KR100878446B1 - 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 신규 펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase) 저해제 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
펩티드 데포르밀라제(PDF, peptide deformylase), 항균활성, 엔-포르밀 히드록실아민

Description

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법{A new peptide deformylase inhibitor compound and manufacturing process thereof}
1920년대 플레밍에 의해 우연히 발견된 페니실린은 1940년대에 들어서면서 치료용 주사제로 개발되어 이후 체계적으로 많은 항생제들이 개발되어 왔다. 1940년대부터 현재까지 개발된 항생제는 페니실린, 세팔로스포린 같은 β-락탐 계열, 아미노글리코시드 계열, 페닐프로파노이드 계열. 테트라사이클린 계열, 마크롤리드 계열, 글리코펩티드 계열, 포스포네이트 계열, 리포펩티드 계열등 천연물로부터 분리되어 개발된 것과 퀴놀론 계열과 옥사졸리디논 계열과 같은 합성으로부터 개발된 것들이 있다 (Christopher T. Walsh et al., Chem . Review, 2005, 105, 391-395.).
그러나 이러한 항생제들은 내성균주들이 출현하면서 기존의 항생제에 대한 심각한 내성을 나타내고 있다. 최근의 문헌에서는 반코마이신(Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002. MMWR 2002, 51(26), 565-567)을 비롯한 잘 알려진 항생제들 뿐만 아니라, 리네졸리드(linezolid)(Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001, 358(9277), 207-208)와 같은 새로운 계열의 항생제에 대해서도 박테리아들은 빠른 내성을 나타내는 것으로 알려지고 있다. 따라서 새로운 작용 기전을 갖는 항생제의 개발이 시급한 상황이다.
대부분의 항생제들은 박테리아의 단백질 합성 단계를 한 단계 또는 그 이상을 저해하면서 작용을 한다. 원핵 생물과 진핵 생물의 단백질 합성 기전은 전체적으로 유사하지만, 원핵 생물의 단백질 합성 과정을 선택적으로 차단하는 데에 있어 중요한 차이점이 있다. 그것은 바로 메티오닌의 transformylation과 deformylation 과정이다 (Richard J. White et al., Drug Discovery Today 2001, 6(18):954-961).
펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase)는 철 (Fe2 +) 이온을 갖는 금속함유효소 (metalloenzyme)로서, 박테리아와 같은 원핵 생물이 생존하기 위한 단백질 생합성 과정에서 N-포르밀 메티오닌 (fMet, N-formylmethionine)을 탈포르밀화 (deformylation) 시키는 효소이다. 리보솜을 매개로 하는 단백질 합성은 메티오닌 잔기로부터 시작된다. 원핵 생물에 있어 이 메티오닌 기는 tRNA에 의해 운반되고, 포르밀 트랜스퍼라제 (formyl transferase)에 의해 포르밀화된다. 그리고 나서 펩티드 데포르밀라제 (PDF)에 의해 포르밀기가 제거된 후 메티오닌 아미노 펩티다제 (MAP, methionine aminopeptidase)에 의해 메티오닌 잔기와 폴리 펩티드가 형성되는 일련의 순환 과정을 거친다. 그러나 진핵 생물에서의 단백질 합성과정은 N-포르밀 메티오닌 (fMet, N-formylmethionine)의 탈포르밀화 (deformylation)에 의존하지 않기 때문에 항생제의 개발 측면에서 볼 때 박테리아의 단백질 합성에 있어서 이러한 PDF의 역할은 선택적이고도 중요한 표적이 될 수 있다.
지금까지 보고된 PDF 저해제들은 천연물로부터 얻어진 박테리아 저해효과가 있는 actinonine과 같이 대부분 “chelator + peptidomimetic” 골격을 갖는 구조적 특징이 있다.
Figure 112007041327930-pat00001
금속 킬레이트 구조로는 크게 티올 (thiol), 히드록사믹 산 (hydroxamic acid), N-포르밀 히드록실아민 (N-formyl hydroxylamine) 등 세 가지 형태로 분류할 수 있다.
PDF 저해제와 관련된 선행기술은 다음과 같다.
히드록사믹 산 유도체: WO 99/59568, WO 00/44373, WO 01/44178, WO 01/44179, WO 02/28829, WO 02/081426
N-포르밀 히드록실 아민 유도체: WO 01/85160, WO 01/85170, WO 02/070540, WO 02/070541, WO 02/070653, WO 02/070654, WO 02/098901, WO 03/101442, WO 00/35440, WO 99/39704, WO 00/35440, WO 00/58294, WO 00/61134, WO 01/10834, WO 01/10835, WO 03/089412
상기 문헌에 기재된 선행기술들이 연구되고 있으나, 항생제로서 데포르밀라제 저해제가 임상적으로 사용된 예는 아직 없어 PDF를 표적으로 하는 화합물들은 현재 사용되고 있는 항생제들과의 교차 내성을 막을 수 있을 것으로 전망한다.
기존의 항생제들에 심각한 내성을 나타내는 내성균들의 출현 속도가 가파른 관점에서 볼 때 새로운 작용 기전을 갖는 항생제 및 항균제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
따라서 본 발명은 이러한 요구를 충족하는 것으로 기대된다.
본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 화합물, 특히 신규의 히드록사믹 산 또는 N-포르밀 히드록실아민을 함유하는 펩티드 데포르밀라제 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법, 이들 제조에 유용한 중간체 및 이들을 함유하는 약리학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007041327930-pat00002
상기 화학식 Ⅰ에서,
A는 -C(=O)NHOH 또는 -N(CHO)OH의 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1 -3 알킬, C4 -6 시클로 알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
R2는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로 알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4 -6 헤테로 시클, 벤질이고;
R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로 알킬, 페닐, 벤질이고;
X는 수소 또는 NR4R5이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐이고;
W는 탄소 또는 질소이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 또는 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc로부터 선택되고;
Figure 112007041327930-pat00003
상기 화학식에서,
R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬 아민, C3 -6 시클로 알킬, C4 -6 헤테로 시클, C1 -3 알콕시, C1 -3 아실, C1 -3 아실옥시, 히드록시, 아미드, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 할로겐이 치환된 C1 -3 알킬, 시아노, 니트로, 모폴린일이고;
Q는 탄소 또는 질소 또는 산소이고;
n은 0 또는 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물들은 부재탄소를 함유함으로써, 라세믹체 또는 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물들은 이러한 라세믹체 및 부분입체 이성질체 모두를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물에 적용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰 산염, 인산염, 초산염, 피루브산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 스테아르산염, 살리실산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등이 포함된다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
즉, A가 -C(=O)NHOH인 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물을 히드록실아민 또는 N- 또는 O- 보호된 히드록실아민과 반응 후 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
Figure 112007041327930-pat00004
상기 화학식에서 R1, R2, R3, R6 R7, W 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅲ의 화합물과 히드록실아민 또는　N- 또는 O- 보호된 히드록실아민을 반응시키는 단계는 통상의 아미드 합성방법 예를 들면, 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM등의 아미드 결합시약의 존재 하에서 수행할 수 있으며 사용 가능한 용매는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매를 포함한다. 벤질과 같은 보호기는 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 아미드 생성물에 첨가하여 수소 분위기 하에서 약 2 내지 약 24 시간 교반하여 제거할 수 있다.
tert-부틸과 같은 보호기는 염산 또는 트리플루오로아세트 산을 아미드 생성물에 첨가하여 약 1 내지 약 24 시간 교반하여 제거할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴa(또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc)의 화합물 또는 그의 염을 통상의 펩티드 합성방법 예를 들면, 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM등의 펩티드 결합시약의 존재 하에서 수행할 수 있으며 사용 가능한 용매는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매를 포함한다.
