【０００１】
発明の分野
本発明は、ＣＳＢＰ／ｐ３８が媒介する炎症により促進される咳に関連した疾患の治療におけるＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
肺または肺の気道の炎症応答は、血管接着分子（ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチン）の発現および好中球化学走性を促進するＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのごときマクロファージおよび上皮由来のサイトカイン、あるいはＩＬ−８のごときケモカインにより協奏されて、破壊的なオキシダントおよびプロテアーゼを生じると考えられている（Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １６０：Ｓ１−Ｓ７９ （１９９９））。
【０００３】
炎症サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−５）およびケモカイン（ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン）は慢性気道炎症を調節あるいは支持しうる（Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ５０：５１５−５９６ （１９９８））。気道炎症の多くの潜在的なメディエイタの産生および作用は、ストレスにより誘導されるＭＡＰキナーゼまたはｐ３８キナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰＫ）カスケードに依存することが示されている（Ｆｏｌｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７：３２９６−３３０１ （１９９７））。種々の炎症メディエイタがｐ３８ ＭＡＰＫを活性化し、ついで、それが、他のキナーゼまたは転写因子を包含するＭＡＰＫシステムの下流標識を活性化し、かくして、肺における増幅された炎症プロセスのためのポテンシャルを作り出す。
【０００４】
このカスケードにより作り出される生化学的プロセスを妨害することにより、ＣＳＰＢ／ｐ３８の阻害剤を用いた介在のための有効かつ新規な用途が示される。本発明は、気道において好酸球が増加した、あるいは気道における炎症を有する、そして咳をしている哺乳動物における咳過剰活性の、予防を含む治療に関する新たな知見に指向される。
【０００５】
発明の概要
本発明は、気道炎症に関連した咳過剰活性および／または咳の、予防を包含する治療を要する哺乳動物における気道炎症に関連した咳過剰活性および／または咳の予防を包含する治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
また本発明は、炎症により促進される咳に関連した疾患の、予防を包含する治療を要する哺乳動物における炎症により促進される咳に関連した疾患の予防を包含する治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
また本発明は、好酸球性気管支炎および咳バリアント喘息（ｃｏｕｇｈ ｖａｒｉａｎｔ ａｓｔｈｍａ）におけるＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０００６】
発明の詳細な説明
ＩＬ−１、ＴＮＦ、および他のサイトカインは広範な細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範な疾病状態および症状の重要かつクリティカルな炎症メディエイタである。かくして、これらのサイトカインの阻害は多くのこれらの疾病状態の制御、軽減および改善において有益である。
【０００７】
詳細には、本発明は、気道における好酸球性炎症（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）および咳の予防を包含する治療に指向される。また本発明は、適切な場合には、好酸球性気管支炎（喘息とは異なる）の予防を包含する治療、および咳バリアント喘息の予防を包含する治療に指向される。これらの疾患は、喘息（感染により誘導される）を悪化させるウイルス感染、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎のごとき他の呼吸器疾患に対して二次的である気道において誘導される炎症の治療に指向される。煙に関連した気道炎症に関連して治療される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎のごとき二次的細菌感染に関連するものであってもよい。
【０００８】
咳過剰または炎症により促進される咳に関連した疾患は、好酸球の活性の直接的結果であってもよく、あるいはそれに関連したものであってもよい。それは、これらの現象を媒介しうる特定のサイトカインの産生のブロックの結果であってもよく、あるいはそれに関連したものであってもよい。
【０００９】
本明細書の用語、治療は、かかる気道炎症および／または咳に感受性のありうる治療群における使用のための予防を包含しうる。それは、患者の徴候を軽減し、徴候を改善し、重篤度を低下させ、罹病率を低下させ、あるいは症状の他の変化を誘導しうるものであり、治療効果を改善するものである。
【００１０】
サイトカイン抑制的抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）によるサイトカインの阻害に関する作用機構は当該分野においてよく知られている。本発明は、ＣＳＡＩＤ阻害剤が気道の好酸球性炎症および咳の治療に有用であるということを示すであろう。
【００１１】
臨床的には、好酸球性気管支炎は慢性の咳および好酸球性の痰として現れるが、喘息において見られる気道機能の異常を伴わない。好酸球性の痰を伴わない患者における咳とは対照的に、咳は吸入されたコルチコステロイドのごとき抗炎症治療薬に応答する（Ｎｉｉｍｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｕｇｈ ｖａｒｉａｎｔ ａｓｔｈｍａ， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ． １１（５）：１０６４−９， （１９９８））。
【００１２】
咳バリアント喘息の患者は以下の判断基準を有していてもよい：（１）喘息を有すると診断されたことがない；（２）少なくとも３週間の期間で咳を訴える；（３）喘鳴、短い呼吸、あるいは胸部緊張感を訴えない；（４）身体試験は正常な結果である；（５）肺活量測定の結果が正常または正常に近い；（６）気管支刺激攻撃試験の間に気管支の過剰応答性の証拠がある；ならびに（７）喘息薬物適用に対して好ましい応答をする（Ｉｒｗｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ａｎｄ １ ｗｅｅｋ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ａｎｄ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃｏｕｇｈ−ｖａｒｉａｎｔ ａｓｔｈｍａ （Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． １５７（１７）：１９８１−１９８７， （１９９７））。
【００１３】
コデインまたはデキストロメトロファンのごとき慣用的な抗咳剤とは異なり、ｐ３８キナーゼ阻害剤は直接的な抗咳活性は有しないが、気道好酸球増加症を軽減し、咳過剰状態を正常化させると思われる。それゆえ、ｐ３８阻害剤の使用は余分な咳または咳過剰状態を軽減し、正常レベルに戻すので、その後、慣用的な薬剤および／または治療薬で適切に治療できる。ｐ３８阻害剤の使用は、他に存在する疾病または治療により咳の応答、特に非生産的な咳が増加した患者のメンテナンスを可能にする。このような増加した咳の応答は、この革新的な抗炎症治療薬の使用により調節され、あるいは軽減されうる。
【００１４】
適当なＣＳＡＩＤ化合物は当該分野においてよく知られており、ＣＢＳＰ／ｐ３８阻害を調べるためのアッセイも、下記の特許または特許出願に開示されたアッセイを用いて容易に行なうことができる。例えば、米国特許 ＵＳ ５，７１６，９７２， ＵＳ ５，６８６，４５５， ＵＳ ５，６５６，６４４， ＵＳ ５，５９３，９９２， ＵＳ ５，５９３，９９１， ＵＳ ５，６６３，３３４， ＵＳ ５，６７０，５２７， ＵＳ ５，５５９，１３７， ５，６５８，９０３， ＵＳ ５，７３９，１４３， ＵＳ ５，７５６，４９９， および ＵＳ ５，７１６，９５５； 国際公開 ＷＯ ９８／２５６１９， ＷＯ ９７／２５０４８， ＷＯ ９９／０１４５２， ＷＯ ９７／２５０４７， ＷＯ ９９／０１１３１， ＷＯ ９９／０１１３０， ＷＯ ９７／３３８８３， ＷＯ ９７／３５８５６， ＷＯ ９７／３５８５５， ＷＯ ９８／０６７１５， ＷＯ ９８／０７４２５， ＷＯ ９８／２８２９２， ＷＯ ９８／５６３７７， ＷＯ ９８／０７９６６， ＷＯ ９９／０１１３６， ＷＯ ９９／１７７７６， ＷＯ ９９／０１１３１， ＷＯ ９９／０１１３０， ＷＯ ９９／３２１２１， ＷＯ ００／２６２０９， ＷＯ ９９／５８５０２， ＷＯ ９９／５８５２３， ＷＯ ９９／５７１０１， ＷＯ ９９／６１４２６， ＷＯ ９９／５９９６０， ＷＯ ９９／５９９５９， ＷＯ ００／１８７３８， ＷＯ ００／１７１７５， ＷＯ ９９／１７２０４， ＷＯ ００／２０４０２， ＷＯ ９９／６４４００， ＷＯ ００／０１６８８， ＷＯ ００／０７９８０， ＷＯ ００／０７９９１， ＷＯ ００／０６５６３， ＷＯ ００／１２０７４， ＷＯ ００／１２４９７， ＷＯ ００／３１０７２， ＷＯ ００／３１０６３， ＷＯ ００／２３０７２， ＷＯ ００／３１０６５， ＷＯ ００／３５９１１， ＷＯ ００／３９１１６， ＷＯ ００／４３３８４， ＷＯ ００／４１６９８， ＷＯ ９７／３６５８７， ＷＯ ９７／４７６１８， ＷＯ ９７／１６４４２， ＷＯ ９７／１６４４１， ＷＯ ９７／１２８７６， ＷＯ ９８／７９６６， ＷＯ ９８／５６３７７， ＷＯ ９８／２２１０９， ＷＯ ９８／２４７８２， ＷＯ ９８／２４７８０， ＷＯ ９８／２２４５７， ＷＯ ９８／５２５５８， ＷＯ ９８／５２９４１， ＷＯ ９８／５２９３７， ＷＯ ９８／５２９４０， ＷＯ ９８／５６７８８， ＷＯ ９８／２７０９８， ＷＯ ９９／００３５７， ＷＯ ９８／４７８９２， ＷＯ ９８／４７８９９， ＷＯ ９９／０３８３７， ＷＯ ９９／０１４４１， ＷＯ ９９／０１４４９， ＷＯ ９９／０３４８４， ＷＯ ９５／０９８５３， ＷＯ ９９／１５１６４， ＷＯ ９８／５０３５６， ＷＯ ９５／０９８５１， ＷＯ ９５／０９８４７， ＷＯ ９５／０９８５２， ＷＯ ９２／１２１５４， ＷＯ ９４／１９３５０， ＤＥ １９８４２８３３， ＪＰ ２０００ ８６６５７， ならびに Ｄｅ Ｌａｓｚｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ ８ （１９９８） ２６８９−２６９４を参照し、それらの開示を参照により本明細書に記載されているものとする。