JP2003520850A

JP2003520850A - 新規なメラノコルチン受容体作動薬および拮抗薬

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Publication number: JP2003520850A
Application number: JP2001555048A
Authority: JP
Inventors: ルンドシュテット、トービューン; スコットナー、アナ; サイファート、エリザベス; シュタルヒェンコフ、イゴール; トラペンシーリス、ペテリス; カウス、ヴァレルジャンズ; カルヴィンス、イヴァルス; ボマン、アーネ
Original assignee: メラキュアセラピューティクスエービー
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2001-01-29
Publication date: 2003-07-08
Also published as: US20030195212A1; CA2398728A1; MXPA02007289A; AU2001228677A1; BR0107893A; WO2001055106A3; KR20020075396A; WO2001055106A2; IL150898A0; EP1254114A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規な芳香族アミン、ならびに、肥満症、拒食症、炎症、精神障害およびメラノコルチン受容体または関連する系、例えばメラニン細胞刺激ホルモンと結びついた他の病気の治療ための、これらのアミンの使用に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な芳香族アミンに関し、肥満症、拒食症、炎症、精神障害およ
びメラノコルチン受容体または関連する系統、例えばメラニン細胞刺激ホルモン
と結びついた他の疾患を治療するためのこれらのアミンの使用に関する。

【０００２】メラノコルチン（ＭＣ）受容体に高い特異性で結合する線状および環状の大き
なペプチドは、技術上多く知られている。これらのペプチドの作動および／また
は拮抗特性もまた知られている。例えば、Dooley、GirtenおよびHoughtenによる
“メラノコルチン受容体リガンドおよびその使用方法”(WO99/21571）を見よ。
メラノコルチン受容体に作用する低分子を含む２つの特許出願が公開されている
（WO 99/55679およびWO 99/64002）。しかしながら、本発明の化合物は、既刊の
メラノコルチン作動薬とは構造的に異なっており、それゆえ、その実際の効果は
、予期できるものではない。

【０００３】本発明の態様の一つは、それゆえ、メラノコルチン受容体に作用し、経口投与
の後に取り込まれ、血液脳関門をよく突破する低分子量化合物を提供することで
ある。

【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規化合物、および薬理学的に活性のある
その塩を提供する。

【化９】式（Ｉ）中、ＥおよびＦは、独立して、飽和または不飽和の、炭素原子数が１、
２、３、４もしくは５である非環式炭化水素基である。ＥおよびＦの例としては、アルキルおよびアルケン基が挙げられ、必要に応じ
て１つ以上のハロゲン原子、好ましくは塩素に置換される。ＥおよびＦの好まし
い例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよび対応するア
ルケン基が挙げられる。式（Ｉ）中、ＸおよびＹは、独立して、メチレンであるか、ＸおよびＹの１つ
が不在（つまり、単結合）であるか、または、Ｘが、

【化１０】であるか、および／または、Ｙが、

【化１１】である。上記式中、ＭおよびＱは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が１
、２、３、４、５もしくは６である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか
、または、Ｍおよび／もしくはＱは不在（つまり、Ｍおよび／もしくはＱが単結
合）である。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素および次の式から選択される。

【化１２】上記式中、ＰおよびＤは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が１
、２、３、４、５もしくは６、好ましくは炭素原子数が１、２、３、４もしくは
５である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか、または、Ｄが不在（つま
り、Ｄが単結合）である。ＰおよびＤの例としては、直鎖または分鎖のアルキルおよびアルケン基が挙げ
られ、必要に応じて１つ以上のハロゲン原子、好ましくは塩素に置換される。Ｐ
およびＤの好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、
ブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル、ｔ‐ペンチル、イソ‐ペンチルおよびヘキシル
、ならびに、その対応するアルケン基が挙げられる。Ｒ４は、水酸基、メチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アミノグ
アニジン、グアニジンもしくはカルボキシル基であるか、または、Ｒ４は、次の
式から選択される。

【化１３】Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０におけるＲ４は、同じであってもよく、異なっていて
もよい。Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、水素ならびに低アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、ブチル、ｔ‐ブチ
ル、ペンチル、ｔ‐ペンチル、イソ‐ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびヘキシル基などから選択される。Ｒ７は、下式

【化１４】から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つである。ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、下式から選択される。

【化１５】上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、水素
、ハロゲン、炭素原子数１から５のアルキル基、例えば炭素原子数１から５のア
ルコキシまたは水酸基のような電子供与基、シアノ、ニトロ、トリフルオロアル
キルまたはアミド基から選択される電子受容基から選択される。

【０００５】好ましくは、ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、下式から選
択される。

【化１６】

【０００６】前記の規定で使用される場合、アルキル基という用語は、直鎖または分鎖の炭
化水素基を含むことを意味し、アルコキシという用語は、直鎖または分鎖のアル
コキシを含むことを意味し、および、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素また
は臭素を含むことを意味する。好ましくは、“炭素原子数１から５のアルキル基”は、例えばメチル、エチル
、プロピルまたはイソ‐プロピルのような低アルキル基である。好ましくは、“炭素原子数１から５のアルコキシ”は、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシまたはイソ‐プロポキシのような低アルコキシである。好ましくは、ハロゲンは、フッ素または塩素である。好ましくは、トリフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、トリフルオロエ
チル、トリフルオロプロピル、または、トリフルオロイソ‐プロピルである。

【０００７】Ａおよび／またはＢが二環式基の場合、注目すべきことは、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３は、どちらの環にも存在する置換基を表すことである。さらに、注目すべき
ことは、ＡおよびＢは、一般式（Ｉ）の化合物の炭素バックボーンに、Ａまたは
Ｂ内の適した位置で、好ましくは、１、２または３の位置で、付加されることが
できる。そして、より好ましくは、ＡおよびＢは、Ａおよび／またはＢの窒素原
子を介しては、炭素バックボーンに付加されない。

【０００８】一般式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特性を有し、その結果、それらは、適切な
酸で処理することによって、治療的に活性のあるそれらの酸付加塩に変換される
。適切な酸としては、例えば塩化水素、臭化塩素、硫酸、硝酸およびリン酸のよ
うな無機酸、例えば酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパーム酸(palmoic acid)のような有機酸
が挙げられる。逆に、塩の形のものは、アルカリ処理によって遊離塩基の形に変換することが
できる。

【０００９】本発明は、新規な芳香族アミンに関する。本発明の化合物のうちいくつかは、
メラノコルチン系統において生物学的に試験され、驚くほどに、メラノコルチン
受容体へ結合する能力が示され、そしてもちろん、機能的検定においての活性も
示された。

【００１０】本発明の化合物のいくつかは、特定ＭＣ-受容体または複数のＭＣ-受容体、例
えばＭＣ１、ＭＣ３、ＭＣ４、もしくは／およびＭＣ５受容体の作動薬または拮
抗薬のどちらかである。

【００１１】ＭＣ-受容体は、７つの膜貫通領域を形成する単一ペプチドからすべて形成さ
れるＧタンパク質共役受容体の類に属する。ＭＣ１、ＭＣ２、ＭＣ３、ＭＣ４お
よびＭＣ５と称される、５つのそのような受容体は記載されている。ＭＣ受容体
のシグナリングは、主にｃＡＭＰによって媒介されるが、他のシグナル伝達経路
もまた知られている。それらは、身体の中で別個に分布している。

