟度に達した。しかしなが
ら、この細胞はほとんどリポソームを取り込まず、これは高度に分化した細胞は
、より高いホスファチジルセリン受容体発現を示すという仮定とは対照的である
。その限りにおいて、肺胞マクロファージが選択的な様式でそれらのリポソーム
を取り込むこともまた明らかではなかった。さらに、形態および機能に関してし
か有意差がないため、どのタイプのマクロファージに血液の単球が発達するかは
予測不能であった。さらに、どの細胞がどの種類のホスファチジルセリン受容体
を与えられるかはわからなかった。特に、ホスファチジルセリン受容体が肺胞マ
クロファージ上に存在することはわからなかった。このため、ＣＯＰＤと肺気腫
の治療におけるビタミンＡの作用だけでなく、リポソーム（特にいま上述した特
異的構成のリポソーム）の形でビタミンＡを投与することによるビタミンＡの効
力の増大は、驚くべきことであった。
【００４７】 ビタミンＡによるＣＯＰＤと肺気腫の治療により、ＭＭＰとＴＩＭＰ間の不均
衡が治癒され得る。すなわち、ＭＭＰの発現が阻害されると共に、ＴＩＭＰの発
現が刺激される。
【００４８】 本明細書に記載した治療は、組織破壊の防止し、慢性閉塞性肺障害の治療に新
規で有望なアプローチを提供する。特に、本発明の特定の効果は以下のとおりで
ある。
【００４９】 −メタロプロテアーゼの最も重要な起源である肺胞マクロファージによる、リ
ポソームに包まれたビタミンＡの選択的取り込みにより低用量が使用される； −２つの作用薬への同時作用により、肺のタンパク質分解系の平衡におけるビ
タミンＡの非常に効率的な作用が達成される； −肺のプロテアーゼ／抗プロテアーゼ平衡が正常に戻される； −リポソームに包まれたビタミンＡが、デポ（徐方性製剤）の形で保存される
； −これにより、血液循環により低量のビタミンＡが放出され、活性物質は、活
性部位（つまり肺）に直接残る。また、全身性の副作用が減少する。
【００５０】 以下の実験は、特にリポソームの形をしたビタミンＡの投与の驚くべき作用を
証明する。この目的で、気管支洗浄により、人の肺胞マクロファージ（ＡＭ）を
得た。ＡＭを、Ｍｏｎｏ Ｍａｃ ６培地＋１０％ＦＣＳに入れて、各サンプル
当たり１ｍｌの量で１×１０６個の細胞を使用して、２４ウェル「低接着性」プ
レート（Ｃｏｓｔａｒ）に播いた。ビタミンＡリポソームの、または純物質の添
加をそれぞれ実行した。ＲＴ−ＰＣＲ用の細胞またはＥＬＩＳＡによるタンパク
質定量用の培養上清を、１日目、３日目、４日目にそれぞれ平行サンプルより採
集した。詳しくは、以下のサンプルを調製した。
【００５１】 ・β＝コントロール試料、培地にＡＭのみ ・Ｌｉｐｌｅｅｒ＝空のリポソーム ・ＬｉｐＶｉｔＡ＝ビタミンＡ（レチノイン酸（Ｓｉｇｍａ Ｒ−２６２５）） を含むリポソーム 最終濃度５μＭ ・ＶｉｔＡ＝純粋ビタミンＡ（レチノイン酸（Ｓｉｇｍａ Ｒ−２６２５））
最終濃度５μＭ ・ＬｉｐＰａｌｍ＝全−ｔｒａｎｓパルミチン酸レチノール（Ｓｉｇｍａ Ｒ−
３３７５）を含むリポソーム 最終濃度３μＭ Ｐａｌｍｉｔａｔ＝全−ｔｒａｎｓパルミチン酸レチノール（Ｓｉｇｍａ Ｒ
−３３７５） 最終濃度３μＭ
【００５２】 商用ＥＬＩＳＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して
、ＭＭＰ−９とＴＭＰ−１含量について培養上清をモニタした。各ケースで、数
字は、１×１０６個の細胞に基づくｎｇ／ｍｌ培養上清を指す。
【００５３】 与えられたデータは、ビタミンＡ添加後３日目に得られた結果を示す。１日目
では、タンパク質レベルで効果を観察することができなかった（しかしＲＮＡレ
ベル上では観察することができた）。４日目に得られたデータは、３日目のもの
と同じであった。すなわち、リポソームと自由ビタミンＡではＭＭＰ−９の発現
が劇的に減少しているが、ＴＩＭＰ−１の増加が同時に観察される。各ケースで
、リポソームビタミンＡの効果は、自由ビタミンＡの効果よりも優れている。Ｍ
Ｆ−９およびＴＩＭＰ−１のこの反対の調節は、ビタミンＡ治療のＭＭＰ−９／
ＴＩＭＰ−１比に対する劇的な効果の説明ともなっている。
【００５４】 リポソームビタミンＡを用いたＢＡＬ細胞およびＰＢＭＣの培養を以下のよう
に行なう。 材料： ・ＲＰＭＩ１６４０（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＃Ｆ１４１５、ベルリン）、Ｌ−グル
タミン ２ｍＭ（Ｇｉｂｃｏ、＃２５０３０−０２４）、ペニシリン ２００Ｕ
／ｍｌ、ストレプトマイシン ２００μｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５１４０−
１１４）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）１−２ｘ（Ｇｉｂｃｏ ＃１１１４０−
３５）、ＯＰＩ補助栄養素（オキサロ酢酸塩、ピルビン酸ナトリウムおよびイン
スリンを含む） １リットル当たり１０ｍｌ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｏ−５００３）。
Ｇａｂｒｏ限外ろ過機Ｕ２０００（Ｍａｒｔｉｎｓｒｉｅｄ、ドイツ）によるろ
