JP2003516314A - Use of CSAIDs in rhinovirus infection - Google Patents

Use of CSAIDs in rhinovirus infection

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JP2003516314A
JP2003516314A JP2001522960A JP2001522960A JP2003516314A JP 2003516314 A JP2003516314 A JP 2003516314A JP 2001522960 A JP2001522960 A JP 2001522960A JP 2001522960 A JP2001522960 A JP 2001522960A JP 2003516314 A JP2003516314 A JP 2003516314A
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Japan
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inhibitor
imidazole
fluorophenyl
therapeutic agent
csbp
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JP2001522960A
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スーザン・ビー・ディロン
サンドラ・ディ・グリーゴ
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明はヒトにおける普通の風邪の症状およびかかる症状に付随する徴候の悪化を治療するためのＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の新規な使用に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to a novel use of CSBP / p38 inhibitors for treating common cold symptoms and the exacerbation of the symptoms associated with such symptoms in humans.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＣＳＢＰ／ｐ３８に媒介される疾患の治療におけるＣＳＢＰ／ｐ３
８阻害剤の使用に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to CSBP / p3 in the treatment of diseases mediated by CSBP / p38.
8 Use of inhibitors.

【０００２】 （背景技術） ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）は、感冒の主な原因であるが、喘息、慢性気管
支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎、および副鼻腔炎の悪化を包含する、より深刻な続発症
とさらに関連する（Gern et al., Clin Micro Reviews 12(1):9-18 (1999); Pit
karanta, and Hayden, Annals of Medicine 30 (6):529-537 (1998); Seemungal
et al, ATS abstract 「ライノウイルスはＣＯＰＤの悪化に関連する（１９９
８）」。最近公開された、ウイルス検出を助けるためにＰＣＲを用いたＰＣＲ成
人および青年における研究より、５０〜８０％までの喘息の悪化は上部気道ウイ
ルス感染に関連し、ライノウイルスが最も一般的なウイルスであることが証明さ
れた（Atmar et al, Archives of Internal Medicine. 158 (22):2453-9 (1998)
; Johnston, SL., British Medical Journal 310: 1225-9 (1995)）。ＨＲＶは
鼻上皮細胞に感染し、最近の研究では、該ウイルスは気管支上皮細胞にも感染す
ることが示唆されている。風邪の前兆は感染後２４時間以内に明らかになり、２
から５日で最高点に達し、７から１４日以内に消散するが；人によってはさらに
長引く場合もある。上部呼吸器上皮細胞の小部分のみが明らかに感染し、上皮細
胞の損傷が最小であるので、症状は、急性細胞毒性効果よりも、宿主の感染に対
する反応から生じると考えられる（Winther et al, JAMA 256: 1763-1767 (1986
)）。ライノウイルスに感染した正常なヒトにおいてキニン、ＩＬ−１、ＩＬ−
８、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、および好中球の鼻内レベルの増大が見られる。鼻分
泌物中のＩＬ−８濃度と局所的ミエロペルオキシダーゼレベルおよび症状の重度
との相関関係が最近のいくつかの研究において証明されている（Grieff, et al.
Eur Repir J 13:41-47 (1999); Teren, et al. Am J Respir Crit Care Med 15
5: 1362-1366 (1997), Turner, et al. Clin Infect Dis 26: 840-846 (1998)）
。ＩＬ−１およびＩＬ−６の鼻内濃度も症状の重度と相関する（Proud et al, J
. Infect. Dis. 169: 1007- 1013 (1994); Zhu et al, J. Clin. Invest. 97: 4
21-430 (1996)）。実験的ライノウイルス感染によっても、早期および後期アレ
ルギー反応が増大し、Ｔリンパ球および好酸球の下部気道中への浸潤が増大する
。アトピー患者および喘息患者において、これらの効果は感染後２ヶ月まで存続
する（Gern and Busse, Am J Respir Crit Care Med, 152: S40-S45 (1995)）。
ヒト気管支上皮細胞系は、ライノウイルス感染に反応して、ＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８、ＩＬ−１１およびＧＭ−ＣＳＦを産生することが示されている（Su
bauste et al, J Clin Invest, 96: 549-557 (1995); Gern et al. supra, 1999
））。ライノウイルスに感染した上皮細胞によるサイトカインの早期産生はした
がって、好中球、Ｔ細胞、および活性化された好酸球の上部および下部気道中へ
の増大のきっかけとなる可能性がある。BACKGROUND OF THE INVENTION Human rhinovirus (HRV) is a major cause of common cold with more severe sequelae, including exacerbation of asthma, chronic bronchitis, COPD, otitis media, and sinusitis. More Relevant (Gern et al., Clin Micro Reviews 12 (1): 9-18 (1999); Pit
karanta, and Hayden, Annals of Medicine 30 (6): 529-537 (1998); Seemungal
et al, ATS abstract “Rhinovirus is associated with exacerbation of COPD (199
8). " A recently published study in PCR adults and adolescents using PCR to help detect viruses showed that asthma exacerbation by 50-80% was associated with upper respiratory tract virus infections, with rhinovirus being the most common virus. Proven to be (Atmar et al, Archives of Internal Medicine. 158 (22): 2453-9 (1998)
; Johnston, SL., British Medical Journal 310: 1225-9 (1995)). HRV infects nasal epithelial cells, and recent studies have suggested that the virus also infects bronchial epithelial cells. Signs of a cold are revealed within 24 hours of infection. 2
Peaks in 5 days and then dissipates within 7 to 14 days; in some people it may last longer. Symptoms are more likely to result from the host's response to infection than the acute cytotoxic effect, since only a small proportion of upper respiratory epithelial cells are apparently infected and minimal epithelial cell damage (Winther et al, JAMA 256: 1763-1767 (1986
)). Kinin, IL-1, IL-in normal humans infected with rhinovirus
Increased intranasal levels of 8, IL-6, IL-11, and neutrophils are seen. Correlation of IL-8 levels in nasal secretions with local myeloperoxidase levels and severity of symptoms has been demonstrated in several recent studies (Grieff, et al.
Eur Repir J 13: 41-47 (1999); Teren, et al. Am J Respir Crit Care Med 15
5: 1362-1366 (1997), Turner, et al. Clin Infect Dis 26: 840-846 (1998))
. Intranasal levels of IL-1 and IL-6 also correlate with severity of symptoms (Proud et al, J.
Infect. Dis. 169: 1007-1013 (1994); Zhu et al, J. Clin. Invest. 97: 4
21-430 (1996)). Experimental rhinovirus infection also increases early and late allergic reactions and increases infiltration of T lymphocytes and eosinophils into the lower respiratory tract. In atopic and asthmatic patients, these effects persist for up to 2 months after infection (Gern and Busse, Am J Respir Crit Care Med, 152: S40-S45 (1995)).
Human bronchial epithelial cell lines respond to rhinovirus infection with IL-1, IL-6.
, IL-8, IL-11 and GM-CSF have been shown (Su
bauste et al, J Clin Invest, 96: 549-557 (1995); Gern et al. supra, 1999.
)). Premature production of cytokines by rhinovirus-infected epithelial cells may therefore trigger expansion of neutrophils, T cells, and activated eosinophils into the upper and lower respiratory tract.

【０００３】 加えて、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８は、感冒およびこれに伴う続発
症を引き起こす他の呼吸器ウイルス（インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス）
での感染にも反応して産生される。 ウイルス感染により引き起こされる上皮細胞の生化学的プロセスを干渉するこ
とにより、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害剤による現実性のある新規治療標的が指摘さ
れる。本発明はこの治療標的の治療法を新たに見出したことによる。In addition, IL-1, IL-6, and IL-8 are other respiratory viruses (influenza, respiratory syncytial virus) that cause colds and associated sequelae.
Produced in response to infection in By interfering with the biochemical processes of epithelial cells caused by viral infections, novel novel therapeutic targets with inhibitors of CSBP / p38 are pointed out. The present invention is based on the discovery of a new therapeutic method for this therapeutic target.

【０００４】 （発明の開示） 本発明は、感冒、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）により引き起こされる呼吸器
ウイルス感染症、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイ
ルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイル
ス感染症の、それを必要とする患者における、予防を包含する治療のためのＣＢ
ＳＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関し、該方法は、前記ヒトに有効量のＣＢ
ＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to the common cold, respiratory virus infections caused by human rhinovirus (HRV), other enteroviruses, coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus or adenovirus. CB for treatment of viral infections, including prophylaxis, in patients in need thereof
Regarding the use of an SP / p38 kinase inhibitor, the method comprises the step of administering to said human an effective amount of CB.
Administering a SP / p38 inhibitor.

【０００５】 本発明のもう一つの態様は、それを必要とするヒトにおけるインフルエンザに
より誘発された肺炎の予防を含む治療法であって、前記ヒトに有効量のＣＳＢＰ
／ｐ３８を投与することを含む方法である。 本発明はまた、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロ
ナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合
胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染症と関連する炎症の予防を
包含する治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８の使用にも関する。Another aspect of the invention is a therapeutic method comprising the prevention of influenza-induced pneumonia in a human in need thereof, said human being having an effective amount of CSBP.
/ P38. The present invention also provides a therapeutic treatment involving the prevention of inflammation associated with human rhinovirus (HRV), other enteroviruses, coronaviruses, influenza viruses, parainfluenza viruses, respiratory syncytial virus, or adenovirus viral infections. It also relates to the use of CSBP / p38 for

【０００６】 （発明を実施するための最良の形態） ＩＬ−１、ＴＮＦ、および他のサイトカインは広範囲の細胞および組織に影響
を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは重要
であり、さまざまな症状の重要な炎症メディエイターである。これらのサイトカ
インの抑制は、これらの症状の多く抑制し、低減し、緩和するのに有用である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION IL-1, TNF, and other cytokines affect a wide range of cells and tissues, and these and other leukocyte-derived cytokines are important, It is an important inflammatory mediator of various conditions. Suppression of these cytokines is useful in suppressing, reducing or alleviating many of these symptoms.

【０００７】 特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コ
ロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器
合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされるヒトにおけるウイ
ルス感染症の治療に関する。特に、本発明は、喘息（かかる感染により誘発され
る）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺病、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼
吸器ウイルス感染症に関する。ＩＬ−８または他のサイトカインの抑制は、ライ
ノウイルスの治療において有用であることが知られているが、ＨＲＶまたは感冒
の原因である他の呼吸器ウイルス感染症の治療にｐ３８キナーゼの阻害剤を使用
することは新規であると考えられる。In particular, the invention relates to the treatment of viral infections in humans caused by human rhinovirus (HRV), other enteroviruses, coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus, or adenovirus. . In particular, the invention relates to respiratory viral infections that exacerbate asthma (induced by such infections), chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media, and sinusitis. Suppression of IL-8 or other cytokines is known to be useful in the treatment of rhinoviruses, but p38 kinase inhibitors have been used in the treatment of HRV or other respiratory viral infections that cause the common cold. It is considered novel to use.

【０００８】 本発明において治療される呼吸器ウイルス感染症は二次細菌感染症、たとえば
、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎等とも関連することは重要である。 本発明における使用について、治療はかかる感染にかかりやすい治療群におい
て使用される予防法を包含する。患者の症状の低減、症状の緩和、症状の重度の
低減、発生率の減少、または治療効果を向上する患者の状態における他の任意の
変化も包含する。It is important that the respiratory viral infections treated in the present invention are also associated with secondary bacterial infections such as otitis media, sinusitis, or pneumonia. For use in the present invention, treatment includes prophylaxis used in treatment groups susceptible to such infections. It also includes a reduction in a patient's symptoms, amelioration of symptoms, a reduction in the severity of symptoms, a reduced incidence, or any other change in a patient's condition that improves the therapeutic effect.

【０００９】 ウイルス誘発性ＩＬ−８産生に対する気道上皮細胞におけるサイトカイン抑制
抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）によるサイトカインの抑制作用機序は異なると考えられ
る。ライノウイルス系、ＩＬ−８産生、およびＩＬ−８合成のＣＳＡＩＤ抑制は
、ＩＬ−１およびＴＮＦ産生と独立しているが、公開された研究は、ＩＬ−１お
よびＴＮＦ−誘発性ＩＬ−８産生に集中していた。 本発明における治療は、ウイルス性生物自体の減少または治療に関するのでは
なく、たとえば、喘息（かかる感染により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉
塞性肺病、中耳炎、および副鼻腔炎などの他の疾患または疾患の症状を悪化させ
る呼吸器ウイルス性感染症の治療に関することに注意する。[0009] The mechanism of cytokine suppressive action by cytokine suppressive anti-inflammatory drug (CSAID) in respiratory epithelial cells on virus-induced IL-8 production is considered to be different. Although rhinovirus lines, IL-8 production, and CSAID suppression of IL-8 synthesis are independent of IL-1 and TNF production, published studies show that IL-1 and TNF-induced IL-8 production. Was concentrated on. Treatment in the present invention does not relate to the reduction or treatment of the viral organism itself, but to other diseases such as asthma (induced by such infections), chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media, and sinusitis. Note that it relates to the treatment of respiratory viral infections that exacerbate the disease or symptoms of the disease.

【００１０】 本発明は、ＣＳＡＩＤ阻害剤が、とりわけ根元的な症状、たとえば、喘息、Ｃ
ＯＰＤ、副鼻腔炎および中耳炎などの悪化を包含するＨＲＶに関連する症候群の
治療において有用であることを示す。 本発明における治療に好ましいウイルスは、ヒトライノウイルス感染（ＨＲＶ
）または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）である。 本発明のもう一つの態様は、それを必要とするヒトにおけるインフルエンザ誘
発性肺炎の予防を包含する治療法であって、前記ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３
８阻害剤を投与することを含む方法である。したがって、この使用に関して、治
療に好ましいウイルスは、インフルエンザウイルスである。The present invention provides that the CSAID inhibitor is particularly useful for treating underlying symptoms such as asthma, C
It shows utility in the treatment of HRV-related syndromes including exacerbations such as OPD, sinusitis and otitis media. A preferred virus for treatment in the present invention is human rhinovirus infection (HRV).
) Or respiratory syncytial virus (RSV). Another aspect of the invention is a method of treatment that includes the prevention of influenza-induced pneumonia in a human in need thereof, said human being having an effective amount of CBSP / p3.
8 inhibitor is administered. Thus, for this use, the preferred therapeutic virus is the influenza virus.