【００１２】ＭＣ-受容体は、別個のサブタイプのＭＣ-受容体により媒介されると考えられ
ているさまざまな生理作用に結びついている。しかしながら、多くの場合、どの
サブタイプがその効果を引き起こしているかは、完全に明らかではない。

【００１３】ＭＳＨ-ペプチドが、多くの異なるプロセスに影響を与えることができること
は、久しく知られている。そのプロセスは、例えば、やる気、学習、記憶、挙動
、炎症、体温、痛知覚、血圧、心拍、血管緊張、脳血流、神経成長、胎盤成長、
アルドステロン合成および放出、甲状腺ホルモン放出、***形成、卵巣重量、プ
ロラクチンおよびＦＳＨ分泌、女性における子宮出血、皮脂およびフェロモン分
泌、血糖値、子宮内胎児成長、および、出産に関する出来事（Eberle, AN: The
melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Basel: Ka
rger, Switzerland. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, and Callahan, Am. J
. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Phar
macology. 1995, 25, 898-905）、他にナトリウム利尿を含む出来事（Lin et al
., Hypertension. 1987, 10, 619-627）もまた挙げられる。

【００１４】 α-ＭＳＨの免疫調節作用には、免疫促進および免疫抑制作用の両方が含まれ
ることも、また周知である。いくつかの研究が、α-ＭＳＨが、例えばIL‐1α、
IL‐1β、IL‐6およびTNFαのような炎症惹起性サイトカインの効果と拮抗する
こと、および抗炎症サイトカインIL‐10の産出を誘導することを示している（Ca
tania & Lipton, 1993の総説参照）。

【００１５】摂食行為は、中枢神経系および末梢部を両方含む生理学的制御経路の複雑なネ
ットワークによって制御される。例えば、レプチン、インシュリン、ＮＰＹ（神
経ペプチドY）、オレキシン、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子、放出ホルモ
ン）およびメラノコルチンペプチド（Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385
-386）などの因子は、短期および長期の両期間の食糧摂取量を調整し、そしてそ
のことが、体重、体脂肪率および成長率に影響することが知られている。最近の
研究は、食糧摂取の制御におけるＭＣ-受容体、特にＭＣ４受容体の役割を示し
、そして、メラノコルチンおよびＭＣ4受容体が、レプチンの下流の重要な因子
であることを示す証拠がある。メラノコルチンペプチドα-ＭＳＨおよびＡＣＴ
Ｈ(1‐24)は、著しく摂食行動を阻害することが示されている（Poggioli et al.
, Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 1
53-158）。

【００１６】ＭＣ５受容体は、最近、外分泌腺機能制御の役割があるとされた（van der Kr
aan, et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al., Cell. 1997,
91, 789-798）。加えて、メラノコルチンペプチドは、男性に***を引き起こすという点で性機
能に別個の効果がある（Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316）。これは
、おそらく、前記ペプチドのＭＣ-受容体に対する主要な作動効果に媒介された
ものである。ＭＣ-受容体遮断薬が、メラノコルチンペプチドの***作用を阻害
することができることもまた、示されている（Vergoni et al., Eur. J. Pharma
col, 1998, 362; 95-101）。

【００１７】一般式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の一部は、価
値のある薬理学的な特性を有し、例えば精神病、うつ病、不安症、老人性痴呆症
、アルツハイマー病のような精神障害、薬物乱用障害、例えば拒食症および過食
症のような摂食障害の治療に有用である。

【００１８】一般式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の一部は、価
値のある薬理学的な特性を有し、例えば内分泌系および、例えば過度の月経、子
宮内膜症のような他のホルモン系の機能障害、プロラクチンに関連する機能障害
、成長ホルモンに関連する機能障害、テストステロンに関する機能障害、エスト
ロゲンに関する機能障害、グルココルチコイドに関連する機能障害、黄体形成ホ
ルモンおよび卵胞刺激ホルモンに関する流産を含む機能障害の治療に、流産の予
防に、および／または、出産に関する出来事の治療に有用である。

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の他のものは
、価値のある薬理学的な特性を有し、例えば男性の***を誘導したり、動物育種
における***を誘導したり、とりわけ希少種もしくは価値のある血統、ペット、
ネコ、イヌ、ウマにおいて、交配が難しい動物の交尾を刺激したり、または、例
えばペット、ネコなどの動物の性行動を減らしたり、男性および女性の両方にお
けて、性動因の欠如もしくは異常な性動因を含む、インポテンスおよび性動因に
関する障害の治療をするような、性機能／機能障害の治療に有用である。

【００２０】一般式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の一部は、価
値のある薬理学的な特性を有し、例えば一酸化窒素の産出に関する炎症、誘導可
能な一酸化窒素合成酵素の増量（正に制御された量）に関する炎症、転写活性化
因子の活性化に関する炎症、核因子κβに関する炎症、マクロファージ、好中球
、単球、ケラチン生成細胞、繊維芽細胞、メラニン形成細胞、色素細胞および内
皮細胞に関する炎症、例えばインターロイキン、とりわけ、インターロイキン１
(IL-1)、インターロイキン６(IL-6)および腫瘍壊死因子α(TNF-α)のような炎症
性サイトカインの増加した産出および／もしくは放出に関する炎症などのような
炎症の治療に有用である。

【００２１】本明細書において、“増加した産出”とは、患者内の内因性化合物について、
健康個体内の前記内因性化合物と比較して、局所的に、局部的に、または、全身
的に増加した形成、増加した放出、もしくは、増加した量への言及である。本明
細書において、“正に制御された”とは、健康個体のものと比べて増加した化合
物の活性または量への言及である。

【００２２】本明細書において、“減少した産出”とは、患者内の内因性化合物について、
健康個体内の前記内因性化合物と比較して、減少した形成、減少した放出、また
は、減少した量への言及である。本明細書において、“負に制御された”とは、
健康個体のものと比べて減少した化合物の活性または量への言及である。

【００２３】肯定的な治療効果または予防効果は、とりわけ、炎症または炎症に似た症状が
、次の１つ以上のものによって引き起こされ、もしくは付随して起きた炎症また
は炎症に似た症状の場合の健康状態において見ることができる；アレルギー、過
敏症、細菌感染、ウイルス感染、毒剤による炎症、発熱、自己免疫疾患、UV-放
射、X-線放射、γ‐線放射、α‐もしくはβ‐粒子を含む任意の放射源による放
射線障害、日焼け、温度上昇または機械的損傷。さらに、低酸素症に起因する炎
症は、必要に応じてその後に低酸素領域を再酸素添加するのだが、一般的に激し
い炎症を伴う。このような症状には、本発明の化合物を用いた治療が、積極的に
効果を与えることができる。

【００２４】本発明の非常に具体的な実施の態様としては、本発明の化合物は、炎症の部分
を有する皮膚病を含む、任意の原因の皮膚（真皮および表皮を含む）の炎症性疾
患の予防または治療上の処置のために投与される。本発明のこの実施態様の具体
的な例としては、皮膚の接触性皮膚炎、皮膚の日光皮膚炎、任意の原因によるや
けど、ならびに、化学薬品、乾癬、血管炎、壊疽性膿皮症、慢性円板状エリテマ
トーデス、湿疹、掌蹠膿疱症および尋常性天疱瘡に起因する皮膚の炎症の治療が
挙げられる。

