JP2003521438A - Polycyclic α-amino-ε-caprolactam and related compounds - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成の阻害剤の製造における合成中間体として有用な多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムおよび関連化合物を開示する。   (57) [Summary] Disclosed are polycyclic α-amino-ε-caprolactam and related compounds useful as synthetic intermediates in the manufacture of inhibitors of β-amyloid peptide release and / or its synthesis.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 関連出願との相互参照 本発明は、１９９６年１２月２３日提出の米国特許出願第０８／７８０，０２
５号から３７ Ｃ.Ｆ.Ｒ．§１．５３(ｂ)(２)(ii) にしたがって変更された米国
仮出願第６０／０６４，８５１号の利益を主張している、１９９７年１２月２２
日提出の米国特許出願第０８／９９６，４２２号（標題「シクロアルキル、ラク
タム、ラクトンおよび関連化合物、該化合物を含む医薬組成物および、該化合物
を用いてβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法
」、Attorney Docket 第００２０１０−０６２号）の一部継続出願である。これ
らの各出願は、引用によりそのすべての開示内容が本明細書中に包含される。CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS [0001] The present invention is directed to US patent application Ser.
No. 5 to 37 CFR Dec. 22, 1997, claiming benefit of US Provisional Application No. 60 / 064,851, modified in accordance with §1.53 (b) (2) (ii).
U.S. patent application Ser. No. 08 / 996,422 (filed under the title "Cycloalkyl, lactams, lactones and related compounds, pharmaceutical compositions containing said compounds and the release of β-amyloid peptides using said compounds and / or Method for inhibiting synthesis ", Attorney Docket No. 002010-062). Each of these applications is incorporated herein by reference in its entirety.

【０００２】 発明の背景 １．技術分野 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成の阻害剤の
製造における合成中間体として有用な、多環式α−アミノ−ε−カプロラクタム
および関連化合物に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. TECHNICAL FIELD The present invention relates to polycyclic α-amino-ε-caprolactam and related compounds useful as synthetic intermediates in the production of inhibitors of β-amyloid peptide release and / or its synthesis.

【０００３】 ２．参考文献 以下の刊行物、特許および特許出願を、上付き番号として本明細書中に引用す
る： 1 Glennerら, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1984) 120: 885-890. 2 米国特許第4,666,829号, 1987年5月19日発行 G. G. Glennerら "Polypepti
de Marker for Alzheimer's Disease and Its Use for Diagnosis". 3 Selkoe, Neuron. (1991) 6:487-498. 4 Goateら, Nature (1990) 349:704-706. 5 Chartier Harlanら, Nature (1989) 353:844-846. 6 Murrellら, Science (1991) 254:97-99. 7 Mullanら, Nature Genet. (1992) 1:345-347. 8 T. W. Greeneら, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edit
ion, Wiley, New York (1991). 9 R. F. C. Brownら, Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670. 10 A. O. Kingら, J. Org. Chem. 1993, 58, 3384-3386. 11 Tetrahedron Letters 1993, 34(48), 7685. 12 米国仮出願第60/019,790号, 出願日：1996年6月14日. 13 米国特許出願第08/996,442号, 出願日1997年12月19日. 14 R. D. Clarkら, Tetrahedron 1993, 49(7), 1351-1356. 15 Schenkら, International Patent Application Publication No. WO94/10
569, "Methods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid P
eptide", published 11 May 1994. 16 Citronら, Nature (1992) 360:672-674. 17 P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327. 18 Hansenら, J. Immun. Meth. (1989) 119:203-210. 19 Gamesら, Nature (1995) 373:523-527. 20 Johnson-Woodら, PNAS USA (1997) 94:1550-1555。2. References The following publications, patents and patent applications are cited herein as superscript numbers: 1 Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1984) 120: 885-890. 2 US Patent No. 4,666,829, issued May 19, 1987 GG Glenner et al. "Polypepti
de Marker for Alzheimer's Disease and Its Use for Diagnosis ". 3 Selkoe, Neuron. (1991) 6: 487-498. 4 Goate et al., Nature (1990) 349: 704-706. 5 Chartier Harlan et al., Nature (1989) 353. : 844-846. 6 Murrell et al., Science (1991) 254: 97-99. 7 Mullan et al., Nature Genet. (1992) 1: 345-347. 8 TW Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edit
ion, Wiley, New York (1991). 9 RFC Brown et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670. 10 AO King et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 3384-3386. 11 Tetrahedron Letters 1993, 34. (48), 7685. 12 US Provisional Application No. 60 / 019,790, filing date: June 14, 1996. 13 US patent application No. 08 / 996,442, filing date December 19, 1997. 14 RD Clark et al., Tetrahedron 1993, 49 (7), 1351-1356. 15 Schenk et al., International Patent Application Publication No. WO94 / 10
569, "Methods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid P
eptide ", published 11 May 1994. 16 Citron et al., Nature (1992) 360: 672-674. 17 P. Seubert, Nature (1992) 359: 325-327. 18 Hansen et al., J. Immun. Meth. (1989) 119: 203-210. 19 Games et al., Nature (1995) 373: 523-527. 20 Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94: 1550-1555.

【０００４】 個々の各刊行物、特許または特許出願の全開示内容が引用によって包含される
ことが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、上記すべての刊行物、特許
および特許出願は引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される。To the extent that the entire disclosure of each individual publication, patent or patent application is specifically and individually indicated to be incorporated by reference, all of the above publications, patents and patent applications Is incorporated herein by reference in its entirety.

【０００５】 ３．技術水準 アルツハイマー疾患（ＡＤ）は、徐々に深刻な知力低下を導き、最後には死を
招く、記憶、認識、理性、判断および感情の安定の進行性喪失によって臨床的に
特徴付けられる退行性の脳障害である。ＡＤは、老人の進行性知力低下（痴呆）
の非常に一般的な原因であり、米国において、４番目に一般的な、死を招く病因
であると考えられている。ＡＤは世界中の人種および民族内で観察され、現在お
よび将来の主要な世界的健康問題である。現在、この疾患は米国だけで約２００
万〜３００万人に影響していると見積もられている。ＡＤは現在、不治である。
ＡＤを有効に予防するか、あるいはその症状を回復させる処置は現在知られてい
ない。3. State of the art Alzheimer's disease (AD) is a degenerative disease clinically characterized by a progressive loss of memory, cognition, reason, judgment and emotional stability that eventually leads to severe intellectual disability. It is a brain disorder. AD is progressive intellectual decline in the elderly (dementia)
It is believed to be the most common cause of illness and the fourth most common cause of death in the United States. AD is observed within races and ethnicities around the world and is a major global health problem now and in the future. Currently, the disease is about 200 in the United States alone
It is estimated to affect one to three million people. AD is currently incurable.
There are currently no known treatments that effectively prevent AD or ameliorate its symptoms.

【０００６】 ＡＤを患っている個人の脳は、老人斑（またはアミロイド斑もしくはアミロイ
ドプラーク）、アミロイド脈管障害（アミロイドアンギオパシー）（血管中のア
ミロイド沈積）および神経原繊維変化と称される特徴的な障害を示す。これらの
障害、特にアミロイドプラークおよび神経原繊維変化の多くは、一般に、ＡＤ患
者の記憶および認識機能に重要なヒト脳のいくつかの領域に見られる。より少な
く、より限定的な解剖学的分布を示す、これらの障害は、臨床的にはＡＤ患者で
はない、多くの老年のヒトの脳においても見られた。アミロイドプラークおよび
アミロイド脈管障害は、２１トリソミー（ダウン症候群）およびドイツ型アミロ
イドーシスを伴う遺伝的脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）患者の脳の特徴でもある。現
在、ＡＤの決定的診断には、通常、該疾患で死亡した患者の脳組織内、またはま
れに、侵襲性の神経手術過程で採取された少量の脳組織生検サンプル内において
前記障害が観察されることが必要とされる。The brain of an individual suffering from AD is characterized by senile plaques (or amyloid plaques or amyloid plaques), amyloid angiopathy (amyloid angiopathy) (amyloid deposits in blood vessels) and neurofibrillary tangles. Indicates a general obstacle. Many of these disorders, especially amyloid plaques and neurofibrillary tangles, are commonly found in several areas of the human brain that are important for memory and cognitive function in AD patients. These disorders, which exhibit less and more limited anatomical distribution, were also found in many aged human brains, which are not clinically AD patients. Amyloid plaques and amyloid vasculopathy are also characteristic of the brain of patients with hereditary cerebral hemorrhage (HCHWA-D) with trisomy 21 (Down syndrome) and German amyloidosis. Currently, for definitive diagnosis of AD, the disorder is usually observed in the brain tissue of patients who died of the disease or, rarely, in small brain tissue biopsy samples taken during the course of invasive neurosurgery. Needs to be done.

【０００７】 ＡＤおよび上記の他の障害を特徴付けるアミロイドプラークおよび脈管アミロ
イド沈着（アミロイド脈管障害）の主要な化学組成は、β−アミロイドペプチド
（βＡＰ）または時にＡβ、Ａβｐまたはβ／Ａ４と記載される約３９−４３ア
ミノ酸、約４．２キロダルトン（ｋＤ）のタンパク質である。β−アミロイドペ
プチドがまず精製され、Glenner, et al.¹の方法によって部分的アミノ酸配列が
得られた。この最初の２８アミノ酸の単離手順および配列データは米国特許第４
，６６６，８２９号²に記載されている。The major chemical composition of amyloid plaques and vascular amyloid deposits (amyloid vasculopathy) that characterize AD and the other disorders mentioned above is described as β-amyloid peptide (βAP) or sometimes Aβ, Aβp or β / A4. It is a protein of about 39-43 amino acids and about 4.2 kilodaltons (kD). β- amyloid peptide is first purified, Glenner, et al. partial amino acid sequence by ^one of the methods is obtained. The isolation procedure and sequence data for this first 28 amino acids are described in US Pat.
, 666,829 ² .

【０００８】 分子生物学的分析およびタンパク質化学的分析によって、β−アミロイドペプ
チドは、ヒトを含む、種々の動物の多くの組織で細胞によって正常に産生される
、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と称されるアミロイドよりずっと大き
な前駆体タンパク質の小断片であることが示された。ＡＰＰをコードする遺伝子
の構造を知ることにより、β−アミロイドペプチドがプロテアーゼ酵素（群）に
よってＡＰＰから切断されたペプチド断片として生じることが示された。β−ア
ミロイドペプチド断片がＡＰＰから切断された後、アミロイドプラークとして脳
組織内および脳壁および髄膜の血管に沈着する正確な生化学的機構は現在未知で
ある。By molecular biology and protein chemistry analyses, β-amyloid peptide is termed amyloid precursor protein (APP), which is normally produced by cells in many tissues of various animals, including humans. It was shown to be a much smaller precursor protein fragment than the amyloids described. Knowing the structure of the gene encoding APP was shown to result in β-amyloid peptide as a peptide fragment cleaved from APP by protease enzyme (s). The precise biochemical mechanism by which β-amyloid peptide fragments are cleaved from APP as amyloid plaques and deposited in brain tissue and in blood vessels in the brain wall and meninges is currently unknown.

【０００９】 いくつかの種類の証拠は、β−アミロイドペプチドの進行性脳内沈着はＡＤの
病原論において根本的役割を果たし、これは症状の認識に何年あるいは何十年も
先立ち得ることを示している。例えば Selkoe³を参照のこと。最も重要な種類の
証拠は、スウェーデン変異体と称される、７７０アミノ酸イソ型ＡＰＰのアミノ
酸７１７におけるミスセンスＤＮＡ突然変異が、遺伝的に決定されている（家族
性）形態のＡＤを有するいくつかの家族のうちの発病したメンバーには見られ、
発病しなかったメンバーでは見られなかったという発見である（Goate, et al.⁴ ; Chartier Harlan, et al.⁵; および Murrell, et al.⁶）。１９９２年に、あ
るスウェーデンの家族において、（６９５イソ型に関し）リシン⁵⁹⁵−メチオニ
ン⁵⁹⁶がアスパラギン⁵⁹⁵−ロイシン⁵⁹⁶に変化している二重突然変異が発見され
、報告された（Mullan, et al.⁷）。遺伝的連鎖分析により、これらの突然変異
およびＡＰＰ遺伝子のある他の突然変異が、該家族の発病したメンバーにおける
ＡＤの具体的な分子的原因であることが示された。さらに、７７０アミノ酸イソ
型ＡＰＰのアミノ酸６９３の突然変異が、β−アミロイドペプチド沈着疾患、Ｈ
ＣＨＷＡ−Ｄの原因として同定され、さらに、アミノ酸６９２のアラニンがグリ
シンに変化すると、ある患者においてはＡＤに似た形質を引き起こすが、他の患
者ではＨＣＨＷＡ−Ｄを引き起こすと思われる。遺伝に基づくＡＤの症例で、こ
れらおよび他のＡＰＰ突然変異が発見されたことは、ＡＰＰの変異およびその後
のβ−アミロイドペプチド断片の沈着がＡＤの原因であり得ることを証明する。[0009] Several types of evidence indicate that progressive brain deposition of β-amyloid peptide plays a fundamental role in the pathogenesis of AD, which may precede recognition of symptoms by years or even decades. Shows. See Selkoe ³ for example. The most important type of evidence is that the missense DNA mutation at amino acid 717 of the 770 amino acid isoform APP, called the Swedish variant, has several genetically determined (familial) forms of AD. Found in sick members of the family,
It was a finding that it was not seen in non-diseased members (Goate, et al. ⁴ ; Chartier Harlan, et al. ⁵ ; and Murrell, et al. ⁶ ). In 1992, in a Swedish family, a double mutation in which lysine ⁵⁹⁵ -methionine ⁵⁹⁶ (for the 695 isoform) was changed to asparagine ⁵⁹⁵ -leucine ⁵⁹⁶ was discovered and reported (Mullan, et al. ⁷ ). ). Genetic linkage analysis has shown that these mutations and certain other mutations in the APP gene are specific molecular causes of AD in affected members of the family. Furthermore, mutation of amino acid 693 of 770 amino acid isoform APP leads to β-amyloid peptide deposition disease, H
Identified as the cause of CHWA-D, and further, changing the alanine at amino acid 692 to glycine appears to cause AD-like traits in some patients, but HCHWA-D in others. The discovery of these and other APP mutations in cases of genetically-based AD demonstrates that mutations in APP and subsequent deposition of β-amyloid peptide fragments may be responsible for AD.

【００１０】 ＡＤおよび他のβ−アミロイドペプチドに関連する疾患の根本的機構の理解が
進歩したにもかかわらず、この疾患（群）の処置方法およびそのための組成物を
開発する必要性は依然として存在する。理想的には、この処置方法は、β−アミ
ロイドペプチドの放出および／またはそのインビボ合成の阻害能を有する薬物に
基づくものであるのが有利である。[0010] Despite advances in understanding the underlying mechanism of AD and other β-amyloid peptide related diseases, there remains a need to develop methods of treating this disease (s) and compositions therefor. To do. Ideally, this method of treatment is advantageously based on drugs with the ability to inhibit the release of β-amyloid peptide and / or its in vivo synthesis.

【００１１】 β−アミロイドペプチドの放出および／またはそのインビボ合成を阻害する化
合物は、引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される、１９９７年１２
月２２日提出の米国特許出願第０８／９９６，４２２号（標題「シクロアルキル
、ラクタム、ラクトンおよび関連化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該
化合物を用いてβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害す
る方法」、Attorney Docket 第００２０１０−０６２号）に開示されている。本
発明は該化合物の製造に有用な中間体に関する。Compounds that inhibit the release of β-amyloid peptide and / or its in vivo synthesis are incorporated by reference herein in their entirety, December 12, 1997.
U.S. patent application Ser. No. 08 / 996,422 filed March 22, (Title "Cycloalkyl, lactams, lactones and related compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, and release of β-amyloid peptide using the compounds and / or Or a method of inhibiting the synthesis thereof ", Attorney Docket No. 002010-062). The present invention relates to intermediates useful in the preparation of such compounds.

【００１２】 発明の要旨 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する
化合物である、米国特許出願第０８／９９６，４２２号に記載のシクロアルキル
、ラクタム、ラクトンおよび関連する化合物の製造に有用なある種類の中間体の
発見に関する。したがって、それを構成する側面の１つでは、本発明は以下の式
Ｉで示される化合物またはその塩に関する：SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to cycloalkyl, lactams, lactones and related compounds described in US patent application Ser. No. 08 / 996,422 which are compounds that inhibit the release of β-amyloid peptide and / or its synthesis. It concerns the discovery of certain classes of intermediates useful in the preparation of compounds. Therefore, in one of its constituent aspects, the invention relates to a compound of formula I or a salt thereof:

【化１３】 ［式中： Ｗは[Chemical 13] [In the formula: W is

【化１４】 からなる群から選択される置換ε−カプロラクタムであり； ここに、 環Ａは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から選択される炭素
環式またはヘテロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から選択される炭素
環式またはヘテロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
ヘテロアリールまたはヘテロ環式の環を形成し； Ｒ¹は水素およびアミノ保護基からなる群から選択され； 各Ｒ²は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘ
テロ環式からなる群から独立して選択され； Ｒ³は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環
式からなる群から選択され； 各Ｒ⁴はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群
から独立して選択され； ｍは０から２の整数であり；ｎは０から２の整数である。[Chemical 14] A substituted ε-caprolactam selected from the group consisting of; wherein Ring A, together with the atom of ε-caprolactam to which it is attached,
Forms a carbocyclic or heterocyclic ring selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic; Ring B is attached to it. With the ε-caprolactam atom
Forms a carbocyclic or heterocyclic ring selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic; Ring C is attached to it. With the ε-caprolactam atom
Forms a heteroaryl or heterocyclic ring; R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and amino protecting groups; each R ² is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, Independently selected from the group consisting of cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic; R ³ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, acyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, selected from the group consisting of heteroaryl and heterocyclic; each R ⁴ is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl , Substituted cycloalkenyl, are independently selected from the group consisting of heteroaryl and heterocyclic; m is 0 to 2 integer; n is an integer from 0 to 2.

【００１３】 好ましくは、Ｒ¹は水素、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキ
シカルボニル（Ｃｂｚ）、アセチル、１−（１’−アダマンチル）−１−メチル
エトキシカルボニル（Ａｃｍ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、ベンジ
ルオキシメチル（Ｂｏｍ）、２−ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル
（Ｂｐｏｃ）、tert-ブチルジメチルシリル（Ｂｓｉ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、
ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、
４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロフェニルスルフェニル
（Ｎｐｓ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（ＮＰｙｓ）、トリフルオ
ロアセチル（Ｔｆａ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）、トリ
チル（Ｔｒｔ）などである。さらに好ましくは、Ｒ¹は水素またはtert-ブトキシ
カルボニル（Ｂｏｃ）である。Preferably, R ¹ is hydrogen, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), acetyl, 1- (1′-adamantyl) -1-methylethoxycarbonyl (Acm), allyloxycarbonyl ( Aloc), benzyloxymethyl (Bom), 2-p-biphenylisopropyloxycarbonyl (Bpoc), tert-butyldimethylsilyl (Bsi), benzoyl (Bz),
Benzyl (Bn), 9-fluorenyl-methyloxycarbonyl (Fmoc),
4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrophenylsulfenyl (Nps), 3-nitro-2-pyridinesulfenyl (NPys), trifluoroacetyl (Tfa), 2,4,6-trimethoxybenzyl ( Tmob), trityl (Trt) and the like. More preferably, R ¹ is hydrogen or tert-butoxycarbonyl (Boc).

【００１４】 ｎが１または２である場合、各Ｒ²は（ｎ＝２に関して独立に）水素、アルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールお
よびヘテロ環式からなる群から選択されるのが好ましい。When n is 1 or 2, each R ² (independently for n = 2) is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic. Is preferred.

【００１５】 特に好ましいＲ²置換分には、例として、水素、メチル、エチル、n-プロピル
、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ(ＣＨ₂ＣＨ₃)₂、２−メチル−n−ブチル、６−フルオロ−n−ヘキシル、フェ
ニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、
イソ−ブタン−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、
−ＣＨ₂−シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−シ
クロヘキシル、−ＣＨ₂−インドール−３−イル、p-（フェニル）フェニル、o-
フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキ
シフェニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベ
ンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチ
ルフェニル、ｐ−(ＣＨ₃)₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ₃)₃ＣＯ
Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ₂Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリ
ド−６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ₂−(３−テトラヒドロ
フラニル）、−ＣＨ₂−チオフェン−２−イル、−ＣＨ₂(１−メチル)シクロプロ
ピル、−ＣＨ₂−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−
２−イル、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ(ＣＨ₂ＣＨ₃)₂、２−メチルシクロペンチル、−シクロヘキシ−２−エニル、
−ＣＨ[ＣＨ(ＣＨ₃)₂]ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂、−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₃ )＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃（シスおよびトランス）、−ＣＨ₂ＯＨ、−
ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₄ ＮＨ−Ｂｏｃ、−(ＣＨ₂)₄ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ピリジル（例えば、２−ピリジル、
３−ピリジルおよび４−ピリジル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルお
よび４−ピリジル）、−ＣＨ₂−ナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナ
フチル）、−ＣＨ₂−(４−モルホリニル）、ｐ−(４−モルホリニル−ＣＨ₂ＣＨ ₂ Ｏ)−ベンジル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオ
フェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−
イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−3−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−3−
イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−5−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃、チエン−２−イル、チエン−３−イルなどが含まれる。[0015]   Particularly preferred R²Substituents include, for example, hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl.
, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH₂C
H (CH₂CH₃)₂, 2-methyl-n-butyl, 6-fluoro-n-hexyl, phen
Nyl, benzyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cycloheptyl, allyl,
Iso-butane-2-enyl, 3-methylpentyl, -CH₂-Cyclopropyl,
-CH₂-Cyclohexyl, -CH₂CH₂-Cyclopropyl, -CH₂CH₂− Shi
Chlohexyl, -CH₂-Indol-3-yl, p- (phenyl) phenyl, o-
Fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, m-methoxy
Cyphenyl, p-methoxyphenyl, phenethyl, benzyl, m-hydroxy ester
, P-hydroxybenzyl, p-nitrobenzyl, m-trifluoromethyl
Ruphenyl, p- (CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-benzyl, p- (CH₃)₃CO
C (O) CH₂O-benzyl, p- (HOOCCH₂O) -benzyl, 2-aminopyri
Do-6-yl, p- (N-morpholino-CH₂CH₂O) -benzyl, -CH₂CH₂ C (O) NH₂, -CH₂-Imidazol-4-yl, -CH₂-(3-tetrahydro
Furanyl), -CH₂-Thiophen-2-yl, -CH₂(1-methyl) cyclopro
Pill, -CH₂-Thiophen-3-yl, thiophen-3-yl, thiophene-
2-yl, -CH₂-C (O) O-t-butyl, -CH₂-C (CH₃)₃, -CH₂C
H (CH₂CH₃)₂, 2-methylcyclopentyl, -cyclohex-2-enyl,
-CH [CH (CH₃)₂] COOCH₃, -CH₂CH₂N (CH₃)₂, -CH₂C (CH₃ ) = CH₂, -CH₂CH = CHCH₃(Cis and trans), -CH₂OH,-
CH (OH) CH₃, -CH (Ot-butyl) CH₃, -CH₂OCH₃,-(CH₂)_Four NH-Boc,-(CH₂)_FourNH₂, -CH₂-Pyridyl (e.g., 2-pyridyl,
3-pyridyl and 4-pyridyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl and
And 4-pyridyl), -CH₂-Naphthyl (eg 1-naphthyl and 2-naphthyl
(Futile), -CH₂-(4-morpholinyl), p- (4-morpholinyl-CH₂CH ₂ O) -benzyl, benzo [b] thiophen-2-yl, 5-chlorobenzo [b] thio
Fen-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-
Yl, benzo [b] thiophen-3-yl, 5-chlorobenzo [b] thiophen-3-
Yl, benzo [b] thiophen-5-yl, 6-methoxynaphth-2-yl, -C
H₂CH₂SCH₃, Thien-2-yl, thien-3-yl and the like.

【００１６】 Ｒ³は水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選
択されるのが好ましい。R ³ is preferably selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl and cycloalkyl.

【００１７】 特に好ましいＲ³置換分には、例として、水素、メチル、２−メチプロピル、
ヘキシル、メトキシカルボニルメチル、３，３−ジメチル−２−オキソブチル、
４−フェニルブチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、シクロヘキシルなどが含まれる。Particularly preferred R ³ substituents include, by way of example, hydrogen, methyl, 2-methypropyl,
Hexyl, methoxycarbonylmethyl, 3,3-dimethyl-2-oxobutyl,
4-phenylbutyl, cyclopropylmethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclohexyl and the like are included.

【００１８】 Ｒ⁴が存在する場合、アルキルまたは置換アルキルであるのが好ましい。When R ⁴ is present it is preferably alkyl or substituted alkyl.

【００１９】 好ましくは、ｍは０または１である。より好ましくは、ｍは０である。[0019]   Preferably m is 0 or 1. More preferably, m is 0.

【００２０】 Ｗは、[0020]   W is

【化１５】 （ここに、Ａ、Ｂ、Ｒ³、Ｒ⁴およびｍは本明細書中で定義される通りである） からなる群から選択される置換ε−カプロラクタムであるのが好ましい。[Chemical 15] (Wherein A, B, R ³ , R ⁴ and m are as defined herein) are preferably substituted ε-caprolactams selected from the group consisting of

【００２１】 より好ましくは、Ｗは式：[0021]   More preferably, W has the formula:

【化１６】 （ここに、Ａ、ＢおよびＲ³は本明細書中で定義される通りである） で示される置換ε−カプロラクタムである。別の好ましい態様では、本発明はま
た、Ｗが上に記載の置換ε−カプロラクタムそれぞれから独立して選択される式
Ｉの化合物に関する。[Chemical 16] (Wherein A, B and R ³ are as defined herein) are substituted ε-caprolactam. In another preferred aspect, the invention also relates to compounds of formula I, wherein W is independently selected from each of the substituted ε-caprolactams described above.

【００２２】 環ＡおよびＢは同じであっても、異なっていてもよく、アリール、シクロアル
キル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から独立
して選択されるのが好ましい。より好ましくは、環ＡおよびＢはアリールおよび
シクロアルキルからなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、環
ＡおよびＢは独立してアリールである。Rings A and B, which may be the same or different, are preferably independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic. More preferably, rings A and B are independently selected from the group consisting of aryl and cycloalkyl. Even more preferably, rings A and B are independently aryl.

【００２３】 特に好ましいＡおよびＢ環には、例として、フェニルおよび、フルオロ置換フ
ェニルを含む置換フェニル、シクロヘキシルなどが含まれる。ＡおよびＢ環が互
いに縮合した場合、これらはナフチルまたは置換ナフチル環を形成するのが好ま
しい。Particularly preferred A and B rings include, by way of example, phenyl and substituted phenyl, including fluoro-substituted phenyl, cyclohexyl and the like. When the A and B rings are fused together, they preferably form a naphthyl or substituted naphthyl ring.

【００２４】 特に好ましいＣ環には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ
などが含まれる。Particularly preferred C rings include, by way of example, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholino, and the like.

【００２５】 本発明の好ましい態様の１つでは、Ｗは以下の式で示される置換ε−カプロラ
クタムおよびその塩である：In one of the preferred embodiments of the present invention W is a substituted ε-caprolactam of the formula: and salts thereof:

【化１７】 ［式中： 各Ｒ⁵はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から独立して選択され； 各Ｒ⁶はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から独立して選択され； Ｒ⁷は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環
式基からなる群から選択され； ｐは０から４の整数であり；ｑは０から４の整数である］。[Chemical 17] [Wherein each R ⁵ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl. , Cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halo, heteroaryl, heterocyclic group, nitro, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl,- SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S
O ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - are independently selected from the group consisting of heteroaryl; each R ⁶ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy , Substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halo, heteroaryl, heterocyclic group, Nitro, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S.
O ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - are independently selected from the group consisting of heteroaryl; R ⁷ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl Selected from the group consisting of: substituted alkynyl, acyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups; p is an integer from 0 to 4; It is an integer of 4].

【００２６】 Ｒ⁵およびＲ⁶はアルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、
チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から独立して選択されるの
が好ましい。Ｒ⁵およびＲ⁶が存在する場合、これらはフルオロであるのがより好
ましい。R ⁵ and R ⁶ are alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, amino, substituted amino, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, halo, nitro,
It is preferably independently selected from the group consisting of thioalkoxy and substituted thioalkoxy. More preferably, when R ⁵ and R ⁶ are present, they are fluoro.

【００２７】 Ｒ⁷は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、シクロアルキルお
よび置換シクロアルキルからなる群から選択されるのが好ましい。より好ましく
は、Ｒ⁷は水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群から
選択される。R ⁷ is preferably selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, acyl, aryl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl. More preferably, R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl and cycloalkyl.

【００２８】 特に好ましいＲ⁷置換分には、例として、水素、メチル、２−メチプロピル、
ヘキシル、メトキシカルボニルメチル、３，３−ジメチル−２−オキソブチル、
４−フェニルブチル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル
、シクロヘキシルなどが含まれる。Particularly preferred R ⁷ substituents include, by way of example, hydrogen, methyl, 2-methypropyl,
Hexyl, methoxycarbonylmethyl, 3,3-dimethyl-2-oxobutyl,
4-phenylbutyl, cyclopropylmethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclohexyl and the like are included.

【００２９】 本発明の、もう１つの好ましい態様では、Ｗは以下の式で示される置換ε−カ
プロラクタムおよびその塩である：In another preferred embodiment of the present invention W is a substituted ε-caprolactam of the formula: and salts thereof:

【化１８】 ［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｐは本明細書中で定義される通りであり、ｒは０から３
の整数である］。[Chemical 18] [Wherein R ⁵ , R ⁶ and p are as defined herein and r is 0 to 3
Is an integer].

【００３０】 本発明の、さらにもう１つの好ましい態様では、Ｗは以下の式で示される置換
ε−カプロラクタムおよびその塩である：In yet another preferred embodiment of the present invention W is a substituted ε-caprolactam and salts thereof of the formula:

【化１９】 ［式中、Ｒ⁵およびｐは本明細書中で定義される通りである］。[Chemical 19] [Wherein R ⁵ and p are as defined herein].

【００３１】 本発明の、さらにもう１つの好ましい態様では、Ｗは以下の式で示される置換
ε−カプロラクタムおよびその塩である：In yet another preferred embodiment of the present invention W is a substituted ε-caprolactam and salts thereof of the formula:

【化２０】 ［式中、Ｒ⁵およびｐは本明細書中で定義される通りである］。[Chemical 20] [Wherein R ⁵ and p are as defined herein].

【００３２】 好ましい置換ε−カプロラクタム（すなわちＷ）には、例として、５，７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、７−メチル−
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、７
−(２−メチルプロピル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン
−６−オン−５−イル、７−(メトキシアセチル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、７−(３，３−ジメチルブタン
−２−オニル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オ
ン−イル、７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼ
ピン−６−オン−イル、７−シクロプロピメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−イル、７−(２’，２’，２’−トリフル
オロエチル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン
−イル、７−シクロヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼ
ピン−６−オン−５−イル、７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、９−フルオロ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、１０−フル
オロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−
オン−５−イル、１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イルおよび７−メチル−１，２，３，４
，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジシクロヘキシル[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン
−５−イルが含まれる。Preferred substituted ε-caprolactams (ie W) include, by way of example, 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 7-methyl-.
5,7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 7
-(2-Methylpropyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 7- (methoxyacetyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b , D] azepin-6-on-5-yl, 7- (3,3-dimethylbutan-2-onyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-yl, 7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-yl, 7-cyclopropymethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6- On-yl, 7- (2 ′, 2 ′, 2′-trifluoroethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-yl, 7-cyclohexyl-5,7 -Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 7-hex Syl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one-5-yl, 9-fluoro-7-methyl-5,7-
Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6-
On-5-yl, 13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl and 7-methyl-1,2,3,4
, 5,7-Hexahydro-6H-dicyclohexyl [b, d] azepin-6-on-5-yl.

【００３３】 本発明の化合物には、例として以下のものおよびその塩が含まれる： ５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン
−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピ
ン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(２−メチルプロピル)−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(２−メチルプロピル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(メトキシカルボニルメチル)−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(メトキシカルボニルメチル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(３，３−ジメチル−ブタノニル)−５，７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(３，３−ジメチル−２−ブタノニル)−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]ア
ゼピン−６−オン ５−アミノ−７−シクロプロピメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(２’，２’，２’−トリフルオロエチル)−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−シクロヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]
アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピ
ン−６−オン ５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−メチル−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジシ
クロヘキシル[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−7−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−tert−ロイシニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−tert−ロイシニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１０−フルオロ−7−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−９，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−１０，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノヘキサヒドロピリド[ａ]ベンゾ[ｄ]アゼピン−６−オン ９−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８，１−ａｂ][３]ベンザゼピン−
８(９Ｈ)−オン ９−(Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[
８，１−ａｂ][３]ベンザゼピン−８(９Ｈ)−オン ９−(Ｎ’−Ｌ−アラニニル)アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８，１−
ａｂ][３]ベンザゼピン−８(９Ｈ)−オン ７−アミノ−１，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２，１−ｂ]
[３]ベンザゼピン−６(２Ｈ)−オン １−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベン
ゾアゾニン−２(１Ｈ)−オン １−(Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オン １−(Ｎ’−Ｌ−アラニニル)アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−
メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オン。Compounds of the present invention include by way of example the following and salts thereof: 5-Amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5 -(N-Boc-amino) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -7- (2-methylpropyl) -5,7 -Dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7- (2-methylpropyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [
b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -7- (methoxycarbonylmethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino- 7- (Methoxycarbonylmethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -7- (3,3-dimethyl-butanonyl) -5 , 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7- (3,3-dimethyl-2-butanonyl) -5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7-cyclopropimethyl- 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b
, D] azepin-6-one 5-amino-7- (2 ′, 2 ′, 2′-trifluoroethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- Amino-7-cyclohexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d]
Azepin-6-one 5-amino-7-hexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro- 6H-dibenzo [
[b, d] azepin-6-one 5-amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5-amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5-amino-7-methyl-1,2,3,4,5,7-hexahydro-6H-dicyclohexyl [b, d] azepin-6-one 5- (N- Boc-L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H
-Dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [
b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-tert-leucinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- ( L-tert-leucinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-9-fluoro-7- Methyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5
7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine- 6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,
7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine- 6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5 -(L-alaninyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-cyclopropylmethyl- 5,7-
Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5 -(L-Vinyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-hexyl-5, 7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-7-hexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-
Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-9,13-difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino- 10,13-Difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-
Dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-aminohexahydropyrido [a] benzo [d] azepin-6-one 9-amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [3] Benzazepine-
8 (9H) -one 9- (N'-Boc-L-alaninyl) amino-5,6-dihydro-4H-quino [
8,1-ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one 9- (N′-L-alaninyl) amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-
ab] [3] benzazepine-8 (9H) -one 7-amino-1,3,4,7,12,12a-hexahydropyrido [2,1-b]
[3] Benzazepin-6 (2H) -one 1-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-3H-3-benzazonin-2 (1H) -one 1- (N'-Boc -L-alaninyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-
3,7-Methano-3H-3-benzoazonin-2 (1H) -one 1- (N'-L-alaninyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-
Methano-3H-3-benzoazonin-2 (1H) -one.

