JP2003514508A - Glucagon antagonist / adverse agent - Google Patents

Glucagon antagonist / adverse agent

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JP2003514508A JP50616099A JP50616099A JP2003514508A JP 2003514508 A JP2003514508 A JP 2003514508A JP 50616099 A JP50616099 A JP 50616099A JP 50616099 A JP50616099 A JP 50616099A JP 2003514508 A JP2003514508 A JP 2003514508A
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グレゴール、ブラド
ゴンザレス、ヤビア
ホン、ユーフン
キール、ダン
クキ、アツオ
シ、シェンガ
ナエラム、ラース
マドセン、ピーター
サムス、クリスチアン
ラウ、ジェスパー
プレベ、ミヒャエル・ブルーノ
フェン、ジュン
テン、ミン
ジョンソン、マイケル・デビッド
テストン、キンバリー、アン
サイデルマン、ウルラ・グローブ
ヌトセン、ロッテ・ビエール
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Abstract

(57)【要約】 中央のヒドラジドモチーフを含む非ペプチド化合物、およびその合成方法。この化合物は、グルカゴンペプチドホルモンと拮抗する用に作用する。   (57) [Summary] Non-peptide compounds containing a central hydrazide motif, and methods for their synthesis. This compound acts to antagonize the glucagon peptide hormone.

Description

【発明の詳細な説明】 グルカゴン拮抗剤／逆作用剤 〔発明の分野〕 本発明は、グルカゴンペプチドホルモンの作用を打ち消すように作用する薬剤 に関し、特に、非ペプチド系のグルカゴン拮抗剤または逆作用剤に関する。 〔発明の背景〕 グルカゴンは、インスリンと共同して血中グルコース量のホメオスタチック調 節を媒介する重要なホルモン因子である。グルカゴンは主に、血中グルコースレ ベルが低下したときに、グルコースを放出するように或る細胞（殆どは肝細胞） を刺激することにより作用する。グルカゴンの作用はインスリンの作用とは逆で あり、インスリンは、血糖レベルが上昇したときに細胞がグルコースを取り込ん で保存するように刺激する。グルカゴンおよびインスリンは両者共にペプチドホ ルモンである。 グルカゴンはα膵島細胞で産生され、インスリンはβ膵島細胞で産生される。 普通のグルコース代謝障害である糖尿病は高血糖を特徴とし、インスリン依存性 のＩ型またはインスリン非依存性のII型として現れる可能性がある。Ｉ型糖尿病 の患者は、高グルコース血症で且つ低インスリン血症であり、この型の疾患の従 来の治療法はインスリンを投与することである。しかし、Ｉ型糖尿病の幾人かの 患者またはII型糖尿病の患者では、絶対的または相対的なグルコースレベル上昇 が高グルコース血症状態に寄与することが示されている。健康な動物、並びにＩ 型およびII型糖尿病の動物モデルの両者において、選択的且つ特異的抗本を用い て循環系グルカゴンを除去することにより、血糖値レベルの低下を生じた(Brand et al.,-ジabetologia 37，985(1994);Dabetes 43，[suppl 1]，172A(1994);Am ．J．Physiol．269，E469-E477(1995);diabetes 44[suppl 1]，134A(1995);Dabe tes 45，1076(1996))。これらの研究は、グルカゴンの抑制またはグルカゴンを 中和する作用が、糖尿病に対する従来の抗高グルコース血症治療の 有用な補助となりうることを示唆している。グルカゴンの作用は、拮抗剤または 逆作用剤、即ち、グルカゴン誘導反応を阻害または阻止する物質を与えることに よって抑制することができる。この拮抗剤は、本来的にはペプチド物質または非 ペプチド物質であり得る。天然のグルカゴンは、下記の配列をもった29アミノ酸 を含むペプチドである。 His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2. グルカゴンは、その受容体に結合してこれを活性化することにより作用するが 、該受容体は、７−膜貫通Ｇタンパク質結合受容体科の一員である(Jelinek et al.Science 259，1614，(1993))。この受容体は、アデニル酸サイクラーゼ第二 メッセンジャー系の活性化によって機能し、ｃＡＭＰレベルの増大をもたらす。 幾つかの刊行物がペプチド拮抗剤を開示している。多分、最も完全に特徴付け られた拮抗剤は、デスHis1[Glu9]-グルカゴンアミドである(Uns-オンt al.,Pept ies 10，1171(1989);Post et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 90，1662(1993 ))。他の拮抗剤は、例えば、デスHis1,Phe6[Glu9]-グルカゴンアミド（Azizh et al.，Bioorganic & Medicmal Chem．Lett．16，1849(1995)）またはNLeu9,Ala1 1,16 -グルカゴンアミド（Uns-オンt al.，J．Biol．Chem．269(17)，12548(1994 )）である。 ペプチドホルモンのペプチド類縁体は非常に強力であることが多いが、生理学 的酵素によって分解され、また生体分布が乏しいので、薬物としては不完全であ る。従って、ペプチドホルモンの非ペプチド類縁体の方が好ましい。非ペプチド グルカゴン拮抗剤のうちで、キノキサリン誘導体である（2-スチリル-3-[3-(ジ メチルアミノ)プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリンは、ラット肝 臓受容体由来のグルカゴンを置換することが見出された(Collins，J.L．et al． (1992)Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9):915-918)。West,R.R .et al.(1994)，WO 94/14426は、スキリン(skyrin)、即ち、一対の連結された9, 10-アントラセンジオン基を有する天然物およびその合成類縁体のグルカゴン拮 抗剤としての使用を開示している。Anderson，P.L.の米国特許第4,359,474号は 、1-フ ェニルピラゾール誘導体のグルカゴン拮抗剤特性を開示している。Barcza，S.の 米国特許第4,374,130号は、置換されたジシラシクロヘキサン類(disilacyclohex anes)を開示している。WO 98/04528（バイエルコーポレーション社）は、グルカ ゴン拮抗剤としての置換されたピリジン類およびビフェニル類を開示している。 更に、WO 97116442（メルク&Co.，Inc.）は、グルカゴン拮抗剤としての弛緩ピ リジルピロール類を開示しており、また、WO 98/21957（メルク&Co.，Inc.）は 、グルカゴン拮抗剤としての2,4-ジアリール-5-ピリジルイミダゾール類を開示 している。これらのグルカゴン拮抗剤は、本発明の化合物とは構造的に異なって いる。 〔発明の説明〕 定義 以下は、本発明の化合物の説明に使用する用語の詳細な定義である。 「ハロゲン」とは、F,Cl,BおよびIからなる群から選択される原子を言う。 本発明において、「アルキル」の用語は、直鎖もしくは分岐鎖または環状であ る、1〜10の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和（可能な場合は１以上の二重 結合もしくは三重結合を含む）の炭化水素鎖または炭化水素環を意味する。従っ て、アルキルには、例えばn-オクチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、2-ヘキシニル 、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロオクチル、4-シクロヘキシルブチル等が含まれる。 更なる非限定的な例は、sec-ブチル，n-ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ ルtert-ペンチル,n-ヘキシル,イソヘキシル,n-ヘプチル,n-ノニル,n-デシル，ビ ニル,1-プロペニル,1-ブテニル,2-ブテニル,3-ブテニル,2-メチル-1-プロペニル ，1-ペンテニル,2-ペンテニル,3-ペンテニル,4-ペンテニル,3-メチル-2-ブテニ ル，1-ヘキセニル,3-ヘキセニル,2,4-ヘキサジエニル,5-ヘキセニル，1-ヘプテ ニル,2,4-ヘプタジエニル，1-オクテニル，2,4-オクタジエニル，エチニル，1- プロピニル1-ブチニル,2-ブチニル，3-ブチニル，1-ペンチニル,2-ペンチニル,3 -ペンチニル,4- ペンチニル，1-ヘキシニル，3-ヘキシニル，2,4-ヘキサジイニル，5-ヘキシニル ，1-ヘプチニル，1-オクチニル，2-デシニル，シクロブチル，シクロペンチル， 1-シクロペンテニル，2-シクロペンテニル，3-シクロペンテニル，1-シクロヘキ セニル，2-シクロヘキセニル，3-シクロヘキセニル，2-シクロプロピルエチル， シクロブチルメチル,2-シクロブチルエチル，シクロヘキセニルメチル,4-シクロ ヘキシル-2-ブテニル,4-(1-シクロヘキセニル)-ビニル等である。 「低級アルキル」の用語は、炭素原子が1〜6の上記で述べた炭化水素部分を意 味する。 「アリール」は、方向族環部分を意味し、例えば、フェニル，ナフチル，フリ ル，チエニル，ピロリル，ピリジル，ピリミジニル，ビラゾリル，イミダゾリル ，ピラジニル，ピリダジニル，1,2,3-トリアジニル，1,2,4-トリアジニル，オキ サゾリル，イソオキサゾリル，1,2,3-オキサジアゾリル，1,2,4-オキサジアゾリ ル，1,3,4-オキサジアゾリル，1,2,3-チアジアゾリル，1,2,4-チアジアソリル， 1,3,4-チアジアゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，1-H-テト ラゾール-5-イル，インドリル，キノリル，キナゾリニル，ベンゾフリル，ベン ゾチオフェニル（チアナフテニル）等である。 更なる非限定的な例は、ビフェニル，アントラセニル，フェナントレニル，フ ルオレニル，インデニル，1,2,3,4-テトラヒドロナフチル，2,3-ジヒドロベンゾ フリル，トリアゾリル，ピラニル，チアジアジニル，イソインドリル，インダゾ リル，1,2,5-オキサジアゾリル，1,2,5-チアジアゾリル，ベンゾチエニル，ベン ズイミダゾリル，ベンズチアゾリル，ベンズイソチアゾリル，ベンズオキサゾリ ル，ベンズイソオキサゾリル，プリニル，キノリジニル，イソキノリル，キノキ サリニル，ナフチリジニル，ブテリジニル，カルバゾリル，アクリジニル，ピロ リニル，ピラゾリニル，インドリニル，ピロリジニル，ピペリジニル等である。 このアリール部分は、例えば、F,Cl,I,およびBr;低級アルキル;ホルミル，ア セチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ヘキサノイル等のような低級アル カノイル;-OH;-NO2;-CN;-CO2H;-O-低級アルキル;アリール;アリール-低級アルキ ル;-CO2CH3;-CONH2;-OCH2CONH2;-NH2;-N(CH3)2;-SO2NH2;-OCHF2;-CF3; -OCF3等からなる群から選択された一以上の置換基で任意に置換される。更なる 非限定的な例は-NH-(C=S)-NH2である。 このようなアリール部分はまた、ブリッジ、例えば-OCH2O-を形成する二つの 置換基で置換されてもよい。 ［アリール-低級アルキル」は、アリールで置換された上記の低級アルキル、 例えば、 を意味する。 このアリール基は、上記で述べたように任意に置換される。 〔発明の説明〕 本発明は、選択された窒素含有中心部分および下記に開示する一般的な構造的 特徴を有する化合物がグルカゴンの作用を中和するという予想外の所見に基づい ている。 従って、本発明は一般式Ｉの化合物、並びにその光学異性体、幾何異性体また は互変異性体(これらの混合物を含む)、またはその薬学的に許容可能な塩に関す る。 ここで、 R1およびR2は、独立に水素もしくは低級アルキルであるか、または一緒になっ て原子価結合を形成し; R3およびR4は、独立に水素または低級アルキルであり; nは、0,1,2または3であり; mは、０または１であり; Xは、>C=O,>C=S,>C=NR5 or>SO2であり; R5は、水素，低級アルキル，アリール．低級アルキルまたは-OR6であり; R6は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Ａは、 であり、 R7は、水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11，-NR11R12 ， 低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル，-SCF3，-SO2NR11R12，-SR11 ，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-OCH2CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR1 1 R12,-OCOR11,-CO2R13or-OSO2CF3であり; R8およびR9は、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2， -OR11，-NR11R12，低級アルキル，アリール，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-O SO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13もしくは-OSO2 CF3であるが、またはR8およびR9が一緒になって、-OCH2O-もしくは-OCH2CH2O-ブ リッジを形成し; R11およびR12は、独立に水素，-COR13，-SO2R13，低級アルキルまたはアリー ルであり; R13は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールであり; R10は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールであり; Ｂは、 または原子価結合であり; R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン,-CN,-CF3,-OCF3,-O(CH2)lCF3,-NO2,- OR16,-NR16R17，低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル,-SCF3,-SR16 ,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2，-OSO2CF3,-CONR16R17-(CH2)lCONR16R17,-O(CH2)lCON R16R17,-(CH2)lCOR16,-(CH2)lCOR16,-(CH2)lOR16,-O(CH2)lOR16,-(CH2)lNR16R17 ,-O(CH2)lNR16R17,-OCOR16,-CO2R18，-O(CH2)lCO2R18，-O(CH2)lCN，-O(CH2)lCl ,であるか、またはR14およびR15は一緒になって-O(CH2)lO-もしくは-(CH2)l-ブ リッジを形成し lは、1,2,3または4であり; R16およびR17は、独立に水素，-COR18，-SO2R18，低級アルキル，アリールで あるか、またはR16およびR17が一緒になって2〜7の炭素原子を含む環状のアルキ ルブリッジを形成し; R18は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Wは、-N=または-CR19=であり; Yは、-N=または-CR20=であり; Zは、-N=または-CR21=であり; Vは、-N=または-CR22=であり; Qは、-NR23-,-O-または-S-であり; R19,R20,R21およびR22は、独立に水素，ハロゲン，-CN,-CF3，-OCF3，-OCH2CF3 ，-NO2，-OR24，-NR24R25，低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル, -SCF3,-SR24,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2,-OSO2CF3,-CONR24R25,-CH2CONR24R25，-O CH2CONR24R25，-CH2OR24，-CH2NR24R25，-OCOR24もしくは-CO2R24であるか、ま たはR19およびR20,R20およびR21，もしくはR21およびR22が一緒になって-OCH2O- ブリッジを形成し; R24およびR25は、独立に水素，-COR26，-SO2Ｒ26，低級アルキル，アリールま たはアリール-低級アルキルであり; R26は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; R23は、水素，低級アルキル，アリールorアリール-低級アルキルであり; Kは、 であり;ここで R3a,R3bR4aおよびR4bは、独立に水素，ハロゲン,-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3 ，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a，低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキ ル,-SCF3,-SR24a,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2-OSO2CF3，-CONR24aR25a，-CH2CONR24 a R25a,-OCH2CONR24aR25a,-CH2OR24a,-CH2NR24aR25a,-OCOR24aまたは-CO2R24aで あり; R24aおよびR25aは、独立に水素，-COR26a，-SO2R26a，低級アルキル，アリー ルまたはアリール-低級アルキルであり; R26aは、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; 或いは、R3aおよびR3b，R4aおよびR4b，またはR3aおよびR4bは一緒になって -(CH2)l-ブリッジを形成し iは、1,2,3または4であり; a,b,cおよびdは、独立に0,1,2,3または4であり; e,fおよびpは、独立に0または1であり; qは、0,1または2であり; LおよびMは、独立に、-O-,-S-,-CH=CH-,-C≡C-,-NR5a-,-CH2NR5a-,-CO-,-OCO- ,-COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2NR5a--NR5aSO2-， -NR5aCONR5b-，-CONR5aNR5b-，-NR5aCSNR5b-，-OCONR5b-，-CH2CONR5b-,-OCH2CO NR5b-,-P(O)(OR5a)O-,-NR5aC(O)O- R5aおよびR5bは、独立に水素，低級アルキル，-OH，-(CH2)k-OR6a，-COR6a,-( CH2)k-CH(OR6a)2，-(CH2)k-CN，-(CH2)k-NR6aR6b，アリール，アリール-低級ア ルキル，-(CH2)g-COOR43または-(CH2)g-CF3であり; kは、1,2,3または4であり; R6aおよびR6bは、独立に水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級 アルキルであり; gは、0,1,2,3または4であり; R43は、水素または低級アルキルであり; G’は、-OCH2CO-,-CH2CO-,-CO-または原子価結合であり; E''は、-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2NH-または-CH2CH2NH-であり; Dは、水素, であり、 rは、0または1であり; sは、0,1,2または3であり; E,E'F,GおよびG’は、独立に-CHR38-，>C=O，>NR39,-O-または-S-であり; F'は、>CR38-または>N-であり Y’は、-N=または-CR32=であり; Z’は、-N=または-CR33=であり; V’は、-N=または-CR34=であり; W’は、-N=または-CR35=であり; Q’は、-NR36-,-O-または-S-であり; R27，R28，R32，R33，R34およびR35は、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，- O(CH2)yCF3，-(CH2)yNHCOCF3，-NO2，低級アルキル，アリール，アリール-低級 アルキル，-SCF3，-SR29，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2R29，-OSO2CF3，-( CH2)yCONR29R30,-O(CH2)yCONR29R30,-(CH2)yOR29,-(CH2)yNR29R30，-OCOR29,-CO R29または-CO2R29であり; 或いは、R27およびR28,R32およびR33，R33およびR34,またはR34およびR35は一 緒になって-O(CH2)yO-ブリッジを形成し; yは、0,1,2,3または4であり; R29およびR30は、独立に水素，-COR31，-CO2R31，-SO2R31，低級アルキル，ア リールまたはアリール-低級アルキルであり; R31は、水素，低級アルキル，アリールもしくはアリール-低級アルキルであり ; R36およびR39は、独立に水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級 アルキルであり; R38は、水素,-OR40，-NR40OR41，低級アルキル，アリール，アリール-低級ア ルキル，-SCF3,-SR40,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2,-CONR40R41,-(CH2)xCONR40R41,- O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xNR40R41，-OCOR40または-CO2R40であ り; xは、1,2,3または4であり; R40およびR41は、独立に水素,-COR42,-SO2R42低級アルキル，アリールまたは アリール-低級アルキルであり; R42は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルである。 Ｂの式にとって可能である場合には、R19R20,R21,R22およびR23はまた、R14ま たはR15でそれぞれ置換されてもよい。このような場合、Wは-N=，-CR19-および- CR14-から選択される。 