BR112020020564A2 - Formulações de ciclosporina para uso no tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (bos) - Google Patents

Formulações de ciclosporina para uso no tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (bos) Download PDF

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Abstract

formulações de ciclosporina para uso no tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (bos). a presente invenção se refere a uma composição que compreende ciclosporina a (csa) para uso na prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (bos) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de bos ou para a prevenção ou retardo da progressão de bos em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com bos, em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol, compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina a.

Description

"FORMULAÇÕES DE CICLOSPORINA PARA USO NO TRATAMENTO DA SÍNDROME DE BRONQUIOLITE OBLITERANTE (BOS)" Campo da invenção
[0001] A invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo ciclosporina A (CsA) para uso na prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo ou para o tratamento de BOS ou prevenção ou retardo da progressão de BOS em um pulmão de paciente duplo transplantado com diagnóstico de BOS. Antecedentes da invenção
[0002] O transplante de pulmão se tornou uma opção de tratamento eficaz para uma variedade de doenças pulmonares crônicas e em estágio terminal. Técnicas de preservação pulmonar foram desenvolvidas ao longo do tempo, resultando em resultados satisfatórios em curto prazo (Hachem RR, Trulock EP. Bronchiolitis obliterans syndrome: pathogenesis and management. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2004; 16:350-355). A imunossupressão é uma intervenção chave pós-transplante geralmente consistindo em um regime de terapia tripla, incluindo ciclosporina A sistêmica (CsA) ou tacrolimus, azatioprina ou micofenolato de mofetila e corticosteroides (Knoop C, e outros, Immunosuppressive therapy after human lung transplantation. Eur Respir J 2004; 23:159-171).
[0003] O transplante de um único lobo pulmonar quanto o de ambos os lobos pulmonares são possíveis. O transplante de pulmão duplo é indicado em casos de fibrose cística, hipertensão pulmonar primária, deficiência de alfa-1-antitripsina, enfisema com insuficiência global,
infecções graves frequentes, bem como fibrose pulmonar idiopática com complicações por infecções repetidas.
[0004] Apesar da terapia imunossupressora sistêmica com ciclosporina ou tacrolimus, azatioprina ou micofenolato de mofetila e corticosteroides, a rejeição crônica após o transplante de pulmão é uma complicação pulmonar grave, responsável por 30% das mortes no transplante de pulmão, tornando desejável a avaliação de novas opções terapêuticas.
[0005] O desenvolvimento da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS), um dos principais contribuintes para a disfunção crônica do enxerto pulmonar, é a principal causa de morbidade e mortalidade em sobreviventes de longo prazo de transplante de pulmão e continua sendo a principal limitação para a sobrevivência de longo prazo após o transplante de pulmão. Isso ocorre em 60 a 70% dos receptores de transplantes que sobrevivem cinco anos. O tempo médio para o desenvolvimento de BOS é de aproximadamente 18 meses. Embora a patogênese da BOS seja multifatorial e não seja totalmente compreendida, a rejeição crônica resultante de respostas imunodependentes (episódios de rejeição aguda) é considerada a causa predominante da BOS (Moffatt-Bruce S., "Invited commentary", Ann Thorac Surg. 2009 Sep; 88(3):964-5. doi:
10.1016/j.athoracsur. 2009.06.014) após o transplante de pulmão, apesar do uso de inibidores sistêmicos da calcineurina para imunossupressão (lacono AT, e outros, A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients. N Engl J Med 2006; 354:141-150). Uma vez que a rejeição crônica se desenvolve, o dano às vias aéreas é progressivo e irreversível e os pacientes eventualmente morrem de falha do enxerto ou pneumonia.
[0006] Atualmente, opções terapêuticas satisfatórias para o tratamento eficaz da BOS após o transplante pulmonar duplo não estão disponíveis. A imunossupressão aumentada usando doses mais altas de medicamentos comumente usados para a imunossupressão básica se mostrou ineficaz e está simultaneamente associada a uma taxa mais alta de eventos adversos ao longo do tempo, devido ao aumento da carga de fármacos. Os anticorpos imunossupressores podem ser úteis para a prevenção da rejeição aguda do enxerto pulmonar, mas as tentativas terapêuticas de tratar a rejeição crônica produziram resultados decepcionantes. Do ponto de vista patomecânico, isso é abrangente porque a rejeição aguda do enxerto pulmonar é basicamente uma vasculite que começa com reações deletérias no epitélio dos vasos sanguíneos. Em contraste, embora ainda não completamente compreendida em todos os detalhes, há consenso de que a origem do pulmão crônico a rejeição reside no lúmen do pulmão, ou seja, nos bronquíolos e, portanto, é mais uma bronquiolite do que uma vasculite. Assim, fármacos administradas sistemicamente são desafiados a cruzar a barreira capilar-alveolar. A fotoférese é frequentemente selecionada como medida de último recurso em pacientes com BOS em estágio avançado e realizada mais para fins psicológicos do que médicos. Assim, novas terapias para a prevenção e tratamento da rejeição crônica do enxerto pulmonar, principalmente após o transplante de pulmão duplo, são altamente desejáveis.
[0007] Atualmente, a sobrevida média é de 4,6 anos em pacientes com transplante de único pulmão, enquanto é de 6,6 anos em pacientes com transplante de pulmão duplo. Foi demonstrado que essa sobrevida diferente está relacionada a um atraso considerável no início da BOS após o transplante de pulmão duplo em comparação com transplante de pulmão único(Hadjiliadis D, e outros, Is transplant Operation important in determining posttransplant risk of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients? Chest 2002; 122:1168-1175).
[0008] A prevenção bem-sucedida da BOS ou, no caso em que a BOS já foi diagnosticada, um retardo na progressão da BOS é identificado como um dos principais requisitos para melhorar o resultado do transplante de pulmão.
[0009] Foi sugerido que a causa mais importante de BOS é a ativação de linfócitos T pelos principais antígenos de histocompatibilidade ou mecanismos imuno- dependentes (Soubani AO, Uberti JP. Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation. Eur Respir J 2007; 29:1007-1019; Halloran PF, e outros, The "injury response": A concept linking nonspecific injury, acute rejection, and long-term outcomes. Transplant Proc 1997; 29:79-81). A partir da aplicação sistêmica, é bem conhecido que CsA bloqueia a proliferação de linfócitos T ao inibir a atividade da fosfatase da enzima calcineurina e reduz a expressão de vários genes de citocinas (por exemplo, para interleucina [1L]-2) que são normalmente induzidos na ativação de células T.
[0010] Enquanto a maioria dos transplantes de órgãos sólidos são inacessíveis para imunoterapia localizada, os transplantes de pulmão são a exceção devido à sua comunicação única com o ambiente externo, tornando a inalação uma opção terapêutica. F
[0011] oi proposto que uma aplicação tópica de CsA nos pulmões pode melhorar a eficácia com o potencial de reduzir a exposição sistêmica de imunossupressores tóxicos (Iacono A, e outros, Dose related reversal of acute lung rejection by aerosolized ciclosporin. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1690-1698). A ciclosporina A é um polipeptídeo cíclico que consiste em 11 aminoácidos e é produzido como metabólito pela espécie de fungo Beauveria nivea. A ciclosporina é um imunossupressor pertencente ao grupo dos inibidores da calcineurina que tem sido usado para prevenir a rejeição do enxerto após o transplante de órgãos na maioria dos regimes pós-transplante desde o início dos anos 1980 na Europa.
[0012] A utilização de ciclosporina em aerossol para a prevenção e tratamento de doenças pulmonares foi descrita em WO 00/45834 A2. Mais especificamente, é revelada a entrega de ciclosporina ao pulmão transplantado por inalação de aerossol. A ciclosporina pode ser administrada na forma de pó seco ou úmido, como o pó de ciclosporina aerossolizado em propileno glicol. O documento, no entanto, é omisso quanto ao uso de ciclosporina na forma de ciclosporina A lipossômica. Além disso, nenhum dos indivíduos tratados desenvolveu bronquiolite obliterante.
[0013] A partir do estudo de Corcoran e outros, (Preservation of post-transplant lung function with aerosol cyclosporin. Eur Respir J 2004; 23:378-383) concluiu-se que uma deposição pulmonar periférica de CsA propileno glicol (CsA-PG) de aproximadamente 5 mg ou superior melhoraria a função pulmonar de pacientes transplantados, ao passo que doses mais baixas resultaram em um declínio. A partir deste último estudo, concluiu-se que um limiar efetivo de ≥ 15 mg/semana ou ≥ 2 mg/dia de CsA depositado na periferia do (s) pulmão (s) deve ser alcançado para um efeito terapêutico.
[0014] A.T. Iacono report in Eur. Resspir. J. 2004; 23: 384-390 sobre a terapia com aerossol com ciclosporina em receptores de transplante de pulmão com bronquiolite obliterante. Também neste estudo, a ciclosporina foi usada na forma de pó dissolvido em propileno glicol. Mais notavelmente, foi relatado que os receptores de transplante de pulmão duplo apresentam risco aumentado de morte após o início da bronquiolite obliterante, em comparação com receptores de transplante de único pulmão.
[0015] Um ensaio clínico de fase II com 58 pacientes transplantados de pulmão mostrou após até dois anos de tratamento com CsA-PG inalado uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida livre de BOS e sobrevida global em favor da terapia com CsA-PG versus placebo (Iacono AT, e outros, A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients. N Engl J Med 2006; 354:141-150). Em contraste, um ensaio clínico multicêntrico de fase III não mostrou eficácia além do padrão de tratamento quando o CsA foi usado como terapia suplemental flexível direcionada para prevenir a rejeição crônica em pacientes com transplante de pulmão. O resultado deste estudo está em desacordo com vários estudos pré- clínicos e clínicos que permitem a expectativa de uma resposta terapêutica. A partir desse resultado, concluiu-se que a administração de um aerossol de ciclosporina a essa população de pacientes altamente vulneráveis não é isenta de desafios e que um ou mais desses desafios podem ter influenciado o resultado do estudo. Concluiu-se, a partir de uma análise desses desafios, que o uso de um sistema de entrega mais conveniente administrando fármacos em intervalos mais frequentes dentro de um ambiente de tratamento por inalação ou reposição sistêmica pode ser bem sucedido (Niven RW, e outros, The challenges of developing an inhaled cyclosporine product for lung transplant patients. Respiratory Drug Delivery 2012; 51-60).
[0016] Com relação à formulação CsA-PG, foram relatadas intolerância do paciente e falta de adesão devido ao longo tempo de inalação de até 30 min. (Corcoran TE. Inhaled delivery of aerosolized cyclosporine. Adv Drug Deliv Rev 2006; 58:1119¬1127). O propileno glicol é conhecido por ser hiperosmótico, com potencial de ser intolerável pelos pacientes, necessitando, portanto, de pré-medicação com broncodilatador e anestésico local.
[0017] Em vista dessas questões, foi desenvolvida uma nova formulação lipossômica de ciclosporina para uso por inalação. A formulação é descrita em WO 2007/065588.
[0018] Além disso, novos sistemas de inalação têm sido propostos para a inalação de CsA, que supostamente permitem uma deposição mais eficiente de CsA nos pulmões. Exemplos de tais sistemas são nebulizadores de membrana vibratória. Tais sistemas de inalação alcançam um melhor direcionamento do medicamento pela produção de partículas com o tamanho apropriado para alta deposição periférica. Além disso, a alta taxa de liberação de fármaco de tais dispositivos suporta tempos de inalação muito mais curtos que se espera serem vantajosos no que diz respeito à adesão do paciente.
[0019] Em um ensaio clínico de Fase Ib, a deposição pulmonar e a farmacocinética de 10 e 20 mg de CsA lipossomal aerossolizado radiomarcado (L-CsA) foram investigadas em cinco pacientes com transplante de pulmão duplo e sete pacientes com transplante de único pulmão. O aerossol foi gerado com um nebulizador eFlow®. Os pacientes receberam uma aplicação de dose única de 10 ou 20 mg de CsA lipossomal, que foi bem tolerada. Foi demonstrado que 40 ± 6% (para a dose de 10 mg) e 33 ± 7% (para a dose de 20 mg), respectivamente, foram depositados no pulmão. Isso resultou em uma dose pulmonar periférica de 2,2 ± 0,5 mg (para a dose de 10 mg) e 3,5 ± 0,9 mg (para a dose de 20 mg), respectivamente. Presumindo uma dose única ou duas vezes ao dia com uma quantidade nominal de medicamento de 10 mg de L-CsA, a deposição periférica de 14 e 28 mg/semana poderia ser alcançada, respectivamente. O tempo total de inalação para a dose nominal de 10 e 20 mg foi de aproximadamente 9 ± 1 min. e 20 ± 5 min., respectivamente. Em pacientes transplantados com um único pulmão, quase toda a deposição (88-90%) ocorreu na parte transplantada do pulmão. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os pacientes com transplante pulmonar único e duplo. Embora vários estudos pré-clínicos e clínicos tenham sido realizados com CsA inalado, as conclusões a respeito da eficácia real da ciclosporina inalada para pacientes com transplante de pulmão duplo são contraditórias. Assim, os estudos atualmente disponíveis não permitem qualquer conclusão a respeito da real eficácia da ciclosporina inalada no tratamento da rejeição crônica do enxerto pulmonar e, mais especificamente na síndrome da bronquiolite obliterante (BOS) após o transplante pulmonar.
[0020] A síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) foi definida fisiologicamente como um declínio sustentado de 20% ou mais do FEV1 dos valores máximos pós- transplante. Os regimes imunossupressores existentes permanecem amplamente ineficazes. A ciclosporina aumentada pode ser depositada no pulmão por inalação, resultando em concentrações mais altas nas vias aéreas, o que pode levar a uma melhor eficácia para o tratamento de BOS.
[0021] WO 2016/146645 A1 revela uma formulação líquida de ciclosporina para uso como um aerossol para inalação em um método de prevenção ou tratamento de rejeição de enxerto pulmonar crônica em pacientes com transplante de pulmão único. Em modalidades específicas, a rejeição de enxerto pulmonar crônica é caracterizada por síndrome de bronquiolite obliterante (BOS). O documento, no entanto, embora enfatize o tratamento inesperadamente bem- sucedido da subpopulação de pacientes com transplante de pulmão único, não permite tirar qualquer conclusão para o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo, especialmente não para aqueles pacientes com transplante de pulmão duplo que já desenvolveram síndrome de bronquiolite obliterante (BOS). Em vista dessa revelação, não se pode esperar um tratamento bem-sucedido de pacientes com transplante de pulmão duplo que já desenvolveram BOS.
[0022] A. Iacono et al. report in The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol. 37, No 4S, 211 on the stabilization of lung function and survival improvement by aerosolized liposomal cyclosporine A (L-CsA) for Bronchiolitis Obliterans Syndrome. O documento, no entanto, é omisso quanto ao resultado do estudo e, portanto, sobre a eficácia do tratamento em relação a subpopulações específicas de pacientes, ou seja, receptores de transplante de pulmão único ou receptores de transplante de pulmão duplo.
