JP2003520850A - 新規なメラノコルチン受容体作動薬および拮抗薬 - Google Patents
新規なメラノコルチン受容体作動薬および拮抗薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(I)で表される新規な芳香族アミン、ならびに、肥満症、拒食症、炎症、精神障害およびメラノコルチン受容体または関連する系、例えばメラニン細胞刺激ホルモンと結びついた他の病気の治療ための、これらのアミンの使用に関する。
【化1】
Description
【0001】
本発明は、新規な芳香族アミンに関し、肥満症、拒食症、炎症、精神障害およ
びメラノコルチン受容体または関連する系統、例えばメラニン細胞刺激ホルモン
と結びついた他の疾患を治療するためのこれらのアミンの使用に関する。
びメラノコルチン受容体または関連する系統、例えばメラニン細胞刺激ホルモン
と結びついた他の疾患を治療するためのこれらのアミンの使用に関する。
【0002】
メラノコルチン(MC)受容体に高い特異性で結合する線状および環状の大き
なペプチドは、技術上多く知られている。これらのペプチドの作動および/また
は拮抗特性もまた知られている。例えば、Dooley、GirtenおよびHoughtenによる
“メラノコルチン受容体リガンドおよびその使用方法”(WO99/21571)を見よ。
メラノコルチン受容体に作用する低分子を含む2つの特許出願が公開されている
(WO 99/55679およびWO 99/64002)。しかしながら、本発明の化合物は、既刊の
メラノコルチン作動薬とは構造的に異なっており、それゆえ、その実際の効果は
、予期できるものではない。
なペプチドは、技術上多く知られている。これらのペプチドの作動および/また
は拮抗特性もまた知られている。例えば、Dooley、GirtenおよびHoughtenによる
“メラノコルチン受容体リガンドおよびその使用方法”(WO99/21571)を見よ。
メラノコルチン受容体に作用する低分子を含む2つの特許出願が公開されている
(WO 99/55679およびWO 99/64002)。しかしながら、本発明の化合物は、既刊の
メラノコルチン作動薬とは構造的に異なっており、それゆえ、その実際の効果は
、予期できるものではない。
【0003】
本発明の態様の一つは、それゆえ、メラノコルチン受容体に作用し、経口投与
の後に取り込まれ、血液脳関門をよく突破する低分子量化合物を提供することで
ある。
の後に取り込まれ、血液脳関門をよく突破する低分子量化合物を提供することで
ある。
【0004】
本発明は、一般式(I)で表される新規化合物、および薬理学的に活性のある
その塩を提供する。
その塩を提供する。
【化9】
式(I)中、EおよびFは、独立して、飽和または不飽和の、炭素原子数が1、
2、3、4もしくは5である非環式炭化水素基である。 EおよびFの例としては、アルキルおよびアルケン基が挙げられ、必要に応じ
て1つ以上のハロゲン原子、好ましくは塩素に置換される。EおよびFの好まし
い例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよび対応するア
ルケン基が挙げられる。 式(I)中、XおよびYは、独立して、メチレンであるか、XおよびYの1つ
が不在(つまり、単結合)であるか、または、Xが、
2、3、4もしくは5である非環式炭化水素基である。 EおよびFの例としては、アルキルおよびアルケン基が挙げられ、必要に応じ
て1つ以上のハロゲン原子、好ましくは塩素に置換される。EおよびFの好まし
い例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよび対応するア
ルケン基が挙げられる。 式(I)中、XおよびYは、独立して、メチレンであるか、XおよびYの1つ
が不在(つまり、単結合)であるか、または、Xが、
【化10】
であるか、および/または、Yが、
【化11】
である。
上記式中、MおよびQは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が1
、2、3、4、5もしくは6である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか
、または、Mおよび/もしくはQは不在(つまり、Mおよび/もしくはQが単結
合)である。 R8、R9およびR10は、独立して、水素および次の式から選択される。
、2、3、4、5もしくは6である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか
、または、Mおよび/もしくはQは不在(つまり、Mおよび/もしくはQが単結
合)である。 R8、R9およびR10は、独立して、水素および次の式から選択される。
【化12】
上記式中、PおよびDは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が1
、2、3、4、5もしくは6、好ましくは炭素原子数が1、2、3、4もしくは
5である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか、または、Dが不在(つま
り、Dが単結合)である。 PおよびDの例としては、直鎖または分鎖のアルキルおよびアルケン基が挙げ
られ、必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、好ましくは塩素に置換される。P
およびDの好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、
ブチル、t‐ブチル、ペンチル、t‐ペンチル、イソ‐ペンチルおよびヘキシル
、ならびに、その対応するアルケン基が挙げられる。 R4は、水酸基、メチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アミノグ
アニジン、グアニジンもしくはカルボキシル基であるか、または、R4は、次の
式から選択される。
、2、3、4、5もしくは6、好ましくは炭素原子数が1、2、3、4もしくは
5である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか、または、Dが不在(つま
り、Dが単結合)である。 PおよびDの例としては、直鎖または分鎖のアルキルおよびアルケン基が挙げ
られ、必要に応じて1つ以上のハロゲン原子、好ましくは塩素に置換される。P
およびDの好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、
ブチル、t‐ブチル、ペンチル、t‐ペンチル、イソ‐ペンチルおよびヘキシル
、ならびに、その対応するアルケン基が挙げられる。 R4は、水酸基、メチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アミノグ
アニジン、グアニジンもしくはカルボキシル基であるか、または、R4は、次の
式から選択される。
【化13】
R8、R9およびR10におけるR4は、同じであってもよく、異なっていて
もよい。 R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、水素ならびに低アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、ブチル、t‐ブチ
ル、ペンチル、t‐ペンチル、イソ‐ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびヘキシル基などから選択される。 R7は、下式
もよい。 R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、水素ならびに低アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、ブチル、t‐ブチ
ル、ペンチル、t‐ペンチル、イソ‐ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびヘキシル基などから選択される。 R7は、下式
【化14】
から選択されるか、または、R5およびR6のいずれか1つである。
AおよびBは、同じであっても異なっていてもよく、下式から選択される。
【化15】
上記式中、R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、水素
、ハロゲン、炭素原子数1から5のアルキル基、例えば炭素原子数1から5のア
ルコキシまたは水酸基のような電子供与基、シアノ、ニトロ、トリフルオロアル
キルまたはアミド基から選択される電子受容基から選択される。
、ハロゲン、炭素原子数1から5のアルキル基、例えば炭素原子数1から5のア
ルコキシまたは水酸基のような電子供与基、シアノ、ニトロ、トリフルオロアル
キルまたはアミド基から選択される電子受容基から選択される。
【0005】
好ましくは、AおよびBは、同じであっても異なっていてもよく、下式から選
択される。
択される。
【化16】
【0006】
前記の規定で使用される場合、アルキル基という用語は、直鎖または分鎖の炭
化水素基を含むことを意味し、アルコキシという用語は、直鎖または分鎖のアル
コキシを含むことを意味し、および、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素また
は臭素を含むことを意味する。 好ましくは、“炭素原子数1から5のアルキル基”は、例えばメチル、エチル
、プロピルまたはイソ‐プロピルのような低アルキル基である。 好ましくは、“炭素原子数1から5のアルコキシ”は、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシまたはイソ‐プロポキシのような低アルコキシである。 好ましくは、ハロゲンは、フッ素または塩素である。 好ましくは、トリフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、トリフルオロエ
チル、トリフルオロプロピル、または、トリフルオロイソ‐プロピルである。
化水素基を含むことを意味し、アルコキシという用語は、直鎖または分鎖のアル
コキシを含むことを意味し、および、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素また
は臭素を含むことを意味する。 好ましくは、“炭素原子数1から5のアルキル基”は、例えばメチル、エチル
、プロピルまたはイソ‐プロピルのような低アルキル基である。 好ましくは、“炭素原子数1から5のアルコキシ”は、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシまたはイソ‐プロポキシのような低アルコキシである。 好ましくは、ハロゲンは、フッ素または塩素である。 好ましくは、トリフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、トリフルオロエ
チル、トリフルオロプロピル、または、トリフルオロイソ‐プロピルである。
【0007】
Aおよび/またはBが二環式基の場合、注目すべきことは、R1、R2および
R3は、どちらの環にも存在する置換基を表すことである。さらに、注目すべき
ことは、AおよびBは、一般式(I)の化合物の炭素バックボーンに、Aまたは
B内の適した位置で、好ましくは、1、2または3の位置で、付加されることが
できる。そして、より好ましくは、AおよびBは、Aおよび/またはBの窒素原
子を介しては、炭素バックボーンに付加されない。
R3は、どちらの環にも存在する置換基を表すことである。さらに、注目すべき
ことは、AおよびBは、一般式(I)の化合物の炭素バックボーンに、Aまたは
B内の適した位置で、好ましくは、1、2または3の位置で、付加されることが
できる。そして、より好ましくは、AおよびBは、Aおよび/またはBの窒素原
子を介しては、炭素バックボーンに付加されない。
【0008】
一般式(I)の化合物は、塩基性の特性を有し、その結果、それらは、適切な
酸で処理することによって、治療的に活性のあるそれらの酸付加塩に変換される
。適切な酸としては、例えば塩化水素、臭化塩素、硫酸、硝酸およびリン酸のよ
うな無機酸、例えば酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパーム酸(palmoic acid)のような有機酸
が挙げられる。 逆に、塩の形のものは、アルカリ処理によって遊離塩基の形に変換することが
できる。
酸で処理することによって、治療的に活性のあるそれらの酸付加塩に変換される
。適切な酸としては、例えば塩化水素、臭化塩素、硫酸、硝酸およびリン酸のよ
うな無機酸、例えば酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパーム酸(palmoic acid)のような有機酸
が挙げられる。 逆に、塩の形のものは、アルカリ処理によって遊離塩基の形に変換することが
できる。
【0009】
本発明は、新規な芳香族アミンに関する。本発明の化合物のうちいくつかは、
メラノコルチン系統において生物学的に試験され、驚くほどに、メラノコルチン
受容体へ結合する能力が示され、そしてもちろん、機能的検定においての活性も
示された。
メラノコルチン系統において生物学的に試験され、驚くほどに、メラノコルチン
受容体へ結合する能力が示され、そしてもちろん、機能的検定においての活性も
示された。
【0010】
本発明の化合物のいくつかは、特定MC-受容体または複数のMC-受容体、例
えばMC1、MC3、MC4、もしくは/およびMC5受容体の作動薬または拮
抗薬のどちらかである。
えばMC1、MC3、MC4、もしくは/およびMC5受容体の作動薬または拮
抗薬のどちらかである。
【0011】
MC-受容体は、7つの膜貫通領域を形成する単一ペプチドからすべて形成さ
れるGタンパク質共役受容体の類に属する。MC1、MC2、MC3、MC4お
よびMC5と称される、5つのそのような受容体は記載されている。MC受容体
のシグナリングは、主にcAMPによって媒介されるが、他のシグナル伝達経路
もまた知られている。それらは、身体の中で別個に分布している。
れるGタンパク質共役受容体の類に属する。MC1、MC2、MC3、MC4お
よびMC5と称される、5つのそのような受容体は記載されている。MC受容体
のシグナリングは、主にcAMPによって媒介されるが、他のシグナル伝達経路
もまた知られている。それらは、身体の中で別個に分布している。
【0012】