過による１０％ＦＣＳのＬＰＳ添加物の除去に続いて、ＬＰＳを試験した。
【００５５】 ・Ｃｏｓｔａｒの低接着性プレート ＃３４７３（Ｂｏｄｅｎｈｅｉｍ、ドイツ
） それぞれ、１つのサンプル当たり、１ｍｌの量で１×１０６個のＢＡＬ細胞（
＝約８０％の量で肺胞マクロファージを含む気管支−肺胞洗浄によって得られた
細胞）または１．５×１０６個のＰＢＭＣ（＝ＬｙｍｐｈｏＰｒｅｐ勾配（Ｎｙ
ｃｏｍｅｄ、ノルウェー）により単離された末梢血単核細胞）を使用した。製造
業者の指示により、２４ウェル低接着性細胞培養皿を、前処理する。この目的で
、１ｍｌの培地で各ウェルを満たし、インキュベータで３７℃にて２０分間イン
キュベートする。その後、培地を除去し、細胞懸濁液と交換する。ビタミンＡを
装填したリポソームを、最終濃度が５×１０−６Ｍとなるように加える。純粋ビ
タミンＡと空のリポソームをコントロールとして用いて、平行サンプルを調製す
る。培養上清中のＭＭＰ−９およびＴＩＭＰ−１の測定およびｍＲＮＡ発現の測
定のため、細胞を３７℃で３日間インキュベータでインキュベートする。その後
、細胞を慎重に再懸濁し、２００μｌのＲＮＡｃｌｅａｎ（ＡＧＳ、Ｈｅｉｄｅ
ｌｂｅｒｇ、ドイツ）中の溶解用のＰＣＲ溶解物当たり２×１０４個の細胞を除
去してＥｐｐｅｎｄｏｒｆ反応バイアルに入れる。さらに使用するまで、−２０
℃でこれらのＰＣＲ溶解物を保存する。残りの細胞懸濁液をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ
バイアルに移し、１４，０００×ｇで５分間遠心する。上清を除去し、新しいバ
イアルに移し、測定まで−８０℃で保存する。
【００５６】 サンプルの概要： １．それぞれＢＡＬ細胞またはＰＢＭＣ 添加物なし ２．それぞれＢＡＬ細胞またはＰＢＭＣ＋空のリポソーム ３．それぞれＢＡＬ細胞またはＰＢＭＣ＋リポソーム ｖｉｔＡ 最終濃度５μ
Ｍ ４．それぞれＢＡＬ細胞またはＰＢＭＣ＋純粋ｖｉｔＡ 最終濃度５μＭ
【００５７】ＥＬＩＳＡによるタンパク質レベルでのＭＭＰ−９およびＴＩＭＰ−１の決定 細胞培養上清中のＭＭＰ−９およびＴＩＭＰ−１の測定のため、Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）の
市販のＥＬＩＳＡキットを使用する。詳しくは、キットは以下のとおりである。
【００５８】 マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＮＰ−９）、ヒト、ＥＬＩＳＡシス
テム：コードＲＰＮ２６１４ メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−１）、ヒト、ＥＬＩＳＡシ
ステム：コードＲＰＮ２６１１
【００５９】 マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）、ヒト、活性システム：
コードＲＰＮ２６３０ ＥＬＩＳＡは常に製造業者の指示に従って正確に行なった。
【００６０】半定量的ＲＴ−ＰＣＲによるＭＭＭ−９およびＴＩＭＰ−１のｍＲＮＡ発現の決 定 使用する方法は、確立され、いくつかの刊行物ですでに発表されている。した
がって、説明のためいくつかのポイントのみを列挙する。 ・ＲＮＡｃｌｅａｎ法を用いた全体ＲＮＡの単離 ・ｏｌｉｇｏ ｄＴを用いたｃＤＮＡへのＲＮＡの転写 ・コントロールとしてＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１およびα−エノラーゼに特異的
なプライマーを使用したｃＤＮＡ増幅 ・アガロースゲルによる確認
【００６１】５×１０−４Ｍの全−ｔｒａｎｓレチノイン酸を含むリポソームの調製 試薬： ・ホスファチジルコリン：１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−
３−ホスホコリン＝ＰＯＰＣ ・ホスファチジルセリン：１、１−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−
Ｌ−セリン（モノナトリウム塩＝ＯＯＰＳ） ・全−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ビタミンＡ）：Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ−２６２５（
Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、ドイツ）１０ｍＭ 無水エタノール保存溶液 ・（±）−α−トコフェロール（ビタミンＥ）：Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ−３２５１（
Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ）２０ｍｇ／ｍｌ無水エタノール保存溶液
【００６２】 使用される試薬はすべて、１８０℃で３時間焼くことにより、内毒素が含まれ
ず（ＬＰＳフリー）、すべてのガラス製品がＬＰＳフリーとなることが確実にな