同様に、Ｄの式にとって可能な場合には、R32,R33,R34,R35,R36,R38およびR39 はまた、それぞれR27またはR28で置換されてもよ。このような場合に、Eは、-CH R38-,>C=O,>NR39,-O-，-S-,-CHR27-および>NR27から選択される。 好ましい態様において、本発明は下記一般式IIの化合物に関する: ここで、A,B,K,D,R3,R4,nおよびmは、式Iについて定義した通りである。 もう一つの好ましい態様において、本発明は下記一般式IIIの化合物に関する 。 ここで、A,B,K,D,R3,R4,nおよびmは、式Iについて定義した通りである。 更にもう一つの好ましい態様において、本発明は下記式IVの化合物に関する。 ここで、A,B,K,D,R3,R4,nおよびmは、式Iについて定義した通りである。 上記式I〜IVの化合物において、下記の置換基が好ましい。 R3は、好ましくは水素である。 R4は、好ましくは水素である。 Ａは、好ましくは下記のものからなる群から選択される: ここで、R7,R8,R9およびR10は、式Ｉについて定義したとおりである。 Ａは、より好ましくは、 であり、ここでR7,R8およびR9は、式Iについて定義した通りである。 Ａの上記態様において、R7は、好ましくはハロゲン，低級アルキル,-OH,-NO2, -CN，-CO2H,-O-低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル，-CO2CH3,-CO NH2,-OCH2CONH2,-NH2,-N(CH3)2,-SO2NH2，-OCHF2，-CF3または-OCF3である。 好ましくは、R8およびR9は、独立に水素，ハロゲン，-OH，-NO2，-NH2，-CN， -OCF3，-SCF3，-CF3，-OCH2CF3，メトキシおよびエトキシのような-O-低級アル キル，メチルおよびエチルのような低級アルキル，またはフェニルであり、また R10は水素，低級アルキルまたはフェニルである。 より好ましくは、R8およびR9は、水素,-Fおよび-Clのようなハロゲン,-O-メト キシおよびエトキシのような低級アルキル，-NH2，-CNまたは-NO2,から独立に選 択され、またR10は水素である。 特に好ましい態様において、Ａは、である。ここで、R8およびR9は、独立に水素，ハロゲン，-OH，-NO2，-NH2，-CN ，-OCF3，-SCF3，-CF3，-OCH2CF3，メトキシおよびエトキシのような-O-低級ア ルキル，メチルおよびエチルのような低級アルキル，またはフェニルであり、好 ましくは、水素，-Fおよび-Clのようなハロゲン，メトキシおよびエトキシのよ うな-O-低級アルキル,-NH2,-CNまたは-NO2である。 更に好ましい態様において、Ａは、 である。ここで、R8は、水素，-Fもしくは-Clのようなハロゲン，-OCH3もしくは -OC2H5のような-O-低級アルキル，-NH2，-CNまたは-NO2であり；またR9は、水素 、または-Fもしくは-Clのようなハロゲンである。 好ましい態様において、R8はハロゲンであり、R9は水素である。 更に好ましい態様において、本発明は下記式Ｖの化合物に関する。 ここで、R4,B,K,Dおよびmは式Iについて定義した通りである。また、R8およびR9 は式Iについて定義した通りであり、好ましくは、上記Ａの好ましい態様につい て定義した通りである。 Ｂは、好ましくは、である。 ここで、V,W,Z,YおよびQは、式Iについて定義した通りであり; R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低 級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル,-OSO2CF3,-CONR16R17,-CH2OR16 ,-CH2NR16R17，-OCOR16もしくは-CO2R18であるか、或いはR14およびR15が一緒に なって-OCH2O-または-(CH2)l-ブリッジを形成し; l,R16,R17およびR18は、式Iについて定義した通りであり; Qは、好ましくは-O-または-NH-である。 特に好ましい化合物は、Ｂが であるものである; ここで、V,W,Z,YおよびQは、式Iについて定義した通りであり; R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン-CF3-OCF3，-OR16，-NR16R17，低級ア ルキル，アリール，アリール-低級アルキル-OSO2CF3,-CONR16R17,-CH2OR16,-CH2 NR16R17，-OCOR16もしくは-CO2R18であるが、またはR14およびR15が一緒になっ てブリッジ-OCH2O-もしくは-(CH2)l-を形成し; l,R16,R17およびR18式Iについて定義した通りである。 更に好ましいのは、次式VIの化合物: 並びに次式VIIの化合物: 並びに字式VIIIaまたはVIIIbの化合物である： ここで、R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン,-CF3,-OCF3,-OR16-NR16R17低 級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル，-OSO2CF3,-CONR16R17,-CH2OR1 6 ，-CH2NR16R17，-OCOR16もしくは-CO2R18であるか、またはR14およびR15が一緒 になってブリッジ-OCH2O-もしくは-(CH2)l-を形成し; l,R16R17およびR18は、式Iについて定義した通りであり; K,Dおよびmは、式Iについて定義したとおりであり; R8およびR9は、式Iについて定義した通りであり、好ましくは、上記Ａの好ま しい態様について定義した通りである。 上記式VI，VIIおよびVIIIにおいて、R14およびR15は好ましくは、独立に水素 ，ハロゲン，低級アルキル，フェニルのようなアリール，またはメトキシのよう な-O-低級アルキルである。 上記式VIおよびVIIでは、Kはパラ位に結合し、また上記式VIIIaおよびVIIIbに おいては、Kは、好ましくはインドール基の窒素原子に結合する。 Kは、好ましくは、 からなる群から選択され（ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,a,b,c,d,pおよびq は、式Iについて定義したとおりである）; より好ましくは、Kは下記のものからなる群から選択される： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,a,b,c,d,pおよびqは、式Iについて定義した 通りである。 更に好ましい態様において、Kは下記のものからなる群から選択される： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,b,c,d,pおよびqは、式Iについて定義した通 りである。 上記Kの態様において、R5aおよびR5bは、好ましくは水素，低級アルキル，-OH ,-(CH2)kOR6a，アリール，アリール-低級アルキル,-CH2CF3,-(CH2)g-COOR43,-CO OR43，-(CH2)k-CNまたは-(CH2)k-NR6aR6bであり、ここでg,k,R43,R6aおよびR6b は式Iで定義した通りである。 好ましくは、gおよびkは、独立に1,2または3であり、R6aおよびR6bは独立に水 素，メチルもしくはエチルのような低級アルキル，またはフェニルのようなアリ ールである。 上記Ｋの態様において、R3aおよびR3bは好ましくは、独立に水素，ハロゲン， -OH，-O-低級アルキル，-COO-低級アルキル，低級アルキルまたはアリール-低級 アルキルである。 上記Ｋの態様において、R4aおよびR4bは好ましくは、独立に水素，-CN,-CONH2 ,-(CH2)-N(CH3)2,-O-低級アルキル,-CH2OH,-CH2O-アリール,-N(CH3)2,-OH,-CO2- 低級アルキルまたは低級アルキルである。 Dは、好ましくは水素， であり、ここでs,r,R27,R28,V',Y'Q',Z',W',E,E',F,F',GおよびG’は式Iについ て定義した通りである。 更に好ましい態様において、Dは、水素，であり、 ここで、s,r,R27,R28,V',Y',Z',Q',Z',W',E,E',F,F',GおよびG’は、式Iについ て定義した通りである。 Dは、より好ましくは、水素，であり、 ここで、EおよびE’は独立に>CHR38,>NR39または-O-であり;F,GおよびG’は独立 に>CHR38,>C=Oまたは>NR39であり;F’は>CR38-または>N-であり;s,r,R27,R28,R3 8 ,R39,V',Y',Z',Q'およびW'は式Iについて定義した通りである。 R27およびR28は、好ましくは、独立に水素;-Cl,-Br or-Fのようなハロゲン;-C F3;-OCF3-OCHF2;-OCH2CF3;-(CH2)yNHCOCF3;-NHCOCF3;-CN;-NO2;-COR29,-COOR29 ，-(CH2)yOR29または-OR29（R29は水素，アリールまたは低級アルキルであり、y は1,2,3または4である）;メチル，エチル,2-プロペニル，イソプロピル,tert-ブ チルもしく はシクロヘキシルのような低級アルキル;低級アルキルチオ;-SCF3;フェニルのよ うなアリール;-(CH2)yNR29R30または-NR29R30（ここでR29およびR30は独立に水 素，-COO-低級アルキルまたは低級アルキルであり、yは1,2,3または4である）; または-CONH2であるか、或いはR27およびR28が一緒になってブリッジ-OCH2O-を 形成し;R38は水素;-OCHF2;-OR40（ここでR40は水素または低級アルキルである） ;メチル，イソプロピルもしくはtert-ブチルのような低級アルキル;低級アルキ ルチオ;-SCF3;-CH2OH;-COO-低級アルキルまたは-CONH2であり;R39は水素，低級 アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルである。 更なる態様において、本発明は、下記の置換基の定義で示される式Iの化合物 に関する：即ち、 R1およびR2は、独立に水素もしくは低級アルキルであるか、または一緒になっ て原子価結合を形成し; R3およびR4は、独立に水素または低級アルキルであり; Xは、>C=O,>C=S,>C=NR5または>SO2であり; nは、0,1,2または3であり; mは、0または1であり; R5は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキル，または-OR6であり; R6は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Ａは、であり; R7は、水素，ハロゲン，-CN，-CF3,-OCF3,-OCH2CF3,-NO2,-OR11,-NR11R12, 低級アルキル，アリール，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R1 2 ,-CH2OR11,-CH2NR11R12,-OCOR11，-CO2R13,-OSO2CF3であり; R8およびR9は、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2,- OR11,-NR11R12，低級アルキル，アリール，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2,-OSO2 R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12-OCOR11，-CO2R13，-OSO2CF3，である か、或いはR8およびR9が一緒になってブリッジ-OCH2O-を形成し R11およびR12は、独立に水素，-COR13，-SO2R13，低級アルキルまたはアリー ルであり; R13は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールであり; R10は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールであり; Ｂは、 または原子価結合であり;好ましくは、であり; R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)lCF3，- NO2，-OR16，-NR16R17，低級アルキル，アリール，-SCF3，-SR16，-CHF2，-OCHF2 ,-OCF2CHF2,-OSO2CF3,-CONR16R17,-(CH2)lCONR16R17,-O(CH2)lCONR16R17,-(CH2 )lCOR16,-O(CH2)lCOR16,-(CH2)lOR16，-O(CH2)lOR16，-(CH2)lNR16R17，-O(CH2)l NR16R17，-OCOR16，-CO2R18，-O(CH2)lCN，-O(CH2)lClであるか、またはR14お よびＲ15は一緒になってブリッジ-O-CH2-O-を形成し; R14およびR15は、好ましくは、独立に水素，ハロゲン，-CF3-OCF3,-OR16，-NR16 R17，低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル,-OSO2CF3,-CONR16R17 ，-CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16もしくは-CO2R18を表すか、または一緒にな ってブリッジ-OCH2O-を形成し; lは、1,2,3または4であり; R16およびR17は、独立に水素，-COR18，-SO2R18，低級アルキル，アリールで あるか、またはR16およびR17は一緒になって2〜7の炭素原子を含む環状アルキル ブリッジを形成し; R18は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Wは、-N=または-CR19=であり; Yは、-N=または-CR20=であり; Zは、-N=または-CR21=であり; Vは、-N=または-CR22=であり; Qは、-NR23-，-O-または-S-であり; R19,R20,R21およびR22は、独立して水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2 CF3，-NO2，-OR24，-NR24R25，低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキ ル,SCF3，-SR24,-CHF2，-OCHF2,OCF2CHF2,-OSO2CF3,-CONR24R25,-CH2CONR24R25 ，-OCH2CONR24R25,CH2OR24,-CH2NR24R25,-OCOR24もしくは-CO2R24であるか、或 いはR19およびR20,R20およびR21、またはR21およびR22は一緒になってブリッジ- OCH2O-を形成し; R24およびR25は、独立に水素,-COR26,-SO2R26，低級アルキル，アリールまた はアリール-低級アルキルであり; R26は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; R23は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Kは、 であり、 R3a,R3b,R4aおよびR4bは、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2C F3，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a，低級アルキル，アリール，アリール-低級アル キル，SCF3，-SR24a，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2-OSO2CF3，-CONR24aR25a，-CH2 CONR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a,-CH2OR24a,-CH2NR24aR25a,-OCOR24aまたは-CO2 ,R24aであり; R24aおよびR25aは、独立に水素，-COR26a，-SO2R26a，低級アルキル，アリー ルまたはアリール-低級アルキルであり; R26aは、水素，低級アルキル，アリールorアリール-低級アルキルであるが;或 いは、 R3aおよびR3b，R4aおよびR4bまたはR3aおよびR4bは、一緒になって、ブリッジ -(CH2)l-を形成し; iは、1,2,3または4であり; a,b,cおよびdは、独立に0,1,2,3または4であり; e,f,pおよびqは、独立に0または1であり; LおよびMは、独立に、-O-,-S-,-CH=CH-,-C≡C-,-NR5a-,-COO-,-CONR5a-,-NR5a CO-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2-NR5a-,-NR5aSO2-,-NR5aCONR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OC ONR5b-または-NR5aC(O)O-であり; R5aおよびR5bは、独立に水素，低級アルキル，-(CH2)k.OH，-(CH2)k-NR6aR6b, アリールまたはアリール-低級アルキルであり; kは、2,3または4であり; R6aおよびR6bは、独立に水素，低級アルキルまたはアリール-低級アルキルで あり; Kは、好ましくは であり; Dは、水素または 好ましくは水素， rおよびsは、独立に１または２であり; E,FおよびGは、独立に-CHR38-,>C=O,>NR39,-O−or-S-であり; Y’は、-N=または-CR32=であり; Z’は、-N=または-CR33=であり; V’は、-N=または-CR34=であり; W’は、-N=または-CR35=であり; Q’は、-NR36-，-O-または-S-であり; R27,R28,R32,R33,R34およびR35は、独立して、水素，ハロゲン，-CN，-CF3，- OCF3，_O(CH2)yCF3，-NO2，-OR29，-NR29R30，低級アルキル，アリール，アリー ル-低級アルキル，-SCF3，-SR29，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2R29，-OSO2 CF3,-CONR29R30,-(CH2)yCONR29R30,-O(CH2)yCONR29R30,-(CH2)yOR29,-(CH2)yNR2 9 R30，-OCOR29，-CO2R29であるが、或いは、R27およびR28,R32およびR33,R33お よびR34、またはR34およびR35は、一緒になってブリッジ-OCH2O-を形成し; R27およびR28は、好ましくは、水素，ハロゲン,-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-OR2 9 ,低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルを表し、或いは、一緒 になってブリッジ-OCH2O-を形成し; yは、1,2,3または4であり; R29およびR30は、独立に水素,-COR31,-SO2R31，低級アルキル，アリールまた はアリール-低級アルキルであり; R31は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; R36およびR39は、独立に、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低 級アルキルであり; R38は、水素,-OR40，-NR40R41，低級アルキル，アリール，アリール-低級アル キル，-SCF3，SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR40R4 1 ，-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xNR40R41，-OCOR40または-CO2R40 であり; xは、1,2,3または4であり; R40およびR41は、独立に、水素,-COR42,-SO2R42，低級アルキルアリールorア リール-低級アルキルであり; R42は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルである。 