JP2003528055A - 気管支管疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(copd)の治療薬 - Google Patents
気管支管疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(copd)の治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、気管支管疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療薬に関する。
Description
【0001】
本発明は、気管支管障害の予防および治療のための手段に関し、特にCOPD
(慢性閉塞性肺疾患)の予防および治療のための手段に関する。
(慢性閉塞性肺疾患)の予防および治療のための手段に関する。
【0002】
一般に、COPDは喫煙者に見られる。この疾患では、組織の再構成と気道の
その該当部分の回復不能な狭窄(閉塞)とが不可避に起こる、小さな気道(2m
m以下)の慢性的な炎症によって特徴づけられる。
その該当部分の回復不能な狭窄(閉塞)とが不可避に起こる、小さな気道(2m
m以下)の慢性的な炎症によって特徴づけられる。
【0003】
これらの小さな気道の精細な組織検査によると、粘液の生産の増加、粘液分泌
性杯状細胞の増加、平滑筋の肥大、ならびに色素で充填された大食細胞とCD陽
性Tリンパ球による湿潤が示される。このプロセスが続くにつれて、組織の再構
成と結合組織線維の堆積物の増加が起こる。
性杯状細胞の増加、平滑筋の肥大、ならびに色素で充填された大食細胞とCD陽
性Tリンパ球による湿潤が示される。このプロセスが続くにつれて、組織の再構
成と結合組織線維の堆積物の増加が起こる。
【0004】
病態生理学に最重要なのは炎症である。炎症は、好中性顆粒細胞、大食細胞お
よびリンパ細胞による小さな気道組織の湿潤によって特徴づけられる。白血球に
よるプロテアーゼの生産は、組織へのこの湿潤を促進する。粘液形成を促進し、
筋細胞を刺激し、繊維芽細胞による結合組織(コラーゲン)線維の生成を支援す
るメディエータが組織内に生産される。
よびリンパ細胞による小さな気道組織の湿潤によって特徴づけられる。白血球に
よるプロテアーゼの生産は、組織へのこの湿潤を促進する。粘液形成を促進し、
筋細胞を刺激し、繊維芽細胞による結合組織(コラーゲン)線維の生成を支援す
るメディエータが組織内に生産される。
【0005】
呼吸機構の検査では、COPDは、最大呼気流量(FEV1)の減小と、肺の
強制的な内容排出の遅延が示される。COPDは慢性気管支炎および肺気腫に関
連することが多い。しかしながら、これら2つの疾病は、COPDと明白に区別
することができる。
強制的な内容排出の遅延が示される。COPDは慢性気管支炎および肺気腫に関
連することが多い。しかしながら、これら2つの疾病は、COPDと明白に区別
することができる。
【0006】
臨床上、慢性気管支炎は、連続する少なくとも2年内で1年当たり少なくとも
3ヶ月間慢性的に起こる増殖性咳によって定義される。この疾患は通常の細菌感
染によっても特徴づけられるが、必ずしも不可逆閉塞に至るとは限らない。
3ヶ月間慢性的に起こる増殖性咳によって定義される。この疾患は通常の細菌感
染によっても特徴づけられるが、必ずしも不可逆閉塞に至るとは限らない。
【0007】
肺気腫は、弾性線維の分解に関連する肺胞隔壁の分解によって起こる、終末細
気管支よりも遠位の気道の不可逆的膨張として定義される。肺気腫には繊維症が
伴わない。
気管支よりも遠位の気道の不可逆的膨張として定義される。肺気腫には繊維症が
伴わない。
【0008】
したがって、COPDには上記の2つの疾病が伴い得るが、COPDはその存
在自体、慢性気管支炎および肺気腫と区別することができる。 主に、COPDは小さな気道に作用するが、慢性気管支炎は、大きな気道や中
位の気道で生じ、肺気腫は肺胞で生じる。
在自体、慢性気管支炎および肺気腫と区別することができる。 主に、COPDは小さな気道に作用するが、慢性気管支炎は、大きな気道や中
位の気道で生じ、肺気腫は肺胞で生じる。
【0009】
COPDは、繊維症(線維の増加)を伴う組織の再構成を生じる不可逆過程で
ある。慢性気管支炎は、組織の再構成を生じない。肺気腫では、肺胞隔壁の破壊
が観察される。
ある。慢性気管支炎は、組織の再構成を生じない。肺気腫では、肺胞隔壁の破壊
が観察される。
【0010】
小さな気道での好中性顆粒細胞、大食細胞およびCD8細胞の増加は、COP
Dでは典型的に起こることであることが判明している。炎症細胞はすべて慢性気
管支炎と関係があるが、白血球は肺気腫に関してとくに重要なわけではない。
Dでは典型的に起こることであることが判明している。炎症細胞はすべて慢性気
管支炎と関係があるが、白血球は肺気腫に関してとくに重要なわけではない。
【0011】
人と動物における気管支管の粘膜障害を予防および治療するために、吸入によ
る局所適用のエーロゾル吸入剤の調製形式でレチノイン酸のエステルおよび/ま
たはレチノールのエステルを使用することが、欧州特許第0 352 412号
から理解される。これらのいわゆる気管支化合物には、閉塞を示さない急性と慢
性の気管支化合物が含まれる。例えば、喫煙者の大多数は気道閉塞のない慢性気
管支炎、従ってCOPDを患っている。気管支拡張症は気管支の不可逆的な円筒
状、嚢状、または種々の形状の膨張であり、慢性閉塞性疾患であるCOPDに属
しない症候群である。
る局所適用のエーロゾル吸入剤の調製形式でレチノイン酸のエステルおよび/ま
たはレチノールのエステルを使用することが、欧州特許第0 352 412号
から理解される。これらのいわゆる気管支化合物には、閉塞を示さない急性と慢
性の気管支化合物が含まれる。例えば、喫煙者の大多数は気道閉塞のない慢性気
管支炎、従ってCOPDを患っている。気管支拡張症は気管支の不可逆的な円筒
状、嚢状、または種々の形状の膨張であり、慢性閉塞性疾患であるCOPDに属
しない症候群である。
【0012】
したがって、欧州特許第0 352 412号に言及されている気管支管の粘
膜障害は、用語COPDに包含される疾病に属さない。それらは、特にCOPD
で典型的な不可逆閉塞を示さない点で、COPDとは異なる。
膜障害は、用語COPDに包含される疾病に属さない。それらは、特にCOPD
で典型的な不可逆閉塞を示さない点で、COPDとは異なる。
【0013】
これまで、例えばβ−アドレナリン作用薬/抗コリン作用薬、テオフィリンお
よび/またはグルココルチコイドの投与により、COPDは治療されてきた。上
述の薬剤の欠点は、それらの活性が徴候的なものにすぎず、COPDの致命的経
過には効果がないことである。鎮痙薬は、短命効果がある。テオフィリンは不整
脈を引き起こす。グルココルチコイドの重大な副作用は、骨粗鬆症である。
よび/またはグルココルチコイドの投与により、COPDは治療されてきた。上
述の薬剤の欠点は、それらの活性が徴候的なものにすぎず、COPDの致命的経
過には効果がないことである。鎮痙薬は、短命効果がある。テオフィリンは不整
脈を引き起こす。グルココルチコイドの重大な副作用は、骨粗鬆症である。
【0014】
本発明の目的は、先行技術から分かっている欠点を回避するCOPDの治療の
ための新規な手段を提供することである。 本発明によれば、上記目的は、エーロゾル吸入剤の形で適用された、COPD
の治療に治療上有効な量でビタミンAおよび/またはその誘導体および/または
そのエステルを使用することにより達成される。
ための新規な手段を提供することである。 本発明によれば、上記目的は、エーロゾル吸入剤の形で適用された、COPD
の治療に治療上有効な量でビタミンAおよび/またはその誘導体および/または
そのエステルを使用することにより達成される。
【0015】
用語ビタミンAの「誘導体」とは、レチノール、レチナールおよびレチノイン
酸、ならびにそれらの各化合物の誘導体およびエステルや、ビタミンAの前駆体
であるβ−カロチンおよびその誘導体が含まれる。例えば、レチノールは、リノ
ール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸のような飽和および不飽和脂
肪酸でエステル化されてもよい。これには、例として挙げた脂肪酸およびアルコ
ールの化学修飾も含まれる(欧州特許第0 352 412号(B1)、11ペ
ージ、請求項4と請求項6を参照)。Martindale、The Extr
a Pharmacopeia、1982年、London、The Phar