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、ＷＯ９９／０１１３１に含まれているものを包含し、典型的な属を以下に説明する。本発明における使用に好ましい化合物はＷＯ９９／６１４２６ Ｓｃｉｏｓ， Ｉｎｃ．に開示されたものであり、ＶＸ−７４５（５−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１，７，８ａ−トリアザ−ナフタレン−６−オンとしても知られる）として知られる化合物を含むＷＯ９８／２７０９８に開示された化合物、ＷＯ９８／４７８９９に開示されたＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ の化合物 ＲＷＪ−６８３５４、ＲＰＲ の化合物 ＲＰＲ−２００７６５Ａ、ＷＯ９９／１５１６４に開示されたｔｈｅ Ｚｅｎｅｃａ の化合物 ＺＭ ３３６３７２、ＷＯ９８／５０３５６に開示されたＳｕｇｅｎの化合物ＳＵ ４９８４である。種々のｐ３８キナーゼ阻害剤のレビューはＢｏｅｈｍ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １０（１）：２５−３７ （２０００）に開示されている。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は下式：
【化１】
［式中、Ｒ１は４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル、またはキナゾリン−４−イル環であり、該環はＹ−Ｒａで置換されており、さらに、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ−ヘテロサイクリル環（該環は５ないし７員環であり、酸素、イオウまたはＮＲ１５、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＲｂまたはＮＨＲａから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい）から選択されるさらなる独立した置換基で置換されていてもよく；
Ｙは酸素またはイオウであり；
Ｒ４はフェニル、ナフチル−１−イルまたはナフチル−２−イル、またはヘテロアリールであり、それらは１個または２個の置換基により置換されていてもよく、それらの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル置換基である場合にはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ１２、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０であり、他の置換位置にある場合にはハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｚ）ＯＲ３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ’’ＣＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＯＲ３、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ’’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ３、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ３または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ’’ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｚは酸素またはイオウであり；
ｎは１ないし１０の値を有する整数であり；
ｍは０、または整数１または２であり；
ｍ’は１または２の値を有する整数であり；
ｍ’’は０、または１ないし５の値を有する整数であり；
ｖは０、または１または２の値を有する整数であり；
Ｒ２は−Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ２２）であり；
Ａは置換されていてもよいアリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリール環であるか、あるいはＡは置換Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｒａはアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキルであり、これらの部分のそれぞれは置換されていてもよく；
Ｒ３はヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキルまたはＲ８であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ７Ｒ１７であるが、ＳＮＲ７Ｒ１７であるＳＲ５およびＳＯＨであるＳＯＲ５は除かれ；
Ｒ６は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ１−１０アルカノイルであり；
Ｒ７およびＲ１７はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ１７はそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ１５から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよく；
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり；ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここにこれらの部分は置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素またはＲ１６であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は酸素、イオウまたはＮＲ９から選択されるさらなる１個の異種原子を含んでいてもよく；
Ｒ１５はＲ１０またはＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１８はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルである］で示される。
【００１７】
Ｒ２は置換アルキル誘導体である。この鎖中の第１のメチレン炭素が第３級炭素であり、それが１個の水素部分を有するであろうことが認識される。このメチレン基は２個のさらなる置換基、Ｒ２２部分およびＡ部分を有し、−Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ２２）となるであろう。ＡおよびＲ２２の両方ともが未置換Ｃ１−１０アルキル部分であってはならない。
【００１８】
好ましい具体例において、Ｒ２は−Ｃ（ＡＡ１）（Ａ）部分であり、ここにＡＡ１はＲ２２部分であるが、特別にはアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）であり、それを本明細書でさらに説明する。
【００１９】
適当には、Ａは置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であるか、あるいはＡは置換Ｃ１−１０アルキル部分である。
【００２０】
Ａがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環である場合、環は、Ｃ１−１０アルキル；ハロゲン；ＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ１１；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ１３Ｒ１４、特にアミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ｍが０、１または２である（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ１８；ＳＨ；ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ３（ＮＨＣＯ（Ｃ１−１０アルキル）のような）；またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ８（ＮＨＳＯ２（Ｃ１−１０アルキル）のような）により１ないし３回独立して置換されていてもよい。
適当には、ｔは０、または１ないし４の整数である。
【００２１】
Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、それはＲ２２の置換に関して後で定義するものと同じである。
Ａが置換されていてもよいヘテロサイクリル環である場合、好ましくは環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環である。