る注意する。１ｍｌ リポソームを調製する滅菌凍結チューブ（ＮＵＮＣ）に、
１７．５ｍｇ ＰＯＰＣおよび７．５ｍｇ ＯＯＰＳを装填する。１ｍｌ クロ
ロホルム（Ｍｅｒｃｋ）を追加して、脂質を溶解する。２５０ｍｌ Ｄｕｒａｎ
社製 ガラス丸底フラスコに溶液全体を移し、５０μｌのビタミンＡ保存溶液を
ピペットで加える。脂質とビタミンＡを酸化から保護するために、１０μｌのビ
タミンＥ保存溶液をさらに加える。無菌条件下で、白色の脂質膜がガラスの内表
面に生じるまで、フラスコを穏やかに加熱（４２℃以下）しつつフラスコを回転
させて、クロロホルムを蒸発させる。１ｍｌの無菌ＬＰＳフリーリン酸緩衝液（
ＰＢＳ）を添加し、フラスコを振動することにより、リポソームを再構成する。
リポソームの完全な再構成のために、調製物を、室温（光から保護して）約２０
分間休ませる。その後、滅菌した１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ反応バイアル
に、生じた多層リポソームを移す。コントロールの目的で、ビタミンＡを添加し
ない「空の」リポソームを常に調製する。リポソームに包まれていないビタミン
Ａを除去するために、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ卓上型遠心機でリポソーム調製物を１
４，０００×ｇで５分間遠心する。上清をピペットで除去し、新しいＰＢＳを使
用して量を１ｍｌを戻す。この洗浄ステップを合計６回繰り返す。
【００６３】 後の押し出しプロセスでは、多層リポソームを、０．４μｍの直径を有する単
層リポソームに変換する。この目的で、製造業者（Ｌｉｐｅｘ Ｂｉｏｍｅｍｂ
ｒａｎｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、カナダ）の指示により、押し出し成形機を組
み立てる。０．４μｌのリポソームを得るために、予備フィルター（Ｄｒａｉｎ
Ｄｉｓｃ，Ｃｏｓｔａｒ ＃２３０ ３００）に加えて、孔径０．４μｍのフ
ィルター（Ｃｏｓｔａｒ Ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ ＃１１０ ４０７）を挿入する
。パスツールピペットを使用して、装置の上部にリポソームの全量を入れる。圧
力下（５〜１０バール、４０バール以下）でリポソームを押し出し、Ｅｐｐｅｎ
ｄｏｒｆ反応バイアルに回収する。装置の上部にこれらのリポソームを入れ、繰
り返す（メンブレンフィルターは９回まで使用してよい）。リポソーム調製物は
、このサイクルに少なくとも３回（好ましくは５回）かける。細胞培養で使用す
るために、完成した単層リポソームを、無菌ワークベンチ内で、Ｍｉｌｌｉｐｏ
ｒｅ ＃ＳＬＧＶ ０１３ ＯＳフィルターによる滅菌ろ過にかける。このよう
に調製されたリポソーム調製物は、少なくとも４週間使用することができる。
【００６４】リポソームの特性決定 ・単層 ・直径０．４μｍ ・特定の染色法およびフローサイトメーター（必要な場合詳細に説明される）に
よる分析を使用して、機能の確認を行なうことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＢＡＬ細胞＋／−ビタミンＡリポソーム−患者Ｅ．Ｓ．：ＭＭＰ−
９ ３日目；
【図２】ＢＡＬ細胞＋／−ビタミンＡリポソーム−患者Ｅ．Ｓ：ＴＩＭＰ−
１ ３日目；
【図３】ＢＡＬ細胞＋／−ビタミンＡリポソーム−ＭＭＰ−９／ＴＩＭＰ１
比：患者Ｅ．Ｓ．３日目；
【図４】患者Ｆ．（硬化過程）のＢＡＬ細胞のＴＮＦ ＥＬＩＳＡ。
【図５】患者Ｅ．（硬化過程）のＢＡＬ細胞のＴＮＦ ＥＬＩＳＡ。
【図６】患者Ｍ．（ＥＡＡ−農夫肺）のＢＡＬ細胞のＴＮＦ ＥＬＩＳＡ。
【図７】患者Ａ．（巨細胞性肺炎）のＢＡＬ細胞のＴＮＦ ＥＬＩＳＡ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/203 Ａ６１Ｋ 31/203 31/232 31/232 45/00 45/00 47/22 47/22 47/24 47/24 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュオイヒ、ゲルハート ドイツ連邦共和国 35285 ゲミュンデン タウヌスシュトラーセ 12 (72)発明者 ツィーグラー−ハイトブロック、ハンス− ベルナー ドイツ連邦共和国 82211 ヘルシング ラウシャーシュトラーセ Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA24 BB25 BB27 CC15 CC27 DD59Q DD59S DD63F DD63H DD63N FF16 FF34 FF63 FF68 4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 CA62 MA13 MA24 MA56 MA59 NA13 NA14 ZA592 ZB262 ZC202 ZC232 ZC412 4C206 AA01 AA02 CA08 CA10 CB03 DA12 DB11 MA03 MA05 MA33 MA44 MA76 MA79 NA11 NA14 ZA59 ZB26 ZC20 ZC23 ZC41