[0023] Nesse sentido, ainda há necessidade de prevenção ou tratamento eficaz da síndrome da bronquiolite obliterante (SBO), quando desenvolvida e diagnosticada em pacientes que receberam transplante pulmonar duplo. Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer meios para a prevenção ou tratamento bem-sucedido, especialmente de pacientes com transplante de pulmão duplo que já desenvolveram e foram diagnosticados com BOS, especialmente com formas mais graves de BOS, como BOS 1 ou BOS 2. Outros objetivos da presente invenção se tornarão evidentes à luz da presente revelação. Sumário da invenção
[0024] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo ciclosporina A lipossomal (L-CsA) para uso na prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS). em um paciente duplo transplantado de pulmão, ou para o tratamento de BOS ou a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente duplo transplantado de pulmão sendo diagnosticado com BOS,
[0025] em que a composição é administrada ao referido paciente, por inalação da referida composição, em forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A.
[0026] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a um método para prevenir a síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente duplo transplantado de pulmão ou para o tratamento de BOS ou para prevenir ou retardar a progressão de BOS em um paciente duplo transplantado de pulmão sendo diagnosticado com BOS, o método que compreende as etapas de:
[0027] (a) identificar um paciente que recebeu um duplo transplante de pulmão e está em risco de desenvolver ou subsequentemente desenvolveu BOS, especificamente BOS de grau 1 ou superior; e
[0028] (b) administrar ao referido paciente uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A lipossômica em forma de aerossol (L-CsA) por inalação. Breve descrição dos desenhos
[0029] A Figura 1 mostra um fluxograma que resume os detalhes do recrutamento de pacientes de transplante único ou de pulmão duplo no estudo clínico, conforme descrito posteriormente como a seguir;
[0030] A Figura 2 mostra um gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevida livre de progressão de BOS em pacientes com transplante de pulmão único e duplo sendo diagnosticados com BOS durante o período de estudo de 48 semanas;
[0031] A Figura 3 mostra um gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevida livre de eventos para pacientes com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticados com BOS;
[0032] A Figura 4 mostra um gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevida livre de eventos para pacientes com transplante de pulmão único sendo diagnosticados com BOS;
[0033] A Figura 5 mostra um gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevida global de pacientes transplantados de único e duplo pulmão sendo diagnosticados com BOS 5 anos após a randomização;
[0034] A Figura 6 mostra uma análise de tendência de regressão do curso dos valores absolutos de FEV1 durante o período de estudo de 48 semanas para pacientes transplantados de único e duplo pulmão no braço de estudo tratado com L-CsA (gráfico superior; "L-CsA") e para o braço de estudo tratado com SOC (gráfico inferior; "SOC");
[0035] A Figura 7 mostra uma análise de tendência de regressão do curso dos valores absolutos de FEV1 durante o período de estudo de 48 semanas, para pacientes com transplante de pulmão duplo no braço de estudo tratado com L-CsA (gráfico superior; "L-CsA") e para o braço de estudo tratado com SOC (gráfico inferior; "SOC"); e
[0036] A Figura 8 mostra uma análise de tendência de regressão do curso dos valores absolutos de FEV1 durante o período de estudo de 48 semanas, para pacientes com transplante de pulmão único no braço de estudo tratado com
L-CsA (gráfico superior; "L-CsA") e para o braço de estudo tratado com SOC (gráfico inferior; "SOC"). Descrição detalhada da invenção
[0037] Os termos ou expressões que se seguem, conforme usados neste documento, devem normalmente ser interpretados conforme descrito nesta seção, a menos que definido de outra forma pela descrição ou a menos que o contexto específico indique ou exija o contrário:
[0038] Os termos "consistem em", "consiste em" e "consistir em", conforme usados neste documento, são chamados de linguagem fechada, o que significa que apenas os componentes mencionados estão presentes. Os termos "compreendem", "compreende" e "compreendendo", conforme empregados no presente documento são denominados linguagem aberta, o que significa que um ou mais componentes adicionais podem ou não estar presentes.
[0039] O termo "ingrediente farmacêutico ativo" (também referido como "API" ao longo deste documento) refere-se a qualquer tipo de composto ou derivado farmaceuticamente ativo que seja útil na prevenção, diagnóstico, estabilização, tratamento ou - falando de modo geral - gerenciamento de uma condição, transtorno ou doença.
[0040] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como empregado no presente documento, refere- se a uma dose, concentração ou força que é útil para produzir um efeito farmacológico desejado. No contexto da presente invenção, o termo "terapeuticamente eficaz" também inclui atividade profilática. A dose terapêutica deve ser definida dependendo do caso individual de aplicação.
Dependendo da natureza e gravidade da doença, via de aplicação, bem como altura e estado do paciente, uma dose terapêutica deve ser determinada de uma forma conhecida pelo versado na técnica.
[0041] No contexto da presente invenção, uma "composição farmacêutica" é uma preparação de pelo menos um AP1 e pelo menos um adjuvante, que, no caso mais simples, pode ser, por exemplo, um transportador líquido aquoso, como água ou solução salina.
[0042] As expressões 'um' ou 'uma' não excluem uma pluralidade; ou seja, as formas singulares 'um', 'uma' e 'o' devem ser entendidas como incluindo referências ao plural, a menos que o contexto indique claramente ou exija de outra forma. Em outras palavras, todas as referências a características singulares ou limitações da presente revelação devem incluir as característica ou limitação correspondendo ao plural e vice-versa, a menos que explicitamente especificado de outra forma ou claramente implícito o contrário pelo contexto em que a referência é feita. Os termos 'um', 'uma' e 'o, a', portanto, têm o mesmo significado que 'pelo menos um' ou como 'um ou mais', a menos que definido de outra forma. Por exemplo, a referência a 'um ingrediente' inclui misturas de ingredientes e semelhantes.
[0043] As expressões, 'uma modalidade', 'uma modalidade específica' e semelhantes significam que um determinado recurso, propriedade ou característica, ou um determinado grupo ou combinação de recursos, propriedades ou características, conforme referido na combinação com a respectiva expressão, está presente em pelo menos uma das modalidades da invenção. A ocorrência dessas expressões em vários lugares ao longo desta descrição não se refere necessariamente à mesma modalidade. Além disso, os recursos, propriedades ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
[0044] O termo 'tratamento', conforme empregado no presente documento inclui uma intervenção terapêutica capaz de efetuar a cura de uma doença, condição ou sintoma; mas também um aperfeiçoamento, melhoria, controle, controle de progressão e assim por diante.
[0045] O termo 'prevenção' pretende incluir a prevenção ou retardo da progressão de uma doença, condição ou sintoma, ou a prevenção do crescimento e disseminação adicionais e de uma recorrência ou progressão após uma melhora inicial ou após a remoção inicial da causa da doença, condição ou sintoma.
[0046] Os termos 'paciente' e 'indivíduo' são usados como sinônimos neste documento. Normalmente, os termos referem-se a humanos. No entanto, a invenção não se limita apenas a humanos e pode ser empregada em animais, se necessário.
[0047] Os termos 'essencialmente', 'cerca de', 'aproximadamente', 'substancialmente' e semelhantes, em conexão com um atributo ou valor incluem o atributo exato ou o valor preciso, bem como qualquer atributo ou valor normalmente considerado como estando dentro de um intervalo ou variabilidade normal aceita no domínio técnico em causa. Por exemplo, "substancialmente livre de água" significa que nenhuma água é deliberadamente incluída em uma formulação, mas não exclui a presença de umidade residual.
[0048] Quando empregado no presente documento, o termo 'cerca de' compensará a variabilidade permitida na indústria farmacêutica e inerente aos produtos farmacêuticos, como diferenças no conteúdo devido à variação de fabricação e/ou degradação do produto induzida pelo tempo. O termo permite qualquer variação, o que na prática farmacêutica permitiria que o produto sendo avaliado fosse considerado bioequivalente em um mamífero à dosagem citada de um produto reivindicado.
[0049] Um 'veículo', tal como empregado no presente documento, pode significar, genericamente, qualquer composto, construção ou material que faz parte de uma formulação que auxilia, permite ou melhora a distribuição do composto ou material biologicamente ativo.
[0050] O termo 'farmaceuticamente aceitável' significa que o composto ou mistura é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, atóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui o que é aceitável para uso farmacêutico humano.
[0051] Em um sentido mais amplo, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo ciclosporina A (CsA) para uso na prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou atraso da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS,
[0052] em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A.
[0053] Além disso, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo ciclosporina A (CsA) para uso no tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS,
[0054] em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A.
[0055] Em um primeiro aspecto, mais especificamente, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo ciclosporina A lipossomal (L-CsA) para uso na prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS,
[0056] em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A (CsA).
[0057] As composições para uso de acordo com a presente invenção compreendem ciclosporina A (CsA) ou, mais especificamente CsA lipossomal (L-CsA) em uma dose ou quantidade terapeuticamente eficaz, conforme descrito mais abaixo e, por exemplo, detalhadamente no documento WO 2007/065588 acima mencionado. As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção em modalidades específicas podem ser composições líquidas. Nessas modalidades, as composições para uso de acordo com a presente invenção compreendem L-CsA e um transportador ou veículo líquido em que o L-CsA pode ser dissolvido, disperso ou suspenso em modalidades específicas, essas composições compreendem uma dose terapeuticamente eficaz de CsA, um líquido transportador aquoso, uma primeira substância intensificadora da solubilidade selecionada do grupo de fosfolipídeos e uma segunda substância intensificadora da solubilidade selecionada do grupo de agentes tensoativos não iônicos para formar o CsA solubilizado lipossomalmente (L-CsA).
[0058] Os fosfolipídios que podem ser compreendidos pelas composições para uso de acordo com a presente invenção são, especificamente, misturas de fosfolipídios naturais ou enriquecidos, por exemplo, lecitinas, tais como o Phospholipon G90 disponível comercialmente 100, ou Lipoid 90, S 100. Consequentemente, em modalidades preferidas, os fosfolipídios que podem ser compreendidos pelas composições para uso de acordo com a presente invenção podem ser selecionados do grupo de fosfolipídios que constituem uma mistura de fosfolipídios naturais.
[0059] Os fosfolipídios são lipídios anfifílicos que contêm fósforo. Conhecidos também como fosfatídeos, eles desempenham um papel importante na natureza, especialmente porque os constituintes formadores de camada dupla das membranas biológicas e frequentemente usados para fins farmacêuticos são aqueles fosfolipídeos quimicamente derivados do ácido fosfatídico. O último é um glicerol-3- fosfato (geralmente duplamente) acilado em que os resíduos de ácido graxo podem ter comprimentos diferentes. Os derivados dos ácidos fosfatídicos são, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, nas quais o grupo fosfato é adicionalmente esterificado com colina, bem como fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositóis etc. As lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipídios que geralmente contêm uma alta proporção de fosfatidilcolinas. Fosfolipídeos preferidos de acordo com a invenção são lecitinas, bem como fosfatidilcolinas puras ou enriquecidas, tais como dimiristoilfosfatidilcolina, di- palmitoilfosfatidilcolina e diestearoilfosfatidilcolina.
[0060] Nas modalidades específicas, a primeira substância de aumento de solubilidade selecionada do grupo de fosfolipídios compreendidos pelas composições para uso de acordo com a presente invenção pode ser selecionada do grupo de fosfolipídios e pode ser uma lecitina, mais especificamente, uma lecitina contendo resíduos de ácidos graxos insaturados Em outras modalidades preferidas, a substância formadora de membrana selecionada do grupo de fosfolipídios é uma lecitina selecionada do grupo que consiste em lecitina de feijão de soja, Lipoid S100, Phospholipon® G90, 10, de preferência Lipoid S100, ou uma lecitina comparável. Em uma modalidade ainda mais preferida, a substância formadora de membrana selecionada do grupo de fosfolipídios é selecionada a partir de Lipoid S100, Lipoid S75, particularmente Lipoid S100.
[0061] Em modalidades específicas, a razão de peso da primeira substância formadora de membrana selecionada do grupo de fosfolipídios como descrito acima para CsA é selecionada na faixa de cerca de 8:1 a cerca de 11:1, de preferência de cerca de 8,5:1 a cerca de 10:1, por exemplo, cerca de 13:1.
[0062] As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem compreender ainda uma segunda substância de aumento de solubilidade ou duas ou mais substâncias de aumento de solubilidade diferentes selecionadas do grupo de agentes tensoativos não iônicos. Os agentes tensoativos não iônicos têm - como outros agentes tensoativos - pelo menos uma região molecular bastante hidrofílica e pelo menos uma região molecular bastante lipofílica. Existem agentes tensoativos não iônicos monoméricos de baixo peso molecular e agentes tensoativos não iônicos com estrutura oligomérica ou polimérica. Exemplos de agentes tensoativos não iônicos adequados que podem ser compreendidos pela presente invenção compreendem éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, tais como, por exemplo, oleato de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácido graxo de sorbitano, poloxâmeros, vitamina E-TPGS (D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1000-succinato) e tiloxapol.
[0063] Em modalidades específicas, a segunda substância de aumento da solubilidade selecionada do grupo de agentes tensoativos não iônicos pode ser selecionada do grupo de polissorbatos e vitamina E-TPGS, de preferência é selecionada do grupo de polissorbatos. Em uma modalidade particularmente preferida, a substância de aumento de solubilidade selecionada do grupo de agentes tensoativos não iônicos é polissorbato 80.
[0064] Em modalidades específicas das presentes composições farmacêuticas, a quantidade da primeira substância formadora de membrana selecionada do grupo de fosfolipídeos, de preferência, a lecitina é maior do que a quantidade da segunda substância de aumento de solubilidade selecionada do grupo de agentes tensoativos não iônicos em modalidades exemplares, a razão em peso da primeira substância formadora de membrana selecionada do grupo de fosfolipídios, de preferência a lecitina, para o a segunda substância melhoradora de solubilidade selecionada do grupo de tensoativos não iônicos, de preferência o polissorbato, é selecionada na faixa de cerca de 15:1 a cerca de 9:1, de preferência de cerca de 14:1 a cerca de 12:1, por exemplo, cerca de 13:1.
[0065] Em outras modalidades específicas, a razão em peso entre a (soma da) primeira substância de aumento de solubilidade selecionada do grupo de fosfolipídeos e a segunda substância de aumento de solubilidade selecionada do grupo de agente tensoativo não iônico por um lado e CsA por outro lado é selecionado na faixa de cerca de 5:1 a cerca de 20:1, de preferência de cerca de 8:1 a cerca de 12:1 e mais preferencialmente cerca de 10:1.
[0066] Em outras modalidades específicas, a razão em peso entre a primeira substância de aumento da solubilidade selecionada do grupo de fosfolipídios, de preferência a lecitina, a segunda substância de aumento da solubilidade selecionada a partir do grupo de agentes tensoativos não iônicos, de preferência o polissorbato e CsA é selecionada na faixa de cerca de 15:1: 1,5 a cerca de 5:0,3:0,5, e de preferência a cerca de 9:0,7:1.