MC-受容体は、別個のサブタイプのMC-受容体により媒介されると考えられ
ているさまざまな生理作用に結びついている。しかしながら、多くの場合、どの
サブタイプがその効果を引き起こしているかは、完全に明らかではない。
ているさまざまな生理作用に結びついている。しかしながら、多くの場合、どの
サブタイプがその効果を引き起こしているかは、完全に明らかではない。
【0013】
MSH-ペプチドが、多くの異なるプロセスに影響を与えることができること
は、久しく知られている。そのプロセスは、例えば、やる気、学習、記憶、挙動
、炎症、体温、痛知覚、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、神経成長、胎盤成長、
アルドステロン合成および放出、甲状腺ホルモン放出、***形成、卵巣重量、プ
ロラクチンおよびFSH分泌、女性における子宮出血、皮脂およびフェロモン分
泌、血糖値、子宮内胎児成長、および、出産に関する出来事(Eberle, AN: The
melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Basel: Ka
rger, Switzerland. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, and Callahan, Am. J
. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Phar
macology. 1995, 25, 898-905)、他にナトリウム利尿を含む出来事(Lin et al
., Hypertension. 1987, 10, 619-627)もまた挙げられる。
は、久しく知られている。そのプロセスは、例えば、やる気、学習、記憶、挙動
、炎症、体温、痛知覚、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、神経成長、胎盤成長、
アルドステロン合成および放出、甲状腺ホルモン放出、***形成、卵巣重量、プ
ロラクチンおよびFSH分泌、女性における子宮出血、皮脂およびフェロモン分
泌、血糖値、子宮内胎児成長、および、出産に関する出来事(Eberle, AN: The
melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Basel: Ka
rger, Switzerland. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, and Callahan, Am. J
. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Phar
macology. 1995, 25, 898-905)、他にナトリウム利尿を含む出来事(Lin et al
., Hypertension. 1987, 10, 619-627)もまた挙げられる。
【0014】
α-MSHの免疫調節作用には、免疫促進および免疫抑制作用の両方が含まれ
ることも、また周知である。いくつかの研究が、α-MSHが、例えばIL‐1α、
IL‐1β、IL‐6およびTNFαのような炎症惹起性サイトカインの効果と拮抗する
こと、および抗炎症サイトカインIL‐10の産出を誘導することを示している(Ca
tania & Lipton, 1993の総説参照)。
ることも、また周知である。いくつかの研究が、α-MSHが、例えばIL‐1α、
IL‐1β、IL‐6およびTNFαのような炎症惹起性サイトカインの効果と拮抗する
こと、および抗炎症サイトカインIL‐10の産出を誘導することを示している(Ca
tania & Lipton, 1993の総説参照)。
【0015】
摂食行為は、中枢神経系および末梢部を両方含む生理学的制御経路の複雑なネ
ットワークによって制御される。例えば、レプチン、インシュリン、NPY(神
経ペプチドY)、オレキシン、CRF(コルチコトロピン放出因子、放出ホルモ
ン)およびメラノコルチンペプチド(Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385
-386)などの因子は、短期および長期の両期間の食糧摂取量を調整し、そしてそ
のことが、体重、体脂肪率および成長率に影響することが知られている。最近の
研究は、食糧摂取の制御におけるMC-受容体、特にMC4受容体の役割を示し
、そして、メラノコルチンおよびMC4受容体が、レプチンの下流の重要な因子
であることを示す証拠がある。メラノコルチンペプチドα-MSHおよびACT
H(1‐24)は、著しく摂食行動を阻害することが示されている(Poggioli et al.
, Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 1
53-158)。
ットワークによって制御される。例えば、レプチン、インシュリン、NPY(神
経ペプチドY)、オレキシン、CRF(コルチコトロピン放出因子、放出ホルモ
ン)およびメラノコルチンペプチド(Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385
-386)などの因子は、短期および長期の両期間の食糧摂取量を調整し、そしてそ
のことが、体重、体脂肪率および成長率に影響することが知られている。最近の
研究は、食糧摂取の制御におけるMC-受容体、特にMC4受容体の役割を示し
、そして、メラノコルチンおよびMC4受容体が、レプチンの下流の重要な因子
であることを示す証拠がある。メラノコルチンペプチドα-MSHおよびACT
H(1‐24)は、著しく摂食行動を阻害することが示されている(Poggioli et al.
, Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 1
53-158)。
【0016】
MC5受容体は、最近、外分泌腺機能制御の役割があるとされた(van der Kr
aan, et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al., Cell. 1997,
91, 789-798)。 加えて、メラノコルチンペプチドは、男性に***を引き起こすという点で性機
能に別個の効果がある(Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316)。これは
、おそらく、前記ペプチドのMC-受容体に対する主要な作動効果に媒介された
ものである。MC-受容体遮断薬が、メラノコルチンペプチドの***作用を阻害
することができることもまた、示されている(Vergoni et al., Eur. J. Pharma
col, 1998, 362; 95-101)。
aan, et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al., Cell. 1997,
91, 789-798)。 加えて、メラノコルチンペプチドは、男性に***を引き起こすという点で性機
能に別個の効果がある(Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316)。これは
、おそらく、前記ペプチドのMC-受容体に対する主要な作動効果に媒介された
ものである。MC-受容体遮断薬が、メラノコルチンペプチドの***作用を阻害
することができることもまた、示されている(Vergoni et al., Eur. J. Pharma
col, 1998, 362; 95-101)。
【0017】
一般式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩の一部は、価
値のある薬理学的な特性を有し、例えば精神病、うつ病、不安症、老人性痴呆症
、アルツハイマー病のような精神障害、薬物乱用障害、例えば拒食症および過食
症のような摂食障害の治療に有用である。
値のある薬理学的な特性を有し、例えば精神病、うつ病、不安症、老人性痴呆症
、アルツハイマー病のような精神障害、薬物乱用障害、例えば拒食症および過食
症のような摂食障害の治療に有用である。
【0018】
一般式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩の一部は、価
値のある薬理学的な特性を有し、例えば内分泌系および、例えば過度の月経、子
宮内膜症のような他のホルモン系の機能障害、プロラクチンに関連する機能障害
、成長ホルモンに関連する機能障害、テストステロンに関する機能障害、エスト
ロゲンに関する機能障害、グルココルチコイドに関連する機能障害、黄体形成ホ
ルモンおよび卵胞刺激ホルモンに関する流産を含む機能障害の治療に、流産の予
防に、および/または、出産に関する出来事の治療に有用である。
値のある薬理学的な特性を有し、例えば内分泌系および、例えば過度の月経、子
宮内膜症のような他のホルモン系の機能障害、プロラクチンに関連する機能障害
、成長ホルモンに関連する機能障害、テストステロンに関する機能障害、エスト
ロゲンに関する機能障害、グルココルチコイドに関連する機能障害、黄体形成ホ
ルモンおよび卵胞刺激ホルモンに関する流産を含む機能障害の治療に、流産の予
防に、および/または、出産に関する出来事の治療に有用である。
【0019】
一般式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩の他のものは
、価値のある薬理学的な特性を有し、例えば男性の***を誘導したり、動物育種
における***を誘導したり、とりわけ希少種もしくは価値のある血統、ペット、
ネコ、イヌ、ウマにおいて、交配が難しい動物の交尾を刺激したり、または、例
えばペット、ネコなどの動物の性行動を減らしたり、男性および女性の両方にお
けて、性動因の欠如もしくは異常な性動因を含む、インポテンスおよび性動因に
関する障害の治療をするような、性機能/機能障害の治療に有用である。
、価値のある薬理学的な特性を有し、例えば男性の***を誘導したり、動物育種
における***を誘導したり、とりわけ希少種もしくは価値のある血統、ペット、
ネコ、イヌ、ウマにおいて、交配が難しい動物の交尾を刺激したり、または、例
えばペット、ネコなどの動物の性行動を減らしたり、男性および女性の両方にお
けて、性動因の欠如もしくは異常な性動因を含む、インポテンスおよび性動因に
関する障害の治療をするような、性機能/機能障害の治療に有用である。
【0020】
一般式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩の一部は、価
値のある薬理学的な特性を有し、例えば一酸化窒素の産出に関する炎症、誘導可
能な一酸化窒素合成酵素の増量(正に制御された量)に関する炎症、転写活性化
因子の活性化に関する炎症、核因子κβに関する炎症、マクロファージ、好中球
、単球、ケラチン生成細胞、繊維芽細胞、メラニン形成細胞、色素細胞および内
皮細胞に関する炎症、例えばインターロイキン、とりわけ、インターロイキン1
(IL-1)、インターロイキン6(IL-6)および腫瘍壊死因子α(TNF-α)のような炎症
性サイトカインの増加した産出および/もしくは放出に関する炎症などのような
炎症の治療に有用である。
値のある薬理学的な特性を有し、例えば一酸化窒素の産出に関する炎症、誘導可
能な一酸化窒素合成酵素の増量(正に制御された量)に関する炎症、転写活性化
因子の活性化に関する炎症、核因子κβに関する炎症、マクロファージ、好中球
、単球、ケラチン生成細胞、繊維芽細胞、メラニン形成細胞、色素細胞および内
皮細胞に関する炎症、例えばインターロイキン、とりわけ、インターロイキン1
(IL-1)、インターロイキン6(IL-6)および腫瘍壊死因子α(TNF-α)のような炎症
性サイトカインの増加した産出および/もしくは放出に関する炎症などのような
炎症の治療に有用である。
【0021】
本明細書において、“増加した産出”とは、患者内の内因性化合物について、
健康個体内の前記内因性化合物と比較して、局所的に、局部的に、または、全身
的に増加した形成、増加した放出、もしくは、増加した量への言及である。本明
細書において、“正に制御された”とは、健康個体のものと比べて増加した化合
物の活性または量への言及である。
健康個体内の前記内因性化合物と比較して、局所的に、局部的に、または、全身
的に増加した形成、増加した放出、もしくは、増加した量への言及である。本明
細書において、“正に制御された”とは、健康個体のものと比べて増加した化合
物の活性または量への言及である。
【0022】
本明細書において、“減少した産出”とは、患者内の内因性化合物について、
健康個体内の前記内因性化合物と比較して、減少した形成、減少した放出、また
は、減少した量への言及である。本明細書において、“負に制御された”とは、
健康個体のものと比べて減少した化合物の活性または量への言及である。
健康個体内の前記内因性化合物と比較して、減少した形成、減少した放出、また
は、減少した量への言及である。本明細書において、“負に制御された”とは、
健康個体のものと比べて減少した化合物の活性または量への言及である。
【0023】
肯定的な治療効果または予防効果は、とりわけ、炎症または炎症に似た症状が
、次の1つ以上のものによって引き起こされ、もしくは付随して起きた炎症また
は炎症に似た症状の場合の健康状態において見ることができる;アレルギー、過
敏症、細菌感染、ウイルス感染、毒剤による炎症、発熱、自己免疫疾患、UV-放
射、X-線放射、γ‐線放射、α‐もしくはβ‐粒子を含む任意の放射源による放
射線障害、日焼け、温度上昇または機械的損傷。さらに、低酸素症に起因する炎
症は、必要に応じてその後に低酸素領域を再酸素添加するのだが、一般的に激し
い炎症を伴う。このような症状には、本発明の化合物を用いた治療が、積極的に
効果を与えることができる。
、次の1つ以上のものによって引き起こされ、もしくは付随して起きた炎症また
は炎症に似た症状の場合の健康状態において見ることができる;アレルギー、過
敏症、細菌感染、ウイルス感染、毒剤による炎症、発熱、自己免疫疾患、UV-放
射、X-線放射、γ‐線放射、α‐もしくはβ‐粒子を含む任意の放射源による放
射線障害、日焼け、温度上昇または機械的損傷。さらに、低酸素症に起因する炎
症は、必要に応じてその後に低酸素領域を再酸素添加するのだが、一般的に激し
い炎症を伴う。このような症状には、本発明の化合物を用いた治療が、積極的に
効果を与えることができる。
【0024】
本発明の非常に具体的な実施の態様としては、本発明の化合物は、炎症の部分