【００３４】 好ましい化合物には、以下の表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに記載の式で
定義される化合物およびその塩が含まれる。 表ＩPreferred compounds include compounds defined by the formulas in Tables I, II, III, IV and V below and salts thereof. Table I

【化２１】 [Chemical 21]

【表１】 [Table 1]

【表２】 [Table 2]

【表３】 ^a Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル＝（ＣＨ₃）₃ＣＯＣ（Ｏ）− 表ＩＩ[Table 3] ^a Boc = tert-butoxycarbonyl = (CH ₃ ) ₃ COC (O) -Table II

【化２２】 [Chemical formula 22]

【表４】 表ＩＩＩ[Table 4] Table III

【化２３】 [Chemical formula 23]

【表５】 表ＩＶ[Table 5] Table IV

【化２４】 [Chemical formula 24]

【表６】 表Ｖ[Table 6] Table V

【化２５】 [Chemical 25]

【表７】 ^a Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル＝（ＣＨ₃）₃ＣＯＣ（Ｏ）−[Table 7] ^a Boc = tert-butoxycarbonyl _{= (CH 3) 3 COC (} O) -

【００３５】 米国特許出願第０８／９９６，４２２号に記載されている本化合物のデオキシ
誘導体もまた、β−アミロイドペプチドの放出および／またはそのインビボ合成
を阻害することが発見された。この化合物は、引用によりその全開示内容が本明
細書中に包含される、本出願と同日付けの米国特許出願第 号（標題「デオ
キシアミノ酸化合物、該化合物を含む医薬組成物および、該化合物を用いてβ−
アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法」、Attorney
Docket 第００２０１０−１３６号）に開示されている。It has been discovered that the deoxy derivatives of the compounds described in US patent application Ser. No. 08 / 996,422 also inhibit the release of β-amyloid peptide and / or its in vivo synthesis. This compound is the subject of U.S. Patent Application No. (Title "Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, and compounds containing the compounds, which are incorporated herein by reference), the entire disclosures of which are incorporated herein by reference. Using β-
Method of inhibiting the release of amyloid peptide and / or its synthesis ", Attorney
Docket No. 002010-136).

【００３６】 したがって、その組成物のもう１つの側面では、本発明は以下の式ＩＩで示さ
れる化合物およびその塩に関する：Accordingly, in another aspect of its composition, the invention relates to the compounds of formula II below and salts thereof:

【化２６】 ［式中： Ｗは[Chemical formula 26] [In the formula: W is

【化２７】 からなる群から選択される置換ε−カプロラクタムであり； ここに、環Ａは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょに
なって、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から選択さ
れる炭素環式またはヘテロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から選択される炭素
環式またはヘテロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
ヘテロアリールまたはヘテロ環式の環を形成し； Ｒ¹は水素およびアミノ保護基からなる群から選択され； Ｙは式：[Chemical 27] Is a substituted ε-caprolactam selected from the group consisting of; wherein ring A, together with the atom of ε-caprolactam to which it is attached, is aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl,
Forming a carbocyclic or heterocyclic ring selected from the group consisting of substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic; Ring B together with the atom of ε-caprolactam to which it is attached ,
Forms a carbocyclic or heterocyclic ring selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic; Ring C is attached to it. With the ε-caprolactam atom
Form a heteroaryl or heterocyclic ring; R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and amino protecting groups; Y is of the formula:

【化２８】 で表され（ただし、少なくとも１つのＹは、−（ＣＨＲ²）_a−ＮＨ−である）； 各Ｒ²は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘ
テロ環式からなる群から独立して選択され； Ｒ³は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環
式からなる群から選択され； 各Ｒ⁴はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群
から独立して選択され； ａは２から６の整数であり；ｍは０から２の整数であり；ｎは０から２の整数
である］。[Chemical 28] (Wherein at least one Y is — (CHR ² ) _a —NH—); each R ² is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, cycloalkyl. Independently selected from the group consisting of: heteroaryl and heterocyclic; R ³ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, acyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl. Selected from the group consisting of: substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic; each R ⁴ is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted Cycloalkeni It is independently selected from the group consisting of heteroaryl and heterocyclic; a is an integer from 2 to 6; m is an integer of 0 to 2; n is an integer from 0 to 2].

【００３７】 式ＩＩ中のＹが基−（ＣＨＲ²）_a−ＮＨ−である場合、整数ａは好ましくは２
、３または４であり、より好ましくは２または４であり、さらに好ましくはａは
２である。好ましい態様では、Ｙは式：−ＣＨＲ²−ＣＨ₂−ＮＨ−（式中、Ｒ²
は本明細書中で定義される通りである）である。When Y in formula II is a group — (CHR ² ) _a —NH—, the integer a is preferably 2
3 or 4, more preferably 2 or 4, and even more preferably a is 2. In a preferred embodiment, Y has the formula: —CHR ² —CH ₂ —NH— (wherein R ²
Is as defined herein).

【００３８】 式ＩＩにおけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、ｍ、ｎなどについての
好ましい態様は、式Ｉの化合物に関して本明細書中に記載のものと同じである。Preferred embodiments for R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , A, B, C, W, m, n, etc. in Formula II are those described herein for compounds of Formula I. Is the same.

【００３９】 本発明化合物には、例として、以下のものおよびその塩が含まれる： ５−[Ｎ’−Ｂｏｃ−２Ｓ−アミノプロピル]アミノ−７−メチル−５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(２Ｓ−アミノプロピル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン。Compounds of the present invention include, by way of example, the following and salts thereof: 5- [N′-Boc-2S-aminopropyl] amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (2S-aminopropyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one.

【００４０】 好ましい化合物には、以下の表ＶＩに記載の式によって定義される化合物およ
びその塩が含まれる。 表ＶＩPreferred compounds include those defined by the formulas in Table VI below and salts thereof. Table VI

【化２９】 [Chemical 29]

【表８】 ^a Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル＝（ＣＨ₃）₃ＣＯＣ（Ｏ）−[Table 8] ^a Boc = tert-butoxycarbonyl _{= (CH 3) 3 COC (} O) -

【００４１】 本発明の詳細な記述 本発明をそのすべての側面において記載するため、以下の用語は、特に記載し
ない限り、以下の意味を有するものとする。すべての他の用語は当技術分野にお
いて認識される慣用の意味を有するものとする。Detailed Description of the Invention In order to describe the present invention in all its aspects, the following terms shall have the following meanings, unless otherwise indicated. All other terms shall have their art-recognized meanings.

【００４２】 定義 用語「β−アミロイドペプチド」とは、分子量約４．２ｋＤの３９−４３アミ
ノ酸ペプチドであって、正常なβ−アミロイドペプチドの突然変異体および翻訳
後修飾体を含む、Glenner, et al¹によって記載されるタンパク質の形態と実質
的に相同であるペプチドを表す。どの形態であれ、β−アミロイドペプチドは、
β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と称される、大きな膜貫通（membra
ne-spanning）糖タンパク質の約３９−４３アミノ酸断片である。その４３−ア
ミノ酸配列は： 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 Ile Ala Thr （配列番号１） または、これと実質的に相同な配列である。Definitions The term “β-amyloid peptide” is a 39-43 amino acid peptide of molecular weight approximately 4.2 kD, including mutant and post-translational modifications of the normal β-amyloid peptide, Glenner, et al. represents a peptide that is substantially homologous to the form of the protein described by al ¹ . Whatever form it is, the β-amyloid peptide is
A large transmembrane (membra) called β-amyloid precursor protein (APP)
ne-spanning) glycoprotein is an approximately 39-43 amino acid fragment. Its 43-amino acid sequence is: 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 Ile Ala Thr (SEQ ID NO: 1) or a sequence substantially homologous thereto.

【００４３】 「アルキル」とは、好ましくは炭素原子１〜２０個を有し、より好ましくは炭
素原子１〜６個を有する一価のアルキル基を表す。本用語の例には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘ
キシル、デシルなどのような基がある。“Alkyl” refers to monovalent alkyl groups preferably having 1 to 20 carbon atoms and more preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples of this term are groups such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-hexyl, decyl and the like.

【００４４】 「置換アルキル」とは、好ましくは、１〜５個、好ましくは１〜３個の、アル
コキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、
置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ
、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオ
ケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオ
キシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−Ｓ
Ｏ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−ア
ルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘテロア
リールからなる群から選択される置換分を有する、炭素原子１〜２０個のアルキ
ル基を表す。“Substituted alkyl” is preferably 1 to 5, preferably 1 to 3, alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy. ,amino,
Substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyacylamino, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocycle Formula group, heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino, nitro, -SO-alkyl, -S
O- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - substituents selected from the group consisting of heteroaryl Represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.

【００４５】 「アルキレン」とは、好ましくは炭素原子１〜１０個、より好ましくは炭素原
子１〜６個を有する２価のアルキレン基を表す。この用語の例には、メチレン（
−ＣＨ₂−）、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン異性体（例えば、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−）などの基がある。“Alkylene” preferably represents a divalent alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. An example of this term is methylene (
-CH ₂ -), ethylene (-CH ₂ CH ₂ -), the propylene isomers (e.g., -C
H ₂ CH ₂ CH ₂ - and _{-CH (CH 3) CH 2 -} ) has groups such as.

【００４６】 「置換アルキレン」とは、好ましくは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル、
アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、ア
ミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールお
よび−ＳＯ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換分を有
する、炭素原子１〜１０個のアルキレン基を表す。さらに、この置換アルキレン
基には、アルキレン基上の２個の置換分が縮合して、アルキレン基と縮合してい
る１個またはそれ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロ環式またはヘテロア
リール基を形成しているものが含まれる。好ましくは、この縮合シクロアルキル
基には１〜３個の縮合環構造が含まれる。The “substituted alkylene” is preferably alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxyl,
Acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic group, Heterocyclooxy, nitro,
-SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - group consisting of heteroaryl Represents an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms and having 1 to 3 substituents selected from Further, the substituted alkylene group is fused with two substituents on the alkylene group to form one or more cycloalkyl, aryl, heterocyclic or heteroaryl groups fused with the alkylene group. It includes what you are doing. Preferably, the fused cycloalkyl group contains 1 to 3 fused ring structures.

【００４７】 「アルケニレン」とは、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜６個の炭
素原子を有する２価のアルケニレン基を表す。この用語の例には、エテニレン（
−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−および
−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−）などがある。“Alkenylene” refers to a divalent alkenylene group having preferably 2-10, more preferably 2-6 carbon atoms. An example of this term is ethenylene (
-CH = CH-), the propenylene isomers (e.g., -CH ₂ CH = CH- and -C (CH ₃₎ = CH-) and the like.

【００４８】 「置換アルケニレン」とは、好ましくは、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル
、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、
アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボ
キシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオキシ、ニトロ
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールお
よび−ＳＯ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換分を有
する、炭素原子２〜１０個のアルケニレン基を表す。さらに、この置換アルキレ
ン基には、アルキレン基上の２個の置換分が縮合して、アルキレン基と縮合して
いる１個またはそれ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロ環式またはヘテロ
アリール基を形成しているものが含まれる。The “substituted alkenylene” is preferably alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl,
Aminoacyloxy, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic group, heterocyclooxy, nitro-SO-alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - 1 to 3 substituents selected from the group consisting of heteroaryl Represents an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms having a substituent of Further, the substituted alkylene group is fused with two substituents on the alkylene group to form one or more cycloalkyl, aryl, heterocyclic or heteroaryl groups fused with the alkylene group. It includes what you are doing.

【００４９】 「アルカリール」とは、好ましくは、アルキレン部分に炭素原子１〜８個を、
アリール部分に炭素原子６〜１０個を有する−アルキレン−アリール基を表す。
このようなアルカリール基の例には、ベンジル、フェネチルなどがある。The term “alkaryl” preferably has 1 to 8 carbon atoms in the alkylene moiety,
It represents an -alkylene-aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the aryl part.
Examples of such alkaryl groups include benzyl, phenethyl and the like.

【００５０】 「アルコキシ」とは基：アルキル−Ｏ−を表す。好ましいアルコキシ基には、
例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソ
キシ、１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。“Alkoxy” refers to the group: alkyl-O—. Preferred alkoxy groups include
Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, 1,2-dimethylbutoxy and the like.

【００５１】 「置換アルコキシ」とは基：置換アルキル−Ｏ−（ここに、置換アルキルは上
に定義される通りである）を表す。“Substituted alkoxy” refers to the group: substituted alkyl-O—, where substituted alkyl is as defined above.

【００５２】 「アルキルアルコキシ」とは基：−アルキレン−Ｏ−アルキルを表し、これに
は、例として、メチレンメトキシ（−ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、エチレンメトキシ（−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、ｎ−プロピレン−ｉｓｏ−プロポキシ（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＣＨ(ＣＨ₃)₂）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ(ＣＨ₃)₃）など
が含まれる。“Alkylalkoxy” refers to the group: —alkylene-O-alkyl, which includes, by way of example, methylenemethoxy (—CH ₂ OCH ₃ ), ethylenemethoxy (—C
_{H 2 CH 2 OCH 3),} n- propylene -iso- propoxy _{(-CH 2 CH 2 CH 2 OCH} (CH 3) 2), methylene -t- butoxy _{(-CH 2 -O-C (CH} 3) 3) Etc. are included.

【００５３】 「アルキルチオアルコキシ」とは、基：−アルキレン−Ｓ−アルキルを表し、
これには、例として、メチレンチオメトキシ（−ＣＨ₂ＳＣＨ₃）、エチレンチオ
メトキシ（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃）、ｎ−プロピレン−チオ−ｉｓｏ−プロポキ
シ（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ(ＣＨ₃)₂）、メチレンチオ−ｔ−ブトキシ（−Ｃ
Ｈ₂ＳＣ(ＣＨ₃)₃）などが含まれる。“Alkylthioalkoxy” refers to the group: —alkylene-S-alkyl,
This includes by way of example, methylene thio methoxy (-CH ₂ SCH _3), ethylene thiomethoxide _{(-CH 2 CH 2 SCH 3)} , n- propylene - thio -iso- propoxy _{(-CH 2 CH 2 CH 2 SCH} ( CH _{3) 2),} methylenethio -t- butoxy (-C
H ₂ SC (CH ₃ ) ₃ ) and the like are included.

【００５４】 「アルケニル」とは、好ましくは炭素原子２〜１０個、より好ましくは炭素原
子２〜６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部
位を有するアルケニル基を表す。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ
＝ＣＨ₂）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、ｉｓｏ−プロペニル（−
Ｃ(ＣＨ₃)＝ＣＨ₂）などが含まれる。“Alkenyl” is preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and having at least 1, preferably 1 to 2 alkenyl unsaturated sites. Represents Preferred alkenyl groups include ethenyl (-CH
= CH _2), n- propenyl _{(-CH 2 CH = CH 2)} , iso- propenyl (-
C (CH ₃ ) = CH ₂ ) and the like are included.

【００５５】 「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオキシ、ニトロ−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換分を有する、上に定義さ
れるアルケニル基を表す。“Substituted alkenyl” means alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, cyano, halogen, hydroxyl. , Carboxyl, carboxylalkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic group, heterocyclooxy, nitro-SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S
O ₂ - represents a having 1-3 substituents selected from the group consisting of heteroaryl, alkenyl group as defined above - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ .

【００５６】 「アルキニル」とは、好ましくは炭素原子２〜１０個、より好ましくは炭素原
子２〜６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部
位を有するアルキニル基を表す。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡
ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。“Alkynyl” preferably has 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and has at least 1, preferably 1 to 2 alkynyl unsaturated sites. Represents Preferred alkynyl groups include ethynyl (-C≡
CH), propargyl (—CH ₂ C≡CH) and the like.

【００５７】 「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオキシ、ニトロ−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリール、および−ＳＯ₂−
ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換分を有する、上に定義
されるアルキニル基を表す。“Substituted alkynyl” means alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkoxy, substituted cycloalkoxyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, cyano, halogen, hydroxyl. , Carboxyl, carboxylalkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic group, heterocyclooxy, nitro-SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S
O ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ -
Represents an alkynyl group as defined above having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of heteroaryl.

【００５８】 「アシル」とは、基：アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−、シクロ
アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘ
テロアリール−Ｃ(Ｏ)−およびヘテロ環式−Ｃ(Ｏ)−（ここに、アルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールお
よびヘテロ環式は本明細書中で定義される通りである）を表す。“Acyl” refers to the group: alkyl-C (O)-, substituted alkyl-C (O)-, cycloalkyl-C (O)-, substituted cycloalkyl-C (O)-, aryl-C. (O)-, heteroaryl-C (O)-and heterocyclic-C (O)-(wherein alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic are defined herein. As defined in the book).

【００５９】 「アシルアミノ」とは、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ［式中、各Ｒは水素、アルキル
、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式基からなる群から独立
して選択されるか、両Ｒ基は結合して、ヘテロ環式の基を形成する（ここにアル
キル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式は本明細書中
で定義される通りである）］を表す。“Acylamino” refers to the group: —C (O) NRR, where each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic groups. Or both R groups join to form a heterocyclic group, where alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic are as defined herein.]] .

【００６０】 「アミノ」とは基：−ＮＨ₂を表す。“Amino” refers to the group: —NH ₂ .

【００６１】 「置換アミノ」とは基：−Ｎ（Ｒ）₂［式中、各Ｒは水素、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環式基からな
る群から独立して選択されるか、両Ｒ基は結合してヘテロ環式の基を形成する］
を表す。両Ｒ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）₂はアミノ基である。置換アミノ
基の例には、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−(置換アルキ
ル)アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリー
ルアミノ、モノ−およびジ−ヘテロ環式アミノおよび、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式基から選択される種々の置換分を
有する非対称２置換アミンなどが含まれる。“Substituted amino” is a group: —N (R) ₂ [wherein each R is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, Independently selected from the group consisting of heteroaryl, heterocyclic groups, or both R groups are joined to form a heterocyclic group.
Represents When both R groups are hydrogen, -N (R) ₂ is an amino group. Examples of substituted amino groups are mono- and di-alkylamino, mono- and di- (substituted alkyl) amino, mono- and di-arylamino, mono- and di-heteroarylamino, mono- and di-hetero. Included are cyclic amino and asymmetric disubstituted amines with various substituents selected from alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic groups.

【００６２】 用語「アミノ保護基」とは、アミノ基と結合すると、該アミノ基において望ま
しくない反応が生じるのを妨げ、慣用の化学的および／または酵素的手法によっ
て除去され、アミノ基を回復させることができる任意の基を表す。本発明では任
意の既知のアミノ保護基を用いることができる。代表的には、アミノ保護基は、
次の前もって決定されている化学反応または一連の反応において用いられる特定
の試薬および反応条件に対し、得られた保護アミノ基を非反応性にするように選
択される。反応完了後、このアミノ保護基を選択的に除去し、アミノ基を回復さ
せる。適当なアミノ保護基の例には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）
、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アセチル、１−(１’−アダマンチル)
−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｃｍ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏ
ｃ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、２−ｐ−ビフェニルイソプロピルオキ
シカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｂｓｉ）、ベン
ゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニル−メチルオキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロフェ
ニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（ＮＰｙ
ｓ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（
Ｔｍｏｂ）、トリチル（Ｔｒｔ）などが含まれる。所望であれば、固形支持体に
共有結合させたアミノ保護基を用いてもよい。The term “amino protecting group”, when attached to an amino group, prevents undesired reactions from occurring at the amino group and is removed by conventional chemical and / or enzymatic means to restore the amino group. Represents any group capable of being. Any known amino protecting group can be used in the present invention. Typically, the amino protecting group is
It is chosen to render the resulting protected amino group non-reactive to the particular reagents and reaction conditions used in the next predetermined chemical reaction or series of reactions. After completion of the reaction, the amino protecting group is selectively removed to restore the amino group. An example of a suitable amino protecting group is tert-butoxycarbonyl (Boc).
, Benzyloxycarbonyl (Cbz), acetyl, 1- (1'-adamantyl)
-1-Methylethoxycarbonyl (Acm), allyloxycarbonyl (Alo
c), benzyloxymethyl (Bom), 2-p-biphenylisopropyloxycarbonyl (Bpoc), tert-butyldimethylsilyl (Bsi), benzoyl (Bz), benzyl (Bn), 9-fluorenyl-methyloxycarbonyl (Fmoc). ), 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrophenylsulfenyl (Nps), 3-nitro-2-pyridinesulfenyl (NPy)
s), trifluoroacetyl (Tfa), 2,4,6-trimethoxybenzyl (
Tmob), trityl (Trt) and the like. If desired, amino protecting groups covalently attached to a solid support may be used.

【００６３】 「アミノアシル」とは、基：−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ［式中、各Ｒは独立して水素、
アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環式であり、
ここにアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式は
本明細書中で定義される通りである］を表す。“Aminoacyl” refers to the group: —NRC (O) R [wherein each R is independently hydrogen,
Alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclic,
Where alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic are as defined herein.

【００６４】 「アミノアシルオキシ」とは、基：−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、各Ｒは独立し
て水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環式
であり、ここにアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
ロ環式は本明細書中で定義される通りである］を表す。“Aminoacyloxy” refers to the group: —NRC (O) OR where each R is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclic, wherein alkyl, Substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic are as defined herein.

【００６５】 「アシルオキシ」とは、基：アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−およびヘテロ環式−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を表し
、ここにアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式は本明細書中で定義される通りである。“Acyloxy” refers to the group: alkyl-C (O) O—, substituted alkyl-C (O) O.
-, Cycloalkyl-C (O) O-, substituted cycloalkyl-C (O)-, aryl-
C (O) O-, heteroaryl-C (O) O- and heterocyclic-C (O) O-, wherein alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, aryl, heteroaryl and hetero Cyclic is as defined herein.

【００６６】 「アリール」とは、炭素原子６〜１４個を有し、単環（例えばフェニル）また
は縮合多重環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環
式基を表す。好ましいアリールにはフェニル、ナフチルなどが含まれる。“Aryl” refers to an unsaturated aromatic carbocyclic group having 6-14 carbon atoms and having a single ring (eg phenyl) or fused multiple rings (eg naphthyl or anthryl). Preferred aryls include phenyl, naphthyl and the like.

【００６７】 アリール置換分に関する定義によって特に記載されない限り、このようなアリ
ール基は場合により、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル
、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカ
リール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアル
キル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、アミノアシルオ
キシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリー
ルオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキ
ル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂ −置換アルキル、−ＳＯ₂−アリール、−ＳＯ₂−ヘテロアリールおよびトリハロ
メチルからなる群から選択される１〜５個の置換分によって置換されている可能
性がある。好ましい置換分には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ
、トリハロメチルおよびチオアルコキシが含まれる。Unless stated otherwise by definition for an aryl substituent, such aryl groups are optionally acyloxy, hydroxy, acyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl, substituted alkoxy, substituted alkenyl, substituted alkynyl, amino. , Substituted amino, aminoacyl, acylamino, alkaryl, aryl, aryloxy, azide, carboxyl, carboxylalkyl, cyano, halo, nitro, heteroaryl, heterocyclic group, aminoacyloxy, oxyacylamino, thioalkoxy, substituted thioalkoxy , thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted Alkyl, -SO ₂ - aryl, -SO ₂ - may have been substituted by 1-5 substituents selected from the group consisting of heteroaryl and trihalomethyl. Preferred substituents include alkyl, alkoxy, halo, cyano, nitro, trihalomethyl and thioalkoxy.

【００６８】 「アリールオキシ」とは、基：アリール−Ｏ−［式中、アリール基は上に定義
される通りであり、場合により上に定義される置換アリール基を含むこともある
］を表す。“Aryloxy” refers to the group: aryl-O—, where the aryl group is as defined above and may optionally include a substituted aryl group as defined above. .

【００６９】 「カルボキシアルキル」とは、基：−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−置換アルキル［ここにアルキルは上に定義される通りである］を表す。“Carboxyalkyl” refers to the group: —C (O) Oalkyl and —C (O) O.
-Substituted alkyl, where alkyl is as defined above.

【００７０】 「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜１２個を有し、単環または縮合多重環
を有する環式のアルキル基を表す。このようなシクロアルキル基には、例として
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのよう
な単環構造またはアダマンタニルなどのような多重環構造が含まれる。“Cycloalkyl” refers to a cyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms and having a single ring or fused multiple rings. Such cycloalkyl groups include, by way of example, monocyclic structures such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl and the like, or multiple ring structures such as adamantanyl and the like.

【００７１】 「置換シクロアルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チ
オアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂
−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５（
好ましくは１〜３）個の置換分を有する、シクロアルキル基を表す。“Substituted cycloalkyl” means alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyacylamino, Cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclic group, heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino , Nitro, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl,-
SO- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂
- aryl and -SO ₂ - 1 to 5 selected from the group consisting of heteroaryl (
It preferably represents a cycloalkyl group having 1 to 3) substituents.

【００７２】 「シクロアルケニル基」とは、炭素原子４〜８個を有し、単環および少なくと
も１個の内部不飽和部位を有する、環式のアルケニル基を表す。適当なシクロア
ルケニル基の例には、例えばシクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニ
ル、シクロオクタ−３−エニルなどが含まれる。“Cycloalkenyl group” refers to a cyclic alkenyl group having 4 to 8 carbon atoms, having a monocycle and at least one site of internal unsaturation. Examples of suitable cycloalkenyl groups include, for example, cyclobut-2-enyl, cyclopent-3-enyl, cyclooct-3-enyl and the like.

【００７３】 「置換シクロアルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、
アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシ
ルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシア
ミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、
−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリール、および−ＳＯ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５
個の置換分を有するシクロアルケニル基を表す。[0073]   “Substituted cycloalkenyl” means alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkenyl.
Group, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl,
Acylamino, acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyl
Luoxy, oxyacylamino, cyano, halogen, hydroxyl, carboxy
Ru, carboxyl alkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted
Thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, heteroaryl
Oxy, heterocyclic group, heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyl
Mino, nitro, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl,
-SO-heteroaryl, -SO₂-Alkyl, -SO₂-Substituted alkyl, -SO ₂ -Aryl, and -SO₂1-5 selected from the group consisting of: heteroaryl
Represents a cycloalkenyl group having 1 substituent.

【００７４】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
表し、好ましくはフルオロまたはクロロである。“Halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably fluoro or chloro.

【００７５】 「ヘテロアリール」とは、（１個以上の環が存在する場合）少なくとも１個の
環内に、炭素原子１〜１５個および、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテ
ロ原子１〜４個を有する芳香族の基を表す。“Heteroaryl” means 1 to 15 carbon atoms and 1 to 15 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur in at least one ring (when one or more rings are present). Represents an aromatic radical having four.

【００７６】 ヘテロアリール置換分に関する定義によって特に記載されない限り、このよう
なヘテロアリール基は、場合により、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アル
キル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、
置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシル
アミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カ
ルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、
アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−Ｓ
Ｏ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−ア
ルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリール、−ＳＯ₂−ヘテロアリー
ルおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換分によって置
換されている可能性がある。このようなヘテロアリール基は単環（例えばピリジ
ルまたはフリル）または縮合多重環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニ
ル）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリ
ルが含まれる。Unless stated otherwise by definition for a heteroaryl substituent, such a heteroaryl group is optionally an acyloxy, hydroxy, acyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl, substituted alkoxy,
Substituted alkenyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, acylamino, alkaryl, aryl, aryloxy, azido, carboxyl, carboxylalkyl, cyano, halo, nitro, heteroaryl, heterocyclic group,
Aminoacyloxy, oxyacylamino, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -S
O- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl, -SO ₂ - is selected from the group consisting of heteroaryl and trihalomethyl 1 to 5 substitutions may occur. Such heteroaryl groups can have a single ring (eg, pyridyl or furyl) or fused multiple rings (eg, indoridinyl or benzothienyl). Preferred heteroaryls include pyridyl, pyrrolyl and furyl.

【００７７】 「ヘテロアリールオキシ」とは、基：−Ｏ−ヘテロアリールを表す。[0077]   "Heteroaryloxy" refers to the group: -O-heteroaryl.

【００７８】 「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」とは、単環または縮合多重環を有し、その
環内に炭素原子１〜１５個および、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４
個のヘテロ原子を有する一価の飽和または不飽和基を表す。The term “heterocycle” or “heterocyclic” has a single ring or a condensed multiple ring, and has 1 to 15 carbon atoms in the ring and 1 to 4 carbon atoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen.
Represents a monovalent saturated or unsaturated group having 4 heteroatoms.

【００７９】 ヘテロ環式置換分に関する定義によって特に記載されない限り、このようなヘ
テロ環式基は、場合により、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カ
ルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ
、ヘテロ環式基、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、
ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ
−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−ア
リールおよび−ＳＯ₂−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置
換分で置換されている可能性がある。このようなヘテロ環式の基は単環または縮
合多重環を有し得る。好ましいヘテロ環式基にはモルホリノ、ピペリジニルなど
が含まれる。Unless otherwise stated by definition in terms of heterocyclic substituents, such heterocyclic groups are optionally alkoxy, substituted alkoxy, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, acyl, acylamino. , Acyloxy, amino, substituted amino, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyacylamino, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, carboxylalkyl, keto, thioketo, thiol, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, hetero Aryloxy, heterocyclic group, heterocyclooxy, hydroxyamino, alkoxyamino,
Nitro, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO
- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - may have been substituted with one to five substituents selected from the group consisting of heteroaryl There is. Such heterocyclic groups may have a single ring or multiple condensed rings. Preferred heterocyclic groups include morpholino, piperidinyl and the like.

【００８０】 ヘテロ環およびヘテロアリール化合物の例には、ピロール、フラン、イミダゾ
ール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジ
ン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキ
ノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン
、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、ア
クリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、
フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン
、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル
など、ならびにヘテロ環群を含むＮ−アルコキシ−窒素が含まれるが、これらに
限定されない。Examples of heterocycle and heteroaryl compounds include pyrrole, furan, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, Naphthylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine, isoxazole,
Examples include, but are not limited to, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indoline, morpholino, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, and the like, as well as N-alkoxy-nitrogen containing heterocycle groups.

【００８１】 「ヘテロシクロオキシ」とは、基：−Ｏ−ヘテロ環を表す。[0081]   "Heterocyclooxy" refers to the group: -O-heterocycle.

【００８２】 「ケト」または「オキソ」とは、基：＝Ｏを表す。[0082]   “Keto” or “oxo” represents the group ═O.

【００８３】 「オキシアシルアミノ」とは、基：−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ［式中、各Ｒは独立し
て水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環式
基である（ここにアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
テロ環式基は本明細書中で定義される通りである）］を表す。“Oxyacylamino” refers to the group: —OC (O) NRR, where each R is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclic group (wherein Alkyl, substituted alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic groups are as defined herein)].

【００８４】 「チオール」とは、基：−ＳＨを表す。[0084]   “Thiol” refers to the group: —SH.

【００８５】 「チオアルコキシ」とは、基：−Ｓ−アルキルを表す。[0085]   "Thioalkoxy" refers to the group: -S-alkyl.

【００８６】 「置換チオアルコキシ」とは、基：−Ｓ−置換アルキルを表す。[0086]   "Substituted thioalkoxy" refers to the group: -S-substituted alkyl.

【００８７】 「チオアリールオキシ」とは、基：アリール−Ｓ−［式中、アリール基は上に
定義される通りであり、上に定義される置換アリール基を含むこともある］を表
す。“Thioaryloxy” refers to the group: aryl-S—, where the aryl group is as defined above and may include a substituted aryl group as defined above.

【００８８】 「チオヘテロアリールオキシ」とは、基：ヘテロアリール−Ｓ−［式中、ヘテ
ロアリール基は上に定義される通りであり、上に定義される置換アリール基を含
むこともある］を表す。“Thioheteroaryloxy” refers to the group: heteroaryl-S—, where the heteroaryl group is as defined above and may include a substituted aryl group as defined above. Represents

【００８９】 「チオケト」とは基：＝Ｓを表す。[0089]   "Thioketo" refers to the group: = S.

【００９０】 １個またはそれ以上の置換分を含有する、上に定義される任意の基に関して、
もちろん、該基が、原子の空間的配置に関して実際的でなく、ならびに／あるい
は合成的に不可能ないずれの置換または置換パターンをも含まないことが理解さ
れる。For any group as defined above that contains one or more substituents,
Of course, it is understood that the group is impractical with respect to the spatial arrangement of the atoms and / or does not include any synthetically impossible substitutions or substitution patterns.