Figure 112007041327930-pat00005
상기 화학식에서 R1, R2, R3, R6, R8, R9, R10, R11, R12, Q, W, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, R13은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질과 같은 히드록시 보호기이다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
또한, A가 -N(CHO)OH인 화합물은 화학식 Ⅵ의 화합물을 상기 화학식 Ⅴa (또 는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
Figure 112007041327930-pat00006
화학식 Ⅵ의 화합물과 상기 화학식 Ⅴa (또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계는 통상의 펩티드 합성방법 예를 들면, 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 펩티드 결합시약의 존재 하에서 수행할 수 있으며 사용 가능한 용매는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매를 포함한다. 벤질과 같은 보호기는 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 아미드 생성물에 첨가하여 수소 분위기 하에서 약 2 내지 약 24 시간 교반하여 수행할 수 있다.
tert-부틸과 같은 보호기는 염산 또는 트리플루오로아세트 산을 아미드 생성물에 첨가하여 약 1 내지 약 24 시간 교반하여 수행할 수 있다.
상기 식에서 R1, R2, 및 R13은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅵ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 Ⅴa (또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅷa (또는 화학식 Ⅷb 또는 화학식 Ⅷc)의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM등의 아미드 결합시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112007041327930-pat00007
상기 화학식에서 R3, R6, R8, R9, R10, R11, R12, Q, W, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, R14는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트리페닐메틸이다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
X가 수소 원자이고 W가 질소 원자이고 n이 0인 화학식 Ⅷa의 화합물은 화학식 Ⅹ의 화합물과, Y는 아민인 화학식 XIa의 화합물을 할로알칸 용매 하에서 4 내지 24 시간 교반 시킨 후 환원제, 바람직하게는 소듐 보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 이용하여 2 내지 24 시간 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 보호된 아민이고 W가 탄소 원자이고 n이 0인 화학식 Ⅷa의 화합물은 W는 할로메틸인 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그의 염과, Y는 할로겐인 화학식 XIa의 화합물로부터 형성된 그리나드 시약(Grignard Reagent)과 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 수소 원자이고 W가 질소 원자이고 n이 1인 화학식 Ⅷa의 화합물 (또는 화학식 Ⅷb의 화합물 또는 화학식 Ⅷc의 화합물)은 W는 아민인 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그의 염과, Y는 포르밀(-CHO)인 화학식 XIa의 화합물 (또는 화학식 XIb의 화합물 또는 화학식 XIc의 화합물)을 알코올 용매 하에서 4 내지 24 시간 환류 교반 시킨 후 환원제, 바람직하게는 소듐 보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 용하여 2 내지 24 시간 반응시켜 제조할 수 있다.
또 다른 방법으로, X가 수소 원자이고 W가 질소 원자이고 n이 1 또는 2인 화학식 Ⅷa의 화합물 (또는 화학식 Ⅷb의 화합물 또는 화학식 Ⅷc의 화합물)은 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그의 염과, Y는 할로메틸 또는 할로에틸인 화학식 XIa의 화합물 (또는 화학식 XIb의 화합물 또는 화학식 XIc의 화합물)을 통상의 치환반응 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 포타슘 카보네이트 존재 하에서 0~100 oC, 2~24시간 동안 반응하여 제조할 수 있으며, 사용 가능한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
Figure 112007041327930-pat00008
상기 화학식에서 R8, R9, R10, R11, R12, Q, W, 및 X는 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 아민, 포르밀, 브로모, 할로메틸, 할로에틸이고 R15는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐이다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 유기화학분야에서 공지된 방법에 따라서 또는 하기 실시예에 기재된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이나, 이 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반절차 Ⅰ : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염의 합성 (반응식 1)
Figure 112007041327930-pat00009
단계 1-1 : 4-(4-메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (1-c, n=1)
에탄올 (100 mL) 중의 화합물 1- a 1 (R15=tert-부톡시카보닐, X=수소, 2.50 g, 12.48 mmol) 용액에 화합물 1-b (R8=R9=R11=R12=수소, R10=메틸, Q=탄소, Y=CHO, 1.55 g, 12.48 mmol)를 첨가하여 4 시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내린 후 소듐 보로히드리드 (0.52 g, 13.73 mmol, 1.10 eq.)를 천천히 적가하여 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (3.79 g, 100%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.20-7.22 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 4.02 (bs, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.38 (m, 2H).
단계 1-2 : 4-(4-메톡시카보닐-벤질아미노)-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (1-c, n=1)
아세토니트릴 (50 mL) 중의 화합물 1- a 1 (R15=tert-부톡시카보닐, X=수소, 1.00 g, 4.99 mmol) 용액에 화합물 1-b (R8=R9=R11=R12=수소, R10=C(=O)OMe, Q=탄소, Y=브로모메틸, 1.37 g, 5.99 mmol, 1.20 eq.)와 포타슘 카보네이트 (1.04 g, 7.49 mmol, 1.50 eq.)를 첨가하여, 상온에서 18 시간 교반하였다. 포타슘 카보네이트를 여과한 후 농축하여 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.30 g, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 4.09 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.37 (m, 2H).
단계 1-3 : 4-페닐아미노-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (1-c, n=0)
디클로로에탄 (30 mL) 중의 화합물 1- a 2 (R15=tert-부톡시카보닐, 3.00 g, 15.06 mmol) 용액에 화합물 1-b (R8=R9=R10=R11=R12=수소, Q=탄소, Y=NH2, 1.54 mL, 16.90 mmol, 1.12 eq.)와 아세트 산 (1.02 mL, 17.82 mmol, 1.18 eq.)을 첨가하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 천천히 적가한 후 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 2 N 소듐 히드록시드로 pH 10으로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 시클로헥산을 첨가, 여과하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (2.70 g, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 7.03-7.07 (m, 2H), 6.56-6.59 (m, 2H), 6.50 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.90(bs, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.16-1.26 (m, 2H).
단계 2-1 : 4-[벤질옥시카보닐-(4-메틸-벤질)-아미노]-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (1-d, n=1, R6=벤질옥시카보닐)
테트라히드로퓨란 (50 mL)과 물 (50 mL) 중의 화합물 1-c (n=1, 3.77 g, 12.38 mmol)에 소듐 히드록시드 수용액 (15 mL, 4.00 eq.)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트 (3.18 mL, 22.29 mmol, 1.80 eq.)를 천천히 적가한 후 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 무색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (4.82 g, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.35-7.39 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 5.13-5.28 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.38-4.48 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 3H), 2.55-2.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2-2 : 4-(메틸-페닐-아미노)-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (1-d, n=0, R6=메틸)
N,N-디메틸포름아미드 (55mL) 중의 화합물 1-c (n=0, 3.04 g, 11.00 mmol)에 아이오도메탄 (5.20 mL, 83.53 mmol, 7.60 eq.)과 포타슘 카보네이트 (11.55 g, 83.56 mmol, 7.60 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.20 g, 38%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.22-7.27 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.23 (bs, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 5H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 3 : (4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 (1-e)
에틸 아세테이트 (60 mL) 중의 화합물 1-d (4.82 g, 10.99 mmol)를 염산가스로 처 리하여 염산염의 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (4.10 g, 100 %)을 얻었다.
