JP2003514844A - 有効成分のための担体としてのサブミクロンの大きさの粒子のコロイド懸濁液およびそれを調製するための方法 - Google Patents
有効成分のための担体としてのサブミクロンの大きさの粒子のコロイド懸濁液およびそれを調製するための方法Info
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Abstract
Description
V)の分野である。活性成分は、好ましくは、経口、鼻、膣、目、皮下、静脈内
、筋肉内、皮内、腹膜内、脳内、または腸管外経路などにより動物またはヒトに
対して投与するための医薬または栄養分である。しかしながら、これは、また化
粧品または除草剤、殺害虫剤(pesticide)、殺昆虫剤(insect
icide)または殺菌剤などのような植物生産用製品も含む。化学的性質の観
点では、限定されないが、本発明において特に含まれるPAは、例えば、たんぱ
く質、糖たんぱく質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、オリゴヌクレオチド、ポ
リ核種および有機分子である。
ミクロンのタイプの担体粒子のコロイド懸濁液に関する。本発明は、被覆されて
いない粒子それ自体、および考えられるPAが負荷される粒子からなるPAのた
めの担体系の両方に関する。本発明はまた、それらのPVを含む粉状固体にも関
する。本発明はまた、PAの有無に関わらない前記粒子のコロイド懸濁液を調製
するための方法にも関する。
部位へのPVの輸送、および/または前記PAの生物学的利用性の増加を意図す
る。多数の封入技術がすでに提案されている。そのような技術は、身体のために
利用可能な量を所望のレベルに維持するために、一方で、身体による攻撃(加水
分解、酵素による消化など)にたいしてPAを保護しながら、治療作用の部位へ
のPAの輸送を可能とし、他方、作用の部位でPAの放出を制御することが意図
される。身体中におけるこれらの移動と滞留の変化に関与するPAは、例えば、
たんぱく質であるが、しかし、合成または天然起源の完全に異なる有機分子であ
る生成物でもあり得る。
れた、ペプチド薬剤のためのデリバリーシステム、プレナム・プレス、ニューヨ
ーク、1986年)は、PAの生物学的利用性の向上に関連する問題ならびに担
体および制御された放出系の利点を報告する。
の特性のためにますます使用されている。PVについて得ることを所望する仕様
に関しては、それらは特に要求が多く、特に以下の仕様を含む。
合性であり、(分泌により)排除されることが可能であり、および/または生分
解性であり、さらに好ましくは、身体にとって毒性でない生成物に代謝されるこ
とであろう。加えて、身体における生分解が十分に短い持続時間のものであるこ
とが適切であろう。
を形成することが可能であることが有益であろう。
フィルターにより滅菌ろ過を受けることが可能であるのに十分に小さいサイズを
有することもまた望ましいであろう。
ましい。
る。
得ることであろう。例えば、静脈内または筋肉内注射のような注射による投与の
ためのこの向上した性質、「注射可能性」は、 (i)(所定の治療投与量についての)減少した注射量 (ii)小さな粘性 を特徴とする。 PAの治療投与量がPAの最少量と結びつくとき上記2つの特性が満足される。
言葉を変えれば、PVは、大きなPA負荷率を有するべきである。
こでもまた、PVは大きなPA負荷率を有することが適切である。最終的な分析
において、小さなサイズと大きな負荷率は、PVについて探索される主要な仕様
である。
る。
に試みられた。例示として、従前の提案(a)から(h)を記述することができ
る。
、アルギン酸塩(負に荷電)およびポリリシン(正に荷電)を用いて水相中のた
んぱく質の気化(vaporization)により封入する方法に関する。こ
の製造方法は、35μmを超えるサイズを有する粒子を製造することを可能とす
る。
particle)を調製するために通常用いられる。例えば、特許出願WO9
1/06286、WO91/06287およびWO89/08449は、有機溶
媒が例えば、ポリ乳酸タイプ(polylactic type)のポリマーを
溶解させるために用いられるそのようなエマルジョン技術を開示する。しかしな
がら、その溶媒は、特にペプチドまたはポリペプチドPAを変性させることが見
出された。
」においてX.フォックスおよびK.ドーズにより1970年から記載されてき
たプロティノイド(proteinoid)と呼ばれる生体適合性PVもまた公
知である。したがって、特許出願WO88/01213は、溶解性がpHに依存
する合成ポリペプチドの混合物に基づく系を提案する。この発明により母材とな
る微小粒子を得るために、微小粒子はポリペプチドの混合物を可溶化し、次いで
、pHの変化とともに、微小粒子は、プロティノイド粒子の沈殿を引き起こす。
沈殿がPAの存在下で実施されるとき、PAは、粒子に封入される。
は異なる分野に属する米国特許第4351337号もまた言及され得る。この特
許は、身体の中のまったく正確な部位で接着し位置する塊の移植物(mass
implant)を開示する。それらの移植物は、アミノ酸のN−カルボキシ無
水物(NCA)モノマーの共重合により得られる、例えば、ポリ(グルタミン酸
−ロイシン)またはポリ(ベンジルグルタメート−ロイシン)のようなコポリ(
アミノ酸)であるコポリマーからなる微小サイズ(160μmおよび2000μ
mに等しい長さを有する)の中空管またはカプセルである。PAの封入は、ポリ
マーとPAの混合物のための溶媒の蒸発させる技術により起こる。米国特許第4
450150号は、上記米国特許第4351337号と同じ種類に属し、本質的
には同じ目的を有する。構成成分のPAAは、ポリ(グルタミン酸−エチルグル
タメート)である。
結晶性である生分解性ポリマー(乳酸ポリマー)の粒子とこの粒子に吸収された
PAの複数層状粒子を含む有効成分の制御された放出のための組成物を開示する
。この場合において、有効成分の放出は、脱着により起こる。
コレステロールのグラフト形成により疎水化された多糖類により複合する超分子