を有する皮膚病を含む、任意の原因の皮膚(真皮および表皮を含む)の炎症性疾
患の予防または治療上の処置のために投与される。本発明のこの実施態様の具体
的な例としては、皮膚の接触性皮膚炎、皮膚の日光皮膚炎、任意の原因によるや
けど、ならびに、化学薬品、乾癬、血管炎、壊疽性膿皮症、慢性円板状エリテマ
トーデス、湿疹、掌蹠膿疱症および尋常性天疱瘡に起因する皮膚の炎症の治療が
挙げられる。
を有する皮膚病を含む、任意の原因の皮膚(真皮および表皮を含む)の炎症性疾
患の予防または治療上の処置のために投与される。本発明のこの実施態様の具体
的な例としては、皮膚の接触性皮膚炎、皮膚の日光皮膚炎、任意の原因によるや
けど、ならびに、化学薬品、乾癬、血管炎、壊疽性膿皮症、慢性円板状エリテマ
トーデス、湿疹、掌蹠膿疱症および尋常性天疱瘡に起因する皮膚の炎症の治療が
挙げられる。
【0025】
炎症の部分を有する腹部の病気を含む、腹部の炎症性疾患の治療のために、一
般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、
本発明に含まれる。本発明の化合物を用いたそのような病気の治療の具体的な例
としては、原因不明のものを含む胃炎、萎縮性胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病
、全身性硬化症、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎および胃潰瘍である。
般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、
本発明に含まれる。本発明の化合物を用いたそのような病気の治療の具体的な例
としては、原因不明のものを含む胃炎、萎縮性胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病
、全身性硬化症、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎および胃潰瘍である。
【0026】
自己免疫の性質のものを含む全身系および/または局所的な免疫学的ならびに
一般的性質の他の炎症性疾患の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理
学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例
として、慢性関節リュウマチ、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リュウマチ性多発
筋痛、ヴェグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性筋膜炎、反応性関節炎
(reactive arthritis)、ベクテレフ病、全身性エリテマトーデス、側頭動脈炎、
ベーチェット病、バージャー病、グットパスチャー症候群、好酸球性肉芽腫、線
維筋痛、筋炎、および、混合性結合組織病の治療が挙げられる。
一般的性質の他の炎症性疾患の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理
学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例
として、慢性関節リュウマチ、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リュウマチ性多発
筋痛、ヴェグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性筋膜炎、反応性関節炎
(reactive arthritis)、ベクテレフ病、全身性エリテマトーデス、側頭動脈炎、
ベーチェット病、バージャー病、グットパスチャー症候群、好酸球性肉芽腫、線
維筋痛、筋炎、および、混合性結合組織病の治療が挙げられる。
【0027】
さらに、炎症に関連した末梢および/または中枢神経系の病気の治療のために
、一般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもま
た、本発明に含まれる。本発明のこの実施態様としては、脳血管炎、多発性硬化
症、自己免疫性眼炎および多発性ニューロパシーの治療が挙げられる。中枢神経
系の炎症の治療をして、アポトーシスによる細胞死を抑制するために本発明の化
合物を投与することもまた、本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物の一部
は、神経再生を誘導する明確な能力を有するため、中枢神経系の領域の細胞損傷
を含む中枢神経系の病気において、積極的な治療効果が多くの場合に得られる。
本発明のこの実施態様としては、中枢神経系の外傷、脳水腫、多発性硬化症、ア
ルツハイマー病、中枢神経系のバクテリアおよびウイルス感染、卒中ならびに中
枢神経系出血の治療が挙げられる。
、一般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもま
た、本発明に含まれる。本発明のこの実施態様としては、脳血管炎、多発性硬化
症、自己免疫性眼炎および多発性ニューロパシーの治療が挙げられる。中枢神経
系の炎症の治療をして、アポトーシスによる細胞死を抑制するために本発明の化
合物を投与することもまた、本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物の一部
は、神経再生を誘導する明確な能力を有するため、中枢神経系の領域の細胞損傷
を含む中枢神経系の病気において、積極的な治療効果が多くの場合に得られる。
本発明のこの実施態様としては、中枢神経系の外傷、脳水腫、多発性硬化症、ア
ルツハイマー病、中枢神経系のバクテリアおよびウイルス感染、卒中ならびに中
枢神経系出血の治療が挙げられる。
【0028】
炎症に関する眼および涙腺の病気の治療のために、一般式(I)の化合物また
は薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。その
ような病気の具体的な例としては、前部および後部ブドウ膜炎、網膜血管炎、視
神経炎、視神経脊髄炎、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、上強膜炎、
強膜炎、眼に影響をおよぼすサルコイドーシス、ならびに、眼に影響をおよぼす
多発性軟骨炎が挙げられる。
は薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。その
ような病気の具体的な例としては、前部および後部ブドウ膜炎、網膜血管炎、視
神経炎、視神経脊髄炎、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、上強膜炎、
強膜炎、眼に影響をおよぼすサルコイドーシス、ならびに、眼に影響をおよぼす
多発性軟骨炎が挙げられる。
【0029】
炎症に関する耳の病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学的
に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。そのような病気
の具体的な例としては、耳に影響をおよぼす多発性軟骨炎および外耳炎が挙げら
れる。
に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。そのような病気
の具体的な例としては、耳に影響をおよぼす多発性軟骨炎および外耳炎が挙げら
れる。
【0030】
炎症に関する鼻の病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学的
に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。そのような病気
の具体的な例としては、サルコイドーシス、多発性軟骨炎および鼻の中線肉芽種
が挙げられる。
に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。そのような病気
の具体的な例としては、サルコイドーシス、多発性軟骨炎および鼻の中線肉芽種
が挙げられる。
【0031】
口、咽頭および唾液腺の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化
合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれ
る。具体的な例としては、ヴェグナー肉芽腫症、中線肉芽種、シェーグレン症候
群およびこれらの領域の多発性軟骨炎が挙げられる。
合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれ
る。具体的な例としては、ヴェグナー肉芽腫症、中線肉芽種、シェーグレン症候
群およびこれらの領域の多発性軟骨炎が挙げられる。
【0032】
肺における炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬
理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な
例としては、突発性肺胞炎、原発性肺高血圧症、気管支炎、慢性気管支炎、サル
コイドーシス、炎症性全身疾患における肺胞炎、炎症性全身疾患における肺高血
圧症、ヴェグナー肉芽腫症およびグットパスチャー症候群の治療が挙げられる。
理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な
例としては、突発性肺胞炎、原発性肺高血圧症、気管支炎、慢性気管支炎、サル
コイドーシス、炎症性全身疾患における肺胞炎、炎症性全身疾患における肺高血
圧症、ヴェグナー肉芽腫症およびグットパスチャー症候群の治療が挙げられる。
【0033】
心臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、心膜炎、突発性心膜炎、心筋炎、高安病、川崎病、冠状動脈管炎、炎症
性全身疾患における心膜炎、内心膜炎および炎症性全身疾患における内心膜炎の
治療が挙げられる。
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、心膜炎、突発性心膜炎、心筋炎、高安病、川崎病、冠状動脈管炎、炎症
性全身疾患における心膜炎、内心膜炎および炎症性全身疾患における内心膜炎の
治療が挙げられる。
【0034】
肝臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、肝炎、胆汁性肝硬変、毒剤による肝臓損傷、インターフェロン誘導肝炎
、ウイルス感染により誘導される肝炎、酸素欠乏症により誘導される肝臓損傷お
よび機械的外傷による肝臓損傷の治療が挙げられる。
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、肝炎、胆汁性肝硬変、毒剤による肝臓損傷、インターフェロン誘導肝炎
、ウイルス感染により誘導される肝炎、酸素欠乏症により誘導される肝臓損傷お
よび機械的外傷による肝臓損傷の治療が挙げられる。
【0035】
膵臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、糖尿病、急性膵炎および慢性膵炎の治療(および予防)が挙げられる。
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、糖尿病、急性膵炎および慢性膵炎の治療(および予防)が挙げられる。
【0036】
甲状腺の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理
学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。本発明のこ
れらの実施態様の具体的な例としては、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎および橋
本甲状腺炎の治療が挙げられる。
学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。本発明のこ
れらの実施態様の具体的な例としては、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎および橋
本甲状腺炎の治療が挙げられる。
【0037】
腎臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスにおける糸球体腎炎、結節性動脈
周囲炎、ヴェグナー肉芽腫症、グットパスチャー症候群、HLAb27関連疾患、Ig
A腎炎(IgA=免疫グロブリンA)、腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎および間質性腎炎の
治療が挙げられる。
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスにおける糸球体腎炎、結節性動脈
周囲炎、ヴェグナー肉芽腫症、グットパスチャー症候群、HLAb27関連疾患、Ig
A腎炎(IgA=免疫グロブリンA)、腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎および間質性腎炎の
治療が挙げられる。
【0038】
関節の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、ベーチェット病、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎にお
ける関節炎、クローン病における関節病、全身性エリテマトーデスにおける関節
の疾患、全身性硬化症、混合性結合組織病、反応性関節炎、ライター症候群の治
療が挙げられる。さらに、本発明のこの実施態様としては、任意の関節症、とり
わけ、指の関節、膝および股関節の関節症の治療が挙げられる。
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、ベーチェット病、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎にお
ける関節炎、クローン病における関節病、全身性エリテマトーデスにおける関節
の疾患、全身性硬化症、混合性結合組織病、反応性関節炎、ライター症候群の治
療が挙げられる。さらに、本発明のこの実施態様としては、任意の関節症、とり
わけ、指の関節、膝および股関節の関節症の治療が挙げられる。