[0067] Em modalidades específicas, o composições, ou mais especificamente, as composições líquidas para uso de acordo com a presente invenção compreendem ciclosporina A (CsA) na forma de ciclosporina A lipossomal (L-CsA) ou, em outras palavras, na forma lipossolubilizada. Consequentemente, nas modalidades específicas, a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção é uma formulação lipossomal. Os lipossomas compreendendo CsA, ou em outras palavras, o CsA lipossomal (L-CsA) são formados principalmente pelos fosfolipídeos contidos na composição e são preferencialmente lipossomas unilamelares. Os lipossomas têm, de preferência, um diâmetro médio de no máximo cerca de 100 nm medido como média z usando espectroscopia de correlação de fótons, por exemplo, com um dispositivo Malvern ZetaSizer e um índice de polidispersidade de no máximo cerca de 0,5, de preferência no máximo cerca de 0,4 também medido por fóton espectroscopia de correlação.
[0068] Nas modalidades específicas, a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção compreende um veículo líquido aquoso. O veículo líquido pode compreender água e, opcionalmente, um ou mais solventes orgânicos fisiologicamente aceitáveis, tais como etanol ou propileno glicol em modalidades preferidas, no entanto, as presentes composições farmacêuticas, especialmente na forma de composições farmacêuticas líquidas, são livres ou substancialmente livres de solventes orgânicos, especialmente livre de propileno glicol, ou compreendem apenas etanol como solvente orgânico.
[0069] A composição líquida para uso de acordo com a presente invenção pode ser opcionalmente preparada fornecendo uma solução aquosa ou suspensão de CsA em um transportador líquido adequado, de preferência um transportador líquido aquoso adequado, e dissolvendo o CsA após a adição de, pelo menos, um fosfolipídeo e pelo menos um agente tensoativo não iônico conforme descrito acima na forma de lipossomas.
[0070] Nas modalidades específicas, a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção pode ser opcionalmente preparada a partir de uma formulação sólida correspondente para reconstituição, compreendendo a mistura ou contato de L-CsA com um solvente aquoso ou veículo imediatamente antes da inalação. Por conseguinte, em uma modalidade específica, a composição líquida compreendendo CsA lipossomal (L-CsA), para uso de acordo com a presente invenção é preparada por reconstituição de ciclosporina A lipossomal (L-CsA), de preferência de L-CsA na forma liofilizada.
[0071] A formulação sólida para reconstituição compreendendo L-CsA pode ser preparada por qualquer método adequado para remover o solvente de uma formulação líquida. Exemplos preferidos de métodos para preparar tais formulações ou composições sólidas, no entanto, compreendem a liofilização e a secagem por pulverização. De preferência, é utilizada a liofilização.
[0072] De modo a proteger o ingrediente ativo durante o processo de secagem, pode ser útil incorporar agentes lioprotetores e/ou de volume, como um açúcar ou um álcool de açúcar, em particular sacarose, frutose, glicose, trealose, manitol, sorbitol, isomalte ou xilitol. Destes agentes, a sacarose é particularmente preferida.
[0073] A porção da composição sólida que compreende uma quantidade eficaz do composto ativo, ou seja, CsA fornecido na forma de L-CsA (ou seja, uma dose unitária) é preferencialmente solúvel ou dispersável no veículo líquido aquoso acima mencionado, nas modalidades específicas, o veículo líquido aquoso tem um volume não superior a cerca de 10 mL. De preferência, a quantidade eficaz ou dose unitária de CsA ou L-CsA é dissolvível ou dispersável em um volume de não mais que cerca de 5 mL, não mais que cerca de 4 mL, ou mesmo não mais que cerca de 3 mL do veículo líquido aquoso. O volume do veículo líquido aquoso necessário para a reconstituição da formulação sólida de L-CsA dependerá da dose do ingrediente ativo, bem como da concentração desejada. Se uma dose menor for necessária para um efeito terapêutico, um volume menor do veículo líquido aquoso pode ser suficiente para dissolver ou dispersar a formulação sólida que compreende o L-CsA.
[0074] Nas modalidades específicas, uma solução aquosa é preferencialmente usada como o veículo líquido aquoso para reconstituição. Consequentemente, em formas de realização preferidas das composições líquidas da presente invenção, o veículo líquido aquoso compreende uma linha.
[0075] Nas modalidades específicas, uma solução salina é usada como o veículo líquido aquoso, em que a concentração de cloreto de sódio é ajustada a fim de produzir uma formulação líquida que tem uma osmolalidade e tolerabilidade fisiologicamente aceitáveis após reconstituição. A osmolalidade das composições líquidas para uso de acordo com a presente invenção, em modalidades preferidas, está na faixa de cerca de 450 a cerca de 550 mOsmol/kg. Um certo grau de hipo e hiperosmolalidade, entretanto, geralmente ainda pode ser tolerado. A presença de ânions permeantes (como cloreto) em uma concentração entre 31 e 300 mM pode melhorar a tolerabilidade (Weber e outros, "Effect of nebulizer type and antibiotic concentration on device performance", Paediatric Pulmonology 23 (1997) 249-260). Uma formulação hiperosmótica pode realmente ser preferida em certas aplicações. Por exemplo, a osmolalidade de uma composição líquida reconstituída para uso de acordo com a presente invenção pode variar entre 150 e 800 mOsmol/kg. De preferência, a composição líquida aquosa tem uma osmolalidade de cerca de 250 a cerca de 700 mOsmol/kg, ou de cerca de 250 a 600 mOsmol/kg. Mais preferida, a composição líquida aquosa para uso de acordo com a presente invenção tem uma osmolalidade de cerca de 400 a cerca de 550 mOsmol/kg.
[0076] Em modalidades específicas, a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção compreende um veículo líquido aquoso que consiste essencialmente em solução salina nessas modalidades específicas, bem como em outras modalidades, nas quais o veículo líquido aquoso compreende outros constituintes ou solventes, a concentração de cloreto de sódio pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 0,9% (p/v). De preferência, uma solução salina com uma concentração de cloreto de sódio de cerca de 0,25% (p/v) é usada, em que o termo "p/v" significa o peso do cloreto de sódio dissolvido por volume do veículo líquido compreendido pela composição de líquido aquoso.
[0077] Nos casos em que a composição líquida é preparada por reconstituição de uma formulação seca, dependendo da osmolalidade da formulação antes da secagem, a concentração de cloreto de sódio também pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 0,9% (p/v). De preferência, é usada uma solução salina a 0,25% (p/v) como descrito acima.
[0078] Quando utilizada para a preparação das composições líquidas para emprego de acordo com a presente invenção, a composição sólida compreendendo CsA, de preferência na forma de L-CsA, para reconstituição pode fazer parte de um kit farmacêutico. Tal kit compreende preferencialmente a composição sólida juntamente com o veículo aquoso líquido para reconstituição. Um tal kit para preparação de composição líquida para administração como um aerossol é descrito no documento WO 03/035030.
[0079] Após a reconstituição, a formulação de CsA ou, mais especificamente, a formulação de L-CsA deve ter a mesma composição de antes da secagem. Caso a formulação seja uma formulação lipossômica, também deve conter lipossomas após a reconstituição. De preferência, também o tamanho dos lipossomas é semelhante antes da secagem e após a reconstituição. No que diz respeito ao tamanho dos lipossomas, é particularmente preferido que o tamanho dos lipossomas medido como média z por espectroscopia de correlação de fótons esteja entre 40 e 100 nm, exibindo uma distribuição de tamanho uniforme (índice de polidispersidade <0,4) após reconstituição com 0,25% (p/v) de solução salina.
[0080] Foi descoberto, surpreendentemente, que a composição líquida compreendendo especialmente ciclosporina A lipossomal (L-CsA), como descrito acima, é útil em um método para a prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo ou para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS,
[0081] em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição líquida, em forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A (Cs-A).
[0082] De acordo com a presente invenção, a síndrome de bronquiolite obliterante (também referida como "BOS" no presente documento) pode ser efetivamente prevenida ou tratada, de preferência tratada, em pacientes com transplante de pulmão duplo ou a progressão de BOS pode ser efetivamente prevenida ou retardada em pacientes que receberam um transplante de pulmão duplo (também referido como "pacientes com transplante de pulmão duplo" no presente documento) e que foram diagnosticados com BOS, especialmente BOS 1 ou BOS 2.
[0083] Surpreendentemente, quando comparado aos pacientes que receberam um transplante de pulmão único(também referidos no presente documento como "pacientes com transplante de pulmão único"), especialmente pacientes que são diagnosticados com BOS, o tratamento ou, mais especificamente, a prevenção ou atraso da progressão da BOS manifestada pode ser alcançada de forma mais eficaz em pacientes com transplante de pulmão duplo. Mais especificamente, um atraso considerável ou mesmo prevenção de uma progressão de BOS manifestada é obtido em pacientes com transplante de pulmão duplo que inalam a formulação líquida de ciclosporina A lipossomal para uso de acordo com a presente invenção, além da terapia imunossupressora padrão (doravante também referida como "padrão de atendimento" ou "SOC"). Um atraso comparável ou prevenção de BOS não foi encontrado dentro do mesmo período de tempo em uma população de transplante de pulmão duplo recebendo terapia imunossupressora padrão sozinha ou em comparação com pacientes com transplante de pulmão único, quer quando tratados com as composições contendo L-CsA para uso de acordo com o presente invenção ou quando tratado apenas com SOC.
[0084] Deve ser observado que o efeito diferente da composição de ciclosporina inalada para uso de acordo com a presente invenção em vista do tipo de transplante (transplante de pulmão duplo versus único) foi completamente surpreendente e inesperado em vista de resultados precedentes de estudos clínicos conforme revelado no WO 2016/146645.
[0085] De acordo com a presente invenção, as composições líquidas que compreendem L-CsA são úteis em um método para a prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em pacientes com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS. Nas modalidades preferidas, no entanto, as composições líquidas que compreendem L-CsA, para uso de acordo com a presente invenção, são úteis em um método para o tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo com diagnóstico de BOS. A existência de BOS pode ser determinada com base em medidas espirométricas do volume expiratório forçado (VEF). Preferencialmente, a redução do volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) é utilizada como indicador da existência de BOS e, consequentemente, do risco de rejeição crônica do enxerto pulmonar. As medidas de FEV1 podem ser realizadas de acordo com as diretrizes atuais de espirometria da American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS). O volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) é expresso em litros (L).
[0086] BOS é considerado existente quando ocorre uma diminuição sustentada no FEV1 de pelo menos 20% dos valores máximos do paciente na ausência de outras causas. A BOS pode ser confirmada por pelo menos duas medições de FEV1 com pelo menos três semanas de intervalo. Os valores máximos pós-transplante são os dois melhores valores de FEV1 tomados com pelo menos três semanas de intervalo. As medições de FEV1 devem ser mantidas e medidas com pelo menos três semanas de intervalo. A administração de broncodilatadores deve ser interrompida antes de avaliar FEV1. Presume-se que diminuições no FEV1 devido a outras causas que não a rejeição crônica, como rejeição aguda ou bronquite linfocítica ou infecção, responderão ao tratamento médico adequado e que declínios irreversíveis sustentados na função estão relacionados à progressão da rejeição crônica e BOS.
[0087] Com base na porcentagem de diminuição do FEV1, a classificação BOS é possível (Estenne M, e outros, Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria} Heart Lung Transplant 2002; 21(3): 297-310). As seguintes definições e critérios podem ser aplicados: - BOS 0: FEV1 > 90% da linha de base - BOS 0-p: FEV1 81% a 90% da linha de base - BOS 1: FEV1 66% a 80% da linha de base - BOS 2: FEV1 51% a 65% da linha de base - BOS 3: FEV1 50% ou menos da linha de base
[0088] As composições para uso de acordo com a presente invenção podem ser úteis em um método para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS em geral, ou seja, de qualquer um dos graus de BOS tal como BOS 0, BOS 0-p, BOS 1, BOS 2 ou BOS 3 e de preferência para BOS 1, BOS 2 ou BOS
3. Nas modalidades específicas, no entanto, a composição de líquido para uso de acordo com a presente invenção é especialmente útil para o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo com diagnóstico de BOS 0-p ou superior, de preferência BOS 1 ou BOS 2. Em outras modalidades específicas, a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção é especialmente útil para o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo com diagnóstico de BOS 0-p ou BOS 1.
[0089] Na verdade, para poder tratar pacientes com transplante de único e duplo pulmão, como uma população dentro de um único estudo, a dose administrada a pacientes com transplante de pulmão único é preferencialmente cerca de metade da dose administrada a pacientes com transplante de pulmão duplo. Como o composto ativo CsA tem um efeito tópico, esperava-se que o mesmo efeito seria obtido com uma dose reduzida pela metade onde a superfície alvo também foi reduzida pela metade. Em outras palavras, esperava-se que o mesmo efeito fosse obtido em pacientes transplantados de único e duplo pulmão, quando a dose foi ajustada dependendo do tipo de transplante. No entanto, mesmo ao administrar uma dose comparável, os inventores descobriram surpreendentemente que o efeito da ciclosporina inalada na prevenção ou retardo do BOS manifestado, especialmente BOS 1 ou BOS 2, foi muito mais pronunciado na população de duplo pulmão transplantado.
[0090] Foi descoberto, surpreendentemente, que as composições para uso de acordo com a presente invenção podem prevenir ou retardar significativamente ou reduzir a progressão de BOS, especialmente BOS 1 ou BOS 2, uma vez manifestada e diagnosticada após transplante de pulmão duplo, em comparação com o tratamento convencional com terapia imunossupressora padrão (SOC) isoladamente ou quando comparada aos pacientes com transplante de pulmão único.
[0091] Portanto, as composições contendo CsA ou L-CsA para uso de acordo com a presente invenção utilizadas no tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo podem contribuir, significativamente, para estender e maximizar a probabilidade de sobrevivência e o tempo de sobrevivência para pacientes que estão em risco de desenvolver ou que desenvolveram BOS, mais especificamente BOS 1 ou BOS 2, após o transplante pulmonar duplo e, portanto, para reduzir ou minimizar o desenvolvimento ou progressão da rejeição crônica do enxerto pulmonar. A composição para uso de acordo com a presente invenção pode ser administrada de acordo com um regime de dosagem pré- determinado. Mais especificamente, a composição pode ser administrada ao paciente com transplante de pulmão duplo, um número específico de vezes, durante cada semana de tratamento. Por exemplo, a composição pode ser administrada três vezes por semana, nas modalidades preferidas, a composição para uso de acordo com a presente invenção é administrada diariamente em uma modalidade específica, a composição para uso de acordo com a presente invenção é administrada duas ou mesmo várias vezes ao dia, ao referido paciente com transplante de pulmão duplo, em risco de desenvolver BOS ou sendo diagnosticado com BOS.
[0092] A composição, de preferência a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção, preferencialmente tem uma concentração de CsA na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/mL, ou em outras palavras, a composição líquida compreende CsA na forma de L-CsA em uma concentração de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/mL, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 6 mg/mL, e mais preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 5 mg/mL. Mais preferencialmente, a composição para uso de acordo com a presente invenção contém CsA (na forma de L-CsA) a uma concentração de cerca de 4 mg/mL.