maceutical Pressおよびすべての続版を例として挙げる。この
文書は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
酸、ならびにそれらの各化合物の誘導体およびエステルや、ビタミンAの前駆体
であるβ−カロチンおよびその誘導体が含まれる。例えば、レチノールは、リノ
ール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸のような飽和および不飽和脂
肪酸でエステル化されてもよい。これには、例として挙げた脂肪酸およびアルコ
ールの化学修飾も含まれる(欧州特許第0 352 412号(B1)、11ペ
ージ、請求項4と請求項6を参照)。Martindale、The Extr
a Pharmacopeia、1982年、London、The Phar
maceutical Pressおよびすべての続版を例として挙げる。この
文書は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【0016】
吸入による投与の場合、ビタミンAを、特にスプレーおよび吸入剤を使用した
エーロゾルの形で適用する。これによって、治療の有効性がある部位へ活性物質
を輸送するために活性物質を非常に小さな粒子へ分散することが達成される。
エーロゾルの形で適用する。これによって、治療の有効性がある部位へ活性物質
を輸送するために活性物質を非常に小さな粒子へ分散することが達成される。
【0017】
本発明によれば、ビタミンAならびにその誘導体およびエステルは、エーロゾ
ルの形で存在する。エーロゾルは圧力下のシステムによって通常得られる細かい
霧である。エーロゾルは、例えば乾燥粉末も含む液体をスプレーするか霧にする
ことにより得られる。吸入用エーロゾルは、エーロゾル粒子のサイズが10μm
未満、好ましくは1〜10μmの範囲にある点で、通常エーロゾルと呼ばれてい
るシステムとは異なっている。
ルの形で存在する。エーロゾルは圧力下のシステムによって通常得られる細かい
霧である。エーロゾルは、例えば乾燥粉末も含む液体をスプレーするか霧にする
ことにより得られる。吸入用エーロゾルは、エーロゾル粒子のサイズが10μm
未満、好ましくは1〜10μmの範囲にある点で、通常エーロゾルと呼ばれてい
るシステムとは異なっている。
【0018】
スプレーの形をしたエーロゾルシステムの必須の構成要素は、例えば推進剤を
入れた容器であるが、今日では、推進剤がないエーロゾルシステムも開発されて
いる。さらに、エーロゾルシステムは、例えば推進剤はラクトースのような従来
の助剤と共に、活性成分を含んでいる。これらの成分から成る組成物は、エーロ
ゾル吸入剤の特性、つまり、例えば粒径分布、送達速度、粘性などを決定する。
入れた容器であるが、今日では、推進剤がないエーロゾルシステムも開発されて
いる。さらに、エーロゾルシステムは、例えば推進剤はラクトースのような従来
の助剤と共に、活性成分を含んでいる。これらの成分から成る組成物は、エーロ
ゾル吸入剤の特性、つまり、例えば粒径分布、送達速度、粘性などを決定する。
【0019】
エーロゾルは、二相エーロゾル(気体と液体)または三相エーロゾル(気体、
液体、および固体か液体)として得ることができる。二相エーロゾルは、液化推
進剤に溶かした活性物質の溶液と、霧状推進剤とから成る。溶媒は、例えば、推
進剤か、推進剤とアルコールやプロピレングリコール等の共溶媒との混合物を含
む。ポリエチレングリコールは、活性物質の溶解度を改善するためによく使用さ
れる。
液体、および固体か液体)として得ることができる。二相エーロゾルは、液化推
進剤に溶かした活性物質の溶液と、霧状推進剤とから成る。溶媒は、例えば、推
進剤か、推進剤とアルコールやプロピレングリコール等の共溶媒との混合物を含
む。ポリエチレングリコールは、活性物質の溶解度を改善するためによく使用さ
れる。
【0020】
三相系は、霧状推進剤と共に、1または複数の活性成分の懸濁液またはエマル
ジョンをそれぞれ含む。懸濁液は、湿潤剤のような従来の助剤および/または滑
石またはコロイドシリカのような固体担体を使用して、推進剤システムに分散し
た活性物質を含んでいる。可能な場合、推進剤は公知のものであり、オゾン層へ
の損傷作用のない炭水化物を含む。
ジョンをそれぞれ含む。懸濁液は、湿潤剤のような従来の助剤および/または滑
石またはコロイドシリカのような固体担体を使用して、推進剤システムに分散し
た活性物質を含んでいる。可能な場合、推進剤は公知のものであり、オゾン層へ
の損傷作用のない炭水化物を含む。
【0021】
吸入用の溶液が、1〜10μmの範囲のサイズの非常に小さな粒子に霧状にさ
れる場合にのみ、吸入は可能である。細かく分散されたエーロゾルしか吸入する
ことができない。従来のエーロゾルの場合には、吸入は禁忌である。エーロゾル
吸入剤に関するさらに詳しい情報を得るには、例えば、引用によりその全体が本
明細書に組み込まれる米国薬局方(US Pharmacopoeia)を参照
されたい。
れる場合にのみ、吸入は可能である。細かく分散されたエーロゾルしか吸入する
ことができない。従来のエーロゾルの場合には、吸入は禁忌である。エーロゾル
吸入剤に関するさらに詳しい情報を得るには、例えば、引用によりその全体が本
明細書に組み込まれる米国薬局方(US Pharmacopoeia)を参照
されたい。
【0022】
本発明の好ましい実施形態では、ビタミンAがリポソーム中にカプセル化され
る。リポソームは完全に閉じた脂質二重層によって囲まれた水性のコンパートメ
ントである。リポソームは、例えば、適切な脂質を水溶液に懸濁することにより
人工的に生成される。リポソームはほぼ等しいサイズの閉じた小胞を生成するた
めに分散される。次に、水溶液と脂質膜のそれぞれに、外来分子である本発明に
よるビタミンAを組み込むことができる。リポソームに包まれたビタミンAが治
療効果を増強することができ、かつ副作用を効率的に減少することができること
が示された。これに関する詳細は、以下に説明する。
る。リポソームは完全に閉じた脂質二重層によって囲まれた水性のコンパートメ
ントである。リポソームは、例えば、適切な脂質を水溶液に懸濁することにより
人工的に生成される。リポソームはほぼ等しいサイズの閉じた小胞を生成するた
めに分散される。次に、水溶液と脂質膜のそれぞれに、外来分子である本発明に
よるビタミンAを組み込むことができる。リポソームに包まれたビタミンAが治
療効果を増強することができ、かつ副作用を効率的に減少することができること
が示された。これに関する詳細は、以下に説明する。
【0023】
ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およ
びカルジオリピンから選択された少なくとも別のリン脂質と共に、少なくともホ
スファチジルコリンを含むリポソームがCOPDの治療に特に適していることが
示された。このようにして特異的に構成されたリポソームを使用することで、肺
胞マクロファージによる選択的取り込みが起こり、治療の特異性がより高くなり
、副作用の減少に関連して治療有効量が減小する。
びカルジオリピンから選択された少なくとも別のリン脂質と共に、少なくともホ
スファチジルコリンを含むリポソームがCOPDの治療に特に適していることが
示された。このようにして特異的に構成されたリポソームを使用することで、肺
胞マクロファージによる選択的取り込みが起こり、治療の特異性がより高くなり
、副作用の減少に関連して治療有効量が減小する。
【0024】
ホスファチジルコリンの量は約50〜95%であり、他のリン脂質の量は10
0%リン脂質に各々基づいて5〜50%である。したがって、ホスファチジルコ
リンはリポソームの必須の構成成分であるが、その残り(つまり他の5〜50%
)は1または複数の上述のリン脂質であってよい。本発明のリポソームは、10
〜50%の量の抗酸化剤をさらに含む。これに関して好ましいのは、ビタミンE
または(+)−α−酢酸トコフェロール、(±)−α−酢酸トコフェロール、(
±)−α−コハク酸トコフェロールなどのビタミンEの誘導体である。リン脂質
の量は50%〜90%である。
0%リン脂質に各々基づいて5〜50%である。したがって、ホスファチジルコ
リンはリポソームの必須の構成成分であるが、その残り(つまり他の5〜50%
)は1または複数の上述のリン脂質であってよい。本発明のリポソームは、10
〜50%の量の抗酸化剤をさらに含む。これに関して好ましいのは、ビタミンE
または(+)−α−酢酸トコフェロール、(±)−α−酢酸トコフェロール、(
±)−α−コハク酸トコフェロールなどのビタミンEの誘導体である。リン脂質