【００９１】 用語「５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン」は
、式：The term “5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one” has the formula:

【化３０】 ［命名目的で、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクラム環系を表す。[Chemical 30] [Atoms and bonds in the formula are numbered and lettered as indicated, respectively, for nomenclature purposes] and represent a polycyclic ε-caprolactam ring system.

【００９２】 用語「５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［３］ベンザゼピン−
８（９Ｈ）−オン」は、式：The term “5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [3] benzazepine-
8 (9H) -on "has the formula:

【化３１】 ［命名目的で、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクタム環系を表す。[Chemical 31] [Atoms and bonds in the formula are numbered and lettered as indicated, respectively, for nomenclature purposes] and represent a polycyclic ε-caprolactam ring system.

【００９３】 用語「１，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｂ］［
３］ベンザゼピン−６（２Ｈ）−オン」は、式：The term “1,3,4,7,12,12a-hexahydropyrido [2,1-b] [
3] benzazepin-6 (2H) -one ”has the formula:

【化３２】 ［命名目的で、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクタム環系を表す。[Chemical 32] [Atoms and bonds in the formula are numbered and lettered as indicated, respectively, for nomenclature purposes] and represent a polycyclic ε-caprolactam ring system.

【００９４】 用語「４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾア
ゾニン−２（１Ｈ）−オン」とは、式：The term “4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-3H-3-benzoazonin-2 (1H) -one” has the formula:

【化３３】 ［命名のため、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクタム環系を表す。[Chemical 33] [Atoms and bonds in the formula are each labeled and numbered as indicated for naming purposes].

【００９５】 用語「塩（群）」は、当分野に周知の、種々の有機および無機の対イオンから
誘導される式Ｉの化合物の塩を表し、これには、単に例として、ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキル
アンモニウム塩など；分子が塩基性官能基を有している場合には、有機または無
機の酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレ
イン酸塩、蓚酸塩などが含まれる。The term “salt (s)” refers to salts of the compounds of formula I derived from various organic and inorganic counterions, well known in the art, including, by way of example only, sodium salts,
Potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, tetraalkylammonium salt, etc .; when the molecule has a basic functional group, an organic or inorganic acid salt, for example, hydrochloride, hydrobromide, Includes tartrate, mesylate, acetate, maleate, oxalate and the like.

【００９６】 用語「保護基」は、本化合物の、１個またはそれ以上のヒドロキシル、チオー
ル、カルボキシルまたは保護可能な他の官能基と結合した場合に、これらの基に
おいて反応が起ることを妨げ、また、慣用の化学的工程および／または酵素的工
程によってこれを取り除き、保護されていない官能基を回復させることができる
任意の基を表す。用いられる特定の除去可能な保護基が重要というわけではなく
、好ましい除去可能な保護基には、慣用の置換分、例えばアリル、ベンジル、ア
セチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン（benzylidine）、フェ
ナシル、tert−ブチルジフェニルシリルおよび、ヒドロキシル官能基に化学的に
導入することができ、その後、生成物の性質と適合する穏やかな条件下、化学的
方法または酵素的方法によって選択的に除去可能な任意の他の基が含まれる。The term “protecting group”, when attached to one or more hydroxyl, thiol, carboxyl or other functional groups of a compound of the present compound, prevents reaction at these groups from occurring. , Also represent any group capable of being removed by conventional chemical and / or enzymatic steps to restore unprotected functional groups. The particular removable protecting group used is not critical and preferred removable protecting groups include conventional substituents such as allyl, benzyl, acetyl, chloroacetyl, thiobenzyl, benzylidine, phenacyl, tert. -Butyldiphenylsilyl and any other that can be chemically introduced to the hydroxyl functionality and then selectively removed by chemical or enzymatic methods under mild conditions compatible with the properties of the product. Groups are included.

【００９７】 好ましいカルボキシル保護基には、生成物の性質と適合する穏やかな加水分解
条件によって除去可能なエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、tert−ブ
チルなどが含まれる。Preferred carboxyl protecting groups include esters which can be removed by mild hydrolysis conditions compatible with the nature of the product, such as methyl, ethyl, propyl, tert-butyl and the like.

【００９８】化合物の製造 以下の一般的方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から本発明
の多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムおよび関連化合物を製造することがで
きる。代表的であるか、あるいは好ましい処理工程の条件（すなわち反応温度、
時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられていても、特に記載しない
限り、他の工程条件を用いることも可能であることが理解されよう。最適な反応
条件は、用いられる具体的な反応物または溶媒によって変化し得るが、当業者で
あれば、通常の最適化手順を繰り返すことによって、このような条件を決定する
ことができる。Preparation of Compounds The following general methods and procedures can be used to prepare the polycyclic α-amino-ε-caprolactams of the invention and related compounds from readily available starting materials. Typical or preferred process conditions (ie reaction temperature,
It will be appreciated that, given time, reactant molar ratios, solvents, pressures, etc.), other process conditions may be used unless otherwise stated. Optimum reaction conditions may vary with the particular reactants or solvent used, but one of ordinary skill in the art can determine such conditions by repeating routine optimization procedures.

【００９９】 さらに、当業者には明らかであるように、ある官能基が、所望でない反応を受
けるのを妨げるために、慣用の保護基が必要とされるかもしれない。特定の官能
基に対する適当な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適当な条件の選択
は当分野に周知である。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去方法
は、T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, S
econd Edition, Wiley, New York, 1991⁸およびその引用文献に記載されている。Moreover, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be required to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. The selection of suitable protecting groups for a particular functional group, as well as the selection of suitable conditions for protection and deprotection, is well known in the art. For example, many protecting groups and their introduction and removal methods are described in TW Greene and GM Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, S.
econd Edition, Wiley, New York, 1991 ⁸ and references cited therein.

【０１００】 好ましい合成方法において、まず多環式ε−カプロラクタムをアミノ化して、
多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムを得ることによって本発明の化合物を製
造する。所望であれば、次いで多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムのアミノ
基をモノ−またはジアミノ酸誘導体とカップリングさせ、ｎが１または２である
式Ｉの化合物を得ることができる。In a preferred synthetic method, the polycyclic ε-caprolactam is first aminated,
The compounds of the invention are prepared by obtaining a polycyclic α-amino-ε-caprolactam. If desired, the amino group of the polycyclic α-amino-ε-caprolactam can then be coupled with a mono- or diamino acid derivative to give compounds of formula I wherein n is 1 or 2.

【０１０１】 本発明において出発物質として用いられる多環式ε−カプロラクタムは、市販
されているか、あるいは慣用の手法および試薬を用いて市販の物質から製造する
ことができる。例えば、R.F.C. Brown et al., Tetrahedron Letters 1971, 8,
667-670⁹およびその引用文献に記載の手法を用いてクロロメチルアミド中間体を
環化し、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを製
造してもよい。The polycyclic ε-caprolactam used as a starting material in the present invention is commercially available or can be prepared from commercially available materials using conventional techniques and reagents. For example, RFC Brown et al., Tetrahedron Letters 1971, 8,
Cyclizing chloromethyl amide intermediate using the procedure described in 667-670 ⁹ and references cited therein, 5,7-dihydro -6H- dibenzo [b, d] may be produced azepin-6-one.

【０１０２】 さらに、代表的な多環式ε−カプロラクタム、すなわち５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成を反応式１で説明する。当業
者には容易に明らかであるように、反応式１に記載の合成手順および以下に記載
の反応条件を、適当な出発物質および試薬を選択することによって修飾し、他の
多環式ε−カプロラクタムを製造することができる。Furthermore, a representative polycyclic ε-caprolactam, namely 5,7-dihydro-6
Scheme 1 illustrates the synthesis of H-dibenzo [b, d] azepin-6-one. As will be readily apparent to one of ordinary skill in the art, the synthetic procedure described in Scheme 1 and the reaction conditions described below can be modified by selecting appropriate starting materials and reagents to produce other polycyclic ε- Caprolactam can be produced.

【０１０３】反応式１ Reaction formula 1

【化３４】 [Chemical 34]

【０１０４】 反応式１に示されるように、２−ブロモトルエン誘導体１および２−ブロモア
ニリン誘導体４から、いくつかの工程によって、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｐおよびｑが上に定
義される通りである５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６
−オン誘導体６を容易に製造することができる。この合成手順では、２−ブロモ
トルエン誘導体１をまず、対応する２−メチルフェニルボロン酸エステル２に変
換する。この反応は一般に、不活性希釈剤、例えばＴＨＦ中、約−８０℃〜約−
６０℃の範囲の温度で、約０．２５時間〜約１時間、化合物１を約１．０〜約２
．１当量のアルキルリチウム試薬、好ましくは sec−ブチルリチウムまたは ter
t−ブチルリチウムで処理することによって行う。次いで、得られたリチウムア
ニオンを、インシトゥーで、過剰、好ましくは１．５当量のホウ酸トリアルキル
、例えばホウ酸トリメチルで処理する。この反応は初期温度−８０℃〜約−６０
℃で行い、次いで約０℃〜約３０℃にまで約０．５〜約３時間あたためる。一般
には、得られたメチルボロン酸エステルを単離せずに、好ましくは、反応混合物
を過剰、好ましくは約２．０当量のピナコールで処理することによってインシト
ゥーでピナコールエステルに変換する。この反応は一般に、室温で約１２〜約２
４時間行い、好ましくは両Ｒ^a基がいっしょになって−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃） ₂ −を形成している２−メチルフェニルボロン酸エステル２を得る。[0104]   As shown in reaction formula 1, 2-bromotoluene derivative1And 2-bromoa
Niline derivativeFourFrom several steps, R^Five, R⁶, P and q are fixed above
5,7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6 as defined
-One derivative6Can be easily manufactured. In this synthetic procedure, 2-bromo
Toluene derivative1First, the corresponding 2-methylphenylboronic acid esterTwoStrange
Replace. This reaction is generally performed in an inert diluent such as THF from about -80 ° C to about-.
The compound at a temperature in the range of 60 ° C. for about 0.25 hours to about 1 hour.1About 1.0 to about 2
． 1 equivalent of alkyllithium reagent, preferably sec-butyllithium or ter
By treatment with t-butyllithium. Then, the obtained lithium
Nion, in situ, in excess, preferably 1.5 equivalents of trialkyl borate.
, For example with trimethyl borate. This reaction has an initial temperature of -80 ° C to about -60.
C., then warm to about 0.degree. C. to about 30.degree. C. for about 0.5 to about 3 hours. General
Without isolation of the resulting methylboronic acid ester, preferably the reaction mixture
Is treated with an excess of, preferably about 2.0 equivalents of pinacol
Convert to pinacol ester with oo. This reaction is generally about 12 to about 2 at room temperature.
4 hours, preferably both R^aThe groups together-C (CH₃)₂C (CH₃) ₂ 2-methylphenylboronic acid ester forming-TwoTo get

【０１０５】 別の反応では、化合物３を約１.０〜約１.５当量のジ−tert−ブチルジカルボ
ナートで処理することによって、２−ブロモアニリン誘導体３のアミノ基をＮ−
Ｂｏｃ誘導体４に変換する。一般に、この反応は２５℃〜約１００℃の範囲の温
度で約１２〜４８時間行い、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモアニリン誘導体４を得る。In another reaction, the amino group of 2-bromoaniline derivative 3 is treated with N- by treating compound 3 with about 1.0 to about 1.5 equivalents of di-tert-butyl dicarbonate.
Convert to Boc derivative 4. Generally, this reaction is carried out at a temperature in the range of 25 ° C. to about 100 ° C. for about 12 to 48 hours to give N-Boc-2-bromoaniline derivative 4 .

【０１０６】 反応式１でさらに記載されるように、次いで２−メチルフェニルボロン酸エス
テル２とＮ−Ｂｏｃ−２−ブロモアニリン誘導体４をカップリングさせ、ビフェ
ニル誘導体５を形成させることができる。この反応は一般に、化合物４を約１．
０〜約１．２当量の化合物２および約１．０〜約１．２当量の炭酸カリウムと、
パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）の存在下で接触させることによって行う。一般にこのカップリング反応は
、不活性雰囲気下、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で約６〜２４時間、希釈
剤、好ましくは２０％水／ジオキサン中で行う。The 2-methylphenylboronic acid ester 2 can then be coupled with the N-Boc-2-bromoaniline derivative 4 to form the biphenyl derivative 5 , as further described in Scheme 1. The reaction is typically compound 4 to about 1.
0 to about 1.2 equivalents of Compound 2 and about 1.0 to about 1.2 equivalents of potassium carbonate,
It is carried out by contacting in the presence of a palladium catalyst, preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). Generally, the coupling reaction is carried out under an inert atmosphere at a temperature in the range of about 50 ° C. to about 100 ° C. for about 6 to 24 hours in a diluent, preferably 20% water / dioxane.

【０１０７】 次いでビフェニル誘導体５の２−メチル基をカルボキシル化し、次いで環化し
てε−カプロラクタムを形成させることによって、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン６に容易に変換することができる。このカ
ルボキシル化反応は一般に、不活性希釈剤、例えばＴＨＦ中、約−１００℃から
約−２０℃の範囲の温度で約０．５〜６時間、化合物５を約２．０〜約２．５当
量の適当な塩基、例えば sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどと接
触させることによって行う。次いで得られたジアニオンを過剰の二酸化炭素無水
物で処理し、カルボキシラートを形成させる。次いで適当な希釈剤、例えばメタ
ノール中、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度下、このカルボキシラートを過剰
の塩化水素で処理し、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−
６−オン６を得る。上記手法に通常の修飾を施すことによって、種々の他の多環
式ε−カプロラクタム化合物を製造することができる。The 2-methyl group of the biphenyl derivative 5 is then carboxylated and then cyclized to form ε-caprolactam to give 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin- 6 -one- 6 . It can be easily converted. The carboxylation reaction is generally carried out in an inert diluent such as THF at a temperature in the range of about -100 ° C to about -20 ° C for about 0.5 to 6 hours and about 5 to about 2.5 of compound 5. It is carried out by contacting with an equivalent amount of a suitable base such as sec-butyllithium or tert-butyllithium. The resulting dianion is then treated with excess carbon dioxide anhydride to form the carboxylate. The carboxylate is then treated with excess hydrogen chloride in a suitable diluent such as methanol at a temperature in the range of about 25 ° C to about 100 ° C to give 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine. −
6-on 6 is obtained. A variety of other polycyclic ε-caprolactam compounds can be produced by subjecting the above procedure to conventional modification.

【０１０８】 代表的な多環式ε−カプロラクタム化合物をアミノ化する好ましい合成的手法
を反応式２に記載する。適当な出発物質および試薬を選択することによって、反
応式２に記載の合成手法および以下の反応条件を修飾し、本発明の他の多環式α
−アミノ−ε−カプロラクタムを製造することが可能であることは当業者に明ら
かであろう。A preferred synthetic approach to amination of representative polycyclic ε-caprolactam compounds is described in Scheme 2. By selecting appropriate starting materials and reagents, the synthetic procedure described in Reaction Scheme 2 and the following reaction conditions are modified to provide other polycyclic α of the present invention.
It will be apparent to those skilled in the art that it is possible to produce -amino-ε-caprolactam.

【０１０９】反応式２ Reaction formula 2

【化３５】 [Chemical 35]

【０１１０】 反応式２に示されるように、場合により、慣用の試薬および条件を用いて、５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］アゼピン−６−オン６をＮ−アルキ
ル化し、７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン
−６−オン誘導体７を得てもよい。一般に、この反応は、まず、ＤＭＦ、ＴＨＦ
などの不活性希釈剤中、約−７８℃〜約５０℃の範囲の温度で、約０．２５〜約
６時間、化合物６を約１．０〜１．５当量の適当な塩基、例えば水素化ナトリウ
ム、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドなどと接触させることによっ
て行う。次いで、過剰、好ましくは約１．１〜約２．０当量のアルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキルハライドなど、代表的にはクロライド、ブロミドまたは
ヨーダイドを用い、得られたアニオンをインシトゥーで処理する。この反応は、
一般に、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１．０〜約４８時間行い、７−アル
キル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン誘導体 ７ を得る。[0110]   As shown in Reaction Scheme 2, optionally using conventional reagents and conditions,
, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one6N-Archi
7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine
-6-one derivative7You may get Generally, this reaction is first carried out in DMF, THF.
About 0.25 to about 50 at a temperature in the range of about -78 ° C to about 50 ° C in an inert diluent such as
6 hours, compound6About 1.0 to 1.5 equivalents of a suitable base such as hydrogenated sodium.
, Sodium bis (trimethylsilyl) amide, etc.
Do it. Then, excess, preferably about 1.1 to about 2.0 equivalents of alkyl, substituted alkyl.
Such as alkyl, cycloalkyl halide, typically chloride, bromide or
The resulting anion is treated in situ with iodide. This reaction is
Generally, it is carried out at a temperature in the range of about 0 ° C to about 60 ° C for about 1.0 to about 48 hours to give 7-alcohol.
Kill-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one derivative 7 To get

【０１１１】 次いで、７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オン７を、約１．０〜約２．０当量の亜硝酸アルキルの存在下、過剰、
好ましくは約１．０〜１．５当量の適当な塩基、例えばナトリウム ビス（トリ
メチルシリル）アミドなどと接触させることによってオキシムにする。本反応で
用いるのに適当な亜硝酸アルキルには、例として、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソア
ミルなどが含まれる。この反応は一般に、ＴＨＦなどのような不活性希釈剤中、
約−１０℃〜約２０℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間行い、７−アルキル
−５−オキシモ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−
オン誘導体８を得る。Then, 7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 7 was added in excess in the presence of about 1.0 to about 2.0 equivalents of alkyl nitrite. ,
The oxime is preferably contacted with about 1.0 to 1.5 equivalents of a suitable base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide. Suitable alkyl nitrites for use in this reaction include, by way of example, butyl nitrite, isoamyl nitrite, and the like. This reaction is generally performed in an inert diluent such as THF,
7-alkyl-5-oximo-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6-at a temperature in the range of about -10 ° C to about 20 ° C for about 0.5 to about 6 hours.
The on derivative 8 is obtained.

【０１１２】 次いで慣用の試薬および条件を用いて化合物８を還元し、５−アミノ−７−ア
ルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン９を
得る。この還元反応は、オキシム化合物８を触媒、例えばラネーニッケルの存在
下で水素化することによって行うのが好ましい。この反応は一般に、希釈剤、好
ましくはエタノールとアンモニアの混合物（約２０：１）中、約２００ｐｓｉ〜
約６００ｐｓｉの水素下、約７０℃〜約１２０℃の温度で、約８〜約４８時間行
う。別法として、もう１つの好ましい手順では、約２０℃〜約５０℃の範囲の温
度で、約４時間、１０％ Ｐｄ／Ｃおよび約３０〜約６０ｐｓｉの範囲の水素を
用いて、このオキシム化合物を還元してもよい。一般に、周知の手法、例えば再
結晶および／またはクロマトグラフィーを用いて、得られた５−アミノ−７−ア
ルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン９を
精製する。Compound 8 is then reduced using conventional reagents and conditions to give 5-amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 . This reduction reaction is preferably carried out by hydrogenating the oxime compound 8 in the presence of a catalyst such as Raney nickel. The reaction is generally about 200 psi in a diluent, preferably a mixture of ethanol and ammonia (about 20: 1).
Under hydrogen at about 600 psi, at a temperature of about 70 ° C. to about 120 ° C. for about 8 to about 48 hours. Alternatively, another preferred procedure employs the oxime compound at a temperature in the range of about 20 ° C. to about 50 ° C. for about 4 hours with 10% Pd / C and hydrogen in the range of about 30 to about 60 psi. May be reduced. In general, the resulting 5-amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 was prepared using well known techniques such as recrystallization and / or chromatography. Purify.

【０１１３】 別法として、まず、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−
６−オン６の５−ヨード誘導体１０を形成させることによって、５−アミノ−７
−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ９ を製造することができる。この反応は一般に、A.O. King et al.１０に記載の
ように、過剰のトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ＴＭＥＤＡなどの存在下、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で約
３〜３０分間、化合物６を過剰、好ましくは約１．２〜約２．５当量のトリメチ
ルシリルヨーダイドで処理し、次いで約１．１〜約２．０当量のヨウ素（Ｉ₂）
を加えることによって行う。一般に、ヨーダイドを加えた後、この反応物を約０
℃〜約２０℃の範囲の温度で約２〜約４時間攪拌することによって、５−ヨード
−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−6−オン１０を得る。[0113]   Alternatively, first, 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-
6-on65-iodo derivative of10To form 5-amino-7
-Alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 Can be manufactured. This reaction is generally described in A.O. King et al.
Excess trialkylamine, such as triethylamine, diisopropyl
In the presence of ethylamine, TMEDA, etc. at a temperature in the range of about -20 ° C to about 0 ° C.
Compound for 3-30 minutes6In excess, preferably about 1.2 to about 2.5 equivalents of trimethyl
Rusilyl iodide and then about 1.1 to about 2.0 equivalents of iodine (I₂)
By adding. Generally, the iodide is added and then the reaction mass is adjusted to about 0.
5-iodine by stirring at a temperature in the range of 20 ° C to about 20 ° C for about 2 to about 4 hours.
-5,7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one10To get

【０１１４】 次いで、アルカリ金属のアジ化物を用い、１０からヨーダイドを除去して、５
−アジド−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１ １ を得る。一般にこの反応は、不活性希釈剤、例えばＤＭＦ中、約０℃〜約５０
℃の範囲の温度で、約１２〜約４８時間、化合物１０を約１．１〜約１．５当量
のアジ化ナトリウムと接触させることによって行う。Then, using an azide of an alkali metal, iodide was removed from 10 to obtain 5
-Azido-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6- one 11 is obtained. Generally, this reaction is carried out in an inert diluent such as DMF from about 0 ° C to about 50 ° C.
It is carried out by contacting compound 10 with about 1.1 to about 1.5 equivalents of sodium azide at a temperature in the range of C for about 12 to about 48 hours.

【０１１５】 次いで、慣用の手法および試薬に用い、このアジド誘導体１１を対応するアミ
ノ誘導体１２に還元する。例えば、希釈剤、例えばＴＨＦと水の混合物中、化合
物１１を過剰、好ましくは約３当量のトリフェニルホスフィンと接触させること
によって、アジド基を還元するのが好ましい。この還元反応は一般に、約０℃〜
約５０℃の範囲の温度で約１２〜４８時間行い、５−アミノ−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１２を得る。This azide derivative 11 is then reduced to the corresponding amino derivative 12 using conventional techniques and reagents. The azido group is preferably reduced, for example, by contacting compound 11 with an excess, preferably about 3 equivalents, of triphenylphosphine in a diluent such as a mixture of THF and water. This reduction reaction is generally about 0 ° C to
Performing at a temperature in the range of about 50 ° C. for about 12 to 48 hours gives 5-amino-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one- 12 .

【０１１６】 次いで、慣用のアミノ保護基を用いて化合物１２のアミノ基を保護する。好ま
しくは、過剰、好ましくは約２〜約３当量のトリアルキルアミン、例えばトリエ
チルアミンの存在下、化合物１２を約１．０〜約１．１当量のジ−tert−ブチル
ジカルボナートで処理する。この反応は一般に、不活性希釈剤、例えばＴＨＦ中
、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、３〜約２４時間行い、５−（Ｎ−Ｂｏｃ−
アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１ ３ を得る。The amino group of compound 12 is then protected with a conventional amino protecting group. Preferably, Compound 12 is treated with about 1.0 to about 1.1 equivalents of di-tert-butyl dicarbonate in the presence of an excess, preferably about 2 to about 3 equivalents of a trialkylamine, such as triethylamine. The reaction is generally carried out in an inert diluent, such as THF, at a temperature in the range of about 0 ° C. to about 50 ° C. for 3 to about 24 hours to give 5- (N-Boc-
Amino) -5,7-dihydro--6H- dibenzo [b, d] obtain azepin-6-one 1 3.

【０１１７】 次いで、場合により化合物１３をＮ−アルキル化し、アミノ基を脱保護して、
５−アミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼ
ピン−６−オン９を得る。このＮ−アルキル化反応は一般に、約１．０〜約１．
５当量の適当な塩基、例えば炭酸セシウムなどの存在下、化合物１３を約１．０
〜１．５当量のアルキルハライド、置換アルキルハライドまたはシクロアルキル
ハライドで処理することによって行う。この反応は、ＤＭＦなどの不活性希釈剤
中、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で、約１２〜約４８時間行うのが一般的
である。Compound 13 is then optionally N-alkylated to deprotect the amino group,
5-Amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 is obtained. The N-alkylation reaction is generally about 1.0 to about 1.
Compound 13 in an amount of about 1.0 in the presence of 5 equivalents of a suitable base, such as cesium carbonate.
By treating with ~ 1.5 equivalents of an alkyl halide, a substituted alkyl halide or a cycloalkyl halide. The reaction is typically carried out in an inert diluent such as DMF at a temperature in the range of about 25 ° C to about 100 ° C for about 12 to about 48 hours.

【０１１８】 このＮ−アルキル化反応において用いるのに適当な、代表的なアルキル、置換
アルキルおよびシクロアルキルハライドには、例として、１−ヨード−２−メチ
ルプロパン、ブロモ酢酸メチル、１−クロロ−３，３−ジメチル−２−ブタノン
、１−クロロ−４−フェニルブタン、ブロモメチルシクロプロパン、１−ブロモ
−２，２，２−トリフルオロエタン、ブロモシクロヘキサン、１−ブルモヘキサ
ンなどが含まれる。Representative alkyl, substituted alkyl and cycloalkyl halides suitable for use in this N-alkylation reaction include, by way of example, 1-iodo-2-methylpropane, methyl bromoacetate, 1-chloro- 3,3-dimethyl-2-butanone, 1-chloro-4-phenylbutane, bromomethylcyclopropane, 1-bromo-2,2,2-trifluoroethane, bromocyclohexane, 1-bromomohexane and the like are included.

【０１１９】 次いで、慣用の方法および試薬を用いてＮ−Ｂｏｃ保護基を除去し、５−アミ
ノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６
−オン９を得る。この脱保護反応は一般に、不活性希釈剤、例えば１，４−ジオ
キサン中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約２〜約８時間、Ｎ−Ｂｏｃ化合
物１３を無水の塩化水素で処理することによって行う。周知の手法、例えば再結
晶および／またはクロマトグラフィーを利用して、得られた５−アミノ−７−ア
ルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン９を
精製するのが一般的である。The N-Boc protecting group was then removed using conventional methods and reagents to give 5-amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6.
-Get on 9 . This deprotection reaction is generally carried out in an inert diluent such as 1,4-dioxane at a temperature in the range of about 0 ° C. to about 50 ° C. for about 2 to about 8 hours N-Boc compound 13 Is treated with anhydrous hydrogen chloride. The resulting 5-amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 is purified using well known techniques such as recrystallization and / or chromatography. It is common to do.

【０１２０】 また反応式３に記載のように、５−アミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン９をアジ化物転移反応によって
製造することもできる。反応式３ In addition, as described in Reaction Scheme 3, 5-amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 is prepared by an azide transfer reaction. You can also Reaction formula 3

【化３６】 [Chemical 36]

【０１２１】 反応式３に示されるように、慣用の試薬および条件を用いて５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｄ］アゼピン−６−オン６をまず上記のようにＮ−アル
キル化し、７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オン誘導体７を得る。As shown in Reaction Scheme 3, 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b. The d] azepin- 6 -one 6 is first N-alkylated as described above to give the 7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one derivative 7 .

【０１２２】 次いで、７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オン７をアジ化物転移試薬と反応させ、５−アジド−７−アルキル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１４を得る。典
型的には、この反応は、まず不活性希釈剤、例えばＴＨＦ中、約−９０℃〜約−
６０℃の範囲の温度で約０．２５〜約２．０時間、化合物７を過剰、好ましくは
約１．０〜１．５当量の適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミンなど
と接触させることによって行う。得られたアニオンを次いで、過剰、好ましくは
約１．１〜約１．２当量のアジ化物転移試薬、例えば２，４，６−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニルアジド（トリシルアジド（trisyl azide））で処理する
。この反応は、約−９０℃〜約−６０℃の範囲の温度で約０．２５〜約２．０時
間行うのが一般的である。次いで、典型的にはこの反応混合物を過剰の氷酢酸で
処理し、混合物を室温にまであたためた後、これを約３５℃〜約５０℃で約２〜
４時間加熱して、５−アジド−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン誘導体１４を得る。次いで、慣用の試薬および
条件を用いて上記のように化合物１４を還元し、５−アミノ−７−アルキル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン９を得る。The 7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 7 is then reacted with an azide transfer reagent to give 5-azido-7-alkyl-5.
, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 14 is obtained. Typically, this reaction is first carried out in an inert diluent such as THF from about -90 ° C to about-.
Compound 7 is contacted with excess, preferably from about 1.0 to 1.5 equivalents of a suitable base, such as lithium diisopropylamine for about 0.25 to about 2.0 hours at a temperature in the range of 60 ° C. . The resulting anion is then treated with excess, preferably from about 1.1 to about 1.2 equivalents of an azide transfer reagent such as 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl azide (trisyl azide). The reaction is typically carried out at a temperature in the range of about -90 ° C to about -60 ° C for about 0.25 to about 2.0 hours. The reaction mixture is then typically treated with an excess of glacial acetic acid and the mixture is allowed to warm to room temperature before it is allowed to warm at about 35 ° C to about 50 ° C for about 2 ° C.
After heating for 4 hours, 5-azido-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one derivative 14 is obtained. Compound 14 is then reduced as described above using conventional reagents and conditions to give 5-amino-7-alkyl-5.
, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 is obtained.

【０１２３】 所望であれば、５−アミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン９および関連化合物のアリール環を、水素化触
媒の存在下、水素で処理して部分的あるいは完全に飽和させてもよい。この反応
は一般に、触媒、例えばロジウム−炭素の存在下、化合物９を約１０〜約１００
ｐｓｉの気圧の水素で処理することによって行う。この反応は、典型的に、酢酸
エチル／酢酸（１：１）などのような適当な希釈剤中、約２０℃〜約１００℃の
温度で約１２〜９６時間行う。If desired, the aryl ring of 5-amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 and related compounds can be added in the presence of a hydrogenation catalyst. It may be partially or completely saturated by treatment with hydrogen. This reaction generally involves about 10 to about 100 Compound 9 in the presence of a catalyst such as rhodium-carbon.
It is carried out by treating with hydrogen at a pressure of psi. The reaction is typically performed in a suitable diluent such as ethyl acetate / acetic acid (1: 1) at a temperature of about 20 ° C. to about 100 ° C. for about 12 to 96 hours.

【０１２４】 多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムを製造した後、このα−アミノ基をモ
ノ−またはジペプチド誘導体（すなわちアミノ酸誘導体）とカップリングさせ、
ｎが１または２である式Ｉの製造化合物としてもよい。反応式４は代表的な多環
式α−アミノ−ε−カプロラクタム、すなわち化合物９とモノ−またはジペプチ
ド誘導体１５（式中、Ｒ²およびｎは上に定義される通りであり、Ｒ^{1 ’}はアミノ
保護基である）とのカップリングを示す。After preparing the polycyclic α-amino-ε-caprolactam, coupling the α-amino group with a mono- or dipeptide derivative (ie amino acid derivative),
It may be a compound of formula I wherein n is 1 or 2. Scheme 4 is a representative polycyclic α-amino-ε-caprolactam, ie compound 9 and a mono- or dipeptide derivative 15 where R ² and n are as defined above and R ^{1 '} is Amino protecting group).

【０１２５】反応式４ Reaction formula 4

【化３７】 [Chemical 37]

【０１２６】 反応式４に示されるように、５−アミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン９をモノ−またはジペプチド１５ とカップリングさせ、アミド化合物１６を得る。この反応は一般に、一般にトリ
アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミンの存在下、慣用のカップリ
ング反応条件下で、少なくとも一化学量論量のアミノ化合物９およびモノ−また
はジペプチド１５を標準的カップリング試薬と反応させることによって行う。場
合により、周知のカップリング促進剤、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを本反応において用いてもよい。典型的
に、このカップリング反応は、不活性希釈剤、例えばＴＨＦ中、約０℃〜約６０
℃の範囲の温度で約１〜約７２時間行い、アミド化合物１６を得る。As shown in Reaction Scheme 4, 5-amino-7-alkyl-5,7-dihydro-
6H-Dibenzo [b, d] azepin-6-one 9 is coupled with mono- or dipeptide 15 to give amide compound 16 . This reaction is generally carried out under conventional coupling reaction conditions, generally in the presence of a trialkylamine such as ethyldiisopropylamine, with at least one stoichiometric amount of amino compound 9 and mono- or dipeptide 15 with a standard coupling reagent. It is carried out by reacting. In some cases, well known coupling promoters such as N-hydroxysuccinimide,
1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used in this reaction. Typically, the coupling reaction is carried out in an inert diluent such as THF from about 0 ° C to about 60 ° C.
Carrying out at a temperature in the range of ° C for about 1 to about 72 hours gives the amide compound 16 .