Ａが置換されていてもよいアリール部分である場合、好ましくはそれはフェニル環である。
Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、それは定義のセクションにおいて後で定義されるものと同じである。
【００２２】
Ａが置換Ｃ１−１０アルキル部分である場合、アルキル鎖は直鎖または分枝状であってよい。鎖は独立して１回またはそれ以上、好ましくは１回ないし３回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈのごときハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ１１；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０、１または２）；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１；ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；またはＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０により置換されている。
【００２３】
好ましくは、ＡはＣ３−７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはＣ１−２アルキル、すなわち、メチレンまたはエチレン部分であり、より好ましくは上記基の１つにより置換されたメチレン部分である。
好ましくは、ＡがＣ１−１０アルキルである場合、それは、Ｒ１１が水素、アリールまたはアリールアルキルであるＯＲ１１；ＮＲ１３Ｒ１４；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；またはＣ（Ｚ）ＯＲ１１により置換されている。
より好ましくは、ＡはＯＲ１１により置換されており、Ｒ１１は水素である。
【００２４】
適当には、Ｒ２２はＣ１−１０アルキル鎖であり、該鎖は直鎖状または分枝状であってよく、独立して１回またはそれ以上、好ましくは１回ないし３回、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈのごときハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ１１；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８；Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；ＯＣ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１；Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；Ｎ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１；Ｃ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１；ＮＲ２３Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４；ＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４；ＮＲ２３Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０；置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；または置換されていてもよいヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック部分上に存在してもよい置換基は本明細書において後で定義されるものである。
【００２５】
第１番目の結合基としての炭素を含むＲ２２置換基、すなわち、Ｃ（Ｚ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１がアルキル鎖中の唯一の炭素であってもよいことに留意する。それゆえ、Ｒ２２基は、例えば、カルボキシ、アルデヒド、またはアミドであってもよく、あるいはメチレン単位の置換基、例えばカルバモイルメチルまたはアセトアミドメチルであってもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ２２はＣ１−６未置換または置換アルキル基、例えばＣ１−３アルキレン、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル、あるいは上記部分の１つにより置換されたメチレンまたはエチレン部分であり、あるいは上記のごとく、炭素を含む置換基はカルボキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４のごときアルキル鎖の第１番目のメチレン単位に関する置換基であってもよく、あるいはＲ２２は置換されていてもよいアリール基、例えば、ベンジルまたはフェネチルであってもよい。換言すると、Ｒ２２は置換されていてもよいアルキル基であり得、あるいはＲ２２はＣ（Ｚ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、またはＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１でありうる。
【００２７】
好ましくは、Ｒ２２はＣ１−６未置換または置換アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン部分、より好ましくはメチレンである。
好ましくは、該アルキル鎖はＯＲ１１により置換されており、好ましくはＲ１１は水素、アリールまたはアリールアルキル；Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８であり、ｍは０であり、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであるか、あるいは置換されていてもよいアリール、すなわちベンジルまたはフェネチル部分である。
より好ましくは、Ｒ２２はフェニル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２−Ｏ−アリールである。
好ましくは、Ｒ１１が水素であるＣ１−６アルキルＯＲ１１中のように、ＡおよびＲ２２の一方または両方がヒドロキシ基を含み、すなわちＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００２８】
適当には、ＡＡ１がアミノ酸の（Ｒ）側鎖残基である場合、それはＣ１−６アルキル基であり、直鎖状または分枝状であってよい。これは構造Ｒ−Ｃ（Ｈ）（ＣＯＯＨ）（ＮＨ２）のコアアミノ酸のＲ基を意味する。Ｒ残基は、例えば、アラニンのＣＨ３、バリンの（ＣＨ３）２ＣＨ−、ロイシンの（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２、フェニルアラニンのフェニル−ＣＨ２−、メチオニンのＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−等である。すべての一般的に認識されている第１級アミノ酸はこの群に包含され、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、および蛋白中には見出されない他の天然アミノ酸、例えば、ベータ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジェンコール酸、およびβ−シアノアラニン、あるいは他の天然非−哺乳動物アミノ酸等が挙げられる。
好ましくは、ＡＡ１はフェニルアラニンまたはアラニンの残基である。
好ましくは、Ａはヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキルであり、Ｒ２２はＣ１−１０アルキルまたはヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００２９】
さらなる定義に関しては、ＷＯ９９／０１１３１またはＷＯ９９／０１１３６中の記載参照。
【００３０】
本発明において使用される好ましい化合物は１−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）イミダゾール、またはその医薬上許容される塩である。
本発明における使用に適した他の化合物はｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール； １−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール； または （４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾールを包含するが、これらに限らない。
【００３１】
使用量および用量は上で引用した文献に開示されているのと同じである。例えば、１９９８年５月２６日付与のＡｄａｍｓらの米国特許第５７５６４９９号参照。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するためには、通常、それを標準的な製薬慣習にしたがって医薬組成物として処方する。
本明細書に開示されたすべての方法（または式（Ｉ）の化合物および他のＣＳＡＩＤ化合物）に関し、適当には、１日の経口投与規則は体重１ｋあたり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０．２ないし３０ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は体重１ｋあたり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０．２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇであろう。１日の局所投与規則は、好ましくは０．１ｍｇないし１５０ｍｇを１日１ないし４回、好ましくは２または３回投与されるであろう。１日の吸入投与規則は、好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇであろう。