の量は50%〜90%である。
【0025】
リポソームにカプセル化されるビタミンAの量を、当業者は、純物質を使用し
た従来の医学的治験により決定できる。このような治験は、動物で予め行なわな
ければならないことを理解すべきである。最適の治療効果を達成するためには、
エーロゾルの内容物として説明したリポソーム調製物を使用することが賢明であ
る。
た従来の医学的治験により決定できる。このような治験は、動物で予め行なわな
ければならないことを理解すべきである。最適の治療効果を達成するためには、
エーロゾルの内容物として説明したリポソーム調製物を使用することが賢明であ
る。
【0026】
これまでに、ビタミンA調製物が、本明細書で説明した特異的に構成されたリ
ポソームの形をしたエーロゾル吸入剤として説明されたことはない。このタイプ
の医薬調製物は、COPDの治療に使用されるだけでなく、例えば慢性気管支炎
、肺気腫、ならび悪性および良性の肺疾患の治療や、一般に気管支管の障害の治
療にも使用される。
ポソームの形をしたエーロゾル吸入剤として説明されたことはない。このタイプ
の医薬調製物は、COPDの治療に使用されるだけでなく、例えば慢性気管支炎
、肺気腫、ならび悪性および良性の肺疾患の治療や、一般に気管支管の障害の治
療にも使用される。
【0027】
本発明に従って使用されるリポソームは、その組成だけでなく、それが単層状
態で得られる点でも、先行技術から分かる多層リポソームとは異なっている。リ
ポソームの構成、活性物質、および構造を特定に組み合わせると、気管支管の疾
病の治療において本発明で発見された驚くべき効力が得られる。
態で得られる点でも、先行技術から分かる多層リポソームとは異なっている。リ
ポソームの構成、活性物質、および構造を特定に組み合わせると、気管支管の疾
病の治療において本発明で発見された驚くべき効力が得られる。
【0028】
好ましくは、肺胞マクロファージ上に存在する特定の受容体、いわゆるスカベ
ンジャー受容体に結合することにより、肺胞マクロファージの選択的標的化を可
能にするようなリン脂質が使用される。これには以下のリン脂質が含まれる。
ンジャー受容体に結合することにより、肺胞マクロファージの選択的標的化を可
能にするようなリン脂質が使用される。これには以下のリン脂質が含まれる。
【0029】1.ホスファチジルイノシトール(1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホ スホ)−[1−D−ミオ−イノシトール])
アシル残基は、アラキドン酸から、またはリノール酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、およびその他の不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸に由来し得る。
リン酸、およびその他の不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸に由来し得る。
【0030】2.ホスファチジルセリン(1および2−ジアシル−sn−グリセロ−3−ホス ホ−セリン)
アシル残基は、アラキドン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびその他の不飽
和および飽和脂肪酸に由来し得る。
和および飽和脂肪酸に由来し得る。
【0031】3.ホスファチジン酸(1,2−ジアシル−sn−グリセロ−3−リン酸)
アシル残基は、アラキドン酸、ステアリン酸、デカン酸、ヘプタデカン酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、オクタン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびその他
の不飽和および飽和脂肪酸に由来し得る。
ウリン酸、ミリスチン酸、オクタン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびその他
の不飽和および飽和脂肪酸に由来し得る。
【0032】4.カルジオリピン(ジホスファチジルグリセロール)
カルジオリピンは、不飽和および飽和脂肪酸に由来する最高で4個のアシル残
基を含む。
基を含む。
【0033】5.ホスファチジルコリン(L−α−レシチン、1,2−ジアシル−sn−グリ セロ−3−ホスホコリン)(部分的に酸化)
アシル残基は、アラキドン酸または、不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸に由来し
得る。少なくとも1つのアシルリガンドが不飽和である。不飽和アシル残基は部
分的に酸化しており、スカベンジャー受容体へのリポソームの結合を媒介する。
得る。少なくとも1つのアシルリガンドが不飽和である。不飽和アシル残基は部
分的に酸化しており、スカベンジャー受容体へのリポソームの結合を媒介する。
【0034】
本発明に従って使用されるリポソームは、好ましくは0.1μm〜2μm、特
に好ましくは0.4μmの範囲のサイズを有する。特に単層リポソームの使用が
好ましい。リポソームの調製は、例えばLipex Biomembranes
社(カナダ)から市販されている押し出し成形機を使用して、ある種類の高圧ろ
過により行なわれる。例えばParthasarathyら、Cancer C
hemother.and Pharmacol.1999、43(4)、27
7−283による論文で記述されているような従来のリポソームは所望液体中で
乾燥脂質フィルムを再構成することにより調製される。これによると、いわゆる
多層リポソーム(つまり水性コアを包囲する数枚の脂質層を有するリポソーム)
が得られる。そのようなリポソームはサイズがきわめて均一であり、Parth
asarathyらにおいて示されているように超音波処理によってサイズを均
一にすることができるが、超音波処理後もリポソームはまだ多層に維持される。
しかしながら、Parthasarathyらにおいて記述された多層リポソー
ムは、凝集または融合して、さらに大きなリポソームを形成する傾向がある。こ
のようなリポソームの使用は、本発明によれば不適当であることがわかった。上
述のあくまで例として挙げた押し出し成形機を使用して、取り込まれていない物
質を除去するために完成した再構成リポソームを使用前に洗浄してもよい。他方
、水性コアの周囲に1つの脂質層のみを有する単層リポソームは、該リポソーム
を特に安定にするためにさらに処理される。本明細書で説明した脂質の組成と、
単層リポソームの使用とを組み合わせることにより、治療の効力が特に高められ
る。
に好ましくは0.4μmの範囲のサイズを有する。特に単層リポソームの使用が
好ましい。リポソームの調製は、例えばLipex Biomembranes
社(カナダ)から市販されている押し出し成形機を使用して、ある種類の高圧ろ
過により行なわれる。例えばParthasarathyら、Cancer C
hemother.and Pharmacol.1999、43(4)、27
7−283による論文で記述されているような従来のリポソームは所望液体中で
乾燥脂質フィルムを再構成することにより調製される。これによると、いわゆる
多層リポソーム(つまり水性コアを包囲する数枚の脂質層を有するリポソーム)
が得られる。そのようなリポソームはサイズがきわめて均一であり、Parth
asarathyらにおいて示されているように超音波処理によってサイズを均
一にすることができるが、超音波処理後もリポソームはまだ多層に維持される。
しかしながら、Parthasarathyらにおいて記述された多層リポソー
ムは、凝集または融合して、さらに大きなリポソームを形成する傾向がある。こ
のようなリポソームの使用は、本発明によれば不適当であることがわかった。上
述のあくまで例として挙げた押し出し成形機を使用して、取り込まれていない物
質を除去するために完成した再構成リポソームを使用前に洗浄してもよい。他方
、水性コアの周囲に1つの脂質層のみを有する単層リポソームは、該リポソーム
を特に安定にするためにさらに処理される。本明細書で説明した脂質の組成と、
単層リポソームの使用とを組み合わせることにより、治療の効力が特に高められ
る。
【0035】
特定の標的細胞(つまり肺胞マクロファージ)に活性物質を送達するという目
的は、本発明により提供されるリポソーム調製物を使用することによってのみ達
成することができる。リポソームのこの特定の組成によってのみ、リポソームの
認識と、特定の標的細胞による能動的取り込みが確実にされる。このように、こ