【0039】
血管の炎症に関する病気の治療のために、一般式(I)の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、動脈硬化症、高安病および川崎病の治
療が挙げられる。本発明の化合物の一部が有する、動脈硬化症に対する保護およ
び予防を提供する能力が、とりわけ有利である。このことは、部分的に、一般式
(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩の一部が有する、酸化された
低密度リポプロテインが内皮細胞および血管壁におよぼす作用に起因する誘導型
一酸化窒素合成(iNOS)の誘導を回避する能力に起因する。
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、動脈硬化症、高安病および川崎病の治
療が挙げられる。本発明の化合物の一部が有する、動脈硬化症に対する保護およ
び予防を提供する能力が、とりわけ有利である。このことは、部分的に、一般式
(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩の一部が有する、酸化された
低密度リポプロテインが内皮細胞および血管壁におよぼす作用に起因する誘導型
一酸化窒素合成(iNOS)の誘導を回避する能力に起因する。
【0040】
血液細胞および血液細胞形成組織(例えば、骨髄およびリンパ系組織)に影響
をおよぼす薬剤誘発性過敏症(薬剤過敏症を含む)の治療を含む、血液およびリ
ンパ系の薬剤誘発性障害の治療のために本発明の化合物を投与することもまた、
本発明に含まれる。本発明のこの実施態様の具体的な例としては、貧血症、顆粒
球減少症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧
血、自己免疫性血小板減少症および自己免疫性顆粒球減少症の治療が挙げられる
。
をおよぼす薬剤誘発性過敏症(薬剤過敏症を含む)の治療を含む、血液およびリ
ンパ系の薬剤誘発性障害の治療のために本発明の化合物を投与することもまた、
本発明に含まれる。本発明のこの実施態様の具体的な例としては、貧血症、顆粒
球減少症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧
血、自己免疫性血小板減少症および自己免疫性顆粒球減少症の治療が挙げられる
。
【0041】
本発明の化合物は、即時型アレルギー障害(第I型アレルギー)の治療のため
に投与することもできる。本発明のこの実施態様としては、アナフィラキシー反
応、過敏症反応、喘息、アレルギー型喘息、原因不明の喘息、鼻炎、花粉症およ
び花粉アレルギーの治療が挙げられる。
に投与することもできる。本発明のこの実施態様としては、アナフィラキシー反
応、過敏症反応、喘息、アレルギー型喘息、原因不明の喘息、鼻炎、花粉症およ
び花粉アレルギーの治療が挙げられる。
【0042】
任意の原因の感染に関する炎症の治療のために、一般式(I)の化合物または
薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的
な例としては、ウイルス、細菌、寄生虫および原虫の感染に従属的な炎症の治療
が挙げられる。
薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的
な例としては、ウイルス、細菌、寄生虫および原虫の感染に従属的な炎症の治療
が挙げられる。
【0043】
任意の原因による外傷および/または組織の損傷に関する炎症の治療のために
、一般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもま
た、本発明に含まれる。
、一般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもま
た、本発明に含まれる。
【0044】
一般式(I)の化合物または薬理学的に許容できるその塩の一部は、有益な薬
理学的な特性を有し、例えば血圧、心拍、血管の弾力性、ナトリウム利尿、出血
、ショックに関する障害、虚血、感染、駆散損傷、とりわけ虚血中の心臓の不整
脈に関する障害のような心臓血管系の障害の治療、または、虚血期であった心臓
の再酸素添加反応に付随して起きる不整脈の治療に有用である。
理学的な特性を有し、例えば血圧、心拍、血管の弾力性、ナトリウム利尿、出血
、ショックに関する障害、虚血、感染、駆散損傷、とりわけ虚血中の心臓の不整
脈に関する障害のような心臓血管系の障害の治療、または、虚血期であった心臓
の再酸素添加反応に付随して起きる不整脈の治療に有用である。
【0045】
一般式(I)の化合物または薬理学的に許容できるその塩の一部は、有益な薬
理学的な特性を有し、例えば中枢神経起始の疼痛、中枢神経系損傷後の疼痛、卒
中、梗塞、末梢神経起始の疼痛、神経障害および中脳水道周囲灰白質領域の受容
体を刺激することによって治療効果を得る場合の障害などの疼痛の治療に有用で
ある。
理学的な特性を有し、例えば中枢神経起始の疼痛、中枢神経系損傷後の疼痛、卒
中、梗塞、末梢神経起始の疼痛、神経障害および中脳水道周囲灰白質領域の受容
体を刺激することによって治療効果を得る場合の障害などの疼痛の治療に有用で
ある。
【0046】
本発明の化合物の一部は、表面細胞において色素形成を刺激する能力を有する
ため、本発明の化合物の一部は、化粧上の理由の皮膚の日焼け誘導、白斑の治療
、または、皮膚の薄黒化が望ましい任意の他の状況にもまた、有用である。さら
に、本発明の化合物の一部は、皮膚の細胞における色素形成を阻害する能力を有
するため、化粧上の理由の皮膚の色の明色化、または、皮膚の明色化が望ましい
任意の他の状況にもまた、有用である。
ため、本発明の化合物の一部は、化粧上の理由の皮膚の日焼け誘導、白斑の治療
、または、皮膚の薄黒化が望ましい任意の他の状況にもまた、有用である。さら
に、本発明の化合物の一部は、皮膚の細胞における色素形成を阻害する能力を有
するため、化粧上の理由の皮膚の色の明色化、または、皮膚の明色化が望ましい
任意の他の状況にもまた、有用である。
【0047】
一般式(I)の化合物または薬理学的に許容できるその塩の一部は、有益な薬
理学的な特性を有し、皮膚の日焼け、皮膚の色の黒色化、皮膚におけるメラニン
合成誘導、皮膚の日焼けの減少、皮膚の色の明色化、皮膚におけるメラニン合成
の減少もしくは阻止、皮膚における抗炎症作用、表皮成長の調節、創傷治癒の改
善、にきび、脂漏症、赤鼻、例えば皮脂腺などの皮膚の分泌線の機能不全および
皮脂の過剰もしくは過少生産の治療に有用である。
理学的な特性を有し、皮膚の日焼け、皮膚の色の黒色化、皮膚におけるメラニン
合成誘導、皮膚の日焼けの減少、皮膚の色の明色化、皮膚におけるメラニン合成
の減少もしくは阻止、皮膚における抗炎症作用、表皮成長の調節、創傷治癒の改
善、にきび、脂漏症、赤鼻、例えば皮脂腺などの皮膚の分泌線の機能不全および
皮脂の過剰もしくは過少生産の治療に有用である。
【0048】
本発明の化合物の一部は、例えばcAMPのようなセカンドメッセンジャー分子の
生体内における形成を阻害または刺激することに有用である。そのような阻害/
刺激は、例えば分析もしくは診断目的のためにインビトロの細胞または破砕細胞
系に使用することができる。
生体内における形成を阻害または刺激することに有用である。そのような阻害/
刺激は、例えば分析もしくは診断目的のためにインビトロの細胞または破砕細胞
系に使用することができる。
【0049】
分析および診断目的のために、本発明の化合物は、1つ以上の放射性標識また
はガンマもしくは陽電子放出同位体を含む放射能のある形で使用することができ
、それにより、MC-受容体の定量化および組織局在のため、解離/結合定数の
分析のため、ならびに、シンチグラフィー、ポジトロン放出断層撮影(PET)もし
くは単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)を利用した生体内における結合の
画像化のため、または、MC-受容体を含む悪性細胞の任意の悪性腫瘍の病気お
よび治療の診断のため、放射性リガンド結合に使用できる。
はガンマもしくは陽電子放出同位体を含む放射能のある形で使用することができ
、それにより、MC-受容体の定量化および組織局在のため、解離/結合定数の
分析のため、ならびに、シンチグラフィー、ポジトロン放出断層撮影(PET)もし
くは単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)を利用した生体内における結合の
画像化のため、または、MC-受容体を含む悪性細胞の任意の悪性腫瘍の病気お
よび治療の診断のため、放射性リガンド結合に使用できる。
【0050】
もう一つの実施態様としては、本発明の化合物は、例えば蛍光、ビオチンまた
はγ放射、光子、もしくは生化学的過程により、もしくは、光もしくはUV‐光
(後者は、フォトアフィニティー技術により共有結合性標識に使用できる化合物
を得るためである)により活性化される標識など、それぞれの化合物が検出する
ことができる任意の他の型の標識で標識することができる。
はγ放射、光子、もしくは生化学的過程により、もしくは、光もしくはUV‐光
(後者は、フォトアフィニティー技術により共有結合性標識に使用できる化合物
を得るためである)により活性化される標識など、それぞれの化合物が検出する
ことができる任意の他の型の標識で標識することができる。
【0051】
一般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩の一部は、毒剤(つ
まり、ドキソルビシン、リシン、ジフテリア毒素もしくはその他)を標識し、M
C-受容体を有する悪性細胞に標的配送すること、または、内因性の免疫システ
ムを活性化し、悪性腫瘍およびその他のMC受容体を発現する病気の治療するた
めに、免疫システムを誘発することができる化合物(例えば、T細胞抗原、例え
ばCD3もしくはその他などに結合することができる化合物、モノクローナル抗
体もしくはその他など)を標識することができる。このように形成されるハイブ
リッド化合物は、細胞障害性細胞を悪性黒色腫細胞またはMC1-受容体発現悪性細
胞に向かわせ、腫瘍成長を阻害する。
まり、ドキソルビシン、リシン、ジフテリア毒素もしくはその他)を標識し、M
C-受容体を有する悪性細胞に標的配送すること、または、内因性の免疫システ
ムを活性化し、悪性腫瘍およびその他のMC受容体を発現する病気の治療するた
めに、免疫システムを誘発することができる化合物(例えば、T細胞抗原、例え
ばCD3もしくはその他などに結合することができる化合物、モノクローナル抗
体もしくはその他など)を標識することができる。このように形成されるハイブ
リッド化合物は、細胞障害性細胞を悪性黒色腫細胞またはMC1-受容体発現悪性細
胞に向かわせ、腫瘍成長を阻害する。
【0052】
一般式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩の一部は、共有結合
または非共有結合によって化学的に抗体につけることができる。
または非共有結合によって化学的に抗体につけることができる。
【0053】
本発明の化合物の一部は、動物、とりわけヒトにおける病気、障害、および/
または病的状態の治療と診断に利用することができる。
または病的状態の治療と診断に利用することができる。
【0054】
本発明は、また、動物またはヒトに投与される際に本発明の化合物に変換され
るプロドラッグ(pro-drug)に関する。一般式(I)の化合物および薬理学的に許
容されるその塩のプロドラッグは、本明細書に記載した本発明の化合物の目的お
よび以下の実施例に開示する目的と同じ目的に使用できる。
るプロドラッグ(pro-drug)に関する。一般式(I)の化合物および薬理学的に許
容されるその塩のプロドラッグは、本明細書に記載した本発明の化合物の目的お
よび以下の実施例に開示する目的と同じ目的に使用できる。
【0055】
本発明の化合物は、任意の望ましい構造を有する1つまたはいくつかの他の分
子と共有または非共有結合させることができる。このように形成された修飾化合
物または複合物は、本明細書に記載した本発明の化合物の目的および以下の実施
例に開示する目的と同じ目的に使用できる。本発明のとりわけ重要な実施態様と
しては、一般式(I)の化合物もしくは薬理学的に許容されるその塩が放射性標
識されるように、放射性標識分子を一般式(I)の化合物もしくは薬理学的に許
容されるその塩に共有結合させる。
子と共有または非共有結合させることができる。このように形成された修飾化合
物または複合物は、本明細書に記載した本発明の化合物の目的および以下の実施
例に開示する目的と同じ目的に使用できる。本発明のとりわけ重要な実施態様と
しては、一般式(I)の化合物もしくは薬理学的に許容されるその塩が放射性標
識されるように、放射性標識分子を一般式(I)の化合物もしくは薬理学的に許
容されるその塩に共有結合させる。
【0056】
本発明は、また、本発明の化合物を1つ以上含む医薬品の製造方法、ならびに
、メラニン細胞刺激ホルモン受容体に関する様々な医療行為および獣医行為のた
めのそれらの利用法に関する。
、メラニン細胞刺激ホルモン受容体に関する様々な医療行為および獣医行為のた
めのそれらの利用法に関する。
【0057】
本発明の化合物の一部は、1つ以上のMC-受容体に結合する。この文脈にお
いて、“1つ以上のMC-受容体に結合する”という用語は、例えば実施例3に
記載するような結合検定を使用した場合、本発明の化合物が、MC-受容体にお
いて[125I]-NDP-MSHの結合と競合できる能力を有することを意図する。
MC-受容体は、好ましくは、MC1、MC2、MC3、MC4および/またはMC5
-受容体から選択される。さらなる意味としては、この文脈において“1つ以上
のMC-受容体に結合する”という用語は、例えば実施例3に記載するような方
法で測定した場合、本発明の化合物のKi-valueが、1,000,000 nM未満、好ましく
は100,000 nM未満、より好ましくは10,000 nM未満、いくらかより好ましくは1,0
00 nM、さらにいくらか好ましくは100 nM未満、もっとも好ましくは50 nM未満で
あること意図する。もっとも好ましくは、本発明の化合物は、1,000 nM未満また
は50 nM未満のメラノコルチン受容体に対するKiを持つ。
いて、“1つ以上のMC-受容体に結合する”という用語は、例えば実施例3に
記載するような結合検定を使用した場合、本発明の化合物が、MC-受容体にお