1H-NMR(D2O): δ 6.68-6.85 (m, 9H), 4.64 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H).
단계 4 : [1-((S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 (1-f)
디클로로메탄 (150 mL) 중의 화합물 1-h (R3=tert-부틸, R14=tert-부톡시카보닐, 1.34 g, 5.78 mmol) 용액에 화합물 1-e (2.60 g, 6.94 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (1.77 g, 14.45 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 1.33 g, 6.94 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 M 포타슘 히드로겐설페이트와 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (2.94 g, 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.20-7.40 (m, 5H), 7.00-7.15 (m, 4H), 5.28-5.32 (m, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 4.66-4.69 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.30-4.49 (m, 3H), 4.05-4.16 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.50-1.78 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.93 (s, 9H).
단계 5 : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 (1-g)
에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 화합물 1-f (2.94 g, 5.33 mmol)를 염산가스로 처리하여 염산염의 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (2.55 g, 98 %)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.18-7.48 (m, 5H), 7.08 (s, 4H), 5.10-5.38 (m, 2H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07-4.15 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.65-1.90 (m, 4H), 1.04 (s, 9H).
일반절차 Ⅱ : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-카바믹 산 벤질 에스터 염산염의 합성 (반응식 2)
Figure 112007041327930-pat00010
단계 1 : 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-8-카복시 산 tert-부틸 에스터 (2-b)
메탄올 (190 mL) 중의 화합물 2-a (R15=tert-부톡시카보닐, 10.00 g, 50.19 mmol) 용액에 포타슘 시아니드 (10.13 g, 155.58 mmol, 3.10 eq.)와 암모늄 카보네이트 (14.14 g, 150.56 mmol, 3.00eq.) 수용액 (190 mL)을 첨가한 후 20 시간 환류 교반하였다. 메탄올을 농축한 후 여과, 세척, 건조하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (8.40 g, 62%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 10.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.00-3.20 (bs, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 2 : 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-1,3,8-트리카복시 산 트리-tert-부틸 에스터 (2-c)
테트라히드로퓨란 (200 mL)에 화합물 2-b (8.34 g, 30.97 mmol)를 첨가하여 0 ℃로 냉각한 후 디-tert-부틸 디카보네이트 (16.90 g, 77.42 mmol, 2.50 eq.)와 디메틸아미노피리딘 (0.096 g, 0.78 mmol, 0.025eq.)을 천천히 적가한 후 상온에서 18 시간 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 농축한 후 디클로로메탄에 녹여 2 N 염산, 포화 소듐 히드로겐카보네이트, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (14.54 g, 100%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 4.00-4.28 (m, 2H), 3.30-3.52 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
단계 3 : 4-벤질옥시카보닐아미노-피페리딘-1,4-디카복시 산 모노-tert-부틸 에스터 (2-d, X=NHCbz)
테트라히드로퓨란 (4 mL) 중의 화합물 2-c (0.50 g, 2.05 mmol)에 소듐 히드록시드 (0.17 g, 4.30 mmol, 2.10 eq.) 수용액 (4 mL)을 첨가하고 상온에서 20 시간 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후 벤질 클로로포르메이트 (0.32 mL, 2.25 mmol, 1.10 eq.)를 천천히 적가한 후 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 에테르로 세척하고 물층을 1 N 염산으로 pH 2.5로 적정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.55 g, 71%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.39 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 4 : 4-벤질옥시카보닐아미노-피페리딘-1,4-디카복시 산 1-tert-부틸 에스터 4-메틸 에스터 (2-e)
아세톤 (50 mL) 중의 화합물 2-d (0.96 g, 2.54 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (0.70 g, 5.07 mmol, 2.00 eq.)와 디메틸 설페이트 (0.26 mL, 2.79 mmol, 1.10 eq.)를 첨가한 후 1 시간 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축하고 에틸 아세테이트로 희석한 후 포화 소듐 히드로겐카보네이트와 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.99 g, 99%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.40 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.04-3.15 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 5 : 4-벤질옥시카보닐아미노-4-히드록시메틸-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (2-f)
테트라히드로퓨란 (50 mL) 중의 화합물 2-e (1.50 g, 3.82 mmol) 용액에 리튬 보로히드리드 (0.10 g, 4.59 mmol, 1.20 eq.)를 첨가한 후 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.20 g, 86%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.28-7.44 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 1.92-2.13 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
단계 6 : 4-벤질옥시카보닐아미노-4-클로로메틸-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (2-g)
벤젠 (20 mL) 중의 화합물 2-f (1.00 g, 2.74 mmol) 용액에 카본 테트라클로라이드 (15 mL)와 트리페닐포스핀 (1.08 g, 4.12 mmol, 1.50 eq.)을 첨가한 후 4 시간 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.76 g, 72%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.24-7.42 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 1.91-2.13 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
단계 7: 4-벤질옥시카보닐아미노-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (2-h)
테트라히드로퓨란 (20 mL) 중의 화합물 2-g (0.70 g, 1.83 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (0.58 g, 2.19 mmol, 1.20 eq.)과 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (0.041 g, 0.18 mmol, 0.10 eq.)를 첨가하고 0 ℃로 냉각한 후 테트라히드로퓨란 중의 2-l (R8=R9=R11=R12=수소, R10=플루오로, Q=탄소, 3.66 mL, 3.66 mmol, 2.00 eq.)를 천천히 적가하여 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.57 g, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.20-7.45 (m, 7H), 6.90-7.01 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 8 : [4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 (2- i)
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 화합물 2-h (1.20 g, 2.71 mmol)를 염산가스로 처리하여 염산염의 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.98 g, 95%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O): δ 6.79-7.10 (m, 7H), 6.60-6.78 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H).
단계 9 : [1-((S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-카바믹 산 벤질 에스터 (2-j)
디클로로메탄 (30 mL) 중의 화합물 1-h (R3=tert-부틸, R14=tert-부톡시카보닐, 0.47 g, 2.03 mmol) 용액에 화합물 2-i (0.92 g, 2.43 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (0.62 g, 5.07 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.47 g, 2.43 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 M 포타슘 히드로겐설페이트와 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.04 g, 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.22-7.46 (m, 7H), 6.89-7.01 (m, 2H), 5.27-5.35 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.89-1.01 (s, 9H).
단계 10 : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 (2-k)
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 화합물 2-j (1.00 g, 1.80 mmol)를 염산가스로 처리하여 염산염의 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.88 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O): δ 6.72-7.15 (m, 7H), 6.50-6.70 (m, 2H), 4.81-4.99 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 0.78-0.90 (s, 9H).
일반절차 Ⅲ : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-퓨란-2-일메틸-카바믹 산 벤질 에스터 염산염의 합성 (반응식 3)
Figure 112007041327930-pat00011
단계 1 : 4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (3-b)
에탄올 (150 mL) 중의 화합물 1- a 1 (R15=tert-부톡시카보닐, X=수소, 4.00 g, 19.97 mmol) 용액에 화합물 3-a (R9=R10=R11=수소, Q=산소, Y=CHO, 1.92 g, 19.97 mmol)를 첨가하여 4 시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내린 후 소듐 보로히드리드 (0.83 g, 21.97 mmol, 1.10 eq.)를 천천히 적가하여 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (5.38g, 96%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.33-7.37 (m, 1H), 6.29-6.30 (m, 1H), 6.15-6.19 (m, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.72-2.85 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22-1.31 (m, 2H).