れまでに知られてもいなければ記載されてもいない、適切な標的細胞としての肺
胞マクロファージにおけるビタミンAの作用の達成が可能となる。
的は、本発明により提供されるリポソーム調製物を使用することによってのみ達
成することができる。リポソームのこの特定の組成によってのみ、リポソームの
認識と、特定の標的細胞による能動的取り込みが確実にされる。このように、こ
れまでに知られてもいなければ記載されてもいない、適切な標的細胞としての肺
胞マクロファージにおけるビタミンAの作用の達成が可能となる。
【0036】
本発明による医薬組成物の使用により、肺、特に肺マクロファージにおけるあ
るタイプの白血球の代謝が非常に特異的に改変され、炎症プロセス、特にCOP
Dに強く影響を及ぼす。
るタイプの白血球の代謝が非常に特異的に改変され、炎症プロセス、特にCOP
Dに強く影響を及ぼす。
【0037】
新規な治療の可能性をもたらすために特定のリポソーム組成物を使用すること
により細胞の標的化が達成されることは、先行技術からは分からない。本発明に
従って選択されたリポソーム組成物の細胞標的化は、他の、すなわち非肺胞マク
ロファージにおける本発明に存在する問題を解決するための前提条件である。上
述の目的と妥協さえし得るビタミンAの別の作用を考慮してもよい。そのような
作用の例として、ラット骨芽細胞の発生が記載されている。
により細胞の標的化が達成されることは、先行技術からは分からない。本発明に
従って選択されたリポソーム組成物の細胞標的化は、他の、すなわち非肺胞マク
ロファージにおける本発明に存在する問題を解決するための前提条件である。上
述の目的と妥協さえし得るビタミンAの別の作用を考慮してもよい。そのような
作用の例として、ラット骨芽細胞の発生が記載されている。
【0038】
Kirilenko V.N.およびGregoriadis G.、J.D
rug Targeting 1993 1(4)、361−368には、接触
中のビタミンの非特異的な再吸収を高める乳化剤としての脂質が記載されている
。本発明に従って使用される特定の組成物については記載されておらず、気管支
管の疾病、特にCOPDの治療のためのその使用は示唆されていない。本明細書
で使用される特定の組成物のみが、特定の標的細胞へのビタミンAを輸送し、そ
れによってビタミンAを能動的に取り込む可能性を提供する。
rug Targeting 1993 1(4)、361−368には、接触
中のビタミンの非特異的な再吸収を高める乳化剤としての脂質が記載されている
。本発明に従って使用される特定の組成物については記載されておらず、気管支
管の疾病、特にCOPDの治療のためのその使用は示唆されていない。本明細書
で使用される特定の組成物のみが、特定の標的細胞へのビタミンAを輸送し、そ
れによってビタミンAを能動的に取り込む可能性を提供する。
【0039】
欧州特許出願第0 229 561号では、リポソームが、ビタミンAを輸送
するための担体として使用されている。専ら使用される組成物は、化粧品として
の効果は示すが、治療効果は示さない。気管支管でこれらの組成物を使用するこ
とは考えられない。欧州特許出願第0 229 561号で述べられているリポ
ソームは、非常に特異的な様式で肺の特定の標的細胞に組み込まれるようにその
ような標的細胞を認識する特性を欠いている。
するための担体として使用されている。専ら使用される組成物は、化粧品として
の効果は示すが、治療効果は示さない。気管支管でこれらの組成物を使用するこ
とは考えられない。欧州特許出願第0 229 561号で述べられているリポ
ソームは、非常に特異的な様式で肺の特定の標的細胞に組み込まれるようにその
ような標的細胞を認識する特性を欠いている。
【0040】
さらに、欧州特許出願第0 352 412号は、本発明の新規性に関して不
利なものではなく、本発明の目的を自明にするものではない。欧州特許出願第0
352 412号はビタミンAによる気管支上皮の治療について記載している
が、本発明による特定のリポソーム調製物を使用していない。
利なものではなく、本発明の目的を自明にするものではない。欧州特許出願第0
352 412号はビタミンAによる気管支上皮の治療について記載している
が、本発明による特定のリポソーム調製物を使用していない。
【0041】
本発明を、添付図面を参照しながら以下に説明する。
BAL=気管支−肺胞洗浄
TNF=腫瘍壊死因子
AM=肺胞マクロファージ
ELISA=酵素結合免疫吸着アッセイ
以下では、発明を限定しない実施例に関して、本発明をより詳細に説明する。
プロテアーゼ/プロテアーゼ阻害剤の平衡の障害が慢性肺疾患の病因の基礎と
なる原因であるという証拠が増加してきている。したがって、肺胞マクロファー
ジによって分泌されたマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)が肺組織の不
可逆的損傷につながり、それゆえに呼吸機能の減少を生ずることが証明されてい
る。これは、慢性閉塞性気管支炎(COPD)に罹患している患者に特に当ては
まる。COPDのMMPの中でも、気道および肺胞にて増加し、その天然拮抗薬
TIMP−1(メタロプロテアーゼの組織阻害剤)によってはもはや完全には中
和できないのは、特にMMP−9メタロプロテアーゼの分泌である。肺胞マクロ
ファージは肺におけるMMP−9の主な生産体であることが示唆されており、肺
胞マクロファージ(今まで推測されていたような好中性顆粒細胞ではなく)はラ
ットにおける最も新しい研究での肺気腫の形成の主原因として考察されている。
本願発明者の研究は、MMP−9がCOPD患者の血清中でも増加していること
を示す。プロテアーゼ/抗プロテアーゼ平衡の乱れの程度を決定する重要な基準
は、プロテイナーゼ対阻害剤の比、つまりMMP−9/TIMP−1である。
なる原因であるという証拠が増加してきている。したがって、肺胞マクロファー
ジによって分泌されたマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)が肺組織の不
可逆的損傷につながり、それゆえに呼吸機能の減少を生ずることが証明されてい
る。これは、慢性閉塞性気管支炎(COPD)に罹患している患者に特に当ては
まる。COPDのMMPの中でも、気道および肺胞にて増加し、その天然拮抗薬
TIMP−1(メタロプロテアーゼの組織阻害剤)によってはもはや完全には中
和できないのは、特にMMP−9メタロプロテアーゼの分泌である。肺胞マクロ
ファージは肺におけるMMP−9の主な生産体であることが示唆されており、肺
胞マクロファージ(今まで推測されていたような好中性顆粒細胞ではなく)はラ
ットにおける最も新しい研究での肺気腫の形成の主原因として考察されている。
本願発明者の研究は、MMP−9がCOPD患者の血清中でも増加していること
を示す。プロテアーゼ/抗プロテアーゼ平衡の乱れの程度を決定する重要な基準
は、プロテイナーゼ対阻害剤の比、つまりMMP−9/TIMP−1である。
【0042】
肺胞マクロファージを用いたインビトロ系を使用して、本発明により、ビタミ
ンAが、MMP−5の発現を著しく阻害するだけでなく、驚くべきことに、同時
に、特定の阻害剤TIMP−1の発現を著しく刺激しもすることが示された。こ
れらの結果は、肺胞マクロファージによる特異的取り込みを確実にする上述の特
異的に構成されたリポソームにビタミンAを包んだ場合に、最も顕著であった。
ンAが、MMP−5の発現を著しく阻害するだけでなく、驚くべきことに、同時
に、特定の阻害剤TIMP−1の発現を著しく刺激しもすることが示された。こ
れらの結果は、肺胞マクロファージによる特異的取り込みを確実にする上述の特
異的に構成されたリポソームにビタミンAを包んだ場合に、最も顕著であった。
【0043】
期せずして、リポソームにカプセル化したビタミンAの使用により、MMP−
9/TIMP−1比を明白に、つまり12倍だけ、小さくすることができた。こ
れは、ビタミンAによるタンパク質分解系の、組織破壊性の有効な減小を意味す
る。これらの研究に基づいて、COPDと肺気腫の治療のための本発明の治療ア
プローチを確立した。リポソームの組成についてはすでに上述している。以下の
実施例では、リポソームの調製について詳細に説明する。
9/TIMP−1比を明白に、つまり12倍だけ、小さくすることができた。こ
れは、ビタミンAによるタンパク質分解系の、組織破壊性の有効な減小を意味す
る。これらの研究に基づいて、COPDと肺気腫の治療のための本発明の治療ア
プローチを確立した。リポソームの組成についてはすでに上述している。以下の
実施例では、リポソームの調製について詳細に説明する。