によるインスリンの安定化に関する。
て見られる記事は、L−フェニルアラニン、(−ベンジル−L−グルタメートま
たはO−(テトラ−O−アセチル−D−グルコピラノシル)−L−セリンに基づ
くポリペプチドブロックおよびポリ(2−メチル−2−オキサゾリン)またはポ
リ(2−フェニル−2−オキサゾリン)のような合成ブロックで構成されるコポ
リマーを記述する。ポリマーは、酵素リパーゼと結合することが可能である40
0nmの粒子を形成するように水性媒体中で凝集する。結合という用語は、ここ
では、たんぱく質が(共有結合ではなく)物理的現象により粒子上に吸着するこ
とを意味する。
いて、ポリロイシン/グルタミン酸ナトリウムタイプのポリアミノ酸、画分ココ
ナッツ油(ミグリオール(登録商標))および脱イオン水もしくは緩衝生理食塩
水(リン酸バッファー25℃でpH7.4)から得られる複合ゲル微小粒子のコ
ロイド懸濁液を記述する。それらの複合ゲル微小粒子の平均基準直径(mean
reference diameter)D[4,3]は2800nmである
。FR2746035の全ての例から、最小平均基準直径D[4,3]は190
0nmに等しいことが明瞭である。
ド懸濁液中に非溶解状態でインスリンと結合し得ない。それらの条件の下で、複
合ゲル微小粒子は仕様と合致せず、特に、注射可能性および結合およびインスリ
ンの放出についての能力に関する仕様と合致しないことが明らかである。
粒子の形成は、水性媒体中では自発的に起こらないが、しかし、回転子/固定子
(rotor/stator)タイプの装置の補助による強い均質化の使用を含
む。
用なポリアミノ酸粒子である。それらの粒子は、10ないし500nm、好まし
くは30ないし400nmのサイズを有する。このPCT出願の例において、粒
子のサイズは、回転半径により測定される。それらの例において得られる粒子の
回転半径は、55から280nmまで変化する。コロイド粒子のサイズを測定す
るための他の技術が存在する。準弾性光散乱(quasielastic li
ght scattering;QELS)による粒子の平均流体力学(hyd
rodynamic)直径(Dh)の定量は、簡便な方法の測定の例である。本
開示の全体において、Dhを測定するためのMd手順は参照として採用される。
Mdは後に記述される。したがって、PCT WO96/29991の例による
粒子のDhは、150nmから750nmまで大きくなる。ここで問題のPVは
、親水性毛(hydrophilic hair)により取り囲まれる疎水性核
(hydrophobic core)からなることが注意されるべきである。
それらの目的物の流体力学的直径は、例えば、書物、B.J.ベルーおよびR.
ペカラン著(Wiley,1976)「動的光散乱」およびR.F.プロブスタ
イン著(Wiley,1994)「物理化学的流体力学」に説明されている回転
半径の2倍未満である。粒子についての負荷率Taは、インスリンの質量対乾燥
PVの質量の比により簡便に表現される。WO96/29991の例によれば、
インスリンからなるPAについては、多くとも0.065mg/mgであり、そ
れは、PAAの質量に対して6.5乾燥重量%のインスリンである。Taは、後
に記載される手順Maにより測定される。WO96/29991による粒子は、
PAAを水溶液との接触にもたらすことにより自発的に生成する。PAAは、中
性で疎水性のアミノ酸モノマーAAOおよびイオン化性で親水性のモノマーAA
Iを含む。それらのPAAは、ジオキサン/トルエン混合物の溶液中でAAI前
駆体(例えば、Glu−OMe)のNCAおよびAAO(例えば、Leu)のN
CAの共重合により調製される。溶液中で得られるコポリ(Glu−OMe)(
Leu)は、水中での沈殿、ろ過および乾燥により回収される。このコポリマー
は次いで、コポリマーが溶解するトリフルオロ酢酸(TFA)にコポリマーを含
ませることにより酸加水分解に供される。コポリマー(Glu−O−Na)(L
eu)は、中和、透析、ろ過および凍結乾燥の後回収される。このcoPAAは
、NaClの水溶液中に分散し、ナノ粒子の懸濁液は、自発的に生成する。上記
のように、ナノ粒子は、150nmを超えるDhサイズおよび6.50%のイン
スリン負荷率Taを有する。
ろ過による滅菌についての能力、大きな分解速度、注射による医薬の投与につい
ての制約に対する適合性、小さな経費および大きなPA負荷率を不完全にしか満
足させないことが上記から明らかである。
となく、カットオフが0.2μm以下であるフィルターを通過するのに十分に小
さいことが重要である。そのようなろ過滅菌の簡便さと効率は、注射用医薬につ
いて特に歓迎される。
懸濁物を注射することが可能であり、この懸濁物があまり粘性でないことが適切
である。このことは、PAの目標治療投与量と比較して賦形剤(PV)の量を減
少させることを可能とし、PAの負荷能力を増加させながら可能な限り小さいサ
イズを有するPVを提供することを可能とすることを含む。
性が優れ、その急速な除去がなされ得る。
賦形剤(PV)の量を減少させることが可能であることが容易に理解される。
にPVの安定な水性懸濁液を自発的に生成する新規なPVを提供することを可能
とすることである。
態として、そしてポリ(アミノ酸)(PAA)に基づいて新規なPVを提供する
ことであり、それらの新規のPVは、上記仕様の仕様1から8を可能な限り多く
満足させる。
て開示されている粒子を改善することである。
の動力学の制御の点で、その特性が完全に制御されるPVの新規な懸濁液を提供
することである。
である。そのような懸濁液について要求される仕様は、注射のための少ない量と
小さな粘性である。注射投与量当たりのコロイド粒子の質量は、治療効率を損な
わないように、コロイド粒子により運ばれる有効成分PAの量を限定することな
く可能な限り小さいことが重要である。
成分を運ぶための粒子を含み、投与、例えばヒトまたは動物への経口投与のため
の適当で適切なガレン形態(galenic form)を構成する水性コロイ
ド懸濁液または粉状固体を提供することである。
上でろ過され得る有効成分を運ぶための粒子を含むコロイド懸濁液を提供するこ
とである。