단계 2 : 4-(벤질옥시카보닐-퓨란-2-일메틸-아미노)-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (3-c, R6=벤질옥시카보닐)
테트라히드로퓨란 (60 mL)과 물 (60 mL) 중의 화합물 3-b (5.30 g, 18.90 mmol)에 소듐 히드록시드 수용액 (20 mL, 4.00 eq.)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트 (4.86 mL, 34.03 mmol, 1.80 eq.)를 천천히 적가한 후 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하였다. 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (5.96 g, 76%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.37 (m, 7H), 6.26-6.29 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.14 (bs, 2H), 2.70 (bs, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 3 : 퓨란-2-일메틸-피페리딘-4-일-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 (3-d)
에틸 아세테이트 (60 mL) 중의 화합물 3-c (5.96 g, 14.38 mmol)를 염산가스로 처리하여 염산염의 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (5.00 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR(D2O): δ 7.05-7.30 (m, 7H), 6.70-6.88 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 2H).
단계 4 : [1-((S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-퓨란-2-일메틸-카바믹 산 벤질 에스터 (3-e)
디클로로메탄 (150 mL) 중의 화합물 1-h (R3=tert-부틸, R14=tert-부톡시카보닐, 2.75 g, 11.88 mmol) 용액에 화합물 3-d (5.00 g, 14.25 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (3.63 g, 29.69 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 2.73 g, 14.25 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 M 포타슘 히드로겐설페이트와 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (4.71 g, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.39 (m, 7H), 6.24-6.30 (m, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 5.13-5.18 (m, 2H), 4.73 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.23-4.55 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 1H), 2.99-3.16 (m, 1H), 2.46-2.62 (m, 1H), 1.48-1.79 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).
단계 5 : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-퓨란-2-일메틸-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 (3-f)
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 화합물 3-e (4.71 g, 8.93 mmol)를 염산가스로 처리하여 염산염의 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (4.10 g, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR(D2O): δ 7.10-7.21 (m, 5H), 6.90-7.09 (m, 2H), 5.92-6.17 (m, 1H), 5.05-5.31 (m, 1H), 4.85-4.93 (m, 2H), 4.10-4.34 (m, 3H), 3.72-3.90 (m, 2H), 2.86-3.20 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 1.39-1.53 (m, 4H), 0.91 (s, 9H).
일반절차 Ⅳ : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-카바믹 산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 염산염의 합성 (반응식 4)
Figure 112007041327930-pat00012
단계 1-1 : 2-히드록시메틸-5-메톡시-피란-4-온 (4-b, R10=메톡시)
10% 포타슘 히드록시드 수용액 (132 mL) 중의 화합물 4-a (R9=R11=수소, Q=산소, 30.00 g, 211.10 mmol)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 디메틸 설페이트 (22.10 mL, 1.11 eq.)를 30 분동안 천천히 적가한 후 상온에서 30 분 교반하였다. 0 oC에서 50분 교반한 후 황색 고체를 여과, 소량의 메탄올로 세척한 후 여액을 농축하였다. 0 oC로 냉각하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (21.29 g, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 8.08 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
단계 1-2 : 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-피란-4-온 (4-b, R10=벤질옥시)
메탄올 (211 mL)중의 화합물 4-a (R9=R11=수소, 30.00 g, 211.10 mmol) 용액에 소듐 히드록시드 (9.30 g, 232.50 mmol, 1.10 eq.) 수용액 (21 mL)을 첨가하였다. 벤질 클로라이드 (27.00 mL, 234.63 mmo, 1.11 eq.)를 적가한 후 17 시간 환류 교반하였다. 메탄올을 농축, 생성된 고체를 여과한 후 물 (85 mL)과 메탄올 (43 mL)로 세척, 건조하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (38.38 g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 6.33 (s, 1H), 5.68 (bs, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (m. 2H).
단계 2 : 2-클로로메틸-5-메톡시-피란-4-온 (4-c, R10=메톡시)
티오닐 클로라이드 (12. 80 mL, 175.48 mmol, 7.81 eq.) 중의 화합물 4-b (3.50 g, 22.42 mmol)를 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 헥산과 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성된 고체를 헥산과 에테르로 세척, 건조하여 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (3.50 g, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d 6 ): δ 8.20 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
단계 3 : 4-[(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (4-d)
아세토니트릴 (80 mL) 중의 화합물 1- a 1 (R15=tert-부톡시카보닐, X=수소, 2.00 g, 9.99 mmol) 용액에 화합물 4-c (1.75 g, 10.02 mmol, 1.00 eq.), 디이소프로필에틸아민 (3.50 mL, 20.09 mmol, 2.01 eq.)을 첨가한 후 17 시간 환류 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 소듐 히드로겐카보네이트로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (2.34 g, 69%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.80 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 1.82 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.32 (m, 2H).
단계 4 : 4-[(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카복시 산 tert-부틸 에스터 (4-e, R6=2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)
아세토니트릴 (40 mL) 중의 화합물 4-d (2.18 g, 6.44 mmol) 용액에 피리딘 (1.20 mL, 14.84 mmol, 2.30 eq)을 첨가하고 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.10 mL, 7.99 mmol, 1.24 eq.)를 적가한 후 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 0.5 M 씨트르 산, 0.6 M 소듐 히드로겐카보네이트로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 주황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (2.33g, 70%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.78 (d, J=24.0 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.74-2.77 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 5 : (5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-피페리딘-4-일-카바믹 산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 염산염 (4-f)
에틸 아세테이트 (40 mL) 중의 화합물 4-e (2.23 g, 4.34 mmol)를 염산가스로 처리 하여 염산염의 주황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.95 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.12 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.85-4.87 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.24-4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J=12.6 Hz, 2H), 2.04-2.25 (m, 4H).
단계 6 : [1-((S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-카바믹 산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (4-g)
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 화합물 Ⅰ-h (R3=tert-부틸, R14=tert-부톡시카보닐, 0.70 g, 3.03 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.49 g, 3.63 mmol, 1.20 eq.)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.70 g, 3.65 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 80 분 교반하였다. 화합물 4-f (1.64 g, 3.64 mmol, 1.20 eq.)와 트리에틸아민 (1.06 mL, 7.61 mmol, 2.50 eq.)을 첨가하고 상온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.16 g, 61%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.51 (d, J=3.20 Hz, 1H), 6.35 (d, J=4.40 Hz, 1H), 5.28 (d, J=9.20 Hz, 1H), 4.74-4.84 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.97-1.01 (m, 9H).
단계 7 : [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-카바믹 산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 염산염 (4-h)
에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 화합물 4-g (1.08 g, 1.72 mmol)를 염산가스로 처리하여 염산염의 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.97 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.59 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.37-4.38 (m ,2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 6H), 0.98-1.02 (m, 10H).