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リポソーム中に、治療上の有効量のビタミンＡおよびその誘導
    体ならびにエステルを含むエーロゾル吸入剤の形をした医薬組成物であって、 前記リポソームはその脂質二分子膜中に少なくとも、ホスファチジルコリンと
    、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およ
    びカルジオリピンから成る群より選択された別のリン脂質とを含むことを特徴と
    する医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記ビタミンＡはレチノール、レチナール、および／または
    レチノイン酸およびそれらの誘導体ならびにエステルを含み、ビタミンＡの前駆
    体であるβ−カロテンおよびその誘導体を含むことを特徴とする請求項１に記載
    の医薬組成物。
  3. 【請求項３】ホスファチジルコリンの他のリン脂質に対する比は、９５：５
    〜５０：５０であり、好ましくは６５：３５〜７５：２５であることを特徴とす
    る請求項１または２のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】前記リポソームは安定化剤を含むことを特徴とする請求項１〜
    ３のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】前記安定化剤として抗酸化剤を使用することを特徴とする請求
    項４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】前記安定化剤としてビタミンＥを使用することを特徴とする請
    求項４または５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】２５ｍｇの脂質に基づいて０．１〜１０％の量、好ましくは０
    ．８％の量で前記安定化剤を使用することを特徴とする請求項４，５または６に
    記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】前記リポソームは、０．１μｍ〜２μｍの範囲のサイズを有す
    ることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】ホスファチジルコリンに加えて、ホスファチジルセリンが５〜
    ５０％の量で存在することを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項または複数
    項に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】前記リポソームは、２５ｍｇの脂質に基づいて５．０ｍｇか
    ら０．００１５ｍｇのビタミンＡおよび／またはその誘導体ならびにエステルを
    含み、好ましくは２５ｍｇの脂質当たり０．０５ｍｇ〜０．３０ｍｇのビタミン
    Ａを含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の医
    薬組成物。
  11. 【請求項１１】さらに担体および助剤を含むことを特徴とする請求項１〜１
    ０のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】ビタミンＡに加えて他の活性物質を含むことを特徴とする請
    求項１〜１１のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】吸入により投与し得る調製物の形をしていることを特徴とす
    る請求項１〜１２のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】前記リポソームは単層の形で存在することを特徴とする請求
    項１〜１３のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】気管支管の疾病の治療のための請求項１〜１４のいずれか一
    項または複数項に記載の医薬調製物の使用方法。
  16. 【請求項１６】ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気腫および悪性腫瘍ならびに良
    性肺疾患の治療のための請求項１５に記載の使用方法。
  17. 【請求項１７】ＣＯＰＤの治療に治療上有効量の少なくともビタミンＡ、そ
    の誘導体および／またはそのエステルを活性物質として含む、エーロゾル吸入剤
    の形をした医薬調製物の使用方法。
  18. 【請求項１８】ビタミンＡとして、レチノール、レチナール、またはレチノ
    イン酸およびその誘導体ならびにエステル、またはビタミンＡ前駆体であるβ−
    カロテンおよびその誘導体が使用されることを特徴とする請求項１７に記載の使
    用方法。
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