あるPAA粒子(乾燥または液体中の懸濁液として)を調製するための方法を提
案するものであり、PAA粒子は、使用する上でより単純であるように前記方法
にとって必須であり、有効成分を変性させず、得られる粒子の平均粒子サイズの
精密な制御を常に可能とする。
目、皮下、静脈内、筋肉内、真皮内、腹膜内、脳内または腸管外投与のための医
薬であって、それらの医薬の有効成分が、特に、たんぱく質、糖たんぱく質、ペ
プチド、多糖類、リポ多糖類、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドであ
ることが可能である医薬の調製、 ・および/または栄養分の調製、 ・および/または化粧品または植物保護製品の調製、 ・および/または有機医薬分子の調製 のための水性懸濁液または固体形態としての上記粒子の使用である。
て機能することが可能であるサブミクロンの大きさのPV懸濁液であって、特に
ヒトまたは動物に対して前記PAの投与のための医薬であるもの、または代わり
に、栄養分、植物保護または化粧品PAのためのものを提供することである。
あり、きわめて高いレベルの生物学的利用性のPAを提供することが可能である
有効成分の長期の放出のための系のような医薬を提供することである。
munogenic)、1種類以上の抗原との組み合わせの形態にあるワクチン
を運ぶための系を提供することである。
ぶために用いられ得るサブミクロンの大きさに構築された粒子の安定なコロイド
懸濁液であって、それらの粒子は個別化された(別々の)超分子配列であり、 ・その配列は、ペプチド結合を有し、少なくとも2つの異なるタイプの反復す
るアミノ酸:親水性AAIおよび疎水性中性AAOを含む直鎖の両親媒性ポリア
ミノ酸(PAA)に基づき、それぞれのタイプのアミノ酸は相互に同一か異なり
、 ・そしてその配列は、特に、生体内で、延長されているかおよび/または遅延
した様式で、コロイド懸濁液中で、溶解していない状態で、少なくとも1種のP
Aを結合し、それを放出することが可能であり、 ・ポリマー鎖のAAIはイオン化性側鎖を有するアミノ酸から選ばれ、カル
ボキシル形態および/または塩の形態における中性アミノ酸GluおよびAsp
が特に好ましいこと、 ・ポリマー鎖のAAOは天然中性アミノ酸を含む群より選ばれ、好ましくは
、Leu、Ile、Val、Ala、Gly、Pheを含む下位の群に属する天
然中性アミノ酸から選ばれること、 ・該粒子は、界面活性剤の不在下で4ないし13のpHで水相において安定
であること、 ・インスリンに関する担体粒子の負荷率Taは、担体粒子の質量に対する結
合されたインスリン質量の%として表現され、手順Maにより測定され、Taは
、 7≦Ta 好ましくは8≦Ta≦50 そしてさらにより好ましくは10≦Ta≦30 であること、 ・平均流体力学直径Dhはナノメートル(nm)で表現され、手順Mdによ
り測定され、Dhは、 10nm≦Dh≦150nm 好ましくは、20nm≦Dh≦100nm であることを特徴とする 安定なコロイド懸濁液に関する本発明により達成される。
。
ましくは0.1g/lに等しいポリマー濃度で0.15M塩化ナトリウム水溶液
中に懸濁させる。この懸濁液を、4時間攪拌し、次いで、488nmの波長を有
し、垂直に偏光するレーザー光線で機能するブルックヘブン(Brookhav
en)タイプの光散乱装置の散乱セルに導入する。流体力学的直径を、マニュア
ル「界面活性剤科学シリーズ」第22巻、界面活性剤溶液、R.ザナ編集第3章
M.デッカー社、1984年において記載されている累積率方法(cumula
nt method)により電界自己相関関数から計算する。
℃で5分間かけて0.1N HCl溶液に注ぐ。次いでこの溶液を、リン酸緩衝
溶液に注ぎ、これを、0.1N NaOHを加えることにより最終的に中和する
。次いで、この溶液を、室温で30分間保ち、次いで、0.8〜0.2μアクロ
ディスクメンブレン上でろ過する。インスリンの質量を、60IU/mlの濃度
を得るために、溶液の所望の体積に従って計算する。
る。この混合物を、2、3回ボルテックス上で攪拌し、次いで、18時間室温で
ロッキングシェーカー(振動振とう器)内に置く。次いで、コロイド懸濁液を4
℃で貯蔵する。
の分析: インスリンとPVを含む溶液を、20℃で60000gで1時間遠心分離する
。上清は、限外ろ過膜(カットオフ値100000Da)を備えた管の中に入れ
、20℃で2時間3000gで遠心分離する。ろ液の中のインスリンを、HPL
Cにより分析する。
体粒子PVの発明の基礎の1つは、ポリマー群の画期的な選択と画期的な方法の
選択によるものであって、これらにより界面活性剤または溶媒の不在下で安定な
水性コロイド懸濁液を形成するサブミクロンサイズの粒子を得ることが可能とな
る。
Vのもう1つの発明の基礎は、Ta≧7%の負荷率およびDa≦150nmのサ
イズによる特定のサブミクロンの構造の粒子の群の画期的選択による。この選択
は、粒子を製造するための方法についての大規模で長い研究の結果である。実際
、ポリアミノ酸の粒子のサイズの減少および負荷容量の増大は、予見的に明らか
ではなかった。したがって、PCT出願WO96/29991において教示され
るポリアミノ酸のナノ粒子を製造するための方法を用いて、当業者は、上記規定
の新たな仕様に対応する粒子を得て、「計測する」ことが可能ではなかった。
に基づき、まったく驚嘆させ、予測できずに、WO96/29991による粒子
の負荷特性より3倍まで大きいであろうインスリンについての負荷容量Taを有
する極めて小さなサイズの構造化された粒子を単離することが可能であった。
子の懸濁液と違って、サブミクロンの大きさの粒子が以下の3種の化合物、 −I)油分 −II)水相 −III)少なくとも2種の異なるタイプのアミノ酸コモノマー:親水性AA
Iおよび疎水性AAOを含む少なくとも1種の合成非架橋直鎖コポリアミノ酸 の存在からその凝集(cohesion)を獲得しないことを特徴とする。
に、 ・粒子が水の中で及び生理学的媒体中で安定なコロイド懸濁液を形成するよう
に、 ・PVが、たんぱく質を変性させない自発的機構により水性媒体中でたんぱく