いて[125I]-NDP-MSHの結合と競合できる能力を有することを意図する。
MC-受容体は、好ましくは、MC1、MC2、MC3、MC4および/またはMC5
-受容体から選択される。さらなる意味としては、この文脈において“1つ以上
のMC-受容体に結合する”という用語は、例えば実施例3に記載するような方
法で測定した場合、本発明の化合物のKi-valueが、1,000,000 nM未満、好ましく
は100,000 nM未満、より好ましくは10,000 nM未満、いくらかより好ましくは1,0
00 nM、さらにいくらか好ましくは100 nM未満、もっとも好ましくは50 nM未満で
あること意図する。もっとも好ましくは、本発明の化合物は、1,000 nM未満また
は50 nM未満のメラノコルチン受容体に対するKiを持つ。
【0058】
一般式(I)を含む化合物は、標準的な方法を利用して調製することができる
。この点については、次の実施例もまた参照することができる。
。この点については、次の実施例もまた参照することができる。
【0059】
実施例
指定された化合物は、本来の目的の特別な利益であるけれども、次の実施例は
、説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。これらの化合物
は、ナンバーコード、a:bで表されている。aは、該化合物の調製が記載されてい
る実施例の番号を意味し、bは、該実施例に従って調製された化合物の順序を表
す。従って例えば、1:2は、実施例1に従って調製された第2番目の化合物を
意味する。 化合物の構造は、IR、NMR、MSおよび元素分析によって確認した。融点
が与えられている場合、それらは、補正はされていない。
、説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。これらの化合物
は、ナンバーコード、a:bで表されている。aは、該化合物の調製が記載されてい
る実施例の番号を意味し、bは、該実施例に従って調製された化合物の順序を表
す。従って例えば、1:2は、実施例1に従って調製された第2番目の化合物を
意味する。 化合物の構造は、IR、NMR、MSおよび元素分析によって確認した。融点
が与えられている場合、それらは、補正はされていない。
【0060】実施例1:1
N-[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-(1H-indol-
3-yl)-propionamide (Benzyloxycarbonylimino-piperazin-1-yl-methyl)-carbamic acid benzyl este
r アセトニトリル(30ml)にピペラジン6水和物(2.33g、12mmol)を懸濁した
懸濁液に、1,3-ビス-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルチオイソ尿素(3.58g
、10mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。沈殿物をフィルターでこし取り、ア
セトニトリルおよび水で洗浄し、乾燥させ(P2O5およびNaOH)、無色の発泡体と
して生成物(3.37、85%)を得た。1H NMR (CDCl3, TMS), δ: 2.89 (4H, t, J=5
.1Hz); 3.57 (4H, m); 5.13 (4H, s); 7.24-7.42 ppm (10H, m).
3-yl)-propionamide (Benzyloxycarbonylimino-piperazin-1-yl-methyl)-carbamic acid benzyl este
r アセトニトリル(30ml)にピペラジン6水和物(2.33g、12mmol)を懸濁した
懸濁液に、1,3-ビス-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルチオイソ尿素(3.58g
、10mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。沈殿物をフィルターでこし取り、ア
セトニトリルおよび水で洗浄し、乾燥させ(P2O5およびNaOH)、無色の発泡体と
して生成物(3.37、85%)を得た。1H NMR (CDCl3, TMS), δ: 2.89 (4H, t, J=5
.1Hz); 3.57 (4H, m); 5.13 (4H, s); 7.24-7.42 ppm (10H, m).
【0061】
[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-carbamic acid
tert-butyl ester 0℃のCH2Cl2(20ml)に(benzyloxycarbonylimino-piperazin-1-yl-methyl)-ca
rbamic acid benzyl ester(0.79g、2mmol)、N-ヒドロキシスクシニミド(0.23
g、2mmol)、N-ブチルオキシカルボニル-フェニルアラニン(0.53g、2mmol)を
懸濁した冷ました懸濁液に、ジシクロヘキシル-カルボジイミド(0.43g、2.1mmo
l)を加えた。該反応混合液を0℃、4時間攪拌し、同じ温度でこし取り、NaHCO3
溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させ、クロ
マトグラフィー(シリカゲル;石油エーテル-酢酸エチル、2:1)により精製し
、無色の発泡体として生成物(0.27、42%)を得た。 1H NMR (CDCl3, TMS), δ:
1.41 (9H, s); 2.47-3.87 (10H, m); 5.11 (4H, s); 5.23-5.48 (1H, m); 7.07
-7.61 (16H, m); 10.49 ppm (1H, br s).
tert-butyl ester 0℃のCH2Cl2(20ml)に(benzyloxycarbonylimino-piperazin-1-yl-methyl)-ca
rbamic acid benzyl ester(0.79g、2mmol)、N-ヒドロキシスクシニミド(0.23
g、2mmol)、N-ブチルオキシカルボニル-フェニルアラニン(0.53g、2mmol)を
懸濁した冷ました懸濁液に、ジシクロヘキシル-カルボジイミド(0.43g、2.1mmo
l)を加えた。該反応混合液を0℃、4時間攪拌し、同じ温度でこし取り、NaHCO3
溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させ、クロ
マトグラフィー(シリカゲル;石油エーテル-酢酸エチル、2:1)により精製し
、無色の発泡体として生成物(0.27、42%)を得た。 1H NMR (CDCl3, TMS), δ:
1.41 (9H, s); 2.47-3.87 (10H, m); 5.11 (4H, s); 5.23-5.48 (1H, m); 7.07
-7.61 (16H, m); 10.49 ppm (1H, br s).
【0062】
N-[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-(1H-indol-
3-yl)-propionamide 98%の蟻酸(4ml)に[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-
ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester(0.21g、0.32mmol)を溶解した溶液を
、室温で12時間維持し、30℃で酸性蒸着し、アセトニトリル(10ml)で溶解した
。活性化したインドールプロピオン酸のエステル(0.09g、0.33mmol)およびNaH
CO3溶液をpH8-10まで加え、8時間室温で攪拌し、真空中で蒸発させ、酢酸エ
チル(12ml)で溶解した。有機質層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4
)、そして真空中で蒸発させた。原残留分は、エタノール(5ml)に溶解し、実
施例2の方法で水素化し、クロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム-メ
タノール-水、100:20:1)の後、発泡体として生成物(0.063g、40%)を得た。1 H NMR (D2O, TSS), δ: 2.49-3.71 (15H, m); 6.96-7.69 ppm (10H, m). Anal.
Calcd for C25H30N6O2*HCl*0.5H2O: C 61.03; H 6.56;N 17.08. Found: C 61.35
; H 6.61; N 16.83.
3-yl)-propionamide 98%の蟻酸(4ml)に[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-
ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester(0.21g、0.32mmol)を溶解した溶液を
、室温で12時間維持し、30℃で酸性蒸着し、アセトニトリル(10ml)で溶解した
。活性化したインドールプロピオン酸のエステル(0.09g、0.33mmol)およびNaH
CO3溶液をpH8-10まで加え、8時間室温で攪拌し、真空中で蒸発させ、酢酸エ
チル(12ml)で溶解した。有機質層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4
)、そして真空中で蒸発させた。原残留分は、エタノール(5ml)に溶解し、実
施例2の方法で水素化し、クロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム-メ
タノール-水、100:20:1)の後、発泡体として生成物(0.063g、40%)を得た。1 H NMR (D2O, TSS), δ: 2.49-3.71 (15H, m); 6.96-7.69 ppm (10H, m). Anal.
Calcd for C25H30N6O2*HCl*0.5H2O: C 61.03; H 6.56;N 17.08. Found: C 61.35
; H 6.61; N 16.83.
【0063】
次の化合物は、同様な方法で作ることができる。
【0064】
【表1】
【表2】
【0065】実施例2:1
4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3-phenyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-butyram
ide hydrochloride 4-Benzyloxycarbonylamino-butyric acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester 0℃のアセトニトリル(80ml)に4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-酪酸(1
4.22g、60mmol)およびN-ヒドロキシスクシニミド(6.90g、60mmol)を溶解した
溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(13.60g、66mmol)で処理した。その
結果として得られる懸濁液を、2日間0℃に維持し、沈殿物をフィルターでこし
取り、酢酸エチルで洗浄した(3×30ml)。溶媒を減圧して除去し、その残りを
イソプロパノール(40ml)から結晶化し、無色の結晶として活性化したエステル
を得た(18.9g、91%)。1H NMR (CDCl3, TMS), δ: 1.74-2.12 (2H, m); 2.64
(2H, t, J=7.3Hz); 2.77 (4H, s); 3.28 (2H, q, J=7.2Hz); 5.09 (3H, s); 7.2
3-7.48 ppm (5H, m).
ide hydrochloride 4-Benzyloxycarbonylamino-butyric acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester 0℃のアセトニトリル(80ml)に4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-酪酸(1
4.22g、60mmol)およびN-ヒドロキシスクシニミド(6.90g、60mmol)を溶解した
溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(13.60g、66mmol)で処理した。その
結果として得られる懸濁液を、2日間0℃に維持し、沈殿物をフィルターでこし
取り、酢酸エチルで洗浄した(3×30ml)。溶媒を減圧して除去し、その残りを
イソプロパノール(40ml)から結晶化し、無色の結晶として活性化したエステル
を得た(18.9g、91%)。1H NMR (CDCl3, TMS), δ: 1.74-2.12 (2H, m); 2.64
(2H, t, J=7.3Hz); 2.77 (4H, s); 3.28 (2H, q, J=7.2Hz); 5.09 (3H, s); 7.2
3-7.48 ppm (5H, m).
【0066】
(4-Benzyloxycarbonylamino-butyrylamino)-(1H-indol-3-yl)-acetic acid
水(10ml)にL-トリプトファン(0.61g、3mmol)およびNaHCO3(0.50g, 6mmol
)を懸濁した懸濁液を、4-Benzyloxycarbonylamino-butyric acid 2,5-dioxo-py
rrolidin-1-yl ester(1.04g、3mmol)で処理した。アセトニトリル(〜5ml)を
加えて、透明な溶液を得た。12時間の攪拌の後、反応溶液を真空中で濃縮し、オ
イルを得た。クエン酸でpH2まで酸性化し、水で2回洗浄し、酢酸エチルに溶解
し、水(2×20ml)、ブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。
真空中での濃縮の後、粗アミド(1.25g、95%)を分離した。1H NMR (CDCl3, TM
S), δ: 1.37-2.14 (4H, m); 2.65-3.44 (4H, m); 4.69-5.29 (3H, m); 6.40-7.