일반절차 Ⅴ : (R)-2-시클로펜틸메틸-N 1-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(4-메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-N 4-히드록시-석신아미드의 합성 (반응식 5)
Figure 112008072072415-pat00056
단계 1 : (R)-N-((S)-1-{4-[벤질옥시카보닐-(4-메틸-벤질)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-3-시클로펜틸메틸-석시나믹 산 tert-부틸 에스터 (5-b)
디클로로메탄 (100 mL) 중의 화합물 5-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=tert-부틸, 1.00 g, 3.90 mmol) 용액에 화합물 1-g (R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=메틸, Q=탄소, n=1, 2.28 g, 4.68 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (1.05 g, 9.75 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.90 g, 4.68 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 N 염산과 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (2.34 g, 87%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.16-7.43 (m, 5H), 6.95-7.12 (m, 4H), 6.16-6.30 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 4.91-5.05 (m, 1H), 4.72-4.91 (m, 2H), 4.63-4.75 (m, 1H), 4.05-4.35 (m, 4H), 3.51-3.75 (m, 2H), 2.70-2.91 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.69 (s, 9H), 1.32-1.80 (m, 12H), 0.99 (s, 9H).
단계 2 : (R)-N-((S)-1-{4-[벤질옥시카보닐-(4-메틸-벤질)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-3-시클로펜틸메틸-석시나믹 산 (5-c)
디클로로메탄 (50 mL) 중의 화합물 5-b (2.00 g, 2.90 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하고 트리플루오로아세트 산 (10 mL)을 천천히 적가하여 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축한 후 디클로로메탄과 1 N 소듐 히드록시드 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 세척하였다. 물층을 진한 염산으로 pH 2로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.65 g, 90%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.17-7.42 (m, 5H), 6.96-7.10 (m, 4H), 6.10-6.27 (m, 1H), 5.12-5.22 (m, 2H), 4.91-5.05 (m, 1H), 4.71-4.90 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.04-4.35 (m, 4H), 3.50-3.73 (m, 2H), 2.71-2.92 (m, 1H), 2.40-2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.31-1.80 (m, 12H), 1.01 (s, 9H).
단계 3 : {1-[(S)-2-((R)-3-벤질옥시카바모일-2-시클로펜틸메틸-프로피오닐아미노) -3,3-디메틸-부티릴]-피페리딘-4-일}-(4-메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 (5-d)
디클로로메탄 (100 mL) 중의 화합물 5-c (1.50 g, 2.37 mmol) 용액에 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (0.45 g, 2.84 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (0.72 g, 5.92 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.54 g, 2.84 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 N 염산과 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.49 g, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.16-7.50 (m, 10H), 6.92-7.12 (m, 4H), 6.15-6.32 (m, 1H), 5.13-5.20 (m, 2H), 4.94-5.08 (m, 1H), 4.72-4.91 (m, 4H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.05-4.35 (m, 4H), 3.51-3.75 (m, 2H), 2.70-2.91 (m, 1H), 2.42-2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.31-1.84 (m, 12H), 1.00 (m, 9H).
단계 4 : (R)-2-시클로펜틸메틸-N 1-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(4-메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-N 4-히드록시-석신아미드 (5-e)
에탄올 (100 mL) 중의 화합물 5-d (1.26 g, 1.71 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.18 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.60 g, 68%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 6.93-7.20 (m, 4H), 6.10-6.22 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 4.72-4.93 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.05-4.35 (m, 4H), 3.71-3.85 (s, 2H), 2.70-2.91 (m, 1H), 2.42-2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.31-1.84 (m, 12H), 1.00 (m, 9H).
일반절차 Ⅵ : (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(4-메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드의 합성 (반응식 6)
Figure 112007041327930-pat00014
단계 1 : (1-{(S)-2-[(R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피페리딘-4-일)-(4-메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 (6-b)
디클로로메탄 (60 mL) 중의 화합물 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질, 0.70 g, 2.29 mmol) 용액에 화합물 1-g (R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=메틸, Q=탄소, n=1, 1.34 g, 2.75 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (0.70 g, 5.73 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.53 g, 2.75 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 M 포타슘 히드로겐설페이트와 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.39 g, 82%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.11 (s, 0.6H), 7.85 (s, 0.4H), 7.13-7.48 (m, 10H), 6.96-7.10 (m, 4H), 6.19-6.35 (m, 1H), 5.10-5.25 (m, 2H), 4.91-5.05 (m, 1H), 4.71-4.90 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.05-4.50 (m, 4H), 3.50-3.71 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.32-1.80 (m, 12H), 0.81-1.09 (m, 11H).
단계 2 : (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(4-메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드 (6-c, R6=수소)
에탄올 (100 mL) 중의 화합물 6-b (1.26 g, 1.71 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.18 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.49 g, 56%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.4H), 7.80 (s, 0.6H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 4.87-4.97 (m, 1H), 4.20-4.54 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.73-4.14 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 1H), 2.93-3.17 (m, 1H), 2.63-2.90 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19-2.06 (m, 14H), 0.87-1.13 (m, 11H).
일반절차 Ⅶ : (R)-N-{(S)-1-[4-아미노-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드의 합성 (반응식 7)
Figure 112007041327930-pat00015
단계 1 : {1-{(S)-2-[(R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로피오 닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일}-카바믹 산 벤질 에스터 (7-a)
디클로로메탄 (60 mL) 중의 화합물 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질, 0.70 g, 2.29 mmol) 용액에 화합물 2-k (R3=tert-부틸, R8=R9=R11=R12=수소, R10=플루오로, Q=탄소, X=NHCbz, 1.35 g, 2.75 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (0.70 g, 5.73 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.53 g, 2.75 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 M 포타슘 히드로겐설페이트와 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.33 g, 78%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.11 (s, 0.7H), 7.82 (s, 0.3H), 7.01-7.49 (m, 12H), 6.88-6.99 (m, 2H), 5.09-5.25 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 2H), 3.50-3.71 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 1.30-1.80 (m, 14H), 0.80-1.10 (m, 11H).
단계 2 : (R)-N-{(S)-1-[4-아미노-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드 (7-b, X=NH2)
에탄올 (100 mL) 중의 화합물 7-a (1.20 g, 1.62 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.17 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마트그라피로 정제하여 미색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.44 g, 52%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.45 (s, 0.3H), 7.80 (s, 0.7H), 7.40-7.50 (m, 2H), 6.91-7.10 (m, 2H), 4.95-5.10 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 2H), 2.77-2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.45-2.75 (m, 2H), 1.35-2.10 (m, 14H), 0.85-1.10 (m, 11H).
일반절차 Ⅷ : (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-((S)-1-{4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-프로피온 아미드의 합성 (반응식 8)
Figure 112007041327930-pat00016
단계 1 : (1-{(S)-2-[(R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피페리딘-4-일)-퓨란-2-일메틸-카바믹 산 벤질 에스 터 (8-a)
디클로로메탄 (60 mL) 중의 화합물 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질, 1.26 g, 4.13 mmol) 용액에 화합물 3-f (R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R9=R10=R11=X=수소, Q=산소, 2.30 g, 4.96 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (1.26 g, 10.33 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.95 g, 4.96 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 1 M 포타슘 히드로겐설페이트와 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.75 g, 59%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.12 (s, 0.6H), 7.86 (s, 0.4H), 7.25-7.48 (m, 12H), 6.22-6.30 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 2H), 4.66-5.05 (m, 4H), 4.08-4.48 (m, 4H), 3.64-3.82 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.40-2.69 (m, 2H), 1.20-1.90 (m, 12H), 0.80-1.10 (m, 11H)
단계 2 : (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-((S)-1-{4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-프로피온아미드 (8-b, R6=수소)
에탄올 (100 mL) 중의 화합물 8-a (1.75 g, 2.45 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.24 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마트그라피로 정제하여 미색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.55 g, 46%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 7.81 (s. 0.7H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 6.14-6.19 (m, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H), 4.20-4.55 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 2.65-2.90 (m, 3H), 1.16-1.98 (m, 14H), 0.88-1.13 (m, 11H).