質または他のPAと結合するように、 ・PVが生理学的媒体、より正確には、体内でPAを放出するように、そして
、放出の動力学がPVの前駆体であるPAAポリマーの性質に依存するように、
選ばれる。
量的観点からPAを結合し、放出する現象を制御することが可能である。
ち、 ・目標の治療適用に遭遇する生理学的媒体のpHと相容性であるPVのコロイ
ド懸濁液を自発的に形成する可能性、 ・PAの溶媒として機能し、たんぱく質の場合には非変性である水とは異なる
別の薬剤の不在下でのPAのPVとの自発的な結合、 ・生理学的条件の下で、治療分野における有益な使用(PA担体化)を予見す
ることを可能とする薬物動態学および薬力学的プロフィールを有するPA−PV
結合複合体からPAを放出する可能性 を有し、さらに、 ・滅菌目的のために0.2μm以下のカットオフ値を有するろ過性を有し、 ・より優れて生分解性であり、 ・最適化された注射性能を有する 新規な特性を有するポリアミノ酸の特定の組成をPVの構成材料として選んだこ
とである。
的機能によりそれらの新たな特性を得ることが可能である。
ある(ブロック)タイプまたは不規則順序の秩序のないタイプのものであり得る
ことを指摘することが可能である。
ロック」タイプのものであり、 ・10%≦AAO/(AAO+AAI)≦70%、 ・好ましくは20%≦AAO/(AAI+AAO)≦60%、 ・さらにより好ましくは35%≦AAO/(AAI+AAO)≦50% であるようなAAO/(AAI+AAO)モル比を特徴とする。
、 ・好ましくはAAO>10、 ・さらにより好ましくは、20≦AAO≦100 というものである。
イプのものであり、すなわち、AAIモノマーとAAOモノマーの同時共重合に
より調製され、AAO/(AAO+AAI)モル比は、 ・AAO/(AAO+AAI)>10%、 ・好ましくは、AAO/(AAO+AAI)≧20%、 ・さらにより好ましくは、30%≦AAO/(AAI+AAO)≦70% というものである。
l というものである。
Aは、30ないし600、好ましくは50ないし200、さらにより好ましくは
60ないし150の重合度(DP)を有する。
くとも1種の有効成分PAを含む粒子にも関する。好ましくは、本発明により懸
濁液は、水性であり安定である。PAを負荷されているか負荷されていないそれ
らの粒子は、有利には、液体、好ましくは水性液体における分散形態(懸濁液)
で存在するが、しかし、また上記規定のPVの懸濁液から得られた粉状固体状態
でも存在し得る。
に、PVを含み、本発明による懸濁液から得られる粉状固体に関する。
両方の(上記記載の)選択された粒子の調製に関する。考えられる調製の方法は
、本質的には、前駆体PAAを合成することおよびそれらを構造化粒子に転換す
ることからなる。
れることが可能なサブミクロンの大きさで構築された粒子を調製するための方法
を含み、それらの粒子は、別々の超分子配列であって、該配列は、 ・結合(−AAI親水性およびAAO疎水性)を有する直鎖両親媒性ポリアミ
ノ酸(PAA)に基づき、それぞれのタイプのアミノ酸は相互に同一であるかま
たは異なり、 ・nmで表現され、手順Mdにより測定された平均直系Dhが 10≦Dh≦150 好ましくは20≦Dh≦100 であり、 ・一方で水性媒体に溶媒または界面活性剤を加える必要無しに水性媒体中での
単純な混合により安定なコロイド懸濁液を形成することが可能であり、 ・他方、%として表現され、手順Maにより測定された負荷率Taが、7≦T
a、好ましくは8≦Ta≦25であるように、液体媒体中で少なくとも1種のP
A、特にインスリンと結合し得、他方延長され、制御された様式で特に生体内で
PAを放出することが可能である 配列である。
よび他方でNCA−AAOの少なくとも2つの異なるタイプのモノマー、アミノ
酸のN−カルボキシ無水物(NCA)の共重合が、 ・好ましくは、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(D
MF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMAc
)、ピロリドンを含み、NMPが特に好ましい群より選ばれる少なくとも1種の
非芳香族極性溶媒の存在下で、 ・および、任意に、好ましくは、ピロリドン、水、アルコールを含み、メタノ
ールが特に好ましい群より選ばれる少なくとも1種のプロトン性共溶媒の存在下
で 実施され、 2.水性酸相が上記有機媒体に加えられる加水分解、好ましくは酸加水分解を
用いて粒子の前駆体PAAコポリマーの反復するpAAIモチーフが反復するA
AIモチーフに変換され、 3.任意に、反応媒体が中和され、 4.任意に、反応媒体が構造化粒子の水性懸濁液を得るために透析により精製
され、 5.任意に、この懸濁液が濃縮され、 6.任意に、粒子を含む粉状固体を集めるために液体媒体が除去される ことを特徴とする。
976)」およびH.R.クリシェルドルフによる書物「アミノ酸−N−カルボ
キシ無水物および関連するヘテロ環」、スプリンガー・バーラグ出版(1987
)において記載されているN−カルボキシ−アミノ酸(NCA)の無水物の重合
の公知技術に基づいている。沈殿ならびに水および非芳香族極性有機溶媒の存在
下での酸加水分解の使用を回避しながらの慎重に選ばれた極性非芳香族非プロト
ン性共重合溶媒の使用は、大きいPA負荷能力を有する構造化された分離したサ
ブミクロンの大きさの粒子をもたらし、水性媒体中で安定なコロイド懸濁液を形
成する新規で発明的な方法を構成する。それらの粒子は、初期の提案(d)と関
連する上記タイプの微視的凝集沈殿とはまったく比較不可能である。
pAAI)は、好ましくは水中で、沈殿し、この沈殿は、回収される。この変形
は、コポリマーポリ(AAO)(pAAI)が安定な中間生成物を生成する沈殿
の形態で単離される粒子を調製するためのバッチ様式に対応する。この沈殿は、
例えば、ろ過され、洗浄され、そして乾燥され得る。
Me、NCA−Glu−O−EtまたはNCA−Glu−O−Bz(Me=メチ
ル、Et=エチル、Bz=ベンジル)のようなO−アルキル化グルタミン酸もし
くはアスパラギン酸のNCAである。
例えばNH3 のようなアミン含有開始剤の存在下で起こる。合成の間の非芳香族