[0093] O volume de uma dose unitária da composição para uso de acordo com a presente invenção é preferencialmente baixo, a fim de permitir tempos de nebulização curtos. O volume, também denominado "volume de uma dose", ou "volume de unidade de dose", ou "volume de dose unitária", deve ser entendido como o volume que se destina a ser utilizado em uma única administração. Uma dose unitária é definida como a dose de CsA (na forma de L- CsA) na composição, mais especificamente a composição líquida, preenchida no nebulizador para uma única administração. Especificamente, o volume de uma dose unitária pode ser inferior a 10 mL. De preferência, o volume está na faixa de cerca de 0,3 a cerca de 3,5 mL, mais preferencialmente cerca de 1 a cerca de 3 mL. Por exemplo, o volume é de cerca de 1,25 mL ou cerca de 2,5 mL. No caso de a composição ser obtida após reconstituição, o volume do veículo líquido, de preferência o veículo líquido aquoso ou ainda mais preferencialmente a solução salina para reconstituição, deve ser adaptado de acordo com o volume desejado da composição reconstituída.
[0094] A dose unitária terapeuticamente eficaz de CsA compreendida pela composição para uso de acordo com a presente invenção varia preferencialmente de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg para pacientes com transplante de pulmão único por dia. Mais preferencialmente, uma dose unitária efetiva de cerca de 10 mg CsA por dia pode ser aplicada em pacientes transplantados com um único pulmão. Essas doses foram consideradas bem toleradas por pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS.
[0095] A dose diária terapeuticamente eficaz de CsA a ser administrada a pacientes com transplante de pulmão duplo com diagnóstico de BOS pode variar entre 2 mg e 30 mg. Por conseguinte, em modalidades preferidas, CsA é administrado em uma dose diária eficaz na faixa de 2 a 30 mg ou em uma dose diária eficaz na faixa de 5 a 30 mg. Em uma modalidade preferida, uma dose diária eficaz de cerca de 20 mg de CsA pode ser administrada a pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS. Deve ser entendido que, nos casos em que CsA é administrada na forma de L-CsA, todas as quantidades, conforme delineadas acima, se referem à quantidade de CsA contida nos lipossomas.
[0096] As composições ou, mais preferencialmente, as composições líquidas para uso de acordo com a presente invenção podem ser vantajosamente em forma de aerossol e administradas por um nebulizador capaz de converter uma solução, formulação coloidal ou suspensão, como as presentes composições compreendendo CsA na forma de L-CsA, em uma alta fração de gotículas que são capazes de atingir a periferia dos pulmões. Na prática, um nebulizador a jato, nebulizador ultrassônico, nebulizador piezoelétrico, nebulizador eletro-hidrodinâmico, nebulizador de membrana, nebulizador de membrana eletrônica ou nebulizador de membrana vibratória eletrônica podem ser usados. Exemplos de nebulizadores adequados incluem o SideStream® (Philips), AeroEclipse® (Trudell), LC Plus® (PAR1), LC Star® (PAR1), LC Sprint® (PAR1), I-Neb® (Philips/Respironics), IH50
(Beurer), MicroMesh® (Health & Life, Schill), Micro Air® U22 (Omron), Multisonic® (Schill), Respimat® (Boehringer), eFlow® (PAR1), AeroNebGo® (Aerogen), AeroNeb Pro® (Aerogen) e AeroDose® (Aerogen) e família desses dispositivos.
[0097] De preferência, no entanto, especialmente nos casos em que as composições líquidas compreendendo L- CsA devem ser nebulizadas, um nebulizador piezoelétrico, nebulizador eletro-hidrodinâmico, nebulizador de membrana, nebulizador de membrana eletrônico ou nebulizador de membrana vibratória eletrônico pode ser usado. Nestes casos, os nebulizadores adequados compreendem o I-Neb® (Philips/Respironics), IH50 (Beurer), MicroMesh® (Health & Life, Schill), Micro Air® U22 (Omron), Multisonic® (Schill), Respimat® (Boehringer), eFlow® (PARI), AeroNebGo® (Aerogen), AeroNeb Pro® (Aerogen), and AeroDose® (Aerogen) e família desses dispositivos. Nas modalidades preferidas, para direcionar o fármaco CsA, como tal ou na forma de CsA lipossomal (L-CsA), para o trato respiratório inferior, a composição para uso de acordo com a presente invenção é em forma de aerossol com um nebulizador de membrana vibratória eletrônica. Em uma forma de realização particularmente preferida, a composição líquida para utilização de acordo com a presente invenção é em forma de aerossol com um nebulizador eFlow® (PAR1 Pharma GmbH).
[0098] O nebulizador eFlow® nebuliza formulações de fármacos líquidas, tais como as composições da presente invenção, com uma membrana vibratória perfurada resultando em um aerossol com um baixo momento balístico e uma alta porcentagem de gotículas em uma faixa de tamanho respirável, geralmente abaixo de 5 ppm. O nebulizador eFlow® é projetado para uma nebulização mais rápida e eficiente da medicação devido a uma maior taxa de nebulização, menor desperdício de fármaco e uma maior porcentagem de fármaco disponível como dose administrada (DD) e dose respirável (RD) em comparação com a convencional nebulizadores, como nebulizadores a jato.
[0099] De preferência, um nebulizador adequado, especificamente um nebulizador de membrana vibratória, pode distribuir tal dose unitária a uma taxa de pelo menos cerca de 0,1 mL/min. ou, assumindo que a densidade relativa da composição será normalmente em torno de 1, a uma taxa de pelo menos cerca de 100 mg/min. Mais preferencialmente, o nebulizador é capaz de gerar uma taxa de saída de pelo menos cerca de 0,15 mL/min. ou 150 mg/min., respectivamente. Em outras modalidades, as taxas de saída do nebulizador são pelo menos cerca de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 , 0,7, 0,8, 0,9 ou 1 mL/min.
[00100] Além disso, a taxa de saída do nebulizador deve ser selecionada para atingir um curto tempo de nebulização da composição líquida. Obviamente, o tempo de nebulização dependerá do volume da composição a ser em forma de aerossol e da taxa de saída. De preferência, o nebulizador deve ser selecionado ou adaptado para ser capaz de aerossolizar um volume da composição líquida compreendendo uma dose eficaz do composto ativo em não mais do que cerca de 20 minutos. Mais preferencialmente, o tempo de nebulização para uma dose unitária não é mais do que cerca de 10 minutos. Ainda mais preferido, o tempo de nebulização para uma dose unitária não é mais do que cerca de 5 min.
[00101] Além de fornecer uma alta dose administrada e ter tempos de nebulização curtos, o nebulizador para administrar CsA na forma de L-CsA é preferencialmente construído de forma que a contaminação do ambiente com CsA seja inibida. Para isso, um dispositivo de filtro pode ser colocado na válvula expiratória do nebulizador.
[00102] Em uma modalidade preferida, o nebulizador compreende recursos para monitorar, por exemplo, a hora, data e duração da inalação pelo paciente. Um exemplo de tais características é um cartão com chip no qual o tempo e a duração da nebulização são registrados.
[00103] Alternativamente, a transmissão sem fio de tais dados para uma nuvem e/ou servidor pode ser aplicada. Isso permite que a equipe médica verifique a adesão do paciente. O sistema de monitoramento pode compreender um nebulizador, tal como os descritos acima, controlador, servidor, banco de dados, nuvem, provedor, médico, seguradora de saúde e/ou serviço telefônico.
[00104] Foi verificado que uma adesão de pelo menos 65% ou de pelo menos 75% é benéfica para a obtenção de uma prevenção relevante ou retardo da progressão da BOS em pacientes com transplante de pulmão duplo. Para alcançar uma adesão de pelo menos 65%, o paciente com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS, especificamente BOS para BOS 2, deve inalar a formulação conforme pretendido em pelo menos 65% do pretendido em ciclos de inalação. Com base em um regime de inalação duas vezes ao dia, por exemplo, isso significa que o paciente não pode perder mais de 39 inalações em um período de 8 semanas, o que equivale a aproximadamente 5 inalações por semana. Qualquer inalação que seja omitida, que não seja realizada até que a dose unitária completa seja inalada ou que seja deficiente por qualquer outro motivo, é considerada uma inalação "perdida" ou, em outras palavras, uma inalação que não é "como pretendido". Mais preferencialmente, a formulação para uso de acordo com a presente invenção é inalada com uma aderência de pelo menos 75%, ou seja, o paciente deve inalar a formulação conforme pretendido em pelo menos 75% dos ciclos de inalação pretendidos com base em uma inalação duas vezes ao dia regime. Isso é alcançado quando não mais do que 28 inalações são perdidas em um período de 8 semanas, ou aproximadamente 3,5 inalações por semana.
[00105] Em outra modalidade, os recursos para registro de tempo, data e duração da nebulização são conectados a um sistema que gera um sinal assim que a inspiração não é realizada oportuna e corretamente em um número predeterminado de ciclos de inalação. Devido ao uso de tais sistemas de monitoramento, sem ou com sistemas geradores de sinal, pode-se ter certeza de que os pacientes usam o dispositivo nebulizador corretamente. O sistema para gerar o sinal pode incluir, por exemplo, a detecção, por um sensor da presença de um fluido no reservatório de fluido, a medição do fluxo de inalação, tempo de inalação, duração de inalação e/ou volume de inalação. Feedback visual, audível ou sensorial pode ser fornecido, por exemplo, sobre o comportamento relevante do paciente e fatores de uso que afetam a terapia ou sobre o diagnóstico da aplicação. Este feedback pode incluir informações para melhorar a adesão do paciente a um protocolo de tratamento médico definido e/ou a deposição e distribuição de CsA nos pulmões.
[00106] Nas modalidades onde, por exemplo, a hora, data e duração de cada inalação são registrados em recursos de monitoramento, é possível monitorar continuamente o paciente. Na modalidade em que o sistema de monitoramento está conectado a um sistema que gera um sinal, o comportamento de inalação do paciente pode ser corrigido assim que a adesão do paciente cair abaixo de um limite de adesão predefinido. O sinal pode ser um sinal gerado pelo próprio nebulizador, porém também pode ser um sinal gerado em um dispositivo remoto, que, por exemplo, notifica o médico do paciente. Ao ser informado da falta de adesão, o médico pode entrar em contato com o paciente para lembrá-lo de que a inalação adequada é um pré-requisito para o sucesso na prevenção da rejeição do enxerto pulmonar crônico.
[00107] Os inventores descobriram que o monitoramento é útil em pacientes transplantados de pulmão, e especialmente em pacientes com transplante de pulmão duplo, uma vez que o efeito de uma formulação inalada de composição de L-CsA líquida é mais pronunciado em pacientes complacentes.
[00108] Além disso, verificou-se que é vantajoso administrar a composição para uso de acordo com a presente invenção ao paciente com transplante de pulmão duplo, em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS por períodos prolongados de tempo, como por períodos de pelo menos 2 semanas, ou pelo menos 4 semanas, ou pelo menos 8 semanas, ou pelo menos 12 semanas, ou pelo menos 16 semanas, ou pelo menos 20 semanas ou ainda mais. Nas modalidades particularmente preferidas, a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção é administrada durante um período de pelo menos 24 semanas, ou mesmo 36, ou mesmo 48 semanas, ou ainda mais, como 12 meses, 24 meses, 36 meses ou mesmo anos, como 4 anos ou 5 anos ou mesmo 6 anos, caso isso possa ser indicado para prevenir BOS ou para atrasar ou reduzir a progressão de BOS, especificamente BOS 1 ou BOS 2 em um paciente com transplante de pulmão duplo.
[00109] Em outras modalidades preferidas, a administração das composições para uso de acordo com a presente invenção é realizada em uma base diária contínua, de preferência uma ou mais, de preferência duas vezes ao dia durante um período de pelo menos 24 semanas, de preferência de pelo menos 48 semanas.
[00110] Em uma modalidade adicional, a composição de CsA inalada da presente invenção é usada em combinação com um ou mais ingredientes ativos empregados na terapia imunossupressora padrão após o transplante de pulmão. Consequentemente, nas modalidades preferidas, a composição líquida para uso de acordo com a presente invenção é caracterizada pelo fato de que o paciente com transplante de pulmão duplo é cotratado com terapia imunossupressora padrão (também referida no presente documento como "SOC").
[00111] Na terapia imunossupressora padrão após o transplante pulmonar, um ou mais ingredientes ativos dos grupos de imunossupressores e corticosteroides podem ser administrados. Exemplos de imunossupressores são compostos pertencentes aos grupos de imunoglobulinas (anticorpos),
inibidores do ciclo celular (antimetabólitos/antiproliferativos), como azatioprina e ácido micofenólico e seus sais, e inibidores de calcineurina, como ciclosporina, tacrolimus ou inibidores de mTOR, tais como sirolimus e everolimus. Exemplos de corticosteroides são compostos pertencentes ao grupo da hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona e qualquer um de seus sais, ésteres e derivados.
[00112] Nas modalidades específicas, a composição para uso de acordo com a invenção é usada em combinação com um ou mais ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em tacrolimus, micofenolato de mofetila e/ou corticosteroides, de preferência em uma terapia imunossupressora oral padrão. Consequentemente, nas modalidades específicas, a composição para uso de acordo com a presente invenção é administrada em combinação com terapia imunossupressora padrão compreendendo a administração de um ou mais ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em tacrolimus ou ciclosporina; micofenolato de mofetila ou sirolimus; e corticosteroides.
[00113] Em outras modalidades específicas, a composição para uso de acordo com a presente invenção é usada em combinação com uma terapia tripla de fármacos, onde uma combinação de um inibidor de calcineurina, um inibidor do ciclo celular e um corticosteroide é administrada. De preferência, o inibidor da calcineurina é o tacrolimus, o inibidor do ciclo celular é o micopenolato de mofetila e o corticosteroide é a prednisona. Os ingredientes ativos usados em combinação com a composição de acordo com a invenção são preferencialmente administrados por via oral. Nestes casos de terapia imunossupressora padrão, o tacrolimus é geralmente administrado em uma quantidade para atingir um nível de sangue total (WBTL) de 8 a 12 ng/mL, de preferência em uma quantidade de cerca de 0,06 mg/kg (em relação à massa corporal do paciente tratado). Além disso, o micofenolato de mofetila na terapia imunossupressora padrão é administrado tipicamente em uma quantidade de cerca de 1 g, por vezes até 3 g, preferencialmente de cerca de 1 g. A prednisona, quando usada em terapia imunossupressora padrão, é tipicamente administrada em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 25 mg/dia, preferencialmente de cerca de 20 mg/dia.
[00114] Como consequência, a dose usual de ingredientes ativos usados na terapia imunossupressora padrão pode ser reduzida quando uma composição líquida de ciclosporina para inalação, de acordo com a presente invenção é usada, em combinação com esses ingredientes. Em outras palavras, a dose que geralmente é necessária para uma imunossupressão bem-sucedida quando não se usa CsA inalada ou, mais especificamente, L-CsA - que é definida no presente documento como a dose usual - pode muitas vezes ser reduzida. Isso é vantajoso, pois o uso de imunossupressores administrados sistemicamente pode levar a efeitos adversos consideráveis, que geralmente são dependentes da dose.