일반절차 Ⅸ : (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-((S)-1-{4-[(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸 -프로필)-프로피온아미드의 합성 (반응식 9)
Figure 112007041327930-pat00017
단계 1 : (1-{(S)-2-[(R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피페리딘-4-일)-(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-카바믹 산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 (9-a)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 화합물 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질, 0.40 g, 1.31 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.21 g, 1.55 mmol, 1.20 eq.)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 0.30 g, 1.56 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 60 분 교반하였다. 화합물 4-h (R3=tert-부틸, R6=2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, R9=R11=X=수소, R10=메톡시, Q=산소, 0.89 g, 1.58 mmol, 1.20 eq.)와 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.30 mmol, 2.50 eq.)을 첨가하고 상온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 포화 소듐 히드로겐카보네이트 수용액, 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.63 g, 59%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.12 (s, 0.6H), 7.84 (s, 0.4H), 7.51 (d, J=4.40 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 5H), 6.34 (d, J=3.20 Hz, 1H), 6.21-6.28 (m, 1H), 4.74-4.84 (m, 5H), 4.21-4.36 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 4H), 3.05-3.16 (m, 1H), 1.45-1.88 (m, 16H), 0.89-1.05 (m, 11H).
단계 2 : (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-N-((S)-1-{4-[(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-프로피온아미드 (9-b, R6=H)
아세트 산 (9 mL) 중의 화합물 9-a (0.61 g, 0.69 mmol) 용액에 아연 (0.65 g, 9.88 mmol, 14.00 eq.)을 첨가한 후 상온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하여 여액을 에틸 아세테이트로 추출한 후 포화 소듐 카보네이트로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.39 g, 79%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.14 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 7.54 (d, J=3.20 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 4.79-5.00 (m, 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 5H), 2.97-3.11 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.12-1.74 (m, 14H), .89-1.03 (m, 11H).
단계 3 : (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-((S)-1-{4-[(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-프로피온아미드 (9-c)
메탄올 (10 mL) 중의 화합물 9-b (0.29 g, 0.45 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.13 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마트그라피로 정제하여 연한 주황색의 고체 화합물 로서 표제 화합물 (0.19 g, 77%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.27 (s, 0.3H), 7.83 (s, 0.7H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.36-4.56 (m, 1H), 3.99-4.29 (m, 2H), 3.69-3.86 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.66-2.90 (m, 4H), 1.27-2.07 (m, 11H), 0.99-1.20 (m, 11H).
실시예 1. (R)-2-시클로펜틸메틸-N 1-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(4-메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-N 4-히드록시-석신아미드
Figure 112007041327930-pat00018
일반절차 Ⅴ에 따라 (R)-2-시클로펜틸메틸-석신 산 4-tert-부틸 에스터 5-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=tert-부틸) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=메틸, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 6.93-7.20 (m, 4H), 6.10-6.22 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 4.72-4.93 (m, 2H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.05-4.35 (m, 4H), 3.71-3.85 (s, 2H), 2.70-2.91 (m, 1H), 2.42-2.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.31-1.84 (m, 12H), 1.00 (m, 9H).
실시예 2. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(4-메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00019
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=메틸, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.4H), 7.80 (s, 0.6H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 4.87-4.97 (m, 1H), 4.20-4.54 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.73-4.14 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 1H), 2.93-3.17 (m, 1H), 2.63-2.90 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19-2.06 (m, 14H), 0.87-1.13 (m, 11H).
실시예 3. (R)-N-{(S)-1-[4-(4-시아노-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00020
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-시아노-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=시아노, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 4.85-4.97 (m, 1H), 4.18-4.56 (m, 1H), 3.96-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.40-3.57 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 1H), 2.65-2.92 (m, 3H), 1.17-2.06 (m, 14H), 0.83-1.13 (m, 11H).
실시예 4. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00021
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=플루오로, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 7.21-7.31 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 4.85-4.98 (m, 1H), 4.18-4.55 (m, 1H), 3.92-4.13 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 2.94-3.18 (m, 1H), 2.65-2.91 (m, 3H), 1.16-2.05 (m, 14H), 0.87-1.13 (m, 11H).
실시예 5. (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-{(S)-1-[4-(4-메톡시-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00022
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(4-메톡시-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=메톡시, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 7.80 (s, 0.7H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H), 4.87-4.97 (m, 1H), 4.21-4.57 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.42-3.56 (m, 1H), 2.91-3.17 (m, 1H), 2.65-2.91 (m, 3H), 1.18-2.08 (m, 14), 0.88-1.14 (m, 11H).
실시예 6. (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-{(S)-1-[4-(4-히드록시-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00023
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)- 피페리딘-4-일]-(4-히드록시-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=히드록시, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.28 (s, 0.3H), 7.79 (s, 0.7H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.87-4.95 (m, 1H), 4.38-4.51 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.38-3.63 (m, 1H), 2.81-3.21 (m, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 1.20-2.08 (m, 14H), 0.88-1.16 (m, 11H).
실시예 7. 4-[(1-{(S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-벤조 산 메틸 에스터
Figure 112007041327930-pat00024
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 4-({[1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-벤질옥시카보닐아미노}-메틸)-벤조 산 메틸 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수 소, R10=C(=O)OMe, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40 (s, 0.3H), 7.97-8.13 (m, 2H), 7.81 (s, 0.7H), 7.38-7.43 (m, 2H), 4.87-4.97 (m, 1H), 4.18-4.53 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.40-3.85 (m, 1H), 2.98-3.30 (m, 1H), 2.65-2.92 (m, 3H), 1.18-2.07 (m, 14H), 0.80-1.12 (m, 11H).
실시예 8 (R)-N-{(S)-1-[4-(4-아세틸아미노-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00025
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (4-아세틸아미노-벤질)-[1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=NHC(=O)Me, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 7.53-7.68 (m, 2H), 6.99-7.10 (m, 2H), 4.88-4.99 (m, 1H), 4.17-4.57 (m, 1H), 3.92-4.17 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.45-3.65 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 1H), 2.64-2.93 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.13-2.09 (m, 14H), 0.89-1.13 (m, 11H).
실시예 9. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-((S)-2,2-디메틸-1-{4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-프로필)-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00026
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-피리딘-2-일메틸-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R9=R10=R11=X=수소, Q=질소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.52-8.58 (m, 1H), 8.38 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 4.23-4.56 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.40-3.57 (m, 1H), 2.94-3.17 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 3H), 1.20-2.04 (m, 14H), 0.88-1.13 (m, 11H).
실시예 10. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(2,4-디플루오로-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00027
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(2,4-디플루오로-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R9=R11=R12=X=수소, R8=R10=플루오로, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40 (s, 0.3H), 7.82 (s, 0.7H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 1H), 4.15-4.53 (m, 1H), 3.93-4.11 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 2.93-3.11 (m, 1H), 2.62-2.85 (m, 3H), 1.12-2.03 (m, 14H), 0.88-1.10 (m, 11H).
실시예 11. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(2,4-디메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00028
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(2,4-디메틸-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R9=R11=R12=X=수소, R8=R10=메틸, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (s, 0.4H), 7.85 (s, 0.6H), 7.11-7.18 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 4.84-4.95 (m, 1H), 4.21-4.55 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.73-4.17 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 1H), 2.65-2.90 (m, 3H), 2.32-2.30 (s, 3H), 2.30-2.28 (s, 3H), 1.18-2.03 (m, 14H), 0.97-1.12 (m, 11H).