【００３２】
本発明のＣＳＡＩＤの新規使用を、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカインの阻害を要するヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関連して行なってもよい。
【００３３】
ＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤を、一般的に許容されている抗咳剤、例えばコデインおよびデキストロメトロファン；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト；非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標））、デスカルボエトキシロラタジン（ＤＣＬ）、フェクソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））および塩酸セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標））等；シテロイド剤、例えばデキサメタソン、プレドニソンまたはプレニソロン等；種々の抗生物質、例えばキノロン類、セファロスポリン類、β−ラクタマーゼ阻害剤等；抗炎症剤、例えばＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤、ＡＳＡまたはインドメタシン等のごとき第２の治療薬とともに投与してもよい。
【００３４】
上記薬剤を即時放出性のものとして、あるいは延長的放出剤形として投与してもよく、いずれの場合にも適当なＣＳＡＩＤ化合物とともに、あるいは別個に投与できることが認識される。組成物をＣＳＡＩＤ剤と逐次投与してもよく、組み合わせて投与してもよく、同時投与してもよい。第２の薬剤の投与経路はＣＳＡＩＤ剤とは異なっていてもよく、それゆえ、投与スケジュールは多様でありうる。
【００３５】
セチリジンＨＣｌの製造および投与は米国特許第 ４，５２５，３５８ 号に記載されており； フェクソフェナジンの製造および投与は米国特許第 ４，５２４，１２９； ５，３７５，６９３； ５，５７８，６１０； ５，８５５，９１２； ５，９３２，２４７； および ６，０３７，３５３ 号に記載されている。ロラタジンおよびＤＣＬの製造および投与は米国特許第 ４，２８２，２３３； ４，３７１，５１６； ４，６５９，７１６； ４，８６３，９３１； ５，３１４，６９７； および ５，５９５，９９７ 号に記載されている。
ザマニバルの投与は米国特許第 ４，６２７，４３２； ４，７７８，０５４； ４，８１１，７３１； ５，０３５，２３７； ５，３６０，８１７； および ５，６４８，３７９ 号に開示されている。オセルタミビルの投与は米国特許第 ５，７６３，４８３； ５，８６６，６０１； および ５，９５２，３７５号に開示されている。
【００３６】
ＣＳＰＢ／ｐ３８阻害剤を全身的または非全身的に投与してもよく、例えば、経口投与、ブッカル投与、局所的（鼻腔内）投与または吸入（エアロゾル）により、あるいは局所投与および吸入の両方で投与してもよい、
上記のごとく、第２の治療薬をいずれの適当な手段により投与してもよく、非経口投与、坐薬が含まれ、投与手段は同じ経路による必要はなく、同時である必要もない。
【００３７】
本明細書の用語「局所的」は非全身的投与を包含する。この用語は、化合物を外部から皮膚または頬腔に適用すること、および／またはかかる化合物を耳、目および鼻の中に滴下することを包含する。
本明細書の用語「全身的」は経口投与、腹腔内投与および筋肉内投与、皮下、直腸内または膣内投与をいう。
【００３８】
ＣＳＢＰ／ｐ３８の最適な投与量および個々の投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者により決定されるであろうし、かかる最適値を慣用的方法により決定できることが当業者により認識されよう。治療の最適コース、すなわち、一定日数における１日のＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤の投与回数は慣用的な治療決定試験のコースを用いて当業者により確認されうることも当業者により理解されよう。
【００３９】
生物学的実施例
咳過剰疾患または炎症により促進される咳の治療においていかにしてｐ３８阻害剤の有用性を決定するのかを示す実施例を以下に記載する。
はじめて評価する場合には、問題となる抗咳活性は、腹腔内注射による場合には１０ないし３０分、あるいは経口投与の場合には１時間の前処理期間をおいて評価する。その後、動物（モルモット）にクエン酸を吸入させて咳の攻撃を受けさせる。クエン酸により誘導される咳のモデルを図１に示す。
この炎症応答においてｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として選択されたツール化合物はｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールであり、ここでは化合物Ｉともいう。
ついで、抗原またはＬＴＤ４に曝露されてから７２時間後に生じた咳過剰応答に対して化合物の効果を評価する。抗原またはＬＴＤ４による攻撃の前および／または後に当該薬剤でもって動物を処理するが、クエン酸攻撃の日には処理しない。抗原またはＬＴＤ４により誘導される咳過剰モデルを図２に示す。
既知の抗咳剤であるデキソロメトロファンおよびコデインの、モルモットにおけるクエン酸により誘導される咳に対する効果を図３に示す。
【００４０】
意識のあるモルモットにおいて、クエン酸（ＣＡ；０．４％を１分間）の吸入により、曝露中および１２分のモニタリング期間中に１１ないし１５回の咳が誘発された。オボアルブミンを吸入されて曝露された感作動物は数日間咳過剰状態となり（ＣＡにより誘導された咳よりも回数が５０〜８０％増加した）、気管支肺胞洗浄によれば、それは気道好酸球増加症と正の相関関係があった。
化合物Ｉは直接的な抗咳効果を有しないが、気道好酸球増加症を抑制し、咳過剰状態を正常化させる。直接的な抗咳活性に対する化合物Ｉの効果を図４に示す。
同様に、ＬＴＤ４の吸入（１分あたり１０μｇ／ｍｌ）により咳の回数および曝露から７２時間後の気道好酸球が増加した。化合物Ｉの経口的処置（３０ｍｇ／ｋｇ，ｂ．ｉ．ｄ．）によりＬＴＤ４により誘導された好酸球増加症がブロックされ、図５に示すように咳の応答が正常化された。
これらの知見は、増加した咳応答性の維持における好酸球の役割に関する証拠を提供し、このタイプの治療のためにｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を使用することの有用性および有効性を支持するものである。
【００４１】
本明細書にて引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照により、それぞれが本明細書に完全に記載されているものとする。
上の説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に示された具体例の修飾および改良は以下の特許請求の範囲に含まれる。さらなる努力をせずに、当業者は、上の説明を用いて本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解すべきである。排他的権利または特権が主張されている本発明の具体例を以下のように定義する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はクエン酸により誘導される咳のモデルを示す。
【図２】図２はモルモットにおける抗原またはＬＴＤ−４により誘導される咳過剰モデルを示す。
【図３】図３はモルモットにおけるクエン酸により誘導される咳に対するデキストロメトルファン（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）またはコデイン（Ｃｏｄｅｉｎｅ）の効果を示す。
【図４】図４はクエン酸により誘導される咳に対する化合物Ｉ、すなわちｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メｔキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールの効果を示す。
【図５】モルモットにおけるクエン酸に対する抗原により誘導される咳過剰活性に対する化合物Ｉの効果を示す。[0001]
Field of the Invention The present invention relates to the use of CSBP / p38 inhibitors in the treatment of cough-related diseases promoted by CSBP / p38-mediated inflammation.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION The inflammatory response of the lung or airways of the lung is derived from macrophages and epithelia, such as TNF-α and IL-1β, which promote the expression of vascular adhesion molecules (ICAM-1, E-selectin) and neutrophil chemotaxis Is believed to produce destructive oxidants and proteases in concert with cytokines, or chemokines such as IL-8 (Warner et al., Am J. Respir Crit Care Med. 160: S1-S79 (1999)). ).