[00115] As composições para uso de acordo com a presente invenção permitem o tratamento eficaz ou a prevenção de BOS em pacientes com transplante de pulmão duplo ou para o retardo eficaz da progressão de BOS em pacientes com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticados com BOS. Conforme mencionado precedentemente, a redução do volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) pode ser utilizada como um indicador da existência de BOS e, consequentemente, do risco de rejeição crônica do enxerto pulmonar. Por conseguinte, em modalidades específicas, as composições para uso de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de BOS, especialmente BOS 1 ou BOS 2, em pacientes com transplante de pulmão duplo, em que a progressão de BOS do paciente com transplante de pulmão duplo é substancialmente evitada ou está reduzida a um nível de até 50%, ou de até 40%, ou de até 30%, ou de até 20% ou mesmo de até 15% ou 10% ou mesmo de até 5% de declínio do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) do referido paciente, em comparação com o valor FEV1 do referido paciente no início do tratamento, ou no início da randomização ou no início do estudo, respectivamente. Nas modalidades preferidas, a progressão de BOS, especialmente BOS 1 ou BOS 2, do paciente com transplante de pulmão duplo é substancialmente evitada ou reduzida a um nível de declínio de até 20% do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) do referido paciente em comparação com o valor FEV1 do referido paciente no início do tratamento ou o início da randomização ou o início do estudo, respectivamente.
[00116] Este efeito pode ser alcançado pelo tratamento do paciente com transplante de pulmão duplo estando em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com
BOS com as composições da presente invenção ou de acordo com os métodos da presente invenção por um período de tempo prolongado, tal como, por pelo menos 2 semanas, ou pelo menos 4 semanas, ou pelo menos 8 semanas, ou pelo menos 12 semanas, ou pelo menos 16 semanas, ou pelo menos 20 semanas ou até mais, como pelo menos 24 semanas, ou mesmo 36, ou até 48 semanas, ou ainda mais, como 12 meses, 24 meses, 36 meses ou mesmo anos, como 4 anos ou 5 anos ou até 6 anos, caso seja indicado para prevenir, retardar ou reduzir a progressão da BOS, especificamente BOS 1 ou BOS 2 em um paciente com transplante de pulmão duplo.
[00117] Em outras modalidades preferidas, a progressão de BOS do paciente com transplante de pulmão duplo é substancialmente evitada ou reduzida a um nível de até 20%, de preferência de até 10% de redução do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) do referido paciente, em comparação com o valor FEV1 do referido paciente no início do tratamento, ou no início da randomização ou no início do estudo, respectivamente, após o tratamento do referido duplo pulmão transplantado por um período de pelo menos 24 semanas de tratamento com as composições para uso de acordo com a presente invenção seguido, por pelo menos, 24 semanas sem tratamento.
[00118] Além disso, verificou-se que as composições para uso de acordo com a presente invenção permitem a extensão significativa da sobrevida livre de eventos de pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, de preferência sendo diagnosticados com BOS, em que a sobrevida livre de eventos é caracterizada como o tempo de sobrevida em que o paciente com transplante de pulmão duplo não apresenta queda no VEF1 de pelo menos 20% e/ou necessidade de retransplante ou óbito.
[00119] As composições para uso de acordo com a presente invenção, além disso, permitem a extensão significativa da probabilidade de sobrevida livre de eventos em pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, especialmente BOS 1 ou BOS 2. Consequentemente, nas modalidades preferidas, a composição para uso de acordo com a presente invenção permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, em que a probabilidade de sobrevivência livre de eventos é de pelo menos 50%, ou em pelo menos 60%, ou pelo menos 70%, ou pelo menos 80%, ou mesmo pelo menos 90% após um período de pelo menos 12 ou pelo menos 24 ou pelo menos 36 ou mesmo após pelo menos 48 semanas ou mesmo mais, como 12 meses, 24 meses, 36 meses ou mesmo anos, como 4 anos ou 5 anos ou mesmo 6 anos a partir do início do tratamento, em que o evento é selecionado a partir de um declínio no FEV1 de pelo menos 10% ou pelo menos 20% e/ou necessidade de retransplante ou morte. Nas modalidades preferidas, a probabilidade de sobrevida livre de eventos para pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados, de preferência diagnosticados com BOS é de pelo menos 60%, de preferência pelo menos 80% após pelo menos 24 semanas de tratamento com as composições para uso de acordo com a presente invenção seguidas de pelo menos 24 semanas sem tratamento.
[00120] Em outras modalidades, o risco de experimentar um evento selecionado de um declínio em FEV1 de pelo menos 10% ou pelo menos 20%, necessidade de retransplante e/ou morte dentro de um período de tempo prolongado, como pelo menos 2 semanas, ou pelo menos 4 semanas, ou pelo menos 8 semanas, ou pelo menos 12 semanas, ou pelo menos 16 semanas, ou pelo menos 20 semanas ou até mais, como pelo menos 24 semanas, ou mesmo 36, ou mesmo 48 semanas, ou ainda mais, como 12 meses, 24 meses, 36 meses ou mesmo anos, como 4 anos ou 5 anos ou mesmo 6 anos, de preferência, no entanto, dentro de 48 semanas a partir do início do tratamento para um paciente com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS pode ser reduzido significativamente.
[00121] Consequentemente, a composição para uso de acordo com a presente invenção permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, em que o risco de experimentar um evento selecionado a partir de um declínio em FEV1 de pelo menos 20%, necessidade de retransplante e/ou morte (probabilidade de sobrevivência livre de eventos) dentro de um período de tempo prolongado, como pelo menos 2 semanas, ou pelo menos 4 semanas, ou pelo menos 8 semanas, ou pelo menos 12 semanas, ou pelo menos 16 semanas, ou pelo menos 20 semanas ou até mais, como pelo menos 24 semanas, ou mesmo 36, ou mesmo 48 semanas, ou ainda mais, como 12 meses, 24 meses, 36 meses ou mesmo anos, como 4 anos ou 5 anos ou mesmo 6 anos, de preferência pelo menos 48 semanas a partir do início do tratamento para o paciente com transplante de pulmão duplo tratado com a composição da presente invenção em forma de aerossol compreendendo CsA ou preferencialmente L-CsA é reduzido em pelo menos 30% (abs.), de preferência em pelo menos 35% (abs.) comparar risco de experimentar um evento correspondente sob tratamento apenas com terapia imunossupressora padrão (SOC).
[00122] Em modalidades preferidas, o risco de experimentar um evento selecionado de um declínio em FEV1 de pelo menos 20%, a necessidade de retransplante e/ou morte como descrito acima é reduzido em pelo menos 30%, de preferência em pelo menos 35% (abs.), especialmente após pelo menos 24 semanas de tratamento com as composições para uso de acordo com a presente invenção seguido por pelo menos 24 semanas sem tratamento.
[00123] Uma outra medida para determinar o potencial de prevenção ou retardo da progressão da BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo é a determinação da alteração média mensal ou, mais especificamente, a perda ou declínio mensal no FEV1(ΔFEV1/mês, doravante também referido como "inclinação- FEV1"), conforme determinado para tal paciente com base em medições de FEV1 realizadas em uma base regular e repetida durante um período de tempo prolongado, conforme descrito acima, tal como durante um período de pelo menos 12 ou pelo menos 24 ou pelo menos 36 ou mesmo depois de pelo menos 48 semanas ou 12 meses ou mesmo 24 ou 36 meses ou ainda mais, 4 anos, ou 5 anos ou mesmo 6 anos, de preferência durante um período de 48 semanas. Consequentemente, nas modalidades preferidas, a composição para uso de acordo com a presente invenção permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, em que a alteração mensal em FEV1 (ΔFEV1/mês) permanece substancialmente constante ou tem um valor na faixa de cerca de 0 a cerca de 0,055 L/mês (correspondendo a uma perda ou declínio no FEV1 de até 0,055 L/mês) ou de cerca de 0 a cerca de 0,05 L/mês ou de cerca de 0 a cerca de 0,045 L/mês cerca de 0 a cerca de 0,04 L/mês. Em modalidades preferidas, a composição para uso de acordo com a presente invenção permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, em que a alteração mensal em FEV1 (ΔFEV1/mês) permanece substancialmente constante ou tem um valor na faixa de cerca de 0 a cerca de 0,04 L/mês, o que significa uma perda mensal de FEV1 na faixa de cerca de 0 a cerca de 0,04 L.
[00124] Ainda uma medida adicional para determinar o potencial retardo ou progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS é a determinação da alteração absoluta, ou mais especificamente, a perda absoluta em FEV1 (ΔFEV1/abs.) conforme determinado para esse paciente com base nas medições de FEV1 realizadas no início do tratamento e no final do tratamento, especificamente após um período de tempo prolongado, como durante um período de pelo menos 12 semanas ou pelo menos 24 semanas ou pelo menos 36 semanas ou mesmo depois de pelo menos 48 semanas ou 12 meses ou mesmo 24 ou 36 meses ou ainda mais 4 anos, ou 5 anos ou mesmo 6 anos, de preferência durante um período de 48 semanas. Por conseguinte, nas modalidades específicas, a composição para uso de acordo com a presente invenção permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, em que a alteração absoluta em FEV1 (ΔFEV1/abs.) entre a linha de base (início do tratamento) e o final do período de tratamento, como a 48ª semana após o início do tratamento, do paciente com transplante de pulmão duplo estar em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS não é superior a 350 mL, o que significa uma perda global de FEV1 do referido paciente de não mais do que 350 mL, de preferência não mais do que 300 ou 250, ou 200 ou mesmo 150 mL. Em outras modalidades, a alteração absoluta em FEV1(ΔFEV1/abs.) entre a linha de base (início do tratamento) e o final do período de tratamento, como na 48ª semana após o início do tratamento do paciente com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou ser diagnosticado, de preferência ser diagnosticado com BOS, está na faixa de 150 a 350 mL.
[00125] Ainda uma medida adicional para determinar o potencial atraso ou progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo estando em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS e sendo tratado com as composições para uso de acordo com a presente invenção é a determinação da alteração relativa, ou mais especificamente, a perda relativa de FEV1 (ΔFEV1/rel.) em relação à perda de FEV1 em um paciente tratado apenas com terapia imunossupressora padrão (SOC), especificamente após um período prolongado de tempo de tratamento, como durante um período de pelo menos 12 ou pelo menos 24 ou pelo menos 36 ou mesmo depois de pelo menos 48 semanas ou 12 meses ou mesmo 24 ou 36 meses ou ainda mais 4 anos, ou 5 anos ou mesmo 6 anos, de preferência ao longo de um período de 48 semanas. Consequentemente, nas modalidades específicas, a composição para uso de acordo com a presente invenção permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticados com BOS, em que a alteração relativa ou diferença em FEV1 (ΔFEV1/rel.) Em um paciente com transplante de pulmão duplo tratado com as composições que compreendem L-CsA para uso de acordo com a presente invenção, em comparação com a perda de FEV1 em um paciente tratado com terapia imunossupressora padrão (SOC) sozinha é de pelo menos 200 mL, ou pelo menos 250 mL, ou pelo menos 300 mL ou ainda mais, como pelo menos 350 mL ou pelo menos 400 mL após um período de pelo menos 12 ou pelo menos 24 ou pelo menos 36 ou mesmo após pelo menos 48 semanas ou 12 meses ou mesmo 24 ou 36 meses ou ainda mais, 4 anos, ou 5 anos ou mesmo 6 anos, de preferência durante um período de 48 semanas após o início do tratamento.
[00126] Nas modalidades preferidas, a composição compreendendo L-CsA para uso de acordo com a presente invenção permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo que correm o risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, em que a perda ou diferença relativa em FEV1 (ΔFEV1/rel.) em relação à perda de FEV1 em um paciente tratado com terapia imunossupressora padrão (SOC) sozinha está na faixa de cerca de 200 a cerca de 400 mL após 48 semanas desde o início do tratamento. Isso significa que, por exemplo, de acordo com essas modalidades preferidas, após um período de 48 semanas, um paciente tratado com as composições de acordo com a presente invenção tem um valor de FEV1 que é de cerca de 200 a cerca de 400 mL mais alto do que o valor de FEV1 de um paciente com transplante de pulmão duplo sendo tratado apenas com terapia imunossupressora padrão.
[00127] A composição para uso de acordo com a presente invenção pode ser particularmente útil para o tratamento bem-sucedido dos pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS que não foram diagnosticados com estenose das vias aéreas antes do início do tratamento, e principalmente para aqueles que, além disso, não foram diagnosticados com estenose das vias aéreas na 24ª semana, após o início do tratamento, conforme verificado por broncoscopia com lavagem broncoalveolar (LBA).
[00128] Além disso, a composição para uso de acordo com a presente invenção pode ser particularmente útil para o tratamento bem-sucedido daqueles pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS que não foram diagnosticados com uma infecção não tratada antes do início do tratamento, e especialmente para aqueles que, além disso, não foram diagnosticados com uma infecção não tratada na 24ª semana após o início do tratamento.
[00129] A composição compreendendo CsA, especificamente L-CsA para uso de acordo com a presente invenção, deve ser inalada na forma de aerossol. Isso, entretanto, pode ajudar a reduzir amplamente a exposição sistêmica do paciente. Consequentemente, a composição para uso de acordo com a presente invenção, além disso, permite o tratamento de pacientes com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou serem diagnosticados com BOS, em que a concentração média de CsA no sangue no paciente com transplante de pulmão duplo tratado com a composição líquida compreendendo CsA por inalação é de até 100 ng/mL, de preferência até 60 ng/mL.
[00130] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de uma composição compreendendo ciclosporina A (CsA) na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo ou para o prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol contendo uma dose terapeuticamente eficaz de CsA. Conforme descrito acima em conexão com as composições do primeiro aspecto da invenção, as composições compreendendo CsA podem ser usadas na forma sólida ou líquida para a preparação do medicamento de acordo com este aspecto da invenção. No caso de composições sólidas serem usadas, as mesmas podem ser reconstituídas com um veículo líquido adequado ou solvente conforme descrito em detalhes acima. Além disso, todas as características reveladas e descritas acima, em conexão com as composições para uso de acordo com o primeiro aspecto da invenção também podem ser aplicadas ao uso de tais composições de acordo com este aspecto da invenção.
[00131] Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para prevenir a síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para prevenir ou retardar a progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, o método compreendendo as etapas de: (a) identificar um paciente que recebeu um transplante de pulmão duplo e está em risco de desenvolver ou posteriormente desenvolveu BOS; e (b) administrar ao referido paciente uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A em forma de aerossol (CsA) por inalação.
[00132] Deve ser observado que, também para o método de acordo com este aspecto da invenção, todas as características reveladas e descritas acima em conexão com as composições para uso de acordo com o primeiro aspecto da invenção também podem ser aplicadas ao método para prevenir síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo ou para o tratamento de BOS ou para prevenir ou retardar a progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS de acordo com este aspecto da invenção. Para evitar dúvidas, no entanto, a seguir se encontra uma lista de modalidades numeradas da composição que compreende ciclosporina A (CsA), especificamente CsA lipossomal (L-CsA) para uso na prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, de acordo com a presente invenção que também são compreendidos pelo método para prevenir a síndrome de bronquiolite obliterante (BOS)
em um duplo pulmão transplantado paciente ou para tratar BOS ou para prevenir ou retardar a progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS de acordo com este aspecto da invenção:
1. Composição caracterizada pelo fato de compreender ciclosporina A (CsA) para uso na prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo ser diagnosticado com BOS, em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição na forma de aerossol que compreende uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A.