更なる態様において、本発明は、下記の通り定義される式Iの化合物に関する ： 即ち、 R1およびR2は、独立に、水素または低級アルキルであるか、或いは一緒になっ て原子価結合を形成し; R3およびR4は、独立に、水素または低級アルキルであり; nは、0,1,2または3であり; mは、0または1であり; Xは、>C=O,>C=S,>C=NR5または>SO2であり; R5は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたは-OR6であり; R6は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Ａは、であり; R7は、水素，ハロゲン,-CN,-CF3,-OCF3,-OCH2CF3,-NO2,-OR11,-NR11R12, 低級アルキル，アリール，-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R1 2 ,-CH2OR11,-CH2NR11R12,-OCOR11,-CO2R13or-OSO2CF3であり; R8およびR9は、水素，ハロゲン,-CN,-CF3,-OCF3-,-OCH2CF3,-NO2,-OR11，-NR1 1 R12，低級アルキル，アリール,-SCF3，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11-CONR1 1 R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R13または-OSO2CF3であるか、或 いは、R8およびR9が一緒になってブリッジ-OCH2O-または -OCH2CH2O-を形成し; R11およびR12は、独立に、水素，-COR13，-SO2R13，低級アルキルまたはアリ ールであり; R13は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールであり; R10は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールであり; Ｂは、 または原子価結合;好ましくは、であり; R14およびR15は、独立に、水素，ハロゲン,-CN,-CF3,-OCF3,-O(CH2)lCF3,-NO2 ,-OR16,-NR16R17,低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル,-SCF3，-SR16 ，-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR16R17，-(CH2)lCONR16R17,-O(CH2 )lCONR16R17，-(CH2)lCOR16，-(CH2)lCOR16，-(CH2)lOR16，-O(CH2)lOR16-(CH2 )lNR16R17，-O(CH2)lNR16R17，-OCOR16，-CO2R18，-O(CH2)lCO2R18， -O(CH2)lCN，-O(CH2)1Clであるか、或いは、R14およびR15が一緒になってブリッ ジ-OCH2O-を形成し; R14およびR15は、好ましくは、独立に水素，ハロゲン-CF3，-OCF3,-OR16-NR16 R17，低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル,-OSO2CF3,-CONR16R17， -CH2OR16，-CH2NR16R17，-OCOR16or-CO2R18を表し、或いは、一緒になってブリ ッジ-OCH2O-を形成し; lは、1,2,3または4であり; R16およびR17は、独立に、水素，-COR18-SO2R18，低級アルキル，アリールで あるか、或いは、R16およびR17が一緒になって、2〜7の炭素原子を含む環状のア ルキルブリッジを形成し; R18は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Wは、-N=または-CR19=であり; Yは、-N=または-CR20=であり; Zは、-N=または-CR21=であり; Vは、-N=または-CR22=であり; Qは、-NR23-，-O-または-S-であり; R19,R20,R21およびR22は、独立して、水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-O CH2CF3，-NO2，-OR24，-NR24R25，低級アルキル，アリール，アリール-低級アル キル,SCF3，-SR24,-CHF2，-OCHF2,-OCF2CHF2,-OSO2CF3,-CONR24R25,-CH2CONR24R25 ，-OCH2CONR24R25，-CH2OR24，-CH2NR24R25，-OCOR21または-CO2R24であるか 、或いは、R19およびR20，R20およびR21、またはR21およびR22が一緒になってブ リッジ-OCH2O-を形成し; R24およびR25は、独立に、水素,-COR26,-SO2R26,低級アルキル，アリールまた はアリール-低級アルキルであり; R26は、水素，低級アルキル，アリールorアリール-低級アルキルであり; R23は、水素，低級アルキル，アリールorアリール-低級アルキルであり; Kは、 であり、 R3a,R3b,R4aおよびR4bは、独立に、水素，ハロゲン，-CN,-CF3，-OCF3,-OCH2C F3，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキ ル，SCF3，-SR24a，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2-OSO2CF3，-CONR24aR25a，-CH2CO NR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a，-CH2OR24a，-CH2NR24aR25a,-OCOR24aまたは-CO2 R24aであり; R24aおよびR25aは、独立に、水素，-COR26a，-SO2R26a，低級アルキル，アリ ールまたはアリール-低級アルキルであり R26aは、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルである か、或いは、R3aおよびR3b，R4aおよびR4b、またはR3aおよびR4bは一緒になって ブリッジ-(CH2)l-を形成し; iは、1,2,3または4であり; a,b,cおよびdは、独立に0,1,2,3または4であり; e,fおよびpは、独立に0または1であり; qは、0,1または2であり;and LおよびMは、独立に、-O-,-S-,-CH=CH-,-C≡C-,-NR5a-,-CO-,-OCO-,-COO-,-CO NR5a-,-NR5aCO-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2-NR5a-,-NR5aSO2-,-NR5aCONR5b-,-NR5a CSNR5b-,-OCONR5b-または-NR5aC(O)O-であり; R5aおよびR5bは、独立に、水素，低級アルキル,-(CH2)k-OH,-(CH2)k-NR6aR6b, アリールまたはアリール-低級アルキルであり; kは、2,3または4であり; R6aおよびR6bは、独立に、水素，低級アルキルまたはアリール-低級アルキル であり; Kは、好ましくは、 を表し、 Dは、水素，好ましくは、水素， であり、 rおよびsは、独立に、0,1または2であり; E,FおよびGは、独立に-CHR38-，>C=O,>NR39,-O-または-S-であり; F’は、>CR38-または>N-であり; Y’は、-N=または-CR32=であり; Z’は、-N=または-CR33=であり; V’は、-N=または-CR34=であり; W’は、-N=または-CR35=であり; Q’は、-NR36-，-O-または-S-であり; R27,R28,R32,R33，R34およびR35は、独立に、水素，ハロゲン，-CN，-CF3,-OC F3,-O(CH2)yCF3,-NO2,-OR29,-NR29R30，低級アルキル，アリール，アリール-低 級アルキル,-SCF3,-SR29,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2,-OSO2R29,-OSO2CF3,-CONR29R30 ,-(CH2)yCONR29R30,-O(CH2)yCONR29R30,-(CH2)yOR29,-(CH2)yNR29R30,-OCOR29 または-CO2R29であるか、或いは、R27およびR28,R32およびR33,R33およびR34、 またはR34およびR35が一緒になっでブリッジ-OCH2O-を形成し; R27およびR28は、好ましくは、独立して水素;-Clもしくは-Fのようなハロゲン ;-CF3;-OCF3;-OCHF2;-OCH2CF3;-OR29（ここでR29は水素もしくは低級アルキル） ;メチル，イソプロピルもしくはtert-ブチルのような低級アルキル;低級アルキ ルチオ;-SCF3;-CH2OH;-COO-低級アルキル;アリールまたは-CONH2を表し、或いは 、一緒になってブリッジ-OCH2O-を形成し; yは、1,2,3または4であり; R29およびR30は、独立に水素,-COR31,-SO2R31，低級アルキル，アリールまた はアリール-低級アルキルであり; R31は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; R36およびR39は、独立に水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級 アルキルであり; R38は、水素,-OR40，-NR40R41,低級アルキル，アリール，アリール-低級アル キル，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2,-OCF2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR40R4 1 ，-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xNR40R41，-OCOR40または-CO2R40 であり; xは、1,2,3または4であり; R40およびR41は、独立に水素,-COR42,-SO2R42，低級アルキル，アリールま たはアリールー低級アルキルであり; R42は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリールー低級アルキルである。 上記の一般式Vで表される特定の化合物の例は下記の通りである： 上記の一般式IIIで表される最も好ましい特定の化合物は、下記の通りである。 上記の一般式IVで表される最も好ましい特定の化合物は、下記の通りである： 式VIおよび式VIIで表される好ましい特定の化合物は、下記の通りである： 本発明に従って特に好ましいのは、ヒトグルカゴン受容体に対する特に高い親和 性を示す下記の化合物である： 本発明の化合物は一以上の不斉中心を有することができ、分離、精製または部 分的に精製された光学異性体もしくはそれらのラセミ混合物のような、如何なる 光学異性体も、本発明の範囲に含まれるものである。 更に、本発明の化合物には、幾何異性体を生じる一以上の炭素−炭素または炭 素−窒素二重結合が含まれていてもよい。分離、精製または部分的に精製された 幾何異性体、またはそれらの混合物としての、如何なる幾何異性体も本発明の範 囲に含まれるものである。 更に、本発明の化合物は異なった互変異性体の形、例えば、下記の互変異性体 の形で存在していてもよい。 当該化合物が形成し得る如何なる互変異性体形も、本発明の範囲に含まれるも のである。 本発明の化合物は、グルカゴン受容体を中和させる効果に起因して、如 何なるグルカゴン媒介性の症状および疾患の治療および／または治療にも適して いる。 従って、本発明の化合物は、如何なる原因の糖尿病または他の疾患および症状 に伴う高グルコース血症、例えばグルコース耐性障害、インスリン抵抗性症候群 、シンドロームＸ、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、異常脂血症、高グリセ リド血症、グルカゴノーマ、急性膵臓炎、心血管系疾患、心臓肥大、胃腸管疾患 、肥満の結果としての糖尿病に関連した高グルコース血症治療に適用することが できる。更に、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者を同定するための診断薬、 胃酸分泌を増大させるための治療薬、グルカゴン投与による腸管運動減衰を逆転 させるための治療、Ｉ型およびII型糖尿病、絶食、AIDS、癌、食欲不振、老化お よび他の症状の全ての原因を含む負の窒素バランスおよびタンパク質消耗状態に おける異化を反転させるための治療として、並びに術後もしくは術中の上記何れ かの症状または疾患の治療のために、およびエネルギー摂取を増大するために適 用することができる。従って、本発明の更なる側面は、一以上の薬学的に許容可 能なキャリアもしくは賦形剤と共に、活性成分として本発明による少なくとも一 つの化合物を含有する薬学的組成物に関する。 本発明は更に、Ｉ型もしくはII型糖尿病、または高グルコース血症を治療する 方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、有効量の本発明によ る化合物を投与することを具備した方法に関する。 更に、本発明は、哺乳動物における血中グルコースを低下させる方法であって 、前記動物に対して、有効量の本発明による化合物を投与することを具備した方 法に関する。 本発明はまた、哺乳動物において、Ｉ型もしくはII型糖尿病または高グルコー ス血症を治療するため、および血中グルコースを低下させるための医薬を製造す るための、本発明による化合物の使用に関する。薬学的処方および投与法法 本発明による化合物（活性化合物とも言う）は、治療のために経口、経直腸、 鼻腔内、肺、局所的(バッカルおよび舌下を含む)、経皮的、膣内、非経腸的（皮 下、筋肉内、静脈内、および皮膚内を含む）を含む如何なる適切な経路で投与し てもよいが、経口投与が好ましい。その好ましい経路は、患者の症状および年齢 、治療すべき症状の性質、並びに選択された活性成分によって変化するであろう 。 本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。典型的な投与量は 、１日当たり１回以上（例えば１日１〜３回）の投与で、各投与当たり0.05〜約 1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg(例えば、約0.5mg〜約250mg)である。正確な 投与量は、投与の頻度および方法、治療すべき患者の性別、年齢、体重および一 般状態、治療すべき症状の性質および重篤度、治療すべき何等かの不随疾患、並 びに当業者に明らかな他の因子に依存することが理解されるべきである。 当該処方は、当業者に公知の方法により単位投与形体で与えるのが便利であろ う。 静脈内、硬膜下腔内、筋肉内および同様の非経口経路については、典型的な投 与量は、経口投与について用いられる投与量の約1/2である。 本発明の化合物は、一般的には、遊離の物質またはその薬学的に許容可能な塩 として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩で ある。式Ｉの化合物が遊離塩基を有する場合、このような炎は、式Ｉの遊離塩基 の溶液または懸濁液を、化学的に当量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸お よび有機酸、例えばマレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ イック酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス ルホン酸、酢酸、蓚酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、ピルビ ン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アス パラギン酸、ステア リン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸 、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸また は硝酸で処理することにより、従来の方法で製造される。水酸基を有する化合物 の生理学的に許容可能な塩は、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのよ うな適切な陽イオンと共に、前記化合物の陰イオンを含む。 本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアと共に、一回 投与または多数回投与で投与することができる。 非経腸的投与については、式Ｉの新規化合物の滅菌水溶液、水性プロピレング リコール溶液、またはゴマ油もしくはピーナッツ油中の溶液が用いられる。この ような水溶液は、必要であれば適切にバッファーされるべきであり、希釈液は最 初に十分な食塩水またはグルコースで等張にすべきである。静脈内、筋肉内、皮 下および腹腔内投与には、水溶液が特に適している。用いられる滅菌水性媒質は 、全て、当業者に公知の標準技術により容易に入手可能である。適切な薬学的キ ャリアには、不活性な固相の希釈剤または充填材、滅菌水溶液および種々の有機 溶媒が含まれる。固相キャリアの例は、ラクトース、白土、蔗糖、シクロデキス トリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシ ウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キ ャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪 酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアまたは希釈剤 はモノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリルのような当業者に公 知の徐放剤を、単独またはワックスと混合して含有することができる。次いで、 式Ｉの新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合することにより形成 された当該薬学的組成物は、開示した投与経路に適した種々の投与形態で容易に 投与される。当該処方は、調剤技術で公知の方法により、単位投与形態で提供す るのが便利である。 経口投与に適した本発明の処方は、それぞれが所定量の活性成分を含有し、且 つ適切な賦形剤を含有し得る、カプセルまたは錠剤のような個別単位として与え ることができる。これらの処方は粉末または下流の形態であることができ、また 、水性または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または油／水または水／油の 液体エマルジョンの形態であってもよい。 経口投与のために固相キャリアを使用するときは、この製剤を錠剤化してもよ く、粉末もしくはペレットの形態で硬質カプセルの中に充填してもよく、または トローチまたはロゼンジの形態にすることもできる。固相キャリアの量は広範に に変化し得るが、通常は、約25mg〜約１gであろう。 液体キャリアを用いる場合、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチ ンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌 注射液の形態であることができる。 従来の錠剤化技術により製造され得る典型的な錠剤は、下記の成分を含んでい る。 ＜コア＞: 活性成分（遊離化合物またはその塩） 100mg コロイド状二酸化珪素（Aerosil） 1.5mg セルロース微結晶（Avicel） 70mg 修飾セルロースガム（Ac-Di-Sol） 7.5mg ステアリン酸マグネシウム ＜コーティング＞: HPM Capprox． 9mg *Mywacett 9-40 T approx． 0.9mg *フィルムコーティング用の可塑剤として用いたアシル化モノグリセリド 鼻腔内投与の場合、当該製剤は、液体キャリア、特にエアロゾル適用のための 水性キャリアに溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含有し得る。 このキャリアは種々の添加剤、例えば、プロピレングリコールのような可溶化剤 、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロ デキストリンのような吸収促進剤、またはパラベンのような保存剤等を含有して もよい。 本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物と共に、任意に一以上の他の薬学的に 活性な化合物、例えば、インスリン耐性および病理学的機構がインスリン耐性で ある疾患の治療および／または予防のための化合物を含む、糖尿病的または他の 薬理学的活性物質を含有し得る。適切な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP-1誘 導体(例えば、本明細書の一部をなす参照として組み込まれるWO 98/08871(ノボ ・ノルディスク A/S)に開示されているもの)、経口的に活性な低グルコース血症 剤、例えばスルホニル尿素(例えば、グリベンクルアミド(glibenclamide)および グリピジド(glipizide))；ビグアニド(biguanides)(例えばメトホルミン(metfor min))；安息香酸誘導体(例えばレパグリニド(repaglinide)；およびチアゾリジ ンジオン（例えばトログリタゾン(troglitazone)およびシグリタゾン(ciglitazo ne))、並びにPPARおよびRXR拮抗剤が含まれる。 〔実験の部〕 ＜グルカゴン結合性＞ 以下の節では、結合試験および本発明の化合物の効果を評価するために有用な 機能試験について説明する。 グルカゴン結合試験(I) グルカゴン受容体に対する化合物の結合性は、クローン化されたグルカゴン受 容体を用いた競合結合試験で測定した。 スクリーニングを開始する際に、５nMのグルがコンの存在下でｃＡＭＰの量を 抑制する能力として、当該化合物の拮抗性を測定した。 完全な特徴付のために、機能的試験において、その化合物がグルカゴン投与量 ／反応曲線を右側にシフトさせる能力として測定された拮抗性を決 定した。少なくとも三つの異なる拮抗剤濃度を使用して、シャイルドプロット(S hildplot)からK1を計算した。クローン化したヒト受容体(Lok et al，Gene 140 ，203-209(1994))を使用して受容体結合性を試験した。EcoRI/SSt1制限部位(Lok et al)を用いてpLJ6’発現ベクターに挿入された受容体を、幼児ハムスター腎 臓細胞ライン（A3 BHK 570-25）において発現させた。0.5mg/ml G-418の存在下 でクローンを選別したところ、40継代以上でも安定であることが示された。Kdは 0.1nMでアルコとが示された。 細胞を周密状態にまで増殖させ、これを表面から剥がし、冷バッファ［10mM t ris/HCl,pH7.4;30mMのNaCl、1mMのジチオトレイトール、５mg/lのロイペプチン( シグマ社)、５mg/lのペプスタイン(シグマ社)、100mg/lのバチスタチン（シグマ 社）および15mg/lのアプロチニン(ノボ・ノルディスク社)を含有する］中に再懸 濁させ、ポリトロンPT 10-35(Polytron PT 10-35)ホモジェナイザ(Kinematica) を用いた２回のバーストによりホモジェナイズし、41w/v％スクロース上におい て95.000*gで75分間遠心することにより、原形質膜を調製した。二つの層の間に 位置する白いバンドをバッファー中で希釈し、40.000*gで45分間遠心した。原形 質膜を含む沈殿をバッファー中に懸濁し、必要になるまで-80℃で保存した。 クロマチンＴ法(Hunter and Greenwood，Nature 194，495(1962))に従ってグ ルカゴンをヨウ素化し、陰イオン交換クロマトグラフィー 製した。ヨウ素化した日の比活性は460μCi/μgであった。トレーサーの一部を- 18℃で保存し、解凍後直ちに使用した。 結合試験は、フィルターマイクロタイタープレート(MADV N65,Millipore).中 で３回反復して行った。この試験で使用したバッファーは、0.1％ヒト血清アル ブミン（シグマ社，等級V）を含有する25mM HEPES pH7.4である。グルカゴンを0 .05M HCl中に溶解し、等量(w/w)のHSAを 添加して凍結乾燥した。使用する日にこれを水中に溶解し、バッファーで所望の 濃度に希釈した。 175μlのサンプル（グルカゴンまたは被検化合物）を各ウエルに添加した。ト レーサー（50.000cpm）バッファー注で希釈し、15μlを各ウエルに添加した。0. 5μｇの新鮮に解凍された原形質膜タンパク質をバッファー中で希釈し、次いで1 5μlを各ウエルに添加した。プレートを25℃で２時間インキュベートした。非特 異的結合を10-6Mグルカゴンで測定した。次いで、結合したトレーサーおよび非 結合トレーサーを真空濾過(Milliporevacuum manifold)により分離した。このプ レートを、150μl/ウエルのバッファーで１回洗浄した。このプレートを２時間 空気乾燥し、その後、ミリポアパンチャー(Millipore Puncher)を用いて、該フ ィルターをプレートか 機能試験(I) 96ウエルのマイクロタイタープレート(組織培養プレート，Nunc社)中で機能試 験を行った。この試験で得られたバッファー濃度は、50mM tris/HCl、１mM EGTA 、1.5mM MgSO4、1.7mM ATP、20μM GTP、２mM IBMX、0.02％tween-20および0.1 ％HASであった。pHは7.4であった。グルカゴンおよび提案拮抗剤を35μl添加し 、50mM tris/HCl、１mM EGTA、1.85mM MgSO4、0.0222％tween-20中で希釈し、0. 111％HAS，pH7.4.中に希釈した。20μlの50mM tris/HCl、１mM EGTA、15mM MgSO4 、11.8mM ATP、0.14mM GTP、14mMイソ-ブチル-メチル-キサンチン（IBMX）およ び0.1％HSA,pH7.4を加えた。試験の直前にGTPを添加した。 ５μgの原形質膜タンパク質を含有する50μlを、tris/HCl，EGTA，MgSO4，HSA バッファー(実際の濃度は、保存された原形質膜のタンパク濃度に依存する)中に 添加した。 