【０１２７】 適当なカップリング試薬には、例として、カルボジイミド、例えばエチル−３
−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など、
および他の周知のカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）などが含まれる。また、カップ
リング剤を固形支持体と結合させてもよい。例えば、ポリマー支持形態のＥＤＣ
は、Tetrahedron Letters 1993, 34(48), 7685¹¹に記載されている。さらに１−
（３−（１−ピロリジニル）プロピル−３−エチルカルボジイミド（ＰＥＰＣ）
およびその対応するポリマー支持形態をカップリング剤として用いてもよい。Ｐ
ＥＰＣはまず、エチル イソシアネートを１−（３−アミノプロピル）ピロリジ
ンと反応させることによって簡単に製造することができる。得られた尿素を４−
トルエンスルホニルクロライドで処理して、ＰＥＰＣを得る。ＰＥＰＣを適当な
樹脂、例えばクロロメチル化スチレン／ジビニルベンゼン樹脂（ Merrifield's
樹脂）と標準条件下で反応させ、ポリマー支持形態を製造し、所望の試薬を得る
。この方法は、引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される、１９９６
年６月１４日提出の米国仮出願第６０／０１９，７９０号¹²に、より完全に記載
されている。Suitable coupling reagents include, by way of example, carbodiimides such as ethyl-3.
-(3-dimethylamino) propylcarbodiimide (EDC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), etc.,
And other well known coupling agents such as N, N′-carbonyldiimidazole, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EED
Q), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and the like. Also, the coupling agent may be bound to the solid support. For example, a polymer-supported form of EDC
Are described in Tetrahedron Letters 1993, 34 (48), 7685 ¹¹ . 1-
(3- (1-pyrrolidinyl) propyl-3-ethylcarbodiimide (PEPC)
And their corresponding polymeric support forms may be used as coupling agents. P
EPC can be simply prepared by first reacting ethyl isocyanate with 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine. The obtained urea is 4-
Treatment with toluenesulfonyl chloride gives PEPC. PEPC is a suitable resin, such as chloromethylated styrene / divinylbenzene resin (Merrifield's
Resin) under standard conditions to produce a polymer-supported form to give the desired reagents. This method is described in 1996, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
US Provisional Application No. 60 / 019,790 No. ¹² of the year June 14 submission, are more fully described.

【０１２８】 このカップリング反応に用いられるモノ−またはジペプチド誘導体は市販され
ているか、あるいは市販の出発物質から慣用の手法および試薬を用いて製造する
ことができる。モノおよびジペプチド誘導体は天然発生および非天然アミノ酸由
来であってよい。例えば、適当なモノペプチド誘導体（すなわちアミノ酸誘導体
）には、例として、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−Ｌ−バリン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシン
、Ｎ−Ｂｏｃ−tert−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン、Ｎ−Ｂｏｃ
−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ
−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸β
−tert−ブチルエステル、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎε−Ｃｂｚ−Ｌ−リシン、Ｎ−Ｂｏｃ
−ノルロイシンなどが含まれる。ジペプチドの例には、単に例として、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−グリシニル−Ｌ−アラニン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル−Ｌ−アラニン、
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル−Ｌ−バリン、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシニル−Ｌ−フェ
ニルグリシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシニル−Ｌ−バリンなどが含まれ
る。The mono- or dipeptide derivatives used in this coupling reaction are either commercially available or can be prepared from commercially available starting materials using conventional techniques and reagents. Mono- and dipeptide derivatives may be derived from naturally occurring and unnatural amino acids. For example, suitable monopeptide derivatives (ie amino acid derivatives) include, by way of example, N-Boc-glycine, N-Boc-L-alanine, NB.
oc-L-valine, N-Boc-L-leucine, N-Boc-L-isoleucine, N-Boc-tert-L-leucine, N-Boc-L-methionine, N-Boc
-L-phenylalanine, N-Boc-L-phenylglycine, N-Boc-L
-Aspartic acid β-tert-butyl ester, N-Boc-L-glutamic acid β
-Tert-butyl ester, N-Boc-Nε-Cbz-L-lysine, N-Boc
-Includes norleucine and the like. Examples of dipeptides include, by way of example only, N-Bo.
c-glycinyl-L-alanine, N-Boc-L-alaninyl-L-alanine,
N-Boc-L-alaninyl-L-valine, N-Boc-glycinyl-L-phenylglycine, N-Boc-L-phenylglycinyl-L-valine and the like are included.

【０１２９】 一般に、アミド化合物１６が形成された後、アミノ保護基Ｒ^{1 ’}を除去し、ア
ミノ基を回復させる。例えば、Ｒ^{1 ’}が tert−ブトキシカルボニル基である場合
、不活性希釈剤、例えば１，４−ジオキサン中、化合物１６を無水の塩化水素で
処理してＮ−Ｂｏｃ基を除去することができる。この反応は一般に、約−１０℃
〜約１５℃の範囲の温度で塩化水素ガスを反応混合物に導入しながら行い、次い
で約１０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１〜約２４時間で行う。他のアミノ保護
基を当分野に周知の手法を利用して除去することができる。Generally, after the amide compound 16 is formed, the amino protecting group R ^{1 '} is removed and the amino group is restored. For example, if R ^{1 '} is a tert-butoxycarbonyl group, compound 16 can be treated with anhydrous hydrogen chloride in an inert diluent such as 1,4-dioxane to remove the N-Boc group. This reaction is generally at about -10 ° C.
To about 15 ° C with hydrogen chloride gas being introduced into the reaction mixture, then at a temperature in the range of about 10 ° C to about 60 ° C for about 1 to about 24 hours. Other amino protecting groups can be removed using techniques well known in the art.

【０１３０】 所望であれば、慣用の試薬および手法を用いて式ＩＩで示されるデオキシ誘導
体を製造することもできる。このような化合物の合成は、引用によりその全開示
内容が本明細書中に包含される、本明細書と同日に提出された米国特許出願第 号（標題「デオキシアミノ酸化合物、該化合物を含む医薬組成物および、該
化合物を用いて、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害
する方法」、Attorney Docket 第002010-136号）および以下に記載の実施例に、
より完全に記載されている。If desired, conventional reagents and procedures can also be used to prepare the deoxy derivatives of formula II. The synthesis of such compounds is described in U.S. patent application Ser. No. Compositions and methods of using the compounds to inhibit the release of β-amyloid peptide and / or its synthesis ", Attorney Docket No. 002010-136) and the examples described below,
It is more fully described.

【０１３１】 本発明の多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムが１個またはそれ以上のキラ
ル中心を有し得ることは当業者には明らかであろう。典型的には、このような化
合物はラセミ混合物として製造される。しかし、所望であれば、該化合物を純粋
な立体異性体、すなわち個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、
あるいは立体異性体に富む混合物として製造あるいは単離することができる。式
Ｉで示される多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムのこのようなすべての立体
異性体（および立体異性体に富む混合物）は本発明の範囲内に含まれる。例えば
、場合により、当分野に周知の活性な出発物質または立体選択的試薬を用いて純
粋な立体異性体（または立体異性体に富む混合物）を製造してもよい。別法とし
て、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて、該化
合物のラセミ混合物を分離することができる。It will be apparent to those skilled in the art that the polycyclic α-amino-ε-caprolactams of the present invention can have one or more chiral centers. Typically such compounds are prepared as a racemic mixture. However, if desired, the compound may be used as a pure stereoisomer, i.e. as an individual enantiomer or diastereomer,
Alternatively, it can be produced or isolated as a mixture enriched in stereoisomers. All such stereoisomers (and stereoisomer-rich mixtures) of the polycyclic α-amino-ε-caprolactam of formula I are included within the scope of the present invention. For example, pure stereoisomers (or stereoisomer-enriched mixtures) may optionally be prepared using active starting materials or stereoselective reagents well known in the art. Alternatively, for example, chiral column chromatography, chiral resolving agents and the like can be used to separate racemic mixtures of the compounds.

【０１３２】有用性 本発明の化合物は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成の
阻害剤を製造するための合成中間体として有用である。したがって、本発明の中
間体は、例えばヒトを含む哺乳類におけるアルツハイマー疾患を診断し、ならび
に処置するのに有用な化合物の製造において有用である。Utility The compounds of the present invention are useful as synthetic intermediates for the production of inhibitors of β-amyloid peptide release and / or its synthesis. Accordingly, the intermediates of the present invention are useful in the manufacture of compounds useful for diagnosing as well as treating Alzheimer's disease in mammals, including, for example, humans.

【０１３３】 例えば、β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成の阻害剤の製造
に本発明の種々の化合物を使用することは、引用によりその全開示内容が本明細
書中に包含される、１９９７年１２月１９日提出の米国特許出願第０８／９９６
，４２２号¹³に記載されている。For example, the use of various compounds of the present invention in the manufacture of inhibitors of β-amyloid peptide release and / or its synthesis is incorporated herein by reference in its entirety. Patent Application No. 08/996 filed Dec. 19, 2014
It is described in 422 No. ^13.

【０１３４】 以下に合成実施例および生物学的実施例を挙げ、本発明を例示するが、いかな
る意味においても、これらを本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない
。The present invention is illustrated by the following synthetic and biological examples, which should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.

【０１３５】 実施例 以下の実施例では、特に記載しない限り、以下の略語は次の意味を有するもの
とする。すべての他の略語はその一般的に許容される意味を有する。 ＢＥＭＰ＝２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル
ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウム ヘキサフルオロホスフェイト ｂｄ＝ブロード二重項（スペクトル） ｂｓ＝ブロード一重項（スペクトル） ℃＝摂氏の度 ｃａｌｃｄ＝計算値 δ＝テトラメチルシランからダウンフィールドの化学シフト（パーツパーミリ
オン） ｄ＝二重項（スペクトル） ｄｄ＝二重項の二重項（スペクトル） ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣ＝エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ｅｅ＝エナンチオマー過剰 ｅｑ＝当量 Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ｇ＝グラム ｈ＝時間 ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンまたはビス（ト
リメチルシリル）アミン ＨＯＡｃ＝酢酸 ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー Hunig's base＝ジイソプロピルエチルアミン ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール Ｌ＝リットル ｍ＝多重項（スペクトル） Ｍ＝モル／Ｌ ｍａｘ＝最大値 Ｍｅ＝メチル ｍｅｑ＝ミリ当量 ｍｇ＝ミリグラム ｍＬ＝ミリリットル ｍｍ＝ミリメートル ｍｍｏｌ＝ミリモル ＭＷ＝分子量 Ｎ＝規定 ｎｇ＝ナノグラム ｎｍ＝ナトメートル ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＯＤ＝光学密度 ＰＥＰＣ＝１−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）−３−エチルカルボジ
イミド ＰＰ−ＨＯＢＴ＝ピペリジン−ピペリジン−１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル ｐｓｉ＝ポンド毎平方インチ(pounds per square inch) Φ＝フェニル ｑ＝四重項（スペクトル） quint.＝五重項 ｒｐｍ＝回転数／分 ｓ＝一重項（スペクトル） ｔ＝三重項（スペクトル） ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃまたはＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー μＬ＝マイクロリットル ＵＶ＝紫外EXAMPLES In the examples below, unless otherwise stated, the following abbreviations have the following meanings. All other abbreviations have their generally accepted meanings. BEMP = 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine Boc = tert-butoxycarbonyl BOP = benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro Phosphate bd = broad doublet (spectrum) bs = broad singlet (spectrum) ° C = degrees Celsius calcd = calculated value δ = chemical shift downfield from tetramethylsilane (parts per million) d = doublet ( Spectrum) dd = doublet of doublet (spectrum) DIC = diisopropylcarbodiimide DIPEA = diisopropylethylamine DMF = dimethylformamide DMAP = dimethylaminopyridine DMSO = dimethylsulfoxide EDC = ethyl 1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ee = enantiomeric excess eq = equivalent Et = ethyl EtOAc = ethyl acetate g = gram h = hour HMDS = 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane or bis (Trimethylsilyl) amine HOAc = acetic acid HOBt = 1-hydroxybenzotriazole hydrate HPLC = high performance liquid chromatography Hunig's base = diisopropylethylamine IPA = isopropyl alcohol L = liter m = multiplet (spectrum) M = mol / L max = Maximum value Me = methyl meq = milliequivalent mg = milligram mL = milliliter mm = millimeter mmol = millimol MW = molecular weight N = definition ng = nanogram nm = natometer NMR = nuclear magnetic resonance OD = optical density PEPC 1- (3- (1-pyrrolidinyl) propyl) -3-ethylcarbodiimide PP-HOBT = piperidine-piperidine-1-hydroxybenzotriazole psi = pounds per square inch Φ = phenyl q = quartet (Spectrum) quint. = Quintet rpm = rpm / min s = singlet (spectrum) t = triplet (spectrum) TFA = trifluoroacetic acid THF = tetrahydrofuran tlc or TLC = thin layer chromatography μL = microliter UV = Ultraviolet

【０１３６】 さらに、以下の略語を用いて、化合物および試薬の販売元を示す： Aldrich＝Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue,
Milwaukee, WI 53233 USA Fluka＝Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779
USA Lancaster＝Lancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 U
SA Sigma＝Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA Bachem＝Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gu
lph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA Novabiochem＝Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Roa
d, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087。In addition, the following abbreviations are used to indicate vendors of compounds and reagents: Aldrich = Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue,
Milwaukee, WI 53233 USA Fluka = Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779
USA Lancaster ＝ Lancaster Synthesis, Inc., PO Box 100 Windham, NH 03087 U
SA Sigma ＝ Sigma, PO Box 14508, St. Louis MO 63178 USA Bachem ＝ Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gu
lph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA Novabiochem = Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Roa
d, PO Box 12087, La Jolla CA 92039-2087.

【０１３７】 以下の実施例では、（特に記載しない限り）すべての温度は摂氏の度である。
次の一般的手法は、以下の実施例に記載の化合物を製造するために用いられたも
のである。In the examples below, all temperatures are in degrees Celsius (unless otherwise noted).
The following general procedure was used to prepare the compounds described in the examples below.

【０１３８】 一般的手法Ａ ５−アミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼ
ピン−６−オン誘導体の製造 工程Ａ：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］アゼピン−６−オン（３０mmol）の攪拌溶液に、９７％ ＮａＨ（１.０８ｇ
、４５mmol）を少しずつ加えた。直ちに気泡が生じ、その後、大量の沈殿が生じ
た。１０分後、アルキルハライド（３３mmol）を加えた。沈殿はすぐに溶解し、
約１０分間の間に透明な溶液が得られた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで
３０℃で rotavap を用い、可能な限り完全に蒸発させた。残留物に酢酸エチル
（１００ｍＬ）を加え、混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過および濃縮後、残留物を通常にクロマトグラフィーし、７−アルキ
ル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを得た。General Procedure A Preparation of 5-Amino-7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Derivatives Step A : 5,7- in DMF (150 mL) Dihydro-6H-dibenzo [b,
d] To a stirred solution of azepin-6-one (30 mmol), 97% NaH (1.08 g
, 45 mmol) was added in small portions. Bubbles formed immediately followed by a large amount of precipitation. After 10 minutes, alkyl halide (33 mmol) was added. The precipitate dissolves immediately,
A clear solution was obtained in about 10 minutes. The reaction mixture was stirred overnight and then evaporated at 30 ° C. using a rotavap as completely as possible. Ethyl acetate (100 mL) was added to the residue, the mixture was washed with water, brine and dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration, the residue was routinely chromatographed to give 7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one.

【０１３９】 工程Ｂ：工程Ａで得られた７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１当量）をＴＨＦに溶解し、亜硝酸イソアミル
（１．２当量）を加えた。この混合物を氷浴中で０℃にまで冷却した。ＮａＨＭ
ＤＳ（１．１当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。１時間あるいは反応が完了する
まで攪拌した後、この混合物を濃縮し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製した。 Step B : 7-alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one (1 equivalent) obtained in Step A was dissolved in THF and isoamyl nitrite (1 .2 eq.) Was added. The mixture was cooled to 0 ° C in an ice bath. NaHM
DS (1.1 eq, 1M in THF) was added dropwise. After stirring for 1 h or until the reaction is complete, the mixture is concentrated and then acidified with 1N HCl, EtO.
Extracted with Ac. The organic phase was dried and concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography.

【０１４０】 工程Ｃ：工程Ｂで得られたオキシムをＥｔＯＨ／ＮＨ₃(２０：１）に溶解し、
ボンベ（bomb）中、ラネーニッケルおよび水素（５００psi）を用いて、１００
℃で１０時間水素化した。得られた混合物をろ過し、濃縮して、粗製の生成物を
得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。 Step C : The oxime obtained in Step B is dissolved in EtOH / NH ₃ (20: 1),
Raney nickel and hydrogen (500 psi) in a bomb to 100
Hydrogenated at 0 ° C for 10 hours. The resulting mixture was filtered and concentrated to give a crude product which was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

【０１４１】 一般的手法Ｂ フルオロ置換 ５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−
オン誘導体の製造 Robin D. Clark and Jahangir, Tetrahedron 1993, 49(7), 1351-1356¹⁴に記
載の手法を修正して用いた。具体的には、適当な置換Ｎ−Boc−２−アミノ−２'
−メチルビフェニルをＴＨＦに溶解し、−７８℃にまで冷却した。温度を−６５
℃以下に維持したまま、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ、２
．２当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を−２５℃にまであたため、この
温度で１時間攪拌した。混合物を−７８℃にまで冷却した。この混合物に乾燥Ｃ
Ｏ₂気泡を３０秒間通した。この混合物を室温にまであたため、次いで水で慎重
にクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した後、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調
節した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して、粗製の
物質を得た。この粗製の物質をメタノールに溶解し、この溶液をＨＣｌで飽和さ
せた。この混合物を還流温度で１２時間加熱し、次いで冷却した。この混合物を
濃縮し、粗製のラクタムを得、これをクロマトグラフィーまたは結晶化によって
精製した。General Procedure B Fluoro-substituted 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6-
Production of on-derivative The method described in Robin D. Clark and Jahangir, Tetrahedron 1993, 49 (7), 1351-1356 ¹⁴ was modified and used. Specifically, a suitable substituted N-Boc-2-amino-2 '
-Methylbiphenyl was dissolved in THF and cooled to -78 ° C. Temperature is -65
Sec-butyllithium (1.3M in cyclohexane, 2M
． 2 eq) was added slowly. The resulting mixture was warmed to -25 ° C and stirred at this temperature for 1 hour. The mixture was cooled to -78 ° C. Dry C on this mixture
O ₂ bubbles were bubbled through for 30 seconds. The mixture was warmed to room temperature and then carefully quenched with water. The mixture was concentrated under reduced pressure and then adjusted to pH 3 with 1N HCl. The mixture was extracted with EtOAc and the organic phase was dried and concentrated to give crude material. The crude material was dissolved in methanol and the solution was saturated with HCl. The mixture was heated at reflux temperature for 12 hours and then cooled. The mixture was concentrated to give the crude lactam, which was purified by chromatography or crystallization.

【０１４２】 一般的手法Ｃ ５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オンの分割 丸底フラスコ中、メタノール中のラセミ遊離塩基アミン（１．０当量）、次い
でジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（１．０当量）を加えた。この混合
物を減圧下で濃縮して残留物を得、適当量のメタノールに溶解し、室温で雰囲気
に暴露しながら攪拌した（８〜７２時間）。固形物をろ過によって取り出した。
０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１５％ アセトニトリルおよび８５％ Ｈ₂Ｏを
用い、流速１．０ｍＬ／分、３５℃でのキラルＨＰＬＣ（Chiracel ODR）により
、エナンチオマー過剰を測定した。次いで、分割されたジ−ｐ−トルオイル−Ｄ
−酒石酸塩をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ₃に溶解し、ｐＨ９〜１０にした
。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで再び洗浄した
。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下
で濃縮した。遊離のアミン化合物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．０
当量）を加えた。この塩を減圧下で濃縮し、得られたフィルムをＥｔＯＡｃでト
リチュレートした。ＨＣｌ塩をろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。キラルＨＰＬＣ
によってｅｅを測定した。またこの一般的手法を用いて、他の５−アミノ−７−
アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを
分割することができる。General Procedure C Resolution of 5-Amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Racemic free base amine (1 0.0 eq), followed by di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate (1.0 eq). The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was dissolved in an appropriate amount of methanol and stirred at room temperature with exposure to the atmosphere (8-72 hours). The solid was removed by filtration.
Enantiomeric excess was measured by chiral HPLC (Chiracel ODR) at 35 ° C. with 15% acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid and 85% H ₂ O at a flow rate of 1.0 mL / min. Then the divided di-p-toluoyl-D
- tartrate salt was dissolved in EtOAc and saturated NaHCO _3, and the pH 9-10. The layers were separated and the organic layer was washed again with saturated NaHCO ₃ , H ₂ O and brine. The organic layer was dried over MgSO _4, and removed by filtration of the drying agent. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The free amine compound was dissolved in MeOH and HCl (12M, 1.0
Equivalent) was added. The salt was concentrated under reduced pressure and the resulting film was triturated with EtOAc. The HCl salt was filtered and rinsed with EtOAc. Chiral HPLC
Was measured by ee. Also, using this general procedure, other 5-amino-7-
Alkyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-ones can be resolved.

【０１４３】 一般的手法Ｄ ＥＤＣカップリング手法 窒素雰囲気下、丸底フラスコにＴＨＦ中のカルボン酸（１．０当量）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量）およびアミン（１．０当量）を入
れた。十分攪拌した混合物に、適量（遊離のアミンに関しては１．１当量、塩酸
アミン塩に関しては２．２当量）の塩基、例えば Hunig's 塩基、次いでＥＤＣ
（１．１当量）を加えた。室温で４〜１７時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去
し、残留物を酢酸エチル（または同様の溶媒）および水に取り、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。General Procedure D EDC Coupling Procedure Under a nitrogen atmosphere, a carboxylic acid in THF (1.0 eq), hydroxybenzotriazole hydrate (1.1 eq) and amine (1.0 eq) in a round bottom flask. ) Was put. To the well-stirred mixture was added an appropriate amount of base (1.1 eq for free amine, 2.2 eq for amine hydrochloride salt), eg Hunig's base, then EDC.
(1.1 eq) was added. After stirring at room temperature for 4-17 hours, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was taken up in ethyl acetate (or similar solvent) and water, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 1N HCl, brine, sodium sulfate. Dry over anhydrous and remove the solvent under reduced pressure to give the product.

【０１４４】 一般的手法Ｅ Ｎ−Boc 除去手法 氷浴で〜１０℃にまで冷却しながら、Ｎ₂雰囲気下で１０〜１５分間、１，４
−ジオキサン中のＮ−Boc 化合物の攪拌溶液（０．０３〜０．０９Ｍ）に無水の
ＨＣｌの気流を通した。冷却浴を取り除き、この溶液を２〜２４時間攪拌しなが
ら、室温にまであたため、ＴＬＣによって出発物質の消費をモニターした。この
溶液を濃縮し（、いくつかの場合では、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで再濃縮し、
６０℃〜７０℃の減圧オーブンに静置し、ほとんどの残留ジオキサンを除去し）
た。一般にこの残留物をさらに精製することなしに用いた。General Procedure E N-Boc Removal Procedure Cooling to -10 ° C in an ice bath, under N ₂ atmosphere for 10-15 minutes, 1,4.
A stream of anhydrous HCl was passed through a stirred solution (0.03-0.09M) of the N-Boc compound in dioxane. The cooling bath was removed and the solution was stirred for 2 to 24 hours while warming to room temperature, thus monitoring the consumption of starting material by TLC. The solution was concentrated (in some cases dissolved in CH ₂ Cl ₂ and then reconcentrated,
Leave it in a vacuum oven at 60 ° C to 70 ° C to remove most of the residual dioxane)
It was Generally this residue was used without further purification.

【０１４５】 一般的手法Ｆ ピリジン化合物の還元およびその後のアシル化 工程Ａ−ピリジン化合物の還元 置換ピリジン塩酸塩をエタノールに溶解した。ロジウム−アルミナを加え、混
合物を６０psiの水素雰囲気下、４０℃で６〜１８時間、振とうした。この混合
物をろ過し、濃縮して、工程Ｂで用いる粗製の生成物を得た。General Procedure F Reduction of Pyridine Compounds and Subsequent Acylation Step A-Reduction of Pyridine Compounds Substituted pyridine hydrochloride was dissolved in ethanol. Rhodium-alumina was added and the mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at 60 psi at 40 ° C for 6-18 hours. The mixture was filtered and concentrated to give the crude product used in Step B.

【０１４６】 工程Ｂ−ピペリジン化合物のアシル化 工程Ａで得られた粗製の生成物を、クロロホルムおよび重炭酸ナトリウム飽和
水溶液の混合物中で強く攪拌した。クロロアセチルクロライド(約１．１当量)を
滴加した。得られた混合物を１時間攪拌した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮し
て粗製の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。Step B-Acylation of the Piperidine Compound The crude product obtained in Step A was stirred vigorously in a mixture of chloroform and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Chloroacetyl chloride (about 1.1 eq) was added dropwise. The resulting mixture was stirred for 1 hour. The organic phase was separated, dried and concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography.

【０１４７】 一般的手法Ｇ フリーデル−クラフツアルキル化 適当な置換クロロアセトアミド（１当量）および三塩化アルミニウム（２．４
当量）をｏ−ジクロロベンゼン中で攪拌した。この混合物を１５０℃〜還流温度
で１〜４時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで氷に注いだ。混合物をメチ
レンクロライドで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して粗製の生成物を得、これを
結晶化あるいはクロマトグラフィーによって精製した。General Procedure G Friedel-Crafts Alkylation Appropriately substituted chloroacetamide (1 equivalent) and aluminum trichloride (2.4
(Eq.) Was stirred in o-dichlorobenzene. The mixture was heated at 150 ° C. to reflux temperature for 1-4 hours. The mixture was cooled then poured onto ice. The mixture was extracted with methylene chloride, the organic phase was dried and concentrated to give the crude product, which was purified by crystallization or chromatography.

【０１４８】 一般的手法Ｈ アジ化物転移 ラクタム出発物質をＴＨＦに溶解し、攪拌溶液を−７８℃にまで冷却した。適
当な塩基、例えばリチウム ジイソプロピルアミン（１．１当量）をゆっくり加
えた。この混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ中のトリシルアジド（１．１当量
）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。氷酢酸（
４．２当量）を加え、混合物を室温にまであたためた。この混合物を４０℃にま
で加熱し、この温度で２〜４時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機相を乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これをシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した。General Procedure H Azide Transfer The lactam starting material was dissolved in THF and the stirred solution was cooled to -78 ° C. A suitable base such as lithium diisopropylamine (1.1 eq) was added slowly. The mixture was stirred for 30 minutes. A solution of trisyl azide (1.1 eq) in THF was added dropwise. The resulting mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Glacial acetic acid (
4.2 eq.) Was added and the mixture was warmed to room temperature. The mixture was heated to 40 ° C. and stirred at this temperature for 2-4 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried and concentrated to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography.

【０１４９】 一般的手法Ｉ アジ化物還元 出発アジ化化合物（１当量）を４％ 水／ＴＨＦに溶解した。トリフェニルホ
スフィン（２．８当量）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物
を希塩酸水溶液で抽出した。水相をエーテルで洗浄した後、水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ９〜１０に調節した。この混合物をメチレンクロライドで抽出した。
有機相を乾燥し、濃縮して、粗製のアミン化合物を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製した。General Procedure I Azide Reduction The starting azide compound (1 eq) was dissolved in 4% water / THF. Triphenylphosphine (2.8 eq) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was extracted with dilute aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous phase was washed with ether and then adjusted to pH 9-10 with aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted with methylene chloride.
The organic phase was dried and concentrated to give the crude amine compound, which was purified by silica gel chromatography.

【０１５０】 実施例１ ５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オンの合成 丸底フラスコにＤＭＦ ９．０ｍＬ中の水素化ナトリウム（０．２９５ｇ、７
．４６mmol）を入れ、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−
６−オン（１．３ｇ、６．２２mmol）（ＣＡＳ♯２００１１−９０−９、R.F.C.
Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹およびその引用文献
に記載されているように製造）で処理した。６０℃で１時間攪拌した後、この溶
液をヨウ化メチル（１．１６ｍＬ、１８．６mmol）で処理し、暗所で１７時間攪
拌を続けた。冷却後、この反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏで希釈し、ＮａＨＳＯ₄溶
液、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）に付し、標題化合物０．８８５ｇ（６３％）を無色
の固形物として得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．４７（
ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ（ＭＷ＝２２３．２７）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２２３。
元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯとして）；計算値：Ｃ，８０．６９ Ｈ，５．８７ Ｎ
，６．２７。実測値：Ｃ，８０．１１ Ｈ，５．９５ Ｎ，６．２３。Example 1 Synthesis of 5-amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-7-Methyl-5,7-dihydro- Synthesis of 6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Sodium hydride (0.295 g, 7 in 9 mL DMF in a round bottom flask).
． 46 mmol) and added 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-
6-one (1.3 g, 6.22 mmol) (CAS # 20011-90-9, RFC
Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, and processed in the manufacturing) as described in 667-670 ⁹ and references cited therein. After stirring for 1 hour at 60 ° C., the solution was treated with methyl iodide (1.16 mL, 18.6 mmol) and stirring was continued for 17 hours in the dark. After cooling, the reaction was diluted with CH ₂ Cl ₂ / H ₂ O, washed with NaHSO ₄ solution, water and dried over Na ₂ SO ₄ . Evaporation and flash chromatography (SiO ₂ , CHCl ₃ ) gave 0.885 g (63%) of the title compound as a colorless solid. The physical data were as follows: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.62 (d, 2H), 7.26-7.47 (
m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H). _{C 15 H 13 NO (MW =} 223.27); mass spectroscopy (MH +) 223.
Elemental analysis (as C ₁₅ H ₁₃ NO); Calculated value: C, 80.69 H, 5.87 N
, 6.27. Found: C, 80.11 H, 5.95 N, 6.23.

【０１５１】 工程Ｂ− ７−メチル−５−オキシモ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 工程Ａの生成物（０．７００ｇ、３．１４mmol）をトルエン２０ｍＬに溶解し
、亜硝酸ブチル（０．７３３ｍＬ、６．２８mmol）で処理した。反応温度を０℃
にまで下げ、この溶液をＮ₂雰囲気下、ＫＨＭＤＳ（９．４２ｍＬ、０．５Ｍ）
で処理した。１時間攪拌した後、反応をＮａＨＳＯ₄飽和溶液でクエンチし、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂で希釈し、分離した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、標題化合物をクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製し、
無色の固形物０．５９ｇ（８０％）を得た。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂（ＭＷ＝２５２．２７５）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５
２。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として）；計算値：Ｃ，７１．４２ Ｈ，４．７９
Ｎ，１１．１０。実測値：Ｃ，７１．２４ Ｈ，４．６９ Ｎ，１０．８７。Step B-7-Methyl-5-oximo-5,7-dihydro-6H-dibenzo [
Synthesis of [b, d] azepin-6-one The product of Step A (0.700 g, 3.14 mmol) was dissolved in 20 mL of toluene and treated with butyl nitrite (0.733 mL, 6.28 mmol). Reaction temperature 0 ℃
And the solution under K ₂ atmosphere with KHMDS (9.42 mL, 0.5 M).
Processed in. After stirring for 1 hour, the reaction was quenched with saturated NaHSO ₄ solution, C
Diluted with H ₂ Cl ₂ and separated. The organic layer is dried over Na ₂ SO ₄ and the title compound is purified by chromatography (SiO ₂ , CHCl ₃ / MeOH 98: 2),
0.59 g (80%) of a colorless solid was obtained. The physical data were as follows: C ₁₅ H ₁₂ N ₂ O ₂ (MW = 252.275); mass spectral analysis (MH +) 25.
2. Elemental analysis (C ₁₅ H ₁₂ N ₂ as O _2); Calculated: C, 71.42 H, 4.79
N, 11.10. Found: C, 71.24 H, 4.69 N, 10.87.

【０１５２】 工程Ｃ− ５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ｂで得られた生成物（０．９９ｇ、３．９２mmol）を Parr 装置中、３５
psi下、３Ａエタノール中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４６ｇ）で水素化した。３２
時間後、反応混合物をセライトプラグを通してろ過し、ろ液を蒸発させて泡沫に
し、Ｅｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液で処理した。得られた無色の固形物を
ろ過し、冷Ｅｔ₂Ｏですすぎ、減圧乾燥して、標題化合物０．６６ｇ（６１％）
を得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝９．１１（ｂｓ，３Ｈ）、７．７８−７．
４１（ｍ，８Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ（ＭＷ＝２７４．７５３）；質量スペクトル分析（ＭＨ
＋ 遊離塩基）２３８。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌとして）；計算値：Ｃ，６５．５７ Ｈ，５
．５０ Ｎ，１０．１９ 実測値：Ｃ，６５．２７ Ｈ，５．６７ Ｎ，１０．
１３。Step C-5-Amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b
, D] Synthesis of azepin-6-one hydrochloride The product obtained in Step B (0.99 g, 3.92 mmol) was used in a Parr apparatus in 35
Hydrogenated with 10% Pd / C (0.46 g) in 3A ethanol under psi. 32
After time, the reaction mixture was filtered through a Celite plug, the filtrate was evaporated to a foam and treated with a saturated solution of HCl (g) in Et ₂ O. The colorless solid obtained was filtered, rinsed with cold Et ₂ O and dried under reduced pressure to give 0.66 g (61%) of the title compound.
Got The physical data were as follows: ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 9.11 (bs, 3H), 7.78-7.
41 (m, 8H), 4.83 (s, 1H), 3.25 (s, 3H). C ₁₅ H ₁₄ N ₂ O.HCl (MW = 274.753); mass spectrum analysis (MH
+ Free base) 238. Elemental analysis (as C ₁₅ H ₁₄ N ₂ O.HCl); Calculated value: C, 65.57 H, 5
． 50 N, 10.19 Found: C, 65.27 H, 5.67 N, 10.
13.