[0003]
Inflammatory cytokines (TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-5) and chemokines (IL-8, RANTES, eotaxin) can regulate or support chronic airway inflammation (Barnes et al., Pharmacol Rev. 50). : 515-596 (1998)). The production and action of many potential mediators of airway inflammation has been shown to depend on the MAP kinase or p38 kinase (p38 MAPK) cascade induced by stress (Foltz et al., J. Biol. Chem.). 27: 3296-3301 (1997)). Various inflammatory mediators activate p38 MAPK, which in turn activates downstream markers of the MAPK system, including other kinases or transcription factors, thus creating potential for an amplified inflammatory process in the lung.
[0004]
Interfering with the biochemical processes created by this cascade indicates an effective and novel use for intervention with inhibitors of CSPB / p38. The present invention is directed to new findings regarding treatment, including prevention, of cough hyperactivity in mammals having increased eosinophils in the airways or having inflammation in the airways and coughing.
[0005]
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is directed to a method for treating cough hyperactivity associated with airway inflammation and / or preventing cough hyperactivity associated with airway inflammation in a mammal in need of such treatment. Use of a CSBP / p38 kinase inhibitor for the treatment of
The present invention also provides a CSBP / p38 kinase for the treatment comprising prevention of an inflammation-promoted cough-related disease in a mammal in need of such treatment, comprising the prevention of inflammation-promoted cough-related disease. Related to the use of inhibitors.
The present invention also relates to the use of CSBP / p38 kinase inhibitors in eosinophilic bronchitis and cough variant asthma.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION IL-1, TNF, and other cytokines affect a wide range of cells and tissues, and these cytokines and other leukocyte-derived cytokines are important and critical inflammatory mediators of a wide range of disease states and conditions. It is. Thus, inhibition of these cytokines is beneficial in controlling, reducing and ameliorating many of these disease states.
[0007]
In particular, the present invention is directed to treatments that include the prevention of eosinophilic inflammation and cough in the respiratory tract. The present invention is also directed, where appropriate, to treatments involving the prevention of eosinophilic bronchitis (different from asthma), and treatments involving the prevention of cough variant asthma. These diseases are secondary to other respiratory diseases such as viral infections that exacerbate asthma (induced by infection), chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media, and sinusitis It is directed to the treatment of inflammation induced in the airways. The respiratory viral infection to be treated in association with smoke-related airway inflammation may be associated with a secondary bacterial infection such as otitis media, sinusitis, or pneumonia.
[0008]
The disease associated with cough promoted by hypercough or inflammation may be a direct result of eosinophil activity or may be related thereto. It may be the result of, or related to, the production of certain cytokines that may mediate these phenomena.
[0009]
As used herein, the term treatment may include prophylaxis for use in treatment groups that may be susceptible to such airway inflammation and / or cough. It may reduce the symptoms of a patient, ameliorate the symptoms, reduce the severity, reduce the morbidity or induce other changes in the symptoms, and improve the therapeutic effect.
[0010]
The mechanism of action for inhibition of cytokines by cytokine inhibitory anti-inflammatory agents (CSAIDs) is well known in the art. The present invention will show that CSAID inhibitors are useful in treating eosinophilic inflammation and cough in the airways.
[0011]
Clinically, eosinophilic bronchitis manifests as chronic cough and eosinophilic sputum, but without the abnormal airway function seen in asthma. In contrast to cough in patients without eosinophilic sputum, cough responds to anti-inflammatory therapeutics, such as inhaled corticosteroids (Niimi et al., Eosinophilic inflammation in cough variant asthma, European Respirator). Journal 11 (5): 1064-9, (1998)).
[0012]
Patients with cough variant asthma may have the following criteria: (1) have not been diagnosed with asthma; (2) complain of cough for a period of at least 3 weeks; (3) wheezing; Does not complain of short breathing or chest tightness; (4) physical test is normal; (5) spirometry results are normal or near normal; (6) bronchial excess during bronchial stimulation challenge test There is evidence of responsiveness; and (7) a favorable response to asthmatic drug application (Irwin et al., Interpretation of positive results of a methacholene inhalation related to the related matters. ng cough-variant asthma (Archives of Internal Medicine. 157 (17): 1981-1987, (1997)).
[0013]
Unlike conventional anti-cough agents such as codeine or dextrometrophan, p38 kinase inhibitors have no direct anti-cough activity but reduce airway eosinophilia and normalize hypercough It seems to let. Therefore, the use of p38 inhibitors reduces excess cough or hypercough and returns to normal levels, which can then be appropriately treated with conventional drugs and / or therapeutic agents. The use of p38 inhibitors allows maintenance of patients with increased cough response, especially unproductive cough, due to other existing diseases or treatments. Such increased cough response may be modulated or reduced by the use of this innovative anti-inflammatory therapeutic.
[0014]
Suitable CSAID compounds are well known in the art, and assays for determining CBSP / p38 inhibition can also be readily performed using the assays disclosed in the following patents or patent applications. For example, US Pat. No. 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670 , 527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, and US 5,716,955; WO 98/25619, WO 97/25048, WO 99/01452, WO 97/25047, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292. WO 98/56377, WO 98/07966, WO 99 / 01136, WO 99/17776, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/32121, WO 00/26209, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/5711, WO 99/61426, WO 99 / 59960, WO 99/59959, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 99/17204, WO 00/20402, WO 99/64400, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00 / 06563, WO 00/120074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116 WO 00/43384, WO 00/41698, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/7966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 99/00357. WO 98/47892, WO 98/47899, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 95/09853, WO 99/15164, WO 98/5 356, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 92/12154, WO 94/19350, DE 19842833, JP 2000 86657, as well as De Laszlo et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett 8 (1998) 2689-2694, the disclosures of which are incorporated herein by reference.