総試験容量は140μlであった。この試験対象を、連続的に震盪しながら37℃で ２時間インキュベートした。25μlの0.5N HClを添加することに より反応を停止させた。シンチレーションプロキシミティーキット（アマーシャ ム社）を使用することにより、cAMPを測定した。 グルカゴン結合試験(II) クローン化したヒト受容体(Lok et al，Gene 140，203-209(1994))を用いて、 受容体結合性を試験した。EcoRI/SSt1制限部位(Lok et al)を用いてpLJ16’発現 ベクターに挿入された受容体を、幼児ハムスター腎臓細胞ライン(A3 BHK 570.25 ).内で発現させた。クローンは0.5mg/ml G.418の存在下で選別され、40経代以上 安定であることが示された。Kdは0.1nMであることが示された。 原形質膜は、細胞を周密状態にまで増殖させ、これを表面から剥がし、冷バッ ファ［10mM tris/HCl,pH7.4；30mMのNaCl、１mMのジチオトレイトール、５mg/l のロイペプチン(シグマ社)、５mg/lのペプスタイン(シグマ社)、100mg/lのバチ スタチン（シグマ社）および15mg/lのアプロチニン(ノボ・ノルディスク社)を含 有する］中に再懸濁させ、ポリトロンPT 10-35(Polytron PT 10-35)ホモジェナ イザ(Kinematica)を用いた２回のバーストによりホモジェナイズし、遠心するこ とにより調製された。このホモジネートを再懸濁し、再度遠心した。原形質膜を 含む最終沈殿物をバッファー中に再懸濁し、必要時まで-80℃で保存した。 結合試験は、ポリプロピレンチューブまたはマイクロタイタープレート中で２ 回反復して行った。使用したバッファは、0.1％ウシ血清アルブミン(シグマ社， フラクションV)を含有する25mM HEPES pH7.4であった。サンプル［グルカゴン(B achem CA)または被検化合物）を、各チューブまたはウエルに添加した。トレー サー（〜25000cpm）バッファー中で希釈し、各チューブまたはウエルに添加した 。次いで、バッファー中で希釈した0.5μgの新たに解凍した原形質膜タンパク質 のアリコートを夫々のチューブまたはウエルに添加した。チューブまたはブレー トを、37℃で１時間インキュベートした。非特異的結合を10-7Mグルカゴンで測 定した。次い で、結合トレーサーおよび非結合トレーサーを真空濾過(Brandel)により分離し た。これらのチューブまたはウエルをバッファーで２回洗浄した。フィルターま たはプレートを、γカウンター内でカウントした。 機能試験(II) 機能性試験により、全細胞試験において、当該化合物がグルカゴンに刺激され たcAMP形成を抑制する能力を測定した。この試験は、硼珪酸ガラスの12x75チュ ーブ内で行われた。この試験におけるバッファー濃度は、10mM HEPES、１mM EGT A、1.4mM MgCl2、0.1mM IBMX、30mM NaCl、4.7mM KCl、2.5mM NaH2PO4、3mMグル コースおよび0.2％ BSAであった。PHは7.4であった。．遊離した全細胞（0.5ml ，106/ml）を、37℃で10分間、種々の濃度の化合物で処理し、次いでグルカゴン で20分間刺激した。幾つかの細胞アリコート（500μL）は、アゴニスト活性を試 験するために被検化合物のみで処理した。遠心により反応を停止し、続い500μl の0.1％HClを添加することにより細胞を溶解させた。細胞破片をペレット化し、 cAMPを含有する上澄みを乾固させた。RIAキット(NEN,NEK-033)を用いることによ り、CAMPを測定した。幾つかの試験は、NENから入手したアデニル酸シクラーゼ フラッシュプレートシステムを利用して行った。合成方法 以下の合成プロトコールは、明細書および合成スキームで特定された中間体化 合物および最終生成物に言及している。本発明の化合物の製造については以下の 例を用いて詳細に説明するが、ここに記載する化学反応は、本発明のグルカゴン 拮抗剤の製造に対するそれらの一般的適用性の観点で開示する。時折、当該反応 は本発明の開示された範囲内に含まれる核化合物に対して、説明した通りには適 用されないかもしれない。この事態が生じる化合物は、当業者によって容易に理 解されるであろう。このような場合の全てにおいて、当該反応は、当業者に公知 の慣用的な変更、即ち、干 渉基の適切な保護、他の従来の試薬への変更、または反応条件のルーチンの変更 によって首尾よく行うことができる。或いは、ここに開示した他の反応または慣 用的な反応を、対応する本発明の化合物の製造に適用することが可能であろう。 全ての製造方法において、全ての出発物質は公知であるか、または公知の出発物 質から容易に製造可能である。温度は全て摂氏で記載され、また他に指示しない 限り、収率に言及するときの部およびパーセンテージは全て重量部および重量パ ーセントであり、溶媒および溶出液について言及するときの部は全て容量部であ る。 アルキリデンヒドラジド類を製造するための一般的方法: 一般式Ｉの化合物は、本発明の一態様、即ちスキームＩに示した一般式IIのア ルキリデンヒドラジド類に従って製造することができる。即ち、カルボン酸（例 えば芳香族カルボン酸）のエステルをヒドラジド誘導体に変換し、更に、該生成 物を置換アルデヒドまたは置換ケトンと反応させて、置換アルキリデンヒドラジ ドを得る。 スキームＩ ここで、A，B，K，D，m，nおよびR4は式Ｉについて定義したとおりであり、Raは 低級アルキルである。 前駆体ヒドラジド類A-(C=O)-NHNH2の合成のための一般的方法 この反応は公知であり(Org．Syn.，Coll．Vol．II，A.H.Blatt，ed.，John Wi ley & Sons,New York，1943，p．85;Org．Syn.，Coll．Vol．IV，N．Rabjohn，e d.，John Wiley & Sons，New York，1963，p.819)、一般的には、対応するエス テル(メチルエステル，エチルエステルまたは他の低級アルキルエステル)を2-10 モル過剰のヒドラジンと共に、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロ ピルアルコール，tert-ブチルアルコール、テトラヒドロフラン，ジオキサン，D MSO，エチレングリコール，エチレングリコールジメチルエステル，ベンゼン， トルエンのような溶媒、または記溶媒の混合物の存在下において、或いは上記過 剰なヒドラジンが溶媒として作用するときは溶媒の不存在下において撹拌するこ とにより行われる。この反応は、0℃〜130℃，好ましくは20℃〜100℃，最も好 ましくは、溶媒の還流温度またはその近傍で行われる。この反応は、好ましくは 、N2またはArのような不活性雰囲気下で行われる。TLCまたはHPLCにおいて出発 物質であるエステルの消失から判断して当該反応の完了したとき、大気圧または 減圧での濃縮によって溶媒を除去すればよい。 この生成物は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアル コール，トルエン，キシレン，ヘキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテ ル,-ジブチルエーテル，水、またはこれらの二以上の混合物のような溶媒からの 再結晶によって、更に精製することができる。或いは、当該生成物は、ジクロロ メタン／メタノール、クロロホルム／メタノール、またはイソプロピルアルコー ルを溶出液に用いたカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。 対応する両分を大気圧または真空で濃縮して、純粋なアロイルヒドラジドを得る 。 芳香族酸ヒドラジド類の製造: 対応する芳香族酸のメチルエステルもしくはエチルエステル、例えば置換安息 香酸エステルをエタノール中に溶解し、ヒドラジン(5eq)を添加する。窒素雰囲 気下で、反応混合物を一晩還流させる。冷却すると、通常、置換ヒドラジド誘導 体は沈殿する。濾過した後、生成物は通常、熱メタノール，エタノールまたはイ ソプロピルアルコールから再結晶される。ヒドラジドが沈殿しない胃場合は、反 応混合物を真空かで濃縮し、ジクロコメタン/メタノールを溶出液に用いたシリ カゲル上でのクロマトグラフにかける。芳香族ヒドラジドの製造を示す特定の冷 を下記に記載する。 5- ヒドロキシインドール-2-カルボン酸ヒドラジドの製造: エタノール(250mL)に溶解したエチル5-ヒドロキシインドール-2-カルボキシレ ート(5g，24mmol)のサンプルに、ヒドラジン(4mL，121mmol)を添加した。この反 応混合物を窒素下で一晩還流した。反応容器を冷却すると、所望の生成物が結晶 化した。この白色結晶を濾過により単離した。熱エタノールからの再結晶化によ り、85％の収率で、5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸ヒドラジドを得た。 3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの製造: エタノール(50mL)に溶解したメチル3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾエート(2g) のサンプルに、ヒドラジン(1.8mL)を加えた。この反応混合物を窒素下で一晩還 流した。反応容器を冷却すると所望の生成物が結晶化した。この白色結晶を濾過 により単離した。熱エタノールからの再結晶化により、60％の収率で、3-クロロ -4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドが得られた。 上記の方法を使用することにより、本発明の化合物を製造する際の中間体とし て有用な他のヒドラジン類、例えば、 3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド 3-ニトロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド 3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド を製造した。 2-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド、2,3-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息 香酸ヒドラジドおよび2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの製造 2- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの製造: 工程A: 4-アミノ-2-クロロ安息香酸(10g，58mmol)を、加熱しながらH2SO4(12N，120mL )の中に熔解した。この溶液を氷浴中で冷却した後、NaNO2(2.5M，25mL)を滴下し 、内部温度を５℃に維持した。15分間撹拌した後に尿素を添加し、過剰のNaNO2 を破壊した(デンプンヨウ素反応によりモニターした)。CuSO4（100-200mg）を添 加し、ガスの発生が止むまで、反応混合物を90℃に加熱した。冷却後、この混合 物をエチルエーテル(3x).で抽出した。合体した有機両分を、3N NaOH(3x)で抽出 した。合体した水相を濃HClで酸性化し、生成物をエチルエーテル(3x).で抽出し た。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。この粗生成物をシリカゲ ルカラムに導入し、酢酸エチル／ヘキサン(1/1)で溶出させて、2-クロロ-4-ヒド ロキシ安息香酸を得た。 工程B: 無水メタノール中の2-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸溶液に、塩化チオニル(1. 5eq)を炭化した。この溶液を室温で16時間撹拌した後、溶媒 を留去した。この残差を酢酸エチルの中に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、 水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮してメチル2-クロロ-4-ヒド ロキシベンゾエートを得た。 工程C: 酢酸(300mL)中のメチル2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾエート(13.6g，73.lmmol )に、N-クロロコハク酸イミド(9.8g，73.7mmol)を添加した。この溶液を24時間 還流させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残さをクロロホルムの中に取り、水、塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過および濃縮した。メチル2,3-ジ クロロ-4-ヒドロキシベンゾエートは酢酸エチルから沈殿した。酢酸エチル／ヘ キサン(1/9〜3/7)を用いた該残さのクロマトグラフィーにより、メチル2,5-ジク ロロ-4-ヒドロキシベンゾエート（1.4g，60％）、並びに追加のメチル2,3-ジク ロロ-4-ヒドロキシベンゾエート異性体(合計8.4g，10％)を得た。 メチル2,3-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾエート: メチル2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾエート: 工程D: 前駆体ヒドラジド類A-(C=O)-NHNH2を合成するための一般的手法に従って、表 題化合物 を製造した。 2,3- ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドおよび2,5-ジクロロ-4-ヒドロキ シ安息香酸ヒドラジドの製造(step D): 2,3-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸を、ペンタノールを溶媒に選択した点以 外はヒドラジド前駆体ヒドラジド類A-(C=O)-NHNH2の一般的合成法に従って、上 記メチル2,3-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾエートから製造した。この生成物を 、CH2Cl2/MeOH(95/5 to 80/20)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製した。収率＝50％. 2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドを、同様の方法で2,5-ジクロ ロ-4-ヒドロキシベンゾエートがら製造した。 2-3- ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド: 2,5- ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド: 2,3- ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの製造: 工程A: 水(8mL)、H2SO4(8mL)および酢酸(8mL)中の2,3-ジフルオロ-4-シアノフェノー ル(1g，6.45mmol)の混合物を48時間還流させた。ロータリーエバボレータにより 溶媒を除去してスラリーを得、これを氷上に注いだ。生成物は溶液から沈殿し、 濾過された。この固体を水で洗浄し、乾燥して2,3.ジフルオロ-4-ヒドロキシ安 息香酸(800mg，71％)を得た。 工程B: 無水メタノール(50mL)中に溶解した上記2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香 酸(800mg，5.1mmol)に、塩化チオニル（0.55mL，7.3mmol）を添加した。この溶 液を室温で16時間撹拌した後、溶媒を留去した。 残さを酢酸エチルの中に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し 、MgSO4上で乾燥して、メチル2,3.ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾエート(540mg ，62％)を得た 工程C: 2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドを、前駆体ヒドラジド類A-( C=O)-NHNH2の一般的合成法に従って、上記メチル2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ ベンゾエートから合成した-CH2Cl2/MeOH(95/5 to 80/20)を用いたシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、表題化合物を得た。 3- シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド，トリフルオロ酢酸塩の製造: 工程A: メチル4-ヒドロキシベンゾエート（35.5g，0.233mol）を、200mLの温酢酸(65 ℃)中に溶解した。酢酸50mL中の一塩化ヨウ素(37.8g，0.233mol)を、温度を65℃ に維持し且つ激しく撹拌しながら、徐々に(40分)、メチル-4-ヒドロキシベンソ エート溶液に添加した。室温に冷却して一晩放置すると、生成物は溶液から晶出 する。この結晶をフィルター上に回収し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥する 。メチル4-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾエートが、白色結晶として得られた。 工程B: メチル4-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾエート（2.00g，7.2mmol）を、５mLの乾 燥DMF中に溶解させた。シアン化銅(I)（0.72g，8.0mmol）および少量のシアン化 ナトリウム結晶を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、加熱油浴(100-110 ℃)中に配置し、一晩放置した。TLCにより、反応は略完了したことが示された。 この混合物を冷却し、固形物を濾過により除去した。この固形物をDMF(３mL)で 抽出し、濾液および洗液を100 mLの酢酸エチルの中に取り、次いで３部の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。 この固形物および水性洗浄液を合体し、50mLの酢酸エチルおよび塩化第二鉄溶液 （濃塩酸７mL中の４gの水和塩化第二鉄）の混合物と共に震盪した。酢酸エチル 層を合体し、メタ重亜硫酸ナトリウムを含有する塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濾過し、真空において溶媒を除去した。得られた固形物をシリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィー(20％酢酸エチル／ヘキサン）により精 製しして、メチル-3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾエート0.93g(73％)を得た。 工程C: メチル3-シアノ-4.ヒドロキシベンゾエート(2.71g，15.3mmol)を、50mLのTHF 中に溶解した。この溶液を氷浴内で冷却し、2.0Mの水酸化カリウム(17mL，34mmo l)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。TLCにより反応の 完了が示された。THFをロータリーエバポレータで除去した。この水性残渣を水 性トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相HPLC(C-18，水およびアセトニトリル中の0 .1％ TFA)で精製した。凍結乾燥の後に、3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸が白色 粉末として得られた。 工程D: 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸(1.88g，11.5mmol)を、20mLの塩化メチレン／ DMF(1/1)の中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジソプロピルエ チルアミン(12mL，69mmol),t-ブチルカルバゼート(1.76g，13.3mmol),およびPyB roP(ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロ燐酸塩，6g，12.9 mmol)を加え、この混合物を撹拌して透明な溶液を形成した。この溶液を冷蔵庫 の中で一晩放置した。TLCにより、反応は未完了であることが示されたので、追 加のジイソプロピルエチルアミン(22mL，127mmol),t-ブチルカルバセート（0.85 g，6.4mmol）およびPyBroP（3.0g，6.4mmol）を添加した。０℃で更に８時間後 、反応液を以下のように処理した。ロータリーエバポレータにより溶液を減少さ せた。残りのDMF溶液を、100mLの酢酸エチルで希釈し、幾部かの0.1M HClで洗浄 した(残りの洗浄液がリトマス試験紙で酸性になるまで)。この酢酸エチル層を、 ３部の塩水で更に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で油状 物に乾固した。この油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（6:4ヘキサ ン：酢酸エチル）にかけて、tert-ブチルオキシカルボニル(3-シアノ-4-ヒドロ キシ)安息香酸ヒドラジドを白色結晶として得た(18g,56％)。 工程E: Boc-ヒドラジド（1.8g，6.5mmol）を、50mLクロロホルム中に溶解し、氷浴中 で冷却した。撹拌しながらトリフルオロ酢酸を加え、得られた溶液を0℃で４時 間放置した。溶媒および過剰のTHFを、ロータリーエバポレータで除去した。得 られた油状物を、逆相液体クロマトグラフィー(Aquasil C-18カラム，水/アセト ニトリル/0.1％ TFA)により精製した。白色結晶として表題化合物が得られた(0. 24g，13％)。 4- ヒドロキシナフトエ酸ヒドラジド: 工程A: 硝酸銀（17g，0.1mol）水（10mL）中に溶解し、１N NaOH(300mL，0.3mol)で処 理した。生成した褐色沈殿を30分間撹拌し、上澄みをデカントした。褐色の酸化 銀を追加の水(3x)で洗浄した。 上記の酸化銀に、1N NaOH（150mL）および4-ヒドロキシナフトアルデヒド(1g ，6mmol))を添加した。この混合物を70℃に10分間加熱し、その後、追加の4-ヒ ドロキシナフトアルデヒド（5.5g，32mmol）を部分的に加えた。この混合物を80 ℃で16時間維持した。TLC分析によって、完全な変換が示された。追加の酸化銀 を上記のようにして調製し、反応混合物に添加した。害混合物を更に６時間加熱 し、該混合物を1N HClで酸性化した。水層を酢酸エチル（3x）で抽出し、濃縮し たときに4-ヒドロキシナフトエ酸が溶液から沈殿した(3.7g，60％)。 