64 (12H, m); 8.05 (1H, br s); 10.18 ppm (1H, br s).
)を懸濁した懸濁液を、4-Benzyloxycarbonylamino-butyric acid 2,5-dioxo-py
rrolidin-1-yl ester(1.04g、3mmol)で処理した。アセトニトリル(〜5ml)を
加えて、透明な溶液を得た。12時間の攪拌の後、反応溶液を真空中で濃縮し、オ
イルを得た。クエン酸でpH2まで酸性化し、水で2回洗浄し、酢酸エチルに溶解
し、水(2×20ml)、ブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。
真空中での濃縮の後、粗アミド(1.25g、95%)を分離した。1H NMR (CDCl3, TM
S), δ: 1.37-2.14 (4H, m); 2.65-3.44 (4H, m); 4.69-5.29 (3H, m); 6.40-7.
64 (12H, m); 8.05 (1H, br s); 10.18 ppm (1H, br s).
【0067】
4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3-phenyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-butyram
ide 0℃のCH2Cl2(7ml)に、粗(4-Benzyloxycarbonylamino-butyrylamino)-(1H-in
dol-3-yl)-acetic acid(0.42g、1mmol)、N-ヒドロキシスクシニミド(0.12g、
1mmol)およびフェニルプロピルアミンを懸濁した懸濁液を、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(0.23g、1.1mmol)で処理した。12時間攪拌した後、沈殿をフィ
ルターでこし取り、CH2Cl2(5ml)で洗浄した。有機質層を、飽和NaHCO3溶液、
水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。そして残留
分をカラムクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル;濃度勾配アセトニトリ
ル下、アセトニトリル-水、21:1)。このようにして得られた中間性生物は、暖
かいエタノール(40ml)に溶解し、5% Pd/C(70mg)および5滴の濃HClを加え、
該反応混合溶液を1時間、大気圧で水素化した。Pb触媒をフィルターで取り除き
、溶液を真空中で濃縮し、残留分をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ク
ロロホルム-メタノール-水、100:20:1)により精製し、乾燥し(P2O5およびNaOH
)、発泡体として表題の生成物(0.28g、61%)を得た。1H NMR spectrum (DMSO
-D6, TMS), δ: 1.45-1.82 (m, 4H); 2.10-2.35 (m, 2H); 2.60-2.80 (m, 2H);
2.85-3.20 (m, 4H); 3.90-4.25 (m, 2H); 4.54 (q, 1H, J=5.4Hz); 6.98-7.40 (
m, 9H); 7.66 (d, 1H, J=7.6Hz); 8.05-8.32 (m,4H); 8.27 (d,1H, J=8.2Hz); 1
0.96 ppm (s, 1H). Anal. Calcd for C24H30N4O2*HCl*3%NaCl: C 62.6; H 6.8;
N 12.2. Found: C 62.0; H 6.9; N 12.0.
ide 0℃のCH2Cl2(7ml)に、粗(4-Benzyloxycarbonylamino-butyrylamino)-(1H-in
dol-3-yl)-acetic acid(0.42g、1mmol)、N-ヒドロキシスクシニミド(0.12g、
1mmol)およびフェニルプロピルアミンを懸濁した懸濁液を、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(0.23g、1.1mmol)で処理した。12時間攪拌した後、沈殿をフィ
ルターでこし取り、CH2Cl2(5ml)で洗浄した。有機質層を、飽和NaHCO3溶液、
水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。そして残留
分をカラムクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル;濃度勾配アセトニトリ
ル下、アセトニトリル-水、21:1)。このようにして得られた中間性生物は、暖
かいエタノール(40ml)に溶解し、5% Pd/C(70mg)および5滴の濃HClを加え、
該反応混合溶液を1時間、大気圧で水素化した。Pb触媒をフィルターで取り除き
、溶液を真空中で濃縮し、残留分をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ク
ロロホルム-メタノール-水、100:20:1)により精製し、乾燥し(P2O5およびNaOH
)、発泡体として表題の生成物(0.28g、61%)を得た。1H NMR spectrum (DMSO
-D6, TMS), δ: 1.45-1.82 (m, 4H); 2.10-2.35 (m, 2H); 2.60-2.80 (m, 2H);
2.85-3.20 (m, 4H); 3.90-4.25 (m, 2H); 4.54 (q, 1H, J=5.4Hz); 6.98-7.40 (
m, 9H); 7.66 (d, 1H, J=7.6Hz); 8.05-8.32 (m,4H); 8.27 (d,1H, J=8.2Hz); 1
0.96 ppm (s, 1H). Anal. Calcd for C24H30N4O2*HCl*3%NaCl: C 62.6; H 6.8;
N 12.2. Found: C 62.0; H 6.9; N 12.0.
【0068】
次の化合物は、同様な方法で作ることができる。
【0069】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【0070】実施例3
本実施例は、一般式(I)の化合物および治療的に活性のあるその酸付加塩の、
精神障害の治療に対する有効性を例証する。
精神障害の治療に対する有効性を例証する。
【0071】
試験1.MC1-受容体に対する親和性
結合検定を、I125(-NDP-MSHをリガンドとして使用して、本質的にはLunec et
al, Melanoma Res 1992; 2; 5-12に記載されているように行った。
al, Melanoma Res 1992; 2; 5-12に記載されているように行った。
【0072】
試験2.MC3-受容体、MC4-受容体およびMC5-受容体に対する親和性
結合検定を、I125(-NDP-MSHをリガンドとして使用して、本質的にはSzardenin
gs et al., J. Biol. Chem. 1997; 272; 27943-27948およびSchioth et al., FE
BS Lett. 1997; 410; 223-228 に記載されているように行った。 本質的には、化合物の異なる受容体への親和性は、昆虫細胞(Sf9)またはCO
S細胞のどちらかを使用して測定した。これらの細胞は、組換えヒトMC3、M
C4またはMC5受容体が、トランスフェクションされている。MC1受容体へ
の親和性の測定には、B16マウス黒色腫細胞を使用した。この細胞は、内生的に
(マウス)MC1受容体を発現する。 化合物が、異なる濃度で、それぞれの受容体からI125-標識 NDP-MSHを移動さ
せることができるかどうかをテストした。インキュベーションは、96ウェルプ
レートの中で、50,000細胞/ウェル(Sf9またはCOS細胞)から200,000細胞/ウ
ェル(マウス黒色腫細胞)までを使用して行った。 試験化合物またはスタンダード(NDP-MSH)を適切な濃度(一般に10-4Mと10- 12 Mの間)で、標識したトレーサー(約50,000cmp/ウェル)と共に加え、インキ
ュベーションを2時間(Sf9細胞は室温で、ならびに、COS細胞およびマウス黒色
腫細胞は+37℃で)行った。 インキュベーションの後、細胞を2回洗浄し、余分なトレーサーおよび化合物
を取り除き、そして、0.1M NaOHで細胞を溶解した。その溶解物をγ-カウンタ
ーでカウントし、結合を計算し、親和性を測定した。
gs et al., J. Biol. Chem. 1997; 272; 27943-27948およびSchioth et al., FE
BS Lett. 1997; 410; 223-228 に記載されているように行った。 本質的には、化合物の異なる受容体への親和性は、昆虫細胞(Sf9)またはCO
S細胞のどちらかを使用して測定した。これらの細胞は、組換えヒトMC3、M
C4またはMC5受容体が、トランスフェクションされている。MC1受容体へ
の親和性の測定には、B16マウス黒色腫細胞を使用した。この細胞は、内生的に
(マウス)MC1受容体を発現する。 化合物が、異なる濃度で、それぞれの受容体からI125-標識 NDP-MSHを移動さ
せることができるかどうかをテストした。インキュベーションは、96ウェルプ
レートの中で、50,000細胞/ウェル(Sf9またはCOS細胞)から200,000細胞/ウ
ェル(マウス黒色腫細胞)までを使用して行った。 試験化合物またはスタンダード(NDP-MSH)を適切な濃度(一般に10-4Mと10- 12 Mの間)で、標識したトレーサー(約50,000cmp/ウェル)と共に加え、インキ
ュベーションを2時間(Sf9細胞は室温で、ならびに、COS細胞およびマウス黒色
腫細胞は+37℃で)行った。 インキュベーションの後、細胞を2回洗浄し、余分なトレーサーおよび化合物
を取り除き、そして、0.1M NaOHで細胞を溶解した。その溶解物をγ-カウンタ
ーでカウントし、結合を計算し、親和性を測定した。
【0073】
試験3.cAMP検定
cAMPの刺激は、本質的には、Schioth et al., Br. J. Pharmacol. 1998; 1
24; 75-82に記載されているように行った。 本質的には、生体内でcAMPの産出を刺激することができるかどうか、化合
物の効果をテストした。使用した細胞は、結合検定(上述)で使用したものと同
じであり、つまり、MC1受容体については、マウス黒色腫B16細胞を使用し、
MC3、MC4およびMC5受容体については、それぞれのヒト受容体がトラン
スフェクトされたSf9またはCOS細胞を細胞を使用した。 サイクリックAMPは、ホスホジエステラーゼ阻害剤存在下、異なる濃度の化
合物を加えて、+37℃で20分間刺激した。cAMPはPCAで抽出し、KO
Hで中和し、そしてその混合液を遠心分離した。 cAMPの濃度は、(ウシ副腎由来の)結合タンパク質を含む結合検定を使用
して測定した。トリチウム化したcAMPをトレーサとして使用し、異なる希釈
の(上記由来の)抽出液と+4℃で120-150分間インキュベートした。未知試料
のcAMPが、標識cAMPを結合タンパク質への結合から移動させる。結合タン
パク質-cAMP/トレーサー複合体を、フィルター技術を用いて集めて、そのフ
ィルターを、β-カウンターでカウントした。未知の抽出液中のcAMP濃度は、
既知濃度の標準曲線を利用して測定した。
24; 75-82に記載されているように行った。 本質的には、生体内でcAMPの産出を刺激することができるかどうか、化合
物の効果をテストした。使用した細胞は、結合検定(上述)で使用したものと同
じであり、つまり、MC1受容体については、マウス黒色腫B16細胞を使用し、
MC3、MC4およびMC5受容体については、それぞれのヒト受容体がトラン
スフェクトされたSf9またはCOS細胞を細胞を使用した。 サイクリックAMPは、ホスホジエステラーゼ阻害剤存在下、異なる濃度の化
合物を加えて、+37℃で20分間刺激した。cAMPはPCAで抽出し、KO
Hで中和し、そしてその混合液を遠心分離した。 cAMPの濃度は、(ウシ副腎由来の)結合タンパク質を含む結合検定を使用
して測定した。トリチウム化したcAMPをトレーサとして使用し、異なる希釈
の(上記由来の)抽出液と+4℃で120-150分間インキュベートした。未知試料
のcAMPが、標識cAMPを結合タンパク質への結合から移動させる。結合タン
パク質-cAMP/トレーサー複合体を、フィルター技術を用いて集めて、そのフ
ィルターを、β-カウンターでカウントした。未知の抽出液中のcAMP濃度は、
既知濃度の標準曲線を利用して測定した。
【0074】
テーブル1.MC-受容体に対する親和性
化合物 Ki((M)
MC1 MC3 MC4 MC5
1:6 12.7 37.1 25.2 30.8
1:15 1.3 23.5 5.6 35.6
1:17 0.6 35.3 3.1 43.7
2:6 2.7 nb 20.8 17.9
2:7 2.6 nb 18.1 25.1
【0075】
テーブル1b.cAMPへの影響(基準線に対するパーセンテージで表す)
MC1c MC3c MC4c MC5c
1:6 375 nd 99 76
2:6 354 nd 61 117
2:7 315 nd 79 154
2:14 162 116 237 164
【0076】実施例4
生体内における食糧摂取量への影響
化合物のラットにおける食糧摂取量および体重への影響をテストした。
化合物の作動効果、つまり食糧摂取量の減少を調べるために、夜行性プロトコ
ール(nocturnal protocol)を使用した。Sprague-Dawleyという雄ラットを使用
した。このラットは、脳室内にカニューレが挿入さる。ステンレス鋼のガイドが
ついたカニューレを側脳室に設置し、頭蓋に固定した。実験を行う前の一週間、
動物を慣れさせた。実験を行った後、ラットを殺して、カニューレの配置をチェ
ックした。
ール(nocturnal protocol)を使用した。Sprague-Dawleyという雄ラットを使用
した。このラットは、脳室内にカニューレが挿入さる。ステンレス鋼のガイドが
ついたカニューレを側脳室に設置し、頭蓋に固定した。実験を行う前の一週間、
動物を慣れさせた。実験を行った後、ラットを殺して、カニューレの配置をチェ
ックした。
【0077】夜行性プロトコール
ラットに、上記のようにカニューレを挿入した。ラットは、あらかじめ飢餓状
態にすることなく使用した。化合物は、午後5時に全量5μlを投与した。使用
した化合物2:4の投与量は、1、4および10nmoleであった。食糧摂取量は、
投与後3、15および24時間後に測定した。体重は、24時間で記録した。比
較のため、周知のMC4受容体作動薬であるMelanotan II(MTII)を投与量1nm
oleで使用した。
態にすることなく使用した。化合物は、午後5時に全量5μlを投与した。使用
した化合物2:4の投与量は、1、4および10nmoleであった。食糧摂取量は、
投与後3、15および24時間後に測定した。体重は、24時間で記録した。比
較のため、周知のMC4受容体作動薬であるMelanotan II(MTII)を投与量1nm
oleで使用した。
【0078】
結果
図1から4は、3つの異なる投与量で脳室内投与された化合物2:4の結果お
よび比較のためにMTIIの投与を行った後の結果である。明らかな投与量依存性が
あり、中間および一番多い投与量は、食糧摂取量に関して、媒体処理動物と著し
く異なっている。体重に対する影響もまた、投与量依存性であり、テストした一
番多い投与量では、媒体処理動物と著しく異なっている。一番多い投与量の影響
は、MTIIで観察されたものと同じ程度であった。
よび比較のためにMTIIの投与を行った後の結果である。明らかな投与量依存性が
あり、中間および一番多い投与量は、食糧摂取量に関して、媒体処理動物と著し
く異なっている。体重に対する影響もまた、投与量依存性であり、テストした一
番多い投与量では、媒体処理動物と著しく異なっている。一番多い投与量の影響
は、MTIIで観察されたものと同じ程度であった。
【0079】実施例5
抗炎症効果
コントロール
メスのBALB/cマウス(体重20-22グラム)を、毛を剃った腹部を30μlの0.5%
2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)で処置することで、感作させた。4日後に、足
に10μlの0.3%DNFBを投与した。投与していないマウスの足は、コントロールと
しての機能を果たした。最後の投与から24時間後に、足の重さの違いを炎症(足
浮腫)の指標として測定した。
2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)で処置することで、感作させた。4日後に、足
に10μlの0.3%DNFBを投与した。投与していないマウスの足は、コントロールと
しての機能を果たした。最後の投与から24時間後に、足の重さの違いを炎症(足
浮腫)の指標として測定した。
【0080】
α-MSHおよびプレドニゾロンコントロール
マウスは、コントロールのように処理したが、さらに、感作(0日目)の2時間
前にα-MSH(0.5mg/kg)またはプレドニゾロン(20mg/kg)を腹腔内注入した。
感作後も4日続けて同じ分量を繰り返し投与した。足浮腫の阻害は、上記のよう
に測定した。
前にα-MSH(0.5mg/kg)またはプレドニゾロン(20mg/kg)を腹腔内注入した。
感作後も4日続けて同じ分量を繰り返し投与した。足浮腫の阻害は、上記のよう
に測定した。
【0081】
新たな化合物の研究