[0015]
Preferred compounds of the present invention include those contained in WO 99/01131, with typical genus being described below. Preferred compounds for use in the present invention are WO99 / 61426 Scios, Inc. And VX-745 (5- (2,6-dichloro-phenyl) -2- (2,4-difluoro-phenylsulfanyl) -1,7,8a-triaza-naphthalen-6-one. Compounds disclosed in WO98 / 27098, compounds of Johnson & Johnson disclosed in WO98 / 47899, compounds RWJ-68354 disclosed in WO98 / 47899, compounds disclosed in RPR-200765A, disclosed in WO99 / 15164. Compound ZM 336372 of the Zeneca, compound SU 4984 of Sugen disclosed in WO 98/50356. A review of various p38 kinase inhibitors can be found in Boehm et al. , Exp. Opin. Ther. Patents 10 (1): 25-37 (2000).
[0016]
The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the formula:
Embedded image
Y is oxygen or sulfur;
R 4 is phenyl, naphthyl-1-yl or naphthyl-2-yl, or heteroaryl, which may be substituted by one or two substituents, the substituents of which are independently selected Halogen, cyano, nitro, C (Z) NR 7 R 17 when it is a 4-phenyl, 4-naphth-1-yl, 5-naphth-2-yl or 6-naphth-2-yl substituent. , C (Z) OR 16 , (CR 10 R 20 ) v COR 12 , SR 5 , SOR 5 , OR 12 , halo-substituted-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, ZC (Z) R 12 , NR 10 C (Z) R 16 , or (CR 10 R 20 ) v NR 10 R 20 , and at another substitution position, halogen, cyano, C (Z) NR 13 R 14 , C (Z) OR 3, (CR 0 R 20) m '' COR 3, S (O) m R 3, OR 3, halo - substituted -C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, (CR 10 R 20) m '' NR 10 C ( Z) R 3 , NR 10 S (O) m ′ R 8 , NR 10 S (O) m ′ NR 7 R 17 , ZC (Z) R 3 or (CR 10 R 20 ) m ″ NR 13 R 14 Yes;
Z is oxygen or sulfur;
n is an integer having a value from 1 to 10;
m is 0, or an integer 1 or 2;
m 'is an integer having a value of 1 or 2;
m ″ is 0 or an integer having a value from 1 to 5;
v is 0 or an integer having a value of 1 or 2;
R 2 is —C (H) (A) (R 22 );
A is aryl which may be substituted, or a heterocyclyl or heteroaryl ring, or A is a substituted C 1-10 alkyl;
R 22 is optionally substituted C 1-10 alkyl;
R a is aryl, aryl C 1-6 alkyl, heterocyclic, heterocyclyl C 1-6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-6 alkyl, and each of these moieties may be substituted ;
R b is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl, or heterocyclyl C 1-4. Alkyl, and each of these moieties is optionally substituted;
R 3 is heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl or R 8 ;
R 5 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, is a C 2-4 alkynyl or NR 7 R 17, SOR 5 is removed is SR 5 and SOH is SNR 7 R 17;
R 6 is hydrogen, pharmaceutically acceptable cation, C 1-10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, aryl C 1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C 1-4 alkyl, heterocyclyl, aroyl Or C 1-10 alkanoyl;
R 7 and R 17 are each independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl, or R 7 and R 17 together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic ring Formed, said ring may contain one further heteroatom selected from oxygen, sulfur or NR 15 ;
R 8 is C 1-10 alkyl, halo-substituted C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl, Heteroaryl C 1-10 alkyl, (CR 10 R 20 ) n OR 11 , (CR 10 R 20 ) n S (O) m R 18 , (CR 10 R 20 ) n NHS (O) 2 R 18 , (CR 10 R 20 ) n NR 13 R 14 wherein aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl may be substituted;
R 9 is hydrogen, C (Z) R 11 or optionally substituted C 1-10 alkyl, S (O) 2 R 18 , optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C 1 -4 alkyl;
R 10 and R 20 are each independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl;
R 11 is hydrogen, C 1-10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclyl C 1-10 alkyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1-10 alkyl Wherein these moieties may be substituted;
R 12 is hydrogen or R 16 ;
R 13 and R 14 are each independently selected from hydrogen or optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C 1-4 alkyl Or together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclic ring, which ring may contain one further heteroatom selected from oxygen, sulfur or NR 9 ;
R 15 is R 10 or C (Z) —C 1-4 alkyl;
R 16 is C 1-4 alkyl, halo-substituted-C 1-4 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl;
R 18 is C 1-10 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, aryl C 1-10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-10 alkyl, heteroaryl or heteroaryl C 1. -10 alkyl].
[0017]
R 2 is a substituted alkyl derivative. It is recognized that the first methylene carbon in the chain is a tertiary carbon, which will have one hydrogen moiety. The methylene group two further substituents, have a R 22 moiety and the A moiety, will be -C (H) (A) ( R 22). Both A and R 22 must not be unsubstituted C 1-10 alkyl moieties.
[0018]
In a preferred embodiment, R 2 is a —C (AA 1 ) (A) moiety, wherein AA 1 is an R 22 moiety, but especially a side chain residue (R) of an amino acid, Further description is provided herein.
[0019]
Suitably, A is an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclic ring, or A is a substituted C 1-10 alkyl moiety.
[0020]
When A is an aryl, heteroaryl and heterocyclic ring, the ring is C 1-10 alkyl; halogen; halo-substituted C 1-10 such as CF 3 ; (CR 10 R 20 ) t OR 11 ; (CR 10 R 20 ) t NR 13 R 14 , especially amino or mono- or di-C 1-4 alkylamino; m is 0, 1 or 2 (CR 10 R 20 ) t S (O) m R 18 ; SH; NR 10 C (Z) R 3 (NHCO (C 1-10 alkyl) such as); or NR 10 S (O) m R 8 (NHSO 2 (C 1-10 , such as alkyl)) to 1 by 3 May be substituted independently.
Suitably, t is 0 or an integer from 1 to 4.
[0021]
When A is a cycloalkyl which may be substituted, which is the same as later defined for substitution of R 22.
When A is an optionally substituted heterocyclyl ring, preferably the ring is a morpholino, pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidinyl ring.
When A is an optionally substituted aryl moiety, it is preferably a phenyl ring.
When A is an optionally substituted heteroaryl ring, it is the same as defined later in the definition section.