실시예 12. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00029
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(2,4-디메톡시-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R9=R11=R12=X=수소, R8=R10=메톡시, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.36 (d, J=3.2 Hz, 0.3H), 7.76 (d, J=6.4Hz, 0.7H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 2H), 4.87-4.97 (m, 1H), 4.31-4.57 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33-3.58 (m, 1H), 3.00-3.22 (m, 1H), 2.60-2.99 (m, 3H), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.21-1.81 (m, 12H), 0.89-1.11 (m, 11H).
실시예 13. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(3,4-디히드록시-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00030
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)- 피페리딘-4-일]-(3,4-디히드록시-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R8=R11=R12=X=수소, R9=R10=히드록시, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.91 (s, 0.7H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.36-4.58 (m, 1H), 4.17-4.30 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.37-3.61 (m, 1H), 2.61-3.21 (m, 4H), 1.18-2.09 (m, 14H), 0.94-1.15 (m, 11H).
실시예 14. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(2,4,5-트리플루오로-벤질아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00031
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R9=R12=X=수소, R8=R10=R11=플루오로, Q=탄소, n=1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40 (s, 0.3H), 7.82 (s, 0.7H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 4.18-4.54 (m, 1H), 3.96-4.15 (m, 1H), 3.81-3.82 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 1H), 2.68-3.35 (m, 4H), 1.84-2.03 (m, 2H), 1.18-1.82 (m, 12H), 0.93-1.13 (m, 11H).
실시예 15. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-[(S)-2,2-디메틸-1-(4-페닐아미노-피페리딘-1-카보닐)-프로필]-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00032
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-3,3-디메틸-1-(4-페닐아미노-피페리딘-1-일)-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R9=R10=R11=R12=X=수소, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.26 (s, 0.3H), 7.82 (s, 0.7H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.59-6.68 (m, 3H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.10-4.50 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.19-1.74 (m, 12H), 0.99-1.14 (m, 11H).
실시예 16. (R)-N-{(S)-1-[4-(4-시아노-페닐아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00033
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 4-[1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일아미노]-벤조니트릴 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=시아노, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.27 (s, 0.3H), 7.83 (s, 0.7H), 7.39-7.42 (m, 2H), 6.68-6.71 (m, 2H), 4.97-5.01 (m, 1H), 4.09-4.53 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, `1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.24-1.73 (m, 12H), 1.00-1.09 (m, 11H).
실시예 17. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00034
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-1-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=플루오로, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.24 (s, 0.3H), 7.80 (s, 0.7H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.62-6.66 (m, 2H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.08-4.48 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.38-3.59 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 2H), 1.85-1.86 (m, 1H), 1.18-1.72 (m, 12H), 0.97-1.12 (m, 11H).
실시예 18. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-[(S)-2,2-디메틸-1-(4-p-톨릴아미노-피페리딘-1-카보닐)-프로필]-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00035
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로 판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-3,3-디메틸-1-(4-p-톨릴아미노-피페리딘-1-일)-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=메틸, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.22 (s, 0.3H), 7.77 (s, 0.7H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.56 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.06-4.46 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 1H), 2.99-3.02 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.15-1.70 (m, 12H), 0.94-1.10 (m, 11H).
실시예 19. (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-{(S)-1-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00036
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-1-[4-(4-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조 됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=메톡시, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.26 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 6.66-6.77 (m, 4H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.11-4.50 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 2H), 1.16-1.91 (m, 12H), 0.98-1.10 (m, 11H).
실시예 20. (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-{(S)-1-[4-(4-히드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00037
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-1-[4-(4-히드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=히드록시, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.26 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 6.88-6.95 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 2H), 4.92-4.93 (m, 1H), 4.22-4.59 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.29-1.87 (m, 12H), 0.98-1.08 (m, 11H).
실시예 21. 4-(1-{(S)-2-[(R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피페리딘-4-일아미노)-벤조 산 메틸 에스터
Figure 112007041327930-pat00038
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 4-[1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일아미노]-벤조 산 메틸 에스터 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R9=R11=R12=X=수소, R10=C(=O)OMe, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.26 (s, 0.3H), 7.82 (s, 0.7H), 7.75-7.77 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.11-4.51 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.23-1.89 (m, 12H), 0.99-1.09 (m, 11H).
실시예 22. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-2,2-디메틸-1-[4-(메틸-페닐-아미노)-피페리딘-1-카보닐]-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00039
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-3,3-디메틸-1-[4-(메틸-페닐-아미노)-피페리딘-1-일]-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R8=R9=R10=R11=R12=X=수소, R6=메틸, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.23 (s, 0.3H), 7.79 (s, 0.7H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.86 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.65-6.70 (m, 1H), 4.91-5.00 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.37-3.58 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 4H), 1.26-1.88 (m, 14H), 0.95-1.12 (m, 11H).
실시예 23. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00040
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R9=R11=R12=X=수소, R8=R10=플루오로, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.24 (s, 0.3H), 7.80 (s, 0.7H), 6.75-6.85 (m, 3H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.13-4.52 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.17-1.72 (m, 12H), 0.97-1.14 (m, 11H).
실시예 24. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00041
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-1-[4-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R9=R11=R12=X=수소, R8=R10=메톡시, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.27 (s, 0.3H), 7.83 (s, 0.7H), 6.70-6.73 (m, 1H), 6.51-6.52 (m, 1H), 6.43 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 4.12-4.55 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04-3.07 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.25-1.88 (m, 12H), 0.99-1.17 (m, 11H).
실시예 25. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-{(S)-1-[4-(3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐아미노)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00042
일반절차 Ⅵ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로 판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 (S)-2-아미노-1-[4-(3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 염산염 1-g (일반절차 Ⅰ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=R8=R11=R12=X=수소, R9=플루오로, R10=모폴린, Q=탄소, n=0)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.7H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.08-4.48 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 5H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 5H), 1.96-2.10 (m, 2H), 1.16-1.86 (m, 12H), 0.98-1.10 (m, 11H).
실시예 26. (R)-N-{(S)-1-[4-아미노-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00043
일반절차 Ⅶ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 2-k (일반절차 Ⅱ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R8=R9=R11=R12=수소, R10=플루오로, Q=탄소, X=NHCbz)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.45 (s, 0.3H), 7.80 (s, 0.7H), 7.40-7.50 (m, 2H), 6.91-7.10 (m, 2H), 4.95-5.10 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 2H), 2.77-2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.45-2.75 (m, 2H), 1.35-2.10 (m, 14H), 0.85-1.10 (m, 11H).
실시예 27. (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-((S)-1-{4-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00044
일반절차 Ⅷ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-퓨란-2-일메틸-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 3-f (일반절차 Ⅲ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R9=R10=R11=X=수소, Q=산소)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 7.81 (s. 0.7H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 6.14-6.19 (m, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H), 4.20-4.55 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 2.65-2.90 (m, 3H), 1.16-1.98 (m, 14H), 0.88-1.13 (m, 11H).