【０１５３】 実施例２ ５−（Ｓ）−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ
］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｃにしたがい、メタノール中のラセミ ５−アミノ−７−メチル−
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１．０当量
）およびジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（１．０当量）を用いて、標
題化合物を固形物として製造した。この生成物をろ過によって収集した。キラル
ＨＰＬＣによってエナンチオマー過剰を測定した。］ 物理的データは以下のようであった： エナンチオマー１：保持時間＝９．９７分 エナンチオマー２：保持時間＝８．６２分。 ＮＭＲデータは以下のようであった：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝９．３９（ｓ，２Ｈ）、７．７５−７．４２（
ｍ，８Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ（ＭＷ＝２７４．７５）；質量スペクトル分析（ＭＨ⁺）２３
９．１。 元素分析(Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₃として)；計算値：Ｃ，６５．５７；Ｈ，５．５０
；Ｎ，１０．２０；実測値：Ｃ，６５．５１，Ｈ，５．６１；Ｎ，１０．０１。Example 2 5- (S) -Amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d
] Synthesis of Azepin-6-one Hydrochloride According to General Procedure C, racemic 5-amino-7-methyl- in methanol
Using 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one (1.0 eq) and di-p-toluoyl-D-tartaric acid monohydrate (1.0 eq). The compound was prepared as a solid. The product was collected by filtration. Enantiomeric excess was measured by chiral HPLC. The physical data were as follows: Enantiomer 1: retention time = 9.97 min Enantiomer 2: retention time = 8.62 min. The NMR data were as follows: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 9.39 (s, 2H), 7.75-7.42 (
m, 8H), 4.80 (s, 1H), 3.30 (s, 3H). C ₁₅ H ₁₅ ClN ₂ O (MW = 274.75); mass spectrum analysis (MH ⁺ ) 23
9.1. Elemental analysis (C ₁₅ H ₁₅ ClN as ₂ O _3); Calculated: C, 65.57; H, 5.50
N, 10.20; Found: C, 65.51, H, 5.61; N, 10.01.

【０１５４】 実施例３ ５−（Ｎ−Boc−アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ
］アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− ５−ヨード−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オンの合成 （R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670⁹およびそ
の引用文献に記載のように製造された）５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｄ］アゼピン−６−オン（１．０ｇ、４．７７mmol）およびＥｔ₃Ｎ（２．６
６ｍＬ、１９．１２mmol）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、−１５℃で５．０分間攪拌
し、ＴＭＳＩ（１．３６ｍＬ、９．５４mmol）で処理した。１５分間攪拌した後
、Ｉ₂（１．８１ｇ、７．１６mmol）を一回で加え、この反応物を５〜１０℃に
まで３時間かけてあたためた。この反応を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃でクエンチし、ＣＨ₂
Ｃｌ₂で希釈し、分離した。有機相をＮａ₂ＳＯ₃およびＮａＨＳＯ₃で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥した。ろ過した後、有機相を約２０ｍＬにまで濃縮し、さらに２
０ｍＬのヘキサンで希釈した。標題化合物を、ろ過によって黄褐色沈殿として単
離し、あるいはクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１
）に付して黄色固形物を得ることができる。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５８
（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，３
Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＩＮＯ（ＭＷ＝３３５．１３９）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３３
６。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＩＮＯとして）；計算値：Ｃ，５０．１７ Ｈ，３．０１
Ｎ，４．１８。実測値：Ｃ，４９．９７ Ｈ，３．０１ Ｎ，４．０６。Example 3 5- (N-Boc-amino) -5,7-dihydro-6H, 7H-dibenzo [b, d
] Synthesis of Azepin-6-one Step A-5 Synthesis of 5-iodo-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one (RFC Brown, et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670 ⁹ and were prepared as described in references cited therein) 5,7-dihydro -6H- dibenzo [b
, D] azepin-6-one (1.0 g, 4.77 mmol) and Et ₃ N (2.6
A solution of 6 mL, 19.12 mmol) was stirred in CH ₂ Cl ₂ at −15 ° C. for 5.0 minutes and treated with TMSI (1.36 mL, 9.54 mmol). After stirring for 15 minutes, I ₂ (1.81 g, 7.16 mmol) was added in one portion and the reaction was warmed to 5-10 ° C. over 3 hours. The reaction was quenched with saturated Na ₂ SO ₃ and CH ₂
Diluted with Cl ₂ and separated. The organic phase was washed with Na ₂ SO ₃ and NaHSO ₃ ,
It was dried over gSO ₄ . After filtration, the organic phase was concentrated to about 20 mL and 2 more
Diluted with 0 mL hexane. The title compound is isolated by filtration as a tan precipitate or chromatographed (SiO ₂ , CHCl ₃ / MeOH, 99: 1).
) To give a yellow solid. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 8.05 (bs, 1H), 7.64-7.58.
(M, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3)
H), 7.11 (d, 1H), 5.79 (s, 1H). C ₁₄ H ₁₀ INO (MW = 335.139); mass spectrum analysis (MH +) 33
6. Elemental analysis (C ₁₄ H ₁₀ as INO); Calculated: C, 50.17 H, 3.01
N, 4.18. Found: C, 49.97 H, 3.01 N, 4.06.

【０１５５】 工程Ｂ− ５−アジド−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オンの合成 工程Ａで得られた生成物をＤＭＦに溶解し、１．２当量のＮａＮ₃で処理した
。２３℃で１７時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで希釈し、分
離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。熱ＥｔＯＡｃからトリチュレ
ートし、標題化合物を黄褐色粉末として得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，
１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）
、７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ（ＭＷ＝２５０．１３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５１。Step B-5-Azido-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Synthesis The product obtained in Step A was dissolved in DMF to give 1.2 equivalents. Treated with NaN ₃ . After stirring at 23 ° C. for 17 hours, the mixture was diluted with EtOAc / H ₂ O, separated, washed with brine and dried over MgSO ₄ . Trituration from hot EtOAc gave the title compound as a tan powder. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 10.51 (s, 1H), 7.72 (m,
1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.30 (m, 1H)
, 7.24 (m, 1H), 5.27 (s, 1H). _{C 14 H 10 N 4 O (} MW = 250.13); mass spectroscopy (MH +) 251.

【０１５６】 工程Ｃ− ５−（Ｎ−Boc−アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 工程Ｂで得られた生成物をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏに溶解し、３．０当量のＰｈ₃Ｐの存
在下、２３℃で１７時間攪拌した。この反応物を５０％ ＨＯＡｃ／トルエンで
希釈し、分離し、水層をトルエンで抽出し、蒸発させて油状残留物にした。１Ｎ
ＮａＯＨを加えて残留物のｐＨを７．０に調節し、得られたＨＯＡｃ塩を収集
し、減圧乾燥した。この塩を、ＴＨＦ中のジ−tert−ブチルジカルボナート（１
．０５当量)(Aldrich）およびＥｔ₃Ｎ（２．１当量）で処理した。２３℃で５時
間攪拌した後、この反応物をろ過し、標題化合物を無色の粉末として単離した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．６９−７．３１（ｍ，８Ｈ）、７．１１（
ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９
Ｈ）。 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃(ＭＷ＝３２４．１６)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３２５。Step C-5- (N-Boc-amino) -5,7-dihydro-6H, 7H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Synthesis of the product obtained in Step B in THF / It was dissolved in H ₂ O and stirred at 23 ° C. for 17 hours in the presence of 3.0 equivalents of Ph ₃ P. The reaction was diluted with 50% HOAc / toluene, separated and the aqueous layer was extracted with toluene and evaporated to an oily residue. 1N
The pH of the residue was adjusted to 7.0 with NaOH and the resulting HOAc salt was collected and dried under vacuum. This salt was added to di-tert-butyl dicarbonate (1
． Treated with 05 eq) (Aldrich) and Et ₃ N (2.1 eq). After stirring at 23 ° C. for 5 hours, the reaction was filtered and the title compound was isolated as a colorless powder. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 7.69-7.31 (m, 8H), 7.11 (
m, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.47 (s, 9)
H). _{C 19 H 20 N 2 O 3} (MW = 324.16); mass spectroscopy (MH +) 325.

【０１５７】 実施例４ ５−アミノ−７−（２−メチルプロピル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−アミノ）−７−（２−メチルプロピル）−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｄ］アゼピン−６−オンの合成 ＤＭＦ中の５−（Ｎ−Boc−アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（０．２ｇ、０．６１７mmol）（実施例３）の溶液
をＣｓ₂ＣＯ₃（０．２２ｇ、０．６７８mmol）で処理し、６０℃にまであたため
た。この反応混合物に１−ヨード−２−メチルプロパン（０．０７８ｍＬ、０．
６７８mmol）を加え、１７時間攪拌を継続した。２３℃に冷却後、この混合物を
ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。標題化合
物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ ９：１）によって精
製した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃(ＭＷ＝３８０．４１)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３８１。
元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃として）；計算値：Ｃ，７２．６１ Ｈ，７．４２
Ｎ，７．３６。実測値：Ｃ，７２．３１ Ｈ，７．６４ Ｎ，７．１７。Example 4 Synthesis of 5-amino-7- (2-methylpropyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Step A-5- (N-Boc- Amino) -7- (2-methylpropyl) -5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b. d] Synthesis of Azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [in DMF
b, and treated with d] azepin-6-one (0.2 g, 0.617 mmol) solution Cs ₂ CO ₃ (Example 3) (0.22g, 0.678mmol), warmed up to 60 ° C.. 1-Iodo-2-methylpropane (0.078 mL, 0.
678 mmol) was added and stirring was continued for 17 hours. After cooling to 23 ° C., the mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ , washed several times with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The title compound was purified by chromatography (SiO ₂ , CHCl ₃ / MeOH 9: 1). Physical data were as follows: C ₂₃ H ₂₈ N ₂ O ₃ (MW = 380.41); mass spectral analysis (MH +) 381.
Elemental analysis (C ₂₃ H ₂₈ N ₂ as O _3); Calculated: C, 72.61 H, 7.42
N, 7.36. Found: C, 72.31 H, 7.64 N, 7.17.

【０１５８】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−（２−メチルプロピル）−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅを用いて工程Ａの生成物を脱保護し、中和し、酢酸エチルで抽出
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧乾燥した後に、わずかに色の付いた固形物として
標題化合物を得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．６３−７．３１（ｍ，８Ｈ）、４．３５（
ｂｓ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｂｓ
，２Ｈ）、０．５５（ｄ，３Ｈ）、０．２９（ｄ，３Ｈ）。 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝２８０．１７)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２８１。Step B-5-Amino-7- (2-methylpropyl) -5,7-dihydro-6
Synthesis of H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Deprotect the product of Step A using General Procedure E, neutralize, extract with ethyl acetate and dry over Na ₂ SO ₄ . After drying under reduced pressure, the title compound was obtained as a slightly colored solid. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 7.63-7.31 (m, 8H), 4.35 (
bs, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.02 (bs
, 2H), 0.55 (d, 3H), 0.29 (d, 3H). _{C 18 H 20 N 2 O (} MW = 280.17); mass spectroscopy (MH +) 281.

【０１５９】 実施例５ ５−アミノ−７−（メトキシカルボニルメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−アミノ）−７−（メトキシカルボニルメチル）−
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 ＤＭＦ中の５−（Ｎ−Boc−アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］−アゼピン−６−オン（１．０３、３．０８mmol）（実施例３）の溶液
をＣｓ₂ＣＯ₃（１．１０ｇ、３．３９mmol）で処理し、６０℃にまであたためた
。この反応混合物に、ブロモ酢酸メチル（０．３２１ｍＬ、３．３９mmol）（Al
drich）を加え、１７時間攪拌を継続した。２３℃にまで冷却後、この混合物を
ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。クロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃）によって標題化合物を精製した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅（ＭＷ＝３９６．４４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３９７
元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅として）；計算値：Ｃ，６６．６５ Ｈ，６．１０
Ｎ，７．０７。実測値：Ｃ，６６．２８ Ｈ，５．７２ Ｎ，６．５０。Example 5 Synthesis of 5-Amino-7- (methoxycarbonylmethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Step A-5- (N-Boc -Amino) -7- (methoxycarbonylmethyl)-
Synthesis of 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [in DMF.
b, d] - treated with azepin-6-one (1.03,3.08Mmol) A solution of (Example _{3) Cs 2 CO 3 (1.10g} , 3.39mmol), warmed up to 60 ° C. . To this reaction mixture was added methyl bromoacetate (0.321 mL, 3.39 mmol) (Al
drich) was added and stirring was continued for 17 hours. After cooling to 23 ° C., the mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ , washed several times with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The title compound was purified by chromatography (SiO ₂ , CHCl ₃ ). Physical data were as follows: C ₂₂ H ₂₄ N ₂ O ₅ (MW = 396.44); mass spectral analysis (MH +) 397.
Elemental analysis (as _{C 22 H 24 N 2 O 5} ); Calculated: C, 66.65 H, 6.10
N, 7.07. Found: C, 66.28 H, 5.72 N, 6.50.

【０１６０】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−（メトキシカルボニルメチル）−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅを用いて工程Ａの生成物を脱保護し、蒸発および減圧乾燥した後
に無色の固形物として標題化合物を得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝７．７２−７．４２（ｍ，８Ｈ）、４．９
２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）。 Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ（ＭＷ＝３３２．７８）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）２９７。Step B-5-Amino-7- (methoxycarbonylmethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Step A using General Procedure E Was deprotected to give the title compound as a colorless solid after evaporation and drying under reduced pressure. Physical data were as follows: ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 7.72-7.42 (m, 8H), 4.9.
2 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.52 (s, 3H). C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O ₃ .HCl (MW = 332.78); mass spectrum analysis (MH +
Free base) 297.

【０１６１】 実施例６ ５−アミノ−７−（３，３−ジメチル−２−ブタノニル）−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−アミノ）−７−（３，３−ジメチル−ブタノニル
）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 ＤＭＦ中の５−（Ｎ−Boc−アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（０．２ｇ、０．６１７mmol）（実施例３）の溶液
をＣｓ₂ＣＯ₃（０．３ｇ、０．９２５mmol）で処理し、６０℃にまであたためた
。この反応混合物に、１−クロロ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（０．０９
６ｍＬ、０．７４mmol）（Aldrich）を加え、１７時間攪拌を継続した。２３℃
にまで冷却後、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ ₂ ＳＯ₄で乾燥した。標題化合物を無色の固形物として単離した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄（ＭＷ＝４２２．５２２）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４２
３。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄・０．６８２５モルＨ₂Ｏとして）；計算値：Ｃ，６
９．０５ Ｈ，７．２７ Ｎ，６．４４。実測値：Ｃ，６９．０３ Ｈ，７．２
７ Ｎ，６．６０。[0161] Example 6 5-amino-7- (3,3-dimethyl-2-butanonyl) -5,7-dihydro-
Synthesis of 6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride   Step A-5- (N-Boc-amino) -7- (3,3-dimethyl-butanonyl
) -5,7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one synthesis   5- (N-Boc-amino) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [in DMF
b, d] Azepin-6-one (0.2 g, 0.617 mmol) (Example 3) in solution
Cs₂CO₃Treated with (0.3 g, 0.925 mmol) and warmed to 60 ° C
. The reaction mixture was charged with 1-chloro-3,3-dimethyl-2-butanone (0.09
6 mL, 0.74 mmol) (Aldrich) was added and stirring was continued for 17 hours. 23 ° C
After cooling to₂Cl₂Diluted with brine, washed several times with brine, washed with Na ₂ SO_FourDried in. The title compound was isolated as a colorless solid.   The physical data were as follows: C_{twenty five}H₃₀N₂O_Four(MW = 422.522); mass spectrum analysis (MH +) 42
3. Elemental analysis (C_{twenty five}H₃₀N₂O_Four・ 0.6825 mol H₂As O); calculated value: C, 6
9.05 H, 7.27 N, 6.44. Found: C, 69.03 H, 7.2.
7 N, 6.60.

【０１６２】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−（３，３−ジメチル−２−ブタノイル）−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅを用いて工程Ａの生成物を脱保護し、蒸発および減圧乾燥した後
に、無色の固形物として標題化合物を得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝９．１４（ｂｓ，３Ｈ）、７．７６−７．
３２（ｍ，８Ｈ）、４．９９（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．６９（
ｄ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）。 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂ＨＣｌ（ＭＷ＝３５８）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋ 遊離塩
基）３２３。Step B-5-Amino-7- (3,3-dimethyl-2-butanoyl) -5,7
-Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride The general procedure E was used to deprotect the product of Step A and title it as a colorless solid after evaporation and vacuum drying. The compound was obtained. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 9.14 (bs, 3H), 7.76-7.
32 (m, 8H), 4.99 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.69 (
d, 1H), 1.15 (s, 9H). _{C 20 H 22 N 2 O 2} HCl (MW = 358); mass spectroscopy (MH + free base) 323.

【０１６３】 実施例７ ５−アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］
アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ａにしたがい、（Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 6
67-670, (1971) およびその引用文献に記載のように製造された）５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンおよび１−クロロ−４−フ
ェニルブタン（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ｂ： ５−ヒドロキシイミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）
、４．５０（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ（ＭＷ＝３７０．４５）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３７１．
２。 工程Ｃ： ５−アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）
、４．３３（ｍ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝３５６．４７）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３５７．３。Example 7 5-Amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d]
Synthesis of Azepin-6-one According to General Procedure A, (Brown, et al., Tetrahedron Letters, No. 8, 6
67-670, (1971) and its references, 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one and 1-chloro-4-phenylbutane (Aldrich). ) Was used to prepare the title compound. The physical data were as follows: Step B: 5-hydroxyimino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6
Synthesis of H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2.37 (m, 2H), 3.65 (m, 1H)
, 4.50 (m, 1H). C ₁₅ H ₁₃ NO (MW = 370.45); mass spectral analysis (MH +) 371.
2. Step C: Synthesis of 5-amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2.27 (m, 2H ), 3.55 (m, 1H)
4.33 (m, 1H). (MW = 356.47); mass spectrum analysis (MH +) 357.3.

【０１６４】 実施例８ ５−アミノ−７−シクロプロピメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｄ］アゼピン−６−オン（5-Amino-7-cyclopropymethyl-5,7-dihydro-6H-dibe
nz[b,d]azepin-6-one）の合成 一般的手法Ａにしたがい、（R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters, 1
971, 8, 667-670⁹およびその引用文献に記載のように製造された）５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンおよび（ブロモメチル）シ
クロプロパン（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ｂ： ５−ヒドロキシイミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．６（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）。
（ＭＷ＝２９２．３４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２９３．２。Example 8 5-Amino-7-cyclopropimethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b
, D] Azepin-6-one (5-Amino-7-cyclopropymethyl-5,7-dihydro-6H-dibe
Synthesis of nz [b, d] azepin-6-one) According to the general method A, (RFC Brown, et al., Tetrahedron Letters, 1
971, 8, 667-670 ⁹ and 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one and (bromomethyl) cyclopropane (Aldrich), prepared as described in Was used to produce the title compound. The physical data were as follows: Step B: Synthesis of 5-hydroxyimino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.6 (m, 1H), 4.15 (m, 1H).
(MW = 292.34); mass spectrum analysis (MH +) 293.2.

【０１６５】 実施例９ ５−アミノ−７−（２'，２'，２'−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ａにしたがい、（R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters, 1
971, 8, 667-670⁹およびその引用文献に記載のように製造された）５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンおよび１−ブロモ−２，２
，２−トリフルオロエタン（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ａ： ７−（２'，２'，２'−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．４６（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，１Ｈ）
、４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）。 工程Ｂ： ５−ヒドロキシイミノ−７−（２'，２'，２'−トリフルオロエチ
ル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成
¹Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４．１３（ｍ，１Ｈ)、５．２７（ｍ，１Ｈ)。
（ＭＷ＝３２０．２７）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３２１．２。Example 9 Synthesis of 5-amino-7- (2 ′, 2 ′, 2′-trifluoroethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one General According to Method A, (RFC Brown, et al., Tetrahedron Letters, 1
971, 8, 667-670 ⁹ and were prepared as described in references cited therein) 5,7-dihydro -6H- dibenzo [b, d] azepin-6-one and 1-bromo-2,2
, 2-Trifluoroethane (Aldrich) was used to prepare the title compound. The physical data were as follows: Step A: 7- (2 ′, 2 ′, 2′-trifluoroethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Synthesis of ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.46 (d, 1H), 3.63 (d, 1H)
4.07 (m, 1H), 5.06 (m, 1H). Step B: Synthesis of 5-hydroxyimino-7- (2 ', 2', 2'-trifluoroethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one
¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 4.13 (m, 1H), 5.27 (m, 1H).
(MW = 320.27); mass spectrum analysis (MH +) 321.2.

【０１６６】 実施例１０ ５−アミノ−７−シクロヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ
］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ａにしたがい、（R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 19
71, 8, 667-670⁹およびその引用文献に記載のように製造された）５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンおよびブロモシクロヘキサ
ン（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ａ： ７−シクロヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ
］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．３５（ｄ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，１Ｈ）
、４．０３（ｍ，１Ｈ）。Example 10 5-Amino-7-cyclohexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d
] Synthesis of Azepin-6-one According to General Procedure A (RFC Brown, et al., Tetrahedron Letters 19
71, 8, 667-670 ⁹ and 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one and bromocyclohexane (Aldrich) prepared as described in US Pat. The compound was prepared. The physical data were as follows: Step A: 7-Cyclohexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d
] Synthesis of Azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.35 (d, 1H), 3.47 (d, 1H)
4.03 (m, 1H).

【０１６７】 実施例１１ ５−アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼ
ピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ａにしたがい、（R.F.C. Brown, et al., Tetrahedron Letters 19
71, 8, 667-670⁹およびその引用文献に記載のように製造された）５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンおよび１−ブロモヘキサン
（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。Example 11 Synthesis of 5-Amino-7-hexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure A (RFC Brown, et al. ., Tetrahedron Letters 19
71, 8, 667-670 ⁹ and 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one and 1-bromohexane (Aldrich) prepared as described therein. To give the title compound.

【０１６８】 実施例１２ ５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（
4-Fluoro-2-methylphenylboronate Pinacol Ester）の合成 ２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１．０当量）（Aldrich）をＴＨＦ中−
７８℃で攪拌した。sec−ブチルリチウム（１．０５当量、シクロヘキサン中、
１．３Ｍ）をゆっくり加え、混合物を４５分間攪拌した。次いでホウ酸トリメチ
ル（１．５当量）（Aldrich）を加え、混合物を室温にまであたためた。１時間
攪拌した後、ピナコール（２当量）（Aldrich）を加えた。この混合物を１６時
間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中でスラリー
化し、セライトを通してろ過した。このろ液を濃縮し、油状物を得、これを不活
性化シリカゲルクロマトグラフィー（deactivated silica gel）（Ｅｔ₃Ｎ）に
よって精製し、標題化合物を得た。Example 12 5-Amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [
b, d] Synthesis of Azepin-6-one Hydrochloride Step A-4-Fluoro-2-methylphenylboronic acid pinacol ester (
Synthesis of 4-Fluoro-2-methylphenylboronate Pinacol Ester) 2-Bromo-5-fluorotoluene (1.0 equivalent) (Aldrich) in THF-
Stir at 78 ° C. sec-Butyllithium (1.05 eq, in cyclohexane,
1.3M) was added slowly and the mixture was stirred for 45 minutes. Trimethyl borate (1.5 eq) (Aldrich) was then added and the mixture warmed to room temperature. After stirring for 1 hour, pinacol (2 eq) (Aldrich) was added. The mixture was stirred for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was slurried in CH ₂ Cl ₂ and filtered through Celite. The filtrate was concentrated to give an oil, which was purified by deactivated silica gel chromatography (Et ₃ N) to give the title compound.

【０１６９】 工程Ｂ− Ｎ−Boc−２−ブロモアニリンの合成 ２−ブロモアニリン（１当量）（Aldrich）およびジ−tert−ブチル ジカルボ
ナート（１．１当量）（Aldrich）を８０℃で２０時間攪拌した。得られた混合
物を冷却し、house vacuum を用いて直接蒸留し、標題化合物を得た。Step B—Synthesis of N-Boc-2-Bromoaniline 2-Bromoaniline (1 eq) (Aldrich) and di-tert-butyl dicarbonate (1.1 eq) (Aldrich) were stirred at 80 ° C. for 20 hours. did. The resulting mixture was cooled and distilled directly using a house vacuum to give the title compound.

【０１７０】 工程Ｃ− Ｎ−Boc−２−アミノ−４'−フルオロ−２'−メチルビフェニルの
合成 Ｎ−Boc−２−ブロモアニリン（１当量）（工程Ｂ）、アリールボロン酸エス
テル（１．１当量）（工程Ａ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．１当量）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２当量）を、窒素雰囲気下、
２０％ 水／ジオキサン中で攪拌した。この溶液を１０時間加熱還流した。この
混合物を冷却した後、濃縮した。得られた残留物を水とクロロホルムに分配した
。有機相を乾燥し、濃縮して、油状物を得、ＣＨ₂Ｃｌ₂／へキサン（１：１）を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってこれを精製した。Step C—Synthesis of N-Boc-2-amino-4′-fluoro-2′-methylbiphenyl N-Boc-2-bromoaniline (1 eq) (Step B), arylboronic acid ester (1. 1 eq) (step A), K ₂ CO ₃ (1.1 eq) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.02 eq) under nitrogen atmosphere.
Stir in 20% water / dioxane. This solution was heated under reflux for 10 hours. The mixture was cooled and then concentrated. The resulting residue was partitioned between water and chloroform. The organic phase was dried and concentrated to give an oil, which was purified by silica gel chromatography with CH ₂ Cl ₂ / hexane (1: 1).

【０１７１】 工程Ｄ− ９−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼ
ピン−６−オンの合成 一般的手法Ｂにしたがい、工程Ｃの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝２２７．２４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２２８．０。Step D-9 Synthesis of 9-Fluoro-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to general procedure B, use the product of step C to prepare the title compound. did. Physical data were as follows: (MW = 227.24); mass spectral analysis (MH +) 228.0.

【０１７２】 工程Ｅ− ９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 ９−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−
オン（１当量）（工程Ｄ）、炭酸セシウム（１．１当量）（Aldrich）およびヨ
ウ化メチル（１．１当量）を乾燥ＤＭＦ中、室温で１６時間攪拌した。この混合
物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を
乾燥し、濃縮して、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製し、標題化合物を得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，１Ｈ）
、３．５４（ｄ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２４１．２７）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２４２．０。Step E-9-Fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [
Synthesis of b, d] azepin-6-one 9-Fluoro-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-
On (1 eq) (Step D), cesium carbonate (1.1 eq) (Aldrich) and methyl iodide (1.1 eq) were stirred in dry DMF at room temperature for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried and concentrated to give an oil which was purified by silica gel chromatography to give the title compound. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.33 (s, 3H), 3.42 (d, 1H).
, 3.54 (d, 1H). (MW = 241.27); mass spectrum analysis (MH +) 242.0.

【０１７３】 工程Ｆ− ５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ａ、工程ＢおよびＣにしたがい、工程Ｅの生成物を用いて標題化合
物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 一般的手法Ａ／工程Ｂ： ５−ヒドロキシイミノ−９−フルオロ−７−メチル
−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．４４、３．４７（一重項，３Ｈ）。 （ＭＷ＝２７０．２６）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２７１．４。 一般的手法Ａ／工程Ｃ： ５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０８（ｓ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）
；４．３０（ｓ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２５６．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５７．０。Step F-5-Amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H
Synthesis of -Dibenzo [b, d] azepin-6-one Following the general procedure A, Steps B and C, using the product of Step E, the title compound was prepared. Physical data were as follows: General Procedure A / Step B: 5-Hydroxyimino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6- Synthesis of on ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.44, 3.47 (singlet, 3H). (MW = 270.26); mass spectrum analysis (MH +) 271.4. General Procedure A / Step C: 5-Amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-
Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2.08 (s, 2H); 3.34 (s, 3H)
4.30 (s, 1H). (MW = 256.3); mass spectrum analysis (MH +) 257.0.

【０１７４】 実施例１３ ５−アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例１２の手法にしたがい、工程Ａにおいて２−ブロモ−４−フルオロトル
エン（Lancaster）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ｄ： １０−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ア
ゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．３４（ｑ，２ｈ）；９．
９１（ｓ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２２７．２４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２２８．０。 工程Ｅ： １０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，１Ｈ）
、３．５７（ｄ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２４１．２７）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２４２．０。 工程Ｆ： ５−アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ａ／工程Ｂ： ５−ヒドロキシイミノ−１０−フルオロ−７−メチ
ル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．４３、３．４７（一重項，３Ｈ）。 （ＭＷ＝２７０．２６）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２７１．４。 一般的手法Ａ／工程Ｃ： ５−アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０６（ｓ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）
；４．２８（ｓ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２５６．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５７．０。Example 13 Synthesis of 5-Amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following the procedure of Example 12, steps The title compound was prepared in 2-A using 2-bromo-4-fluorotoluene (Lancaster). The physical data were as follows: Step D: Synthesis of 10-Fluoro-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ / DMSO-d ₆ ): δ = 3.34 (q, 2h);
91 (s, 1H). (MW = 227.24); mass spectrum analysis (MH +) 228.0. Step E: Synthesis of 10-Fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.33 (s, 3H ) 3.42 (d, 1H)
, 3.57 (d, 1H). (MW = 241.27); mass spectrum analysis (MH +) 242.0. Step F: 5-Amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6
Synthesis of H-dibenzo [b, d] azepin-6-one General procedure A / Step B: 5-hydroxyimino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] synthesis of azepin-6-one _{^{1 H-nmr (CDCl 3)}} : δ = 3.43,3.47 ( singlet, 3H). (MW = 270.26); mass spectrum analysis (MH +) 271.4. General Procedure A / Step C: 5-Amino-10-fluoro-7-methyl-5,7
- dihydro -6H- dibenzo [b, d] Synthesis of azepin-6-one _{^{1 H-nmr (CDCl 3)}} : δ = 2.06 (s, 2H); 3.34 (s, 3H)
4.28 (s, 1H). (MW = 256.3); mass spectrum analysis (MH +) 257.0.

【０１７５】 実施例１４ ５−アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例１２の手法にしたがい、工程Ｂにおいて２−ブロモ−４−フルオロアニ
リン（Lancaster）、工程Ｃにおいてｏ−トリルボロン酸（Aldrich）を用いて標
題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ｄ： １３−フルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ア
ゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．５（ｂｍ，２Ｈ）。 （ＭＷ＝２２７．２４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２２７．８。 工程Ｅ： １３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，１
Ｈ）、３．５２（ｄ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２４１．２７）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２４１．８。 工程Ｆ： ５−アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ａ／工程Ｂ：５−ヒドロキシイミノ−１３−フルオロ−７−メチル
−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ＝３．３９、３．４４（一重項，３Ｈ）。 （ＭＷ＝２７０．２６）；質量スペクトル分析（Ｍ＋）２７０．１。 一般的手法Ａ／工程Ｃ：５−アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０６（ｂｓ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ
）；４．３５（ｓ，１Ｈ） Ｒ_f（５％メタノール／クロロホルム）＝０．３。Example 14 Synthesis of 5-Amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following the procedure of Example 12, steps The title compound was prepared using 2-bromo-4-fluoroaniline in B (Lancaster) and o-tolylboronic acid in Step C (Aldrich). Physical data were as follows: Step D: Synthesis of 13-Fluoro-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.5 (bm, 2H). (MW = 227.24); mass spectrum analysis (MH +) 227.8. Step E: Synthesis of 13-Fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 3.33 (s , 3H), 3.35 (d, 1
H), 3.52 (d, 1H). (MW = 241.27); mass spectrum analysis (MH +) 241.8. Step F: 5-Amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6
Synthesis of H-dibenzo [b, d] azepin-6-one General Procedure A / Step B: 5-Hydroxyimino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] synthesis of azepin-6-one _{^{1 H-nmr (CDCl 3)}} : d = 3.39,3.44 ( singlet, 3H). (MW = 270.26); mass spectral analysis (M +) 270.1. General Procedure A / Step C: 5-Amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-
Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2.06 (bs, 2H); 3.33 (s, 3H
); 4.35 (s, 1H) R _f (5% methanol / chloroform) = 0.3.

【０１７６】 実施例１５ ５−アミノ−７−メチル−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジシ
クロへキシル［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 ５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼ
ピン−６−オン塩酸塩（実施例１）をＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃの１：１混合物に溶
解した。ロジウム−炭素（５％）を加え、６０℃、６０psiの水素雰囲気下で、
混合物を３日間攪拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、油状
物を得、これをＳＣＸ−カチオン交換クロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を得た。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝２５０．３８）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５１．３。Example 15 Synthesis of 5-amino-7-methyl-1,2,3,4,5,7-hexahydro-6H-dicyclohexyl [b, d] azepin-6-one 5-amino-7 -Methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride (Example 1) was dissolved in a 1: 1 mixture of EtOAc / HOAc. Rhodium-carbon (5%) was added, under a hydrogen atmosphere at 60 ° C. and 60 psi,
The mixture was stirred for 3 days. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was concentrated to give an oil which was purified by SCX-cation exchange chromatography to give the title compound. Physical data were as follows: (MW = 250.38); mass spectral analysis (MH +) 251.3.