【００１１】 最後に、本発明のもう一つの態様は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエ
ンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエン
ザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス性感染症
に関連した炎症の予防を包含する治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤
の使用に関する。Finally, another aspect of the invention is a viral infection of human rhinovirus (HRV), another enterovirus, coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus, or adenovirus. The use of CSBP / p38 kinase inhibitors for therapy, including the prevention of inflammation associated with.

【００１２】 適当なＣＳＡＩＤ化合物は当該分野において一般的であり、ＣＢＳＰ／ｐ３８
抑制を定量するための分析も以下に記載する特許または出願において開示されて
いる分析法を用いて容易に利用できる。たとえば、米国特許第５７１６９７２号
、第５６８６４５５号、第５６５６６４４号、第５５９３９９２号、第５５９３
９９１号、第５６６３３３４号、第５６７０５２７号、第５５５９１３７号、第
５６５８９０３号、第５７３９１４３号、第５７５６４９９号、および第５７１
６９５５号；ＷＩＰＯ公開番号ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９７／２５０４８、
ＷＯ９９／０１４５２、ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９９／０１１３１、ＷＯ９
９／０１１３０、ＷＯ９７／３３８８３、ＷＯ９７／３５８５６、ＷＯ９７／３
５８５５、ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／２８２９
２、ＷＯ９８／５６３７７、ＷＯ９８／０７９６６、ＷＯ９９／０１１３６、Ｗ
Ｏ９９／１７７７６、ＷＯ９９／０１１３１、ＷＯ９９／０１１３０、ＷＯ９９
／３２１２１、ＷＯ００／２６２０９、ＷＯ９９／５８５０２、ＷＯ９９／５８
５２３、ＷＯ９９／５７１０１、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／５９９６０
、ＷＯ９９／５９９５９、ＷＯ００／１８７３８、ＷＯ００／１７１７５、ＷＯ
９９／１７２０４、ＷＯ００／２０４０２、ＷＯ９９／６４４００、ＷＯ００／
０１６８８、ＷＯ００／０７９８０、ＷＯ００／０７９９１、ＷＯ００／０６５
６３、ＷＯ００／１２０７４、ＷＯ００／１２４９７、ＷＯ００／３１０７２、
ＷＯ００／３１０６３、ＷＯ００／２３０７２、ＷＯ００／３１０６５、ＷＯ０
０／３５９１１、ＷＯ００／３９１１６、ＷＯ００／４３３８４、ＷＯ００／４
１６９８、ＷＯ９７／３６５８７、ＷＯ９７／４７６１８、ＷＯ９７／１６４４
２、ＷＯ９７／１６４４１、ＷＯ９７／１２８７６、ＷＯ９８／７９６６、ＷＯ
９８／５６３７７、ＷＯ９８／２２１０９、ＷＯ９８／２４７８２、ＷＯ９８／
２４７８０、ＷＯ９８／２２４５７、ＷＯ９８／５２５５８、ＷＯ９８／５２９
４１、ＷＯ９８／５２９３７、ＷＯ９８／５２９４０、ＷＯ９８／５６７８８、
ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９９／００３５７、ＷＯ９８／４７８９２、ＷＯ９
８／４７８９９、ＷＯ９９／０３８３７、ＷＯ９９／０１４４１、ＷＯ９９／０
１４４９、ＷＯ９９／０３４８４、ＷＯ９５／０９８５３、ＷＯ９９／１５１６
４、ＷＯ９８／５０３５６、ＷＯ９５／０９８５１、ＷＯ９５／０９８４７、Ｗ
Ｏ９５／０９８５２、ＷＯ９２／１２１５４、ＷＯ９４／１９３５０、ＤＥ１９
８４２８３３、またはＪＰ２０００ ８６６５７およびDe Laszlo et al., Bioo
rg. Med. Chem. Lett 8 (1998) 2689-2694（その開示はそのすべてが本発明の一
部として参照される）参照。Suitable CSAID compounds are common in the art and are known as CBSP / p38
Assays to quantify inhibition are also readily available using the assay methods disclosed in the patents or applications described below. For example, US Pat. Nos. 5,716,972, 5,686,455, 5,656,644, 5,593,992, 5593.
No. 991, No. 5663334, No. 5670527, No. 5559137, No. 5658903, No. 5739143, No. 5756499, and No. 571.
6955; WIPO Publication No. WO98 / 25619, WO97 / 25048,
WO99 / 01452, WO97 / 25047, WO99 / 01131, WO9
9/01130, WO97 / 33883, WO97 / 35856, WO97 / 3
5855, WO98 / 06715, WO98 / 07425, WO98 / 2829
2, WO98 / 56377, WO98 / 07966, WO99 / 01136, W
O99 / 17776, WO99 / 01131, WO99 / 01130, WO99
/ 32121, WO00 / 26209, WO99 / 58502, WO99 / 58
523, WO99 / 57101, WO99 / 61426, WO99 / 59960
, WO99 / 59959, WO00 / 18738, WO00 / 17175, WO
99/17204, WO00 / 20402, WO99 / 64400, WO00 /
01688, WO00 / 07980, WO00 / 07991, WO00 / 065
63, WO00 / 12074, WO00 / 12497, WO00 / 31072,
WO00 / 31063, WO00 / 23072, WO00 / 31065, WO0
0/35911, WO00 / 39116, WO00 / 43384, WO00 / 4
1698, WO97 / 36587, WO97 / 47618, WO97 / 1644
2, WO97 / 16441, WO97 / 12876, WO98 / 7966, WO
98/56377, WO98 / 22109, WO98 / 24782, WO98 /
24780, WO98 / 22457, WO98 / 52558, WO98 / 529
41, WO98 / 52937, WO98 / 52940, WO98 / 56788,
WO98 / 27098, WO99 / 00357, WO98 / 47892, WO9
8/47899, WO99 / 03837, WO99 / 01441, WO99 / 0
1449, WO99 / 03484, WO95 / 09853, WO99 / 1516
4, WO98 / 50356, WO95 / 09851, WO95 / 09847, W
O95 / 09852, WO92 / 12154, WO94 / 19350, DE19
842833, or JP 2000 86657 and De Laszlo et al., Bioo.
See rg. Med. Chem. Lett 8 (1998) 2689-2694, the disclosure of which is incorporated by reference in its entirety.

【００１３】 本発明の好ましい化合物は、ＷＯ９９／０１１３１に含まれるもの、および以
下に記載する代表的種類のものを包含する。ＷＯ９９／６１４２６（Scios, Inc
.）において開示されている化合物；およびＶＸ−７４５として知られている化
合物を含むＷＯ９８／２７０９８において開示されている化合物；（５−（２，
６−ジクロロ−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル
）−１，７，８ａ−トリアザ−ナフタレン−６−オン）としても公知）、ＷＯ９
８／４７８９８９に開示されているJohnson&Johnson化合物ＲＷＪ−６８３５４
、ＷＯ９９／１５１６４に開示されているZeneca化合物ＺＭ３３６３７２；ＷＯ
９８／５０３５６において開示されているSugen化合物ＳＵ４９８４も好ましい
化合物である。さまざまなｐ３８キナーゼの阻害剤の論評は、Boehm et al., Ex
p. Opin. Ther. Patents 10 (1): 25-37 (2000)に記載されている。Preferred compounds of the present invention include those included in WO99 / 01131, as well as those of the representative class described below. WO99 / 61426 (Scios, Inc
The compound disclosed in WO98 / 27098, including the compound known as VX-745; and (5- (2,
6-dichloro-phenyl) -2- (2,4-difluoro-phenylsulfanyl) -1,7,8a-triaza-naphthalen-6-one)), WO9
Johnson & Johnson compound RWJ-68354 disclosed in 8/487899.
, Zeneca compound ZM336372 disclosed in WO 99/15164; WO
The Sugen compound SU4984 disclosed in 98/50356 is also a preferred compound. A review of various p38 kinase inhibitors is given by Boehm et al., Ex.
P. Opin. Ther. Patents 10 (1): 25-37 (2000).

【００１４】 式（Ｉ）の化合物は式：[0014]   The compound of formula (I) has the formula:

【化１】 [Chemical 1]

【００１５】 （式中、 Ｒ１は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリア
ジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル、またはキナゾリン−４−イル環で
あり、該環は、Ｙ−Ｒａで置換され、所望により、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン
、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキ
ルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−６アルキル置
換アミノ、Ｎ−ヘテロシクリル環（該環は５〜７員環であり、所望により、酸素
、硫黄またはＮＲ１５、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＲｂまたはＮＨＲａから選択され
るさらにもう一つの複素原子を含んでもよい）から選択されるもう一つの独立し
た置換基で置換されていてもよい； Ｙは酸素または硫黄である；(Wherein R 1 is a 4-pyridyl, pyrimidinyl, 4-pyridazinyl, 1,2,4-triazin-5-yl, quinolyl, isoquinolinyl, or quinazolin-4-yl ring, which ring is , Y-Ra, optionally C 1-4 alkyl, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, CH 2 OR 12 , amino, mono and di. —C 1-6 alkyl-substituted amino, N-heterocyclyl ring (wherein the ring is a 5-7 membered ring, optionally from oxygen, sulfur or NR 15 , N (R 10 ) C (O) R b or NHR a. Optionally further heteroatoms selected) may be substituted with another independent substituent selected from: Y is oxygen or sulfur;

【００１６】 Ｒ４は、フェニル、ナフト−１イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテロア
リールであり、これは、１または２個の置換基で所望により置換されていてもよ
く、そのそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル
、５−ナフト−２−イル置換基についてはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）
ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、ＳＲ５、
ＳＯＲ５、ＯＲ１２、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ（
Ｚ）Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ ２０ であり、他の位置の置換については、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３ Ｒ１４、Ｃ（Ｚ）ＯＲ３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、
ＣＯＲ３、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２ ０ ）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ３、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ） ｍ’ ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ３または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１３Ｒ１ ４ である； Ｚは酸素または硫黄である； ｎは１〜１０の整数である； ｍは０、あるいは１または２の整数である； ｍ’は１または２の整数である； ｍ”は０、あるいは１〜５の整数である； ｖは０あるいは１または２の整数である； Ｒ２は−Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ２２）である； Ａは所望により置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ
アリール環であり、Ａは置換Ｃ１−１０アルキルである； Ｒ２２は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである；[0016] RFourIs phenyl, naphth-1yl or naphth-2-yl, or heteroaryl
A reel, which may be optionally substituted with 1 or 2 substituents
Each of which is independently selected, 4-phenyl, 4-naphth-1-yl
, For a 5-naphth-2-yl substituent, halogen, cyano, nitro, C (Z)
NR7R17, C (Z) OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5,
SOR5, OR12, Halo-substituted-C1-4Alkyl, C1-4Alkyl, ZC (
Z) R12, NR10C (Z) R16, Or (CR10R20)vNR10R 20 And for substitution at other positions, halogen, cyano, C (Z) NRThirteen R14, C (Z) ORThree, (CR10R20)m "CORThree, S (O)mRThree,
CORThree, Halo-substituted-C1-4Alkyl, C1-4Alkyl, (CR10RTwo 0 )m ”NR10C (Z) RThree, NR10S (O)m 'R8, NR10S (O) m ' NR7R17, ZC (Z) RThreeOr (CR10R20)m ”NRThirteenR1 Four Is; Z is oxygen or sulfur; n is an integer of 1 to 10; m is 0, or an integer of 1 or 2; m'is an integer of 1 or 2; m ″ is 0 or an integer of 1 to 5; v is an integer of 0 or 1 or 2; RTwoIs -C (H) (A) (R22) Is; A is optionally substituted aryl, heterocyclyl, or hetero
Aryl ring, A is substituted C1-10Is alkyl; R22Is optionally substituted C1-10Is alkyl;

【００１７】 Ｒａはアリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環、ヘテロシクリルＣ１−６ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの
部分のそれぞれは所望により置換されていてもよい； Ｒｂは，水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテ
ロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、これらの部分のそ
れぞれは所望により置換されていてもよい； Ｒ３は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８である
； Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルま
たはＮＲ７Ｒ１７であり、ＳＲ５がＳＮＲ７Ｒ１７であり、ＳＯＲ５がＳＯＨで
ある場合を除く； Ｒ６は、水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シク
ロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、またはＣ１−１０アルカ
ノイルである； Ｒ７およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択さ
れるか、あるいはＲ７およびＲ１７はこれらが結合している窒素と一緒になって
５〜７員複素環を形成し、該環は所望により、酸素、硫黄またはＮＲ１５から選
択されるさらにもうひとつの複素原子を含んでいてもよい； Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アル
ケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアル
ケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０） ｎ Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０ Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよい；[0017] RaIs aryl, aryl C1-6Alkyl, heterocycle, heterocyclyl C1-6 Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-6Alkyl and these
Each of the moieties may be optionally substituted; RbIs hydrogen, C1-6Alkyl, C3-7Cycloalkyl, aryl, aryl
Le C1-4Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4Alkyl, het
Rocyclyl or heterocyclyl C1-4Alkyl, and the
Each may be optionally substituted; RThreeIs heterocyclyl, heterocyclyl C1-10Alkyl or R8Is
; R5Is hydrogen, C1-4Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl
Or NR7R17And SR5Is the SNR7R17And SOR5Is SOH
Except if R6Is hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, C1-10Alkyl, C3-7Shiku
Low alkyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, heteroa
Reel C1-4Alkyl, heterocyclyl, aroyl, or C1-10Arca
Is Noil; R7And R17Are each independently hydrogen or C1-4Selected from alkyl
Or R7And R17Together with the nitrogen they are attached to
Forming a 5- to 7-membered heterocycle, said ring being optionally oxygen, sulfur or NR15Select from
May further include another heteroatom selected; R8Is C1-10Alkyl, halo-substituted C1-10Alkyl, C2-10Al
Kenil, C2-10Alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C5-7Cycloal
Kenyl, aryl, aryl C1-10Alkyl, heteroaryl, heteroari
C1-10Alkyl, (CR10R20)nOR11, (CR10R20) n S (O)mR18, (CR10R20)nNHS (O)TwoR18, (CR10 R20)nNRThirteenR14Where aryl, arylalkyl, het
Lower aryl and heteroarylalkyl may be optionally substituted;