極性溶媒(好ましくはNMP)中のNCAおよび/またはポリマーの濃度、およ
び/またはプロトン性共溶媒の濃度または性質のような他の実験パラメーターは
、当業者に公知の所望の効果にしたがって調節され得る。
)のような少なくとも1種の無機酸および/またはトリフルオロ酢酸(TFA)
、酢酸、ジクロロ酢酸または有機スルホン酸のような有機酸を用いて実施される
。
減圧の使用、反応の持続時間などのような他のパラメーターは、所望の効果に従
って調節され、当業者に周知である。
理により、例えば、ダイアフィルトレーション(透析)(工程4)、ろ過、pH
修飾、クロマトグラフィーなどにより除去される。
な物理的手段により濃縮され得る構造化粒子の水性懸濁液を与える。
例えば(例えばオーブン中での)乾燥により、凍結乾燥または限外ろ過、遠心分
離のようないずれか他の適切な物理的手段により除去される。白色の粉状固体は
、この工程6の終わりに回収される。
に変換し、それらを水に不溶性にするpHの減少のような化学的処理により実施
され得る。それらの酸性PAA中間体は、ろ過され、洗浄され、乾燥され得る。
前記酸性中間体は、粒子の懸濁液を得るために後の工程において化学的塩基で中
和されうる。
大きさの粒子のコロイド懸濁液の調製およびPAについての大きな負荷率に対応
することに注意すべきである。
I)は、AAIの少なくとも一部が溶解性であり、AAOの少なくとも一部が不
溶性である水性媒体中に置かれる。PAAは、この水性媒体中でナノ粒子の形態
で存在する。
しての、そして生成の代替方法による粉状固体をAAOのための非溶媒水性媒体
と接触させることからなる。
くつかの方法を用いることが可能である。それらの方法の発明を限定しない例が
以下に列挙される。
のもの)を粒子のコロイド懸濁液と接触させることにより実施される。
ド懸濁液と接触させることにより実施される。固体PAは、例えば、凍結乾燥、
沈殿または粉末形態などで存在し得る。
(PAA)は、PAを含む液相(水性または別のもの)と接触される。
固体形態のPAと接触される。次いで、固体のこの混合物は、液相、好ましくは
水溶液中に分散される。
eformulated)形態で存在し得る。
され得、そのことは、容易に、そしてより少ないコストで無菌の注射可能な医療
用液体を得ることを可能とする。本発明により粒子のサイズを制御し、25ない
し100nmのDh値を達成することが可能であるという事実は、大きな利益で
ある。
AAコポリマーからなることを特徴とする新規な中間生成物にも関する。
上記提示の方法により得られる、懸濁液および/または粉状固体に関し、この懸
濁液およびこの固体は、好ましくは、 ・ワクチン、 ・その中で最も好ましく選択されるものがヘモグロビン、チトクローム、アル
ブミン、インターフェロン、抗原、抗体、エリスロポイエチン、インスリン、成
長ホルモン、第VIIIおよび第IX因子、インターロイキンまたはそれらの混
合物、造血刺激因子であるところのたんぱく質および/またはペプチド、 ・ヘパリンが特に選択されるところの多糖、 ・好ましくはRNAおよび/またはDNAオリゴヌクレオチドである核酸、 ・様々な抗癌化学療法クラスに属する非ペチド(petido)たんぱく質分
子、特に、アントラサイクリンおよびタキソイド、 ・およびそれらの混合物 から選ばれる少なくとも1種の有効成分を含む。
/または粉末固体にも関する。
品に関し、本発明は、PAを負荷され、上記定義の懸濁液および/または粉状固
体を含むことを特徴とする。
医薬の製造のためのPAを負荷された(懸濁液または固体形態の)PVの使用に
も関する。
静脈内、筋肉内、真皮内、腹膜内、脳内または腸管外経路により投与され得るも
のであり得る。
Aを含み、真皮間経路により適用され得る組成物である。
どでありうる。
ることを可能とするであろう。それらの例は、有効成分を負荷されているかまた
は別に有するポリアミノ酸の粒子の調製を例示し、それらの例は同様に、それら
の粒子の構造上の特色および特性を提示する。
らの担体粒子の水性安定コロイド懸濁液および微粉砕固体形態における製造 112.4gのNCA−GluOMe(0.60mol)および449gのN
−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに、20℃に温度設定さ
れた1リットル反応器に導入する。溶解の後、1,4−ジオキサン中のアンモニ
アの0.34M溶液(1.25mol%/NCA)21.38gを加える。重合
をガスベルジャーに放出される二酸化炭素を測定してモニターし、1860と1
790cm-1におけるNCAの振動バンド特性の消失を確認する。30分後、6
31gのNMP中の47.17gのNCAロイシン(0.30mol)を導入す
る。10分の反応の後、温度を60℃に増加させる。重合を上記のようにモニタ
ーし、2時間後完了する。得られる反応混合物の温度を80℃まで上昇させる。
31.5gの濃塩酸(35%、12M)を加え、30分間機械的攪拌をし、35
0gの反応混合物が工程1の終わりに得られる。ついで、反応器を6時間600
ミリバールに調節された減圧下に置く。次いで、31.5gの35%塩酸と12
6gの水の混合物を60分間加え、続いて、18時間250ミリバールの減圧の
第2相に置く。この例において、全体としての水/純粋な塩酸の比は質量比で7
.6/1であり、酸性水相/NMPの比は質量比で60/100である。
5質量%)で中和する。中和の間生成するNMPと塩化ナトリウムを1000ダ
ルトンのMWCOを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上で20倍体
積のミリQ水に対するダイアフィルトレーションにより除去する。担体ナノ粒子
の安定な水溶性コロイド懸濁液はこのようにして得られる。ナノ粒子の懸濁液は
最終的に凍結乾燥される。
の4Hについて2.10、2.22、および2.58ppmおよびLeuの6H
について0.85ppmのシグナル)。平均流体力学的直径(Dh)は、(Md
にしたがって)70nmである。
ンスリンの濃度は、0.59mg/mlに等しく、1.51mg/mlに等しい