2. Uma composição que compreende ciclosporina A (CsA) para uso de acordo com o item 1, no tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, em que a composição é administrado ao referido paciente por inalação da referida composição na forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A.
3. A composição para uso de acordo com o item 1 ou 2, em que o paciente com transplante de pulmão duplo é diagnosticado com BOS 1 ou BOS 2.
4. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a composição compreende ciclosporina A na forma de ciclosporina A lipossomal (L-CsA).
5. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a composição é uma composição líquida.
6. A composição para uso de acordo com o item 5, em que a composição compreende um veículo líquido aquoso.
7. A composição para uso de acordo com o item 6, em que o veículo líquido aquoso compreende solução salina.
8. A composição para uso de acordo com o item 6 ou 7, em que o veículo líquido aquoso consiste essencialmente em soro fisiológico, de preferência, em soro fisiológico com uma concentração de 0,25%.
9. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a composição líquida tem uma concentração de CsA na faixa de 0,5 a 10 mg/mL.
10. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a composição líquida é preparada por reconstituição da ciclosporina A lipossomal na forma liofilizada.
11. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a ciclosporina A é administrada em uma dose diária eficaz na faixa de 5 a 30 mg.
12. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a ciclosporina A é administrada em uma dose diária eficaz de 20 mg.
13. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a composição é administrada ao referido paciente duas vezes ao dia.
14. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a composição é administrada durante um período de pelo menos 24 semanas.
15. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo é cotratado com terapia imunossupressora padrão.
16. A composição para uso de acordo com o item 15, em que a terapia imunossupressora padrão compreende a administração de um ou mais ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em tacrolimus ou ciclosporina; micofenolato de mofetila ou sirolimus; e corticosteroides.
17. A composição para uso de acordo com o item 15 ou 16, em que a terapia imunossupressora padrão compreende a administração oral de tacrolimus, micofenolato de mofetila e prednisona.
18. A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 15 a 17, em que tacrolimus é administrado em uma quantidade de 0,06 mg/kg.
19. A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 15 a 18, em que o micofenolato de mofetila é administrado em uma quantidade de 1 g.
20. A composição para uso de acordo com qualquer um dos itens 15 a 19, em que a prednisona é administrada em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 25 mg/dia.
21. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a formulação é em forma de aerossol com um nebulizador de membrana vibratória eletrônica.
22. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a formulação é em forma de aerossol com um nebulizador eFlow®.
23. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a progressão de BOS do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS é evitada ou reduzida a um nível de declínio de até 20% do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) do referido paciente em comparação com o valor de FEV1 no início do tratamento.
24. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a probabilidade de sobrevivência livre de eventos do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS é de pelo menos 60% após pelo menos 48 semanas desde o início do tratamento, em que o evento é selecionado de queda do FEV1 de pelo menos 20% da necessidade de retransplante e/ou óbito.
25. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que o risco de experimentar um evento selecionado a partir de um declínio no FEV1 de pelo menos 20% na necessidade de retransplante e/ou morte dentro de um período de pelo menos 48 semanas, desde o início do tratamento para o paciente com transplante de pulmão duplo tratado com a composição da presente invenção em forma de aerossol compreendendo CsA é reduzido em pelo menos 30% (abs.), de preferência em pelo menos 35% (abs.) em comparação com o risco de experimentar um evento correspondente sob tratamento apenas com terapia imunossupressora padrão (SOC).
26. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a alteração média mensal em FEV1 (ΔFEV1/mês) do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS permanece substancialmente constante ou tem um valor na faixa de cerca de 0 a cerca de 0,04 L/mês.
27. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a alteração absoluta no FEV1 (ΔFEV1/abs.) entre a linha de base (início do tratamento) e o final do período de tratamento do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS não é superior a 350 mL.
28. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a perda relativa de FEV1 (ΔFEV1/rel.) do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, em relação à perda de FEV1 em um paciente tratado com terapia imunossupressora padrão (SOC) sozinha é de pelo menos 200 mL.
29. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo não foi diagnosticado com estenose das vias aéreas antes do início do tratamento e, de preferência, na 24ª semana após o início do tratamento, conforme verificado por broncoscopia com lavagem broncoalveolar (BAL).
30. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS não foi diagnosticado com uma infecção não tratada antes da randomização e,
de preferência, na 24ª semana após o início do tratamento.
31. A composição para uso de acordo com qualquer item precedente, em que a concentração máxima de CsA no sangue do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS e sendo tratado com a composição líquida compreendendo CsA é de até 100 ng/mL, de preferência até 60 ng/mL.
32. A composição para uso de acordo com o item 21 ou 22, em que o nebulizador pode fornecer uma dose unitária a uma taxa de pelo menos cerca de 0,1 mL/min.
33. Método para prevenir a síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para prevenir ou retardar a progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, o método compreendendo as etapas de: (a) identificar um paciente que recebeu um transplante de pulmão duplo e está em risco de desenvolver ou subsequentemente desenvolveu BOS; e (b) administrar ao referido paciente uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A em forma de aerossol (CsA) por inalação.
34. Método de acordo com o item 33 para o tratamento da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo ou para prevenir ou retardar a progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, o método compreendendo as etapas de:
(a) identificar um paciente que recebeu um transplante de pulmão duplo e subsequentemente desenvolveu BOS; e (b) administrar ao referido paciente uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A em forma de aerossol (CsA) por inalação.
35. Método de acordo com o item 33 ou 34, em que o paciente com transplante de pulmão duplo é diagnosticado com BOS 1 ou BOS 2 (BOS grau I ou II).
36. O método de acordo com o item 33 ou 34, em que a CsA é administrada na forma de uma composição em aerossol que compreende ciclosporina A lipossomal (L-CsA).
37. Método de acordo com o item 33, em que a CsA é administrada na forma de uma composição líquida em aerossol que compreende ciclosporina A (CsA).
38. Método de acordo com o item 33, em que CsA é administrada na forma de ciclosporina A lipossomal (L- CsA).
39. Método de acordo com o item 36, em que a composição compreende ainda um veículo líquido aquoso.
40. Método de acordo com o item 39, em que o veículo líquido aquoso compreende solução salina.
41. Método de acordo com o item 39 ou 40, em que o veículo líquido aquoso consiste essencialmente em solução salina, preferencialmente solução salina com uma concentração de 0,25% (p/v).
42. Método de acordo com o item 37, em que a composição líquida tem uma concentração de CsA na faixa de 0,5 a 10 mg/mL.
43. Método de acordo com o item 38, em que a composição líquida é preparada por reconstituição da ciclosporina A lipossomal (L-CsA) na forma liofilizada.
44. Método de acordo com o item 33, em que a ciclosporina A é administrada em uma dose diária eficaz na faixa de 5 a 30 mg.
45. Método de acordo com o item 33, em que a ciclosporina A é administrada em uma dose diária eficaz de 20 mg.
46. Método de acordo com o item 33, em que a composição é administrada ao referido paciente duas vezes ao dia.
47. Método de acordo com o item 33, em que CsA é administrada durante um período de pelo menos 24 semanas.
48. Método de acordo com o item 33, em que o paciente com transplante de pulmão duplo é cotratado com terapia imunossupressora padrão.
49. Método de acordo com o item 48, em que a terapia imunossupressora padrão compreende a administração de um ou mais ingredientes ativos, selecionados do grupo que consiste em tacrolimus ou ciclosporina; micofenolato de mofetila ou sirolimus; e corticosteroides.
50. Método de acordo com o item 48, em que a terapia imunossupressora padrão compreende a administração oral de tacrolimus, micofenolato de mofetila e prednisona.
51. Método de acordo com o item 49 ou 50, em que tacrolimus é administrado em uma quantidade de 0,06 mg/kg.
52. Método de acordo com os itens 49 ou 50, em que o micofenolato de mofetila é administrado em uma quantidade de 1 g.
53. O método de acordo com os itens 49 ou 50, em que a prednisona é administrada em uma quantidade de 20 mg/dia.
54. Método de acordo com o item 33, em que a formulação é em forma de aerossol com um nebulizador de membrana vibratória eletrônica.
55. Método de acordo com o item 33, em que a formulação é em forma de aerossol com um nebulizador eFlow®.
56. Método de acordo com o item 36, em que a formulação é inalada com uma aderência de pelo menos 75%.
57. Método, de acordo com o item 33, em que a progressão de BOS do paciente com duplo transplante de pulmão em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS é evitada ou reduzida, a um nível de declínio de até 20% do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) do referido paciente em comparação com o valor FEV1 no início do tratamento.
58. Método de acordo com o item 33, em que a probabilidade de sobrevivência livre de eventos do paciente com transplante de pulmão duplo estar em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS é de pelo menos 60%, após pelo menos 48 semanas após o início do tratamento, em que o evento é selecionado a partir de um declínio no FEV1 de pelo menos 20%, necessidade de retransplante e/ou óbito.
59. Método de acordo com o item 33, em que o risco de experimentar um evento selecionado a partir de um declínio no FEV1 de pelo menos 20%, necessidade de retransplante e/ou morte dentro de um período de pelo menos 48 semanas a partir do início do tratamento para o paciente com transplante de pulmão duplo tratado com a composição da presente invenção na forma de aerossol que compreende CsA é reduzido em pelo menos 30% (abs.), de preferência em pelo menos 35% (abs.) em comparação com o risco de experimentar um evento correspondente sob tratamento, apenas com terapia imunossupressora padrão (SOC).
60. O método de acordo com o item 33, em que a alteração média mensal em FEV1 (ΔFEV1/mês) do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS permanece substancialmente constante ou tem um valor na faixa de cerca de 0 a cerca de 0,04 L/mês.
61. O método de acordo com o item 33, em que a alteração absoluta no FEV1 (ΔFEV1/abs.) entre a linha de base (início do tratamento) e o final do período de tratamento do paciente com transplante de pulmão duplo com diagnóstico de BOS não é superior a 350 mL.
62. Método de acordo com o item 33, em que a perda relativa em FEV1 (ΔFEV1/rel.) do paciente com transplante de pulmão duplo com diagnóstico de BOS, em relação à perda de FEV1 em um paciente tratado apenas com terapia imunossupressora padrão (SOC) é de pelo menos 200 mL.
63. O método de acordo com o item 33, em que o paciente com transplante de pulmão duplo em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS não foi diagnosticado com estenose das vias aéreas antes do início do tratamento, e de preferência na 24ª semana após o início do tratamento, comprovado por broncoscopia com lavagem broncoalveolar (LBA).
64. O método de acordo com o item 33, em que o paciente com transplante de pulmão duplo estando em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS não foi diagnosticado com uma infecção não tratada, antes do início do tratamento, e de preferência na 24ª semana após o início do tratamento.
65. Método de acordo com o item 33, em que a concentração sanguínea máxima de CsA no paciente com transplante de pulmão duplo que está em risco de desenvolver ou ser diagnosticado com BOS e ser tratado com a composição líquida que compreende CsA é de até 100 ng/mL, de preferência até 60 ng/mL.
66. Método de acordo com o item 54 ou 55, em que o nebulizador pode administrar uma dose unitária a uma taxa de pelo menos cerca de 0,1 mL/min.
65. O uso de uma composição compreendendo ciclosporina A lipossomal (L-CsA) na preparação de um medicamento para a prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS, em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol, compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de CsA. Descrição detalhada dos desenhos
[00133] A Figura 1 mostra um fluxograma que resume os detalhes do recrutamento de pacientes transplantados de único e duplo pulmão no estudo descrito no Exemplo abaixo. Um total de 43 pacientes foram avaliados quanto à elegibilidade, dos quais 23 pacientes atenderam aos critérios de elegibilidade. Um paciente morreu e um paciente retirou-se do estudo antes da execução. Vinte e um pacientes foram randomizados; 11 para o braço de tratamento L-CsA e 10 o braço de tratamento SOC (padrão de cuidado, ou seja, terapia imunossupressora padrão). Um paciente na L- CsA foi retirado do estudo devido a câncer de pele progressivo durante o acompanhamento de 24 semanas. A supressão imunológica sistêmica tradicional foi descontinuada por causa do câncer progressivo neste paciente e este paciente foi tido como destinado a tratamento.
[00134] A Figura 2 mostra um gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevivência livre de progressão de BOS dos pacientes com transplante de pulmão único e duplo sendo diagnosticados com BOS durante o período de estudo de 48 semanas (ou seja, sem diferenciação entre pacientes com transplante de pulmão único e duplo). Os pacientes do grupo SOC tiveram uma tendência a um maior risco de falha do tratamento durante o período do estudo (definido como: progressão de BOS, retransplante ou morte) em comparação com L-CsA (Taxa de Risco (HR): 3,19; 95% de Intervalo de confiança (95% Cl): 0,62 - 16,50; p = 0,14).
[00135] A Figura 3 mostra um gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevivência livre de eventos para pacientes com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticados apenas com BOS (isto é, sem os resultados para pacientes com transplante de pulmão único). A probabilidade de sobrevida livre de eventos para pacientes com transplante de pulmão duplo com diagnóstico de BOS foi de 83% para o grupo tratado com L-CsA versus 50% para o grupo em tratamento apenas com SOC. Além disso, para os pacientes transplantados com duplo pulmão, a Taxa de Risco (HR) foi de 3,43 em Cl de 95% de 0,31 - 37,95; p = 0,29, significando um risco 3,43 vezes maior de experimentar progressão de BOS, necessidade de retransplante ou morte para o grupo de pacientes com transplante de pulmão duplo em tratamento apenas com SOC, em comparação com os pacientes com transplante de pulmão duplo em tratamento com L-CsA.
[00136] A Figura 4 mostra um gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevida livre de eventos, apenas para pacientes com transplante de pulmão único(ou seja, sem os resultados para pacientes com transplante de pulmão duplo): A probabilidade de sobrevida livre de eventos para pacientes com transplante de pulmão único foi de 80% para o grupo tratado com L-CsA versus 50% para o grupo tratado apenas com SOC. Além disso, para os pacientes com transplante de pulmão único, a Taxa de Risco (HR) foi de 2,78 em um Cl de 95% de 0,29 - 26,98; p = 0,36, significando apenas um risco 2,78 vezes maior de sofrer progressão de BOS, necessidade de retransplante ou morte para o grupo de pacientes com transplante de pulmão único em tratamento apenas com SOC, em comparação com os pacientes com transplante de pulmão único em tratamento com L-CsA.