【００１８】 Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１または所望により置換されていてもよい、Ｃ１− １０ アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、所望により置換されていてもよいアリールま
たは所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルである； Ｒ１０およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選
択される； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここにこ
れらの部分は所望により置換されていてもよい； Ｒ１２は、水素またはＲ１６である； Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素または所望により置換されていて
もよいＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望
により置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あ
るいはこれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該環
は所望により酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらにもうひとつの複素原
子を含んでもよい； Ｒ１５は、Ｒ１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルである； Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７ シクロアルキルである； Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
リール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１ −１０ アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであ
る） により表されるか、またはその医薬上許容される塩である。[0018] R 9 is hydrogen, C (Z) R 11 or optionally may be substituted, C 1-10 alkyl, S (O) 2 R 18 , optionally aryl substituted or optionally is is also aryl -C 1-4 alkyl optionally substituted by; R 10 and R 20 are each independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl; R 11 is hydrogen, C 1- 10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1-10 alkyl, wherein these moieties are optionally substituted it may be; R 12 is hydrogen or R 16; R 13 and R 14 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl optionally substituted by Nozomu, is selected from aryl -C 1-4 alkyl which may be substituted, or these combined with is optionally also aryl or optionally with an optionally substituted Forming a 5 to 7 membered heterocycle, which ring may optionally contain yet another heteroatom selected from oxygen, sulfur or NR 9 ; R 15 is R 10 Or C (Z) -C 1-4 alkyl; R 16 is C 1-4 alkyl, halo-substituted-C 1-4 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; R 18 is C 1 -10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl -C 1 -10 alkyl, heteroaryl The other is heteroaryl C 1-10 alkyl as) by either expressed or a pharmaceutically acceptable salt thereof,.

【００１９】 Ｒ２は、置換アルキル誘導体である。この鎖における第一メチレン炭素は第三
炭素であり、１つの水素部分を含むと考えられる。このメチレン基は、２つの追
加の置換基、Ｒ２２部分およびＡ部分、−Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ２２）を有する。
ＡおよびＲ２２はいずれも非置換Ｃ１−１０アルキル部分である。 好ましい例において、Ｒ２は、−Ｃ（ＡＡ１）（Ａ）部分であり、ここに、Ａ
Ａ１は、Ｒ２２部分であるが、特にアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）であり、本明細書
においてさらに説明する。R 2 is a substituted alkyl derivative. The first methylene carbon in this chain is the third carbon and is believed to contain one hydrogen moiety. The methylene group has two additional substituents, R 22 moiety and A moiety, -C a (H) (A) (R 22).
Both A and R 22 are unsubstituted C 1-10 alkyl moieties. In a preferred example, R 2 is a —C (AA 1 ) (A) moiety, wherein A 2
A 1 is the R 22 moiety, but in particular the side chain residue (R) of the amino acid, which is described further herein.

【００２０】 適当には、Ａは所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、または複素環であるか、あるいはＡは置換Ｃ１−１０ アルキル部分である。 Ａが、アリール、ヘテロアリールおよび複素環である場合、該環は、独立して
１またはそれ以上、好ましくは１〜３回、Ｃ１−１０アルキル；ハロゲン；ハロ
置換Ｃ１−１０アルキル、たとえば、ＣＦ３；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ１１；
（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ１３Ｒ１４、特にアミノあるいはモノ−またはジ−Ｃ １−４ アルキルアミノ；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ１８（ここに、ｍは
、０、１または２である）；ＳＨ；ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ３（たとえば、ＮＨＣＯ
（Ｃ１−１０アルキル））；あるいはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ８（たとえば、ＮＨ
ＳＯ２（Ｃ１−１０アルキル）で置換されていてもよい。[0020]   Suitably, A is an optionally substituted C3-7Cycloalkyl, a
Is reel, heteroaryl, or heterocycle, or A is substituted C1-10 It is an alkyl moiety.   When A is aryl, heteroaryl and heterocycle, the rings are independently
1 or more, preferably 1 to 3 times, C1-10Alkyl; halogen; halo
Substitution C1-10Alkyl, eg CFThree; (CR10R20)tOR11;
(CR10R20)tNRThirteenR14, Especially amino or mono- or di-C 1-4 Alkylamino; (CR10R20)tS (O)mR18(Where m is
, 0, 1 or 2); SH; NR10C (Z) RThree(For example, NHCO
(C1-10Alkyl))); or NR10S (O)mR8(For example, NH
SOTwo(C1-10Alkyl).

【００２１】 適当には、ｔは０、または１〜４の整数である。 Ａが所望により置換されていてもよいシクロアルキルである場合、Ｒ２２置換
を有する以下に定義するとおりのものである。 Ａが所望により置換されていてもよいヘテロシクリル環である場合、該環は、
好ましくはモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環であ
る。 Ａが所望により置換されていてもよいアリール部分である場合、これは好まし
くはフェニル環である。 Ａが所望により置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、これは定
義の項において以下に定義するとおりである。Suitably t is 0 or an integer from 1 to 4. When A is an optionally substituted cycloalkyl, it is as defined below with R 22 substitution. When A is an optionally substituted heterocyclyl ring, the ring is
Preferred is a morpholino, pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidinyl ring. If A is an optionally substituted aryl moiety, this is preferably a phenyl ring. When A is an optionally substituted heteroaryl ring, this is as defined below in the definition section.

【００２２】 Ａが、置換Ｃ１−１０アルキル部分である場合、アルキル鎖は直鎖または分枝
であってもよい。該鎖は、独立して１またはそれ以上、好ましくは１〜３回、ハ
ロゲン、たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル、たとえばＣＦ３；Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、たと
えばメトキシまたはエトキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換
Ｃ１−１０アルコキシ、たとえば、ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ；ＯＲ１１；Ｓ（Ｏ）ｍＲ １８ （ここに、ｍは０、１または２である）；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１ ３ Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）ｍ”ＮＲ１３ＮＲ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＮＨＳ（
Ｏ）２Ｒ１８；Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１；Ｃ（Ｚ
）ＮＲ１１ＯＲ９；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ
）Ｒ１１；Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１；ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４ ；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；またはＮＲ２ ３ Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０で置換される。[0022]   A is a substitution C1-10If it is an alkyl moiety, the alkyl chain is straight or branched.
May be The chains are independently one or more times, preferably one to three times.
Rogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; halo-substituted C1-10Al
Kill, eg CFThree; C3-7Cycloalkyl, C1-10Alkoxy, tato
For example methoxy or ethoxy; hydroxy substituted C1-10Alkoxy; halo substitution
C1-10Alkoxy, eg OCFTwoCFTwoH; OR11; S (O)mR 18 (Where m is 0, 1 or 2); NRThirteenR14; C (Z) NR1 Three R14; S (O)m ”NRThirteenNR14NR23C (Z) R11NHS (
O)TwoR18; C (Z) R11OC (Z) R11; C (Z) OR11; C (Z
) NR11OR9; N (OR6) C (Z) NRThirteenR14; N (OR6) C (Z
) R11; C (= NOR6) R11NR23C (= NR19) NRThirteenR14 ; OC (Z) NRThirteenR14NR23C (Z) NRThirteenR14; Or NRTwo Three C (Z) OR10Is replaced by.

【００２３】 好ましくは、ＡはＣ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、
より好ましくは、Ｃ１−２アルキル、すなわち、メチレンまたはエチレン基であ
り、より好ましくは、前記基の一つにより置換されているメチレン基である。 好ましくは、ＡがＣ１−１０アルキルである場合、これは、ＯＲ１１（Ｒ１１ は好ましくは、水素、アリールまたはアリールアルキルである）；ＮＲ１３Ｒ１ ４ ；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；またはＣ（Ｚ）ＯＲ１１により置換されている。 より好ましくは、ＡはＯＲ１１（ここに、Ｒ１１は水素である）により置換さ
れている。 適当には、Ｒ２２はＣ１−１０アルキル鎖であり、該鎖は直鎖または分枝であ
ってもよく、所望により独立して、１またはそれ以上、好ましくは１〜３回、ハ
ロゲン、たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルコキシ、たとえば、メトキシまたはエトキシ；ヒドロキシ
置換Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、たとえば、ＯＣＦ ２ ＣＦ２Ｈ；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｓ
（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８；
Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１；Ｃ（Ｚ）Ｒ１１ＯＲ９ ；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（＝
ＮＯＲ６）Ｒ１１；ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ １３ Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０；所
望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；所望により置換されて
いてもよいアリール、たとえばフェニル；所望により置換されていてもよいヘテ
ロアリール；あるいは所望により置換されていてもよい複素環で所望により置換
されていてもよい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およ
び複素環基の任意の置換基は、以下に定義するとおりである。[0023]   Preferably A is C3-7Cycloalkyl, or C1-6Alkyl,
More preferably, C1-2Alkyl, i.e. a methylene or ethylene group
More preferably, it is a methylene group substituted by one of the above groups.   Preferably A is C1-10When it is an alkyl, this is an OR11(R11 Is preferably hydrogen, aryl or arylalkyl); NRThirteenR1 Four OC (Z) R11; Or C (Z) OR11Has been replaced by.   More preferably, A is OR11(Here, R11Is hydrogen)
Has been.   Suitably R22Is C1-10An alkyl chain, the chain being linear or branched
Optionally independently, one or more times, preferably 1-3 times.
Rogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; halo-substituted C1-10Al
Kill; C1-10Alkoxy, eg, methoxy or ethoxy; hydroxy
Substitution C1-10Alkoxy; halo-substituted C1-10Alkoxy, eg OCF Two CFTwoH; S (O)mR18NRThirteenR14; C (Z) NRThirteenR14; S
(O)m 'NRThirteenR14NR23C (Z) R11NHS (O)TwoR18;
C (Z) R11OC (Z) R11; C (Z) OR11; C (Z) R11OR9 ; N (OR6) C (Z) NRThirteenR14; N (OR6) C (Z) R11; C (=
NOR6) R11NR23C (= NR19) NRThirteenR14; OC (Z) NR Thirteen R14NR23C (Z) NRThirteenR14NR23C (Z) OR10; Place
C optionally substituted3-7Cycloalkyl; optionally substituted
Optionally aryl, for example phenyl; optionally substituted hete
Optionally substituted with an optionally substituted heterocycle.
It may have been done. These cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and
And optional substituents on the heterocyclic group are as defined below.

【００２４】 第一結合基として炭素を含有するこれらのＲ２２置換基、すなわち、Ｃ（Ｚ）
ＯＲ１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９；Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４ 、およびＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１はアルキル鎖における唯一の炭素であってもよ
いことは重要である。したがって、Ｒ２２基は、たとえば、カルボキシ、アルデ
ヒド、またはアミドであってもよく、またメチレン単位を含まない置換基、たと
えば、カルバモイルメチル、またはアセトアミドメチルである。好ましくは、Ｒ ２２ はＣ１−６非置換または置換アルキル基、たとえば、Ｃ１−３アルキレン、
たとえば、メチル、エチル、またはイソプロピル、あるいは前記の基の一つによ
り置換されたメチレンまたはエチレン基であるか、あるいは、前記のように、こ
れらの炭素を含む置換基は、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ Ｒ１４などのアルキル鎖の第一メチレン単位の置換基であるか、あるいはＲ２２ は所望により置換されていてもよいアリール基、たとえば、ベンジルまたはフェ
ネチルである。言い換えれば、Ｒ２２は、所望により置換されていてもよいアル
キル基であるか、あるいは、Ｒ２２はＣ（Ｚ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ ９ 、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、またはＣ（＝ＮＯＲ６）ＯＲ１ １ であってもよい。[0024]   These R containing carbon as the first linking group22Substituent, that is, C (Z)
OR11; C (Z) NR11OR9; C (Z) R11; C (Z) NRThirteenR14 , And C (= NOR6) R11May be the only carbon in the alkyl chain
What is important is Therefore, R22The group is, for example, carboxy or aldehyde.
A substituent which may be a hydride or an amide, and which does not contain a methylene unit,
For example, carbamoylmethyl or acetamidomethyl. Preferably R 22 Is C1-6An unsubstituted or substituted alkyl group, eg C1-3Alkylene,
For example, by methyl, ethyl, or isopropyl, or one of the above groups.
A substituted methylene or ethylene group, or, as described above,
These carbon-containing substituents are carboxy, C (O) OR11, C (O) NRThirteen R14Or a substituent of the first methylene unit of the alkyl chain, such as R22 Is an optionally substituted aryl group such as benzyl or phenyl.
It is a netil. In other words, R22Is an optionally substituted al
Kill group or R22Is C (Z) OR11, C (Z) NR11OR 9 , C (Z) R11, C (Z) NRThirteenR14, Or C (= NOR6) OR1 1 May be

【００２５】 好ましくは、Ｒ２２はＣ１−６非置換または置換アルキル基であり、より好ま
しくは、Ｃ１−２アルキレン鎖、たとえば、メチレンまたはエチレン基であり、
より好ましくは、メチレンである。 好ましくは、アルキル鎖は、ＯＲ１１（ここに、Ｒ１１は、好ましくは、水素
、アリールまたはアリールアルキルである）；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ここに、ｍは
０であり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルである）；または所望により置換されてい
てもよいアリール、すなわち、ベンジルまたはフェネチル基である。 より好ましくは、Ｒ２２は、フェニル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ −Ｏ−アリールである。Preferably R 22 is a C 1-6 unsubstituted or substituted alkyl group, more preferably a C 1-2 alkylene chain, for example a methylene or ethylene group,
More preferably, it is methylene. Preferably, the alkyl chain is OR 11 (wherein R 11 is preferably hydrogen, aryl or arylalkyl); S (O) m R 18 (where m is 0 and R 18 is C 1-6 alkyl); or optionally substituted aryl, ie a benzyl or phenethyl group. More preferably, R 22 is phenyl, benzyl, CH 2 OH or CH 2 -O- aryl.