실시예 28. (R)-2-시클로펜틸메틸-N-((S)-2,2-디메틸-1-{4-[(1H-피롤-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-프로필)-3-(포르밀-히드록시-아미노)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00045
일반절차 Ⅷ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(1H-피롤-2-일메틸)-카바믹 산 벤질 에스터 염산염 3-f (일반절차 Ⅲ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=벤질옥시카보닐, R9=R10=R11=R12=X=수소, Q=질소)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.39 (s, 0.3H), 7.82 (s. 0.7H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.11-6.16 (m, 1H), 5.99-6.02 (m, 1H), 4.85-4.93 (m, 1H), 4.22-4.54 (m, 1H), 3.57-4.12 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.41-3.560 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 1H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.15-1.96 (m, 14H), 0.87-1.12 (m, 11H).
실시예 29. (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-((S)-1-{4-[(5-메 톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00046
일반절차 Ⅸ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-카바믹 산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 염산염 4-h (일반절차 Ⅳ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, R9=R11=X=수소, R10=메톡시, Q=산소)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.27 (s, 0.3H), 7.83 (s, 0.7H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.36-4.56 (m, 1H), 3.99-4.29 (m, 2H), 3.69-3.86 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.66-2.90 (m, 4H), 1.27-2.07 (m, 11H), 0.99-1.20 (m, 11H).
실시예 30. (R)-2-시클로펜틸메틸-3-(포르밀-히드록시-아미노)-N-((S)-1-{4-[(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-2,2-디메틸-프로필) -프로피온아미드
Figure 112007041327930-pat00047
일반절차 Ⅸ에 따라 (R)-3-(벤질옥시-포르밀-아미노)-2-시클로펜틸메틸-프로판산 6-a (R2=시클로펜틸메틸, R13=벤질) 및 [1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-카바믹 산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스터 염산염 4-h (일반절차 Ⅳ에 따라 제조됨. R3=tert-부틸, R6=2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, R9=R11=X=수소, R10=벤질옥시, Q=산소)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.28 (s, 0.3H), 7.83 (s, 0.7H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.42-4.57 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.41-3.94 (m, 4H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 2H), 2.68-2.89 (m, 4H), 1.24-2.03 (m, 11H), 0.99-1.10 (m, 11H).
실험예
실험예 1. 효소활성시험
E. coli와 S. aureus의 PDF 효소에 대한 화합물의 활성도를 측정하기 위해 PDF/FDH coupled assay 방법을 이용하였다. PDF/FDH coupled assay에서는 PDF의 기질 (substrate)인 formyl-Methionine-Alanine-Serine (fMAS)을 PDF와 반응한 후 생성된 formate를 다시 formate dehydrogenase (FDH) 효소와 NAD+로 반응시키면 formate가 formaldehyde로 산화되면서 NADH가 생성된다. 부산물로 생성되는 NADH의 양은 340 nm에서의 흡광도를 측정하여 NADH 양을 정량함으로써 간접적으로 PDF의 활성 정도를 측정하였다.
표 1은 상기 assay 방법을 이용해 얻은 대표 화합물들의 IC50 값으로 단위는 nM이다.
Figure 112007041327930-pat00048
실험예 2. 항균활성시험
최저억제농도 (MIC)는 96-웰 형태의 판에서 미세희석 방법을 사용하여 결정 하였다.
실시예에서 제조한 화합물과 표준항생물질인 리네졸리드, 반코마이신을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 2 mg/mL의 농도로 제조하여 사용 때까지 4 ℃에서 보관하였다. 이를 밀러-힌톤 배지 (Mueller-Hinton Broth (MHB))로 희석하고 MIC 결정에 사용하였다. 시험된 농도의 범위는 2배 희석 시스템을 사용한 64-0.0625 μg/mL 최종 농도였다. Mueller-Hinton Agar plate에 접종하고, 이를 37도 배양기에 넣었다. 최소 발육 저지농도는 균을 접종한 24 시간이 지난 후 Agar 위에 육안으로 균 성장이 억제된 가장 낮은 항생제 농도로 결정하였다.
MIC는 배양 후에 가시적인 성장을 일으키지 않는 본 발명의 화합물의 최소 농도로 정의된다.
본 발명의 화합물에 대한 최소억제농도는 다음 표 2와 같다.
Figure 112007041327930-pat00049
실험예 3. 급성독성시험
본 발명에 의한 상기 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 마우스를 이용한 급성독성시험을 실시하였다.
본 발명의 화합물들을 50 % PEG에 용해시키고 경구투여하여 2 주간 관찰하였으며, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112007041327930-pat00050
본 발명의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체 또는 부분입체 이성질체 또는, 그 약리학적으로 허용되는 염은 안전성이 뛰어나고, 폐렴구균에 효과적이어서 호흡기 질환 치료제로서 유용하며 기존의 항생제에 내성을 갖는 세균에 활성을 보임으로써 향후 개발을 통해 내성균 치료제로서 사용 가능하다.

Claims (7)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 라세믹체 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008072072415-pat00051
    상기 화학식에서,
    A는 -C(=O)NHOH 또는 -N(CHO)OH의 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-3 알킬, C4-6 시클로 알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
    R2는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알케닐, C4-6 시클로 알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4-6 헤테로 시클, 벤질이고;
    R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알케닐, C4-6 시클로 알킬, 페닐, 벤질이고;
    X는 수소 또는 NR4R5이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐이고;
    W는 탄소 또는 질소이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 또는 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb 또는 화학식 Ⅱc로부터 선택되고;
    Figure 112008072072415-pat00052
    상기 화학식에서,
    R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬 아민, C3-6 시클로 알킬, C4-6 헤테로 시클, C1-3 알콕시, C1-3 아실, C1-3 아실옥시, 히드록시, 아미드, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 할로겐이 치환된 C1-3 알킬, 시아노, 니트로, 모폴린일이고;
    Q는 탄소 또는 질소 또는 산소이고;
    n은 0 또는 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, A는 -C(=O)NHOH이고, R1은 수소이고, R2는 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, 벤질 또는 시클로펜틸메틸이고, R3은 tert-부틸, iso-프로필, 페닐 또 는 벤질이고, W는 탄소 또는 질소이고, X는 수소, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 또는 1 또는 2이고, Q는 탄소 또는 질소 또는 산소이고, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, -C(=O)OMe, -NH(C=O)Me, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 모폴린일인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, A는 -C(CHO)OH이고, R1은 수소이고, R2는 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, 벤질 또는 시클로펜틸메틸이고, R3은 tert-부틸, iso-프로필, 페닐 또는 벤질이고, W는 탄소 또는 질소이고, X는 수소, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고, R6은 수소, 메틸 또는 에틸이고, n은 0 또는 1 또는 2이고, Q는 탄소 또는 질소 또는 산소이고, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, -C(=O)OMe, -NH(C=O)Me, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 모폴린일인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 화학식 Ⅲ의 화합물을 히드록실아민 또는 N- 또는 O- 보호된 히드록실아민과 반응 후 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법
    Figure 112007041327930-pat00053
    상기 화학식에서 A, R1, R2, R3, R6, R7, W 및 X는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 4항에 있어서 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴa 또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112007041327930-pat00054
    상기 식에서 R1, R2, R3, R6, R8, R9, R10, R11, R12, Q, W, X 및 n은 상기 제 1항에서 정의한 바와 같고, R13은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질이다.
  6. 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 Ⅴa 또는 화학식 Ⅴb 또는 화학식 Ⅴc의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법:
    Figure 112008072072415-pat00055
    상기 식에서 A, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Q, W, X 및 n은 상기 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물.
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