[0022]
When A is a substituted C 1-10 alkyl moiety, the alkyl chain may be straight or branched. Chain one or more times independently, preferably once to three times, fluorine, chlorine, bromine or a halogen such as iodine; such as CF 3 halo substituted C 1-10 alkyl; C 3-7 cycloalkyl; methoxy Or C 1-10 alkoxy such as ethoxy; hydroxy-substituted C 1-10 alkoxy; halo-substituted C 1-10 alkoxy such as OCF 2 CF 2 H; OR 11 ; S (O) m R 18 (m is 0, 1 or 2); NR 13 R 14; C (Z) NR 13 R 14; S (O) m 'NR 13 R 14; NR 23 C (Z) R 11; NHS (O) 2 R 18; C (Z) R 11 ; OC (Z) R 11 ; C (Z) OR 11 ; C (Z) NR 11 OR 9 ; N (OR 6 ) C (Z) NR 13 R 14 ; N (OR 6 ) C (Z) R 11 C (= NO Substituted by or NR 23 C (Z) OR 10 ; 6) R 11; NR 23 C (= NR 19) NR 13 R 14; OC (Z) NR 13 R 14; NR 23 C (Z) NR 13 R 14 ing.
[0023]
Preferably, A is C 3-7 cycloalkyl, or C 1-6 alkyl, more preferably C 1-2 alkyl, ie, a methylene or ethylene moiety, more preferably substituted by one of the above groups Methylene moiety.
Preferably, when A is C 1-10 alkyl, it is determined by OR 11 , wherein R 11 is hydrogen, aryl or arylalkyl; NR 13 R 14 ; OC (Z) R 11 ; or C (Z) OR 11 Has been replaced.
More preferably, A is substituted by OR 11 and R 11 is hydrogen.
[0024]
Suitably, R 22 is a C 1-10 alkyl chain, which may be straight or branched, independently one or more times, preferably one to three times, fluorine, chlorine, such as bromine or iodine halogen; halosubstituted C 1-10 alkyl; methoxy or such ethoxy C 1-10 alkoxy; hydroxy substituted C 1-10 alkoxy; such as OCF 2 CF 2 H halosubstituted C 1-10 alkoxy OR 11 ; S (O) m R 18 ; NR 13 R 14 ; C (Z) NR 13 R 14 ; S (O) m ′ NR 13 R 14 ; NR 23 C (Z) R 11 ; NHS (O) 2 R 18; C (Z) R 11; OC (Z) R 11; C (Z) OR 11; C (Z) NR 11 OR 9; N (OR 6) C (Z) NR 13 R 14; N ( OR 6) C (Z) 11; C (= NOR 6) R 11; NR 23 C (= NR 19) NR 13 R 14; OC (Z) NR 13 R 14; NR 23 C (Z) NR 13 R 14; NR 23 C (Z) OR 10 ; optionally substituted C 3-7 cycloalkyl; optionally substituted aryl such as phenyl; optionally substituted heteroaryl; or optionally substituted heterocyclic. You may. Substituents that may be present on these cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclic moieties are as defined later herein.
[0025]
A carbon-containing R 22 substituent as the first linking group, ie, C (Z) OR 11 , C (Z) NR 11 OR 9 , C (Z) R 11 , C (Z) NR 13 R 14 , Note that and C (= NOR 6 ) R 11 may be the only carbon in the alkyl chain. Thus, R 22 groups, e.g., carboxy, aldehyde or may be an amide, or a substituent of the methylene units may be, for example, carbamoylmethyl or acetamidomethyl.
[0026]
Preferably, R 22 is a C 1-6 unsubstituted or substituted alkyl group, for example a C 1-3 alkylene, for example methyl, ethyl or isopropyl, or a methylene or ethylene moiety substituted by one of the above moieties, or As noted above, the carbon-containing substituent may be a substituent on the first methylene unit of the alkyl chain, such as carboxy, C (O) OR 11 , C (O) NR 13 R 14 , or R 22 May be an optionally substituted aryl group, for example, benzyl or phenethyl. In other words, R 22 can be an optionally substituted alkyl group, or R 22 can be C (Z) OR 11 , C (Z) NR 11 OR 9 , C (Z) R 11 , C (Z) NR 13 R 14 , or C (= NOR 6 ) R 11 .
[0027]
Preferably, R 22 is a C 1-6 unsubstituted or substituted alkyl group, more preferably a C 1-2 alkylene chain, such as a methylene or ethylene moiety, more preferably methylene.
Preferably, the alkyl chain is substituted by OR 11, preferably R 11 is hydrogen, aryl or arylalkyl; is S (O) m R 18, m is 0, R 18 is C 1-6 An aryl that is either alkyl or substituted, ie, a benzyl or phenethyl moiety.
More preferably, R 22 is phenyl, benzyl, CH 2 OH or CH 2 -O- aryl.
Preferably, as in C 1-6 alkyl OR 11 R 11 is hydrogen, one or both of A and R 22 contains a hydroxy group, i.e., CH 2 CH 2 OH.
[0028]
Suitably, when AA 1 is the (R) side chain residue of an amino acid, it is a C 1-6 alkyl group, which may be straight or branched. This means the R group of the core amino acid structure R-C (H) (COOH ) (NH 2). The R residue is, for example, alanine CH 3 , valine (CH 3 ) 2 CH—, leucine (CH 3 ) 2 CH—CH 2 , phenylalanine phenyl-CH 2 —, methionine CH 3 —S—CH. , and the like - 2 -CH 2. All commonly recognized primary amino acids are included in this group and include, for example, alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine. , Serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, hydroxylysine, methylhistidine, and other natural amino acids not found in proteins such as beta-alanine, γ-aminobutyric acid, homocysteine, homoserine, citrulline, ornithine, Examples include canavanine, gencholate, and β-cyanoalanine, or other natural non-mammalian amino acids.
Preferably, AA 1 is a residue of phenylalanine or alanine.
Preferably, A is hydroxy-substituted C 1-10 alkyl and R 22 is C 1-10 alkyl or hydroxy-substituted C 1-10 alkyl.
[0029]
For further definitions see the description in WO 99/01131 or WO 99/01136.
[0030]
A preferred compound used in the present invention is 1- (1,3-dihydroxyprop-2-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-phenoxypyrimidin-4-yl) imidazole, or a medicament thereof. Is an acceptable salt.
Other compounds suitable for use in the present invention are trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole; 1- ( 4-piperidinyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (2-methoxy-4-pyrimidinyl) imidazole; or (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -5- (4- Pyridyl) -imidazoles.
[0031]
The amounts and doses used are the same as those disclosed in the references cited above. See, for example, U.S. Patent No. 5,756,499 to Adams et al., Issued May 26, 1998. In order to use a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for therapy, it will generally be formulated as a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice.