【００２６】 好ましくは、ＡおよびＲ２２の一方または両方は、たとえば、Ｃ１−６アルキ
ルＯＲ１１（ここに、Ｒ１１は水素である）中に炭素を含み、すなわち、ＣＨ２ ＣＨ２ＯＨである。 適当には、ＡＡ１がアミノ酸の（Ｒ）側鎖残基である場合、直鎖または分枝で
あってもよいＣ１−６アルキル基である。これは、Ｒ基がＲ−Ｃ（Ｈ）（ＣＯＯ
Ｈ）（ＮＨ２）構造のコアアミノ酸を含まないことを意味する。Ｒ残基なる用語
は、たとえば、アラニンのＣＨ３、バリンの（ＣＨ３）２ＣＨ−、ロイシンの（
ＣＨ３）２ＣＨ２−ＣＨ−、フェニルアラニンのフェニル−ＣＨ２−、メチオニ
ンのＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味する。一般に第一アミノ酸と認識され
るものはすべて、たとえば、これに限定されないが、アラニン、アルギニン、ア
スパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシ
ン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリ
シン、メチルヒスチジン、およびタンパクにおいて見いだされない他の天然に存
在するアミノ酸、たとえば、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、
ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジェンコル酸、およびβ−
シアノアラニン、あるいは他の天然に存在する非哺乳動物アミノ酸が含まれる。Preferably, one or both of A and R 22 comprises a carbon, eg in a C 1-6 alkyl OR 11 where R 11 is hydrogen, ie CH 2 CH 2 OH. is there. Suitably it is a C 1-6 alkyl group which may be linear or branched when AA 1 is the (R) side chain residue of an amino acid. This is because the R group is RC (H) (COO
H) means that the core amino acid of (NH 2 ) structure is not included. The term R residue is, for example, CH 3 of alanine, (CH 3 ) 2 CH- of valine, (of leucine (
CH 3) 2 CH 2 -CH-, phenyl phenylalanine -CH 2 -, methionine CH 3 -S-CH 2 -CH 2 - meaning. All commonly recognized primary amino acids include, but are not limited to, alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, serine. , Threonine, tryptophan, tyrosine, valine, hydroxylysine, methylhistidine, and other naturally occurring amino acids not found in proteins such as β-alanine, γ-aminobutyric acid, homocysteine,
Homoserine, citrulline, ornithine, canavanine, jencoric acid, and β-
Includes cyanoalanine, or other naturally occurring non-mammalian amino acids.

【００２７】 好ましくは、ＡＡ１１はフェニルアラニン、またはアラニンの残基である。好
ましくは、Ａはヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキルであり、Ｒ２２はＣ１−１０ アルキルまたはヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキルである。 これ以上の定義については、ＷＯ９９／０１１３１、または前出のＷＯ９９／
０１１３６を参照ください。 １−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）イミダゾールの使用に適し
た好ましい化合物、またはその医薬上許容される塩。Preferably AA 11 is phenylalanine, or a residue of alanine. Preferably, A is hydroxy substituted C 1-10 alkyl and R 22 is C 1-10 alkyl or hydroxy substituted C 1-10 alkyl. For further definitions see WO99 / 01131, or WO99 /
Please refer to 01136. Preferred compounds suitable for use of 1- (1,3-dihydroxyprop-2-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-phenoxypyrimidin-4-yl) imidazole, or pharmaceutically acceptable thereof Salt.

【００２８】 本発明における使用に適した他の適当な化合物は、これに限定されないが、ト
ランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル
）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；１−（４−
ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピ
リミジニル）イミダゾール；または（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ
ルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾールを包含する。Other suitable compounds suitable for use in the present invention include, but are not limited to, trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy ) Pyrimidin-4-yl] imidazole; 1- (4-
Piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxy-4-pyrimidinyl) imidazole; or (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -5- (4-pyridyl) -Includes imidazole.

【００２９】 使用法および用量は前記引例において開示されているものと同じである。たと
えば、Adams et al.,米国特許第５７５６４９９号（１９９８年５月２６日発行
）参照。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を療法において使用す
るためには、通常、標準的調剤例にしたがって、医薬組成物に処方される。 本発明において開示されている使用法すべて（または、式（Ｉ）の化合物およ
び他のＣＳＡＩＤ化合物）に関して、適当には、一日経口用量は、全体重１ｋｇ
あたり約０．１〜約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より
好ましくは、約０．５ｍｇ〜１５ｍｇである。非経口一日用量は全体重１ｋｇあ
たり約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋ
ｇであり、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇである。局所一日用量は、好
ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、一日あたり１〜４回、好ましくは２
から３回投与する。吸入一日用量は、好ましくは、一日につき約０．０１ｍｇ／
ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。The usage and dose are the same as disclosed in the above cited references. See, for example, Adams et al., US Pat. No. 5,756,499 (issued May 26, 1998). For use in therapy the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, they will normally be formulated into pharmaceutical compositions according to standard pharmaceutical formulations. For all of the uses disclosed in the present invention (or compounds of formula (I) and other CSAID compounds), suitably the daily oral dose is 1 kg total body weight.
It is about 0.1 to about 80 mg, preferably about 0.2 to about 30 mg / kg, and more preferably about 0.5 mg to 15 mg. The parenteral daily dose is about 0.1 to about 80 mg / kg of total body weight, preferably about 0.2 to about 30 mg / k.
g, more preferably about 0.5 mg to 15 mg. The local daily dose is preferably 0.1 mg to 150 mg, 1 to 4 times per day, preferably 2
From 3 times. The inhaled daily dose is preferably about 0.01 mg / day
kg to about 1 mg / kg.

【００３０】 本発明におけるＣＳＡＩＤ化合物の新規使用は、インフルエンザ肺炎、または
ウイルス感染症に関連した他の続発症の治療のためにＣＳＢＰ／ｐ３８の抑制あ
るいはサイトカイン抑制または産生を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的
治療に適している。 ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤はまた、第二の治療薬とともに投与することもできる
。第二の治療薬は、抗ウイルス剤、たとえば、リバビリン、アマンチジン、リマ
ンチジン、プレコナリ、ＡＧ７０８８またはＢＴＡ−１８８であり；これはまた
、抗ウイルス剤、たとえば、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤、たとえば
、ザマニバル（レレンザ（Ｒｅｌｅｎｚａ））、オセルタミビル（タミフル（Ｔ
ａｍｉｆｌｕ））またはＲＷＪ−２７０２０１であってもよく；抗ヒスタミン剤
、たとえば、Ｂｅｎａｄｒｙ、クロルフェネラミンおよびその塩、ブロムフェネ
ラミンまたはその塩、および一般に許容される非鎮静抗ヒスタミン剤、たとえば
、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）、デスカルボエトキシロラタジン（ＤＣＬ）
、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ）、およびセチリジン塩酸塩（Ｚｙｒｔ
ｅｃ）等、鬱血除去剤、たとえば、フェニルプロパノールアミンおよびその塩、
シュードエフェドリンまたはその塩；ステロイド、たとえば、デキサメタゾン、
プレドニゾン、またはプレニゾロンなど；さまざまな抗生物質、たとえば、キノ
ロン、セファロスポリン、β−ラクタマーゼ阻害剤など；抗炎症剤、たとえば、
ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤、ＡＳＡ、またはインドメタシ
ンなどであってもよい。前記薬剤は、即時放出として、または長期放出投与形態
として、適当なＣＳＡＩＤ化合物とともに、または別々のいずれかで投与するこ
とができる。組成物は、ＣＳＡＩＤ薬と連続して、組み合わせて、または同時に
投与することができる。第二の薬剤の投与経路はＣＳＡＩＤ薬の経路と異なって
いてもよく、したがって投薬スケジュールは異なってもよい。A novel use of CSAID compounds in the present invention is the use of non-human mammals that require CSBP / p38 suppression or cytokine suppression or production for the treatment of influenza pneumonia, or other sequelae associated with viral infections. Suitable for veterinary treatment of animals. The CSBP / p38 inhibitor can also be administered with a second therapeutic agent. The second therapeutic agent is an antiviral agent such as ribavirin, amantidine, rimantidine, pleconari, AG7088 or BTA-188; it is also an antiviral agent such as an influenza neuraminidase inhibitor such as zamanibal (relenza ( Relenza), Oseltamivir (Tamiflu (T
amiflu)) or RWJ-270201; antihistamines, such as Benadry, chlorpheneramine and its salts, brompheneramine or its salts, and commonly accepted non-sedating antihistamines, such as loratadine (Claritin), dessert. Carboethoxyloratadine (DCL)
, Fexofenadine (Allegra), and cetirizine hydrochloride (Zyrt
ec) decongestants such as phenylpropanolamine and its salts,
Pseudoephedrine or its salts; steroids such as dexamethasone,
Prednisone, or prenisolone; various antibiotics, such as quinolones, cephalosporins, β-lactamase inhibitors, etc .; anti-inflammatory agents, such as
It may be an NSAID, COX-1 or COX-2 inhibitor, ASA, indomethacin or the like. The agents can be administered either as immediate release or as extended release dosage forms, either with the appropriate CSAID compound or separately. The composition can be administered sequentially, in combination, or simultaneously with the CSAID drug. The route of administration of the second drug may be different than that of the CSAID drug, and thus the dosing schedule.

【００３１】 セチリジンＨＣｌ製造および投薬は、米国特許第４５２５３５８号に記載され
；フェキソフェナジン製造および投薬は、米国特許第４５２４１２９号；米国特
許第５３７５６９３号；米国特許第５５７８６１０号；米国特許第５８５５９１
２号；米国特許第５９３２２４７号；および米国特許第６０３７３５３号に記載
されている。ロラタジンおよびＤＣＬ製造および投薬は、米国特許第４２８２２
３３号；米国特許第４３７１５１６号；米国特許第４６５９７１６号；米国特許
第４８６３９３１号；米国特許第５３１４６９７号；米国特許第５５９５９９７
号に記載されている。Cetirizine HCl manufacturing and dosing is described in US Pat. No. 4,525,358; fexofenadine manufacturing and dosing is US Pat. No. 4,524,129; US Pat. No. 5,375,693; US Pat. No. 5,578,610; US Pat. No. 585591.
2; US Pat. No. 5,932,247; and US Pat. No. 6,037,353. Loratadine and DCL manufacturing and dosing are described in US Patent No. 42822.
33; U.S. Pat. No. 4,371,516; U.S. Pat. No. 4,659,716; U.S. Pat. No. 4,863,931; U.S. Pat. No. 5,314,697; U.S. Pat. No. 5,595,997.
No.

【００３２】 ザマニバル投薬は、米国特許第４６２７４３２号；米国特許第４７７８０５４
号；米国特許第４８１１７３１号；米国特許第５０３５２３７号；米国特許第５
３６０８１７号；および米国特許第５６４８３７９号に記載されている。オセル
タミビル投薬は、米国特許第５７６３４８３号；米国特許第５８５５５０１号；
および米国特許第５９５２３７５号に記載されている。 ＣＳＰＢ／ｐ３８阻害剤は、全身的または非全身的に、たとえば、経口的、口
内、局所的（鼻内）または吸入（エアゾル）により、あるいは局所的に、吸入に
より投与することができる。前記のように、第二の治療薬は、非経口、座剤等を
包含する任意の適当な手段により投与することができ、該投与手段は、必ずしも
同一の経路による必要はなく、また同時である必要もない。Zamanibal dosing is described in US Pat. No. 4,627,432; US Pat. No. 4,777,054.
U.S. Pat. No. 4,811,731; U.S. Pat. No. 5,035,237; U.S. Pat. No. 5
360817; and U.S. Pat. No. 5,648,379. Oseltamivir dosing is described in US Pat. No. 5,763,483; US Pat. No. 5,855,501;
And US Pat. No. 5,952,375. CSPB / p38 inhibitors can be administered systemically or non-systemically, eg, orally, bucally, topically (intranasally) or by inhalation (aerosol), or topically, by inhalation. As mentioned above, the second therapeutic agent can be administered by any suitable means, including parenteral, suppository, etc., the means of administration need not necessarily be by the same route and can be simultaneous. It doesn't have to be.

【００３３】 本発明において使用する場合、「局所的」とは、非全身的投与を包含する。こ
れは、表皮または口腔の外側に化合物を適用することおよび／またはかかる化合
物を耳、目および鼻中に滴下することを包含する。 本発明において使用する場合、「全身投与」とは、経口、静脈内、腹膜組織内
および筋肉内投与、皮下、鼻内、直腸内、または膣内投与を意味する。 ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の各投薬の最適量および間隔は、治療される状態の性
質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者によ
り決定され、かかる最適値は、慣例技術により決定できることは、当業者により
理解されるであろう。当業者には、治療の最適経路、すなわち、所定の日数、一
日あたりのＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の投薬数を確認することができることも理解
されるであろう。As used herein, “topical” includes non-systemic administration. This involves applying the compound to the epidermis or outside the oral cavity and / or instilling such compound into the ears, eyes and nose. As used in the present invention, "systemic administration" means oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration, subcutaneous, intranasal, rectal, or vaginal administration. The optimal amount and interval for each dose of CSBP / p38 inhibitor will be determined by the nature and extent of the condition being treated, the mode of administration, the route and site, and the particular patient being treated, and such optimum value will be determined by routine techniques. It will be appreciated by those skilled in the art that it can be determined. It will also be appreciated by those skilled in the art that the optimal route of treatment can be ascertained, ie, the number of days given, the number of CSBP / p38 inhibitor doses per day.