【００２５】炎症の部分を有する腹部の病気を含む、腹部の炎症性疾患の治療のために、一
般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、
本発明に含まれる。本発明の化合物を用いたそのような病気の治療の具体的な例
としては、原因不明のものを含む胃炎、萎縮性胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病
、全身性硬化症、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎および胃潰瘍である。

【００２６】自己免疫の性質のものを含む全身系および／または局所的な免疫学的ならびに
一般的性質の他の炎症性疾患の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理
学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例
として、慢性関節リュウマチ、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リュウマチ性多発
筋痛、ヴェグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性筋膜炎、反応性関節炎
(reactive arthritis)、ベクテレフ病、全身性エリテマトーデス、側頭動脈炎、
ベーチェット病、バージャー病、グットパスチャー症候群、好酸球性肉芽腫、線
維筋痛、筋炎、および、混合性結合組織病の治療が挙げられる。

【００２７】さらに、炎症に関連した末梢および／または中枢神経系の病気の治療のために
、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもま
た、本発明に含まれる。本発明のこの実施態様としては、脳血管炎、多発性硬化
症、自己免疫性眼炎および多発性ニューロパシーの治療が挙げられる。中枢神経
系の炎症の治療をして、アポトーシスによる細胞死を抑制するために本発明の化
合物を投与することもまた、本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物の一部
は、神経再生を誘導する明確な能力を有するため、中枢神経系の領域の細胞損傷
を含む中枢神経系の病気において、積極的な治療効果が多くの場合に得られる。
本発明のこの実施態様としては、中枢神経系の外傷、脳水腫、多発性硬化症、ア
ルツハイマー病、中枢神経系のバクテリアおよびウイルス感染、卒中ならびに中
枢神経系出血の治療が挙げられる。

【００２８】炎症に関する眼および涙腺の病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物また
は薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。その
ような病気の具体的な例としては、前部および後部ブドウ膜炎、網膜血管炎、視
神経炎、視神経脊髄炎、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、上強膜炎、
強膜炎、眼に影響をおよぼすサルコイドーシス、ならびに、眼に影響をおよぼす
多発性軟骨炎が挙げられる。

【００２９】炎症に関する耳の病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的
に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。そのような病気
の具体的な例としては、耳に影響をおよぼす多発性軟骨炎および外耳炎が挙げら
れる。

【００３０】炎症に関する鼻の病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的
に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。そのような病気
の具体的な例としては、サルコイドーシス、多発性軟骨炎および鼻の中線肉芽種
が挙げられる。

【００３１】口、咽頭および唾液腺の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化
合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれ
る。具体的な例としては、ヴェグナー肉芽腫症、中線肉芽種、シェーグレン症候
群およびこれらの領域の多発性軟骨炎が挙げられる。

【００３２】肺における炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬
理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な
例としては、突発性肺胞炎、原発性肺高血圧症、気管支炎、慢性気管支炎、サル
コイドーシス、炎症性全身疾患における肺胞炎、炎症性全身疾患における肺高血
圧症、ヴェグナー肉芽腫症およびグットパスチャー症候群の治療が挙げられる。

【００３３】心臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、心膜炎、突発性心膜炎、心筋炎、高安病、川崎病、冠状動脈管炎、炎症
性全身疾患における心膜炎、内心膜炎および炎症性全身疾患における内心膜炎の
治療が挙げられる。

【００３４】肝臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、肝炎、胆汁性肝硬変、毒剤による肝臓損傷、インターフェロン誘導肝炎
、ウイルス感染により誘導される肝炎、酸素欠乏症により誘導される肝臓損傷お
よび機械的外傷による肝臓損傷の治療が挙げられる。

【００３５】膵臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、糖尿病、急性膵炎および慢性膵炎の治療（および予防）が挙げられる。

【００３６】甲状腺の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理
学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。本発明のこ
れらの実施態様の具体的な例としては、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎および橋
本甲状腺炎の治療が挙げられる。

【００３７】腎臓の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスにおける糸球体腎炎、結節性動脈
周囲炎、ヴェグナー肉芽腫症、グットパスチャー症候群、HLAb２７関連疾患、Ig
A腎炎（IgA＝免疫グロブリンA）、腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎および間質性腎炎の
治療が挙げられる。

【００３８】関節の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、ベーチェット病、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎にお
ける関節炎、クローン病における関節病、全身性エリテマトーデスにおける関節
の疾患、全身性硬化症、混合性結合組織病、反応性関節炎、ライター症候群の治
療が挙げられる。さらに、本発明のこの実施態様としては、任意の関節症、とり
わけ、指の関節、膝および股関節の関節症の治療が挙げられる。

【００３９】血管の炎症に関する病気の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学
的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的な例と
しては、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、動脈硬化症、高安病および川崎病の治
療が挙げられる。本発明の化合物の一部が有する、動脈硬化症に対する保護およ
び予防を提供する能力が、とりわけ有利である。このことは、部分的に、一般式
（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるその塩の一部が有する、酸化された
低密度リポプロテインが内皮細胞および血管壁におよぼす作用に起因する誘導型
一酸化窒素合成（iNOS）の誘導を回避する能力に起因する。

【００４０】血液細胞および血液細胞形成組織（例えば、骨髄およびリンパ系組織）に影響
をおよぼす薬剤誘発性過敏症（薬剤過敏症を含む）の治療を含む、血液およびリ
ンパ系の薬剤誘発性障害の治療のために本発明の化合物を投与することもまた、
本発明に含まれる。本発明のこの実施態様の具体的な例としては、貧血症、顆粒
球減少症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧
血、自己免疫性血小板減少症および自己免疫性顆粒球減少症の治療が挙げられる
。

【００４１】本発明の化合物は、即時型アレルギー障害（第Ｉ型アレルギー）の治療のため
に投与することもできる。本発明のこの実施態様としては、アナフィラキシー反
応、過敏症反応、喘息、アレルギー型喘息、原因不明の喘息、鼻炎、花粉症およ
び花粉アレルギーの治療が挙げられる。

【００４２】任意の原因の感染に関する炎症の治療のために、一般式（Ｉ）の化合物または
薬理学的に許容されるその塩を投与することもまた、本発明に含まれる。具体的
な例としては、ウイルス、細菌、寄生虫および原虫の感染に従属的な炎症の治療
が挙げられる。

【００４３】任意の原因による外傷および／または組織の損傷に関する炎症の治療のために
、一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるその塩を投与することもま
た、本発明に含まれる。

【００４４】一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容できるその塩の一部は、有益な薬
理学的な特性を有し、例えば血圧、心拍、血管の弾力性、ナトリウム利尿、出血
、ショックに関する障害、虚血、感染、駆散損傷、とりわけ虚血中の心臓の不整
脈に関する障害のような心臓血管系の障害の治療、または、虚血期であった心臓
の再酸素添加反応に付随して起きる不整脈の治療に有用である。

【００４５】一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容できるその塩の一部は、有益な薬
理学的な特性を有し、例えば中枢神経起始の疼痛、中枢神経系損傷後の疼痛、卒
中、梗塞、末梢神経起始の疼痛、神経障害および中脳水道周囲灰白質領域の受容
体を刺激することによって治療効果を得る場合の障害などの疼痛の治療に有用で
ある。