マウスは、コントロールのように処理したが、さらに、感作(0日目)の2時間
前に、様々な分量(0.05、0.15または0.25、0.375、0.5および0.75 mg/kg)の化
合物をそれぞれ腹腔内注入した。感作後も4日続けて同じ分量を繰り返し投与し
た。足浮腫の阻害は、上記のように測定した。少なくとも10のマウスからなるグ
ループのそれぞれがすべての実験に使用された。 血液の分析は、QBC(登録商標)Autoread(商品名)Plus & QBC(登録商標)A
ccutube System (Becton Dickinson)を使用して行った。すべての場合において
、血液試料は、最後の投与の24時間後に採集した。
前に、様々な分量(0.05、0.15または0.25、0.375、0.5および0.75 mg/kg)の化
合物をそれぞれ腹腔内注入した。感作後も4日続けて同じ分量を繰り返し投与し
た。足浮腫の阻害は、上記のように測定した。少なくとも10のマウスからなるグ
ループのそれぞれがすべての実験に使用された。 血液の分析は、QBC(登録商標)Autoread(商品名)Plus & QBC(登録商標)A
ccutube System (Becton Dickinson)を使用して行った。すべての場合において
、血液試料は、最後の投与の24時間後に採集した。
【0082】
結果
このモデルで、3つの化合物についてテストした。図5から10は、これらの
化合物の足浮腫における影響および白血球の総数を示す。すべての化合物が、未
処理の動物(の浮腫)に比べて有意に足浮腫を減少させた。しかし、もっとも目
立った影響は、白血球数に観察された。化合物1:15および1:17の白血球数
への影響は、明らかに投与量依存であった。 この結果は、これらの化合物が、炎症反応を減少させることに効果的であるこ
と示す。 下記の式は、薬理学的に活性のある本発明の化合物のすべてを描写するもので
ある。
化合物の足浮腫における影響および白血球の総数を示す。すべての化合物が、未
処理の動物(の浮腫)に比べて有意に足浮腫を減少させた。しかし、もっとも目
立った影響は、白血球数に観察された。化合物1:15および1:17の白血球数
への影響は、明らかに投与量依存であった。 この結果は、これらの化合物が、炎症反応を減少させることに効果的であるこ
と示す。 下記の式は、薬理学的に活性のある本発明の化合物のすべてを描写するもので
ある。
【0083】実施例6
カプセル剤を含む製剤の例
1カプセル剤あたり
有効成分、塩として 5mg
ラクトース 250mg
スターチ 120mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg 総計 最大 385mg
有効成分の量がより多く必要な場合は、使用するラクトースの量を減らすこと
ができる。
ができる。
【0084】適切なタブレット製剤の例
1カプセル剤あたり
有効成分、塩として 5mg
ポテトスターチ 90mg
コロイダルシリカ 10mg
タルク 20mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg 5%ゼラチン水溶液 25mg
総計 最大 385mg
【0085】
注射による非経口投与のための溶液は、水溶性である薬学的に許容される活性
成分の酸付加塩の水溶液として、好ましくは、0.1重量%から約5重量%までの
濃度で、調製することができる。このような溶液はまた、安定化剤および/また
は緩衝化剤を含んでいてもよい。
成分の酸付加塩の水溶液として、好ましくは、0.1重量%から約5重量%までの
濃度で、調製することができる。このような溶液はまた、安定化剤および/また
は緩衝化剤を含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【図1から4】 生体内における食糧摂取量および体重増加への影響。
【図5、6】 化合物2:7の生体内における足浮腫および白血球の総数への
影響。
影響。
【図7、8】 化合物1:15の生体内における足浮腫および白血球の総数へ
の影響。
の影響。
【図9、10】 化合物1:17の生体内における足浮腫および白血球の総数
への影響。
への影響。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/454 A61K 31/454
31/455 31/455
31/496 31/496
A61P 1/14 A61P 1/14
3/04 3/04
3/10 3/10
5/00 5/00
7/00 7/00
9/00 9/00
15/00 15/00
17/00 17/00
25/00 25/00
25/04 25/04
25/18 25/18
29/00 29/00
31/18 31/18
35/00 35/00
37/08 37/08
43/00 43/00
C07D 209/18 C07D 209/18
209/20 209/20
209/88 209/88
213/82 213/82
401/12 401/12
401/14 401/14
405/06 405/06
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 サイファート、エリザベス
スウェーデン、エス−756 48 ウップサ
ラ、ロティクスィヴ.17
(72)発明者 シュタルヒェンコフ、イゴール
ラトヴィア、エルヴィ−1024 リガ、クヴ
ェレス イーラ 15/10−3
(72)発明者 トラペンシーリス、ペテリス
ラトヴィア、エルヴィ−1011 リガ、シュ
タブ イーラ 40−10
(72)発明者 カウス、ヴァレルジャンズ
ラトヴィア、エルヴィ−1082 リガ、エ
ー.デグァヴァ イーラ 108/2−36
(72)発明者 カルヴィンス、イヴァルス
ラトヴィア、エルヴィ−2169 サラスピル
ス、ミーラ ストリート 17−8
(72)発明者 ボマン、アーネ
スウェーデン、エス−756 43 ウップサ
ラ、グスタフ クジェルベルグス ヴェー
ク 4
Fターム(参考) 4C055 AA01 BA03 BA39 BA42 BB03
CA02 CA58 DA01 DA06 DA08
4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 CC12
CC81 DD06
4C086 AA01 AA02 AA03 BC12 BC13
BC21 BC50 GA02 GA07 GA08
GA12 MA01 MA03 MA04 MA05
ZA02 ZA08 ZA18 ZA20 ZA36
ZA51 ZA70 ZA81 ZA89 ZB11
ZB13 ZB26 ZC03 ZC35 ZC42
ZC52 ZC55
4C204 BB01 BB09 CB03 CB25 DB13
DB22 EB01 EB02 FB01 FB03
GB01
Claims (45)
- 【請求項1】 一般式(I)で表される化合物および薬理学的に活性のあるそ
の塩。 【化1】 式(I)中、EおよびFは、独立して、飽和または不飽和の、炭素原子数が1、
2、3、4もしくは5である非環式炭化水素基である。 式(I)中、XおよびYは、独立して、メチレンであるか、XおよびYの一方が
不在(つまり、単結合)であるか、または、Xが、 【化2】 であるか、および/または、Yが、 【化3】 である。 式中、MおよびQは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が1、2、
3、4、5もしくは6である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか、また
は、Mおよび/もしくはQは不在(つまり、Mおよび/もしくはQが単結合)で
ある。 R8、R9およびR10は、独立して、水素および次の 【化4】 から選択される。 式中、PおよびDは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が1、2、
3、4、5もしくは6、好ましくは炭素原子数が1、2、3、4もしくは5であ
る直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか、または、Dが不在(つまり、D
が単結合)である。 R4は、水酸基、メチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アミノグア
ニジン、グアニジン、カルボキシル基であるか、または、R4は、次の 【化5】 から選択される。 R8、R9およびR10中のR4は、同じであってもよいし、または、異なって
いてもよい。 R5およびR6は、同じであるか、または、異なっており、水素ならびに低アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、ブチル、t‐ブチ
ル、ペンチル、t‐ペンチル、イソ‐ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびヘキシル基などから選択される。 R7は、 【化6】 から選択されるか、または、R7は、R5およびR6のいずれか1つである。 AおよびBは、同じであるか、または、異なっており、次の、 【化7】 から選択される。 式中、R1、R2およびR3は、同じであるか、または、異なっており、水素、
ハロゲン、炭素原子数が1から5であるアルキル基、例えば炭素原子数が1から
5であるアルコキシもしくは水酸基などの電子供与基、シアノ、ニトロ、チオフ
ルオロアルキルもしくはアミド基から選択される電子受容基から選択される。 - 【請求項2】 AおよびBが、独立して、 【化8】 から選択される、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R1、R2およびR3の1つ以上が、炭素原子数が1から5の
アルキル基である、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項4】 アルキル基がメチル基またはエチル基である、請求項3記載の
化合物。 - 【請求項5】 R1、R2およびR3の1つ以上が、アルコキシである、請求
項1から4のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項6】 アルコキシが、メトキシである、請求項5記載の化合物。
- 【請求項7】 R1、R2およびR3の1つ以上が、ハロゲン原子である、請
求項1から6のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項8】 ハロゲンが、フッ素または塩素である、請求項7記載の化合物
。 - 【請求項9】 次の式の1つを有する化合物または薬学的に許容されるその塩
。 1:2 N-Cyclohexyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-(2-naphthalen- 1-yl-acetyl)-amino]-2-naphthalen-1-yl-acetamide 1:3 1H-Indole-2-carboxylic acid [(4-cyano-phenyl)- cyclohexylcarbamoyl-methyl]-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amide 1:4 N-Cyclohexyl-2-[(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-[2- (1H-indol-3-yl)-ethyl]-amino]-2-pyridin-3-yl-acetamide 1:5 2-(4-Chloro-phenyl)-N-cyclohexyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-(2-naphthalen-2-yl-acetyl)-amino]-acetamide 1:6 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-naphthalen-1-yl- acetylamino)-propionamide 1:7 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-naphthalen-2-yl- acetylamino)-propionamide 1:8 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-1H-indol-3-yl- acetylamino)-propionamide 1:9 N-(3-Guanidino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-naphthalen-2- yl-acetylamino)-propionamide 1:10 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(3-1H-indol-3-yl- propionylamino)-propionamide 1:11 N-[1-(3-Amino-propylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]- 4-(1H-indol-3-yl)-butyramide 1:12 N-(3-Guanidino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-1H-indol- 3-yl-acetylamino)-propionamide 1:13 N-Cyclohexyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-(3-phenyl- propionyl)-amino]-4-phenyl-butyramide 1:14 N-Benzyl-N-(4-guanidino-butyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2- (2-1H-indol-3-yl-acetylamino)-propionamide 1:15 N-[1-[Benzyl-(4-guanidino-butyl)-carbamoyl]-2-(1H- indol-3-yl)-ethyl]-4-phenyl-butyramide 1:16 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-N-[1-[benzyl-(4-guanidino-butyl)- carbamoyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-propionamide 1:17 N-Benzyl-N-(4-guanidino-butyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2- (2-naphthalen-2-yl-acetylamino)-propionamide 1:18 N-[(4-Cyano-phenyl)-cyclohexylcarbamoyl-methyl]-N- (2-dimethylamino-ethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-propionamide 1:19 N-Benzhydryl-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 1:20 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-4-(1H-indol-3-yl)-butyramide 1:21 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-2,6-dimethoxy-nicotinamide 1:22 N-Benzhydryl-2,6-dimethoxy-nicotinamide 1:23 2-(2-Bromo-phenyl)-N-cyclohexyl-2-[(2-dimethylamino- ethyl)-(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-amino]-acetamide 1:24 2-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-yl)-acetyl]-(2-dimethylamino- ethyl)-amino]-2-(2-bromo-phenyl)-N-cyclohexyl-acetamide 1:25 N-Benzhydryl-2-chloro-6-methyl-nicotinamide 2:2 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-phenethylcarbamoyl- ethyl]-butyramide 2:3 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3-phenyl- propylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:4 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[2-(1H-indol-3-yl)- ethylcarbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:5 