【００３４】 方法： 細胞系、ライノウイルス血清型３９，およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ
／８／３４をAmerican Type Culture Collection (ATCC)から購入した。ＢＥＡ
Ｓ−２Ｂ細胞を、Clonetics Corpから購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）
を用いてＡＴＣＣにより提供される指示に従って培養した。ＨＥＬＡ細胞培養物
（ウイルスの検出および滴定に使用）を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭｌ−グル
タミン、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含むイーグル最少栄養
培地中に維持した。Method: Cell Line, Rhinovirus Serotype 39, and Influenza Virus A / PR
/ 8/34 was purchased from American Type Culture Collection (ATCC). BEA
BEGM (Bronchial Epithelial Growth Medium) purchased from Clonetics Corp using S-2B cells
Were cultured according to the instructions provided by the ATCC. HELA cell cultures (used for virus detection and titration) were maintained in Eagle's minimal nutrient medium containing 10% fetal bovine serum, 2 mM 1-glutamine, and 10 mM HEPES buffer (MEM).

【００３５】 ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスでのインビトロ感染についてSubausteら
（前出）により記載されている方法を変更したものを、これらの研究において用
いた。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２×１０５／ウェル）を、ライノウイルスでの感染
前にコラーゲンでコートしたウェル中で２４時間培養した。３４℃で１時間イン
キュベーションする間にライノウイルス血清型３９を細胞培養物に添加し、その
後、接種物を新鮮な培地と取り替え、培養物をさらに７２時間３４℃でインキュ
ベートした。感染後７２時間で集めた上清を、商業的に入手可能なキット（R&D
Systems）を用いて、ＥＬＩＳＡにより、サイトカインタンパク濃度に関して分
析した。ウイルス収率も、ＨＥＬＡ細胞培養物におけるミクロ滴定を用いて培養
上清から決定した（Subauste et al., supra 1995）。ｐ３８キナーゼ阻害剤で
処理した培養物において、薬剤を感染前３０分に添加した。化合物のストックを
ＤＭＳＯ中で調製し（１０ｍＭ薬剤）、−２０℃で保存した。A modification of the method described by Subauste et al. (Supra) for in vitro infection of human bronchial epithelial cells with rhinovirus was used in these studies. BEAS-2B cells (2 × 10 5 / well) were cultured for 24 hours in wells coated with collagen before infection with rhinovirus. Rhinovirus serotype 39 was added to the cell cultures during a 1 hour incubation at 34 ° C, after which the inoculum was replaced with fresh medium and the cultures were incubated at 34 ° C for a further 72 hours. The supernatant collected 72 hours post infection was used as a commercially available kit (R & D
Systems) for analysis of cytokine protein levels by ELISA. Viral yield was also determined from the culture supernatant using microtitration in HELA cell cultures (Subauste et al., Supra 1995). Drugs were added 30 minutes before infection in cultures treated with p38 kinase inhibitors. Stocks of compounds were prepared in DMSO (10 mM drug) and stored at -20 ° C.

【００３６】 ｐ３８キナーゼの検出に関して、培養物を成長因子および添加剤を含まない基
礎培地中でインキュベートして、活性化ｐ３８キナーゼの内因性レベルを減少さ
せた。細胞をライノウイルス添加後のさまざまな時点で収穫した。イムノブロッ
トによるチロシンホスホリル化ｐ３８キナーゼの検出を、商業的に入手可能なキ
ットにより分析し、製造業者の指示に従って行った（PhosphoPlus p38 MAPK Ant
ibody Kit:New England BioLabs Inc.）。 いくつかの実験においては、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ライノウイルスのかわり
にインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４株）で感染させた。培養上清を
感染後４８および７２時間に収穫し、前記のようにサイトカインに関してＥＬＩ
ＳＡにより試験した。For detection of p38 kinase, cultures were incubated in basal medium without growth factors and additives to reduce endogenous levels of activated p38 kinase. Cells were harvested at various time points after addition of rhinovirus. Detection of tyrosine phosphorylated p38 kinase by immunoblot was analyzed by a commercially available kit and performed according to the manufacturer's instructions (PhosphoPlus p38 MAPK Ant.
ibody Kit: New England BioLabs Inc.). In some experiments BEAS-2B cells were infected with influenza virus (strain A / PR / 8/34) instead of rhinovirus. Culture supernatants were harvested 48 and 72 hours post-infection and ELI for cytokines as described above.
Tested by SA.

【００３７】 細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（
ＶＲ−９５American Type Culture Collection, Rockville, MD）を１０日令の
ニワトリの卵の尿嚢中で成長させた。３７℃でインキュベーションし、４℃で２
時間半冷蔵した後、尿嚢液を収穫し、プールし、遠心分離して（１０００ｒｃｆ
；１５分；４℃）、細胞を除去した。上清を等分し、−７０℃で保存した。ウイ
ルスのストック培養物の力価は１．０×１０１０組織培養感染量／ｍｌ（ＴＣＩ
Ｄ５０）であった。Cells and viruses: Influenza A / PR / 8/34 subtype H1N1 (
VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) was grown in the urinary sacs of 10-day-old chicken eggs. Incubate at 37 ℃ and 2 at 4 ℃
After half an hour of refrigeration, allantoic fluid was harvested, pooled and centrifuged (1000 rcf
15 minutes; 4 ° C.), the cells were removed. The supernatant was aliquoted and stored at -70 ° C. The titer of the virus stock culture was 1.0 × 10 10 tissue culture infectious dose / ml (TCI
It was D 50).

【００３８】 接種法：４〜６週令のメスＢａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスをCharles Rive
r, Raleigh, NCから入手した。動物を鼻内により感染させた。ケタミン（４０ｍ
ｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋ
ｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks）を腹膜組織内注射することによりマウスを麻
酔し、ＰＢＳ中２０ｕｌに希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を接種した。動
物を感染の徴候について毎日観察した。すべての動物実験は、SmithKline Beech
am Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committeeにより認可
された。Inoculation method: Female Balb / cAnNcrlBr mice aged 4 to 6 weeks were subjected to Charles Rive.
Obtained from r, Raleigh, NC. Animals were infected intranasally. Ketamine (40m
g / kg; Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia) and xylazine (5 mg / k)
g; Miles, Shawnee Mission, Ks) was anesthetized by intraperitoneal injection into mice and inoculated with 100 TCID50 of PR8 diluted to 20 ul in PBS. Animals were observed daily for signs of infection. All animal experiments are conducted by SmithKline Beech
Approved by am Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee.

【００３９】 ウイルス滴定：感染後、さまざまな時点で、動物を屠殺し、肺を無菌的に収穫し
た。１ミクロンのガラスビーズ（Biospec Products, Bartlesville, OK）および
１ｍｌのイーグル最少栄養培地を含むバイアル中で組織を均質化した。細胞片を
１０００ｒｃｆで１５分間４℃で遠心分離することにより清澄化し、上清を連続
してMadin-Darbyイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞に関して連続して希釈した。３７℃
（５％ＣＯ２）で５日インキュベートした後、ウェルごとに５０μｌの０．５％
ヒヨコ赤血球細胞を添加し、室温で１時間後に凝集を読みとった。ウイルス力価
を、ロジスティック回帰により計算した５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）
として表す。Viral titration: At various time points after infection, animals were sacrificed and lungs were aseptically harvested. Tissues were homogenized in vials containing 1 micron glass beads (Biospec Products, Bartlesville, OK) and 1 ml Eagle's minimal nutrient medium. Cell debris was clarified by centrifugation at 1000 rcf for 15 minutes at 4 ° C. and the supernatant was serially diluted with Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells. 37 ° C
After 5 days of incubation (5% CO 2 ) 50 μl of 0.5% per well
Chick red blood cells were added and aggregation was read after 1 hour at room temperature. Viral titer was calculated by logistic regression at 50% tissue culture infectious dose (TCID 50 ).
Express as.

【００４０】 ＥＬＩＳＡ：商業的に入手可能なキットを用いて定量的ＥＬＩＳＡによりサイト
カインレベルを測定した。ＰＢＳ中組織ミンサーを用いて耳サンプルを均質化し
た。１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより細胞片を清澄化した。サ
イトカイン濃度および閾値を製造業者により記載されているようにして測定した
；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ（R&D Systems, Minneapolis, MN）。ELISA: Cytokine levels were measured by quantitative ELISA using a commercially available kit. Ear samples were homogenized using tissue mincer in PBS. Cell debris was clarified by centrifugation at 14000 rpm for 5 minutes. Cytokine concentrations and thresholds were measured as described by the manufacturer; IL-6, IFN-γ, and KC (R & D Systems, Minneapolis, MN).

【００４１】 ミエロペルオキシダーゼ検定：ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性をBradle
yら（１９８２）により記載されているようにして動力学的に測定した。簡単に
言うと、ウサギ角膜をヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＨＴＡ
Ｂ）（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）中で均質化し、これを０．５ｍリン
酸カリウム緩衝液（J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ）中に溶解した
。均質化後、サンプルを冷凍−解凍−音波処理（Cole-Parmer 8853, Cole-Parmm
er, Vernon Hills, Il）に３回付した。懸濁液を次に、１２５００×ｇで５分間
４℃で遠心分離することにより清澄化した。Ｏ−ジアニシジンジヒドロクロリド
（ＯＤＩ）０．１７５ｍｇ／ｍｌ（Sigma Chemial Co. St. Louis, Mo）の０．
００２％過酸化水素（Sigma Chemial Co. St. Louis, Mo）との反応中の吸光度
における比色変化によりＭＰＯ酵素活性を測定した。温度調節装置を備えたBeck
man Du 640分光光度計（Fullerton, Ca.）を用いて測定を行った。分析される５
０ｕｌの物質を９５０ｕｌのＯＤＩに添加し、４６０ｎｍの波長で、２分間、２
５℃で、吸光度における変化を測定した。Myeloperoxidase Assay: Myeloperoxidase (MPO) activity is Bradle
Kinetic measurements were performed as described by y et al. (1982). Briefly, rabbit corneas were treated with hexadecyltrimethyl-ammonium bromide (HTA
B) (homogenized in Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo), which was dissolved in 0.5m potassium phosphate buffer (JT Baker Scientific, Phillipsburg, NJ). After homogenization, freeze-thaw-sonicate the sample (Cole-Parmer 8853, Cole-Parmm
er, Vernon Hills, Il) three times. The suspension was then clarified by centrifugation at 12500 xg for 5 minutes at 4 ° C. O-dianisidine dihydrochloride (ODI) 0.175 mg / ml (Sigma Chemial Co. St. Louis, Mo).
MPO enzyme activity was measured by colorimetric change in absorbance during reaction with 002% hydrogen peroxide (Sigma Chemial Co. St. Louis, Mo). Beck with temperature control
The measurements were performed using a man Du 640 spectrophotometer (Fullerton, Ca.). 5 analyzed
Add 0 ul of material to 950 ul of ODI, at 460 nm wavelength for 2 minutes, 2
The change in absorbance was measured at 5 ° C.

【００４２】 全身プレチスモグラフィー：インフルエンザウイルスに感染したマウスを、内
部体積が約３５０ｍｌの全身プレチスモグラフィーボックス中に入れた。１ｍｌ
／分の偏向空気流を箱に流し、流れの変化を測定し、Buxco XAデータ取得および
呼吸分析システム（Buxco Electronics, Sharon, CT）を用いて記録した。空気
流データを記録する前に、動物をプレチスモグラフボックスに２分間順化させた
。気道測定値をＰｅｎｈ（休止の増大）として計算した。Ｐｅｎｈは気道閉塞の
指数としてすでに示され、胸膜内圧の増加と相関する。Ｐｅｎｈ計算のアルゴリ
ズムは以下の通りである：Ｐｅｎｈ＝［（呼気時間／緩和時間）−１］×（ピー
ク呼気流）／ピーク吸気流）（式中、緩和時間は吐き出される一回呼吸量の７０
％に必要な時間である）。Whole Body Plethysmography: Mice infected with influenza virus were placed in a whole body plethysmography box with an internal volume of approximately 350 ml. 1 ml
A deflected flow of air per minute per minute was passed through the box and the change in flow was measured and recorded using a Buxco XA data acquisition and respiratory analysis system (Buxco Electronics, Sharon, CT). Animals were acclimated to a plethysmograph box for 2 minutes prior to recording airflow data. Airway measurements were calculated as Penh (increased rest). Penh has already been shown as an index of airway obstruction and correlates with increased intrapleural pressure. The Penh calculation algorithm is as follows: Penh = [(expiration time / relaxation time) -1] × (peak expiratory flow) / peak inspiratory flow) (wherein relaxation time is 70 exhaled tidal volume).
% Is the time required).

【００４３】 動脈酸素飽和の測定：舌状センサーを備えたＮｏｎｉｎ獣医学用ハンドヘルドパ
ルス酸素濃度計８５００Ｖ（Nonin Medical, Inc., Plymouth MN）を用いて、一
日動脈酸素飽和％ＳｐＯ２を記載されているようにして測定した(Sidwell et al
. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476)。Measurement of Arterial Oxygen Saturation: Daily arterial oxygen saturation% SpO2 was described using a Nonin Veterinary Handheld Pulse Oximeter 8500V (Nonin Medical, Inc., Plymouth MN) equipped with a tongue sensor. As measured (Sidwell et al
1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36: 473-476).