Suitably, for all methods disclosed herein (or compounds of formula (I) and other CSAID compounds), the daily oral dosage regimen will be from about 0.1 to about 80 mg / k body weight, preferably About 0.2-30 mg, more preferably about 0.5-15 mg. The daily parenteral dosage regimen will be about 0.1 to about 80 mg / k body weight, preferably about 0.2 to about 30 mg / kg, more preferably about 0.5 mg to 15 mg / kg. The daily local dosage regimen will preferably be from 0.1 mg to 150 mg administered 1 to 4 times, preferably 2 or 3 times a day. The daily inhalation dosage regimen will preferably be from about 0.01 mg / kg to about 1 mg / kg per day.
[0032]
Novel uses of the CSAIDs of the present invention may be made in connection with veterinary treatment of non-human mammals requiring inhibition of CSBP / p38 or cytokines.
[0033]
CSBP / p38 inhibitors may be treated with commonly accepted anti-tussives such as codeine and dextromethorphan; PDE4 inhibitors such as cilomilast; non-sedating antihistamines such as loratadine (Claritin®), descarbo Ethoxyloratadine (DCL), fexofenadine (Allegra®) and cetirizine hydrochloride (Zyrtec®) and the like; citroid agents such as dexamethasone, prednisone or prenisolone; various antibiotics such as quinolones and cephalospores Phosphorus, β-lactamase inhibitor and the like; may be administered with a second therapeutic agent such as an anti-inflammatory agent, eg, an NSAID, COX-1 or COX-2 inhibitor, ASA or indomethacin.
[0034]
It will be appreciated that the agents may be administered as an immediate release or as an extended release dosage form, and in each case may be administered with the appropriate CSAID compound or separately. The composition may be administered sequentially with the CSAID agent, may be administered in combination, or may be administered simultaneously. The route of administration of the second agent may be different from the CSAID agent, and thus the schedule of administration may vary.
[0035]
The production and administration of cetirizine HCl is described in U.S. Patent No. 4,525,358; the production and administration of fexofenadine is described in U.S. Patent Nos. 4,524,129; 5,375,693; 5,578,610. 5,855,912; 5,932,247; and 6,037,353. The manufacture and administration of loratadine and DCL are described in U.S. Patent Nos. 4,282,233; 4,371,516; 4,659,716; 4,863,931; 5,314,697; and 5,595,997. Have been.
Administration of Zamanibal is disclosed in U.S. Patent Nos. 4,627,432; 4,778,054; 4,811,731; 5,035,237; 5,360,817; and 5,648,379. Administration of oseltamivir is disclosed in U.S. Patent Nos. 5,763,483; 5,866,601; and 5,952,375.
[0036]
The CSPB / p38 inhibitor may be administered systemically or non-systemically, for example, by oral, buccal, topical (intranasal) or inhalation (aerosol), or both topical and inhalation. May be
As noted above, the second therapeutic agent may be administered by any suitable means, including parenteral administration, suppositories, and means of administration need not be by the same route and need not be simultaneous.
[0037]
The term “topical” as used herein includes non-systemic administration. The term encompasses applying the compound externally to the skin or buccal cavity and / or instilling such compound into the ears, eyes and nose.
The term "systemic" as used herein refers to oral, intraperitoneal and intramuscular, subcutaneous, rectal or vaginal administration.
[0038]
The optimal dosage and individual dosing interval of CSBP / p38 will be determined by the nature and extent of the condition to be treated, the mode of administration, the route and site, and the individual patient to be treated. It will be recognized by those skilled in the art that the determination can be made by a statistical method. It will also be appreciated by those skilled in the art that the optimal course of treatment, i.e., the number of daily CSBP / p38 inhibitor doses over a given number of days, can be ascertained by those skilled in the art using conventional courses of therapeutic decision testing.
[0039]
Biological Examples The following are examples that show how to determine the utility of p38 inhibitors in the treatment of hypercough disease or inflammation-promoted cough.
When evaluated for the first time, the anti-cough activity in question is evaluated after a pre-treatment period of 10 to 30 minutes by intraperitoneal injection or 1 hour in the case of oral administration. The animals (guinea pigs) are then inhaled with citric acid and challenged with a cough. A model of citric acid-induced cough is shown in FIG.
The tool compound selected as a p38 MAP kinase inhibitor in this inflammatory response is trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole And here also referred to as compound I.
The compound's effect is then evaluated on the cough hyperresponse that occurred 72 hours after exposure to the antigen or LTD4. Animals are treated with the agent before and / or after challenge with antigen or LTD4, but not on the day of citrate challenge. The model of hypercough induced by antigen or LTD4 is shown in FIG.
The effects of the known antitussives dextromethorphan and codeine on citric acid-induced cough in guinea pigs are shown in FIG.
[0040]
In conscious guinea pigs, inhalation of citric acid (CA; 0.4% for 1 minute) elicited 11 to 15 coughs during exposure and during the 12 minute monitoring period. Sensitized animals exposed to inhaled ovalbumin became cough-excessive for several days (50-80% more frequently than CA-induced cough), and bronchoalveolar lavage indicated that There was a positive correlation with polycythemia.
Compound I has no direct anti-cough effect, but suppresses airway eosinophilia and normalizes the hypercough condition. The effect of Compound I on direct anti-cough activity is shown in FIG.
Similarly, inhalation of LTD4 (10 μg / ml per minute) increased the number of coughs and airway eosinophils 72 hours after exposure. Oral treatment with Compound I (30 mg / kg, bid) blocked the eosinophilia induced by LTD4 and normalized the cough response as shown in FIG.
These findings provide evidence for the role of eosinophils in maintaining increased cough responsiveness and support the usefulness and efficacy of using p38 MAP kinase inhibitors for this type of treatment. is there.
[0041]
All publications, including but not limited to patents and patent applications cited herein, are each fully incorporated herein by reference.
The above description fully discloses the invention including preferred embodiments. Modifications and improvements of the embodiments specifically set forth herein are within the scope of the following claims. Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the preceding description, utilize the present invention to its fullest extent. Therefore, it should be understood that the examples in the present specification are merely illustrative and do not limit the scope of the present invention in any way. Embodiments of the invention in which an exclusive right or privilege is claimed are defined as follows.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows a model of cough induced by citric acid.
FIG. 2 shows a model of hypercough induced by antigen or LTD-4 in guinea pigs.
FIG. 3 shows the effect of Dextromethorphan or Codeine on citric acid-induced cough in guinea pigs.
FIG. 4 shows Compound I against trans-citrate-induced cough, ie trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidine. -4-yl] imidazole.
FIG. 5 shows the effect of Compound I on antigen-induced cough hyperactivity in guinea pigs against citric acid.