結合したインスリン濃度はそこから推論される。10mg/mlのコロイド溶液
についての負荷容量は、1.51mg/mlのインスリンに達する。したがって
、結合したインスリンの質量対bLE(Ta)質量の比は、15.1%である。
粒子の安定なコロイド水性懸濁液および粉状固体形態の製造 146.4gのNCA GluOMeを586gのNMPに溶解し、それに、
18.43gの0.48Mのメタノールによるアンモニア溶液を加える。NCA
GluOMeの重合が完了するとき708gのNMP中の43.9gのNCA
Leuの溶液を導入し、NCA Leuの重合をモノマーが消失するまで継続
する。次いで、媒体を80℃に加熱し、129.4gの35%HClをそこに3
0分から1時間滴下して加える。600ミリバールの減圧を6時間適用し、次い
で、追加の129.4gの35%HClを517.5gの水との混合物として加
える。次いで、250ミリバールの減圧を18時間適用する。この工程の後、温
度を50℃に下げ、1リットルの水を導入し、続いてpHを7.4にもたらすた
めに280mlの35%NaOHを導入する。次いで、懸濁液をろ過し(5μm
)、溶媒と塩を除去するために水中で透析し(カットオフ値1000Da)、最
終的にろ過する(0.22μm)。この懸濁液は、直接用いられ得るかまたは、
水の蒸留(工程5)または凍結乾燥(工程6)のような後の処理に供され得る。
定量されるインスリン負荷率Taは35nmである。
からの担体ナノ粒子の安定な水性コロイド懸濁液の製造およびナノ粒子の特性 38.9gのNCA−GluOMe(0.208mol)と156gのN−メ
チル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに、30℃に温度設定された
0.5リットル反応器に導入する。溶解の後、5.79gの0.407Mのメタ
ノールのアンモニア溶液(1.25mol%/NCA)を加える。重合をガスベ
ルジャーに放出される二酸化炭素を測定することによりモニターし、1860お
よび1790cm-1でのNCAの振動バンド特性の消失から確認する。30分後
、263gのNMP中の23.3gのNCAロイシン(0.148mol)を導
入する。反応の10分後、温度を60℃に上げる。重合を上記のようにモニター
し、重合は、1〜2時間後に完了する。すでに得られた反応混合物の温度を80
℃に上げる。41.9gの塩酸(質量で35%)を反応混合物に30分間機械的
攪拌とともに加える。次いで、反応器を6時間600ミリバールに調節された減
圧下に置く。次いで、41.9gの35%塩酸と167.5gの水の混合物を6
0分間加え、続いて、18時間250ミリバールの減圧の第2相に置く。次いで
、反応混合物を50℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(35質量%
)で中和する。中和の間に生成するNMPと塩化ナトリウムを1000ダルトン
のMWCOを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上で20倍体積のミ
リQ水でダイアフィルトレーションにより除去する。担体ナノ粒子の安定なコロ
イド水性懸濁液がこのようにして得られる。ナノ粒子の懸濁液は、最終的には凍
結乾燥される。
にしたがって測定される。インスリン負荷率Taは、手順Maに従って定量され
る。
からの担体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液の製造およびナノ粒子の特性 38.9gのNCA−GluOMe(0.208mol)および156gのN
−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに30℃で温度設定され
た0.5リットル反応器に導入した。溶解の後、5.78gの0.452Mのメ
タノールのアンモニア溶液(1.25mol%/NCA)を加える。重合を、ガ
スベルジャーに放出される二酸化炭素を測定することによりモニターし、186
0および1790cm-1でのNCAの振動バンド特性の消失により確認する。3
0分後、5219gのNMP中の23.3gのNCAロイシン(0.149mo
l)の溶液を導入する。10分の反応の後、温度を60℃に上げる。重合を上記
のようにモニターし、重合を1〜2時間後完了させる。すでに得られた反応混合
物の温度を80℃に上げる。42.0gの塩酸(35質量%)を反応混合物に3
0分間機械的攪拌とともに加える。次いで、反応器を、6時間600ミリバール
で調節された減圧下に置く。次いで、42.0gの35%塩酸と167.9gの
水の混合物を60分間加え、続いて、18時間250ミリバールの減圧の第2相
に置く。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶
液(35質量%)で中和する。中和の間に生成するNMPと塩化ナトリウムを、
1000ダルトンのMWCOを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上
で20倍体積のミリQ水に対するダイアフィルトレーションにより除去する。担
体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液がこのように得られる。ナノ粒子の懸濁
液は最終的に凍結乾燥される。
の4Hについて2.10、2.22および2.58ppmおよびLeuの6Hに
ついて0.85ppmのシグナル)。平均流体力学的直径Dhは、凍結乾燥され
た生成物の水性懸濁液についてMdにしたがって測定される。インスリン負荷率
は、Maに従って定量される。
クからの担体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液の製造およびナノ相の特性 46.4gのNCA−GluOMe(0.248mol)および186gのN
−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに、30℃で温度設定さ
れた0.5リットル反応器に導入する。溶解の後、6.90gの0.19Mのメ
タノールのアンモニア溶液(1.25mol%/NCA)を加える。重合を、ガ