【0044】
メタロプロテアーゼに対するビタミンAの影響は公知である。しかしながら、
ビタミンAの投与によって達成される種々の結果は、非常に矛盾している。ある
試験系では、それぞれのコード遺伝子の発現の阻害によってメタロプロテアーゼ
濃度が減小することが報告されているが、別の試験系では、発現の増大およびそ
れによるメタロプロテアーゼ濃度の増大が記載されている。ParkおよびKi
m、Mol. Cells.1999、9(2):119−26は、メタロプロ
テアーゼとして数えられるゼラチナーゼ活性を有するレチノイン酸酵素の影響に
より、その活性、特にそのメタロプロテアーゼの発現が増大することを説明して
いる。刊行物Overall、Journal of Cellular Ph
ysiology、1995、164(1):17−25は、レチノイン酸がラ
ット骨芽細胞中のメタロプロテアーゼ発現を増加させると同時に、レチノイン酸
の用量に依存してTNP−1のmRNAレベルを明白に減小させたことを報告し
ている。Heathらの研究はBiochemical and Biophy
sical Research Communications 1990、1
68(3):1171−1176は、TIMPレベルがレチノールの影響下で0
まで減少したことを記載している。
ビタミンAの投与によって達成される種々の結果は、非常に矛盾している。ある
試験系では、それぞれのコード遺伝子の発現の阻害によってメタロプロテアーゼ
濃度が減小することが報告されているが、別の試験系では、発現の増大およびそ
れによるメタロプロテアーゼ濃度の増大が記載されている。ParkおよびKi
m、Mol. Cells.1999、9(2):119−26は、メタロプロ
テアーゼとして数えられるゼラチナーゼ活性を有するレチノイン酸酵素の影響に
より、その活性、特にそのメタロプロテアーゼの発現が増大することを説明して
いる。刊行物Overall、Journal of Cellular Ph
ysiology、1995、164(1):17−25は、レチノイン酸がラ
ット骨芽細胞中のメタロプロテアーゼ発現を増加させると同時に、レチノイン酸
の用量に依存してTNP−1のmRNAレベルを明白に減小させたことを報告し
ている。Heathらの研究はBiochemical and Biophy
sical Research Communications 1990、1
68(3):1171−1176は、TIMPレベルがレチノールの影響下で0
まで減少したことを記載している。
【0045】
上述の技術水準を考えれば、当業者にとって、ビタミンAつまりレチノイン酸
およびレチノールの作用により、肺胞マクロファージと血液単球中のMMP−9
メタロプロテアーゼ発現が明瞭に阻害されるだけでなく、同時に、TIMP−1
阻害剤の刺激も達成されることは、驚くべき結果である。
およびレチノールの作用により、肺胞マクロファージと血液単球中のMMP−9
メタロプロテアーゼ発現が明瞭に阻害されるだけでなく、同時に、TIMP−1
阻害剤の刺激も達成されることは、驚くべき結果である。
【0046】
血液中の単球により本発明によるリポソームの取り込みを決定する実験枠にお
いて、試験系として異なる起源の様々な従来の細胞系を使用し、それらのリポソ
ーム取り込み能に関して調べた。特に、細胞系HL−60、U937、THP−
1およびMono Mac 6(成熟度が増す順序で列挙している)のような骨
髄単球起源の細胞を使用した。したがって、単球ヒト細胞系Mono Mac
6は、マクロファージに発達する途中で最も高い成熟度に達した。しかしなが
ら、この細胞はほとんどリポソームを取り込まず、これは高度に分化した細胞は
、より高いホスファチジルセリン受容体発現を示すという仮定とは対照的である
。その限りにおいて、肺胞マクロファージが選択的な様式でそれらのリポソーム
を取り込むこともまた明らかではなかった。さらに、形態および機能に関してし
か有意差がないため、どのタイプのマクロファージに血液の単球が発達するかは
予測不能であった。さらに、どの細胞がどの種類のホスファチジルセリン受容体
を与えられるかはわからなかった。特に、ホスファチジルセリン受容体が肺胞マ
クロファージ上に存在することはわからなかった。このため、COPDと肺気腫
の治療におけるビタミンAの作用だけでなく、リポソーム(特にいま上述した特
異的構成のリポソーム)の形でビタミンAを投与することによるビタミンAの効
力の増大は、驚くべきことであった。
いて、試験系として異なる起源の様々な従来の細胞系を使用し、それらのリポソ
ーム取り込み能に関して調べた。特に、細胞系HL−60、U937、THP−
1およびMono Mac 6(成熟度が増す順序で列挙している)のような骨
髄単球起源の細胞を使用した。したがって、単球ヒト細胞系Mono Mac
6は、マクロファージに発達する途中で最も高い成熟度に達した。しかしなが
ら、この細胞はほとんどリポソームを取り込まず、これは高度に分化した細胞は
、より高いホスファチジルセリン受容体発現を示すという仮定とは対照的である
。その限りにおいて、肺胞マクロファージが選択的な様式でそれらのリポソーム
を取り込むこともまた明らかではなかった。さらに、形態および機能に関してし
か有意差がないため、どのタイプのマクロファージに血液の単球が発達するかは
予測不能であった。さらに、どの細胞がどの種類のホスファチジルセリン受容体
を与えられるかはわからなかった。特に、ホスファチジルセリン受容体が肺胞マ
クロファージ上に存在することはわからなかった。このため、COPDと肺気腫
の治療におけるビタミンAの作用だけでなく、リポソーム(特にいま上述した特
異的構成のリポソーム)の形でビタミンAを投与することによるビタミンAの効
力の増大は、驚くべきことであった。
【0047】
ビタミンAによるCOPDと肺気腫の治療により、MMPとTIMP間の不均
衡が治癒され得る。すなわち、MMPの発現が阻害されると共に、TIMPの発
現が刺激される。
衡が治癒され得る。すなわち、MMPの発現が阻害されると共に、TIMPの発
現が刺激される。
【0048】
本明細書に記載した治療は、組織破壊の防止し、慢性閉塞性肺障害の治療に新
規で有望なアプローチを提供する。特に、本発明の特定の効果は以下のとおりで
ある。
規で有望なアプローチを提供する。特に、本発明の特定の効果は以下のとおりで
ある。
【0049】
−メタロプロテアーゼの最も重要な起源である肺胞マクロファージによる、リ
ポソームに包まれたビタミンAの選択的取り込みにより低用量が使用される; −2つの作用薬への同時作用により、肺のタンパク質分解系の平衡におけるビ
タミンAの非常に効率的な作用が達成される; −肺のプロテアーゼ/抗プロテアーゼ平衡が正常に戻される; −リポソームに包まれたビタミンAが、デポ(徐方性製剤)の形で保存される
; −これにより、血液循環により低量のビタミンAが放出され、活性物質は、活
性部位(つまり肺)に直接残る。また、全身性の副作用が減少する。
ポソームに包まれたビタミンAの選択的取り込みにより低用量が使用される; −2つの作用薬への同時作用により、肺のタンパク質分解系の平衡におけるビ
タミンAの非常に効率的な作用が達成される; −肺のプロテアーゼ/抗プロテアーゼ平衡が正常に戻される; −リポソームに包まれたビタミンAが、デポ(徐方性製剤)の形で保存される
; −これにより、血液循環により低量のビタミンAが放出され、活性物質は、活
性部位(つまり肺)に直接残る。また、全身性の副作用が減少する。
【0050】
以下の実験は、特にリポソームの形をしたビタミンAの投与の驚くべき作用を
証明する。この目的で、気管支洗浄により、人の肺胞マクロファージ(AM)を
得た。AMを、Mono Mac 6培地+10%FCSに入れて、各サンプル
当たり1mlの量で1×106個の細胞を使用して、24ウェル「低接着性」プ
レート(Costar)に播いた。ビタミンAリポソームの、または純物質の添
加をそれぞれ実行した。RT−PCR用の細胞またはELISAによるタンパク
質定量用の培養上清を、1日目、3日目、4日目にそれぞれ平行サンプルより採
集した。詳しくは、以下のサンプルを調製した。
証明する。この目的で、気管支洗浄により、人の肺胞マクロファージ(AM)を
得た。AMを、Mono Mac 6培地+10%FCSに入れて、各サンプル
当たり1mlの量で1×106個の細胞を使用して、24ウェル「低接着性」プ
レート(Costar)に播いた。ビタミンAリポソームの、または純物質の添
加をそれぞれ実行した。RT−PCR用の細胞またはELISAによるタンパク
質定量用の培養上清を、1日目、3日目、4日目にそれぞれ平行サンプルより採