[00137] A Figura 5 mostra o gráfico de Kaplan- Meier da probabilidade de sobrevida global de pacientes com transplante de pulmão único e duplo em 5 anos após a randomização. Os dados demonstram uma melhora acentuada para pacientes com transplante de pulmão único ou duplo tratados com L-CsA: 5 pacientes de 11 participantes tratados com L-CsA (45%) estavam vivos após 5 anos, em comparação com 0 dos primeiros 10 doentes tratados apenas com SOC. A sobrevida média do grupo de pacientes tratados com L-CsA foi de 4,1 versus 2,9 anos para o grupo de pacientes tratados apenas com SOC (p = 0,03). A causa da morte foi rejeição crônica do aloenxerto, com exceção de dois casos, um morrendo de câncer de pele disseminado (L - CsA) e insuficiência renal (SOC).
[00138] A Figura 6 mostra uma análise do desenvolvimento geral de FEV1 para pacientes com transplante de pulmão único e duplo (ou seja, sem diferenciação entre pacientes com transplante de pulmão único e duplo), após o ajuste dos dados medidos para pré- randomização e pós-randomização em um modelo misto de inclinação aleatória: No braço de estudo do paciente tratado com L-CsA (11 pacientes), observou-se uma ligeira diminuição dos valores médios absolutos de FEV1 a partir de aproximadamente 1,75 L no momento da randomização para 1,70 L no final do período de 48 semanas, sendo que para o grupo de pacientes tratados com SOC (10 pacientes; um paciente não teve medições de PFT pós-randomização devido à necessidade de ventilação mecânica; este paciente foi incluído nos cálculos de inclinação de FEV1: Um valor de FEV1 de 0 foi imputado no momento em que o paciente entrou em ventilação mecânica; este paciente não teve medições de PFT (teste de função pulmonar) pós-randomização, uma diminuição constante e significativa nos valores de FEV1 de aproximadamente 1,75 L a aproximadamente 1,15 L foi observado nesta análise geral de pacientes com transplante de pulmão único e duplo, a alteração mensal no FEV1 (ΔFEV1/mês) foi de -0,007 a 95% Cl de -0,033 a 0,018 para o grupo de pacientes tratados com L-CsA versus -0,054 em um CI 95% de -0,100 a -0,006 (p = 0,10).
[00139] A Figura 7 mostra o desenvolvimento dos valores médios de FEV1 absolutos durante o período de estudo de 48 semanas para pacientes com transplante de pulmão duplo (ou seja, sem os resultados para pacientes com transplante de pulmão único) no braço de estudo tratado com L-CsA (gráfico superior; "L-CsA") e para o braço de estudo tratado com SOC (gráfico inferior;"SOC"): No braço do paciente tratado com L-CsA (6 pacientes), os valores médios de FEV1 absolutos permaneceram aproximadamente constantes em 1,8 L ao longo do período de 48 semanas, em contraste com isto, para o grupo de paciente com transplante de pulmão duplo no braço de SOC (4 pacientes), os valores médios absolutos de FEV1 diminuíram acentuadamente de aproximadamente 1,8 L a aproximadamente 1,1 L no mesmo período. Consequentemente, a alteração mensal no FEV1 (ΔFEV1/mês) para pacientes com transplante de pulmão duplo foi de 0,000 a 95% CI de -0,049 a 0,049 para o braço de estudo tratado com L-CsA e -0,061 a 95% CI de -0,096 a - 0,026 (p = 0,07) para o braço de estudo tratado com SOC.
[00140] A Figura 8 mostra o desenvolvimento dos valores médios de FEV1 absolutos durante o período de estudo de 48 semanas para pacientes com transplante de pulmão único (ou seja, sem os resultados para pacientes com transplante de pulmão duplo) no braço de estudo tratado com
L-CsA (gráfico superior; "L-CsA ") e para o braço de estudo tratado com SOC (gráfico inferior;" SOC "): No braço do paciente tratado com L-CsA (5 pacientes), uma diminuição dos valores médios absolutos de FEV1 de aproximadamente 1,75 L imediatamente após a randomização para aproximadamente 1,4 L na 48ª semana após a randomização foi observada. Para o grupo de pacientes com transplante de pulmão único no braço de estudo SOC (6 pacientes; um paciente não teve medições de PFT pós-randomização devido à necessidade de ventilação mecânica; o paciente foi incluído nos cálculos de inclinação de VEF1: um valor de VEF1 de 0 foi imputado no momento em que o paciente entrou em ventilação mecânica; este paciente não teve medições de PFT (teste de função pulmonar) pós-randomização, os valores médios de FEV1 diminuíram acentuadamente de aproximadamente 1,75 L a aproximadamente 1,05 L durante o mesmo período (devido ao método de cálculo, o gráfico para o braço de estudo tratado com SOC termina no mês 1). Consequentemente, a alteração mensal no FEV1 (ΔFEV1/mês) para pacientes com transplante de pulmão duplo foi de -0,029 a 95% CI de - 0,019 a 0,001 para o braço de estudo tratado com L-CsA e - 0,600 a 95% I de -2,074 a 0,872 (p = 0,37) para o braço de estudo tratado com SOC.
[00141] Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção; no entanto, não devem ser entendidos como uma restrição ao escopo da invenção:
Exemplos Exemplo 1: Caracterização de aerossol In vitro da formulação CsA líquida
[00142] Foi preparada uma formulação líquida de ciclosporina lipossomal para inalação consistindo da substância ativa CsA (Ph.Eur.) e os excipientes lipoide S100, polissorbato 80, edetato dissódico, hidrogenofosfato dissódico dodecaidratado e diidrogenofosfato de sódio monoidratado. A formulação foi ajustada para valores fisiologicamente toleráveis de pH (6,5 ± 0,2) e osmolalidade (350-450 mOsmol/kg).
[00143] Um aerossol foi gerado usando um nebulizador eFlow® empregando uma câmara de mistura com um volume de cerca de 95 mL. O aerossol gerado com este nebulizador foi caracterizado usando simulação de respiração, difração de laser e medições do impactador. Os resultados dessas medições estão resumidos na Tabela 1. Tabela 1: Características do aerossol de uma ciclosporina lipossomal (L-CsA) para formulação nebulizada com um nebulizador eFlow® Quantidade nominal de fármaco [mg] 15,0 ± 0,4 MMD [µm] 2,8 ± 0,1 DD [%] 75,9 ± 2,6 RD [% < 5 µm] 67,7 ± 2,8 RD [%, < 3,3 µm] 46,7 ± 2,9 Valores expressos média ± desvio padrão; MMD = diâmetro médio de massa; DD = dose administrada (ex-bocal); RD = dose respirável
[00144] Uma dose administrada (DD) (quantidade ex-bocal) de 76% e uma dose respirável (RD) de gotículas menores que 3,3 µm de aproximadamente 47% foram alcançadas. Partículas menores que 3,3 µm têm uma alta probabilidade de deposição na parte distal do pulmão, que é considerada o local ideal de deposição de fármacos para uma proteção eficaz de enxerto pulmonar. Em geral, gotículas de aerossol menores que 5 g têm uma alta probabilidade de se depositar no pulmão inteiro e devem ser consideradas para proteção do transplante de pulmão até certo ponto. A dose respirável de gotículas menores que 5 µm foi de aproximadamente 68%.
[00145] Com base nesses resultados, pode-se concluir que, para uma quantidade nominal de medicamento de 10 mg, a dose administrada correspondente (em mg) será de aproximadamente 7,6 mg de CsA. A dose respirável (em mg) para gotículas abaixo de 5 e 3,3 pm será de aproximadamente 6,8 e 4,7 mg CsA, respectivamente. Exemplo 2: Caracterização de aerossol In vitro da formulação CsA reconstituída
[00146] A sacarose foi adicionada como um lioprotetor à formulação descrita no Exemplo 1. Em seguida, a formulação foi liofilizada. Imediatamente antes da nebulização, a formulação foi reconstituída com 2,3 mL de solução salina a 0,25%. O tamanho do lipossoma estava na faixa de 40-100 nm (0,040-0,10 µm) com um índice de polidispersidade de menos de 0,40 após a reconstituição.
[00147] A formulação reconstituída foi nebulizada com um nebulizador eFlow® que tinha a mesma câmara de inalação que o nebulizador no Exemplo 1, isto é uma câmara de mistura com um volume de cerca de 95 mL. Os resultados dos dados de caracterização do aerossol gerados com a formulação reconstituída são mostrados na Tabela 2.
[00148] Os resultados não mostraram diferenças substanciais em comparação com os resultados obtidos no Exemplo 1. Tabela 2: Características do aerossol de uma ciclosporina lipossomal reconstituída para formulação nebulizada com um nebulizador eFlow® Volume de preenchimento [mL] 2,5 Quantidade nominal de fármaco 10,4 ± 0,0 [mg] MMAD [11m] 3,3 ± 0,1 GSD 1,5 ± 0,0 DD [%] 75,3 ± 2,6 DD [mg] 7,9 ± 0,3 RD [%, <5 µm] 65,3 ± 2,8 RD [mg, < 5 µm] 6,8 ± 0,3 RD [%, < 3,3 µm] 37,7 ± 2,2 RD [mg, < 3,3 µm] 3,9 ± 0,2 Tempo de nebulização [min.] 7,4 ± 0,1 Valores expressos em média ± desvio padrão; MMAD = diâmetro aerodinâmico médio de massa; GSD = desvio padrão geométrico; DD = dose administrada (ex-bocal); RD = dose respirável Exemplo 3: Ensaio clínico com ciclosporina inalada no tratamento de BOS Inscrição no estudo:
[00149] Quarenta e três pacientes foram avaliados para elegibilidade, dos quais 23 preencheram os critérios de elegibilidade. Um paciente morreu e um paciente retirou- se antes da randomização. Vinte e um pacientes foram randomizados; 11 pacientes para o braço de tratamento L-CsA e 10 pacientes para o braço de tratamento SOC. (Figura 1). Um paciente com L-CsA foi retirado do estudo devido a câncer de pele progressivo durante a fase de acompanhamento de 24 semanas. Neste caso, a imunossupressão sistêmica padrão foi descontinuada.
[00150] Os pacientes com BOS 1 ou BOS 2 eram elegíveis se estivessem livres de infecção não tratada e estenose das vias aéreas por broncoscopia com lavagem broncoalveolar (LBA) realizada antes da randomização e na 24ª semana e quando clinicamente indicado.
[00151] A classificação da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) foi aplicada da seguinte forma: Com base nas medições bimestrais do FEV1, foi realizada uma avaliação de BOS em uma base contínua. A definição de BO está de acordo com os critérios de BOS modificados da publicação de Estenne e outros (Estenne M., e outros, Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria.] Haert Lung Transplant. 2002; 21(3): 297-310). As seguintes definições e critérios foram aplicados: - BOS 0: FEV1 > 90% da linha de base - BOS 0-p: FEV1 81% a 90% da linha de base – BOS 1: FEV1 66% a 80% da linha de base - BOS 2: FEV1 51% a 65% da linha de base - BOS 3: FEV1 50% ou menos da linha de base
Design de estudo:
[00152] Vinte e um pacientes com transplante de pulmão único ou duplo com diagnóstico de BOS grau 1 ou 2 foram inscritos neste ensaio clínico de centro único, randomizado e aberto que avaliou a adição de L-CsA em aerossol mais imunossupressão padrão para BOS 1 e BOS 2 (graus 1 - 2) em comparação com imunossupressão padrão isolada (SOC).
[00153] Os pacientes foram agendados para serem acompanhados por 48 semanas (24 semanas com administração de L-CsA conforme descrito abaixo e 24 semanas de acompanhamento sem administração no braço do estudo). Os pacientes no braço de estudo SOC poderiam passar para o grupo sob medicação L-CsA após atingir o ponto final primário ou no braço de estudo L-CsAse o ponto final primário ocorresse durante as 24 semanas de acompanhamento.
[00154] Os pacientes foram alocados para receber duas vezes ao dia 5 mg/1,25 mL ou 10 mg/2,5 mL de terapia L-CsA, para transplante de pulmão único(SLT) ou pacientes (DLT) com transplante de pulmão duplo (braço L-CsA), respectivamente, além da imunossupressão sistêmica Standard of Care ou imunossupressão sistêmica Standard of Care sozinha (braço de estudo SOC) por 24 semanas, seguido por 24 semanas sem administração do medicamento do estudo (L- CsA).
[00155] As formulações de L-CsA foram utilizadas na forma de um liofilizado reconstituído em 0,25% de solução salina e foram nebulizados com nebulizador eFlow® (PAR1, Alemanha). Um filtro foi colocado na válvula de exaustão da câmara de inalação. Além disso, o nebulizador foi projetado de forma que só pudesse ser operado quando um cartão-chave (cartão com chip eFlow®), no qual o tempo e a duração da inalação eram monitorados, fosse introduzido no nebulizador. Protocolo de Tratamento:
[00156] Os pacientes foram alocados aleatoriamente para o braço de estudo L-CsA (tratamento) ou o braço de estudo SOC (sem tratamento com CsA). L-CsA foi administrado a 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia (para pacientes com transplante de pulmão único ou duplo, respectivamente), além da imunossupressão padrão que consiste em tacrolimus (0,06 mg/kg; níveis mínimos de 8-12 ng/mL), micofenolato de mofetila (1 g PO bid) ou sirolimus (2 mg PO dia; nível 7-12 ng/mL) e prednisona (20 mg/dia), enquanto o grupo SOC recebeu imunossupressão padrão sozinho. Quando utilizados, os níveis sanguíneos combinados de sirolimus e tacrolimus foram mantidos entre 4-5 ng/mL. Os ajustes foram feitos pela avaliação de parâmetros clínicos e protocolos clínicos com base nos médicos de tratamento no centro de estudo. A profilaxia de infecção incluiu valcito, voriconazol e sulfametoxazol/trimetoprim. A imunossupressão aumentada consistiu em corticosteroides pulsados (metilprednisolona intravenosa na dose de 1 g por dia por 3 dias ou prednisona oral (100 mg diminuída para 10 mg em 14 dias) ou globulina antitimócito (1,5 mg por quilograma por dia por 3 a 5 dias). A progressão de BOS pelo FEV1 foi validada antes e depois do tratamento para doenças concomitantes, medida com pelo menos três semanas de intervalo e verificada por dois coinvestigadores.
Pontos Finais: Os pontos finais primários da progressão do BOS foram: 1) ≥ queda de 20 por cento no FEV1 da randomização; 2) morte ou 3) retransplante.