スベルジャーに放出される二酸化炭素を測定することによりモニターし、186
0および1790cm-1でのNCAの振動バンド特性の消失により確認する。3
0分後、218gのNMP中の12.97gのNCAロイシン(0.083mo
l)の溶液を導入する。反応の10分後、温度を60℃に上げる。重合を上記の
ようにモニターし、1〜2時間後完了させる。すでに得られた反応混合物の温度
を80℃に上げる。40.3gの塩酸(35質量%)を、反応混合物に30分間
機械的攪拌とともに加える。次いで、反応器を6時間600ミリバールに調節し
た減圧下に置く。次いで、40.3gの35%塩酸と161.3gの水の混合物
を60分間加え、続いて、18時間250ミリバールで減圧の第2相に置く。次
いで、反応混合物を50℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(35質
量%)で中和する。
COを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上の20倍体積のミリQ水
に対するダイアフィルトレーションにより除去する。担体ナノ粒子の安定なコロ
イド水性懸濁液は、このようにして得られる。ナノ相の懸濁液は、最終的に凍結
乾燥される。
4Hについての2.10、2.22および2.58ppmおよびLeuの6Hに
ついての0.85ppmのシグナル)。平均流体力学的直径Dhは、Mdにした
がって測定される。インスリン負荷率は、Maに従って定量される。
較例 特許WO96/29991の教示により得られる粒子は、図1において表され
ているものである。有利には、本発明による粒子は、透過式電子顕微鏡の下で撮
影された写真に対応する添付の図2において表されているものである。
び他方本発明によるPVを示す図2において歴然と表されている。形態について
の注意すべき差異がここで観察される。図2のPVは、大きな大きさの粒子の大
半が偏長の形態を示すようになっている。
れたコロイド懸濁液の安定性の試験 例2の粉状粉末は、リン酸バッファー中に60mg/mlの粉末の量で溶解さ
せられる。pHを7.3に調節し、懸濁液の浸透圧モル濃度(osmolali
ty)を5M NaCl溶液を用いて300mOsm/kgに調節した。溶液を
滅菌10mlボトルに5mlの割合で分ける前にろ過した(0.22μm)。試
料の安定性を4ヶ月間評価した。試料の半分を4℃(±2℃)に保ち、他方、他
の試料を、実験室温度、25℃(±5℃)に維持した。所定の時間に、試料は貯
蔵場所から集められ、分析の前に室温で1時間平衡化された。分析方法を詳述し
、結果を2つの表の形態で表す。
料を、ボトルの頂部、中部および底部の溶液の状態を表すために3回採集する。
それぞれの試料の屈折率を純水に対して較正されたアッベ屈折計により25℃で
測定する。それぞれの試料について3回の読み取りがなされ、3回の平均値が比
較される。溶液の濃度のどんな変化も屈折率の違いをもたらす。
NaCl溶液により120倍に希釈され、コロイド粒子のDhは、プロトコー
ルMdにより測定される。
調節)の温度で、コーン/プレーン(Cone/Plane)形態(コーンは4
cm/2℃)を備えるAR1000流動計(rheometer)(TAインス
トルメンツ)を用いて0.75ml試料で実施される。剪断勾配の関数としての
粘度曲線が、1から100s-1で変化する勾配について記録される。それらの濃
度で、溶液はわずかに流動流体化し(rheofluidizing)、選択さ
れる粘度値は、10s-1の勾配について取られる。
まとめられる。
出の試験 配合物は、(例3の)PVとインスリンから調製され、それぞれの量は、組み
合わせ率の測定(Ma)により定量される。
させる。調製物は、1mlのPBSバッファー中に80IUのインスリンおよび
56mgのPVで製剤され、構成される。次いで、犬は、2IU/kgの重量の
割合でこのインスリン調製物の皮下投与を受ける。血液試料が注射の前(−2h
、−1hおよび0h)および後(1h、2h、4h、6h、12h、16h、2
0h、24h、28h、32h、36h、40h、44h、48h)のグルコー
スおよびインスリンの分析のために集められる。グルコース濃度は、グルコース
オキシダーゼ法により試料について測定され、血清インスリンは、放射線免疫学
的方法を用いて分析される。図3は、この製剤についてのグルコースの変化の平
均を与える。図4は、この製剤についての血清インスリンの変化の平均を与える
。
変性が起こらないことならびに>24hまで放出を延長する可能性を示す。
塩50のブロックコポリマーIaに対応するナノ粒子。
棒線はたった50nmを表すことに注意すべきである。
ス濃度(4匹の犬で%基準の平均)の変化。
スリン濃度(4匹の犬での平均)の変化。
Claims (19)
- 【請求項1】 特に有効成分(PA)を運ぶために用いられ得るサブミクロ
ンの大きさの粒子のコロイド懸濁液であって、それらの粒子は個別化された超分
子配列であり、 ・その配列は、ペプチド結合を有し、少なくとも2つの異なるタイプの反復す
るアミノ酸:親水性AAIおよび疎水性中性AAOを含む直鎖の両親媒性ポリア
ミノ酸(PAA)に基づき、それぞれのタイプのアミノ酸は相互に同一か異なり
、 ・そしてその配列は、特に生体内で、延長されているかおよび/または遅延し
た様式で、コロイド懸濁液中で、溶解していない状態で、少なくとも1種のPA
を結合し、それを放出することが可能であり、 ・AAIはイオン化性側鎖を有するアミノ酸から選ばれ、カルボキシル形態
および/または塩の形態における中性アミノ酸GluおよびAspが特に好まし
いこと、 ・AAOは天然中性アミノ酸を含む群より選ばれ、好ましくは、Leu、I
le、Val、Ala、Gly、Pheを含む下位の群に属する天然中性アミノ
酸から選ばれること、 ・該粒子は、界面活性剤の不在下で4ないし13のpHで安定であること、 ・インスリンについての負荷率Taは、担体粒子の質量に対する結合された
インスリン質量の%として表現され、手順Maにより測定され、Taは、 7≦Ta 好ましくは8≦Ta≦50 そしてさらにより好ましくは10≦Ta≦30 であること、 ・平均流体力学直径Dhはナノメートル(nm)で表現され、手順Mdによ