【００４６】本発明の化合物の一部は、表面細胞において色素形成を刺激する能力を有する
ため、本発明の化合物の一部は、化粧上の理由の皮膚の日焼け誘導、白斑の治療
、または、皮膚の薄黒化が望ましい任意の他の状況にもまた、有用である。さら
に、本発明の化合物の一部は、皮膚の細胞における色素形成を阻害する能力を有
するため、化粧上の理由の皮膚の色の明色化、または、皮膚の明色化が望ましい
任意の他の状況にもまた、有用である。

【００４７】一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容できるその塩の一部は、有益な薬
理学的な特性を有し、皮膚の日焼け、皮膚の色の黒色化、皮膚におけるメラニン
合成誘導、皮膚の日焼けの減少、皮膚の色の明色化、皮膚におけるメラニン合成
の減少もしくは阻止、皮膚における抗炎症作用、表皮成長の調節、創傷治癒の改
善、にきび、脂漏症、赤鼻、例えば皮脂腺などの皮膚の分泌線の機能不全および
皮脂の過剰もしくは過少生産の治療に有用である。

【００４８】本発明の化合物の一部は、例えばcAMPのようなセカンドメッセンジャー分子の
生体内における形成を阻害または刺激することに有用である。そのような阻害／
刺激は、例えば分析もしくは診断目的のためにインビトロの細胞または破砕細胞
系に使用することができる。

【００４９】分析および診断目的のために、本発明の化合物は、１つ以上の放射性標識また
はガンマもしくは陽電子放出同位体を含む放射能のある形で使用することができ
、それにより、ＭＣ-受容体の定量化および組織局在のため、解離／結合定数の
分析のため、ならびに、シンチグラフィー、ポジトロン放出断層撮影(PET)もし
くは単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)を利用した生体内における結合の
画像化のため、または、ＭＣ-受容体を含む悪性細胞の任意の悪性腫瘍の病気お
よび治療の診断のため、放射性リガンド結合に使用できる。

【００５０】もう一つの実施態様としては、本発明の化合物は、例えば蛍光、ビオチンまた
はγ放射、光子、もしくは生化学的過程により、もしくは、光もしくはＵＶ‐光
（後者は、フォトアフィニティー技術により共有結合性標識に使用できる化合物
を得るためである）により活性化される標識など、それぞれの化合物が検出する
ことができる任意の他の型の標識で標識することができる。

【００５１】一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるその塩の一部は、毒剤（つ
まり、ドキソルビシン、リシン、ジフテリア毒素もしくはその他）を標識し、Ｍ
Ｃ-受容体を有する悪性細胞に標的配送すること、または、内因性の免疫システ
ムを活性化し、悪性腫瘍およびその他のＭＣ受容体を発現する病気の治療するた
めに、免疫システムを誘発することができる化合物（例えば、Ｔ細胞抗原、例え
ばＣＤ３もしくはその他などに結合することができる化合物、モノクローナル抗
体もしくはその他など）を標識することができる。このように形成されるハイブ
リッド化合物は、細胞障害性細胞を悪性黒色腫細胞またはMC1-受容体発現悪性細
胞に向かわせ、腫瘍成長を阻害する。

【００５２】一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容されるその塩の一部は、共有結合
または非共有結合によって化学的に抗体につけることができる。

【００５３】本発明の化合物の一部は、動物、とりわけヒトにおける病気、障害、および／
または病的状態の治療と診断に利用することができる。

【００５４】本発明は、また、動物またはヒトに投与される際に本発明の化合物に変換され
るプロドラッグ(pro-drug)に関する。一般式（Ｉ）の化合物および薬理学的に許
容されるその塩のプロドラッグは、本明細書に記載した本発明の化合物の目的お
よび以下の実施例に開示する目的と同じ目的に使用できる。

【００５５】本発明の化合物は、任意の望ましい構造を有する1つまたはいくつかの他の分
子と共有または非共有結合させることができる。このように形成された修飾化合
物または複合物は、本明細書に記載した本発明の化合物の目的および以下の実施
例に開示する目的と同じ目的に使用できる。本発明のとりわけ重要な実施態様と
しては、一般式（Ｉ）の化合物もしくは薬理学的に許容されるその塩が放射性標
識されるように、放射性標識分子を一般式（Ｉ）の化合物もしくは薬理学的に許
容されるその塩に共有結合させる。

【００５６】本発明は、また、本発明の化合物を1つ以上含む医薬品の製造方法、ならびに
、メラニン細胞刺激ホルモン受容体に関する様々な医療行為および獣医行為のた
めのそれらの利用法に関する。

【００５７】本発明の化合物の一部は、１つ以上のＭＣ-受容体に結合する。この文脈にお
いて、“１つ以上のＭＣ-受容体に結合する”という用語は、例えば実施例３に
記載するような結合検定を使用した場合、本発明の化合物が、ＭＣ-受容体にお
いて[¹²⁵Ｉ]-ＮＤＰ-ＭＳＨの結合と競合できる能力を有することを意図する。
ＭＣ-受容体は、好ましくは、ＭＣ1、ＭＣ2、ＭＣ3、ＭＣ4および／またはＭＣ5
-受容体から選択される。さらなる意味としては、この文脈において“１つ以上
のＭＣ-受容体に結合する”という用語は、例えば実施例３に記載するような方
法で測定した場合、本発明の化合物のKi-valueが、1,000,000 nM未満、好ましく
は100,000 nM未満、より好ましくは10,000 nM未満、いくらかより好ましくは1,0
00 nM、さらにいくらか好ましくは100 nM未満、もっとも好ましくは50 nM未満で
あること意図する。もっとも好ましくは、本発明の化合物は、1,000 nM未満また
は50 nM未満のメラノコルチン受容体に対するKiを持つ。

【００５８】一般式（Ｉ）を含む化合物は、標準的な方法を利用して調製することができる
。この点については、次の実施例もまた参照することができる。

【００５９】実施例指定された化合物は、本来の目的の特別な利益であるけれども、次の実施例は
、説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。これらの化合物
は、ナンバーコード、a:bで表されている。aは、該化合物の調製が記載されてい
る実施例の番号を意味し、ｂは、該実施例に従って調製された化合物の順序を表
す。従って例えば、１:２は、実施例１に従って調製された第２番目の化合物を
意味する。化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析によって確認した。融点
が与えられている場合、それらは、補正はされていない。

【００６０】実施例１:１ N-[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-(1H-indol-
3-yl)-propionamide (Benzyloxycarbonylimino-piperazin-1-yl-methyl)-carbamic acid benzyl este
r アセトニトリル（30ml）にピペラジン６水和物（2.33ｇ、12mmol）を懸濁した
懸濁液に、1,3-ビス-ベンジルオキシカルボニル-2-メチルチオイソ尿素（3.58g
、10mmol）を加え、室温で8時間攪拌した。沈殿物をフィルターでこし取り、ア
セトニトリルおよび水で洗浄し、乾燥させ（P₂O₅およびNaOH）、無色の発泡体と
して生成物（3.37、85%）を得た。¹H NMR (CDCl₃, TMS), δ: 2.89 (4H, t, J=5
.1Hz); 3.57 (4H, m); 5.13 (4H, s); 7.24-7.42 ppm (10H, m).