[00157] Os pontos finais secundários incluíram alterações da função pulmonar, tolerabilidade do aerossol, farmacocinética, alterações de citocinas e toxicidade de fármacos. Dados laboratoriais de rotina foram coletados em intervalos de 30 dias. Citocinas (IL-1β, 1L-2, 1L-6, 1L-8, 1L-10, 1L-17, 1FN-γ e TNF-α) foram medidos antes da randomização e no final do período de tratamento de Fluido BAL por ensaios multiplex (BioRad®) usando um leitor Luminex 100 e analisado usando o software BioRad. Análise Estatística:
[00158] O ponto final primário combinado de progressão de BOS e sobrevida geral do paciente foi comparado pelo método de Kaplan e Meier e teste de log- rank. O tipo de transplante como um fator que afeta a sobrevivência foi avaliado pelo modelo de riscos proporcionais de Cox. Os dados são apresentados com taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (95% CI). Para as análises da função pulmonar, modelos estatísticos multivariados lineares de efeitos mistos (PROC MIXED, SAS versão 9.1.3; SAS Institute, Cary, NC) foram utilizados (Laird NM, Ware JH. Modelos de efeitos aleatórios para dados longitudinais; Biometric 1982; 38: 963-974). O modelo misto analisou os valores intragrupo e intergrupo pré- randomização e ajuste pós-randomização para alterações que poderiam potencialmente influenciar a função pós-
randomização. Os valores de citocinas foram comparados por uma ANOVA de 2 vias. Um modelo estatístico misto foi usado para analisar os valores laboratoriais e os níveis do medicamento. Todos os resultados na inclusão de casos cruzados foram analisados como intenção de tratamento. Um total de 242 testes de função pulmonar, 42 amostras de lavagem broncoalveolar (BAL) para citocinas e 603 amostras de sangue foram analisados. Resultados Características do paciente:
[00159] Onze pacientes foram randomizados para o braço de estudo L-CsA e 10 para o braço de estudo SOC (vide Figura 1). As características de linha de base e o manejo clínico nos dois grupos foram semelhantes. A distribuição das características demográficas da linha de base não diferiu significativamente entre os grupos. A duração média do tratamento com L-CsA foi de 167,5 ± 12,5 dias. Nenhum evento adverso exigiu a retirada do estudo devido a L-CsA e nenhum paciente ficou sem acompanhamento.
[00160] Dois casos que atingiram o ponto final primário no grupo SOC receberam terapia cruzada com L-CsA e um paciente randomizado para L-CsA reiniciado com L-CsA (queda de FEV1 > 20%) após o intervalo de administração inicial do medicamento de 24 semanas. Um paciente foi retirado do estudo após o intervalo L-CsA inicial de 24 semanas, pois a cessação da imunossupressão sistêmica era necessária devido a cânceres de pele recorrentes. Estabilização da bronquiolite obliterante:
[00161] A probabilidade de sobrevida livre de eventos foi analisada por meio da análise de sobrevida
Kaplan-Meier geral, ou seja, sem estratificação por pacientes com transplante de pulmão único e duplo, bem como com estratificação por transplante de pulmão simples ou duplo (aqui também referido como "SLT" ou "DLT", respectivamente). Os pacientes que encerraram sua participação no ensaio a qualquer momento e por qualquer motivo sem experimentar um evento de ponto final foram censurados.
[00162] Para realizar as análises, foram definidos um Conjunto de Análise Completo (FAS) e um Conjunto de Análise Por Protocolo (PPS). O FAS incluiu todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do tratamento experimental. O PPS incluiu todos os pacientes da FAS sem quaisquer violações de protocolo importantes que foram consideradas como prejudicando os aspectos científicos e a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, inclusões erradas, adesão de menos de 75%, medicamentos concomitantes proibidos).
[00163] Uma estabilização de BOS foi observada de acordo com o ponto final do estudo primário para o grupo tratado com L-CsA em comparação com o grupo SOC e em receptores de pulmão e único e duplo analisados distintamente: em 9 dos 11 pacientes tratados com L-CsA e SOC a probabilidade de sobrevida livre de eventos foi de 82% versus 50% para 5 de 10 pacientes tratados apenas com SOC. (HR (Taxa de Risco): 3,19; 95% CI (Intervalo de Confiança): 0,62 -16,50; p = 0,14; vide Figura 2).
[00164] Para pacientes com transplante de pulmão duplo, a probabilidade de sobrevida livre de eventos foi de 83% para o grupo tratado com L-CsA versus 50% para o grupo tratado apenas com SOC. Além disso, para os pacientes com transplante de pulmão duplo, a Taxa de Risco (HR) foi de 3,43 em um CI de 95% de 0,31 - 37,95; p = 0,29, significando um risco 3,43 vezes maior de experimentar a progressão de BOS, necessidade de retransplante ou morte para o grupo de pacientes com transplante de pulmão duplo e tratamento apenas com SOC, em comparação com os pacientes com transplante de pulmão duplo em tratamento com L-CsA (vide Figura 3).
[00165] Para pacientes com transplante de pulmão único, a probabilidade de sobrevivência livre de eventos foi de 80% para o grupo tratado com L-CsA versus 50% para o grupo sob tratamento apenas com SOC. Além disso, para os pacientes com transplante de pulmão único, a Taxa de Risco (HR) foi de 2,78 a um CI de 95% de 0,29 - 26,98; p = 0,36, significando apenas um risco 2,78 vezes maior de sofrer progressão de BOS, necessidade de um retransplante ou morte para o grupo de pacientes com transplante de pulmão único em tratamento apenas com SOC, em comparação com os pacientes com transplante de pulmão único em tratamento com L-CsA (vide Figura 4).
[00166] Dos dois casos que experimentaram um evento primário no grupo L-CsA, um respondeu à reinicialização do L-CsA (com base nos critérios de ponto final primário) e o outro foi transplantado novamente; dos 5 eventos primários no grupo SOC, 2 foram transplantados, 2 necessitaram de ventilação mecânica e 1 dos dois casos que passaram por SOC responderam a L-CsA.
[00167] Como pode ser visto em Kaplan-Meier das Figuras 2 a 4, o efeito do L-CsA administrado aos pacientes com transplante de pulmão duplo é significativamente maior do que para os pacientes com transplante único quando analisado ao longo de 48 semanas de tratamento e período de observação. A taxa de risco (HR) como uma medida para a probabilidade de sobrevivência de 1:2,78 (L-Cs-A: SOC) para pacientes com transplante de pulmão único é significativamente menos favorável do que para patentes com transplante de pulmão duplo com uma razão de 1:3,43 (L- CsA: SOC).
[00168] A probabilidade de sobrevida global em 5 anos após a randomização demonstrou uma melhora acentuada para pacientes com transplante de pulmão único ou duplo tratados com L-CsA: 5 pacientes de 11 participantes tratados com L-CsA (45%) estavam vivos nos 5 anos seguintes em comparação com 0 dos 10 pacientes inicialmente tratados apenas com SOC. A sobrevida média do grupo de pacientes tratados com L-CsA foi de 4,1 versus 2,9 anos para o grupo de pacientes tratados apenas com SOC (p = 0,03; vide Figura 5). A causa da morte foi a rejeição crônica do aloenxerto com exceção de dois casos, um morrendo de câncer de pele disseminado (L - CsA) e insuficiência renal (SOC). Alterações na função pulmonar
[00169] Como uma medida para a estabilização ou progressão de BOS em pacientes com transplante de pulmão único e duplo com diagnóstico de BOS no braço de estudo L- CsAe e no braço de estudo SOC, as alterações nos valores de FEV1 (Volume Exalado Forçado após o primeiro segundo de expiração forçada) foram observados durante o período de estudo de 48 semanas.
[00170] Conforme mostrado na Figura 6, a análise do desenvolvimento geral de FEV1 para pacientes com transplante de pulmão simples e duplo após o ajuste dos dados medidos para pré-randomização e pós-randomização em um modelo misto de inclinação aleatória fornece um resultado claro: No braço de estudo do paciente tratado com L-CsA (11 pacientes), observou-se uma ligeira diminuição dos valores médios de FEV1 absoluto a partir de aproximadamente 1,75 L no momento da randomização para 1,70 L no final do período de 48 semanas, sendo que para o grupo de pacientes tratados com SOC (10 pacientes; um paciente não teve medições de PFT pós-randomização devido à necessidade de ventilação mecânica; este paciente foi incluídos nos cálculos da inclinação do VEF1: Um valor de VEF1 de 0 foi imputado no momento em que o paciente entrou em ventilação mecânica; este paciente não teve medições de PFT (teste de função pulmonar) pós-randomização, uma diminuição constante e significativa nos valores de VEF1 de aproximadamente 1,75 L a aproximadamente 1,15 L foi observada. Deve-se notar que, nesta análise geral de pacientes com transplante de pulmão único e duplo, a variação mensal do VEF1 (ΔFEV1/mês) foi de -0,007 em CI de 95% de -0,033 a 0,018 para o grupo de pacientes tratados com L-CsA versus -0,054 em CI de 95% de -0,100 a -0,006 (p = 0,10).
[00171] Conforme mostrado na Figura 7, o desenvolvimento dos valores absolutos de FEV1 durante o período de estudo de 48 semanas, para pacientes apenas com transplante de pulmão duplo no braço de estudo tratado com L-CsA (gráfico superior; "L-CsA") e para o braço de estudo tratado com SOC (gráfico inferior; "SOC") fornece um resultado ainda mais significativo: No braço de estudo do paciente tratado com L-CsA (6 pacientes), os valores médios absolutos de FEV1 permaneceram aproximadamente constantes em 1,8 L ao longo do período de 48 semanas. Em contraste com isso, para no grupo de pacientes com transplante de pulmão duplo no braço de estudo SOC (4 pacientes), os valores médios absolutos de FEV1 diminuíram acentuadamente de aproximadamente 1,8 L a aproximadamente 1,1 L no mesmo período. Consequentemente, deve-se notar que a alteração mensal no FEV1 (AFEV1/mês) para pacientes com transplante de pulmão duplo foi de 0,000 a 95% em CI de -0,049 a 0,049 para o braço de estudo tratado com L-CsA e -0,061 a 95% em CI de -0,096 a -0,026 (p = 0,07) para o braço de estudo tratado com SOC.
[00172] Conforme mostrado na Figura 8, o desenvolvimento dos valores absolutos de FEV1 durante o período de estudo de 48 semanas para pacientes com transplante de pulmão único no braço de estudo tratado com L-CsA (gráfico superior; "L-CsA") e para o braço de estudo tratado com SOC (gráfico inferior; "SOC") mostra uma tendência semelhante: No braço de estudo do paciente tratado com L-CsA (5 pacientes), uma diminuição dos valores médios de FEV1 absoluto de aproximadamente 1,75 L imediatamente após a randomização para aproximadamente 1,4 L na semana 48 após a randomização foi observada. Para o grupo de paciente com transplante de pulmão único no braço de estudo SOC (6 pacientes); um paciente não teve medições de PFT pós-randomização devido à necessidade de ventilação mecânica; o paciente foi incluído nos cálculos de inclinação de VEF1: um valor de VEF1 de 0 foi imputado no momento em que o paciente entrou em ventilação mecânica; este paciente não teve medições de PFT (teste de função pulmonar) pós-randomização, os valores médios de FEV1 diminuíram acentuadamente de aproximadamente 1,75 L a aproximadamente 1,05 L durante o mesmo período (devido ao método de cálculo, o gráfico para o braço de estudo tratado com SOC termina no mês 1). Consequentemente, a alteração mensal no FEV1 (ΔFEV1/mês) para pacientes com transplante de pulmão duplo foi de -0,029 a 95% em CI de -0,019 a 0,001 para o braço de estudo tratado com L-CsA e -0,600 a 95% em CI de -2,074 a 0,872 (p = 0,37) para o braço de estudo tratado com SOC.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma composição compreendendo ciclosporina A lipossomal (L-CsA) na preparação de um medicamento para a prevenção da síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) em um paciente com transplante de pulmão duplo, ou para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A.
2. Uso de uma composição compreendendo ciclosporina A lipossomal (L-CsA) na preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de BOS ou para a prevenção ou retardo da progressão de BOS em um paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, em que a composição é administrada ao referido paciente por inalação da referida composição em forma de aerossol compreendendo uma dose terapeuticamente eficaz de ciclosporina A.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o paciente com transplante de pulmão duplo é diagnosticado com BOS 1 ou BOS 2.
4. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição é uma composição líquida.
5. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição compreende um veículo líquido aquoso.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que o veículo líquido aquoso consiste, essencialmente, em solução salina.
7. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição líquida tem uma concentração de CsA na faixa de 0,5 a 10 mg/mL.
8. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição líquida é preparada por reconstituição da ciclosporina A lipossomal na forma liofilizada.
9. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a ciclosporina A é administrada em uma dose diária eficaz na faixa de 5 a 30 mg.
10. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a ciclosporina A é administrada em uma dose diária eficaz de 20 mg.
11. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição é administrada ao referido paciente duas vezes ao dia.
12. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a composição é administrada durante um período de pelo menos 24 semanas.
13. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo é cotratado com terapia imunossupressora padrão.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, em que o paciente com transplante de pulmão duplo é cotratado com uma combinação de um inibidor de calcineurina, um inibidor de ciclo celular e um corticosteroide.
15. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14,
em que a terapia imunossupressora padrão compreende a administração de um ou mais ingredientes ativos selecionados do grupo consistindo em tacrolimus ou ciclosporina; micofenolato de mofetila ou sirolimus e corticosteroides.
16. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a formulação está na forma de aerossol com um nebulizador de membrana vibratória eletrônica.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que o nebulizador pode liberar uma dose unitária em uma razão de pelo menos cerca de 0,1 mL/min.
18. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a formulação é inalada com uma aderência de pelo menos 75%.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a progressão de BOS do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS é evitada ou reduzida a um nível de declínio de até 20% do volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) do referido paciente, em comparação com o valor de FEV1 no início do tratamento.
20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a probabilidade de sobrevivência livre de eventos do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS é de pelo menos 60%, após pelo menos 48 semanas do início do tratamento, em que o evento é selecionado dentre um declínio do FEV1 de pelo menos 20%, necessidade de retransplante e/ou óbito.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a alteração média mensal em FEV1 (ΔFEV1/mês) do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS permanece substancialmente constante ou tem um valor na faixa de cerca de 0 a cerca de 0,04 L/mês.
22. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o risco de experimentar um evento selecionado a partir de um declínio no FEV1 de pelo menos 20%, necessidade de retransplante e/ou óbito dentro de um período de pelo menos 48 semanas, desde o início do tratamento, para o paciente com transplante de pulmão duplo tratado com a composição da presente invenção, em forma de aerossol compreendendo CsA é reduzido em pelo menos 30% (abs.), em comparação com o risco de experimentar um evento correspondente sob tratamento, apenas com terapia imunossupressora padrão (SOC).
23. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a alteração absoluta em FEV1 (ΔFEV1/abs.) entre a linha de base (começo do tratamento) e o término do período de tratamento do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS não é superior a 350 mL.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a perda relativa de FEV1 (ΔFEV1/rel.) do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS, em relação à perda de FEV1 em um paciente tratado unicamente com terapia imunossupressora padrão (SOC) é de pelo menos 200 mL.
25. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo foi diagnosticado com estenose das vias aéreas antes do início do tratamento.
26. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo foi diagnosticado com estenose das vias aéreas antes do início do tratamento e na 24ª semana após o início do tratamento, conforme verificado por broncoscopia com lavagem broncoalveolar (BAL).
27. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS não foi diagnosticado com uma infecção não tratada, antes da randomização.
28. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS não foi diagnosticado com uma infecção não tratada, antes da randomização e na 24ª semana após o início do tratamento.
29. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que a concentração máxima de CsA no sangue do paciente com transplante de pulmão duplo sendo diagnosticado com BOS e sendo tratado com a composição líquida compreendendo CsA é de até 100 ng/mL.
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