り測定され、Dhは、 10nm≦Dh≦150nm 好ましくは、20nm≦Dh≦100nm であることを特徴とする 配列の粒子のコロイド懸濁液。 - 【請求項2】 ミクロン以下の大きさの粒子が以下の3種類の化合物、 −I)油分 −II)水相 −III)少なくとも2種類の異なるタイプのアミノ酸コモノマー:親水性A
AIおよび疎水性AAOを含む少なくとも1種の合成非架橋直鎖コポリアミノ酸
の存在からその凝集を獲得しないことを特徴とする請求項1記載の懸濁液。 - 【請求項3】 粒子の構成成分PAAが、%として表現されるAAO(AA
I+AAO)モル比が、 Δ10%≦AAO/(AAI+AAO)≦70%、 Δ好ましくは、20%≦AAO/(AAI+AAO)≦60% であり、鎖の重合度DPが30ないし600、好ましくは、50ないし100、
およびさらにより好ましくは60ないし150である「ブロック」PAAである
ことを特徴とする請求項1または2記載の懸濁液。 - 【請求項4】 粒子の構成成分PAAが「ジブロック」PAAであることを
特徴とする請求項1ないし3のいずれか1項記載の懸濁液。 - 【請求項5】 水性であり、安定であることを特徴とする請求項1ないし4
のいずれか1項記載の懸濁液。 - 【請求項6】 粒子が少なくとも1種の有効成分PAを含むことを特徴とす
る請求項1ないし5のいずれか1項記載の懸濁液。 - 【請求項7】 請求項1ないし6のいずれか1項記載の懸濁液から得られる
ことを特徴とする粉状固体。 - 【請求項8】 1)一方でNCA−pAAI(「pAAI」はAAIの前駆
体を指称する)および他方でNCA−AAOの少なくとも2つの異なるタイプの
N−カルボキシアミノ酸の無水物(NCA)からなるモノマーの共重合が、 −好ましくは、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(D
MF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMAc
)、ピロリドンを含み、NMPが特に好ましい群より選ばれる少なくとも1種の
非芳香族極性溶媒の存在下で、 ・および、メタノールが特に好ましい、非プロトン性溶媒(好ましくは1,4
−ジオキサン)および/またはプロトン性溶媒(好ましくはピロリドン)および
/または水および/またはアルコール、から選択される少なくとも1種の共溶媒
の存在下で 実施され、 2)加水分解、好ましくは酸加水分解を用いて、工程1において得られるコポ
リマーが酸加水分解+水のための水相との接触にもたらされる、工程1において
得られるコポリマーの反復して現れるpAAIモチーフが反復して現れるAAI
モチーフに変換され、 3)反応媒体が中和され、 4)任意に、反応媒体が構築された粒子の水性懸濁液を精製するために透析さ
れ、 5)任意に、工程4の懸濁液が濃縮され、 6)液体媒体が粒子を含む粉状固体を集めるために除去される ことを特徴とする請求項7記載の粉状固体を調製する方法。 - 【請求項9】 工程1の終わりで、得られるコポリマーポリ(AAO)(p
AAI)が、好ましくは水中で沈殿し、沈殿が回収されることを特徴とする請求
項8記載の方法。 - 【請求項10】 請求項7記載の粉状固体および/または請求項8記載の方
法により得られる粉状固体が、AAOのための非溶媒水性媒体との接触にもたら
されることを特徴とする請求項1ないし6のいずれか1項記載の懸濁液を調製す
る方法。 - 【請求項11】 請求項8記載の方法の工程1、2、3、4および任意に5
を含むことを特徴とする請求項1ないし6のいずれか1項記載の懸濁液を調製す
る方法。 - 【請求項12】 PAの粒子との結合がPAを含む液相を粒子のコロイド懸
濁液との接触にもたらすことにより実施されることを特徴とする請求項6記載の
懸濁液を調製する方法。 - 【請求項13】 PAの粒子との結合が固体状態のPAを粒子のコロイド懸
濁液との接触にもたらすことにより実施されることを特徴とする請求項6記載の
懸濁液を調製する方法。 - 【請求項14】 請求項7記載の粉状固体および/または請求項8記載の方
法により得られる粉状固体がPAを含む液相との接触にもたらされることを特徴
とする請求項6記載の懸濁液を調製する方法。 - 【請求項15】 請求項7記載の粉状固体および/または請求項8記載の方
法により得られる粉状固体が固体形態のPAとの接触にもたらされ、固体のこの
混合物が液相、好ましくは水溶液中に分散されることを特徴とする請求項6記載
の懸濁液を調製する方法。 - 【請求項16】 粒子の前駆体であるPAAコポリマーからなることを特徴
とする請求項8または9記載の方法の中間生成物。 - 【請求項17】 好ましくは、 ・ワクチン、 ・その中で最も好ましく選択されるものがヘモグロビン、チトクローム、アル
ブミン、インターフェロン、抗原、抗体、エリスロポイエチン、インスリン、成
長ホルモン、第VIIIおよび第IX因子、インターロイキンまたはそれらの混
合物、造血刺激因子であるところのたんぱく質および/またはペプチド、 ・ヘパリンが特に選択されるところの多糖、 ・核酸および、好ましくはRNAおよび/またはDNAオリゴヌクレオチド、 ・様々な抗癌化学療法クラスに属する非ペチドたんぱく質分子、特に、アント
ラサイクリンおよびタキソイド、 ・およびそれらの混合物 から選ばれる少なくとも1種の有効成分を含む請求項6記載のおよび/または請
求項12ないし15のいずれか1項記載の方法により得られる懸濁液および/ま
たは請求項7記載の粉状固体。 - 【請求項18】 少なくとも1種の栄養分、植物保護または化粧用有効成分
を含む請求項6記載の懸濁液および/または請求項12ないし15のいずれか1
項記載の方法により得られる懸濁液および/または請求項7記載の微粉砕固体。 - 【請求項19】 請求項17または18記載の懸濁液および/または微粉砕
固体を含むことを特徴とする製薬学的、栄養的、植物保護または化粧製品。
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