【００６１】 [1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-carbamic acid
tert-butyl ester 0℃のCH₂Cl₂（20ml）に(benzyloxycarbonylimino-piperazin-1-yl-methyl)-ca
rbamic acid benzyl ester（0.79g、2mmol）、N-ヒドロキシスクシニミド（0.23
g、2mmol）、Ｎ-ブチルオキシカルボニル-フェニルアラニン（0.53g、2mmol）を
懸濁した冷ました懸濁液に、ジシクロヘキシル-カルボジイミド（0.43g、2.1mmo
l）を加えた。該反応混合液を0℃、4時間攪拌し、同じ温度でこし取り、NaHCO₃
溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で蒸発させ、クロ
マトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル-酢酸エチル、２:１）により精製し
、無色の発泡体として生成物（0.27、42%）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, TMS), δ:
1.41 (9H, s); 2.47-3.87 (10H, m); 5.11 (4H, s); 5.23-5.48 (1H, m); 7.07
-7.61 (16H, m); 10.49 ppm (1H, br s).

【００６２】 N-[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-(1H-indol-
3-yl)-propionamide 98％の蟻酸（4ml）に[1-Benzyl-2-(4-carbamimidoyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-
ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester（0.21g、0.32mmol）を溶解した溶液を
、室温で12時間維持し、30℃で酸性蒸着し、アセトニトリル（10ml）で溶解した
。活性化したインドールプロピオン酸のエステル（0.09g、0.33mmol）およびNaH
CO₃溶液をpH８-１０まで加え、８時間室温で攪拌し、真空中で蒸発させ、酢酸エ
チル（12ml）で溶解した。有機質層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO₄
）、そして真空中で蒸発させた。原残留分は、エタノール（5ml）に溶解し、実
施例２の方法で水素化し、クロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム-メ
タノール-水、100:20:1）の後、発泡体として生成物（0.063g、40％）を得た。¹ H NMR (D₂O, TSS), δ: 2.49-3.71 (15H, m); 6.96-7.69 ppm (10H, m). Anal.
Calcd for C₂₅H₃₀N₆O₂*HCl*0.5H₂O: C 61.03; H 6.56;N 17.08. Found: C 61.35
; H 6.61; N 16.83.

【００６３】次の化合物は、同様な方法で作ることができる。

【００６４】

【表１】

【表２】

【００６５】実施例２:１ 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3-phenyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-butyram
ide hydrochloride 4-Benzyloxycarbonylamino-butyric acid 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl ester ０℃のアセトニトリル（80ml）に4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-酪酸（1
4.22g、60mmol）およびN-ヒドロキシスクシニミド（6.90g、60mmol）を溶解した
溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（13.60g、66mmol）で処理した。その
結果として得られる懸濁液を、２日間０℃に維持し、沈殿物をフィルターでこし
取り、酢酸エチルで洗浄した（３×30ml）。溶媒を減圧して除去し、その残りを
イソプロパノール（40ml）から結晶化し、無色の結晶として活性化したエステル
を得た（18.9g、91％）。¹H NMR (CDCl₃, TMS), δ: 1.74-2.12 (2H, m); 2.64
(2H, t, J=7.3Hz); 2.77 (4H, s); 3.28 (2H, q, J=7.2Hz); 5.09 (3H, s); 7.2
3-7.48 ppm (5H, m).

【００６６】 (4-Benzyloxycarbonylamino-butyrylamino)-(1H-indol-3-yl)-acetic acid 水（10ml）にL-トリプトファン（0.61g、3mmol）およびNaHCO₃（0.50g, 6mmol
）を懸濁した懸濁液を、4-Benzyloxycarbonylamino-butyric acid 2,5-dioxo-py
rrolidin-1-yl ester（1.04g、3mmol）で処理した。アセトニトリル（〜5ml）を
加えて、透明な溶液を得た。12時間の攪拌の後、反応溶液を真空中で濃縮し、オ
イルを得た。クエン酸でpH２まで酸性化し、水で２回洗浄し、酢酸エチルに溶解
し、水（２×20ml）、ブライン（２×20ml）で洗浄し、乾燥させた（MgSO₄）。
真空中での濃縮の後、粗アミド（1.25g、95％）を分離した。¹H NMR (CDCl₃, TM
S), δ: 1.37-2.14 (4H, m); 2.65-3.44 (4H, m); 4.69-5.29 (3H, m); 6.40-7.
64 (12H, m); 8.05 (1H, br s); 10.18 ppm (1H, br s).

【００６７】 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3-phenyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-butyram
ide 0℃のCH₂Cl₂（7ml）に、粗(4-Benzyloxycarbonylamino-butyrylamino)-(1H-in
dol-3-yl)-acetic acid（0.42g、1mmol）、N-ヒドロキシスクシニミド（0.12g、
1mmol）およびフェニルプロピルアミンを懸濁した懸濁液を、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（0.23g、1.1mmol）で処理した。12時間攪拌した後、沈殿をフィ
ルターでこし取り、CH₂Cl₂（5ml）で洗浄した。有機質層を、飽和NaHCO₃溶液、
水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮した。そして残留
分をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；濃度勾配アセトニトリ
ル下、アセトニトリル-水、21:1）。このようにして得られた中間性生物は、暖
かいエタノール（40ml）に溶解し、5％ Pd/C（70mg）および5滴の濃HClを加え、
該反応混合溶液を1時間、大気圧で水素化した。Pb触媒をフィルターで取り除き
、溶液を真空中で濃縮し、残留分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム-メタノール-水、100:20:1）により精製し、乾燥し（P₂O₅およびNaOH
）、発泡体として表題の生成物（0.28g、61％）を得た。¹H NMR spectrum (DMSO
-D6, TMS), δ: 1.45-1.82 (m, 4H); 2.10-2.35 (m, 2H); 2.60-2.80 (m, 2H);
2.85-3.20 (m, 4H); 3.90-4.25 (m, 2H); 4.54 (q, 1H, J=5.4Hz); 6.98-7.40 (
m, 9H); 7.66 (d, 1H, J=7.6Hz); 8.05-8.32 (m,4H); 8.27 (d,1H, J=8.2Hz); 1
0.96 ppm (s, 1H). Anal. Calcd for C₂₄H₃₀N₄O₂*HCl*3%NaCl: C 62.6; H 6.8;
N 12.2. Found: C 62.0; H 6.9; N 12.0.

【００６８】次の化合物は、同様な方法で作ることができる。

【００６９】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【００７０】実施例３本実施例は、一般式（I)の化合物および治療的に活性のあるその酸付加塩の、
精神障害の治療に対する有効性を例証する。

【００７１】試験１．ＭＣ１-受容体に対する親和性結合検定を、I¹²⁵(-NDP-MSHをリガンドとして使用して、本質的にはLunec et
al, Melanoma Res 1992; 2; 5-12に記載されているように行った。

【００７２】試験２．ＭＣ３-受容体、ＭＣ4-受容体およびＭＣ５-受容体に対する親和性結合検定を、I¹²⁵(-NDP-MSHをリガンドとして使用して、本質的にはSzardenin
gs et al., J. Biol. Chem. 1997; 272; 27943-27948およびSchioth et al., FE
BS Lett. 1997; 410; 223-228 に記載されているように行った。本質的には、化合物の異なる受容体への親和性は、昆虫細胞（Sf９）またはCO
S細胞のどちらかを使用して測定した。これらの細胞は、組換えヒトＭＣ３、Ｍ
Ｃ４またはＭＣ５受容体が、トランスフェクションされている。ＭＣ１受容体へ
の親和性の測定には、Ｂ16マウス黒色腫細胞を使用した。この細胞は、内生的に
（マウス）ＭＣ１受容体を発現する。化合物が、異なる濃度で、それぞれの受容体からI¹²⁵-標識 NDP-MSHを移動さ
せることができるかどうかをテストした。インキュベーションは、９６ウェルプ
レートの中で、50,000細胞／ウェル（Sf９またはCOS細胞）から200,000細胞／ウ
ェル（マウス黒色腫細胞）までを使用して行った。試験化合物またはスタンダード（NDP-MSH）を適切な濃度（一般に10^-4Ｍと10^- ¹² Ｍの間）で、標識したトレーサー（約50,000cmp/ウェル）と共に加え、インキ
ュベーションを2時間（Sf９細胞は室温で、ならびに、COS細胞およびマウス黒色
腫細胞は＋３7℃で）行った。インキュベーションの後、細胞を２回洗浄し、余分なトレーサーおよび化合物
を取り除き、そして、0.1Ｍ NaOHで細胞を溶解した。その溶解物をγ-カウンタ
ーでカウントし、結合を計算し、親和性を測定した。