工程B: 4-ヒドロキシナフトエ酸の無水メタノール中溶液に、０℃で塩化チオニル(1.5 eq)を加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を 酢酸エチルの中に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、 水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥してメチル4-ヒドロキシナフトエートを得た 。 工程C: 前駆体ヒドラジド類A-(C=O)-NHNH2.の製造法に従って、メチル4-ヒドロキシナ フトエートから表題化合物を製造した。 更に、上記の方法論を使用することにより、本発明の化合物の製造における中 間体として有用な下記のヒドラジド類を調製することができる。 エーテル置換アリール-アルデヒド類を合成するための一般的方法: このエーテル結合アルデヒド類は、ウイリアムソンのエーテル合成として一般 に知られている反応において、上記で定義し-(K)m-D部分を導入する種々の親電 子アルキル化剤を用いた、対応するフェノール化合物のO-アルキル化によって調 製することができる(H．Feuer，J．Hooz in The Chemistry of the Ether Linka ge，S．Patai Ed.，Wiley，New York 1967，p． 446-460)。 スキームII ここで、Lxは、-Cl，-Br，-I，-OSO2CH3，-OSO2p-トリルまたは-OSO2CF3のよ うな脱離基であり；また R3a,R3b,R4a,R4b,a,b,c,d,f,p,q,D,M,R14およびR15は、式Ｉについて定義した通 りである。 スキームIIに従えば、エーテル置換アリール-アルデヒドは、ヒドロキシベン ズアルデヒド類またはヒドロキシナフトアルデヒド類を、アセトン，メチルエチ ル ケトン，ジメチルホルムアミド，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエ ン，エチレングリコールジメチルエーテル，スルホラン，ジエチルエーテル，水 または等モル量のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール-低級アルキル と適合する上記二以上の溶媒混合物中において、１〜15等量（好ましくは1〜5等 量）の塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムもしくはカ リウムのメトキシド、エトキシドもしくはtert-ブトキシド，ナトリウム，カリ ウムもしくはセシウムの炭酸塩， カリウムもしくはセシウムのフッ化物，ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物 、またはジイソプロピルエチルアミン，2,4,6-クロリジン、またはベンジルジメ チルアンモニウムのメトキシドもしくは水酸化物のような有機塩基の存在下で撹 拌することにより製造することができる。この反応は、0℃〜150℃，好ましくは 20℃〜100℃で、好ましくはN2またはArの下活性雰囲気中で行うことができる。 反応が完了したら、当該混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた生成物を、 任意に酢酸エチル／ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲル上のカラムクロマトグ ラフィーにより精製する。また、適切な場合、この化合物はエチル アルコール ，酢酸エチル，イソプロピル アルコール，水，ヘキサン，トルエンまたはそれ らの適合する混合物からの再結晶化により精製することができる。エーテル置換 アリール-アルデヒド類の製造を示す特定の例を以下に記載する。 4-(2- テトラヒドロピラニルメトキシ)-1-ナフトアルデヒドの製造: ジメチルホルムアミド中の4-ヒドロキシナフトアルデヒド(1g，5.8mmol)，2- ブロモメチルテトラヒドロピラン(1g，5.8mmol)および粉末化したK2CO3(1.2g，8 .7mmol)の混合物を、60℃で一晩撹拌した。この混合物を見ずおよび酢酸エチル の中に取った。有機層を分離して見ず、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過 し、濃縮した。この生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製した。 4-[(3,5- ビス-トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-1-ナフトアルデヒドの製造 : 4-ヒドロキシナフトアルデヒド(1g，5.8mmol)，臭化3,5.ビス-トリフルオロメ チルベンジル(1.8g,5.8mmol)，およびK2CO3(1.2g,8.7mmol)の混合物を、アセト ン(40mL)中で一晩撹拌した。この混合物を200mLの氷チップの上に注ぎ、氷が溶 けるまで撹拌した。黄色の沈殿、4-((3,5-ビス-トリフルオロメチル)ベンジルオ キシ)-1-ナフトアルデヒドを回収して乾燥した。 4-(2- クロロエトキシ)-1-ナフトアルデヒドの製造: 4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド（8.6g，50mmoles）および炭酸カリウム（1 3.8g，100mmoles）のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)中溶液に、1-ブロモ -2-クロロエタン(7.4g，50mmoles)を添加した。 この混合物を、60℃で一晩撹拌した。該溶液を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水 および塩水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ て、12.1gの生成物を得た(52％ yield)。 この生成物は、そのまま、更なる反応に用いた。 上記方法の適用により、以下の置換アルデヒド中間体を合成した。 3- アリル-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアルデヒドの製造: バニリン（1.0g，6.57mmol）のアセトン（30mL）中溶液に、炭酸カリウム(4.5 0g，32.8mmol)および臭化アリル(0.62mL，7.3mmol)を添加した。この混合物を還 流下で６時間加熱した。TLCにより新たなスポットの出現が示された。カリウム 塩を濾過により除去し、濾液をシロップに濃縮した。少量のサンプルを、展開溶 媒としてヘキサン／酢酸エチル7:3を使用した分取用TLCにより精製した。 この粗製シロップを、油浴中において、そのまま200℃で６時間加熱した。該 粗製物をクロロホルム中に溶解し、シリカゲルのパックを通して濾過した。該粗 生成物（yield72％）を、そのまま次のO-アルキル化工程で使用した。少量部分 を分取TLCを用いて精製し、3-アリル-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアルデヒ ドの純粋なサンプルを得た。 Preparation of 3- アリル-4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-5-メトキシベン ズアルデヒド: 粗製3-アリル-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-ベンズアルデヒドをアセトン中に取 り、炭酸カリウムの存在下において塩化4-イソプロピルベンジルで処理し、所望 の生成物を得た。 General procedure for the synthes イソf compounds of formulae IXaan-ジXb: 上記式において、B，D，R8およびR9は、式Ｉについて定義したのと同じ意味を 有する。 工程A: アニリン（またはアニリン誘導体）(1eq.)のTFT中の溶液に、塩化クロロアセ チル(1.2eq.)を滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後に100mLの水を加え、こ の混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸で２回洗浄し、水で２回洗浄 し、MgSO4上で乾燥し、次いで濃縮して純水な生成物を得た。 工程B: クロロアセトニトリル（またはその誘導体）(1.2eq.)および2-メトキシ-4-ヒ ドロキシベンズアルデヒド（または水酸基で置換された他の芳香族アルデヒド） (1eq.)のDMSO中の溶液に、炭酸カリウム(1.5eq.)を加えた。室温で一晩撹拌した 後に、100mlの水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を飽 和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、 水で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。真空中で濃縮した後に生成物を得た。 この方法を用いて製造できる化合物の例として、以下の二つのアルデヒドを調 製した。 N-(4- クロロフェニル)-2-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)アセトアミド: N-(4- イソプロピルフェニル)-2-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)アセトア ミド: このタイプのアルデヒド類は、工程Ｄに記載した方法を用いてヒドラジド類に 結合させ、式Ixaの化合物を与えることができる。或いは、これらの化合物は下 記に記載するような塩基で処理することにより転移を受け、続いてヒドラジド（ 工程Ｄ）に結合して式Ixbの化合物を与えることができる。 工程C: アルデヒド(1eq.)および炭酸カリウム(1.5eq.)のアセトニトリル中の溶液を還 流した。TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）により反応をモニターした。TLCが 殆ど完全な反応を示したとき(約48時間)に、100mlの水を加えた。この混合物を 酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して所望の生成物を 得た。該生成物は、カラムクロマトグラフィーにより精製することができ、また は直接次の工程に用いてもよい。 この方法を用いて製造できる化合物の例として、下記の二つのアルデヒド類を 調製した。 4-(4- クロロフェニルアミノ)-2-メトキシベンズアルデヒド: 上記の工程Ｃに記載した方法を用いて、N-(4-クロロフェニル)-2-(4-ホルミル -3-メトキシフェノキシ)アセトアミドから製造した。 4-(4- イソプロピルフェニルアミノ)-2-メトキシベンズアルデヒド: 上記工程Ｃに記載した方法を用いて、N-(4-イソプロピルフェニル)-2-(4-ホル ミル-3-メトキシフェノキシ)アセトアミドから製造した。 工程D: 得られたカルボニル化合物を、溶媒中のアシルヒドラジドで処理した。 溶媒は、下記のうちの一つであればよい：エチルアルコール，メチルアルコール ，イソプロピルアルコール，tert-ブチルアルコール，ジオキサン，テトラヒド ロフラン，トルエン，クロロベンセン，アニソール，ベンゼン，クロロホルム， ジクロロメタン，DMSO，酢酸，水、またはこれら溶媒の二つ以上の適合性混合物 。酢酸のような触媒を添加することができる。トリエチルオルト蟻酸エステルの ような脱水剤もまた、反応混合物に加えることができる。この反応は、反応混合 物を好ましくはN2またはArのような不活性雰囲気下に、0℃〜140℃、好ましくは 10℃〜80℃の温度で撹拌 することによって行われる。多くの場合、生成物は、反応が完結したときに簡単 に析出し、吸引濾過によって単離される。この生成物は、必要であれば上記の反 応溶媒のような溶媒から再結晶させることができる。該生成物はまた、反応混合 物を真空で濃縮し、続いてクロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノ ール、またはクロロホルム／酢酸エチルのような溶媒系を用いたシリカゲル上の カラムクロマトグラフィーによって単離することができ、これにより式IXbの化 合物を得ることができる。 以下の本発明による式IXaまたはIXbの化合物を、この方法を用いて製造できる 化合物の例として製造した。 例１3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-クロロフェニルアミノ)-2-メトキシベン ジリデン]ヒドラジド 例２3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-2-メトキ シベンジリデン]ヒドラジド 例３2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラソノメチル]-3-メトキシフェ ノキシ}-N-(4-クロロフェニル)アセトアミド 例４2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ノキシ}-N-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド 例５2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ノキシ}-N-(3,5-ジクロロフェニル)アセトアミド 本発明による式IIのアルキリデンヒドラジド類を合成するための一般的方法 アシルヒドラジド類を、溶媒中において、アルデヒドまたはケトンのような対 応するカルボニル化合物で処理する。溶媒は、下記のうちの一つ、即ち、エチル アルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール,tert-ブチルアルコー ル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエン，クロロベンゼン，アニソール ，ベンセン，クロロホルム，ジクロロメタン,DMSO，酢酸，水または上記溶媒の ２以上の適合性混合物であり得る。この反応は、好ましくはN2もしくはArの不活 性雰囲気下において、0℃〜140℃、好ましくは10℃〜80℃の温度で、反応混合物 を撹拌することによって行われる。多くの場合、生成物は、反応が完結したとき に簡単に析出し、吸引濾過によって単離される。この生 成物は、必要であれば上記の反応溶媒のような溶媒から再結晶させることができ る。該生成物はまた、反応混合物を真空で濃縮し、続いてクロロホルム／メタノ ール、ジクロロメタン／メタノール、またはクロロホルム／酢酸エチルのような 溶媒系を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって単離すること ができる。この生成物は、適切な画分を真空中で濃縮することにより単離される 。本発明による化合物の製造を示す特定の例を以下に示す。 例６3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（200mg，1.1mmol）のDMSO（2ml） 中の溶液に、4-ヒドロキシナフトアルデヒドおよび触媒量の氷酢酸(5滴)を加え た。反応液を窒素下で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和重炭 酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空中で濃縮 して粗生成物を得た。この生成物を、移動相としてCH2Cl2/MeOHを用いたシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製した。 例７ 3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジルオキ シ)-1-ナフチルメチレン]ヒドラジド DMSO(2mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(200mg，1.1mmol)の 溶液に、4-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジルオキシ)-1-ナフトアルデヒド （440mg，1.1mmol）および触媒量の氷酢酸(5滴)を加えた。窒素下で反応混合物 を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水、 塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。真空下で有機層を濃縮して、粗生成物を得 た。この生成物を、移動相にCH2Cl2/MeOHを用いたシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーにより精製した。 例８3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2-クロロエトキシ)-1-ナフチルメチレン]ヒ ドラジド 1−(4-クロロエトキシ)ナフトアルデヒド(2.35g，10mmoles)，3-クロロ-4-ヒ ドロキシ安息香酸ヒドラジド(1.87g，10mmoles)，氷酢酸（0.2mL）およびジメチ ルスルホキシド(DMSO)(15mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸(100mL)を 転嫁した。この溶液を水および塩水で抽出し、これにより沈殿が生じた。吸引濾 過により生成物（3.1g，収率77％）を得た。この生成物を、酢酸エチルからの再 結晶化により精製した。 上記方法の適用により、次の一般的方法を用いて、以下の本発明の化合物を合 成する。 １mmolアリールカルボン酸ヒドラジドの２ml無水DMSO中溶液に、１mmolのカル ボニル化合物(アルデヒドまたはケトン)を加え、続いて触媒量の氷酢酸を加える 。反応混合物を窒素下で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和重炭 酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。真空中で溶媒を部分的 に濃縮すると、通常はアルキレンヒドラジド類が沈殿する。このアルキレンヒド ラジドを、熱エタノールまたは酢酸エチルからの再結晶化により更に精製し、ま たは溶出液にCH2Cl2/MeOHを使用したクロマトグラフィーにかける。 例9:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(2-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例10:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-メトキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例11:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-tert-ブチルベンジリデン)ヒドラジド 例12:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-イソプロピルベンジリデン)ヒドラジド 例13:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-トリフルオロメトキシベンジリデン)ヒド ラジド 例14:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(1H-インドール-3-イルメチレン)ヒドラジド 例15:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-ジメチルアミノ-1-ナフチルメチレン)ヒド ラジド 例16:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-フェニルベンジリデン)ヒドラジド 例17:4- ヒドロキシ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例18:4- ヒドロキシ安息香酸(4-メトキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例19:3,4- ジヒドロキシ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例20:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例21:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジ リデン]ヒドラジド 例22:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-キノリニルメチレン)ヒドラジド 例23:4- ヒドロキシ安息香酸[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジリデン]ヒド ラジド 例24:4- ヒドロキシ安息香酸[3-(4-tert-ブチルフェニル)but-2-enylidene]ヒドラジド 例25:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジ ド 例26:4- ヒドロキシ安息香酸(ベンジリデン)ヒドラジド 例27:3- アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例28:3- アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例29:4- ヒドロキシ安息香酸[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)ベンジリデン] ヒドラジド 例30:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例31:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例32:4- ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例33:4- ヒドロキシ安息香酸[4-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジリデン]ヒド ラジド 例34:4- ヒドロキシ安息香酸(5-フェニル-3-ピラゾリルメチレン)ヒドラジド 例35:2,4- ジヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例36:4- ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例37:4- ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例38:3,4- ジヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例39:4- ヒドロキシ安息香酸(6-メトキン-2-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例40:3,5- ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラ ジド 例41:6- ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例42:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸(9-エチル-9H-3-カルバソリルメチレン)ヒド ラジド 例43:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸[5-(3-クロロフェニル)-2-フラニルメチレン] ヒドラジド 例44:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3-フェニルアリリデン)ヒドラジド 例45:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-アリルオキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジ ド 例46:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-エチニルメトキシ-1-ナフチルメチレン)ヒド ラジド 例47:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ベンジルオキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラ ジド 例48:2-(4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルオキ シ)アセトアミド 例49:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-メチル-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例50:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(2-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例51:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-メトキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例52:N-(2-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノ]エチル)-2,2-ジフェニル アセトアミド 例53:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(1-ヒドロキシ-2-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例54:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(2,2-ジフェニルエチリデン)ヒドラジド 例55:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシベンジリデ ン)ヒドラジド 例56:3- クロロ-4-ヒドロキシベンズioc acid[3-4-tert-ブチルフェノキシ)ベンジリデ ン]ヒドラジド 例57:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-メチル-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例58:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン) ヒドラジド 例59:酢酸4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンソイル)ヒドラゾノメチル]-1-ナフチル エ ステル 例60:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-シアノメトキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラ ジド 例61:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(2-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例62:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(2,3-メチレンジオキシベンジリデン)ヒドラジ ド 例63:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[3-(4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン]ヒド ラジド 例64:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(9-フェナントレニルメチレン)ヒドラジド 例65:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-ナフチルメチレ ン]ヒドラジド 例66:3- ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例67:ニコチン酸4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンソイル)ヒドラゾノメチル]-1-ナフチ ル エステル 例68:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール -2-イルメトキシ)-1-ナフチルメチレン]ヒドラジド 例69:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(シクロヘキシルメトキシ)-1-ナフチルメチ レン]ヒドラジド 例70:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(テトラヒドロ-2-ピラニルメトキシ)-1-ナフ チルメチレン]ヒドラジド 例71:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(3-ピリジルメトキシ)-1-ナフチルメチレン] ヒドラジド 例72: 4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルオキシ) 酢酸エチル エステル 例73:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3-ニトロベンジリデン)ヒドラジド 例74:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(2,4-ジクロロベンジリデン)ヒドラジド 例75:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-フルオロ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例76:3- フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ-1-ナフチルメチレン)ヒドラジ ド 例77:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-ナフチ ルメチレン]ヒドラジド 例78:3- フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド 例79:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(3-メトキシベンジルオキシ)-1-ナフチルメ チレン]ヒドラジド 例80:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-ナフチルメ チレン]ヒドラジド 例81:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2-テトラヒドロフラニルメトキシ)-1-ナフ チルメチレン]ヒドラジド 例82:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3-ブロモ-4-メトキシ-1-ナフチルメチレン)ヒ ドラジド 例83:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(3-テトラヒドロフラニルメトキシ)-1-ナフ チルメチレン]ヒドラジド 例84:4-(4-[3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルオキシ メチル)安息香酸メチル エステル 例85:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[3,5-ジメトキシ4-(4-トリフルオロメトキシベ ンジルオキシ)ベンジルidene]ヒドラジド 例86:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)-1 -ナフチルメチレン]ヒドラジド 例87:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2-メトキシベンジルオキシ)-1-ナフチルメ チレン]ヒドラジド 例88:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2-フルオロベンジルオキシ)-1-ナフチルメ チレン]ヒドラジド 例89:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-1-ナフチ ルメチレン]ヒドラジド 例90:4- ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸[3,5-ジメトキシ4-(5,5,8,8-テトラメチル-5, 6,7,8-テトラヒドロ-ナフト-1-イルメトキシ)ベンジリデン]ヒドラジド 例91:3- フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-3,5-ジ メトキシベンジリデン]ヒドラジド 例92:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)-3,5-ジメチ ルベンジリデン]ヒドラジド 例93:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[3-ブロモ-5-メトキシ-4-(4-トリフルオロメト キシベンジルオキシ)ベンジリデン]ヒドラジド 例94:4- ヒドロキシ安息香酸[4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-3,5-ジメトキシベン ジリデン]ヒドラジド 例95:2- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-3,5-ジメ トキシベンジリデン]ヒドラジド: 例96:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[3-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-4,5-ジメ トキシベンジリデン]ヒドラジド 例97:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[3-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-2,4-ジメ トキシベンジリデン]ヒドラジド 例98:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ナ フト-1-イルメチレン]ヒドラジド 例99:3- クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸[4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-8-メトキ シナフタレン-1-イルメチレン]-ヒドラジド 4-ヒドロキシ-8-メトキシナフタレン-1-カルボアルデヒド（2g，9.9mmol）をD MF(25mL)中に溶解した。この混合物に、炭酸カリウム（6.8g，50mmol）および塩 化4-イソプロピルベンジル（1.8g，10.4mmol）を加え、得られた混合物を室温で 16時間撹拌した。水（100mL）を加え、得られた混合物をジエチルエーテル(3x10 0mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し 、乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させて3.0gの粗生成物を得た。これを、酢酸エ チルおよびヘプタン（1:4）の混合物で溶出させるシリカゲル上のカラムクロマ トグラフィーを用いて精製した。これにより、2.57g（81％）の4-イソプロピル ベンジルオキシ-8-メトキシナフタレン-1-カルボアルデヒドを得た。 C22H22O3についての計算値： C，79.02％;H,6.63％． 実測値: C，79.10％，H，6.69％， C，79.17％，H，6.69％． 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(205mg，1.1mmol)をDMSO(2mL)中に 溶解し、上記の4-イソプロピルベンジルオキシ-8-メトキシナフタレン-1-カルボ アルデヒド（365mg，1.1mmol）および氷酢酸(5drops)を加え、得られた混合物を 室温で20分間撹拌した。更にDMSO(2mL)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌 した。固形物を濾過によ り回収し、DMSOおよび酢酸エチルで順次洗浄して、330mg(66％)の表題化合物を 得た。 M.p.:>250℃． 例100: 例101: 例102: 例103:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(4-プロモフェノキシ)エトキシ]-3,5-ジ メトキシベンジリデン}ヒドラジド 例104:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(3-メトキシ-3-(4-メチルフェニル)-プロピ ルオキシ)ナフト-1-イルメチレン]ヒドラジド 例105:(2- エチルフェニル)カルバミン酸2-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒ ドラゾノメチル]-ナフト-1-イルオキシ]エチル エステル 例106:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[3-アリル-4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)- 5-メトキシベンジリデン]ヒドラジド 同様にして下記の化合物を製造した： 例107: 例108: 例109: 例110: 例111: 例112: 例113: 例114: 例115: 例116: 例117: 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ナフトアルデヒドのアシルヒドラゾン類の製造: 一般式Ｘの化合物を合成するための一般的方法: ここで、ｂは1,2,3または４である。4-(2- ヒドロキシエチル)-1-ナフトアルデヒドの製造: 1- ブロモ-4-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン: メチル4-ブロモ ナフタレンアセテート（2.0g，7.16mmol）の無水THF（15mL） 中溶液に、0℃で、1M水素化アルミニウムリチウムのTHF(4mL)中溶液を滴下して 加えた。この混合物を室温で16次間撹拌し、水(5ml)で希釈し、濃塩酸で希釈し 、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合体した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮 して1.71g（95％）の無色油状物(1.71g，95％)を得た。導容易の合成例が、A．A ．Kiprianov，A．A．Shulezhko．Zh．Org．Khim．2(1966)，1852，英語訳:J．Or g．Chem．（USSR）２(1966)1820に記載されている。 1- ブロモ-4-(2-テトラヒドロピラニルオキシエチル)ナフタレン: 1-ブロモ-4-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン（1.71g，6.8mmol）のジクロロ メタン（20mL）中溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（1mL，0.92g，11.0mmol）お よびp-トルエンスルホン酸(80mg)を加えた。この混合物を室温で90分間撹拌し、 ジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、濃縮した。9:1のヘキサン/酢酸エチルを溶出液に用いたフラッシュクロマト グラフィーによ り、1.69g(75％)の無色油状物が得られた 1- ホルミル-4-(2-テトラヒドロピラニルオキシエチル)ナフタレン: 1-ブロモ-4-(2-テトラヒドロピラニルオキシエチル)ナフタレンの無水THF（15 mL）中溶液を、窒素下において-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.4mLの2. 5Mヘキサン中溶液）シリンジにより添加し、その混合物を同じ温度で30分間撹拌 した。DMF（1.1mL）を加え、混合物を室温にした。これを飽和NH4Cl溶液(10mL) 希釈し、エーテル(3x10ml)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶出液として ヘキサン/酢酸エチル（5:1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、40 8mg（54％）の無色油状物を得た。 1- ホルミル-4-(2-ヒドロキシエチル)ナフタレン: 1-ホルミル-4-(2-テトラヒドロピラニルオキシエチル)ナフタレン（400mg，1. 40mmol）をメタノール(15mL)中に溶解し、p-トルエンスルホン酸（45mg）を加え た。この混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(3x10mL)に 溶解し、飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。ヘキサン/酢酸 エチル3:1溶出液に用い たフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、182mg（65％）の無色油状物 を得た。 アルキリデン肥土等損類を合成する一般的方法に従って、1-ホルミル-4-(2-ヒ ドロキシエチル)ナフタレン（工程Ｄ）と4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド類と の縮合により下記の化合物を合成した。 例118: 例119:4-ヒドロキシメチルナフトアルデヒドのアシルヒドラゾン類の製造: 工程Ａ： 1,4-ナフタレンdiカルボン酸(25g，116mmol)を、無水THF600mL中の水素化リチ ウムアルミニウム（15g，395mmol）に加え、二日間還流した。この混合物を氷浴 中で冷却し、メタノールおよび氷チップを徐々に 加えることにより、過剰のLAHを分解させた。真空下でTHFを除去し、残渣を1N H Clで酸性化した。生成物を酢酸エチル(3x)で抽出し、炭酸ナトリウム水溶液(3x) 、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、 固形物として1,4-ビス-ヒドロキシメチルナフタレン(70％)を得た。これは、更 に精製することなく、次の酸化工程で使用することができる。特徴付けのために 、この物質の一部を、ヘキサン/酢酸エチル（80/20〜75/25）を用いたカラムク ロマトグラフィーにより精製した。 工程Ｂ： 1,4-bisヒドロキシメチルナフタレン（12g，65mmol）の酢酸エチル(300ml)中 溶液に、二酸化マンガン(28g，325mmol)を加えた。45分間撹拌した後、殆どの出 発物質が分散し、TLC上で二つの新たなスポット（モノアルデヒドおよびジアル デヒド）が見られた。上の方のスポットはジアルデヒドに対応している。．この 混合物をセライトのベッドに通し、追加量の酢酸エチルで溶出させた。溶媒を蒸 発させ、ヘキサン/酢酸エチル(80/20〜75/25)を用いたカラムクロマトグラフィ ーにより、4-ヒドロキシメチルナフトアルデヒドを収率50％で精製した。 上記アルデヒドを用いる生成物の例： 例120: アルキリデンヒドラゾン類の合成のための一般的方法に従って、上記のアルデ ヒドと3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドとの縮合により、上記の化合 物を製造した。 例121: アルキリデンヒドラゾン類の合成のための一般的方法に従って、上記のアルデ ヒドと3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドとの縮合により、上記の化合 物を製造した。 例122: 上記化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成する一般的方法に従って、ア ルデヒドと3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドとの縮合により製造さ れた。 式IIの化合物もまた、組み合わせアプローチにおいて、上記で述べたプロトコ ールを用いた類似の合成により製造することができる。式IIの数千の化合物をこ の組み合わせアプローチによって製造することができ、これは半自動化または全 自動化することができる。該プロトコールの自動化は、例えば自動合成機を用い た96ウエル設備において、溶液相の組み合わせ化学を使用して行うことができる 。合成の第一の段階では、スキームIIに従って、選択された数のアルデヒド類ま たはケトン類を選択された数のアルキル化剤と組み合わせることにより、アルデ ヒド類またはケトン類を製造する。第二の段階では、この形成されたアルデヒド 類／ケトン類を選択された数のヒドラジド類（これはスキームＩに従って合成す ればよい）と組み合わせることにより、単一の物質として、所定の非常に大きな 数の化合物を生成させることができる。 上記で述べた合成された化合物は、この組み合わせ法を用いて製造できる化合 物の例である。 上記の方法論を適用することにより、以下の化合物もまた合成し得る： 例123: 例124: 例125: 例126: 例127: 例128: 例129: 例130: 例131: 例132: 例133: 例134: 例135: 例136: 例137: 例138: 例139: 例140: 例141: 例142: 式IIの更なるヒドラジン誘導体を合成するための一般的方法： 一般式Ｉの化合物は、スキームIIIに示すように、本発明の一態様である一般 式IIのアルキリデンヒドラジドに従って製造すればよい。