【００４４】 結果： ｐ３８ＭＡＰキナーゼの特異的阻害剤によるサイトカイン産生の抑制： 公開されている報告と一致して、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞がライノウイルス−３９
で感染した後７２時間にＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＧＭ−ＣＳＦが検出された
（感染の多重度；ＭＯＩ１．０）（図１）。ＩＬ−１およびＴＮＦに対する中和
抗体を感染した培養物に添加することにより産生されるＩＬ−６、ＩＬ−８また
はＧＭ−ＣＳＦの量（記載せず）は減少しなかったので、ＩＬ−６、ＩＬ−８、
およびＧＭ−ＣＳＦの産生は、ライノウイルス感染に反応して産生されたＩＬ−
１またはＴＮＦにより媒介されなかった。ＨＥＬＡ単層上のＢＥＡＳ−２Ｂから
の感染上清を滴定することにより細胞の生産的感染を確認した。７２時間の培養
期間中、低いが、一貫したウイルスの複製があり、初期投入接種物より１．２２
±０．３ｌｏｇ１０ＴＣＩＤ５０増大した（ｎ＝６実験）。上皮細胞によるライ
ノウイルス誘発性サイトカイン産生におけるｐ３８キナーゼシグナル変換の役割
を調べるために、特異的ｐ３８キナーゼ阻害剤ＳＫＦ１０６９７８、化合物ＩＩ
、化合物ＩＩＩ、および不活性類似体、ＳＫＦ１０６９７８を、そのライノウイ
ルス感染ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞培養物におけるサイトカイン産生を抑制する能力に
関して試験した。化合物（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィ
ニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾールはＳＢ２０３５８０とも
称し、米国特許第５６５６６４４号において記載されている。化合物トランス−
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−
［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール（化合物ＩＩとしても
知られる）はＷＯ９７／２５０４８に記載されている。化合物４−（４−フルオ
ロフェニル）−５−［（２−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（
ピペリジン−４−イル）イミダゾール（化合物ＩＩＩとしても知られる）は米国
特許第５６５８９０３号に記載されている。化合物２−（４−メチルスルフィニ
ル）−３−［４−（２−メチルピリジル）−６，７−ジヒドロ［５Ｈ］ピロロ［
１，２−ａ］イミダゾールはＳＢ１０６９７８としても知られる。阻害剤で処理
した感染細胞から得られた培養上清中のＩＬ−８、ＩＬ−６およびＧＭ−ＣＳＦ
の濃度はすべて未処理感染培養物から得たものよりも低かった（図２）。ＩＬ−
６は抑制に対して最も感受性で、３０ｎＭもの低いＳＢ２０３５８０濃度で有意
な抑制（４０％）が観察された。ＧＭ−ＣＳＦはＳＢ２０３５８０による抑制に
対して最も感受性が低く、ＩＣ５０は約４ｕＭであった。Results: Suppression of cytokine production by specific inhibitors of p38 MAP kinase: BEAS-2B cells were infected with rhinovirus-39, consistent with published reports.
72 hours after infection with IL-6, IL-8, and GM-CSF were detected (multiplicity of infection; MOI 1.0) (FIG. 1). The amount of IL-6, IL-8 or GM-CSF (not shown) produced by adding neutralizing antibodies against IL-1 and TNF to the infected culture was not reduced, so IL-6. , IL-8,
And the production of GM-CSF is IL-produced in response to rhinovirus infection.
1 or not mediated by TNF. Productive infection of cells was confirmed by titrating the infection supernatant from BEAS-2B on HELA monolayers. Low but consistent viral replication during the 72 hour culture period, 1.22 more than the initial input inoculum
± 0.3 log 10 TCID 50 increased (n = 6 experiments). To investigate the role of p38 kinase signal transduction in rhinovirus-induced cytokine production by epithelial cells, specific p38 kinase inhibitor SKF106978, Compound II
, Compound III, and the inactive analog, SKF 106978, were tested for their ability to suppress cytokine production in rhinovirus-infected BEAS-2B cell cultures. The compound (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -5- (4-pyridyl) -imidazole, also referred to as SB203580, is described in US Pat. No. 5,656,644. Compound trans-
1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-
[(2-Methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole (also known as compound II) is described in WO 97/25048. Compound 4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-phenylamino) pyrimidin-4-yl] -1- (
Piperidin-4-yl) imidazole (also known as compound III) is described in US Pat. No. 5,658,903. Compound 2- (4-methylsulfinyl) -3- [4- (2-methylpyridyl) -6,7-dihydro [5H] pyrrolo [
1,2-a] imidazole is also known as SB106978. IL-8, IL-6 and GM-CSF in culture supernatants obtained from infected cells treated with inhibitors
Were all lower than those obtained from untreated infected cultures (Fig. 2). IL-
6 was the most sensitive to inhibition, with significant inhibition (40%) observed at SB203580 concentrations as low as 30 nM. GM-CSF was the least sensitive to inhibition by SB203580 with an IC 50 of approximately 4 uM.

【００４５】 ｐ３８キナーゼのもう一つの阻害剤、化合物ＩＩはＧＭ−ＣＳＦの抑制におい
て若干より有効であり、ＩＣ５０は約１ｕＭであった。化合物ＩＩはＩＬ−６お
よびＩＬ−８産生の抑制においてＳＢ２０３５８０に匹敵するものであった。ｐ
３８キナーゼに対する特異的結合におけるこれらの化合物の相対的効力に基づい
て予想されるように（凡例欄にデータを記載）、サイトカイン抑制は化合物ＩＩ
Ｉについて最大であり、ＩＬ−６についてＩＣ５０値＜１０ｎＭであり、一方、
ＳＫＦ１０６９７８は試験したすべての濃度で不活性であった。３種のサイトカ
インに対する任意のｐ３８キナーゼ阻害剤により得られる最大効果は、５０％か
ら７０％抑制であった。ＣＳＡＩＤによるサイトカイン産生の抑制は、標準的Ｘ
ＴＴ検定により測定されるような一般的細胞毒性によるものではなかった（試験
したすべての化合物についてＣＣ５０＞４０ｕＭ）（Roehm et al., J. of Immu
nol. Methods 142:257-265 (1991)）。 これらの化合物も標準的ＨＥＬＡ細胞抗ウイルス検定を用いて（試験したすべ
ての化合物についてＭＩＣ５０＞１０ｕＭ）(Andries et al., Journal of Viro
logy 64(3): 1117-1123(1990))、またはＲＶ−感染ＢＥＡＳ−２Ｂ培養物におけ
るウイルス収率を直接測定（記載せず）することにより評価されるような直接抗
ウイルス活性を示さなかった。Another inhibitor of p38 kinase, Compound II, was slightly more effective at suppressing GM-CSF with an IC 50 of approximately 1 uM. Compound II was comparable to SB203580 in suppressing IL-6 and IL-8 production. p
As expected based on the relative potency of these compounds in specific binding to 38 kinases (data in legend), cytokine repression is compound II
Maximum for I and IC50 values for IL-6 <10 nM, while
SKF 106978 was inactive at all concentrations tested. The maximal effect obtained with any p38 kinase inhibitor on the three cytokines was 50% to 70% inhibition. Suppression of cytokine production by CSAID is standard X
It was not due to general cytotoxicity as measured by the TT assay (CC 50 > 40 uM for all compounds tested) (Roehm et al., J. of Immu.
nol. Methods 142: 257-265 (1991)). These compounds were also tested using the standard HELA cell antiviral assay (MIC 50 > 10 uM for all compounds tested) (Andries et al., Journal of Viro.
64 (3): 1117-1123 (1990)), or does not show direct antiviral activity as assessed by direct measurement (not shown) of virus yield in RV-infected BEAS-2B cultures. It was

【００４６】 ライノウイルス感染によるｐ３８キナーゼの活性化： チロシンホスホリル化ｐ３８キナーゼの存在を、ＢＥＡＳ−２Ｂ培養物にウイ
ルスを添加した後のさまざまな時間でイムノブロットにより測定した。ＢＥＡＳ
−２Ｂ細胞のライノウイルス感染の結果、ホスホリル化ｐ３８キナーゼが増大し
、これは、用量および時間の両方に依存した。ホスホリル化ｐ３８キナーゼにお
ける増加は、ライノウイルス−３９に対する曝露後１５分には明らかで（ＭＯＩ
１０）、ウイルスの添加後３０分で極大になり、感染後６０分高いままであった
（図３）。加えて、ｐ３８キナーゼのライノウイルスにより誘発されるチロシン
ホスホリル化は用量依存性であった（図４）。細胞をウイルスの不在下で培養し
た場合、試験した時点のいずれにおいてもｐ３８キナーゼのチロシンホスホリル
化の量は増大しなかった。ｐ３８キナーゼタンパクの全レベルは、すべてのグル
ープ間で類似し、ウイルス感染により新たにタンパクが合成されることなくｐ３
８キナーゼのホスホリル化が起こることを示す（図３および４）。Activation of p38 Kinase by Rhinovirus Infection: The presence of tyrosine phosphorylated p38 kinase was measured by immunoblot at various times after addition of virus to BEAS-2B cultures. BEAS
Rhinovirus infection of −2B cells resulted in an increase in phosphorylated p38 kinase, which was both dose and time dependent. An increase in phosphorylated p38 kinase was apparent 15 minutes after exposure to rhinovirus-39 (MOI).
10), it reached a maximum 30 minutes after addition of virus and remained high for 60 minutes after infection (Fig. 3). In addition, rhinovirus-induced tyrosine phosphorylation of p38 kinase was dose-dependent (Fig. 4). When cells were cultured in the absence of virus, the amount of tyrosine phosphorylation of p38 kinase was not increased at any of the time points tested. All levels of p38 kinase protein were similar among all groups, and p3 was expressed without new protein synthesis due to viral infection.
It is shown that phosphorylation of 8 kinases occurs (FIGS. 3 and 4).

【００４７】 インビトロインフルエンザウイルス感染に関する効果： ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をインフルエンザウイス（Ａ／ＰＲ／８／３４；ＭＯＩ１
．０）に曝露すると、感染後４８−７２時間に測定されるよにうにＩＬ−８およ
びＩＬ−６が合成されるが、分泌されたタンパクレベルはライノウイルス感染に
ついて得られるよりも低かった。ライノウイルス感染細胞における観察と一致し
て、インフルエンザ感染ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をｐ３８キナーゼ阻害剤、化合物Ｉ
Ｖ、１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−
メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］イミダゾールおよび化合物Ｉ
Ｉ、１−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールで処理す
ることも、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生において有効であった。Effect on In Vitro Influenza Virus Infection: BEAS-2B cells were infected with influenza virus (A / PR / 8/34; MOI1).
． Upon exposure to 0) IL-8 and IL-6 were synthesized as measured 48-72 hours post infection, but secreted protein levels were lower than obtained for rhinovirus infection. Consistent with observations in rhinovirus-infected cells, influenza-infected BEAS-2B cells were treated with p38 kinase inhibitor, Compound I.
V, 1- (4-piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-
Methylphenyl) amino] pyrimidin-4-yl] imidazole and compound I
Treatment with I, 1-trans-4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole also produced IL-6 and IL-8. Was effective in.

【００４８】 インビボインフルエンザウイルス感染に対する効果 ５の独立した再現可能な研究により、ネズミインフルエンザ肺炎モデルにおけ
る臨床的疾患を好転させる化合物Ｖ、１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾールおよ
び化合物ＶＩ、１−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−［２−フェノキシピリミジン−４−イル］イミダゾール
についての治療的投薬の効力が示された。ＢＡＬＢ／ｃマウスに経口により一日
２回インフルエンザＡ／ＰＲ８後３−８日に投薬し、毎日体重の損失、肺機能お
よび動脈血酸素レベル％ＳｐＯ２についてモニターした。抗ウイルス剤Ｔａｍｉ
ｆｌｕを対照として用い、肺機能において４７％向上し（ｐ＜０．０１、５−１
２日）、％ｓＳｐＯ２は６４％向上し（ｐ＜０．０１ ５−１８日）、プラセボ
に対して体重損失が防止された。化合物ＶＩの最適用量は１０ｍｇ／ｋｇであり
、肺機能において３９％の向上（ｐ＜０．０１ ５−１２日）、％ＳｐＯ２にお
いて３０％の向上（ｐ＜０．０１ ５−１３日、ｐ＜０．０５ １４−１５日）
に至り、体重損失に対してもＴａｍｉｆｌｕ処理と同様の効果が得られた。１ｍ
ｇ／ｋｇの低用量においても有効性が観察された：肺機能において２７％の向上
（ｐ＜０．０１ ６−９日）、１１．６％（ｐ＜０．０１ ７−１３日）。０．
１ｍｇ／ｋｇで、本発明者らは、肺機能において１９％の向上（ｐ＜０．０５
７、８日）を観察したが、％ＳｐＯ２や体重損失については効果は見られなかっ
た。１０ｍｇ／ｋｇで、化合物ＶＩは３０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｖと同程度に有
効であった。肺ホモジネートにおけるウイルス力価およびサイトカインの評価の
ためにサンプルを集めた。肺サイトカインＩＬ−６、ＫＣ、ＩＦＮ−ガンマ、お
よびＲＡＮＴＥＳの抑制について有意でない傾向が観察された。肺ウイルス力価
に対してネガティブな効果はなかった。Effect on In Vivo Influenza Virus Infection 5 Independent and reproducible studies of compound V, 1- (4-piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl)-, which ameliorate clinical disease in a murine influenza pneumonia model. 5- (2-Methoxy-4-pyrimidinyl) imidazole and Compound VI, 1- (1,3-dihydroxyprop-2-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [2-phenoxypyrimidine-4- The efficacy of therapeutic dosing for [il] imidazole has been demonstrated. BALB / c mice were orally dosed twice daily 3-8 days after influenza A / PR8 and monitored daily for weight loss, lung function and arterial oxygen levels% SpO2. Antiviral Tami
flu was used as a control to improve lung function by 47% (p <0.01, 5-1
2 days),% sSpO 2 improved by 64% (p <0.01 5-18 days), preventing weight loss versus placebo. The optimal dose of Compound VI is 10 mg / kg with a 39% improvement in lung function (p <0.01 5-12 days) and a 30% improvement in% SpO2 (p <0.01 5-13 days, p <0.01 5-12 days). <0.05 14-15 days)
As a result, the same effect as that of Tamiflu treatment was obtained for weight loss. 1m
Efficacy was also observed at low doses of g / kg: 27% improvement in lung function (p <0.01 6-9 days), 11.6% (p <0.01 7-13 days). 0.
At 1 mg / kg, we have a 19% improvement in lung function (p <0.05).
However, no effect was observed for% SpO2 or weight loss. At 10 mg / kg, compound VI was as effective as compound V at 30 mg / kg. Samples were collected for evaluation of virus titers and cytokines in lung homogenates. A non-significant trend for suppression of lung cytokines IL-6, KC, IFN-gamma, and RANTES was observed. There was no negative effect on lung virus titer.