【００７３】試験３．cＡＭＰ検定 cＡＭＰの刺激は、本質的には、Schioth et al., Br. J. Pharmacol. 1998; 1
24; 75-82に記載されているように行った。本質的には、生体内でcＡＭＰの産出を刺激することができるかどうか、化合
物の効果をテストした。使用した細胞は、結合検定（上述）で使用したものと同
じであり、つまり、ＭＣ１受容体については、マウス黒色腫Ｂ16細胞を使用し、
ＭＣ３、ＭＣ４およびＭＣ５受容体については、それぞれのヒト受容体がトラン
スフェクトされたSf９またはCOS細胞を細胞を使用した。サイクリックＡＭＰは、ホスホジエステラーゼ阻害剤存在下、異なる濃度の化
合物を加えて、＋３７℃で２０分間刺激した。cＡＭＰはＰＣＡで抽出し、ＫＯ
Ｈで中和し、そしてその混合液を遠心分離した。 cＡＭＰの濃度は、（ウシ副腎由来の）結合タンパク質を含む結合検定を使用
して測定した。トリチウム化したcＡＭＰをトレーサとして使用し、異なる希釈
の（上記由来の）抽出液と＋４℃で120-150分間インキュベートした。未知試料
のcＡＭＰが、標識cＡＭＰを結合タンパク質への結合から移動させる。結合タン
パク質-cＡＭＰ／トレーサー複合体を、フィルター技術を用いて集めて、そのフ
ィルターを、β-カウンターでカウントした。未知の抽出液中のcＡＭＰ濃度は、
既知濃度の標準曲線を利用して測定した。

【００７４】テーブル１．ＭＣ-受容体に対する親和性化合物 Ki((M) ＭＣ１ＭＣ３ＭＣ４ＭＣ５ 1:6 12.7 37.1 25.2 30.8 1:15 1.3 23.5 5.6 35.6 1:17 0.6 35.3 3.1 43.7 2:6 2.7 nb 20.8 17.9 2:7 2.6 nb 18.1 25.1

【００７５】テーブル１b．cＡＭＰへの影響（基準線に対するパーセンテージで表す） MC1c MC3c MC4c MC5c 1:6 375 nd 99 76 2:6 354 nd 61 117 2:7 315 nd 79 154 2:14 162 116 237 164

【００７６】実施例４生体内における食糧摂取量への影響化合物のラットにおける食糧摂取量および体重への影響をテストした。化合物の作動効果、つまり食糧摂取量の減少を調べるために、夜行性プロトコ
ール（nocturnal protocol）を使用した。Sprague-Dawleyという雄ラットを使用
した。このラットは、脳室内にカニューレが挿入さる。ステンレス鋼のガイドが
ついたカニューレを側脳室に設置し、頭蓋に固定した。実験を行う前の一週間、
動物を慣れさせた。実験を行った後、ラットを殺して、カニューレの配置をチェ
ックした。

【００７７】夜行性プロトコールラットに、上記のようにカニューレを挿入した。ラットは、あらかじめ飢餓状
態にすることなく使用した。化合物は、午後５時に全量５μlを投与した。使用
した化合物２:４の投与量は、１、４および１０nmoleであった。食糧摂取量は、
投与後３、１５および２４時間後に測定した。体重は、２４時間で記録した。比
較のため、周知のＭＣ４受容体作動薬であるMelanotan II（MTII）を投与量１nm
oleで使用した。

【００７８】結果図１から４は、３つの異なる投与量で脳室内投与された化合物２:４の結果お
よび比較のためにMTIIの投与を行った後の結果である。明らかな投与量依存性が
あり、中間および一番多い投与量は、食糧摂取量に関して、媒体処理動物と著し
く異なっている。体重に対する影響もまた、投与量依存性であり、テストした一
番多い投与量では、媒体処理動物と著しく異なっている。一番多い投与量の影響
は、MTIIで観察されたものと同じ程度であった。

【００７９】実施例５抗炎症効果コントロールメスのBALB/cマウス（体重20-22グラム）を、毛を剃った腹部を30μlの0.5％
2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)で処置することで、感作させた。4日後に、足
に10μlの0.3％DNFBを投与した。投与していないマウスの足は、コントロールと
しての機能を果たした。最後の投与から24時間後に、足の重さの違いを炎症（足
浮腫）の指標として測定した。

【００８０】 α-MSHおよびプレドニゾロンコントロールマウスは、コントロールのように処理したが、さらに、感作（0日目）の2時間
前にα-MSH（0.5mg/kg）またはプレドニゾロン（20mg/kg）を腹腔内注入した。
感作後も4日続けて同じ分量を繰り返し投与した。足浮腫の阻害は、上記のよう
に測定した。

【００８１】新たな化合物の研究マウスは、コントロールのように処理したが、さらに、感作（0日目）の2時間
前に、様々な分量（0.05、0.15または0.25、0.375、0.5および0.75 mg/kg）の化
合物をそれぞれ腹腔内注入した。感作後も4日続けて同じ分量を繰り返し投与し
た。足浮腫の阻害は、上記のように測定した。少なくとも10のマウスからなるグ
ループのそれぞれがすべての実験に使用された。血液の分析は、QBC（登録商標）Autoread（商品名）Plus & QBC（登録商標）A
ccutube System (Becton Dickinson)を使用して行った。すべての場合において
、血液試料は、最後の投与の24時間後に採集した。

【００８２】結果このモデルで、3つの化合物についてテストした。図５から１０は、これらの
化合物の足浮腫における影響および白血球の総数を示す。すべての化合物が、未
処理の動物（の浮腫）に比べて有意に足浮腫を減少させた。しかし、もっとも目
立った影響は、白血球数に観察された。化合物１:１５および１:１７の白血球数
への影響は、明らかに投与量依存であった。この結果は、これらの化合物が、炎症反応を減少させることに効果的であるこ
と示す。下記の式は、薬理学的に活性のある本発明の化合物のすべてを描写するもので
ある。

【００８３】実施例６カプセル剤を含む製剤の例１カプセル剤あたり有効成分、塩として 5mg ラクトース 250mg スターチ 120mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 総計最大 385mg 有効成分の量がより多く必要な場合は、使用するラクトースの量を減らすこと
ができる。

【００８４】適切なタブレット製剤の例１カプセル剤あたり有効成分、塩として 5mg ポテトスターチ 90mg コロイダルシリカ 10mg タルク 20mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ５％ゼラチン水溶液 25mg 総計最大 385mg