【０１７７】 実施例１６ （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｎ−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ
−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オ
ンの合成 Ｎ−Boc−Ｌ−アラニン（０．４２９ｇ、２．２６mmol）（Aldrich）をＴＨＦ
に溶解し、これをＨＯＢｔ水和物（０．３０５ｇ、２．２６mmol）および５−ア
ミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６
−オン（０．４５ｇ、１．８９mmol）（実施例１）で処理した。温度を０℃にま
で下げ、反応混合物をＥＤＣ（０．４４９ｇ、２．２６mmol）（Alrich）で処理
し、Ｎ₂雰囲気下で１７時間攪拌した。次いでこの反応混合物を蒸発させ、残留
物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブライ
ンで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。１０％ ＩＰＡ／ヘプタンを１．５ｍＬ／
分で用いる Chiralcel OD カラムで得られたジアステレオマーを分離した。 異性体１：保持時間３．３７分。 ＮＭＲデータは以下のようであった：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．６２−７．３３（ｍ，９Ｈ）、５．２６（
ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３
Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）。 旋光度：[α]₂₀＝−９６＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４０９．４８９）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４０
９。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄として）；計算値：Ｃ，６７．４６ Ｈ，６．６４
Ｎ，１０．２６。実測値：Ｃ，６８．４２ Ｈ，７．０２ Ｎ，９．８１。 異性体２：保持時間６．０８分。 ＮＭＲデータは以下のようであった：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：δ＝７．７４（ｂｄ，１Ｈ）、７．６２−７．３２
（ｍ，８Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，
１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ)。
旋光度：[α]₂₀＝６９＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４０９．４８９）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４０
９。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄として）；計算値：Ｃ，６７．４６ Ｈ，６．６４
Ｎ，１０．２６。実測値：Ｃ，６７．４０ Ｈ，６．６２ Ｎ，１０．０２。Example 16 (S)-and (R) -5- (L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-
Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Step A- (S)-and (R) -5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7- Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one N-Boc-L-alanine (0.429 g, 2.26 mmol) (Aldrich) in THF.
Which was dissolved in HOBt hydrate (0.305 g, 2.26 mmol) and 5-amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6.
Treated with-one (0.45 g, 1.89 mmol) (Example 1). The temperature was reduced to 0 ° C. and the reaction mixture was treated with EDC (0.449 g, 2.26 mmol) (Alrich) and stirred under N ₂ atmosphere for 17 hours. Then evaporated the reaction mixture, the residue was diluted with _{EtOAc / H 2 O, 1.0N HCl} , saturated NaHCO _3, brine, and dried over Na ₂ SO _4. 1.5 mL of 10% IPA / heptane /
The diastereomers obtained on the Chiralcel OD column used in minutes were separated. Isomer 1: retention time 3.37 minutes. The NMR data were as follows: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.62-7.33 (m, 9H), 5.26 (
d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.35 (s, 3)
H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d, 3H). Optical rotation: [α] ₂₀ = −96 @ 589 nm (c = 1, MeOH). C ₂₃ H ₂₇ N ₃ O ₄ (MW = 409.489); mass spectrum analysis (MH +) 40
9. Elemental analysis (C ₂₃ H ₂₇ N ₃ as O _4); Calculated: C, 67.46 H, 6.64
N, 10.26. Found: C, 68.42 H, 7.02 N, 9.81. Isomer 2: retention time 6.08 minutes. The NMR data were as follows: ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 7.74 (bd, 1H), 7.62-7.32.
(M, 8H), 5.28 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.36 (m,
1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (d, 3H).
Optical rotation: [α] ₂₀ = 69 @ 589 nm (c = 1, MeOH). C ₂₃ H ₂₇ N ₃ O ₄ (MW = 409.489); mass spectrum analysis (MH +) 40
9. Elemental analysis (C ₂₃ H ₂₇ N ₃ as O _4); Calculated: C, 67.46 H, 6.64
N, 10.26. Found: C, 67.40 H, 6.62 N, 10.02.

【０１７８】 工程Ｂ− （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−メチ
ル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の
合成 各反応フラスコ中、工程Ａで得られたそれぞれの異性体をジオキサンに溶解し
、過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１７時間攪拌した後、蒸発および減圧乾燥し
、無色の固形物として標題化合物を単離した。 異性体１： Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ（ＭＷ＝３４５．８３２）；質量スペクトル分析（ＭＨ
＋ 遊離塩基）３０９。 旋光度：[α]₂₀＝−５５＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 異性体２： Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ（ＭＷ＝３４５．８３２）；質量スペクトル分析（ＭＨ
＋ 遊離塩基）３０９。 旋光度：[α]₂₀＝＋８０＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。Step B-of (S)-and (R) -5- (L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride salt Synthesis In each reaction flask, the respective isomer obtained in Step A was dissolved in dioxane and treated with excess HCl (g). After stirring for 17 hours, evaporate and dry under reduced pressure to isolate the title compound as a colorless solid. Isomer _{1: C 18 H 19 N 3} O 2 · HCl (MW = 345.832); mass spectroscopy (MH
+ Free base) 309. Optical rotation: [α] ₂₀ = −55 @ 589 nm (c = 1, MeOH). Isomer _{2: C 18 H 19 N 3} O 2 · HCl (MW = 345.832); mass spectroscopy (MH
+ Free base) 309. Optical rotation: [α] ₂₀ = + 80 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

【０１７９】 実施例１７ （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−メチル−５，７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−
７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
の合成 Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（０．６５６ｇ、３．０２mmol）（Aldrich）をＴＨＦに
溶解し、ＨＯＢｔ水和物（０．４０８、３．０２mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．０５
ｍＬ、６．０５mmol）および５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（０．７５ｇ、２．７５mmol）
（実施例１）で処理した。温度を０℃にまで下げ、反応混合物をＥＤＣ（０．６
０１ｇ、３．０２mmol）（Alrich）で処理し、Ｎ₂雰囲気下で１７時間攪拌した
。次いでこの反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで希釈し、１
．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。
１０％ ＩＰＡ／ヘプタンを１．５ｍＬ／分で用いる Chiralcel OD カラムで得
られたジアステレオマーを分離した。 異性体１：保持時間３．２３分。 旋光度：[α]₂₀＝−１２０＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４３７．５４４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４３
８。 異性体２：保持時間６．６４分。 旋光度：[α]₂₀＝＋５０＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４３７．５４４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４３
８。Example 17 Synthesis of (S)-and (R) -5- (L-valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one A- (S)-and (R) -5- (N-Boc-L-valinyl) amino-
Synthesis of 7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one N-Boc-L-valine (0.656 g, 3.02 mmol) (Aldrich) was dissolved in THF, HOBt hydrate (0.408, 3.02 mmol), DIPEA (1.05
mL, 6.05 mmol) and 5-amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H.
-Dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride (0.75 g, 2.75 mmol)
Processed in (Example 1). The temperature was reduced to 0 ° C. and the reaction mixture was stirred at EDC (0.6
01 g, 3.02 mmol) (Alrich) and stirred for 17 h under N ₂ atmosphere. The reaction mixture was then evaporated and the residue diluted with EtOAc / H ₂ O, 1
． It was washed with 0N HCl, saturated NaHCO ₃ , brine and dried over Na ₂ SO ₄ .
The resulting diastereomers were separated on a Chiralcel OD column using 10% IPA / heptane at 1.5 mL / min. Isomer 1: retention time 3.23 minutes. Optical rotation: [α] ₂₀ = −120 @ 589 nm (c = 1, MeOH). C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₄ (MW = 437.544); mass spectrum analysis (MH +) 43
8. Isomer 2: retention time 6.64 minutes. Optical rotation: [α] ₂₀ = + 50 @ 589 nm (c = 1, MeOH). C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₄ (MW = 437.544); mass spectrum analysis (MH +) 43
8.

【０１８０】 工程Ｂ− （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｌ−バリニル）−アミノ−７−メチ
ル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の
合成 各反応フラスコ中、工程Ａで得られたそれぞれの異性体をジオキサンに溶解し
、過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１７時間攪拌した後、蒸発および減圧乾燥し
、標題化合物を無色の固形物として単離した。 異性体１： Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ（ＭＷ＝３７３．８８）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３３８。 旋光度：[α]₂₀＝−３８＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 異性体２： Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ（ＭＷ＝３７３．８８）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３３８。 旋光度：[α]₂₀＝＋９７＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。Step B- (S)-and (R) -5- (L-valinyl) -amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride In each reaction flask, each isomer obtained in Step A was dissolved in dioxane and treated with excess HCl (g). After stirring for 17 hours, evaporate and dry under reduced pressure to isolate the title compound as a colorless solid. Isomer _{1: C 20 H 23 N 3} O 2 · HCl (MW = 373.88); mass spectroscopy (MH +
Free base) 338. Optical rotation: [α] ₂₀ = −38 @ 589 nm (c = 1, MeOH). Isomer _{2: C 20 H 23 N 3} O 2 · HCl (MW = 373.88); mass spectroscopy (MH +
Free base) 338. Optical rotation: [α] ₂₀ = + 97 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

【０１８１】 実施例１８ （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｌ−tert−ロイシニル）アミノ−７−メチル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｎ−Boc−Ｌ−tert−ロイシニル）
−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン
−６−オンの合成 Ｎ−Boc−Ｌ−tert−ロイシン（０．６９８ｇ、３．０２mmol）（Fluka）をＴ
ＨＦに溶解し、ＨＯＢｔ水和物（０．４０８、３．０２mmol）、ＤＩＰＥＡ（１
．０５ｍＬ、６．０５mmol）および５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（０．７５ｇ、２．７５
mmol）（実施例１）で処理した。温度を０℃にまで下げ、反応混合物をＥＤＣ（
０．６０１ｇ、３．０２mmol）（Alrich）で処理し、Ｎ₂雰囲気下で１７時間攪
拌した。次いでこの反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで希釈
し、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
した。１０％ ＩＰＡ／ヘプタンを１．５ｍＬ／分で用いる Chiralcel OD カラ
ムでジアステレオマーを分離した。 異性体１：保持時間３．２８分。 旋光度：[α]₂₀＝−１２８＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４５１．５７１）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４５
２。 異性体２：保持時間５．５２分。 旋光度：[α]₂₀＝＋２６＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４５１．５７１）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４５
２。Example 18 (S)-and (R) -5- (L-tert-leucinyl) amino-7-methyl-5
, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Step A- (S)-and (R) -5- (N-Boc-L-tert-leucinyl)
Synthesis of -amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one N-Boc-L-tert-leucine (0.698g, 3.02mmol) (Fluka) T
Dissolved in HF, HOBt hydrate (0.408, 3.02 mmol), DIPEA (1
． 05 mL, 6.05 mmol) and 5-amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride (0.75 g, 2.75).
mmol) (Example 1). The temperature is reduced to 0 ° C. and the reaction mixture is cooled to EDC (
Treated with 0.601 g, 3.02 mmol) (Alrich) and stirred under N ₂ atmosphere for 17 hours. Then evaporated the reaction mixture, the residue was diluted with _{EtOAc / H 2 O, 1.0N HCl} , saturated NaHCO _3, brine, and dried over Na ₂ SO _4. Diastereomers were separated on a Chiralcel OD column using 10% IPA / heptane at 1.5 mL / min. Isomer 1: retention time 3.28 minutes. Optical rotation: [α] ₂₀ = −128 @ 589 nm (c = 1, MeOH). C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₄ (MW = 451.571); mass spectrum analysis (MH +) 45
2. Isomer 2: retention time 5.52 minutes. Optical rotation: [α] ₂₀ = + 26 @ 589 nm (c = 1, MeOH). C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₄ (MW = 451.571); mass spectrum analysis (MH +) 45
2.

【０１８２】 工程Ｂ− （Ｓ）−および（Ｒ）−５−（Ｌ−tert−ロイシニル）アミノ−７
−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩
酸塩の合成 各反応フラスコ中、工程Ａで得られたそれぞれの異性体をジオキサンに溶解し
、過剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１７時間攪拌した後、蒸発および減圧乾燥し
、標題化合物を無色の固形物として単離した。 異性体１： Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ（ＭＷ＝３８７．９１）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３５２。 旋光度：[α]₂₀＝−３４＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。 異性体２： Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ（ＭＷ＝３８７．９１）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３５２。 旋光度：[α]₂₀＝＋１０８＠５８９ｎｍ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。Step B- (S)-and (R) -5- (L-tert-leucinyl) amino-7
Synthesis of -methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride In each reaction flask, the respective isomer obtained in step A was dissolved in dioxane and excess HCl was added. Treated with (g). After stirring for 17 hours, evaporate and dry under reduced pressure to isolate the title compound as a colorless solid. Isomer 1: C ₂₁ H ₂₅ N ₃ O ₂ .HCl (MW = 387.91); mass spectrum analysis (MH +
352. Optical rotation: [α] ₂₀ = −34 @ 589 nm (c = 1, MeOH). Isomer _{2: C 21 H 25 N 3} O 2 · HCl (MW = 387.91); mass spectroscopy (MH +
352. Optical rotation: [α] ₂₀ = + 108 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

【０１８３】 実施例１９ ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−アミ
ノ−７−メチル−５．７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−
オン（実施例１）を用いて、標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 19 Synthesis of 5- (L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- (N- Boc-L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-
Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Following general procedure D, N-Boc-L-alanine (Aldrich) and 5-amino-7-methyl-5.7-dihydro-6H. -Dibenzo [b, d] azepine-6-
The title compound was prepared using the on (Example 1). Step B-5- (L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-
Synthesis of 6H-Dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared.

【０１８４】 実施例２０ ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−７−メチル−５，７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（Aldrich）および５−アミノ
−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オ
ン（実施例１）を用いて、標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 20 Synthesis of 5- (L-valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- (N- Synthesis of Boc-L-valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to General Procedure D, N-Boc-L-valine (Aldrich) And 5-amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one (Example 1) were used to prepare the title compound. Step B-5- (L-Valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6
Synthesis of H-Dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared.

【０１８５】 実施例２１ ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−９−フルオロ−７−メ
チル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−アミ
ノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］
アゼピン−６−オン（実施例１２）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 21 Synthesis of 5- (L-alaninyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5 Synthesis of-(N-Boc-L-alaninyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to General Procedure D, N- Boc-L-alanine (Aldrich) and 5-amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d]
The title compound was prepared using azepin-6-one (Example 12). Step B-5- (L-alaninyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,
Synthesis of 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared.

【０１８６】 実施例２２ ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−１０−フルオロ−７−
メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合
成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−アミ
ノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ
］アゼピン−６−オン（実施例１３）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的方法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 22 Synthesis of 5- (L-alaninyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5 -(N-Boc-L-alaninyl) amino-10-fluoro-7-
Synthesis of Methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to General Procedure D, N-Boc-L-alanine (Aldrich) and 5-amino-10-fluoro-7 were used. -Methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d
] The title compound was prepared using azepin-6-one (Example 13). Step B-5- (L-alaninyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5
Synthesis of, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Method E, using the product of Step A, the title compound was prepared.

【０１８７】 実施例２３ ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−１３−フルオロ−７−
メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合
成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−アミ
ノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ
］アゼピン−６−オン（実施例１４）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 23 Synthesis of 5- (L-alaninyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5 -(N-Boc-L-alaninyl) amino-13-fluoro-7-
Synthesis of methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to general procedure D, N-Boc-L-alanine (Aldrich) and 5-amino-13-fluoro-7 were used. -Methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d
] The title compound was prepared using azepin-6-one (Example 14). Step B-5- (L-alaninyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5
Synthesis of, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared.

【０１８８】 実施例２４ ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−７−シクロプロピルメ
チル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−アミ
ノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］
アゼピン−６−オン（実施例８）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 24 Synthesis of 5- (L-alaninyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- ( Synthesis of N-Boc-L-alaninyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to general procedure D, N-Boc-L- Alanine (Aldrich) and 5-amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d]
The title compound was prepared using azepin-6-one (Example 8). Step B-5- (L-alaninyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,
Synthesis of 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared.

【０１８９】 実施例２５ ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−７−フェンブチル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−アラニン（Aldrich）および５−アミ
ノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン
−６−オン（実施例７）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−アラニニル）アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 25 5- (L-alaninyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-
Synthesis of dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-7-phenbutyl-5
Synthesis of, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to General Procedure D, N-Boc-L-alanine (Aldrich) and 5-amino-7-phenbutyl-5,7- The title compound was prepared using dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one (Example 7). Step B-5- (L-Alaninyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Preparation of Step A according to General Procedure E To give the title compound.

【０１９０】 実施例２６ ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−７−シクロプロピルメチ
ル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（Aldrich）および５−アミノ
−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ア
ゼピン−６−オン（実施例８）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 26 5- (L-Valinyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-
Synthesis of 6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b Synthesis of, d] azepin-6-one According to General Procedure D, N-Boc-L-valine (Aldrich) and 5-amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, The title compound was prepared using d] azepin-6-one (Example 8). Step B-5- (L-Valinyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7
Synthesis of -Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride According to General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared.

【０１９１】 実施例２７ ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−７−フェンブチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（Aldrich）および５−アミノ
−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−
６−オン（実施例７）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。Example 27 Synthesis of 5- (L-valinyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- (N- Boc-L-valinyl) amino-7-phenbutyl-5,
Synthesis of 7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to general procedure D, N-Boc-L-valine (Aldrich) and 5-amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro. -6H-dibenzo [b, d] azepine-
The title compound was prepared using 6-one (Example 7). Step B-5- (L-Valinyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Preparation of Step A according to General Procedure E To give the title compound.

【０１９２】 実施例２８ ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−７−ヘキシル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（Aldrich）および５−アミノ
−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−
オン（実施例１１）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データを以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)：δ＝２．１７（ｂｍ，１Ｈ）；３．９８、４．０
７（二重項，１H)；４．２７（ｍ，１H)；５．２４、５．３３（二重項，１Ｈ)。
（ＭＷ＝４０７．５５，遊離塩基)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４０８．１。Example 28 Synthesis of 5- (L-valinyl) amino-7-hexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- (N- Boc-L-valinyl) amino-7-hexyl-5,7-
Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Following general procedure D, N-Boc-L-valine (Aldrich) and 5-amino-7-hexyl-5,7-dihydro-6H. -Dibenzo [b, d] azepine-6-
The title compound was prepared using the on (Example 11). Step B-5- (L-Valinyl) amino-7-hexyl-5,7-dihydro-
Synthesis of 6H-Dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared. Physical data were as follows: ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 2.17 (bm, 1H); 3.98, 4.0.
7 (doublet, 1H); 4.27 (m, 1H); 5.24, 5.33 (doublet, 1H).
(MW = 407.55, free base); mass spectral analysis (MH +) 408.1.

【０１９３】 実施例２９ ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−９−フルオロ−７−メチ
ル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（Aldrich）および５−アミノ
−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ア
ゼピン−６−オン（実施例１２）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．０５−２．２７（ｂｍ，１Ｈ）；３．
９６、４．０７（二重項，１Ｈ）；５．２６、５．３２（二重項，１Ｈ）。 （ＭＷ＝３５５．４１，遊離塩基)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３５６．３。
元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌとして）；計算値：Ｃ，６１．３０ Ｈ，
５．９２ Ｎ，１０．７２。実測値：Ｃ，６１．１５ Ｈ，６．２２ Ｎ，１０
．６９。Example 29 5- (L-Valinyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-
Synthesis of 6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5- (N-Boc-L-valinyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo Synthesis of [b, d] azepin-6-one According to General Procedure D, N-Boc-L-valine (Aldrich) and 5-amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H- The title compound was prepared using dibenzo [b, d] azepin-6-one (Example 12). Step B-5- (L-Valinyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7
Synthesis of -Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride According to General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 2.05-2.27 (bm, 1H);
96, 4.07 (doublet, 1H); 5.26, 5.32 (doublet, 1H). (MW = 355.41, free base); mass spectral analysis (MH +) 356.3.
Elemental analysis (as C ₂₀ H ₂₂ FN ₃ O ₂ .HCl); Calculated value: C, 61.30 H,
5.92 N, 10.72. Found: C, 61.15 H, 6.22 N, 10
． 69.

【０１９４】 実施例３０ ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−１０−フルオロ−７−メ
チル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（Aldrich）および５−アミノ
−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］
アゼピン−６−オン（実施例１３）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．０５−２．３０（ｂｍ，１Ｈ）；３．
９７、４．０６（二重項，１Ｈ）；５．２３、５．３２（二重項，１Ｈ）。 （ＭＷ＝３５５．４１，遊離塩基)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３５６．３。
元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌとして）；計算値：Ｃ，６１．３０ Ｈ，
５．９２ Ｎ，１０．７２。実測値：Ｃ，６１．０４ Ｈ，５．９０ Ｎ，１１
．０１。Example 30 Synthesis of 5- (L-valinyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5 Synthesis of-(N-Boc-L-valinyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to general procedure D, N- Boc-L-valine (Aldrich) and 5-amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d]
The title compound was prepared using azepin-6-one (Example 13). Step B-5- (L-Valinyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,
Synthesis of 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 2.05-2.30 (bm, 1H);
97, 4.06 (doublet, 1H); 5.23, 5.32 (doublet, 1H). (MW = 355.41, free base); mass spectral analysis (MH +) 356.3.
Elemental analysis (as C ₂₀ H ₂₂ FN ₃ O ₂ .HCl); Calculated value: C, 61.30 H,
5.92 N, 10.72. Found: C, 61.04 H, 5.90 N, 11
． 01.

【０１９５】 実施例３１ ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−（Ｎ−Boc−Ｌ−バリニル）アミノ−１３−フルオロ−７−メ
チル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−Ｌ−バリン（Aldrich）および５−アミノ
−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］
アゼピン−６−オン（実施例１４）を用いて標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ５−（Ｌ−バリニル）アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．０５−２．２８（ｂｍ，１Ｈ）；３．
９８、４．０７（二重項，１Ｈ）；５．２７、５．３４（二重項，１Ｈ）。 （ＭＷ＝３５５．４１，遊離塩基)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３５６．４。
元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌとして）；計算値：Ｃ，６１．３０ Ｈ，
５．９２ Ｎ，１０．７２。実測値：Ｃ，６１．２４ Ｈ，６．０７ Ｎ，１０
．８６。Example 31 Synthesis of 5- (L-valinyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one hydrochloride Step A-5 Synthesis of-(N-Boc-L-valinyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one According to the general procedure D, N- Boc-L-valine (Aldrich) and 5-amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d]
The title compound was prepared using azepin-6-one (Example 14). Step B-5- (L-Valinyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,
Synthesis of 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (DMSO-d ₆ ): δ = 2.05-2.28 (bm, 1H);
98, 4.07 (doublet, 1H); 5.27, 5.34 (doublet, 1H). (MW = 355.41, free base); mass spectral analysis (MH +) 356.4.
Elemental analysis (as C ₂₀ H ₂₂ FN ₃ O ₂ .HCl); Calculated value: C, 61.30 H,
5.92 N, 10.72. Found: C, 61.24 H, 6.07 N, 10
． 86.

【０１９６】 実施例３２ ５−アミノ−９，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 実施例１２の手法にしたがい、工程Ｂにおいて２−ブロモ−４−フルオロアニ
リン（Lancaster）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ｄ： ９，１３−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｄ］アゼピン−６−オンの合成 （ＭＷ＝２４５．２３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２４６．０。 工程Ｆ： ５−アミノ−９，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１４（ｓ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）
；４．３２（ｓ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２７４．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２７５．０。Example 32 Synthesis of 5-Amino-9,13-difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one Following the procedure of Example 12, the procedure was followed. The title compound was prepared in B using 2-bromo-4-fluoroaniline (Lancaster). The physical data were as follows: Step D: 9,13-difluoro-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b,
d] Synthesis of azepin-6-one (MW = 245.23); mass spectral analysis (MH +) 246.0. Step F: Synthesis of 5-amino-9,13-difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2 .14 (s, 2H); 3.31 (s, 3H)
4.32 (s, 1H). (MW = 274.3); mass spectrum analysis (MH +) 275.0.

【０１９７】 実施例３３ ５−アミノ−１０，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 実施例１２の手法にしたがい、工程Ａにおいて２−ブロモ−４−フルオロトル
エン（Lancaster）、工程Ｂにおいて２−ブロモ−４−フルオロアニリン（Lanca
ster）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 工程Ｄ： １０，１３−ジフルオロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 （ＭＷ＝２４５．２３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２４６．０。 工程Ｅ： １０，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，１Ｈ）
、３．５８（ｄ，１Ｈ）。 工程Ｆ： ５−アミノ−１０，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０６（ｓ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）
；４．２７（ｓ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２７４．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２７５．０。Example 33 5-Amino-10,13-difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-
Synthesis of dibenzo [b, d] azepin-6-one Following the procedure of Example 12, 2-bromo-4-fluorotoluene (Lancaster) in step A and 2-bromo-4-fluoroaniline (Lanca in step B).
ster) to give the title compound. The physical data were as follows: Step D: 10,13-Difluoro-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b
, D] Synthesis of azepin-6-one (MW = 245.23); mass spectral analysis (MH +) 246.0. Step E: 10,13-Difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-
Synthesis of dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 3.30 (s, 3H), 3.35 (d, 1H)
, 3.58 (d, 1H). Step F: Synthesis of 5-amino-10,13-difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2 .06 (s, 2H); 3.32 (s, 3H)
4.27 (s, 1H). (MW = 274.3); mass spectrum analysis (MH +) 275.0.

【０１９８】 実施例３４ ９−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［３］ベンザゼピ
ン−８（９Ｈ）−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ８−フェニルキノリンの合成 脱気された、ジオキサン（５０ｍＬ）／Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の８−ブロモキ
ノリン（１．０ｇ、４．８１mmol）（Aldrich）の溶液を、フェニルボロン酸（
０．６４ｇ、５．２９mmol）（Aldrich）、Ｐｄ（ＰＨ₃Ｐ）₄（０．０５０ｇ、
０．０４mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（０．７３ｇ、５．２９mmol）で処理した。Ｎ₂
雰囲気下で４時間還流した後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離した
。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（
９５：５））に付し、無色の油状物として標題化合物を単離した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ
）、７．８７−７．３９（ｍ，９Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｎ（ＭＷ＝２０５）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２０６。Example 34 Synthesis of 9-amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one hydrochloride Step A-8 Synthesis of 8-phenylquinoline A degassed solution of 8-bromoquinoline (1.0 g, 4.81 mmol) (Aldrich) in dioxane (50 mL) / H ₂ O (10 mL) was added to phenylboronic acid (
0.64 g, 5.29 mmol) (Aldrich), Pd (PH ₃ P) ₄ (0.050 g,
0.04 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.73 g, 5.29 mmol). N ₂
After refluxing under an atmosphere for 4 hours, the reaction was cooled, diluted with EtOAc and separated. Dry over Na ₂ SO ₄ and SiO ₂ chromatography (hexane / EtOAc (
95: 5)) and isolated the title compound as a colorless oil. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 8.97 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H).
), 7.87-7.39 (m, 9H). _{C 15 H 11 N (MW =} 205); mass spectroscopy (MH +) 206.

【０１９９】 工程Ｂ− ８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成 Honel, M., et al., J.C.S. Perkin I, (1980), 1933-1938 に記載の手法にし
たがい、工程Ａの生成物（０．９９ｇ、４．８２mmol）を水素化した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）
、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、２．
８６（ｔ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。 Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ（ＭＷ＝２０９）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２１０。Step B-8 Synthesis of 8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline According to the procedure described in Honel, M., et al., JCS Perkin I, (1980), 1933-1938, The product of A (0.99 g, 4.82 mmol) was hydrogenated. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 7.46 (m, 3H), 7.38 (m, 2H).
, 6.98 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.
86 (t, 2H), 1.96 (m, 2H). _{C 15 H 15 N (MW =} 209); mass spectroscopy (MH +) 210.

【０２００】 工程Ｃ− １−クロロメチルアセチル−８−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリンの合成 工程Ｂの生成物（１．０ｇ、４．７８mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）／Ｈ₂
Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃（０．６０２ｇ、７．１８mmol）、次い
でクロロアセチルクロライド（０．４７８ｍＬ、５．２６mmol）で処理した。２
３℃で１７時間攪拌した後、この反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ ₃ で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／へ
キサン ９：１）によって精製した。生成物を無色の固形物として単離した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮＯ（ＭＷ＝２８６．７７）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２８
７。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮＯとして）；計算値：Ｃ，７１．４５ Ｈ，５．６４
Ｎ，４．９０。実測値：Ｃ，７１．６３ Ｈ，５．６０ Ｎ，４．８７。[0200]   Step C-1-chloromethylacetyl-8-phenyl-1,2,3,4-teto
Synthesis of lahydroquinoline   The product of Step B (1.0 g, 4.78 mmol) was added to CH₂Cl₂(20 mL) / H₂
Dissolve in O (20 mL), NaHCO₃(0.602g, 7.18mmol), next
Treated with chloroacetyl chloride (0.478 mL, 5.26 mmol). Two
After stirring for 17 hours at 3 ° C., the reaction was charged with CH.₂Cl₂Diluted with saturated NaHCO ₃ Washed with₂SO_FourDry with SiO₂Chromatography (CHCl₃/What
Purified by xanthine 9: 1). The product was isolated as a colorless solid.   The physical data were as follows: C₁₇H₁₆ClNO (MW = 286.77); mass spectrum analysis (MH +) 28
7. Elemental analysis (C₁₇H₁₆ClNO); Calculated: C, 71.45 H, 5.64.
  N, 4.90. Found: C, 71.63 H, 5.60 N, 4.87.

【０２０１】 工程Ｄ： ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［３］ベンザゼピ
ン−８（９Ｈ）−オンの合成 工程Ｃの生成物（０．８９ｇ、３．１１mmol）を２３℃でＡｌＣｌ₃（０．８
７ｇ、６．５４mmol）と十分に混合し、この混合物を１００℃で５〜７分間、ニ
ートで加熱した。ガスが強く放出された後、融解した混合物を冷却し、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＮａＨＣＯ₃（飽和）で数回抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／へキサン（９：１））によって
標題化合物を精製し、無色の油状物を得、これを静置して固化させた。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ（ＭＷ＝２４９．３１２)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５０。
元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯとして）；計算値：Ｃ，８１．９０ Ｈ，６．０６ Ｎ
，５．６２。実測値：Ｃ，８１．７５ Ｈ，６．１１ Ｎ，５．８６。Step D: Synthesis of 5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one The product of Step C (0.89 g, 3.11 mmol) was obtained. AlCl ₃ (0.8 at 23 ° C)
7 g, 6.54 mmol) and the mixture was heated neat at 100 ° C. for 5-7 minutes. After the gas was strongly released, the melted mixture was cooled and CH ₂ C
Extracted several times with l ₂ / NaHCO ₃ (saturated). The organic layers were combined, dried over Na ₂ SO ₄ and the title compound was purified by chromatography (SiO ₂ , CHCl ₃ / hexane (9: 1)) to give a colorless oil which upon standing. Solidified. Physical data were as follows: C ₁₇ H ₁₅ NO (MW = 249.312); mass spectral analysis (MH +) 250.
Elemental analysis (as C ₁₇ H ₁₅ NO); Calculated value: C, 81.90 H, 6.06 N
, 5.62. Found: C, 81.75 H, 6.11 N, 5.86.

【０２０２】 工程Ｅ： ９−オキシモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［
３］ベンザゼピン−８（９Ｈ）−オンの合成 工程Ｄの生成物（０．４９０ｇ、１．９７mmol）をＴＨＦおよび亜硝酸ブチル
（０．４６ｍＬ、３．９３mmol）に溶解し、０℃においてＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ
、４．５２ｍＬ、２．２６mmol）で処理した。１時間攪拌した後、反応を冷１Ｎ
ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をまとめ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、生成物をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１）
によって精製した。標題化合物を無色の固形物として単離した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂（ＭＷ＝２７８．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２７９。
元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂・０．３３１７モルＨ₂Ｏとして）；計算値：Ｃ，７
１．８２ Ｈ，５．１９ Ｎ，９．８５。実測値：Ｃ，７１．８５ Ｈ，５．０
９ Ｎ，９．５９。Step E: 9-oximo-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [
3] Synthesis of benzazepin-8 (9H) -one The product of Step D (0.490 g, 1.97 mmol) was dissolved in THF and butyl nitrite (0.46 mL, 3.93 mmol) and KHMDS ( 0.5M
, 4.52 mL, 2.26 mmol). After stirring for 1 hour, the reaction was cooled to 1N.
Quench with HCl, extract with EtOAc, combine organic layers, dry over Na ₂ SO ₄ and chromatograph the product SiO ₂ (CHCl ₃ / MeOH, 99: 1).
Purified by. The title compound was isolated as a colorless solid. Physical data were as follows: C ₁₇ H ₁₄ N ₂ O ₂ (MW = 278.3); mass spectral analysis (MH +) 279.
Elemental analysis (as C ₁₇ H ₁₄ N ₂ O ₂ .0.3317 mol H ₂ O); Calculated value: C, 7
1.82 H, 5.19 N, 9.85. Found: C, 71.85 H, 5.0
9 N, 9.59.

【０２０３】 工程Ｆ： ９−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［３
］ベンザゼピン−８（９Ｈ）−オンの合成 工程Ｅの生成物（０．３６０ｇ、１．２９mmol）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）／
ＮＨ₃（無水物）（５．０ｍＬ）中、１００℃、５００psi下、Ｒａ／Ｎｉ（０．
０５ｇ）を用いて１０時間水素化した。触媒をろ過によって除去し、得られたろ
液をＳｉＯ₂クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）に付し、標
題化合物を無色の油状物として得、これを静置して固化させた。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ（ＭＷ＝２６４．３２６）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２６
６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏとして）；計算値：Ｃ，７７．２５ Ｈ，６．１０
Ｎ，１０．６０。実測値：Ｃ，７７．２３ Ｈ，６．１５ Ｎ，１０．４９。Step F: 9-Amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [3
] Synthesis of benzazepin-8 (9H) -one The product of Step E (0.360 g, 1.29 mmol) was treated with EtOH (50 mL) /
During NH ₃ (anhydrous) (5.0mL), 100 ℃, under 500psi, Ra / Ni (0.
It was hydrogenated with 05 g) for 10 hours. The catalyst was removed by filtration and the resulting filtrate was subjected to SiO ₂ chromatography (CHCl ₃ / MeOH, 98: 2) to give the title compound as a colorless oil which solidified on standing. Physical data were as follows: C ₁₇ H ₁₆ N ₂ O (MW = 264.326); mass spectral analysis (MH +) 26.
6. Elemental analysis (C ₁₇ H ₁₆ N as ₂ O); Calculated: C, 77.25 H, 6.10
N, 10.60. Found: C, 77.23 H, 6.15 N, 10.49.