【００４９】 二次インフルエンザウイルス感染に対する免疫に対してネガティブな効果はない
： ２の研究において、急性ＰＲ／８（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザ感染中、化合物
ＶＩまたは化合物Ｖで処理したマウスは、１００％生存性および正常な肺機能に
より示されるように同じウイルスでの致死攻撃から防御された。すべての対照一
次感染動物は７日までに死亡した。したがって、ＣＳＡＩＤは同一源攻撃に対す
る免疫に対して効果はない。There is no negative effect on immunity to secondary influenza virus infection: In 2 studies, mice treated with Compound VI or Compound V during acute PR / 8 (H1N1) influenza infection had 100% viability. And protected from lethal challenge with the same virus as indicated by normal lung function. All control primary infected animals died by day 7. Therefore, CSAIDs have no effect on immunity to the same source attack.

【００５０】 本明細書において記載した特許および特許出願を包含するが、これに限定され
ないすべての開示は、完全に記載されているように本発明の一部として参照され
るように、それぞれの刊行物が特に、個々に表示されているように、本発明の一
部とされる。All disclosures, including but not limited to the patents and patent applications mentioned herein, are incorporated by reference in their entirety as if fully set forth. Objects are specifically part of the invention, as individually labeled.

【００５１】 前記説明はその好ましい具体例を包含する本発明を完全に開示する。本明細書
において具体的に開示した例の修正および改良は請求の範囲内である。さらに努
力することなく、当業者らは前記載事項を用いて本発明を最大限利用することが
できると考えられる。したがって、本発明における例は単に例示のためと考えら
れ、本発明の範囲を制限するものではない。排他的特性または特権が主張される
発明の例は請求の範囲に定義される。The above description fully discloses the invention including preferred embodiments thereof. Modifications and improvements of the examples specifically disclosed herein are within the scope of the claims. Without further efforts, those skilled in the art will be able to make the best use of the invention with the preceding description. Therefore, the examples in the present invention are considered to be merely illustrative and not limiting the scope of the present invention. Examples of inventions for which an exclusive property or privilege is claimed are defined in the claims.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 ライノウイルスに感染したＢＥＡＳ−２Ｂ細胞によるサイトカイ
ン産生を表す。培養上清をＢＥＡＳ−２Ｂ細胞がライノウイルス−３９に感染し
た７２時間後に集めた（ＭＯＩ１）。未感染細胞を対照とした。上清中のタンパ
ク濃度をＥＬＩＳＡ（R&D Systems）により測定した。結果は、６回の実験から
得られた濃度の平均値を表す。FIG. 1 depicts cytokine production by BEAS-2B cells infected with rhinovirus. Culture supernatants were collected 72 hours after BEAS-2B cells were infected with rhinovirus-39 (MOI1). Uninfected cells served as controls. The protein concentration in the supernatant was measured by ELISA (R & D Systems). Results represent the mean value of the concentrations obtained from 6 experiments.

【図２】 ＣＳＡＩＤによるサイトカインの抑制を表す。ライノウイルス−
３９に感染したＢＥＡＳ−２Ｂ培養物をさまざまな薬剤濃度の存在下で培養した
。感染の７２時間後に、上清中のサイトカインレベルを、市販のＥＬＩＳＡキッ
トを用いて測定した。結果を、感染した未処理培養物からの抑制（％）として表
す。感染した対照培養物中のサイトカイン濃度は４９０２ｐｂ／ｍｌＩＬ−６、
４５２０ｐｇ／ｍｌＩＬ−８、および２８ｐｇ／ｍｌＧＭ−ＣＳＦであった。FIG. 2 shows suppression of cytokines by CSAID. Rhinovirus-
BEAS-2B cultures infected with 39 were cultured in the presence of various drug concentrations. 72 hours after infection, cytokine levels in the supernatant were measured using a commercial ELISA kit. Results are expressed as% inhibition from infected untreated cultures. Cytokine concentration in infected control cultures was 4902 pb / ml IL-6,
4520 pg / ml IL-8, and 28 pg / ml GM-CSF.

【図３】 ライノウイルス感染によるｐ３８キナーゼのチロシンホスホリル
化を表す。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をライノウイルス−３９とともに表示したさまざ
まな時間インキュベートした。細胞溶解物を１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミド
ゲルにより分離し、ニトロセルロース膜に移し、ホスホリル化ｐ３９キナーゼ（
Ａ）または全ｐ３８キナーゼ（Ｂ）に対する特異的抗体でプローブした。ｐ３８
キナーゼの量をイメージアナライザーにより定量し、濃度計スキャンに基づいた
体積として表す。FIG. 3 depicts tyrosine phosphorylation of p38 kinase by rhinovirus infection. BEAS-2B cells were incubated with rhinovirus-39 for the various times indicated. Cell lysates were separated by 10% SDS-polyacrylamide gel, transferred to nitrocellulose membrane and phosphorylated p39 kinase (
A) or specific antibodies against total p38 kinase (B) were probed. p38
The amount of kinase was quantified by image analyzer and expressed as volume based on densitometer scan.

【図４】 ライノウイルス感染によるｐ３８キナーゼのチロシンホスホリル
化を表す。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をさまざまな量（ＭＯＩ）のライノウイルス−３
９とともに３０分間インキュベートした。細胞溶解物を１０％ＳＤＳ−ポリアク
リルアミドゲルにより分離し、ニトロセルロース膜に移し、ホスホリル化ｐ３８
キナーゼまたは全キナーゼに対する特異的抗体でプローブした。ｐ３８キナーゼ
の量をイメージアナライザーにより定量し、培地のみと共にインキュベートした
対照細胞と比較した全またはホスホリル化ｐ３８キナーゼの相対量として表す。FIG. 4 depicts tyrosine phosphorylation of p38 kinase upon rhinovirus infection. BEAS-2B cells were loaded with varying amounts (MOI) of rhinovirus-3
Incubated with 9 for 30 minutes. Cell lysates were separated by 10% SDS-polyacrylamide gel, transferred to nitrocellulose membrane and phosphorylated p38.
It was probed with specific antibodies against kinases or total kinases. The amount of p38 kinase was quantified by image analyzer and expressed as the relative amount of total or phosphorylated p38 kinase compared to control cells incubated with medium alone.

【図５】 化合物ＶＩ、１−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−フェノキシピリミジン−４−イル］
イミダゾールの、量の増加に伴う肺機能の向上に対する効果を表す。ＢＡＬＢ／
ｃマウスを半致死量のインフルエンザＡでの感染後３から８日に処置した。肺耐
性を全身プレチスモグラフィーを用いて定量した。FIG. 5: Compound VI, 1- (1,3-dihydroxyprop-2-yl)-
4- (4-fluorophenyl) -5- [2-phenoxypyrimidin-4-yl]
It shows the effect of imidazole on the improvement of lung function with the increase of the amount. BALB /
c mice were treated 3 to 8 days after infection with a sublethal dose of influenza A. Lung tolerance was quantified using whole body plethysmography.

【図６】 化合物Ｖ、１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾールおよび化合物Ｖ
Ｉの、インビボインフルエンザモデルにおける動物の体重損失の防止に関する効
果を表す。FIG. 6: Compound V, 1- (4-piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxy-4-pyrimidinyl) imidazole and Compound V
1 represents the effect of I on preventing animal weight loss in an in vivo influenza model.

【図７】 治療による動脈血酸素量（％ＳｐＯ２）の向上についての化合物
ＶおよびＶＩの効力を表す。ＳｐＯ２は一日のパルスオキシメトリーを用いて定
量した。FIG. 7 depicts the efficacy of compounds V and VI in improving arterial oxygen content (% SpO2) by treatment. SpO2 was quantified using one day pulse oximetry.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 27/16 27/16 31/10 31/10 31/12 31/12 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 サンドラ・ディ・グリーゴ アメリカ合衆国19468ペンシルベニア州ラ イムリック、エリオ・サークル111番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC29 DD25 EE01 4C084 AA17 AA19 AA20 MA02 MA52 MA59 ZA341 ZA591 ZB331 4C086 AA02 BC42 GA07 MA02 MA04 MA52 MA59 ZA34 ZA59 ZB33 ZB35 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (51) Int.Cl. 7 Identification Code FI Theme Code (Reference) A61P 11/06 A61P 11/06 27/16 27/16 31/10 31/10 31/12 31/12 C07D 401/04 C07D 401/04 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AU, BA, BB, BG, BR, BZ, CA, CN, CZ, DZ, EE, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MA, MG, MK, MN, MX , MZ, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, TZ, UA, US, UZ, VN, YU, ZA (72) Inventor Sandra Di Griego USA 19468 Pennsylvania State Limerick, Elio Circle No. 111 F term (reference) 4C063 AA01 BB01 CC29 DD25 EE01 4C084 AA17 AA19 AA20 MA02 MA52 MA59 ZA341 ZA591 ZB331 4C086 AA02 BC42 GA07 MA02 MA04 MA52 MA59 ZA34 ZA59 ZB33 ZB35