【００８５】注射による非経口投与のための溶液は、水溶性である薬学的に許容される活性
成分の酸付加塩の水溶液として、好ましくは、0.1重量％から約５重量％までの
濃度で、調製することができる。このような溶液はまた、安定化剤および／また
は緩衝化剤を含んでいてもよい。

【図面の簡単な説明】

【図１から４】生体内における食糧摂取量および体重増加への影響。

【図５、６】化合物２:７の生体内における足浮腫および白血球の総数への
影響。

【図７、８】化合物１:１５の生体内における足浮腫および白血球の総数へ
の影響。

【図９、１０】化合物１:１７の生体内における足浮腫および白血球の総数
への影響。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/455 31/455 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/04 3/04 3/10 3/10 5/00 5/00 7/00 7/00 9/00 9/00 15/00 15/00 17/00 17/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/18 25/18 29/00 29/00 31/18 31/18 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 209/20 209/20 209/88 209/88 213/82 213/82 401/12 401/12 401/14 401/14 405/06 405/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者サイファート、エリザベススウェーデン、エス−756 48 ウップサラ、ロティクスィヴ．17 (72)発明者シュタルヒェンコフ、イゴールラトヴィア、エルヴィ−1024 リガ、クヴェレスイーラ 15／10−３ (72)発明者トラペンシーリス、ペテリスラトヴィア、エルヴィ−1011 リガ、シュタブイーラ 40−10 (72)発明者カウス、ヴァレルジャンズラトヴィア、エルヴィ−1082 リガ、エー．デグァヴァイーラ 108／２−36 (72)発明者カルヴィンス、イヴァルスラトヴィア、エルヴィ−2169 サラスピルス、ミーラストリート 17−８ (72)発明者ボマン、アーネスウェーデン、エス−756 43 ウップサラ、グスタフクジェルベルグスヴェーク４Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA39 BA42 BB03 CA02 CA58 DA01 DA06 DA08 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 CC12 CC81 DD06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC12 BC13 BC21 BC50 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA03 MA04 MA05 ZA02 ZA08 ZA18 ZA20 ZA36 ZA51 ZA70 ZA81 ZA89 ZB11 ZB13 ZB26 ZC03 ZC35 ZC42 ZC52 ZC55 4C204 BB01 BB09 CB03 CB25 DB13 DB22 EB01 EB02 FB01 FB03 GB01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理学的に活性のあるそ
の塩。【化１】式（Ｉ）中、ＥおよびＦは、独立して、飽和または不飽和の、炭素原子数が１、
２、３、４もしくは５である非環式炭化水素基である。式（Ｉ）中、ＸおよびＹは、独立して、メチレンであるか、ＸおよびＹの一方が
不在（つまり、単結合）であるか、または、Ｘが、【化２】であるか、および／または、Ｙが、【化３】である。式中、ＭおよびＱは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が１、２、
３、４、５もしくは６である直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか、また
は、Ｍおよび／もしくはＱは不在（つまり、Ｍおよび／もしくはＱが単結合）で
ある。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素および次の【化４】から選択される。式中、ＰおよびＤは、独立して、飽和もしくは不飽和の、炭素原子数が１、２、
３、４、５もしくは６、好ましくは炭素原子数が１、２、３、４もしくは５であ
る直鎖もしくは分鎖非環式炭化水素基であるか、または、Ｄが不在（つまり、Ｄ
が単結合）である。Ｒ４は、水酸基、メチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アミノグア
ニジン、グアニジン、カルボキシル基であるか、または、Ｒ４は、次の【化５】から選択される。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０中のＲ４は、同じであってもよいし、または、異なって
いてもよい。Ｒ５およびＲ６は、同じであるか、または、異なっており、水素ならびに低アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ‐プロピル、ブチル、ｔ‐ブチ
ル、ペンチル、ｔ‐ペンチル、イソ‐ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびヘキシル基などから選択される。Ｒ７は、【化６】から選択されるか、または、Ｒ７は、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つである。ＡおよびＢは、同じであるか、または、異なっており、次の、【化７】から選択される。式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであるか、または、異なっており、水素、
ハロゲン、炭素原子数が１から５であるアルキル基、例えば炭素原子数が１から
５であるアルコキシもしくは水酸基などの電子供与基、シアノ、ニトロ、チオフ
ルオロアルキルもしくはアミド基から選択される電子受容基から選択される。
【請求項２】ＡおよびＢが、独立して、【化８】から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つ以上が、炭素原子数が１から５の
アルキル基である、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】アルキル基がメチル基またはエチル基である、請求項３記載の
化合物。
【請求項５】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つ以上が、アルコキシである、請求
項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】アルコキシが、メトキシである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つ以上が、ハロゲン原子である、請
求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】ハロゲンが、フッ素または塩素である、請求項７記載の化合物
。
【請求項９】次の式の１つを有する化合物または薬学的に許容されるその塩
。 1:2 N-Cyclohexyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-(2-naphthalen- 1-yl-acetyl)-amino]-2-naphthalen-1-yl-acetamide 1:3 1H-Indole-2-carboxylic acid [(4-cyano-phenyl)- cyclohexylcarbamoyl-methyl]-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amide 1:4 N-Cyclohexyl-2-[(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-[2- (1H-indol-3-yl)-ethyl]-amino]-2-pyridin-3-yl-acetamide 1:5 2-(4-Chloro-phenyl)-N-cyclohexyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-(2-naphthalen-2-yl-acetyl)-amino]-acetamide 1:6 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-naphthalen-1-yl- acetylamino)-propionamide 1:7 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-naphthalen-2-yl- acetylamino)-propionamide 1:8 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-1H-indol-3-yl- acetylamino)-propionamide 1:9 N-(3-Guanidino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-naphthalen-2- yl-acetylamino)-propionamide 1:10 N-(3-Amino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(3-1H-indol-3-yl- propionylamino)-propionamide 1:11 N-[1-(3-Amino-propylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]- 4-(1H-indol-3-yl)-butyramide 1:12 N-(3-Guanidino-propyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2-(2-1H-indol- 3-yl-acetylamino)-propionamide 1:13 N-Cyclohexyl-2-[[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-(3-phenyl- propionyl)-amino]-4-phenyl-butyramide 1:14 N-Benzyl-N-(4-guanidino-butyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2- (2-1H-indol-3-yl-acetylamino)-propionamide 1:15 N-[1-[Benzyl-(4-guanidino-butyl)-carbamoyl]-2-(1H- indol-3-yl)-ethyl]-4-phenyl-butyramide 1:16 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-N-[1-[benzyl-(4-guanidino-butyl)- carbamoyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-propionamide 1:17 N-Benzyl-N-(4-guanidino-butyl)-3-(1H-indol-3-yl)-2- (2-naphthalen-2-yl-acetylamino)-propionamide 1:18 N-[(4-Cyano-phenyl)-cyclohexylcarbamoyl-methyl]-N- (2-dimethylamino-ethyl)-3-(1H-indol-3-yl)-propionamide 1:19 N-Benzhydryl-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-acetamide 1:20 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-4-(1H-indol-3-yl)-butyramide 1:21 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-2,6-dimethoxy-nicotinamide 1:22 N-Benzhydryl-2,6-dimethoxy-nicotinamide 1:23 2-(2-Bromo-phenyl)-N-cyclohexyl-2-[(2-dimethylamino- ethyl)-(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-amino]-acetamide 1:24 2-[[2-(5-Bromo-1H-indol-3-yl)-acetyl]-(2-dimethylamino- ethyl)-amino]-2-(2-bromo-phenyl)-N-cyclohexyl-acetamide 1:25 N-Benzhydryl-2-chloro-6-methyl-nicotinamide 2:2 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-phenethylcarbamoyl- ethyl]-butyramide 2:3 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3-phenyl- propylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:4 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[2-(1H-indol-3-yl)- ethylcarbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:5 4-Guanidino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[2-(1H-indol-3-yl)- ethylcarbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:6 N-[1-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-4-guanidino-butyramide 2:7 4-Amino-N-[1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)-2-(1H- indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:8 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(naphthalen-2- ylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:9 N-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-(naphthalen-2-ylcarbamoyl)- ethyl]-4-(3-methyl-thioureido)-butyramide 