【０２０４】 実施例３５ ９−（Ｎ'−Ｌ−アラニニル）アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１
−ａｂ］［３］ベンザゼピン−８（９Ｈ）−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ９−（Ｎ'−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［３］ベンザゼピン−８（９Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Boc−アラニン（Aldrich）および（実施例３４
の）９−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［３］ベンザ
ゼピン−８（９Ｈ)−オンを用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄（ＭＷ＝４３５．５２１）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４３
６。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・０．４１０２モルＨ₂Ｏとして）；計算値：Ｃ，６
７．７９ Ｈ，６．７９ Ｎ，９．４９；実測値：Ｃ，６７．８３ Ｈ，６．９
１ Ｎ，９．２９。 工程Ｂ− ９−（Ｎ'−Ｌ−アラニニル）アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
キノ［８，１−ａｂ］［３］ベンザゼピン−８（９Ｈ）−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて表題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂ＨＣｌ（ＭＷ＝３７１．６）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋ 遊
離塩基）３３５。Example 35 9- (N′-L-alaninyl) amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1
Synthesis of -ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one hydrochloride Step A-9- (N'-Boc-L-alaninyl) amino-5,6-dihydro-4
Synthesis of H-quino [8,1-ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one According to General Procedure D, N-Boc-alanine (Aldrich) and (Example 34).
Of 9-amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one was used to prepare the title compound. Physical data were as follows: C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₄ (MW = 435.521); mass spectral analysis (MH +) 43.
6. Elemental analysis (as C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₄ .0.4102 mol H ₂ O); Calculated value: C, 6
7.79 H, 6.79 N, 9.49; Found: C, 67.83 H, 6.9.
1 N, 9.29. Step B-9- (N'-L-alaninyl) amino-5,6-dihydro-4H-
Synthesis of Quino [8,1-ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one Hydrochloride Following General Procedure E, using the product of Step A, the title compound was prepared. Physical data were as follows: C ₂₀ H ₂₁ N ₃ O ₂ HCl (MW = 371.6); mass spectral analysis (MH + free base) 335.

【０２０５】 実施例３６ ７−アミノ−１，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｂ
］［３］ベンザゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成 工程Ａ− Ｎ−クロロアセチル−２−ベンジルピペリジンの合成 一般的手法Ｆにしたがい、２−ベンジルピリジンを用いて標題化合物を製造し
た。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝２５１．８）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５２．０。 工程Ｂ− １，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｂ
］［３］ベンザゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ｇにしたがい、Ｎ−クロロアセチル−２−ベンジルピペリジンを用
いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３−１．９（６Ｈ）；２．４２（ｔ，１Ｈ
）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｑ，２Ｈ）；４
．６６（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）。 （ＭＷ＝２１５．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２１６．１。 工程Ｃ− ７−オキシモ−１，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリ
ド［２，１−ｂ］［３］ベンザゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ａ（工程Ｂ）にしたがい、（工程Ｂの）１，３，４，７，１２，１
２ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｂ］［３］ベンザゼピン−６（２Ｈ）−オ
ンを用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝２４４．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２４５．０。 工程Ｄ− ７−アミノ−１，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド
［２，１−ｂ］［３］ベンザゼピン−６（２Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ａ（工程Ｃ）にしたがい、（工程Ｃの）７−オキシモ−１，３，４
，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｂ］［３］ベンザゼピン−
６（２Ｈ）−オンを用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．３−１．９（６Ｈ）；２．４２（ｔ，１Ｈ
）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｑ，２Ｈ）；４
．６６（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）。 （ＭＷ＝２３０．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２３１．１。Example 36 7-Amino-1,3,4,7,12,12a-hexahydropyrido [2,1-b
] [3] Synthesis of benzazepin-6 (2H) -one Step A-Synthesis of N-chloroacetyl-2-benzylpiperidine According to the general procedure F, the title compound was prepared using 2-benzylpyridine. Physical data were as follows: (MW = 251.8); mass spectral analysis (MH +) 252.0. Step B-1,3,4,7,12,12a-hexahydropyrido [2,1-b
[3] Synthesis of benzazepin-6 (2H) -one According to general procedure G, the title compound was prepared using N-chloroacetyl-2-benzylpiperidine. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 1.3-1.9 (6H); 2.42 (t, 1H
); 3.08 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.96 (q, 2H); 4
． 66 (d, 1H); 7.2 (m, 4H). (MW = 215.3); mass spectrum analysis (MH +) 216.1. Step C-7 Synthesis of 7-oximo-1,3,4,7,12,12a-hexahydropyrido [2,1-b] [3] benzazepin-6 (2H) -one General procedure A (step B ), 1, 3, 4, 7, 12, 1 (of step B)
The title compound was prepared using 2a-hexahydropyrido [2,1-b] [3] benzazepin-6 (2H) -one. Physical data were as follows: (MW = 244.3); mass spectral analysis (MH +) 245.0. Step D-7 Synthesis of 7-amino-1,3,4,7,12,12a-hexahydropyrido [2,1-b] [3] benzazepin-6 (2H) -one General procedure A (Step C ), 7-oximo-1,3,4 (from step C)
, 7,12,12a-Hexahydropyrido [2,1-b] [3] benzazepine-
The title compound was prepared using 6 (2H) -one. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 1.3-1.9 (6H); 2.42 (t, 1H
); 3.08 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.96 (q, 2H); 4
． 66 (d, 1H); 7.2 (m, 4H). (MW = 230.3); mass spectrum analysis (MH +) 231.1.

【０２０６】 実施例３７ １−（Ｎ’−Ｌ−アラニニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７
−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２（１Ｈ）−オンの合成 工程Ａ− Ｎ−クロロアセチル−３−フェニルピペリジンの合成 一般的手法Ｆにしたがい、３−フェニルピリジン塩酸塩（Aldrich）を用いて
標題化合物を製造した。 工程Ｂ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベン
ゾアゾニン−２（１Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ｇにしたがい、Ｎ−クロロアセチル−３−フェニルピペリジンを用
いて標題化合物を得た。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ＝１．３２−１．５７（２Ｈ）；２．０８（ｍ，
２Ｈ）；２．８１（ｔ，１Ｈ）；３．１３（ｂｓ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ
）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｄ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２０１．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２０２．１。 工程Ｃ− １−オキシモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−メタノ−
３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２（１Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ａ（工程Ｂ）にしたがい、工程Ｂの生成物を用いて標題化合物を製
造した。 工程Ｄ− １−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−メタノ−３
Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２（１Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ａ（工程Ｃ）にしたがい、工程Ｃの生成物を用いて標題化合物を製
造した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．８６（ｔ，１Ｈ）；３．１７（ｂｓ，１Ｈ
）；３．３９（ｄｄ，１Ｈ）；４．４０（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，１Ｈ）；
５．３９（ｓ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２１６．３）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２１７．４。 工程Ｅ− １−（Ｎ'−Boc−Ｌ−アラニニル）アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２（１Ｈ）−オンの合
成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−tert−Boc−Ｌ−アラニン（Aldrich）および工
程Ｄの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝３８７．４８）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３８８．１。 工程Ｆ− １−（Ｎ'−Ｌ−アラニニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２（１Ｈ）−オンの合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ｅの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった：¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．８５（ｔ，１Ｈ）；３．１６（ｂｓ，１Ｈ
）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，１Ｈ）；
４．５６（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）。 （ＭＷ＝２８７．４）；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２８８．１。Example 37 1- (N′-L-alaninyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7
-Synthesis of methano-3H-3-benzazonin-2 (1H) -one Step A-Synthesis of N-chloroacetyl-3-phenylpiperidine According to general procedure F, using 3-phenylpyridine hydrochloride (Aldrich). The title compound was prepared. Step B-Synthesis of 4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-3H-3-benzoazonin-2 (1H) -one Following general procedure G, N-chloroacetyl-3-phenylpiperidine Use to give the title compound. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): d = 1.32-1.57 (2H); 2.08 (m,
2H); 2.81 (t, 1H); 3.13 (bs, 1H); 3.37 (m, 2H)
); 4.36 (m, 2H); 4.50 (d, 1H). (MW = 201.3); mass spectrum analysis (MH +) 202.1. Step C-1-oximo-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-
Synthesis of 3H-3-benzoazonin-2 (1H) -one Following the general procedure A (Step B), using the product of Step B, the title compound was prepared. Step D-1-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-3
Synthesis of H-3-benzazonin-2 (1H) -one Following the general procedure A (step C), using the product of step C, the title compound was prepared. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2.86 (t, 1H); 3.17 (bs, 1H).
); 3.39 (dd, 1H); 4.40 (d, 1H); 4.50 (d, 1H);
5.39 (s, 1H). (MW = 216.3); mass spectrum analysis (MH +) 217.4. Step E-1 Synthesis of 1- (N′-Boc-L-alaninyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-3H-3-benzazonin-2 (1H) -one General procedure The title compound was prepared according to D using N-tert-Boc-L-alanine (Aldrich) and the product of Step D. Physical data were as follows: (MW = 387.48); mass spectral analysis (MH +) 388.1. Step F-1 Synthesis of 1- (N′-L-alaninyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-3H-3-benzazonin-2 (1H) -one In general procedure E Accordingly, the product of Step E was used to prepare the title compound. The physical data were as follows: ¹ H-nmr (CDCl ₃ ): δ = 2.85 (t, 1H); 3.16 (bs, 1H
); 3.40 (dd, 1H); 3.67 (m, 1H); 4.35 (d, 1H);
4.56 (d, 1H); 6.40 (d, 1H). (MW = 287.4); mass spectrum analysis (MH +) 288.1.

【０２０７】 実施例３８ ５Ｓ−［Ｎ'−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）−２Ｓ−アミノプロ
ピル］アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼ
ピン−６−オンの合成 工程Ａ− Ｎ−Boc−Ｌ−アラニナールの合成 添加ろうと備えたフラスコにメチレンクロライド（５０ｍＬ）を加え、−７８
℃にまで冷却した後、オキサリルクロライド１．６ｍＬ（１８．３mmol、２．４
当量）を加えた。これを５分間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬに溶解したジメチル
スルホキシド１．８ｍＬ（２５．４mmol、３．３当量）を５分間かけて加えた。
これをさらに５分間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬ中のＮ−Boc−Ｌ−アラニノー
ル１．４ｇ（７．８mmol、１．０当量）を加えた。この反応混合物を５分間攪拌
した後、トリエチルアミン６．５ｍＬ（４６．６mmol，６．０当量）を加え、反
応物を室温にまで１０分間あたためた。反応を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液２００ｍ
Ｌでクエンチし、これをＣＨ₂Ｃｌ₂２×１００ｍＬで抽出した。有機層をまとめ
、飽和ＮａＨＣＯ₃ １００ｍＬ、次いで飽和ＮａＣｌ １００ｍＬで洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で除去した。残留した油状物を、酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）を用いてシリカゲルプラグに通した。減圧下で溶媒を除去し、所望の生成
物１．１４ｇ（８５％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝９．５６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
、５．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２４（ｂｑ，１Ｈ，ＣＨ）、１．４５（
ｓ，９Ｈ，Ｃ(ＣＨ₃)₃）、１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃)。
Ｍ⁺（イオンスプレー）（Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃として）；計算値：１７３．２，実測値
：１７４．２（Ｍ＋１Ｈ）。Example 38 5S- [N ′-(2S-hydroxy-3-methylbutyryl) -2S-aminopropyl] amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine-6 Synthesis of -one Step A-Synthesis of N-Boc-L-alaninal Methylene chloride (50 mL) was added to a flask equipped with an addition funnel, -78.
After cooling to ℃, 1.6 mL (18.3 mmol, 2.4 of oxalyl chloride)
Equivalent) was added. This was stirred for 5 minutes and 1.8 mL (25.4 mmol, 3.3 equiv.) Of dimethyl sulfoxide dissolved in 20 mL CH ₂ Cl ₂ was added over 5 minutes.
This was stirred for an additional 5 min, N-Boc-L- in CH ₂ Cl ₂ 20 mL alaninol 1.4 g (7.8 mmol, 1.0 eq) was added. After stirring the reaction mixture for 5 minutes, 6.5 mL of triethylamine (46.6 mmol, 6.0 eq) was added and the reaction was warmed to room temperature for 10 minutes. The reaction was carried out with a 0.1 N HCl aqueous solution 200 m
Quenched with L, this was extracted with CH ₂ Cl ₂ 2 × 100 mL. Combine the organic layers and wash with 100 mL saturated NaHCO ₃ , then 100 mL saturated NaCl,
It was dried over a ₂ SO ₄ and removed under reduced pressure. The residual oil was treated with ethyl acetate (EtO).
Passed through a silica gel plug with Ac). The solvent was removed under reduced pressure to give 1.14 g (85%) of the desired product. The NMR data were as follows: ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 9.56 (s, 1H, CHO)
, 5.06 (bs, 1H, NH), 4.24 (bq, 1H, CH), 1.45 (
_{s, 9H, C (CH 3} ) 3), 1.33 (d, 3H, J = 7.2Hz, CHCH 3).
M ⁺ (ion spray) (as C ₈ H ₁₅ NO _3); Calculated: 173.2, Found: 174.2 (M + IH).

【０２０８】 工程Ｂ ５Ｓ−［Ｎ'−（tert−ブチルオキシカルボニル）−２Ｓ−アミノプロピル］−
アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｄ］アゼピン−
６−オンの合成 メタノール（５０ｍＬ）中の、（実施例１の）５Ｓ−アミノ−７−メチル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（２．６mmol、
１．０当量）の溶液に、（工程Ａ由来の）Ｎ−Boc−Ｌ−アラニナール（３．８m
mol、１．４当量）６５３ｍｇ、次いでシアノホウ水素化ナトリウム７４ｍｇ（
１．２mmol、０．５当量を加えた。これを室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去
した。得られた固形物をメチレンクロライド５０ｍＬに溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽
和水溶液５０ｍＬで洗浄した。水層をメチレンクロライド５０ｍＬで再抽出した
。有機相をまとめ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製の生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）によって精製
し、所望の生成物３０９ｍｇ（３０％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．６４−７．３１（ｍ，８Ｈ
，aromatic Ｈｓ）、４．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３．７３（ｂｓ，１Ｈ
，ＣＨＣＨ₃）、３．３４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．９，１２．０Ｈｚ，ＣＨＨＮ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１２
．０Ｈｚ，ＣＨＨＮ）、１．４３（ｓ，９Ｈ，ＣＣＨ₃）、１．１７（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃）。 Ｍ⁺（イオンスプレー）（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃として）；計算値：３９５．５，実測
値：３９６．１（Ｍ＋１Ｈ）。Step B 5S- [N ′-(tert-butyloxycarbonyl) -2S-aminopropyl]-
Amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b. d] Azepine-
Synthesis of 6-one 5S-Amino-7-methyl-5 (of Example 1) in methanol (50 mL).
, 7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one (2.6 mmol,
To 1.0 eq. Solution, N-Boc-L-alaninal (from step A) (3.8 m
mol, 1.4 eq) 653 mg, then sodium cyanoborohydride 74 mg (
1.2 mmol, 0.5 equivalents were added. After stirring this for 1 hour at room temperature, the solvent was removed. The obtained solid was dissolved in 50 mL of methylene chloride, and washed with 50 mL of a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ . The aqueous layer was reextracted with 50 mL of methylene chloride. The organic phases were combined, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (hexane: ethyl acetate 1: 1) to give 309 mg (30%) of the desired product. The NMR data were as follows: ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.64-7.31 (m, 8H
, Aromatic Hs), 4.04 (bs, 1H, CHN), 3.73 (bs, 1H
, CHCH ₃ ), 3.34 (s, 3H, NCH ₃ ), 2.78 (dd, 1H, J =
4.9, 12.0 Hz, CHHN), 2.48 (dd, 1H, J = 6.8, 12)
． 0 Hz, CHHN), 1.43 (s, 9H, CCH ₃ ), 1.17 (d, 3H
, J = 6.8 Hz, CHCH ₃ ). M ⁺ (ion spray) (as _{C 23 H 29 N 3 O 3} ); Calculated: 395.5, Found: 396.1 (M + IH).

【０２０９】 工程Ｃ− ５Ｓ−（２Ｓ−アミノプロピル）−アミノ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 ジオキサン３０ｍＬ中の、工程Ｂの５Ｓ−［Ｎ'−（tert−ブチルオキシカル
ボニル）−２Ｓ−アミノプロピル］アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（０．８mmol）３１７ｍｇの溶液に
ＨＣｌ（ｇ）気泡を１５分間通した。これを室温で１７時間攪拌し、減圧下で溶
媒を除去して、白色固形物２４８ｍｇ（９４％）を得た。これをさらに精製する
ことなしに用いた。 ＮＭＲデータは以下のようであった：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）７．７３−７．４５（ｍ，８Ｈ，arom
atic Ｈｓ）、３．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ₃）、３．３８（ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ ₃ およびＣＨ₂Ｎ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃）。 Ｍ⁺（イオンスプレー）（Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏとして）；計算値：２９５．４，実測値
：２９６．４（Ｍ＋１Ｈ）。[0209]   Step C-5S- (2S-Aminopropyl) -amino-7-methyl-5,7-
Synthesis of dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one   5S- [N '-(tert-butyloxycal of step B in 30 mL of dioxane
Bonyl) -2S-aminopropyl] amino-7-methyl-5,7-dihydro-6
To a solution of 317 mg of H-dibenzo [b, d] azepin-6-one (0.8 mmol)
HCI (g) bubbles were bubbled through for 15 minutes. Stir at room temperature for 17 hours and dissolve under reduced pressure.
The medium was removed to give 248 mg (94%) of a white solid. Further refine this
Used without further notice.   The NMR data were as follows:¹ 1 H NMR (300 MHz, CD₃OD) 7.73-7.45 (m, 8H, arom
atic Hs), 3.76 (m, 1H, CHCH₃), 3.38 (m, 5H, NCH ₃ And CH₂N), 1.46 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CHCH₃). M⁺(Ion spray) (C₁₈H_{twenty one}N₃As O); calculated value: 295.4, measured value
: 296.4 (M + 1H).

【０２１０】 工程Ｄ− ５Ｓ−［Ｎ'−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）−２Ｓ
−アミノプロピル］アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４：１）
２５ｍＬ中の（工程Ｃの）５Ｓ−（２Ｓ−アミノプロピル）−アミノ−７−メチ
ル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２４０ｍ
ｇ（０．８mmol、１．０当量）の溶液に、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸１２
５ｍｇ（１．１mmol、１．３当量）、Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド１８４ｍｇ（１．０mmol、１．２当量）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物１３９ｍｇ（０．９mmol、１．１当量）および
ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬ（２．９mmol、３．５当量）を加えた。
この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残留した油状物をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂ ３０ｍＬで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液２５ｍＬで洗浄した。水層
をＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５ｍＬで逆抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
減圧下で除去した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）によって精製し、所望の生成物３８ｍｇ（１２％）を白色固形物として
得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった：¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝７．６２−７．３７（ｍ，８Ｈ
，aromatic Ｈｓ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＮＨＣＯ）４．６
１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ₃）、４．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨＮＨ）、４．１３（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＣＨＯＨ）、３．３８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃）、２
．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ＮＨ）、２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ(ＣＨ₃)₂）、１．
２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃）、１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，ＣＨ(ＣＨ₃)₂）、０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ(ＣＨ₃ )₂）。 Ｍ⁺（イオンスプレー）（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃として）；計算値：３９５．５，実測
値：３９６．１（Ｍ＋１Ｈ）。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃として）；計算値：Ｃ，６９．８５；Ｈ，７．３９；
Ｎ，１０．６２。実測値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，７．４４；Ｎ，１０．３２。Step D-5S- [N ′-(2S-hydroxy-3-methylbutyryl) -2S
-Aminopropyl] amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [
b, d] Synthesis of Azepin-6-one Tetrahydrofuran (THF): Dimethylformamide (DMF) (4: 1)
240 m of 5S- (2S-aminopropyl) -amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 240 m (from step C) in 25 mL.
In a solution of g (0.8 mmol, 1.0 equivalent), 2-hydroxy-3-methylbutyric acid 12
5 mg (1.1 mmol, 1.3 equivalents), N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide 184 mg (1.0 mmol, 1.2 equivalents), 1-hydroxybenzotriazole hydrate 139 mg ( 0.9 mmol, 1.1 eq) and 0.5 mL diisopropylethylamine (2.9 mmol, 3.5 eq) were added.
The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was removed and the residual oily substance was converted to C
It was diluted with 30 mL of H ₂ Cl ₂ and washed with 25 mL of 0.1N HCl aqueous solution. The aqueous layer was back extracted with 25 mL of CH ₂ Cl ₂ . The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ ,
Removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography (ethyl acetate) to give 38 mg (12%) of the desired product as a white solid. The NMR data were as follows: ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.62-7.37 (m, 8H
, Aromatic Hs), 6.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz, NHCO) 4.6
1 (m, 1H, CHCH ₃ ), 4.40 (bs, 1H, CHNH), 4.13 (
d, 1H, J = 3.8 Hz, CHOH), 3.38 (s, 3H, NCH ₃ ), 2
． _{95 (m, 2H, CH 2} NH), 2.10 (m, 1H, CH (CH 3) 2), 1.
26 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CHCH ₃ ), 1.06 (d, 3H, J = 6)
． _{8Hz, CH (CH 3) 2} ), 0.93 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH (CH 3) 2). M ⁺ (ion spray) (as _{C 23 H 29 N 3 O 3} ); Calculated: 395.5, Found: 396.1 (M + IH). Elemental analysis (as _{C 23 H 29 N 3 O 3} ); Calculated: C, 69.85; H, 7.39 ;
N, 10.62. Found: C5 69.63; H5 7.44; N5 10.32.

【０２１１】 以下の実施例は、本発明の合成中間体から製造された化合物をアッセイして、
細胞内のβ−アミロイド生産の阻害能を測定し、あるいは該化合物を試験して、
β−アミロイド放出および／またはインビボ合成の抑制能を測定する方法を示す
。The following examples assay compounds prepared from the synthetic intermediates of the invention,
Measuring the ability to inhibit intracellular β-amyloid production, or testing the compound,
A method for measuring the ability to inhibit β-amyloid release and / or in vivo synthesis is shown.

【０２１２】 実施例３９ β−アミロイド生産の阻害剤を検出するための細胞のスクリーニング この実施例に記載の手法を用い、スウェーデン変異を有するセルラインでのβ
−アミロイド生産の阻害能に関して、化合物をアッセイすることができる。この
スクリーニングアッセイでは、国際特許出願公報第９４／１０５６９¹⁵および C
itron et al.¹⁶に記載のように、（ＡＰＰ７５１の番号付けで）Ｌｙｓ₆₅₁Ｍｅ
ｔ₆₅₂からＡｓｎ₆₅₁Ｌｅｕ₆₅₂への二重変異を有するアミロイド前駆体タンパク
質７５１（ＡＰＰ７５１）の遺伝子を用いて安定にトランスフェクションされた
細胞（Ｋ２９３＝ヒト腎臓セルライン）を用いる。この突然変異は一般にスウェ
ーデン変異と称され、「２９３ ７５１ ＳＷＥ」と示される細胞を、１０％ウシ
胎児血清を加えたダルベッコの最小必須培地（Sigma, St. Louis, MO）中、２〜
４×１０⁴細胞／ウェルで、Corning ９６ウェルプレートにプレーティングする
。このアッセイの線形範囲内（約０．２〜２．５ｎｇ／ｍＬ）のβ−アミロイド
ＥＬＩＳＡ結果を達成するために、細胞数は重要である。Example 39 Screening of cells to detect inhibitors of β-amyloid production Using the procedure described in this Example, β in cell lines with Swedish mutations
Compounds can be assayed for their ability to inhibit amyloid production. In this screening assay, International Patent Application Publication Nos. 94/10569 ¹⁵ and C
Lys ₆₅₁ Me (with APP751 numbering) as described in itron et al. ¹⁶
Cells (K293 = human kidney cell line) stably transfected with the gene for amyloid precursor protein 751 (APP751) with the double mutation from t ₆₅₂ to Asn ₆₅₁ Leu ₆₅₂ are used. This mutation is commonly referred to as the Swedish mutation, and the cells designated "293 751 SWE" were cultured in Dulbecco's minimal essential medium (Sigma, St. Louis, MO) supplemented with 10% fetal bovine serum for 2 to 2 times.
Plate 4 × 10 ⁴ cells / well in Corning 96-well plates. Cell number is important to achieve β-amyloid ELISA results within the linear range of this assay (approximately 0.2-2.5 ng / mL).

【０２１３】 １０％二酸化炭素で平衡化したインキュベーター中、３７℃で一晩インキュベ
ートした後、２時間の前処理段階で、培地を除去し、ウェル当たり２００μＬの
、培地を含む試験化合物（薬物）で置換し、上記のように細胞をインキュベート
する。処理において用いられる最終薬物濃度において、ジメチルスルホキシド濃
度が０．５％を超えず、実際は、通常０．１％と等しくなるように、１００％ジ
メチルスルホキシド中の薬物保存液を調製する。After incubation overnight at 37 ° C. in an incubator equilibrated with 10% carbon dioxide, the medium was removed and 200 μL per well of the test compound (drug) containing medium was pretreated for 2 hours. Replace and incubate cells as above. The drug stock solution in 100% dimethylsulfoxide is prepared so that at the final drug concentration used in the treatment, the dimethylsulfoxide concentration does not exceed 0.5% and is in fact usually equal to 0.1%.

【０２１４】 前処理段階の終了時に、培地を再び除去し、上記の新たな薬物含有培地で置換
し、細胞をさらに２時間インキュベートする。処理後、Beckman GPR を用いて、
プレートを１２００ｒｐｍ、室温で５分間遠心し、条件培地からの細胞片 をペ
レット化する。各ウェルから、条件培地またはその適当な希釈物１００μＬを、
国際特許出願公報第９４／１０５６９号¹⁵に記載されている、β−アミロイドペ
プチドのアミノ酸１３〜２８に対する抗体２６６［P. Seubert, Nature (1992)
359:325-327¹⁷］であらかじめコーティングしておいたＥＬＩＳＡプレートに移
し、４℃で一晩保存する。翌日、β−アミロイドペプチドのアミノ酸１〜５に対
する、ラベルされた抗体３Ｄ６［P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327¹⁷］
を用いるＥＬＩＳＡアッセイを行い、β−アミロイドペプチドの生産量を測定す
る。At the end of the pretreatment step, the medium is again removed and replaced with fresh drug-containing medium as described above and the cells are incubated for a further 2 hours. After processing, using Beckman GPR,
Centrifuge the plate at 1200 rpm for 5 minutes at room temperature to pellet cell debris from the conditioned medium. From each well, 100 μL of conditioned medium or an appropriate dilution thereof,
Antibodies 266 against amino acids 13-28 of β-amyloid peptide described in International Patent Application Publication No. 94/10569 ¹⁵ [P. Seubert, Nature (1992).
359: 325-327 ¹⁷ ], and then store at 4 ° C. overnight. The next day, labeled antibody 3D6 against amino acids 1 to 5 of β-amyloid peptide [P. Seubert, Nature (1992) 359: 325-327 ¹⁷ ].
Is used to measure the amount of β-amyloid peptide produced.

【０２１５】 Hansen, et al.¹⁸の方法を修飾して用い、本化合物の細胞毒性作用を測定する
。組織培養プレートに残存している細胞に対して、３−（４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（
Sigma, St. Louis, MO）保存溶液（５ｍｇ／ｍＬ）２５μＬを加えて、最終濃度
を１ｍｇ／ｍＬにする。細胞を３７℃で１時間インキュベートし、等容量のＭＴ
Ｔ溶解緩衝液（５０％ ジメチルホルムアミド中の２０％ ｗ／ｖ ドデシル硫酸
ナトリウム、ｐＨ４．７）を加えることによって、細胞活性を止める。室温で一
晩振とうし、完全に抽出する。Molecular Device's UVmax microplate reader
でＯＤ_562nmとＯＤ_650nmの差を測定し、細胞生存能の指標とする。A modified version of the method of Hansen, et al. ¹⁸ is used to measure the cytotoxic effects of the compounds. For cells remaining in tissue culture plates, 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) (
Sigma, St. Louis, MO) stock solution (5 mg / mL) is added to 25 μL to a final concentration of 1 mg / mL. Incubate the cells at 37 ° C for 1 hour to obtain an equal volume of MT
Cell activity is stopped by the addition of T lysis buffer (20% w / v sodium dodecyl sulfate, pH 4.7 in 50% dimethylformamide). Shake overnight at room temperature to extract completely. Molecular Device's UVmax microplate reader
The difference between the OD _{562 nm} and the OD _{650 nm} is measured with and used as an index of cell viability.

【０２１６】 β−アミロイドペプチドＥＬＩＳＡの結果を、標準曲線と適合させ、β−アミ
ロイドペプチド（ｎｇ／ｍＬ）として表す。細胞毒性を正常化するために、これ
らの結果をＭＴＴの結果によって割り、薬物を含まない対照標準からの結果のパ
ーセントとして表す。すべての結果は、少なくとも６回繰り返したアッセイの平
均および標準偏差である。Results of β-amyloid peptide ELISA were fitted with a standard curve and expressed as β-amyloid peptide (ng / mL). To normalize cytotoxicity, these results are divided by MTT results and expressed as a percentage of results from drug-free controls. All results are means and standard deviations of assays repeated at least 6 times.

【０２１７】 本アッセイを用い、細胞内におけるβ−アミロイドペプチド生産の阻害活性に
関して試験化合物をアッセイする。このアッセイの結果より、本発明の中間体か
ら製造された化合物を１０μｇ／ｍＬで用いた場合、対照標準と比較して少なく
とも３０％までβ−アミロイドペプチド生産を阻害することを示すことができる
。This assay is used to assay test compounds for inhibitory activity on β-amyloid peptide production in cells. The results of this assay can be shown to inhibit β-amyloid peptide production by at least 30% compared to the control when the compound prepared from the intermediate of the present invention is used at 10 μg / mL.

【０２１８】 実施例４０ β−アミロイド放出および／または合成のインビボ抑制 本実施例は、本発明の中間体化合物から製造された化合物を、β−アミロイド
放出および／または合成のインビボ抑制に関して試験し得る方法を説明する。こ
れらの実験では、年齢３〜４月のＰＤＡＰＰマウスを用いる［Games et al.,(19
95) Nature 373:523-527¹⁹］。どの化合物が試験されるかに応じて、通常、化合
物を１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲で製剤化する。本化合物は溶解度が低いので、種
々のビヒクル、例えばトウモロコシ油（Safeway, South San Francisco, CA）；
トウモロコシ油中の１０％エタノール；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン（Research Biochemicals International, Natick MA）；およびカル
ボキシ−メチル−セルロース（Sigma Chemical Co., St. Louis MO）とともに製
剤化してもよい。Example 40 In Vivo Inhibition of β-Amyloid Release and / or Synthesis This example may test compounds prepared from the intermediate compounds of the invention for in vivo inhibition of β-amyloid release and / or synthesis. The method will be described. These experiments use PDAPP mice aged 3-4 months [Games et al., (19
95) Nature 373: 523-527 ¹⁹ ]. The compound will usually be formulated in the range of 1-10 mg / mL, depending on which compound is being tested. Due to the low solubility of this compound, various vehicles such as corn oil (Safeway, South San Francisco, CA);
It may also be formulated with 10% ethanol in corn oil; 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Research Biochemicals International, Natick MA); and carboxy-methyl-cellulose (Sigma Chemical Co., St. Louis MO).

【０２１９】 マウスに２６ゲージニードルで皮下投薬し、３時間後、被検動物をＣＯ₂麻酔
で安楽死させ、０．５Ｍ ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ８．０）でコーティングされた１
ｃｃ ２５Ｇ ５／８”ツベルクリンシリンジ／ニードルを用いて心臓に穴を開け
、血液を採取する。この血液を、ＥＤＴＡを含む Becton-Dickinson ヴァキュテ
ーナー試験管に入れ、５℃、１５００×ｇで１５分間遠心する。次いでマウスの
脳を取り出し、皮質および海馬を切開し、氷上に置く。Mice were subcutaneously dosed with a 26-gauge needle, and 3 hours later, test animals were euthanized by CO ₂ anesthesia and coated with 0.5 M EDTA solution (pH 8.0) 1.
Puncture the heart using a cc 25G 5/8 "tuberculin syringe / needle and collect blood. Place this blood in a Becton-Dickinson vacutainer test tube containing EDTA and centrifuge at 1500 xg for 15 minutes at 5 ° C. The mouse brain is then removed and the cortex and hippocampus are dissected and placed on ice.

【０２２０】 １．脳アッセイ 海馬および皮質組織を酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡｓ）用
に調製するため、Kontes motorized pestle（Fisher, Pittsburgh PA）を用いて
各脳領域を氷冷グアニジン緩衝液（５．０Ｍ グアニジン−ＨＣｌ、５０ｍＭ ト
リス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）１０容量にホモジナイスする。このホモジネートを
、回転台上、室温で３〜４時間穏やかに振とうし、β−アミロイドの定量まで、
−２０℃で保存した。1. Brain Assay To prepare hippocampal and cortical tissues for enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs), each brain region was lysed with ice-cold guanidine buffer (5.0 M guanidine-HCl, Homogenize to 10 volumes of 50 mM Tris-HCl, pH 8.0). The homogenate was gently shaken on a rotating table at room temperature for 3 to 4 hours to quantify β-amyloid.
Stored at -20 ° C.

【０２２１】 脳ホモジネートを、氷冷カゼイン緩衝液［０．２５％ カゼイン、リン酸緩衝
食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％ アジ化ナトリウム、２０μｇ／ｍＬ アプロチニ
ン、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０、１０μｇ／ｍＬ ロイペプチン］で１：１０
希釈し、これにより、グアニジンの最終濃度を０．５Ｍに下げた後、４℃で２０
分間、１６，０００×ｇで遠心した。必要であれば、０．５Ｍ グアニジン塩酸
を添加したカゼイン緩衝液を加えてサンプルをさらに希釈し、ＥＬＩＳＡ測定用
の最適範囲にする。β−アミロイド対照標準（１−４０または１−４２アミノ酸
）を調製し、最終組成物が、０．１％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下
、０．５Ｍ グアニジンと等しくなるようにした。Brain homogenate was added to ice-cold casein buffer [0.25% casein, phosphate buffered saline (PBS), 0.05% sodium azide, 20 μg / mL aprotinin, 5 mM EDTA, pH 8.0, 10 μg / mL leupeptin] 1:10
Dilute to reduce the final concentration of guanidine to 0.5M and then 20 at 4 ° C.
Centrifuge at 16,000 × g for 1 minute. If necessary, casein buffer supplemented with 0.5 M guanidine hydrochloride is added to further dilute the sample to the optimum range for ELISA measurements. A β-amyloid control standard (1-40 or 1-42 amino acids) was prepared so that the final composition was equal to 0.5M guanidine in the presence of 0.1% bovine serum albumin (BSA).