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[2-(1H-indol-3-yl)- ethylcarbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:6 N-[1-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-4-guanidino-butyramide 2:7 4-Amino-N-[1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)-2-(1H- indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:8 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(naphthalen-2- ylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:9 N-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-(naphthalen-2-ylcarbamoyl)- ethyl]-4-(3-methyl-thioureido)-butyramide 2:10 2-(3-Guanidino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-propionamide 2:11 4-Amino-N-[1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)- 2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:12 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-phenyl-butylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:13 4-Amino-N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenyl- butylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:14 2-(3-Amino-propionylamino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol- 3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-propionamide 2:15 4-Amino-N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1- phenethylcarbamoyl-ethyl]-butyramide 2:16 4-Amino-N-[1-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]- 2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:17 4-Amino-N-[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-1- phenethylcarbamoyl-ethyl]-butyramide 2:18 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-phenethyl-propionamide 2:19 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-propionamide 2:20 4-Amino-N-[1-benzylcarbamoyl-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-butyramide 2:21 Piperidine-4-carboxylic_acid_[1-(9-ethyl-9H- carbazol-3-ylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amide 2:22 Piperidine-4-carboxylic_acid_[2-(1H-indol-3-yl)- 1-[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-ethyl]-amide 2:23 2-(3-Amino-propionylamino)-N-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-ethyl]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamide 2:24 Piperidine-4-carboxylic_acid_[2-(1H-indol-3-yl)- 1-phenethylcarbamoyl-ethyl]-amide 2:25 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-(3-phenyl-propyl)-propionamide 2:26 4-Amino-N-[1-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)- carbamoyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:27 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-(4-phenyl-butyl)-propionamide 2:28 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(quinolin-4- ylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:29 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(pyridin-2-ylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:30 4-Amino-N-[1-(indan-2-ylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-butyramide 2:31 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:32 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[(naphthalen-2-ylmethyl)- carbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:33 4-Amino-N-[1-(1,2-diphenyl-ethylcarbamoyl)-2- (1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:34 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:35 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(quinolin-6-ylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:36 4-Amino-N-[2-(1H-indol-2-yl)-1-(4-trifluoromethyl- phenylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:37 4-Amino-N-[1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)- 2-phenyl-ethyl]-butyramide 2:38 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[(naphthalen-1- ylmethyl)-carbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:39 4-Amino-N-[1-(benzyl-phenyl-carbamoyl)-2-(1H-indol- 3-yl)-ethyl]-butyramide 2:40 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-trifluoromethyl- phenylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:41 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)- acetamide 2:42 1H-Indole-3-carboxylic acid (1,2-diphenyl-ethyl)-amide 2:43 N-Benzhydryl-4-(1H-indol-3-yl)-butyramide 2:44 1H-Indole-3-carboxylic acid benzhydryl-amide 2:45 N-Benzhydryl-2-(5-methoxy-2-methyl-1H-indol- 3-yl)-acetamide 2:46 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-2-(5-methoxy-2-methyl-1H-indol- 3-yl)-acetamide 2:47 N-Benzhydryl-nicotinamide 2:48 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-nicotinamide 2:49 2-Chloro-N-(1,2-diphenyl-ethyl)-6-methyl-nicotinamide 2:50 4-Amino-N-[1-(benzhydryl-carbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-butyramide 2:51 4-Amino-N-[1-(1,2-diphenyl-ethylcarbamoyl)-2- (1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide - 【請求項10】 さらに、標識、好ましくは、放射性標識、または、毒剤を含
む、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項11】 1つ以上のアジュバント、キャリアーまたは賦形剤とともに
、請求項1から10のいずれかに記載の化合物を含む薬学的合成物。 - 【請求項12】 薬剤として使用するための請求項1から10のいずれかに記
載の化合物。 - 【請求項13】 炎症の治療のための薬剤製造における、請求項1から10の
いずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項14】 精神障害の治療のための薬剤製造における、請求項1から1
0のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項15】 内分泌系またはホルモン系の機能障害の治療のための薬剤製
造における、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項16】 性機能および/または性的機能障害の治療のための薬剤製造
における、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項17】 血液またはリンパ系の薬剤誘発性障害の治療のための薬剤製
造における、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項18】 アレルギー障害の治療のための薬剤製造における、請求項1
から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項19】 心臓血管系の障害の治療のための薬剤製造における、請求項
1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項20】 疼痛の治療のための薬剤製造における、請求項1から10の
いずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項21】 皮膚の黒化の誘導または皮膚の明色化の誘導のための薬剤製
造における、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項22】 II型糖尿病の治療のための薬剤製造における、請求項1から
10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項23】 肥満症の治療のための薬剤製造における、請求項1から10
のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項24】 癌、悪液質、老化、HIV、外傷および精神状態に起因するよ
うな拒食症の症状の治療のための薬剤製造における、請求項1から10のいずれ
かに記載の化合物の使用。 - 【請求項25】 末梢神経の再生を誘導するのための薬剤製造における、請求
項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項26】 中枢神経の再生を誘導するのための薬剤製造における、請求
項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項27】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、炎症の治療方法。 - 【請求項28】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、精神障害の治療方法。 - 【請求項29】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、内分泌系またはホルモン系の機能障害の治療方法。 - 【請求項30】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、性機能および/または性的機能障害の治療方法。 - 【請求項31】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、血液またはリンパ系の薬剤誘発性障害の治療方法。 - 【請求項32】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、心臓血管系の障害の治療方法。 - 【請求項33】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、疼痛の治療方法。 - 【請求項34】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、皮膚の黒化を誘導または皮膚の明色化を誘導する方法。 - 【請求項35】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、II型糖尿病の治療方法。 - 【請求項36】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、肥満症の治療方法。 - 【請求項37】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、癌、悪液質、老化、HIV、外傷および精神状態に起因するような拒食
症の症状の治療方法。 - 【請求項38】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、末梢神経の再生を誘導する方法。 - 【請求項39】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、中枢神経の再生を誘導する方法。 - 【請求項40】 黒色腫の治療を含む、皮膚障害の治療のための薬剤製造にお
ける、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項41】 黒色腫のような悪性腫瘍および転移の治療ならびに/または
診断のための薬剤製造における、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の
使用。 - 【請求項42】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、黒色腫の治療などの皮膚障害の治療の方法。 - 【請求項43】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、黒色腫のような悪性腫瘍および転移の治療ならびに/または診断方法
。 - 【請求項44】 虚血および/または虚血/再潅流の治療のための薬剤製造に
おける、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。 - 【請求項45】 請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、虚血および/または虚血/再潅流の治療方法。
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