2:10 2-(3-Guanidino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-propionamide 2:11 4-Amino-N-[1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)- 2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:12 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-phenyl-butylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:13 4-Amino-N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenyl- butylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:14 2-(3-Amino-propionylamino)-N-(9-ethyl-9H-carbazol- 3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-propionamide 2:15 4-Amino-N-[2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1- phenethylcarbamoyl-ethyl]-butyramide 2:16 4-Amino-N-[1-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylcarbamoyl]- 2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:17 4-Amino-N-[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-1- phenethylcarbamoyl-ethyl]-butyramide 2:18 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-phenethyl-propionamide 2:19 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-propionamide 2:20 4-Amino-N-[1-benzylcarbamoyl-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-butyramide 2:21 Piperidine-4-carboxylic_acid_[1-(9-ethyl-9H- carbazol-3-ylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amide 2:22 Piperidine-4-carboxylic_acid_[2-(1H-indol-3-yl)- 1-[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-ethyl]-amide 2:23 2-(3-Amino-propionylamino)-N-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-ethyl]-3-(1H-indol-3-yl)-propionamide 2:24 Piperidine-4-carboxylic_acid_[2-(1H-indol-3-yl)- 1-phenethylcarbamoyl-ethyl]-amide 2:25 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-(3-phenyl-propyl)-propionamide 2:26 4-Amino-N-[1-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)- carbamoyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:27 2-(3-Amino-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)- N-(4-phenyl-butyl)-propionamide 2:28 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(quinolin-4- ylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:29 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(pyridin-2-ylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:30 4-Amino-N-[1-(indan-2-ylcarbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-butyramide 2:31 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:32 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[(naphthalen-2-ylmethyl)- carbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:33 4-Amino-N-[1-(1,2-diphenyl-ethylcarbamoyl)-2- (1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide 2:34 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:35 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(quinolin-6-ylcarbamoyl)- ethyl]-butyramide 2:36 4-Amino-N-[2-(1H-indol-2-yl)-1-(4-trifluoromethyl- phenylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:37 4-Amino-N-[1-(9-ethyl-9H-carbazol-3-ylcarbamoyl)- 2-phenyl-ethyl]-butyramide 2:38 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-[(naphthalen-1- ylmethyl)-carbamoyl]-ethyl]-butyramide 2:39 4-Amino-N-[1-(benzyl-phenyl-carbamoyl)-2-(1H-indol- 3-yl)-ethyl]-butyramide 2:40 4-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-trifluoromethyl- phenylcarbamoyl)-ethyl]-butyramide 2:41 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)- acetamide 2:42 1H-Indole-3-carboxylic acid (1,2-diphenyl-ethyl)-amide 2:43 N-Benzhydryl-4-(1H-indol-3-yl)-butyramide 2:44 1H-Indole-3-carboxylic acid benzhydryl-amide 2:45 N-Benzhydryl-2-(5-methoxy-2-methyl-1H-indol- 3-yl)-acetamide 2:46 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-2-(5-methoxy-2-methyl-1H-indol- 3-yl)-acetamide 2:47 N-Benzhydryl-nicotinamide 2:48 N-(1,2-Diphenyl-ethyl)-nicotinamide 2:49 2-Chloro-N-(1,2-diphenyl-ethyl)-6-methyl-nicotinamide 2:50 4-Amino-N-[1-(benzhydryl-carbamoyl)-2-(1H-indol-3-yl)- ethyl]-butyramide 2:51 4-Amino-N-[1-(1,2-diphenyl-ethylcarbamoyl)-2- (1H-indol-3-yl)-ethyl]-butyramide
【請求項１０】さらに、標識、好ましくは、放射性標識、または、毒剤を含
む、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】 1つ以上のアジュバント、キャリアーまたは賦形剤とともに
、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を含む薬学的合成物。
【請求項１２】薬剤として使用するための請求項１から１０のいずれかに記
載の化合物。
【請求項１３】炎症の治療のための薬剤製造における、請求項１から１０の
いずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】精神障害の治療のための薬剤製造における、請求項１から１
０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】内分泌系またはホルモン系の機能障害の治療のための薬剤製
造における、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】性機能および／または性的機能障害の治療のための薬剤製造
における、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】血液またはリンパ系の薬剤誘発性障害の治療のための薬剤製
造における、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】アレルギー障害の治療のための薬剤製造における、請求項１
から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】心臓血管系の障害の治療のための薬剤製造における、請求項
１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】疼痛の治療のための薬剤製造における、請求項１から１０の
いずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】皮膚の黒化の誘導または皮膚の明色化の誘導のための薬剤製
造における、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】 II型糖尿病の治療のための薬剤製造における、請求項１から
１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】肥満症の治療のための薬剤製造における、請求項１から１０
のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】癌、悪液質、老化、HIV、外傷および精神状態に起因するよ
うな拒食症の症状の治療のための薬剤製造における、請求項１から１０のいずれ
かに記載の化合物の使用。
【請求項２５】末梢神経の再生を誘導するのための薬剤製造における、請求
項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】中枢神経の再生を誘導するのための薬剤製造における、請求
項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、炎症の治療方法。
【請求項２８】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、精神障害の治療方法。
【請求項２９】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、内分泌系またはホルモン系の機能障害の治療方法。
【請求項３０】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、性機能および／または性的機能障害の治療方法。
【請求項３１】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、血液またはリンパ系の薬剤誘発性障害の治療方法。
【請求項３２】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、心臓血管系の障害の治療方法。
【請求項３３】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、疼痛の治療方法。
【請求項３４】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、皮膚の黒化を誘導または皮膚の明色化を誘導する方法。
【請求項３５】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、II型糖尿病の治療方法。
【請求項３６】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、肥満症の治療方法。
【請求項３７】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、癌、悪液質、老化、HIV、外傷および精神状態に起因するような拒食
症の症状の治療方法。
【請求項３８】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、末梢神経の再生を誘導する方法。
【請求項３９】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、中枢神経の再生を誘導する方法。
【請求項４０】黒色腫の治療を含む、皮膚障害の治療のための薬剤製造にお
ける、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４１】黒色腫のような悪性腫瘍および転移の治療ならびに／または
診断のための薬剤製造における、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の
使用。
【請求項４２】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、黒色腫の治療などの皮膚障害の治療の方法。
【請求項４３】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、黒色腫のような悪性腫瘍および転移の治療ならびに／または診断方法
。
【請求項４４】虚血および／または虚血/再潅流の治療のための薬剤製造に
おける、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用および投
与を含む、虚血および／または虚血/再潅流の治療方法。