即ち、アルキリデンヒ ドラジド（スキームＩ、より詳細には例８に示す一般的方法に従って製造された もの）を、更に誘導されたアルキリデンヒドラジドに変換することによって製造 することができる。従って、アミンを、脱離基XL（スキームIII）を含むアルキ リデンヒドラジドと反応させることにより、式IIの基Ｋにアミンを含む新規なア ルキリデンヒドラジドを形成することができる。 スキームIIIここで、A,B,D,n,R4,R3aa,bおよびｄは式Ｉで定義した通りであり、R5aは低級ア ルキルである。 更に誘導化された式IIのヒドラジド類を製造を示す具体的な例を、以下に記載 する。 例143:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-[N'-(2-N,N-ジエチルアミノエチル)-N'-( 4-トリフルオロメトキシベンジルアミノ)]]エトキシ-1-ナフチルメチレン}ヒド ラジド N,N-ジエチルN'-(4-トリフルオロメトキシベンジル)エチレンジアミン: (4-トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(1.9g，101mmoles)、N,N-ジエチ ルエチレンジアミン(1.16g，10mmoles),塩化亜鉛(1.36g，10mmoles)およびナト リウム シアノボロハイドライド(1.26g，20mmoles)のメタノール（10mL）中溶液 を、乾燥した100mL丸底フラスコ内において、室温で８時間撹拌した。次いで、 水(20mL)を加え、殆どのメタノールを真空中で除去した。その残渣を、酢酸エチ ルおよび1N HCIの間に分配した。酸性の水相を、過剰の水酸化ナトリウムで塩基 性化した。粗製のN,N-ジエチルN'-(4-トリフルオロメトキシベンジル)エチレン ジアミンが得られた。この粗生成物を、更に生成することなく次の反応に用いた 。 DMF（5mL）中のN,N-ジエチルＮ'-(4-トリフルオロメトキシベンジル)エチレン ジアミン（0.29g，１mmole）を含むフラスコに、[1-(4-クロロエトキシ)ナフチ ル](3-クロロ-4-ヒドロキシ)安息香酸ヒドラジド（0.41g,１mmole）およびトリ エチルアミン(0.1g，1mmole)を加えた。得られた溶液を80℃で一晩加熱した。真 空で殆どの溶媒を除去し、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (10:1 CHCl3/MeOH)を行うことにより、褐色固体として表題化合物を得た。 例144:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジルアミ ノエトキシ]-1-ナフチルメチレン}ヒドラジド D-MF(5mL)中の4-トリフルオロメトキシベンジルアミン（0.29g，1mmole）を含 むフラスコに、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(2-クロロエトキシ)-1-ナフ チルメチレン]ヒドラジド（0.403g，１mmole）およびトリエチルアミン(0.1g，1 mmole)を加えた。得られた溶液を、80℃で16時間加熱した。真空で殆どの溶媒を 除去し、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10:1 CHCl3/MeOH )を行なうことにより、褐色固体として表題化合物を得た。 上記の方法論を適用することにより、本発明の下記の化合物を合成した。 例145:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{3,5-ジメトキシ4-[2-(4-トリフルオロメトキシ ベンジルアミノ)-エトキシ]ベンジリデン}ヒドラジド 例146:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(2-piperidin-1-イル-エチルアミノ)エト キシ]ナフト-1-イルメチレン}ヒドラジド 例147:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(3-ジエチルアミノプロピルアミノ)エト キシ]ナフト-1-イルメチレン}ヒドラジド 例148:1-(2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イル オキシ}エチル)-4-フェニルアミノピペリジン-4-カルボン酸アミド 例149:4-(2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イル オキシ}エチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル エステル 例150:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イルア ミノ)エトキシ]-ナフト-1-イルメチレン}ヒドラジド 例151:1-(2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イル オキシ}エチル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド 例152:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(2-トリフルオロメトキシベンジルアミノ )-エトキシ]-1-ナフチルメチレン}ヒドラジド 例153:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(4-moroholinvlエチルアミノ)エトキシ]- 1-ナフチルメチルene}ヒドラジド 上記の方法論を適用することにより、以下の化合物も製造することができる。 例154: 例155: 例156: 例157: 例158: 例159: 例160: 本発明によるアルキリデンアリールスルホニルヒドラジド類を製造するための一 般的方法 一般式Ｉの化合物を、本発明の一実施例、即ち、一般式IIIのアルキリデンア リールスルホニルヒドラジド類に従って、スキームIVに示すように、ハロゲン化 アリールスルホニル（例えば塩化物または臭化物）を対応するヒドラジド誘導体 に変換し、更に、その生成物のアリールスルホニルヒドラジド化合物を置換アル デヒドまたはケトン類と反応させて、アルキリデンアリールスルホニルヒドラジ ド誘導体を得ることにより製造する。 スキームIVここで、A,B,K,D,m,nおよびR4は式Ｉについて定義した通りである。 アリールスルホニルヒドラジド前駆体の合成は、一般的方法、例えばFriedman ,L.;Litle,R.L;Reichle,W.R.in Org.Synth.Coil，Vol.V,1973,105-5-1057に記載 の方法を適用して、塩化アリールスルホニルをニートで、またはテトラヒドロフ ラン，ジメチルエーテル，ジオキサン若しくはジエチルエーテル中の溶液として 、-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度で、ニートの状態または上記溶媒 もしくはその混合物中の溶液の状態にある過剰のヒドラジンに加えることにより 行うことができる。反応が完了したと判断されたとき、大気圧または真空中での 蒸留により、過剰の溶媒および揮発性の試薬を除去する。残留した生成物は、メ チルアルコール，エチルアルコール，イソプロピルアルコール，水，トルエン， 酢酸，ジオキサン，テトラヒドロフランのような溶媒、またはこれらの適合性混 合物からの再結晶化により精製することができる。 或いは、当該生成物は、ジクロロメタン／メタノールまたはクロロホルム／メ タノールもしくはイソプロピルアルコールを溶出液に使用したカラムクロマトグ ラフィーにより精製することができる。対応する画分を大気圧または真空中で濃 縮して、アリールスルホニルヒドラジドが得られる。 上記の方法を使用することにより、以下の化合物を製造することができる。 例161:3- クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸(ベンジリデン)ヒドラジド 3-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルヒドラジド: 4.82g(21.2mmol)の塩化3-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル(Popoff,I .C.;Frank,J.R.;Whitaker R.L.;Miller H.J.,Demaree K.D.J.Agr.Food Chem.196 9,17,810に記載の方法により製造したもの）の15ml THF中の溶液を、温度が10℃ 未満に維持されるような速度で、3.4mlの50％ヒドラジン水和物（54.4mmol，2.5 eq.）に撹拌しながら加えた。この添加が完了した後に沈殿が形成された。この 混合物を更に30分間撹拌し、0℃に冷却した。固形物をブッフナー漏斗で回収し 、蒸留水で数回洗浄し、空気乾燥させた。メタノールからの再結晶化により、白 色結晶としで1.20ｇの3-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルヒドラジドを 得た。 105mg（0.48mmol）の上記3-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルヒドラジ ドの５mlメタノール中溶液に、0.05ml(52mg，0.49mmol)のベンズアルデヒドおよ び１滴の酢酸を加えた。30分後に、この混合物を濃縮した。フラッシュクロマト グラフィー(シリカゲル、2:1ヘキサン/酢酸エチル)により、67mg(45％)の表題化 合物 が固形物として得られた。 例162:3- クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホン酸[4-(4-トリフルオロメトキシベンジ ルオキシ)-1-ナフチルメチレン]ヒドラジド 3-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニルヒドラジド(105mg，0.48mmol)の ５mlメタノール中溶液に、4-トリフルオロメトキシベンジルオキシ-1-ナフトア ルデヒド（163mg，0.49mmol）および触媒量の氷酢酸(5drops)を加えた。この反 応混合物を一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。 フラッシュクロマトグラフイー(シリカゲル、1:1ヘキサン/酢酸エチル)により、 固形物として145mg(56％)の表題化合物を得た。 上記方法を使用することにより、次の化合物を得ることができる。 例163: 例164: 例165: 例166: 本発明によるアルキルヒドラジドの合成: 上記で得たアルキリデンヒドラジド誘導体は、スキームＶに示す方法により、 ジヒドロ誘導体に還元することができる。 スキームＶ ここで、A,R4,B,K,D,mおよびnは、式Ｉについて定義した通りである。 アルキルヒドラジド誘導体は、ナトリウム ボロハイドライドorナトリウム シ アノボロハイドライドのような水素化金属を使用して、対応するアルキリデンヒ ドラジド類を還元することにより製造することができる(i.e.Lane,C.F.(1975),S ynthesis,p.135)。このアルキリデンヒドラジド誘導体を、メチルアルコール， エチルアルコール，イソプロピルアルコール，テトラヒドロフラン，ジオキサン ，水のような溶媒、または一以上の溶媒の適合性混合物中の1〜10当量、好まし くは1〜3当量のナトリウムシアノボロハイドライドの溶液で処理する。任意に、 塩酸，トリフルオロ酢酸，酢酸，または硫酸のような少量の酸を触媒として使用 する。この反応は、0℃〜60℃、好ましくは10℃〜30℃で行う。HPLCまたはTLC T LC（シリカゲル、溶 出液としてジクロロメタン中の1％メタノール）で反応が完結したと判断された ら溶媒を除去し、その残渣を、ジクロロメタンまたはクロロホルム中の1％メタ ノールを溶出液に用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。対応する 画分を濃縮して所望の生成物を得る。本発明によるアルキルヒドラジド類製造の 特定の例を以下に記載する。 例167:4- ヒドロキシ安息香酸(1-ナフチルメチル)ヒドラジド 4-ヒドロキシ安息香酸(1-ナフチルメチレン)ヒドラジド（100mg，0.34mmol） をメタノール(10mL)中に溶解し、ナトリウムシアノボロハイドライド(236mg，4. 1mmol)で処理し、続いて２滴のトリフルオロ酢酸で処理した。反応溶液を室温で ３時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムにかけ 、ジクロロメタン／メタノール(99/1)で溶出させた。対応する画分を真空中で蒸 発させて、収率30％で表題化合物を得た。MS(ESI)m/z293(M+H)+. 上記と同じ方法を用いて、下記の化合物を製造した。 例168:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸N-[4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-3,5-ジ メトキシベンジル]ヒドラジド 更に、下記の化合物も製造し得る。 例169: 例170: 例171: 例172: 例173: 一般式XIの化合物を合成するための一般的方法： 上記式において、 ＡおよびＢは、式Ｉで定義した通りであり、 -NR5cR5dは、 は式Ｉで定義した通り）であるが、または-D'であり、-D'は求核剤として反応し 得る一級もしくは二級アミンを含む-Dのサブセッとして定義される。 工程Ａ：この反応は公知であり、一般に、ヒドロキシベンズアルデヒド，ヒド ロキシナフトアルデヒド等を、ブロモ酢酸エステル（メチル，エチルまたは他の 低級アルキルエステル）と共に、リチウム，ナトリウム，カリウムまたはセシウ ムの炭酸塩のような塩基の存在下で、アセトン，2-メチル-3-ペンタノン，テト ラヒドロフラン，ジオキサン，DMSO，DMF，エチレン グリコール，ベンゼン，トルエンのような溶媒またはこれら溶媒の混合物中にお いて撹拌することにより行うことができる。この反応は0℃〜130℃、好ましくは 20℃〜100℃、最も好ましくは溶媒の還流温度付近の温度で行われる。この反応 は、好ましくはN2またはArのような不活性雰囲気下で行われる。TLCまたはHPLC により出発物質であるエステルの消失が認められたら、大気圧または減圧で濃縮 することにより溶媒を除去する。その生成物は、エチルアルコール，メチルアル コール，イソプロピルアルコール，トルエン，キシレン，ヘキサン，テトラヒド ロフラン，ジエチルエーテル，ジブチルエーテル，水またはこれらの二以上の混 合物のような溶媒からの再結晶化により、更に精製することができる。或いは、 この生成物を、ジクロロメタン/メタノール、またはクロロホルム/メタノールも しくはイソプロピルアルコールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製す ることができる。 工程ｂ：次いで、得られた酢酸エステル誘導体を、当業者に周知の方法、例え ば、当該化合物を低級アルコール(例えばメタノール，エタノールまたはイソプ ロパノール)，DMF，ジオキサンまたはDMSOのような適切な溶媒中に溶解し、リチ ウム、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物のような水性塩基を添加すること によって鹸化する。この反応は、0℃〜130℃,好ましくは20℃〜100℃の温度で行 う。TLCまたはHPLCによって、出発物質であるエステルの消失が認められたら、 大気圧または減圧で濃縮することにより溶媒を除去すればよい。次いで、残渣を 水または冷水中に投入し、塩酸または硫酸のような無機酸を用いて混合物を酸性 化する。次いで、濾過、或いは酢酸エチル，トルエン，ジクロロメタンもしくは ジエチルエーテルのような溶媒を用いた抽出により生成物を単離することができ 、その後、大気圧または減圧での濃縮により溶媒を除去すればよい。該生成物は 、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール，トルエン， キシレン，ヘキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジ ブチルエーテル，水またはこれらの混合物のような溶媒からの再結晶化によって 、更に精製することができる。或いは、ジクロロメタン/メタノールまたはクロ ロホルム/メタノールもしくはイソプロピルアルコールを溶出液に用いたカラム クロマトグラフィーにより、生成物を精製することができる。 工程Ｃ：得られたカルボニル化合物を、溶媒中において、アシルヒドラジドで 処理する。この溶媒は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルア ルコール，tert-ブチルアルコール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエ ン，クロロベンゼン，アニソール，ベンゼン，クロロホルム，ジクロロメタン， DMSO，酢酸，水、またはこれら溶媒の混合物のうちの一つであればよい。酢酸の ような触媒を添加することができる。トリエチルオルト蟻酸エステルのような脱 水剤を、反応混合物に添加することができる。反応は、好ましくはN2またはArの ような不活性雰囲気下において、0℃〜140℃、好ましくは10℃〜80℃の温度で、 反応混合物を撹拌することにより行われる。多くの場合、反応が完了したときに 簡単に結晶化し、吸引濾過によって単離される。必要であれば、上記の反応溶媒 のような溶媒からの再結晶化によって、これを更に精製することができる。また 、また、反応混合物を真空中で濃縮し、続いてクロロホルム/メタノール、ジク ロロメタン/メタノール、またはクロロホルム/酢酸エチルのような溶媒系を用い たカラムクロマトグラフィーによって、生成物を車離することもできる。 工程Ｄ： 次いで、当業者に周知の方法の一つを用いて、得られた酸を一級もしくは二級 アミンに結合させる。この結合は、標準的なアミドまたはペプチド合成法を用い ることにより、例えば、アミンと反応して式XIの化合物を与える活性なエステル 、無水物または酸ハロゲン化物を形成することにより行うことができる。また、 工程Ｄは、選択された数のアミン類と組み合わせによっても行うことができる。 次いで、生成物は濾過により、または酢 酸エチル，トルエン，ジクロロメタンまたはジエチルエーテルのような溶媒を用 いた抽出により単離することができ、その後、溶媒は大気圧または減圧で濃縮す ることにより除去することができる。この生成物は、エチルアルコール，メチル アルコール，イソプロピルアルコール，トルエン，キシレン，ヘキサン，テトラ ヒドロフラン，ジエチル エーテル，ジブチルエーテル，水、またはこれらの２ 以上の混合物のような溶媒からの再結晶化によって、更に精製することができる 。或いは、ジクロロメタン/メタノール、クロロホルム/メタノールまたはイソプ ロピルアルコールを溶出液に用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精 製して、式XIの化合物を得ることができる。 本発明による式XIの化合物の製造を示す特定の例を下記に示す。 例174:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチル-1-イル オキシ}-N-(4-クロロ-フェニル)アセトアミド 工程Ａ：ヒドロキシナフトアルデヒド(10g，58mmol)，炭酸カリウム(16g，110 mmol)，およびブコモ酢酸メチル(16g，100mmol)を、アセトン(120mL)中で一晩還 流した。この反応混合物を、略500mLの氷チップを入れたエルレンマイヤーフラ スコの中に投入した。この混合物を、全ての氷が融けるまで撹拌すした。(4-ホ ルミルナフト-1-イルオキシ)酢酸メチルエステル(13g，50mmol)を濾過し、真空 中で一晩乾燥した。 工程Ｂ：上記のエステル(13g，50mmol)をメタノール(100mL)中に溶解し、２M NaOH(40mL)を添加した。反応溶液を一晩撹拌し、真空中で略100mLに濃縮した。 残渣を略500mLの氷チップの中に投入し、この混合物を3N HClの添加により酸性 化した(pH紙による)。全ての氷が溶けるまで該混合物を撹拌した。（4-ホルミル ナフト-1-イルオキシ）酢酸を濾過し、水で洗浄した。 工程Ｃ：3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（2g，10.7mmol）のDMSO( 20mL)中溶液に、上記の(4-ホルミルナフト-1-イルオキシ)酢酸(3g，13mmol)およ び触媒量の酢酸(10滴)を加えた。この溶液を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した 。該溶液を、水(3x)および塩水で洗浄し、 MgSO4上で乾燥した。容量を略100mLにまで減少させ、氷浴の中に配置した。得ら れた固形物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄して、{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ- ベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオキシ}酢酸を得た。 工程Ｄ：ヒドラゾン-カルボン酸（50mmol）の無水DMSO中溶液に、カルボニル ジイミダゾール(55mmol)の無水DMSO中溶液を加えた。ガスの発生が止んだ後(略3 〜4分)、アミンを添加して、反応混合物を３時間撹拌した。この混合物を酢酸エ チルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を 蒸発させることにより、粗製物質が得られ、これを逆相HPLCクロマトグラフィー により精製して表題化合物を得た。 同様の方法を用いることにより、下記の化合物を製造した。 