集した。詳しくは、以下のサンプルを調製した。
【0051】
・β=コントロール試料、培地にAMのみ
・Lipleer=空のリポソーム
・LipVitA=ビタミンA(レチノイン酸(Sigma R−2625))
を含むリポソーム 最終濃度5μM
・VitA=純粋ビタミンA(レチノイン酸(Sigma R−2625))
最終濃度5μM ・LipPalm=全−transパルミチン酸レチノール(Sigma R−
3375)を含むリポソーム 最終濃度3μM Palmitat=全−transパルミチン酸レチノール(Sigma R
−3375) 最終濃度3μM
最終濃度5μM ・LipPalm=全−transパルミチン酸レチノール(Sigma R−
3375)を含むリポソーム 最終濃度3μM Palmitat=全−transパルミチン酸レチノール(Sigma R
−3375) 最終濃度3μM
【0052】
商用ELISAキット(Amersham Pharmacia)を使用して
、MMP−9とTMP−1含量について培養上清をモニタした。各ケースで、数
字は、1×106個の細胞に基づくng/ml培養上清を指す。
、MMP−9とTMP−1含量について培養上清をモニタした。各ケースで、数
字は、1×106個の細胞に基づくng/ml培養上清を指す。
【0053】
与えられたデータは、ビタミンA添加後3日目に得られた結果を示す。1日目
では、タンパク質レベルで効果を観察することができなかった(しかしRNAレ
ベル上では観察することができた)。4日目に得られたデータは、3日目のもの
と同じであった。すなわち、リポソームと自由ビタミンAではMMP−9の発現
が劇的に減少しているが、TIMP−1の増加が同時に観察される。各ケースで
、リポソームビタミンAの効果は、自由ビタミンAの効果よりも優れている。M
F−9およびTIMP−1のこの反対の調節は、ビタミンA治療のMMP−9/
TIMP−1比に対する劇的な効果の説明ともなっている。
では、タンパク質レベルで効果を観察することができなかった(しかしRNAレ
ベル上では観察することができた)。4日目に得られたデータは、3日目のもの
と同じであった。すなわち、リポソームと自由ビタミンAではMMP−9の発現
が劇的に減少しているが、TIMP−1の増加が同時に観察される。各ケースで
、リポソームビタミンAの効果は、自由ビタミンAの効果よりも優れている。M
F−9およびTIMP−1のこの反対の調節は、ビタミンA治療のMMP−9/
TIMP−1比に対する劇的な効果の説明ともなっている。
【0054】
リポソームビタミンAを用いたBAL細胞およびPBMCの培養を以下のよう
に行なう。 材料: ・RPMI1640(Biochrom #F1415、ベルリン)、L−グル
タミン 2mM(Gibco、#25030−024)、ペニシリン 200U
/ml、ストレプトマイシン 200μg/ml(Gibco #15140−
114)、非必須アミノ酸(NEAA)1−2x(Gibco #11140−
35)、OPI補助栄養素(オキサロ酢酸塩、ピルビン酸ナトリウムおよびイン
スリンを含む) 1リットル当たり10ml(Sigma #O−5003)。
Gabro限外ろ過機U2000(Martinsried、ドイツ)によるろ
過による10%FCSのLPS添加物の除去に続いて、LPSを試験した。
に行なう。 材料: ・RPMI1640(Biochrom #F1415、ベルリン)、L−グル
タミン 2mM(Gibco、#25030−024)、ペニシリン 200U
/ml、ストレプトマイシン 200μg/ml(Gibco #15140−
114)、非必須アミノ酸(NEAA)1−2x(Gibco #11140−
35)、OPI補助栄養素(オキサロ酢酸塩、ピルビン酸ナトリウムおよびイン
スリンを含む) 1リットル当たり10ml(Sigma #O−5003)。
Gabro限外ろ過機U2000(Martinsried、ドイツ)によるろ
過による10%FCSのLPS添加物の除去に続いて、LPSを試験した。
【0055】
・Costarの低接着性プレート #3473(Bodenheim、ドイツ
) それぞれ、1つのサンプル当たり、1mlの量で1×106個のBAL細胞(
=約80%の量で肺胞マクロファージを含む気管支−肺胞洗浄によって得られた
細胞)または1.5×106個のPBMC(=LymphoPrep勾配(Ny
comed、ノルウェー)により単離された末梢血単核細胞)を使用した。製造
業者の指示により、24ウェル低接着性細胞培養皿を、前処理する。この目的で
、1mlの培地で各ウェルを満たし、インキュベータで37℃にて20分間イン
キュベートする。その後、培地を除去し、細胞懸濁液と交換する。ビタミンAを
装填したリポソームを、最終濃度が5×10−6Mとなるように加える。純粋ビ
タミンAと空のリポソームをコントロールとして用いて、平行サンプルを調製す
る。培養上清中のMMP−9およびTIMP−1の測定およびmRNA発現の測
定のため、細胞を37℃で3日間インキュベータでインキュベートする。その後
、細胞を慎重に再懸濁し、200μlのRNAclean(AGS、Heide
lberg、ドイツ)中の溶解用のPCR溶解物当たり2×104個の細胞を除
去してEppendorf反応バイアルに入れる。さらに使用するまで、−20
℃でこれらのPCR溶解物を保存する。残りの細胞懸濁液をEppendorf
バイアルに移し、14,000×gで5分間遠心する。上清を除去し、新しいバ
イアルに移し、測定まで−80℃で保存する。
) それぞれ、1つのサンプル当たり、1mlの量で1×106個のBAL細胞(
=約80%の量で肺胞マクロファージを含む気管支−肺胞洗浄によって得られた
細胞)または1.5×106個のPBMC(=LymphoPrep勾配(Ny
comed、ノルウェー)により単離された末梢血単核細胞)を使用した。製造
業者の指示により、24ウェル低接着性細胞培養皿を、前処理する。この目的で
、1mlの培地で各ウェルを満たし、インキュベータで37℃にて20分間イン
キュベートする。その後、培地を除去し、細胞懸濁液と交換する。ビタミンAを
装填したリポソームを、最終濃度が5×10−6Mとなるように加える。純粋ビ
タミンAと空のリポソームをコントロールとして用いて、平行サンプルを調製す
る。培養上清中のMMP−9およびTIMP−1の測定およびmRNA発現の測
定のため、細胞を37℃で3日間インキュベータでインキュベートする。その後
、細胞を慎重に再懸濁し、200μlのRNAclean(AGS、Heide
lberg、ドイツ)中の溶解用のPCR溶解物当たり2×104個の細胞を除
去してEppendorf反応バイアルに入れる。さらに使用するまで、−20
℃でこれらのPCR溶解物を保存する。残りの細胞懸濁液をEppendorf
バイアルに移し、14,000×gで5分間遠心する。上清を除去し、新しいバ
イアルに移し、測定まで−80℃で保存する。
【0056】
サンプルの概要:
1.それぞれBAL細胞またはPBMC 添加物なし
2.それぞれBAL細胞またはPBMC+空のリポソーム
3.それぞれBAL細胞またはPBMC+リポソーム vitA 最終濃度5μ
M 4.それぞれBAL細胞またはPBMC+純粋vitA 最終濃度5μM
M 4.それぞれBAL細胞またはPBMC+純粋vitA 最終濃度5μM
【0057】ELISAによるタンパク質レベルでのMMP−9およびTIMP−1の決定
細胞培養上清中のMMP−9およびTIMP−1の測定のため、Amersh
am Pharmacia Biotech社(Freiburg、ドイツ)の
市販のELISAキットを使用する。詳しくは、キットは以下のとおりである。
am Pharmacia Biotech社(Freiburg、ドイツ)の
市販のELISAキットを使用する。詳しくは、キットは以下のとおりである。
【0058】
マトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MNP−9)、ヒト、ELISAシス
テム:コードRPN2614 メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤(TIMP−1)、ヒト、ELISAシ
ステム:コードRPN2611
テム:コードRPN2614 メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤(TIMP−1)、ヒト、ELISAシ
ステム:コードRPN2611
【0059】
マトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MMP−9)、ヒト、活性システム:
コードRPN2630 ELISAは常に製造業者の指示に従って正確に行なった。
コードRPN2630 ELISAは常に製造業者の指示に従って正確に行なった。
【0060】半定量的RT−PCRによるMMM−9およびTIMP−1のmRNA発現の決 定
使用する方法は、確立され、いくつかの刊行物ですでに発表されている。した
がって、説明のためいくつかのポイントのみを列挙する。 ・RNAclean法を用いた全体RNAの単離 ・oligo dTを用いたcDNAへのRNAの転写 ・コントロールとしてMMP−9、TIMP−1およびα−エノラーゼに特異的
なプライマーを使用したcDNA増幅 ・アガロースゲルによる確認
がって、説明のためいくつかのポイントのみを列挙する。 ・RNAclean法を用いた全体RNAの単離 ・oligo dTを用いたcDNAへのRNAの転写 ・コントロールとしてMMP−9、TIMP−1およびα−エノラーゼに特異的
なプライマーを使用したcDNA増幅 ・アガロースゲルによる確認
【0061】5×10−4Mの全−transレチノイン酸を含むリポソームの調製
試薬:
・ホスファチジルコリン:1−パルミトイル−2−オレイル−sn−グリセロ−
3−ホスホコリン=POPC ・ホスファチジルセリン:1、1−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−
L−セリン(モノナトリウム塩=OOPS) ・全−transレチノイン酸(ビタミンA):Sigma #R−2625(
Deisenhofen、ドイツ)10mM 無水エタノール保存溶液 ・(±)−α−トコフェロール(ビタミンE):Sigma #R−3251(
Deisenhofen)20mg/ml無水エタノール保存溶液
3−ホスホコリン=POPC ・ホスファチジルセリン:1、1−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−
L−セリン(モノナトリウム塩=OOPS) ・全−transレチノイン酸(ビタミンA):Sigma #R−2625(
Deisenhofen、ドイツ)10mM 無水エタノール保存溶液 ・(±)−α−トコフェロール(ビタミンE):Sigma #R−3251(
Deisenhofen)20mg/ml無水エタノール保存溶液
【0062】
使用される試薬はすべて、180℃で3時間焼くことにより、内毒素が含まれ
ず(LPSフリー)、すべてのガラス製品がLPSフリーとなることが確実にな
る注意する。1ml リポソームを調製する滅菌凍結チューブ(NUNC)に、
17.5mg POPCおよび7.5mg OOPSを装填する。1ml クロ
ロホルム(Merck)を追加して、脂質を溶解する。250ml Duran
社製 ガラス丸底フラスコに溶液全体を移し、50μlのビタミンA保存溶液を
ピペットで加える。脂質とビタミンAを酸化から保護するために、10μlのビ
タミンE保存溶液をさらに加える。無菌条件下で、白色の脂質膜がガラスの内表
面に生じるまで、フラスコを穏やかに加熱(42℃以下)しつつフラスコを回転
させて、クロロホルムを蒸発させる。1mlの無菌LPSフリーリン酸緩衝液(
PBS)を添加し、フラスコを振動することにより、リポソームを再構成する。
リポソームの完全な再構成のために、調製物を、室温(光から保護して)約20
分間休ませる。その後、滅菌した1.5mlのEppendorf反応バイアル
に、生じた多層リポソームを移す。コントロールの目的で、ビタミンAを添加し
ない「空の」リポソームを常に調製する。リポソームに包まれていないビタミン
Aを除去するために、Eppendorf卓上型遠心機でリポソーム調製物を1
4,000×gで5分間遠心する。上清をピペットで除去し、新しいPBSを使
用して量を1mlを戻す。この洗浄ステップを合計6回繰り返す。
ず(LPSフリー)、すべてのガラス製品がLPSフリーとなることが確実にな
る注意する。1ml リポソームを調製する滅菌凍結チューブ(NUNC)に、
17.5mg POPCおよび7.5mg OOPSを装填する。1ml クロ
ロホルム(Merck)を追加して、脂質を溶解する。250ml Duran
社製 ガラス丸底フラスコに溶液全体を移し、50μlのビタミンA保存溶液を
ピペットで加える。脂質とビタミンAを酸化から保護するために、10μlのビ
タミンE保存溶液をさらに加える。無菌条件下で、白色の脂質膜がガラスの内表
面に生じるまで、フラスコを穏やかに加熱(42℃以下)しつつフラスコを回転
させて、クロロホルムを蒸発させる。1mlの無菌LPSフリーリン酸緩衝液(
PBS)を添加し、フラスコを振動することにより、リポソームを再構成する。
リポソームの完全な再構成のために、調製物を、室温(光から保護して)約20
分間休ませる。その後、滅菌した1.5mlのEppendorf反応バイアル
に、生じた多層リポソームを移す。コントロールの目的で、ビタミンAを添加し
ない「空の」リポソームを常に調製する。リポソームに包まれていないビタミン
Aを除去するために、Eppendorf卓上型遠心機でリポソーム調製物を1
4,000×gで5分間遠心する。上清をピペットで除去し、新しいPBSを使
用して量を1mlを戻す。この洗浄ステップを合計6回繰り返す。
【0063】
後の押し出しプロセスでは、多層リポソームを、0.4μmの直径を有する単
層リポソームに変換する。この目的で、製造業者(Lipex Biomemb
ranes、Vancouver、カナダ)の指示により、押し出し成形機を組
み立てる。0.4μlのリポソームを得るために、予備フィルター(Drain
Disc,Costar #230 300)に加えて、孔径0.4μmのフ
ィルター(Costar Nuclepore #110 407)を挿入する
。パスツールピペットを使用して、装置の上部にリポソームの全量を入れる。圧
力下(5〜10バール、40バール以下)でリポソームを押し出し、Eppen
dorf反応バイアルに回収する。装置の上部にこれらのリポソームを入れ、繰
り返す(メンブレンフィルターは9回まで使用してよい)。リポソーム調製物は
、このサイクルに少なくとも3回(好ましくは5回)かける。細胞培養で使用す
るために、完成した単層リポソームを、無菌ワークベンチ内で、Millipo
re #SLGV 013 OSフィルターによる滅菌ろ過にかける。このよう
に調製されたリポソーム調製物は、少なくとも4週間使用することができる。
層リポソームに変換する。この目的で、製造業者(Lipex Biomemb
ranes、Vancouver、カナダ)の指示により、押し出し成形機を組
み立てる。0.4μlのリポソームを得るために、予備フィルター(Drain
Disc,Costar #230 300)に加えて、孔径0.4μmのフ
ィルター(Costar Nuclepore #110 407)を挿入する
。パスツールピペットを使用して、装置の上部にリポソームの全量を入れる。圧
力下(5〜10バール、40バール以下)でリポソームを押し出し、Eppen
dorf反応バイアルに回収する。装置の上部にこれらのリポソームを入れ、繰
り返す(メンブレンフィルターは9回まで使用してよい)。リポソーム調製物は
、このサイクルに少なくとも3回(好ましくは5回)かける。細胞培養で使用す
るために、完成した単層リポソームを、無菌ワークベンチ内で、Millipo
re #SLGV 013 OSフィルターによる滅菌ろ過にかける。このよう
に調製されたリポソーム調製物は、少なくとも4週間使用することができる。
【0064】リポソームの特性決定
・単層
・直径0.4μm
・特定の染色法およびフローサイトメーター(必要な場合詳細に説明される)に
よる分析を使用して、機能の確認を行なうことができる。
よる分析を使用して、機能の確認を行なうことができる。
【図1】BAL細胞+/−ビタミンAリポソーム−患者E.S.:MMP−
9 3日目;
9 3日目;
【図2】BAL細胞+/−ビタミンAリポソーム−患者E.S:TIMP−
1 3日目;
1 3日目;
【図3】BAL細胞+/−ビタミンAリポソーム−MMP−9/TIMP1
比:患者E.S.3日目;
比:患者E.S.3日目;
【図4】患者F.(硬化過程)のBAL細胞のTNF ELISA。
【図5】患者E.(硬化過程)のBAL細胞のTNF ELISA。
【図6】患者M.(EAA−農夫肺)のBAL細胞のTNF ELISA。
【図7】患者A.(巨細胞性肺炎)のBAL細胞のTNF ELISA。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/203 A61K 31/203