【０２２２】 β−アミロイド（ａａ １−４０）およびβ−アミロイド（ａａ １−４２）の
両方を定量する、トータルのβ−アミロイドサンドイッチＥＬＩＳＡは、β−ア
ミロイドに対する２種類のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）から構成される。捕獲
抗体、２６６［P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327¹⁷］はβ−アミロイド
のアミノ酸１３−２８に特異的である。β−アミロイドのアミノ酸１−５に特異
的な抗体、３Ｄ６［Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555²⁰］
はビオチニル化されていて、アッセイにおけるレポーター抗体として働く。この
３Ｄ６ビオチニル化手順は、１００ｍＭ 重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．５
）を用いることを除き、免疫グロブリンのＮＨＳ−ビオチンラベル化に関する製
造元（Pierce, Rockford IL）のプロトコルを利用する。３Ｄ６抗体は、分泌さ
れたアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）または完全長ＡＰＰを認識しないが
、アミノ末端のアスパラギン酸を有するβ−アミロイド種だけを検出する。この
アッセイは〜５０ｐｇ／ｍＬ（１１ｐＭ）の感受性下限を有し、１ｎｇ／ｍＬま
での濃度では、内因性マウスβ−アミロイドペプチドに対する交差反応性を示さ
ない。A total β-amyloid sandwich ELISA, which quantifies both β-amyloid (aa 1-40) and β-amyloid (aa 1-42), consists of two monoclonal antibodies (mAb) to β-amyloid. Composed. The capture antibody, 266 [P. Seubert, Nature (1992) 359: 325-327 ¹⁷ ] is specific for amino acids 13-28 of β-amyloid. Antibody specific for amino acids 1-5 of β-amyloid, 3D6 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94: 1550-1555 ²⁰ ].
Is biotinylated and serves as the reporter antibody in the assay. This 3D6 biotinylation procedure uses 100 mM sodium bicarbonate buffer (pH 8.5).
) Is used, utilizing the manufacturer's (Pierce, Rockford IL) protocol for NHS-biotin labeling of immunoglobulins. The 3D6 antibody does not recognize secreted amyloid precursor protein (APP) or full-length APP, but detects only β-amyloid species with an amino-terminal aspartic acid. This assay has a lower sensitivity limit of -50 pg / mL (11 pM) and does not show cross-reactivity to endogenous mouse β-amyloid peptide at concentrations up to 1 ng / mL.

【０２２３】 β−アミロイド（ａａ １−４２）の量を定量するサンドイッチＥＬＩＳＡの
構成では、（β−アミロイドのアミノ酸３３−４２を認識する）ｍＡｂ ２１Ｆ
１２［Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555²⁰］を捕獲抗体と
して用いる。またビオチニル化された３Ｄ６は、〜１２５ｐｇ／ｍＬ（２８ｐＭ
）の感受性下限を有する、このアッセイのレポーター抗体である。In a sandwich ELISA configuration that quantitates the amount of β-amyloid (aa 1-42), mAb 21F (which recognizes amino acids 33-42 of β-amyloid).
12 [Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94: 1550-1555 ²⁰ ] are used as capture antibodies. Also, biotinylated 3D6 is ~ 125 pg / mL (28 pM
) Is the reporter antibody for this assay.

【０２２４】 ２６６および２１Ｆ１２捕獲ｍＡｂｓを、室温で一晩、９６ウェル免疫アッセ
イプレート（Costar, Cambidge MA）中へ１０μｇ／ｍＬでコーティングする。
次いでこのプレートを吸引し、室温で少なくとも１時間、ＰＢＳ緩衝液中の０．
２５％ヒト血清アルブミンで保護した後、使用するまで、４℃で乾燥保存する。
使用前に洗浄緩衝液（トリス−緩衝食塩水、０．０５％ Tween 20）でこのプレ
ートを再水和させる。サンプルおよび対照標準をプレートに加え、４℃で一晩イ
ンキュベートする。アッセイの各工程の間に、このプレートを洗浄緩衝液で３回
以上洗浄する。ビオチニル化された３Ｄ６をカゼインインキュベーション緩衝液
（０．２５％ カゼイン、ＰＢＳ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４）中０．５
μｇ／ｍＬに希釈し、ウェル中、室温で１時間インキュベートする。カゼインイ
ンキュベーション緩衝液中で１：４０００希釈したアビジン−ＨＲＰ（Vector,
Burlingame CA）を、室温で１時間ウェルに加える。比色定量基質である Slow T
MB-ELISA（Pierce, Cambridge MA）を加え、１５分間反応させておいた後、２Ｎ
Ｈ₂ＳＯ₄を加えて酵素反応を停止する。Molecular Devices Vmax（Molecular D
evices, Menlo Park CA）を用い、４５０ｎｍと６５０ｎｍでの吸光度の差を測
定して、反応生成物を定量する。266 and 21F12 capture mAbs are coated at 10 μg / mL in 96 well immunoassay plates (Costar, Cambidge MA) overnight at room temperature.
The plate is then aspirated and 0. 1 in PBS buffer for at least 1 hour at room temperature.
After protection with 25% human serum albumin, store dry at 4 ° C until use.
The plates are rehydrated with wash buffer (Tris-buffered saline, 0.05% Tween 20) before use. Samples and controls are added to the plates and incubated overnight at 4 ° C. Between each step of the assay, wash the plate three more times with wash buffer. 0.5% biotinylated 3D6 in casein incubation buffer (0.25% casein, PBS, 0.05% Tween 20, pH 7.4).
Dilute to μg / mL and incubate in well for 1 hour at room temperature. Avidin-HRP (Vector, diluted 1: 4000 in casein incubation buffer)
Burlingame CA) for 1 hour at room temperature. Slow T, a colorimetric substrate
After adding MB-ELISA (Pierce, Cambridge MA) and reacting for 15 minutes, 2N
The enzymatic reaction is stopped by adding H ₂ SO ₄ . Molecular Devices Vmax (Molecular D
The reaction product is quantified by measuring the difference in absorbance at 450 nm and 650 nm using evices, Menlo Park CA).

【０２２５】 ２．血液アッセイ 試料希釈液（０．２ｇｍ／Ｌ リン酸ナトリウム一水和物（一価塩基）、２．
１６ｇｍ／Ｌ リン酸ナトリウム七水和物（二価塩基）、０．５ｇｍ／Ｌ チメロ
ザール、８．５ｇｍ／Ｌ 塩化ナトリウム、０．５ｍＬ トリトン Ｘ−４０５、
６．０ｇ／l グロブリンを含まないウシ血清アルブミン；および水）中、ＥＤＴ
Ａ血漿を１：１希釈する。記載のカゼイン希釈液の代わりに試料希釈液を用いた
ことを除き、脳アッセイに関して上に記載のトータルのβ−アミロイドアッセイ
（２６６捕獲／３Ｄ６レポーター）を用いて、この試料希釈液中のサンプルおよ
び対照標準をアッセイする。2. Blood assay Sample diluent (0.2 gm / L sodium phosphate monohydrate (monovalent base), 2.
16 gm / L sodium phosphate heptahydrate (divalent base), 0.5 gm / L thimerosal, 8.5 gm / L sodium chloride, 0.5 mL Triton X-405,
EDT in bovine serum albumin without 6.0 g / l globulin; and water)
Dilute A plasma 1: 1. Samples in this sample diluent were prepared using the total β-amyloid assay (266 capture / 3D6 reporter) described above for the brain assay, except that the sample diluent was used instead of the casein diluent described. Control standards are assayed.

【０２２６】 哺乳類に対する経口デリバリーおよび静脈内デリバリー用に、上記以外の製剤
を用いることもできる。経口デリバリー用には、本発明化合物を１００％トウモ
ロコシ油と、あるいは８０％ トウモロコシ油、１９．５％ オレイン酸および０
．５％ labrafil を含む溶液中で混合することができる。本発明化合物を上記溶
液と１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で混合するとよい。溶液中の化
合物を５ｍＬ／体重ｋｇの投与容量で哺乳類に経口投与するのが好ましい。ＩＶ
デリバリー用には、本発明化合物を３％ エタノール、３％ solutol ＨＳ−１５
および９４％ 食塩水の溶液と混合するのが好ましい。好ましくは本発明化合物
を０．２５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で上記溶液と混合する。ＩＶ投
与では、溶液中の本発明化合物を２ｍＬ／体重ｋｇの投与容量で哺乳類に投与す
るのが好ましい。Formulations other than those described above may be used for oral and intravenous delivery to mammals. For oral delivery, the compounds of the invention may be combined with 100% corn oil, or 80% corn oil, 19.5% oleic acid and 0% corn oil.
． It can be mixed in a solution containing 5% labrafil. The compound of the present invention may be mixed with the above solution at a concentration in the range of 1 mg / mL to 10 mg / mL. The compound in solution is preferably administered orally to the mammal in a dosage volume of 5 mL / kg body weight. IV
For delivery, the compound of the present invention was added to 3% ethanol, 3% solutol HS-15.
And preferably with a solution of 94% saline solution. Preferably, the compound of the present invention is mixed with the above solution in a concentration range of 0.25 mg / mL to 5 mg / mL. For IV administration, the compound of the invention in solution is preferably administered to the mammal in a dosage volume of 2 mL / kg body weight.

【０２２７】 当業者であれば、前記記載から、本発明の組成物および方法に種々の修飾およ
び変更を施し得るであろう。請求の範囲内に包含されるそのようなすべての修飾
は、請求の範囲内に含まれるものとする。From the foregoing, those skilled in the art will be able to make various modifications and variations to the compositions and methods of this invention. All such modifications that are within the scope of the claims are intended to be included within the scope of the claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェイムズ・イー・オーディア アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、レイクサイド・ウッズ・ サークル6449番 (72)発明者 トーマス・イー・マブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、ハイ−ビュ・ドライブ 8104番 (72)発明者 ジェフリー・エス・ニッセン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、オイル・クリーク・ドラ イブ4348番 (72)発明者 ステイシー・エル・マックダニエル アメリカ合衆国46151インディアナ州マー ティンズビル、ボランティアー・レイン 5866番 Ｆターム(参考） 4C065 AA01 AA03 AA09 BB14 CC09 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 LL06 PP01 4C086 AA02 AA03 BC32 CB11 NA14 ZA15 ZA16 ZB21 ZC41 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) C07D 471/08 C07D 471/08 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM ), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, D, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, L U, LV, MD, MG, MK , MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor James E. Odia United States 46278 Lakeside Woods Circle 6449 (72) Indianapolis, Indiana Thomas E. Mabry United States 46227 Highview, Indianapolis, Indiana Drive 8104 (72) Inventor Jeffrey S. Nissen United States 46268 Oil Creek Drive, Indianapolis, Indiana 4348 (72) Inventor Stacy El McDaniel United States 46151 Volunteer Lane 5866 F-term, Martinsville, Indiana (reference) 4C065 AA01 AA03 AA09 BB14 CC09 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 LL06 PP01 4C086 AA02 AA03 BC32 CB11 ZA16B16ZA16B ZC41

Claims (39)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中： Ｗは 【化２】 【化３】 からなる群から選択される置換ε−カプロラクタムであり； ここに、 環Ａは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から選択される炭素
環式またはヘテロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シク
ロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式からなる群から選択される炭素
環式またはヘテロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合しているε−カプロラクタムの原子といっしょになって、
ヘテロアリールまたはヘテロ環式の環を形成し； Ｒ¹は水素およびアミノ保護基からなる群から選択され； 各Ｒ²は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘ
テロ環式基からなる群から独立して選択され； Ｒ³は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環
式基からなる群から選択され； 各Ｒ⁴はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環式基からなる
群から独立して選択され； ｍは０から２の整数であり；ｎは０から２の整数である］ で示される化合物およびその塩。1. Formula I: [In the formula: W is [Chemical 3] A substituted ε-caprolactam selected from the group consisting of; wherein Ring A, together with the atom of ε-caprolactam to which it is attached,
Forms a carbocyclic or heterocyclic ring selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic; Ring B is attached to it. With the ε-caprolactam atom
Forms a carbocyclic or heterocyclic ring selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic; Ring C is attached to it. With the ε-caprolactam atom
Forming a heteroaryl or heterocyclic ring; R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and amino protecting groups; each R ² is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, Independently selected from the group consisting of cycloalkyl, heteroaryl and heterocyclic groups; R ³ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, acyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl Selected from the group consisting of: cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups; each R ⁴ is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, Cycloal Independently selected from the group consisting of nyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups; m is an integer from 0 to 2; n is an integer from 0 to 2] and salts thereof . 【請求項２】 Ｒ¹が水素、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、アセチル、１−（１’−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシメチル、２−ｐ−ビフェニルイ
ソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルジメチルシリル、ベンゾイル、ベン
ジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、４−メチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、２−ニトロフェニルスルフェニル、３−ニトロ−２−ピリジン
スルフェニル、トリフルオロアセチル、２，４，６−トリメトキシベンジルおよ
びトリチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。2. R ¹ is hydrogen, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, acetyl, 1- (1′-adamantyl) -1-methylethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxymethyl, 2-p-biphenylisopropyl. Oxycarbonyl, tert-butyldimethylsilyl, benzoyl, benzyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrophenylsulfenyl, 3-nitro-2-pyridinesulfenyl, tri A compound according to claim 1 selected from the group consisting of fluoroacetyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl and trityl. 【請求項３】 Ｒ¹が水素および tert−ブトキシカルボニルからなる群から
選択される、請求項２に記載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen and tert-butoxycarbonyl. 【請求項４】 各Ｒ²が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式基からなる群から独立
して選択される、請求項１に記載の化合物。4. The compound of claim 1, wherein each R ² is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic groups. 【請求項５】 各Ｒ²が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₂ ＣＨ₃)₂、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル、
ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ−
ブタン−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂ −シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−シクロヘキ
シル、−ＣＨ₂−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオ
ロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェ
ニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル
、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェ
ニル、ｐ−(ＣＨ₃)₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ₃)₃ＣＯＣ(Ｏ)
ＣＨ₂Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ₂Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド−６
−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)
ＮＨ₂、−ＣＨ₂−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ₂−(３−テトラヒドロフラニ
ル）、−ＣＨ₂−チオフェン−２−イル、−ＣＨ₂(１−メチル)シクロプロピル、
−ＣＨ₂−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イ
ル、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ ₂ ＣＨ₃)₂、−２−メチルシクロペンチル、−シクロヘキシ−２−エニル、−ＣＨ
[ＣＨ(ＣＨ₃)₂]ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂、−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₃)＝Ｃ
Ｈ₂、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃、−ＣＨ(Ｏ−
ｔ−ブチル)ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₄ＮＨ−Ｂｏｃ、−(ＣＨ₂)₄ＮＨ ₂ 、−ＣＨ₂−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ₂−ナフチル、−ＣＨ₂−(４−モルホ
リニル）、ｐ−(４−モルホリニル−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)−ベンジル、ベンゾ[ｂ]チオ
フェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３
−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−
５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃、チエン−２
−イルおよびチエン−３−イルからなる群から独立して選択される、請求項４に
記載の化合物。5. Each R²Is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
Ru, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH₂CH (CH₂ CH₃)₂, 2-methyl-n-butyl, 6-fluoro-n-hexyl, phenyl,
Benzyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cycloheptyl, allyl, iso-
Butane-2-enyl, 3-methylpentyl, -CH₂-Cyclopropyl, -CH₂ -Cyclohexyl, -CH₂CH₂-Cyclopropyl, -CH₂CH₂-Cyclohex
Sill, -CH₂-Indol-3-yl, p- (phenyl) phenyl, o-fluor
Rophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, m-methoxyphen
Nyl, p-methoxyphenyl, phenethyl, benzyl, m-hydroxybenzyl
, P-hydroxybenzyl, p-nitrobenzyl, m-trifluoromethylphene
Nil, p- (CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂O-benzyl, p- (CH₃)₃COC (O)
CH₂O-benzyl, p- (HOOCCH₂O) -benzyl, 2-aminopyrido-6
-Yl, p- (N-morpholino-CH₂CH₂O) -benzyl, -CH₂CH₂C (O)
NH₂, -CH₂-Imidazol-4-yl, -CH₂-(3-tetrahydrofurani
), -CH₂-Thiophen-2-yl, -CH₂(1-methyl) cyclopropyl,
-CH₂-Thiophen-3-yl, thiophen-3-yl, thiophen-2-i
LE, -CH₂-C (O) O-t-butyl, -CH₂-C (CH₃)₃, -CH₂CH (CH ₂ CH₃)₂, -2-methylcyclopentyl, -cyclohex-2-enyl, -CH
[CH (CH₃)₂] COOCH₃, -CH₂CH₂N (CH₃)₂, -CH₂C (CH₃) = C
H₂, -CH₂CH = CHCH₃, -CH₂OH, -CH (OH) CH₃, -CH (O-
t-butyl) CH₃, -CH₂OCH₃,-(CH₂)_FourNH-Boc,-(CH₂)_FourNH ₂ , -CH₂-Pyridyl, pyridyl, -CH₂-Naphthyl, -CH₂-(4-morpho
Linyl), p- (4-morpholinyl-CH₂CH₂O) -benzyl, benzo [b] thio
Fen-2-yl, 5-chlorobenzo [b] thiophen-2-yl, 4,5,6
7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl, benzo [b] thiophen-3
-Yl, 5-chlorobenzo [b] thiophen-3-yl, benzo [b] thiophene-
5-yl, 6-methoxynaphth-2-yl, -CH₂CH₂SCH₃, Chain-2
-Yl and thien-3-yl, independently selected from the group consisting of:
The described compound. 【請求項６】 Ｒ³が水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl and cycloalkyl. 【請求項７】 Ｒ³が水素、メチル、２−メチプロピル、ヘキシル、メトキ
シカルボニルメチル、３，３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニルブチ
ル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびシクロヘキ
シルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。7. R ³ is hydrogen, methyl, 2-methypropyl, hexyl, methoxycarbonylmethyl, 3,3-dimethyl-2-oxobutyl, 4-phenylbutyl, cyclopropylmethyl, 2,2,2-trifluoroethyl. 7. A compound according to claim 6 selected from the group consisting of and cyclohexyl. 【請求項８】 Ｗが 【化４】 からなる群から選択される置換ε−カプロラクタムである、請求項１に記載の化
合物。8. W is The compound of claim 1, which is a substituted ε-caprolactam selected from the group consisting of: 【請求項９】 環ＡおよびＢが同じか、あるいは異なっており、それぞれが
アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環
式の基からなる群から独立して選択される、請求項８に記載の化合物。9. Rings A and B are the same or different and each is independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups. The compound according to. 【請求項１０】 環ＡおよびＢがアリールおよびシクロアルキルからなる群
から独立して選択される、請求項９に記載の化合物。10. The compound according to claim 9, wherein rings A and B are independently selected from the group consisting of aryl and cycloalkyl. 【請求項１１】 環ＡおよびＢが独立してアリールである、請求項１０に記
載の化合物。11. The compound of claim 10, wherein rings A and B are independently aryl. 【請求項１２】 Ｗが式： 【化５】 で示される置換ε−カプロラクタムである、請求項８に記載の化合物。12. W is of the formula: The compound according to claim 8, which is a substituted ε-caprolactam represented by: 【請求項１３】 環ＡおよびＢが同じか、あるいは異なっており、それぞれ
がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
環式基からなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。13. The method of claim 12, wherein rings A and B are the same or different and each is independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups. The described compound. 【請求項１４】 環ＡおよびＢがアリールおよびシクロアルキルからなる群
から独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。14. The compound of claim 13, wherein rings A and B are independently selected from the group consisting of aryl and cycloalkyl. 【請求項１５】 環ＡおよびＢが独立してアリールである、請求項１４に記
載の化合物。15. The compound of claim 14, wherein rings A and B are independently aryl. 【請求項１６】 Ｗが式： 【化６】 ［式中： 各Ｒ⁵はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から独立して選択され； 各Ｒ⁶はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から独立して選択され； Ｒ⁷は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環
式基からなる群から選択され； ｐは０〜４の整数であり；ｑは０〜４の整数である］ で示される置換ε−カプロラクタムおよびその塩である、請求項１２に記載の化
合物。16. W is of the formula: [Wherein each R ⁵ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl. , Cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halo, heteroaryl, heterocyclic group, nitro, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl,- SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S
O ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - are independently selected from the group consisting of heteroaryl; each R ⁶ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy , Substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halo, heteroaryl, heterocyclic group, Nitro, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S.
O ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - are independently selected from the group consisting of heteroaryl; R ⁷ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl , Substituted alkynyl, acyl, aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups; p is an integer from 0 to 4; Is an integer of 4], and is a substituted ε-caprolactam and a salt thereof. 【請求項１７】 Ｒ⁵およびＲ⁶がアルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、
置換アルキル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シア
ノ、ハロ、ニトロ、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から独
立して選択される、請求項１６に記載の化合物。17. R ⁵ and R ⁶ are alkoxy, substituted alkoxy, alkyl,
17. The compound of claim 16, independently selected from the group consisting of substituted alkyl, amino, substituted amino, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, halo, nitro, thioalkoxy and substituted thioalkoxy. 【請求項１８】 Ｒ⁷が水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール
、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択される、請求項
１６に記載の化合物。18. The compound according to claim 16, wherein R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, acyl, aryl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl. 【請求項１９】 Ｒ⁷が水素、メチル、２−メチプロピル、ヘキシル、メト
キシカルボニルメチル、３，３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニルブ
チル、シクロプロピルメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびシクロヘ
キシルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。19. R ⁷ is hydrogen, methyl, 2-methylpropyl, hexyl, methoxycarbonylmethyl, 3,3-dimethyl-2-oxobutyl, 4-phenylbutyl, cyclopropylmethyl, 2,2,2-trifluoroethyl. 19. The compound of claim 18, selected from the group consisting of and cyclohexyl. 【請求項２０】 Ｗが５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン
−６−オン−５−イル、７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，
ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、７−(２−メチルプロピル)−５，７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、７−(メトキシ
アセチル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−
５−イル、７−(３，３−ジメチルブタン−２−オニル)−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−イル、７−フェンブチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−イル、７−シクロプロ
ピメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−イ
ル、７−(２’，２’，２’−トリフルオロエチル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−イル、７−シクロヘキシル−５，７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、７−ヘキシル
−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、
９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピ
ン−６−オン−５−イル、１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イル、１３−フルオロ−７−メ
チル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イ
ルおよび７−メチル−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジシクロ
ヘキシル[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン−５−イルからなる群から選択される置換
ε−カプロラクタムである、請求項１６に記載の化合物。20. W is 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b,
d] azepin-6-on-5-yl, 7- (2-methylpropyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 7- (methoxyacetyl ) -5,7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one-
5-yl, 7- (3,3-dimethylbutan-2-onyl) -5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-yl, 7-phenbutyl-5,7-
Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-yl, 7-cyclopropymethyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-yl, 7- (2 ', 2', 2'-Trifluoroethyl) -5,7-dihydro-6H-
Dibenzo [b, d] azepin-6-on-yl, 7-cyclohexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 7-hexyl-5,7- Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl,
9-Fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl, 13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-on-5-yl and A substituted ε-caprolactam selected from the group consisting of 7-methyl-1,2,3,4,5,7-hexahydro-6H-dicyclohexyl [b, d] azepin-6-on-5-yl. Item 17. The compound according to Item 16. 【請求項２１】 Ｗが式： 【化７】 で示される置換ε−カプロラクタムである、請求項８に記載の化合物。21. W is of the formula: The compound according to claim 8, which is a substituted ε-caprolactam represented by: 【請求項２２】 環ＡおよびＢが同じか、あるいは異なっており、それぞれ
がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ
環式基からなる群から独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。22. The method of claim 21 wherein rings A and B are the same or different and each is independently selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups. The described compound. 【請求項２３】 環ＡおよびＢがアリールおよびシクロアルキルからなる群
から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物。23. The compound of claim 22, wherein rings A and B are independently selected from the group consisting of aryl and cycloalkyl. 【請求項２４】 環ＡおよびＢが独立してアリールである、請求項２３に記
載の化合物。24. The compound of claim 23, wherein rings A and B are independently aryl. 【請求項２５】 Ｗが式： 【化８】 ［式中： 各Ｒ⁵はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から独立して選択され； 各Ｒ⁶はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式
基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−ア
リール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル
、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘテロアリールからなる群から独立して選
択され； ｐは０〜４の整数であり；ｒは０〜３の整数である］ で示される置換ε−カプロラクタムおよびその塩である、請求項２４に記載の化
合物。25. W is of the formula: [Wherein each R ⁵ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl. , Cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halo, heteroaryl, heterocyclic group, nitro, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl,- SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S
O ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - are independently selected from the group consisting of heteroaryl; each R ⁶ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy , Substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, halo, heteroaryl, heterocyclic group, nitro, thioalkoxy, substituted thio alkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO- alkyl, -SO- substituted alkyl, -SO- aryl, -SO- heteroaryl, -SO ₂ - alkyl, -SO ₂ - substituted alkyl, -SO ₂ - aryl and -SO ₂ - heteroaryl Independently selected from the group consisting of reels; p is an integer from 0 to 4; r is an integer from 0 to 3] and a substituted [epsilon] -caprolactam and salts thereof. Compound. 【請求項２６】 Ｒ⁵およびＲ⁶がアルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、
置換アルキル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シア
ノ、ハロ、ニトロ、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から独
立して選択される、請求項２５に記載の化合物。26. R ⁵ and R ⁶ are alkoxy, substituted alkoxy, alkyl,
26. A compound according to claim 25 independently selected from the group consisting of substituted alkyl, amino, substituted amino, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, halo, nitro, thioalkoxy and substituted thioalkoxy. 【請求項２７】 Ｗが式： 【化９】 で示される置換ε−カプロラクタムである、請求項８に記載の化合物。27. W is of the formula: The compound according to claim 8, which is a substituted ε-caprolactam represented by: 【請求項２８】 環Ａがアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロアリールおよびヘテロ環式基からなる群から選択される、請求項２７に記載
の化合物。28. The compound of claim 27, wherein Ring A is selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups. 【請求項２９】 環Ａがアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択
される、請求項２２に記載の化合物。29. The compound of claim 22, wherein Ring A is selected from the group consisting of aryl and cycloalkyl. 【請求項３０】 環Ａがアリールである、請求項２９に記載の化合物。30. The compound of claim 29, wherein Ring A is aryl. 【請求項３１】 Ｗが式： 【化１０】 ［式中： 各Ｒ⁵はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から独立して選択され； ｐは０〜４の整数である］ で示される置換ε−カプロラクタムおよびその塩である、請求項３０に記載の化
合物。31. W is of the formula: [Wherein each R ⁵ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl. , Cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halo, heteroaryl, heterocyclic group, nitro, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl,- SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S
O ₂ -alkyl, —SO ₂ -substituted alkyl, —SO ₂ -aryl and —SO ₂ -heteroaryl are independently selected; p is an integer of 0 to 4] 31. The compound according to claim 30, which is caprolactam and a salt thereof. 【請求項３２】 Ｒ⁵がアルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アル
キル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ
、ニトロ、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択される
、請求項３１に記載の化合物。32. R ⁵ is selected from the group consisting of alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, amino, substituted amino, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, halo, nitro, thioalkoxy and substituted thioalkoxy. 31. The compound according to 31. 【請求項３３】 Ｗが式： 【化１１】 で示される置換ε−カプロラクタムである、請求項８に記載の化合物。33. W is of the formula: The compound according to claim 8, which is a substituted ε-caprolactam represented by: 【請求項３４】 環Ａがアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロアリールおよびヘテロ環式基からなる群から選択される、請求項３３に記載
の化合物。34. The compound according to claim 33, wherein Ring A is selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl and heterocyclic groups. 【請求項３５】 環Ａがアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択
される、請求項３４に記載の化合物。35. The compound of claim 34, wherein Ring A is selected from the group consisting of aryl and cycloalkyl. 【請求項３６】 環Ａがアリールである、請求項３５に記載の化合物。36. The compound of claim 35, wherein Ring A is aryl. 【請求項３７】 Ｗが式： 【化１２】 ［式中： 各Ｒ⁵はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環式基、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−ヘ
テロアリールからなる群から独立して選択され； ｐは０〜４の整数である］ で示される置換ε−カプロラクタムおよびその塩である、請求項３６に記載の化
合物。37. W is of the formula: [Wherein each R ⁵ is acyl, acylamino, acyloxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl, substituted alkynyl, amino, substituted amino, aminoacyl, aryl, aryloxy, carboxyl, carboxyalkyl. , Cyano, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, halo, heteroaryl, heterocyclic group, nitro, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, thioaryloxy, thioheteroaryloxy, -SO-alkyl, -SO-substituted alkyl,- SO-aryl, -SO-heteroaryl, -S
O ₂ -alkyl, —SO ₂ -substituted alkyl, —SO ₂ -aryl and —SO ₂ -heteroaryl are independently selected; p is an integer of 0 to 4] The compound according to claim 36, which is caprolactam and a salt thereof. 【請求項３８】 Ｒ⁵がアルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アル
キル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ
、ニトロ、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択される
、請求項３７に記載の化合物。38. R ⁵ is selected from the group consisting of alkoxy, substituted alkoxy, alkyl, substituted alkyl, amino, substituted amino, carboxyl, carboxyalkyl, cyano, halo, nitro, thioalkoxy and substituted thioalkoxy. A compound according to 37. 【請求項３９】 ５−アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピ
ン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(２−メチルプロピル)−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(２−メチルプロピル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(メトキシカルボニメチル)−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(メトキシカルボニルメチル)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(３，３−ジメチル−ブタノニル)−５，７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(３，３−ジメチル−２−ブタノニル)−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]ア
ゼピン−６−オン ５−アミノ−７−シクロプロピメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−(２’，２’，２’−トリフルオロエチル)−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−シクロヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]
アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピ
ン−６−オン ５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−７−メチル−１，２，３，４，５，７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジシ
クロヘキシル[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−tert−ロイシニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−tert−ロイシニル)アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−フェンブチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−ヘキシル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ
[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−９，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノ−１０，１３−ジフルオロ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピン−６−オン ５−アミノヘキサヒドロピリド[ａ]ベンゾ[ｄ]アゼピン−６−オン ９−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８，１−ａｂ][３]ベンザゼピン−
８(９Ｈ)−オン ９−(Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[
８，１−ａｂ][３]ベンザゼピン−８(９Ｈ)−オン ９−(Ｎ’−Ｌ−アラニニル)アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８，１−
ａｂ][３]ベンザゼピン−８(９Ｈ)−オン ７−アミノ−１，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２，１−ｂ]
[３]ベンザゼピン−６(２Ｈ)−オン １−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベン
ゾアゾニン−２(１Ｈ)−オン １−(Ｎ’−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−
３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オン １−(Ｎ’−Ｌ−アラニニル)アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−
メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オンからなる群から選択される
化合物およびその塩。39. 5-Amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -5,7-dihydro-6H-. Dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -7- (2-methylpropyl) -5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7- (2-methylpropyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [
b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -7- (methoxycarbonylmethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino -7- (Methoxycarbonylmethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-amino) -7- (3,3-dimethyl-butanonyl)- 5,7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7- (3,3-dimethyl-2-butanonyl) -5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-7-cyclopropimethyl- 5,7-dihydro-6H-dibenzo [b
, D] azepin-6-one 5-amino-7- (2 ′, 2 ′, 2′-trifluoroethyl) -5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- Amino-7-cyclohexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d]
Azepin-6-one 5-amino-7-hexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro- 6H-dibenzo [
[b, d] azepin-6-one 5-amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5-amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5-amino-7-methyl-1,2,3,4,5,7-hexahydro-6H-dicyclohexyl [b, d] azepin-6-one 5- (N- Boc-L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H
-Dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [
b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-tert-leucinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- ( L-tert-leucinyl) amino-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-9-fluoro-7- Methyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5
7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine- 6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,
7-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepine- 6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-alaninyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-alaninyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5 -(L-alaninyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-cyclopropylmethyl- 5,7-
Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-7-cyclopropylmethyl-5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5 -(L-Vinyl) amino-7-phenbutyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-7-hexyl-5, 7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-7-hexyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo
[b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-
Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-9-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6
H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-10-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (N-Boc-L-valinyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7
-Dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5- (L-valinyl) amino-13-fluoro-7-methyl-5,7-dihydro-
6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino-9,13-difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-amino- 10,13-Difluoro-7-methyl-5,7-dihydro-6H-
Dibenzo [b, d] azepin-6-one 5-aminohexahydropyrido [a] benzo [d] azepin-6-one 9-amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-ab] [3] Benzazepine-
8 (9H) -one 9- (N'-Boc-L-alaninyl) amino-5,6-dihydro-4H-quino [
8,1-ab] [3] benzazepin-8 (9H) -one 9- (N′-L-alaninyl) amino-5,6-dihydro-4H-quino [8,1-
ab] [3] benzazepine-8 (9H) -one 7-amino-1,3,4,7,12,12a-hexahydropyrido [2,1-b]
[3] Benzazepin-6 (2H) -one 1-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-methano-3H-3-benzazonin-2 (1H) -one 1- (N'-Boc -L-alaninyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-
3,7-Methano-3H-3-benzoazonin-2 (1H) -one 1- (N'-L-alaninyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-3,7-
A compound selected from the group consisting of methano-3H-3-benzoazonin-2 (1H) -one and a salt thereof.