Claims (25)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 治療を必要とするヒトにおけるヒトライノウイルス（ＨＲＶ
）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パライ
ンフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引
き起こされる感冒または呼吸器ウイルス感染症の治療法であって、前記ヒトに有
効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法。1. A human rhinovirus (HRV) in humans in need of treatment.
), Another enterovirus, a coronavirus, an influenza virus, a parainfluenza virus, a respiratory syncytial virus, or an adenovirus, for the treatment of a cold or respiratory virus infection, said human being having an effective dose of CBSP / A method comprising administering a p38 inhibitor. 【請求項２】 呼吸器ウイルス感染が喘息を悪化させる請求項１記載の方法
。2. The method of claim 1, wherein the respiratory viral infection exacerbates asthma. 【請求項３】 呼吸器ウイルス感染が慢性気管支炎を悪化させる請求項１記
載の方法。3. The method of claim 1, wherein the respiratory viral infection exacerbates chronic bronchitis. 【請求項４】 呼吸器ウイルス感染が慢性閉塞性肺病を悪化させる請求項１
記載の方法。4. The respiratory virus infection exacerbates chronic obstructive pulmonary disease.
The method described. 【請求項５】 呼吸器ウイルス感染が中耳炎を悪化させる請求項１記載の方
法。5. The method of claim 1, wherein respiratory viral infection aggravates otitis media. 【請求項６】 呼吸器ウイルス感染が副鼻腔炎を悪化させる請求項１記載の
方法。6. The method of claim 1, wherein the respiratory viral infection aggravates sinusitis. 【請求項７】 呼吸器ウイルス感染が、中耳炎、副鼻腔炎または肺炎などの
二次細菌感染症と関連する請求項１記載の方法。7. The method of claim 1, wherein the respiratory viral infection is associated with a secondary bacterial infection such as otitis media, sinusitis or pneumonia. 【請求項８】 ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が第二の治療薬と共に投与される請
求項１〜７のいずれか一つに記載の方法。8. The method of any one of claims 1-7, wherein the CSBP / p38 inhibitor is administered with a second therapeutic agent. 【請求項９】 第二の治療薬が、リバビリン、アマンチジン、リマンチジン
、プレコナリ、ＡＧ７０８８またはＢＴＡ−１８８から選択される抗ウイルス剤
；抗ヒスタミン剤；鬱血除去剤；ステロイド剤；抗生物質；ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ
−１またはＣＯＸ−２阻害剤；ＡＳＡ、またはインドメタシンから選択される抗
炎症剤；ザマニバル（レレンザ）、オセルタミビル（タミフル）またはＲＷＪ−
２７０２０１から選択されるインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤である請求
項８記載の方法。9. The second therapeutic agent is an antiviral agent selected from ribavirin, amantidine, rimantidine, pleconari, AG7088 or BTA-188; antihistamines; decongestants; steroids; antibiotics; NSAIDs, COXs.
-1 or COX-2 inhibitor; ASA, or an anti-inflammatory agent selected from indomethacin; zamanibal (relenza), oseltamivir (tamiflu) or RWJ-
The method according to claim 8, which is an influenza neuraminidase inhibitor selected from 270201. 【請求項１０】 治療薬が、経口的、局所的（鼻内）または吸入（エアゾル
）によるか、または局所的かつ吸入により投与される請求項１〜７のいずれかに
１つに記載の方法。10. The method of any one of claims 1-7, wherein the therapeutic agent is administered orally, topically (intranasally) or by inhalation (aerosol), or topically and by inhalation. . 【請求項１１】 ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が第二の治療薬と共に投与される
請求項１０記載の方法。11. The method of claim 10, wherein the CSBP / p38 inhibitor is administered with a second therapeutic agent. 【請求項１２】 第二の治療薬が、ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤と異なる経路に
より投与される請求項１１記載の方法。12. The method of claim 11, wherein the second therapeutic agent is administered by a different route than the CSBP / p38 inhibitor. 【請求項１３】 第二の治療薬が抗ウイルス薬リバビリン、アマンチジン、
リマンチジン、プレコナリ、ＡＧ７０８８、ＢＴＡ−１８８；鬱血除去剤；ステ
ロイド剤；抗生物質；ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤、ＡＳＡ
、あるいはインドメタシンから選択される抗炎症剤；あるいはザマニバル（Ｒｅ
ｌｅｎｚａ）、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ）またはＲＷＪ−２７０２０１
から選択されるインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤である請求項１２記載の
方法。13. The second therapeutic agent is an antiviral drug ribavirin, amantidine,
Rimantidine, pleconari, AG7088, BTA-188; decongestant; steroids; antibiotics; NSAIDs, COX-1 or COX-2 inhibitors, ASA
, Or an anti-inflammatory drug selected from indomethacin; or Zananibal (Re
lenza), oseltamivir (Tamiflu) or RWJ-270201
13. The method according to claim 12, which is an influenza neuraminidase inhibitor selected from 【請求項１４】 ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が、米国特許第５７１６９７２号
、第５６８６４５５号、第５６５６６４４号、第５５９３９９２号、第５５９３
９９１号、第５６６３３３４号、第５６７０５２７号、第５５５９１３７号、第
５６５８９０３号、第５７３９１４３号、第５７５６４９９号、第５７１６９５
５号、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９９／０１４５２、
ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９９／０１１３１、ＷＯ９９／０１１３０、ＷＯ９
７／３３８８３、ＷＯ９７／３５８５６、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９８／０
６７１５、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９８／５６３７
７、ＷＯ９８／０７９６６、ＷＯ９９／０１１３６、ＷＯ９９／１７７７６、Ｗ
Ｏ９９／０１１３１、ＷＯ９９／０１１３０、ＷＯ９９／３２１２１、ＷＯ００
／２６２０９、ＷＯ９９／５８５０２、ＷＯ９９／５８５２３、ＷＯ９９／５７
１０１、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／５９９６０、ＷＯ９９／５９９５９
、ＷＯ００／１８７３８、ＷＯ００／１７１７５、ＷＯ９９／１７２０４、ＷＯ
００／２０４０２、ＷＯ９９／６４４００、ＷＯ００／０１６８８、ＷＯ００／
０７９８０、ＷＯ００／０７９９１、ＷＯ００／０６５６３、ＷＯ００／１２０
７４、ＷＯ００／１２４９７、ＷＯ００／３１０７２、ＷＯ００／３１０６３、
ＷＯ００／２３０７２、ＷＯ００／３１０６５、ＷＯ００／３５９１１、ＷＯ０
０／３９１１６、ＷＯ００／４３３８４、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ９７／３
６５８７、ＷＯ９７／４７６１８、ＷＯ９７／１６４４２、ＷＯ９７／１６４４
１、ＷＯ９７／１２８７６、ＷＯ９８／７９６６、ＷＯ９８／５６３７７、ＷＯ
９８／２２１０９、ＷＯ９８／２４７８２、ＷＯ９８／２４７８０、ＷＯ９８／
２２４５７、ＷＯ９８／５２５５８、ＷＯ９８／５２９４１、ＷＯ９８／５２９
３７、ＷＯ９８／５２９４０、ＷＯ９８／５６７８８、ＷＯ９８／２７０９８、
ＷＯ９９／００３５７、ＷＯ９８／４７８９２、ＷＯ９８／４７８９９、ＷＯ９
９／０３８３７、ＷＯ９９／０１４４１、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ９９／０
３４８４、ＷＯ９５／０９８５３、ＷＯ９５／０９８５１、ＷＯ９５／０９８４
７、ＷＯ９５／０９８５２、ＷＯ９２／１２１５４、ＷＯ９４／１９３５０、Ｗ
Ｏ９９／１５１６４、ＷＯ９８／５０３５６、ＤＥ１９８４２８３３、またはＪ
Ｐ２０００８６６５７に開示されている化合物から選択される請求項１記載の方
法。14. A CSBP / p38 inhibitor is disclosed in US Pat. Nos. 5,716,972, 5,686,455, 5,656,644, 5,593,992, 5593.
No. 991, No. 5663334, No. 5670527, No. 5559137, No. 5658903, No. 5739143, No. 5756499, No. 571695.
5, WO98 / 25619, WO97 / 25048, WO99 / 01452,
WO97 / 25047, WO99 / 01131, WO99 / 01130, WO9
7/33883, WO97 / 35856, WO97 / 35855, WO98 / 0
6715, WO98 / 07425, WO98 / 28292, WO98 / 5637
7, WO98 / 07966, WO99 / 01136, WO99 / 17776, W
O99 / 01131, WO99 / 01130, WO99 / 32121, WO00
/ 26209, WO99 / 58502, WO99 / 58523, WO99 / 57
101, WO99 / 61426, WO99 / 59960, WO99 / 59959
, WO00 / 18738, WO00 / 17175, WO99 / 17204, WO
00/20402, WO99 / 64400, WO00 / 01688, WO00 /
07980, WO00 / 07991, WO00 / 06563, WO00 / 120
74, WO00 / 12497, WO00 / 31072, WO00 / 31063,
WO00 / 23072, WO00 / 31065, WO00 / 35911, WO0
0/39116, WO00 / 43384, WO00 / 41698, WO97 / 3
6587, WO97 / 47618, WO97 / 16442, WO97 / 1644
1, WO97 / 12876, WO98 / 7966, WO98 / 56377, WO
98/22109, WO98 / 24782, WO98 / 24780, WO98 /
22457, WO98 / 52558, WO98 / 52941, WO98 / 529
37, WO98 / 52940, WO98 / 56788, WO98 / 27098,
WO99 / 00357, WO98 / 47892, WO98 / 47899, WO9
9/03837, WO99 / 01441, WO99 / 01449, WO99 / 0
3484, WO95 / 09853, WO95 / 09851, WO95 / 0984
7, WO95 / 09852, WO92 / 12154, WO94 / 19350, W
O99 / 15164, WO98 / 50356, DE19842843, or J
A method according to claim 1 selected from the compounds disclosed in P200086657. 【請求項１５】 化合物が、１−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル
）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イ
ル）イミダゾール、またはその医薬上許容される塩である請求項１または１４記
載の方法。15. The compound is 1- (1,3-dihydroxyprop-2-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-phenoxypyrimidin-4-yl) imidazole, or a pharmaceutical thereof. The method according to claim 1 or 14, which is an acceptable salt. 【請求項１６】 化合物が、トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４
−イル］イミダゾール；１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；または（４−フ
ルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−イミダゾールである請求項１または１４記載の方法。16. The compound is trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidine-4.
-Yl] imidazole; 1- (4-piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxy-4-pyrimidinyl) imidazole; or (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinyl) The method according to claim 1 or 14, which is phenyl) -5- (4-pyridyl) -imidazole. 【請求項１７】 化合物が、ＶＸ−７４５、ＲＷＪ６７６５７、ＲＷＪ−６
８３５４、ＺＭ３３６３７２、ＳＵ４９８４またはＲＰＲ−２００７６５Ａであ
る請求項１または１４記載の方法。17. The compound is VX-745, RWJ67657, RWJ-6.
The method according to claim 1 or 14, which is 8354, ZM336372, SU4984 or RPR-200765A. 【請求項１８】 それを必要とするヒトにおいてインフルエンザ誘発性肺炎
を治療する方法であって、前記ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与す
ることを含む方法。18. A method of treating influenza-induced pneumonia in a human being in need thereof, said method comprising administering to said human an effective amount of a CBSP / p38 inhibitor. 【請求項１９】 ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が第二の治療薬と共に投与される
請求項１８記載の方法。19. The method of claim 18, wherein the CSBP / p38 inhibitor is administered with a second therapeutic agent. 【請求項２０】 第二の治療薬が、抗ウイルス剤リバビリン、アマンチジン
、リマンチジン、プレコナリ、ＡＧ７０８８、ＢＴＡ−１８８；抗ヒスタミン剤
；鬱血除去剤；ステロイド剤；抗生物質；ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ
−２阻害剤、ＡＳＡあるいはインドメタシンから選択される抗炎症剤；あるいは
ザマニバル（レレンザ）、オセルタミビル（タミフル）またはＲＷＪ−２７０２
０１から選択されるインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤である請求項１９記
載の方法。20. The second therapeutic agent is an antiviral agent ribavirin, amantidine, rimantidine, pleconari, AG7088, BTA-188; antihistamine; decongestant; steroid; antibiotic; NSAID, COX-1 or COX.
-2 inhibitor, an anti-inflammatory agent selected from ASA or indomethacin; or zamanibal (relenza), oseltamivir (tamiflu) or RWJ-2702
The method according to claim 19, which is an influenza neuraminidase inhibitor selected from 01. 【請求項２１】 治療薬が、経口的、局所的（鼻内）または吸入により（エ
アゾル）、または局所的かつ吸入により投与される請求項１８記載の方法。21. The method of claim 18, wherein the therapeutic agent is administered orally, topically (intranasally) or by inhalation (aerosol), or topically and by inhalation. 【請求項２２】 第二の治療薬がＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤と異なる経路によ
り投与される請求項２１記載の方法。22. The method of claim 21, wherein the second therapeutic agent is administered by a different route than the CSBP / p38 inhibitor. 【請求項２３】 ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤が、米国特許第５７１６９７２号
、第５６８６４５５号、第５６５６６４４号、第５５９３９９２号、第５５９３
９９１号、第５６６３３３４号、第５６７０５２７号、第５５５９１３７号、第
５６５８９０３号、第５７３９１４３号、第５７５６４９９号、第５７１６９５
５号、ＷＯ９８／２５６１９、ＷＯ９７／２５０４８、ＷＯ９９／０１４５２、
ＷＯ９７／２５０４７、ＷＯ９９／０１１３１、ＷＯ９９／０１１３０、ＷＯ９
７／３３８８３、ＷＯ９７／３５８５６、ＷＯ９７／３５８５５、ＷＯ９８／０
６７１５、ＷＯ９８／０７４２５、ＷＯ９８／２８２９２、ＷＯ９８／５６３７
７、ＷＯ９８／０７９６６、ＷＯ９９／０１１３６、ＷＯ９９／１７７７６、Ｗ
Ｏ９９／０１１３１、ＷＯ９９／０１１３０、ＷＯ９９／３２１２１、ＷＯ００
／２６２０９、ＷＯ９９／５８５０２、ＷＯ９９／５８５２３、ＷＯ９９／５７
１０１、ＷＯ９９／６１４２６、ＷＯ９９／５９９６０、ＷＯ９９／５９９５９
、ＷＯ００／１８７３８、ＷＯ００／１７１７５、ＷＯ９９／１７２０４、ＷＯ
００／２０４０２、ＷＯ９９／６４４００、ＷＯ００／０１６８８、ＷＯ００／
０７９８０、ＷＯ００／０７９９１、ＷＯ００／０６５６３、ＷＯ００／１２０
７４、ＷＯ００／１２４９７、ＷＯ００／３１０７２、ＷＯ００／３１０６３、
ＷＯ００／２３０７２、ＷＯ００／３１０６５、ＷＯ００／３９１１６、ＷＯ０
０／４３３８４、ＷＯ００／４１６９８、ＷＯ９７／３６５８７、ＷＯ９７／４
７６１８、ＷＯ９７／１６４４２、ＷＯ９７／１６４４１、ＷＯ９７／１２８７
６、ＷＯ９８／７９６６、ＷＯ９８／５６３７７、ＷＯ９８／２２１０９、ＷＯ
９８／２４７８２、ＷＯ９８／２４７８０、ＷＯ９８／２２４５７、ＷＯ９８／
５２５５８、ＷＯ９８／５２９４１、ＷＯ９８／５２９３７、ＷＯ９８／５２９
４０、ＷＯ９８／５６７８８、ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９９／００３５７、
ＷＯ９８／４７８９２、ＷＯ９８／４７８９９、ＷＯ９９／０３８３７、ＷＯ９
９／０１４４１、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ９９／０３４８４、ＷＯ９５／０
９８５３、ＷＯ９５／０９８５１、ＷＯ９５／０９８４７、ＷＯ９５／０９８５
２、ＷＯ９２／１２１５４、ＷＯ９４／１９３５０、ＷＯ９９／１５１６４、Ｗ
Ｏ９８／５０３５６、ＤＥ１９８４２８３３、またはＪＰ２０００８６６５７に
開示されている化合物から選択される請求項１８から２２のいずれか一つに記載
の方法。23. CSBP / p38 inhibitors are disclosed in US Pat. Nos. 5,716,972, 5,686,455, 5,656,644, 5,593,992, 5593.
No. 991, No. 5663334, No. 5670527, No. 5559137, No. 5658903, No. 5739143, No. 5756499, No. 571695.
5, WO98 / 25619, WO97 / 25048, WO99 / 01452,
WO97 / 25047, WO99 / 01131, WO99 / 01130, WO9
7/33883, WO97 / 35856, WO97 / 35855, WO98 / 0
6715, WO98 / 07425, WO98 / 28292, WO98 / 5637
7, WO98 / 07966, WO99 / 01136, WO99 / 17776, W
O99 / 01131, WO99 / 01130, WO99 / 32121, WO00
/ 26209, WO99 / 58502, WO99 / 58523, WO99 / 57
101, WO99 / 61426, WO99 / 59960, WO99 / 59959
, WO00 / 18738, WO00 / 17175, WO99 / 17204, WO
00/20402, WO99 / 64400, WO00 / 01688, WO00 /
07980, WO00 / 07991, WO00 / 06563, WO00 / 120
74, WO00 / 12497, WO00 / 31072, WO00 / 31063,
WO00 / 23072, WO00 / 31065, WO00 / 39116, WO0
0/43384, WO00 / 41698, WO97 / 36587, WO97 / 4
7618, WO97 / 16442, WO97 / 16441, WO97 / 1287
6, WO98 / 7966, WO98 / 56377, WO98 / 22109, WO
98/24782, WO98 / 24780, WO98 / 22457, WO98 /
52558, WO98 / 52941, WO98 / 52937, WO98 / 529
40, WO98 / 56788, WO98 / 27098, WO99 / 00357,
WO98 / 47892, WO98 / 47899, WO99 / 03837, WO9
9/01441, WO99 / 01449, WO99 / 03484, WO95 / 0
9853, WO95 / 09851, WO95 / 09847, WO95 / 0985
2, WO92 / 12154, WO94 / 19350, WO99 / 15164, W
23. A method according to any one of claims 18 to 22 selected from the compounds disclosed in O98 / 50356, DE19842843 or JP200086657. 【請求項２４】 １−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−４−（
４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）イミダ
ゾール、またはその医薬上許容される塩である請求項１８記載の方法。24. 1- (1,3-dihydroxyprop-2-yl) -4- (
The method according to claim 18, which is 4-fluorophenyl) -5- (2-phenoxypyrimidin-4-yl) imidazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２５】 化合物が、トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４
−イル］イミダゾール；１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；または（４−フ
ルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−イミダゾールである請求項１８記載の方法。25. The compound is trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidine-4.
-Yl] imidazole; 1- (4-piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxy-4-pyrimidinyl) imidazole; or (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinyl) 19. The method of claim 18, which is phenyl) -5- (4-pyridyl) -imidazole.
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