31/232 31/232
45/00 45/00
47/22 47/22
47/24 47/24
A61P 11/00 A61P 11/00
35/00 35/00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE
,DK,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,
GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK
,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,
MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL
,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,
UZ,VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 シュオイヒ、ゲルハート
ドイツ連邦共和国 35285 ゲミュンデン
タウヌスシュトラーセ 12
(72)発明者 ツィーグラー−ハイトブロック、ハンス−
ベルナー
ドイツ連邦共和国 82211 ヘルシング
ラウシャーシュトラーセ
Fターム(参考) 4C076 AA19 AA24 BB25 BB27 CC15
CC27 DD59Q DD59S DD63F
DD63H DD63N FF16 FF34
FF63 FF68
4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 CA62
MA13 MA24 MA56 MA59 NA13
NA14 ZA592 ZB262 ZC202
ZC232 ZC412
4C206 AA01 AA02 CA08 CA10 CB03
DA12 DB11 MA03 MA05 MA33
MA44 MA76 MA79 NA11 NA14
ZA59 ZB26 ZC20 ZC23 ZC41
Claims (18)
- 【請求項1】リポソーム中に、治療上の有効量のビタミンAおよびその誘導
体ならびにエステルを含むエーロゾル吸入剤の形をした医薬組成物であって、 前記リポソームはその脂質二分子膜中に少なくとも、ホスファチジルコリンと
、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およ
びカルジオリピンから成る群より選択された別のリン脂質とを含むことを特徴と
する医薬組成物。 - 【請求項2】 前記ビタミンAはレチノール、レチナール、および/または
レチノイン酸およびそれらの誘導体ならびにエステルを含み、ビタミンAの前駆
体であるβ−カロテンおよびその誘導体を含むことを特徴とする請求項1に記載
の医薬組成物。 - 【請求項3】ホスファチジルコリンの他のリン脂質に対する比は、95:5
〜50:50であり、好ましくは65:35〜75:25であることを特徴とす
る請求項1または2のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】前記リポソームは安定化剤を含むことを特徴とする請求項1〜
3のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】前記安定化剤として抗酸化剤を使用することを特徴とする請求
項4に記載の医薬組成物。 - 【請求項6】前記安定化剤としてビタミンEを使用することを特徴とする請
求項4または5に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】25mgの脂質に基づいて0.1〜10%の量、好ましくは0
.8%の量で前記安定化剤を使用することを特徴とする請求項4,5または6に
記載の医薬組成物。 - 【請求項8】前記リポソームは、0.1μm〜2μmの範囲のサイズを有す
ることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項9】ホスファチジルコリンに加えて、ホスファチジルセリンが5〜
50%の量で存在することを特徴とする請求項1〜8のいずれか一項または複数
項に記載の医薬組成物。 - 【請求項10】前記リポソームは、25mgの脂質に基づいて5.0mgか
ら0.0015mgのビタミンAおよび/またはその誘導体ならびにエステルを
含み、好ましくは25mgの脂質当たり0.05mg〜0.30mgのビタミン
Aを含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項または複数項に記載の医
薬組成物。 - 【請求項11】さらに担体および助剤を含むことを特徴とする請求項1〜1
0のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。 - 【請求項12】ビタミンAに加えて他の活性物質を含むことを特徴とする請
求項1〜11のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。 - 【請求項13】吸入により投与し得る調製物の形をしていることを特徴とす
る請求項1〜12のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。 - 【請求項14】前記リポソームは単層の形で存在することを特徴とする請求
項1〜13のいずれか一項または複数項に記載の医薬組成物。 - 【請求項15】気管支管の疾病の治療のための請求項1〜14のいずれか一
項または複数項に記載の医薬調製物の使用方法。 - 【請求項16】COPD、慢性気管支炎、肺気腫および悪性腫瘍ならびに良
性肺疾患の治療のための請求項15に記載の使用方法。 - 【請求項17】COPDの治療に治療上有効量の少なくともビタミンA、そ
の誘導体および/またはそのエステルを活性物質として含む、エーロゾル吸入剤
の形をした医薬調製物の使用方法。 - 【請求項18】ビタミンAとして、レチノール、レチナール、またはレチノ
イン酸およびその誘導体ならびにエステル、またはビタミンA前駆体であるβ−
カロテンおよびその誘導体が使用されることを特徴とする請求項17に記載の使
用方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10012151.9 | 2000-03-13 | ||
DE10012151A DE10012151A1 (de) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD |
PCT/EP2001/002832 WO2001068081A1 (de) | 2000-03-13 | 2001-03-13 | Mittel zur behandlung von erkrankungen des tracheo-bronchialtraktes, insbesondere der copd |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003528055A true JP2003528055A (ja) | 2003-09-24 |
Family
ID=7634524
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP2001566645A Pending JP2003528055A (ja) | 2000-03-13 | 2001-03-13 | 気管支管疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(copd)の治療薬 |
Country Status (8)
Country | Link |
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US (2) | US7074389B2 (ja) |
EP (1) | EP1263422B1 (ja) |
JP (1) | JP2003528055A (ja) |
AT (1) | ATE319439T1 (ja) |
AU (1) | AU2001252192A1 (ja) |
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ES (1) | ES2260213T3 (ja) |
WO (1) | WO2001068081A1 (ja) |
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