例175:N-(1- ベンジルピロリジン-3-イル)-2-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイル) ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオキシ}アセトアミド 例176:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオ キシ}-N-インダン-1-イル-アセトアミド 例177:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオ キシ}-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)アセトアミド 例178:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオ キシ}-N-[2-(4-クロロ-フェニル)エチル]アセトアミド 例179:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオ キシ}-N-[3-(4-メチルpiperazin-1-イル)プロピル]アセトアミド 例180:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2- イル)-2-オキソエトキシ]-ナフト-1-イルメチレン}ヒドラジド 例181:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオ キシ}-N-(3-トリフルオロメトキシベンジル)アセトアミド 例182:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-{2-[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシpip eridin-1-イル]-2-オキソエトキシ}ナフト-1-イルメチレン)ヒドラジド 例183:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオ キシ}-N-(4-トリフルオロメチルスルファニルベンジル)アセトアミド 例184:2-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルオ キシ}-N-(3,4-ジクロロベンジル)アセトアミド 例185: 例186: 例187: 例188: 例189: 例190: 例191: 例192: 例193: 例194: 例195: 例196:4-(4- ブロモフェニル-3,4-ジヒドロpiperadinylアセトアミドオキシ)ナフト-1- イル メチレン-3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラゾン 反応スキーム 4-(4- ブロモフェニル)-4-ピペリジノールクロロアセトアミド（工程Ａ）: 4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジノール(5g，19.5mmol)およびジイソプロピ ルエチルアミン(2.8g，21.5mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、塩化クロロアセチル( 2.2g，21.5mmol)を滴下して加えた。この混合物を１時間撹拌し、作戦エチルで 希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液(2x)、1N HCl(3x)、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。この溶液を濃縮し、酢酸エチ ルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、褐色固体の生成物を得 た(4g,62％). 4-(4- ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロピペリジン クロロアセトアミド（工程Ｂ） : 氷浴中で冷却した4-(4-ロモフェニル)-4-ピペノールクロロアセトアミド(4g， 12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.6mL，26mmol)のTHF(40mL)中溶液 に、塩化メタンスルホニル(2mL，26mmol)を添加し、その混合物を窒素ブランケ ットの下で16時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl(2x)、 NaHCO3水溶液(2x)、塩水(2x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、 酢酸エチル/ヘキサン(4/6)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。黄 色固体の生成物が得られた(1.5g，32％)。 4-(-4- ブコモフェニル-3,4-ジヒドロpiperadinylアセトアミドオキシ)ナフトア ルデヒド（工程Ｃ）: 4-(4-ブロモフェニル)-3,4-ジヒドロピペリジンクロロアセトアミド(1.5g，4. 8mmol)，4-ヒドロキシナフトアルデヒド(1.2g，７mmol)および粉末炭酸カリウム (1g，7.2mmol)を、アセトニトリル(50mL)中で16時間還流した。この混合物を酢 酸エチルで希釈し、塩水(3x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチ ル/ヘキサン(1/1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物(1.4g ，65％)が得られた。 4-(-4- ブロモフェニル-3,4-ジヒドロピペラジニルアセトアミドオキシ)ナフト-1 -イルメチレン-3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラゾン（工程Ｄ）: 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドおよび4-(4-ブロモフェニル-3,4- ジヒドロピペラジニルアセトアミドオキシ)ナフトアルデヒド縮合により、アル キリデンヒドラジドの合成の一般的方法に従って、表題化合物を合成した。 一般式XIIの化合物を合成するための一般的方法： ここで、 ＡおよびＢは、式Ｉで定義した通りであり、 -NR5cR5dは、 は式Ｉで定義した通り）であるか、または-D’であり、-D’は求核剤として反応 し得る一級もしくは二級アミンを含む-Dのサブセッとして定義される。 工程Ａ：カルボニル化合物を、溶媒中のアシルヒドラジドで処理する。この溶 媒は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール，tert- ブチルアルコール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエン，クコロベンゼ ン，アニソール，ベンゼン，クロロホルム，ジクロロメタン，DMSO，酢酸，水、 またはこれらの二以上の適合性混合物のうちの一つであることができる。酢酸の ような触媒を添加することができる。トリエチルオルト蟻酸エステルを反応混合 物に添加してもよい。この反応は、好まし くはN2またはArのような不活性雰囲気下において、0℃〜140℃、好ましくは10℃ 〜80℃の温度で行う。多くの場合、反応が完了したときに生成物は簡単に晶出す るので、濾過により単離する。これは、必要であれば、上記反応溶媒のような溶 媒から再結晶化させることができる。また、真空中で反応混合物を濃縮し、続い てクロロホルム/メタノール、ジクロロメタン/メタノール、またはクロロホルム /酢酸エチルのような溶媒系を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ って、生成物を単離してもよい。 工程Ｂ：次いで、得られた酸を、当業者に周知の方法の一つを用いて、一級も しくは二級アミンに結合させる。この結合は、標準的なアミド合成またはペプチ ド合成方法のうちの一つ、例えば、活性なエステル、無水物、または酸ハロゲン 化物を形成し、次いでこれをアミンと反応させることにより行うことができ、式 XIIの化合物が得られる。また、工程Ｂは、予め活性化された酸とアミンの選択 との組み合わせによっても行われた。次いで、濾過、または酢酸エチル，トルエ ン，ジクロロメタンまたはジエチルエーテルのような溶媒を用いた抽出によって 生成物を単離し、次いで、大気圧または減圧での濃縮により溶媒をする。この生 成物は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール，トル エン，キシレン，ヘキサン，テトラヒドロフラン，ジエチル エーテル，ジブチ ル エーテル，水、またはこれらの二以上の混合物のような溶媒からの再結晶に より、更に精製することができる。或いは、この生成物を、ジクロロメタン/メ タノール、クロロホルム/メタノールまたはイソプロピルアルコールを溶出液に 用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物XIIを得ることができ る。 本発明による一般式XIIの化合物の製造を示す特定の例を以下に示す。 4-ホルミル-1-ナフチル酢酸の製造： この化合物は、文献に記載されているようにして、蟻酸および85％の ラネー合金の存在下で、4-シアノ-1-ナフチル酢酸を還元することによって製造 した。 4-[3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-1-ナフチル酢酸の 製造（工程Ａ）: この化合物は、アルキリデンヒドラジド類を合成する一般的方法に従って、上 記の4-ホルミル-1-ナフチル酢酸と3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドと の縮合により製造した。 (3-ホルミルインドリル)酢酸の製造 エチル(3-ホルミルインドリル)酢酸： 3-ホルミルインドール(10.0g，69mmles)を、DMF(100ml)中に溶解した。N2下で 、鉱油(3.0g)中の60％ NaH懸濁液を、冷却しながら(温度<15℃）部分的に加えた 。15℃未満の温度で、DMF(15ml)中のブロモ酢酸エチル（8.4ml）を30分かけて滴 下することにより添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、真空中で蒸 発させた。残渣に水(300ml)を加え、酢酸エチル(2x150ml)で抽出し、一緒にした 有機抽出液を飽和NH4Clで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、15.9ｇの(3-ホル ミルインドリル)酢酸エチルを得た。 (3-ホルミルインドリル)酢酸: (3-ホルミルインドリル)酢酸エチル(15.9g)を1,4ジオキサン（100ml）中に溶 解し、36％ NaOH(10ml)水溶液を添加した。得られた混合物を室温で４日間撹拌 した。水(500ml)を添加し、この混合物をジエチルエーテル(150ml)で洗浄した。 5N HClで水層を酸性化し、酢酸エチル(250＋150ml)で抽出した。合体した有機抽 出物を乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させて、10.3g(２段階で73％)の(3-ホルミ ルインドリル)酢酸を得た。 (4-ホルミルインドリル)酢酸の製造： 4-ホルミルインドール: この化合物は、F.Yamada，M．Somei，Heterocycles 26（1987）1173に従って 合成した。 (4-ホルミルインドリル)酢酸エチル： この化合物は、インドール類をＮ−アルキル化するための一般的な方法に従っ て合成した。 (4-ホルミルインドリル)酢酸： この化合物は、エステル類を鹸化するための一般的な方法に従って合成した。 (5-ホルミルインドリル)酢酸の製造： 5-シアノ-N-トシルインドール: 100mLの丸底フラスコの中に、NaH(0.4g，鉱油中の60％懸濁液，10mmol)および 無水THF(10mL)を加えた。この懸濁液に、シリンジにより無水THF(10mL)中の5-シ アノインドール(1.0g，７mmol)を0℃で加えた。この混合物を10分間撹拌し、塩 化トシル(1.6g，8.4mmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後に水(100mL)を加え た。その混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残 渣を、ヘキサン 酢酸エチル=2:1を溶出液に用いたカラムクロマトグラフィーに より精製して、1.86g(92％)の所望の生成物を得た。 5-ホルミル-N-トシルインドール: 5-シアノ-N-トシルインドール(0.66g，2.2mmol)の無水THF(20mL)中溶液に、シ リンジによって、ヘキサン(4mL，４mmol)中の1M DIBALを0℃で加えた。この混合 物を室温で16時間撹拌し、氷冷した1N塩酸(50mL)中に投入し、酢酸エチル(3 x 8 0mL)で抽出した。合体した有機抽出物を乾燥し(MgSO4)濃縮して油状物を得た。 ヘキサン/酢酸エチル=2:1を溶出液に用いた短カラムクロマトグラフィーの後、0 .62g(95％)の純粋な5-ホルミル-N-トシルインドールを得た。 5-ホルミルインドール: 5-ホルミル-N-トシルインドール(0.5g，1.7mmol)を、5％KOH溶液(5mL)を含有 するメタノール(10mL)の混合物中に溶解した。この混合物を３時間還流し、1N塩 酸で抽出し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(M gSO4)、濃縮した。この残渣を短カラムクロマトグラフィーにより精製して、240 mg(97％)の所望の生成物を得た。 (5-ホルミルインドリル)酢酸エチル: この化合物は、インドール類をＮ−アルキル化するための一般的方法に従って 合成した。 (5-ホルミルインドリル)酢酸: この化合物は、エステルを鹸化するための一般的方法に従って合成した。 [(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]インドリル酢酸 類を製造するための一般的方法： これらの化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に 従って、種々のホルミルインドリル酢酸と3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒド ラジドとの縮合により製造した。 3-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]インドリル酢酸: 4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]インドリル酢酸: 5-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]インドリル酢酸: 4-[3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルアセ トアミドs and the variousインドールアセトアミドs(step B) : 一般的なライブラリー製造方法 4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]ナフチル酢酸およ び種々のインドリル酢酸類のDMSO中溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.2当量 )を加えた。この溶液を５時間撹拌し、DMSOで50mMに希釈した。次いで、この溶 液を、アミン類のDMSO(50mM)中溶液を含む88穴プレートに分注した。このプレー トに蓋をして16時間撹拌した。生成物をHPLCで精製した。 式XIIの化合物の例： 例343: 例344: 例345: 例346: 例347: 例348: 例349: 例350: 例351: 例352: 例353: 例354: 例355: 例356: 例357: 例358: 例359: 例360: 例361: 例362: 例363: 例364: 例365: 一般式XIIIの化合物を合成する一般的方法 ここで、 ＡおよびＢは、式Ｉについて定義した通りであり、 -NR5cR5dは、 は式Ｉで定義した通り）であるか、または-D’であり、-D’は求核剤として反応 し得る一級もしくは二級アミンを含む-Dのサブセッとして定義される。 工程Ａ：カルボニル化合物を溶媒中のアシルヒドラジドで処理する。この溶媒 は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール，tert-ブ チルアルコール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエン，クロロベンゼン ，アニソール，ベンゼン，クロロホルム,-ジクロロメタンDMSO，酢酸，水、また はこれらの２以上の適合性混合物のうちの一つであり得る。酢酸のような触媒を 添加することができる。トリエチルオルト蟻 酸エステルのような脱水剤を反応混合物中に添加することもできる。この反応は 、反応混合物を、好ましくはN2またはArのような不活性雰囲気において、0℃〜1 40℃、好ましくは10℃〜80℃で撹拌することにより行われる。多くの場合、生成 物は反応が終了すると簡単に晶出し、吸引濾過により単離される。これは、必要 に応じて、上記反応溶媒のような溶媒から更に再結晶化される。この生成物はま た、真空中で反応混合物を濃縮し、続いてクロロホルム/メタノール、ジクロロ メタン/メタノール、またはクロロホルム/酢酸エチルのような溶媒系を用いたシ リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって単離することもできる。 工程Ｂ：次いで、得られた酸を当業者に周知の方法の一つを用いて、一級アミ ンまたは二級アミンに結合させる。この結合は、標準的なアミド合成またはペプ チド合成方法のうちの一つ、例えば、活性なエステル、無水物、または酸ハロゲ ン化物を形成し、次いでこれをアミンと反応させろことにより行うことができ、 式XIIIの化合物が得られる。次いで、生成物を、濾過、または酢酸エチル，トル エン，ジクロロメタンまたはジエチルエーテルのような溶媒を用いた抽出により 単離することができ、その後、大気圧または減圧下での濃縮により溶媒を除去す ればよい。生成物は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアル コール，トルエン，キシレン，ヘキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテ ル，ジブチルエーテル，水、またはこれらの２以上の混合物からの再結晶化によ り更に精製することができる。或いは、この生成物を、ジクロロメタン/メタノ ール、クロロホルム/メタノールまたはイソプロピルアルコールを溶出液に用い たカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物XIIIを得ることができる。 本発明による一般式XIIIの化合物の製造を示す特定の例を以下に記載する。 4-ホルミルナフトエ酸の製造を下記に示す。 4-ブロモメチルナフトエ酸： 4-メチルナフトエ酸(10g,54mmol),N-ブロモサクシンイミド(10g,56mmol)およ びAIBN(100mg)のCCl4(250mL)中溶液を３時間還流した。この反応混合物濃縮し、 酢酸エチルに溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒 を蒸発させて、所望の生成物を得た(16g，80％)。 4-ヒドロキシメチルナフトエ酸： K2CO3(10％，100mL)水溶液中の4-ブロモメチルナフトエ酸(16g，60mmol)の溶 液を、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃塩酸で酸性化した。生じ た沈殿を濾過し、乾燥して、所望の生成物を黄色固体として定量的に得た。 4-ヒドロキシメチルナフトエ酸メチル： 4-ヒドロキシメチルナフトエ酸(10g，50mmol)，メタノール(300mL) および濃H2SO4(2mL)を一晩還流した。下溶物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を 酢酸エチルの中に取り、NaHCO3水溶液(2x)および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥 し、濃縮して黄色油状物を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1/3)を用いたシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより、黄色油状物として所望の生成物を得た(3.3g ，35％)。 4-ホルミルナフトエ酸メチル： 上記4-ヒドロキシメチルナフトエ酸メチル(3.3g，15.3mmol)のジクロロメタン (20mL)中溶液に、MnO2(6.6g，76mmol)を加えた。暗色混合物を16時間撹拌した後 、セライトのベッドを通して不溶物を濾過した。 溶媒を除去して、所望の生成物を白色固体として定量的に得た。 4-ホルミルナフトエ酸： 上記4-ホルミルナフトエ酸メチル(2.3g，１mmol)およびNa2CO3(1.25g，12mmol )の水(30mL)中の混合物を、透明な溶液が得られるまで、ウオーターバス中で略 ２時間加熱した。この溶液を冷却し、濾過した。 濾液を濃HClで酸性化して、黄色沈殿を得た。この固体を集め、一晩乾燥して、 所望の生成物を得た(1.86g,87％)． 4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフトエ酸(工程Ａ )： 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸 ヒドラジド(1.53g，8.23mmol)のDMSO(20mL) 中の溶液に、4-ホルミルナフトエ酸(1.65g，8.23mmol) のDMSO(2mL)中溶液を加えた。この溶液を16時間撹拌した後に、反応混合物を酢 酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈した。沈殿が形成された。この沈殿を集め 、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、白色固体の所望の生成物を定量的に得た。 一般的方法 4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフトアミド類の誘 導体（工程Ｂ）： 4-[(4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]ナフトエ酸誘導体のDMSO中 溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.2当量)を加えた。この溶液を５分間撹拌 し、DMSOで50mMに希釈した。次いで、該溶液を、DMSO(50mM)中のアミン類の溶液 を含む88穴の深いプレートに分注した。このプレートに蓋をして、16時間撹拌し た。生成物をHPLCで精製した。 式XIIIの下記の化合物を製造した。 例455: 例456: 例507: 式XIVの化合物を合成するための一般的方法： ここで、 ＡおよびＢは、式Ｉについて定義した通りであり、 -NR5cR5dは、 で定義した通り）であるか、または-D'であり、-D'は求核剤として反応し得る一 級もしくは二級アミンを含む-Dのサブセッとして定義される。 工程Ａ：酸が、当業者に周知の方法の一つを用いて、一級または二級アミンに 結合される。この結合は、この結合は、標準的なアミド合成またはペプチド合成 方法のうちの一つ、例えば、活性なエステル、無水物、または酸ハロゲン化物を 形成し、次いでこれをアミンと反応させることにより行うことができ、式XIVの 化合物が得られる。次いで、生成物を、濾過、または酢酸エチル，トルエン，ジ クロロメタンまたはジエチルエーテルのような溶媒を用いた抽出により単離する ことができ、その後、大気圧または減圧下での濃縮により溶媒を除去すればよい 。生成物は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール， トルエン，キシレン，ヘキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジブ チルエーテル， 水、またはこれらの２以上の混合物からの再結晶化により更に精製することがで きる。或いは、この生成物を、ジクロロメタン/メタノール、クロロホルム/メタ ノールまたはイソプロペルアルコールを溶出液に用いたカラムクロマトグラフィ ーにより精製して、化合物XIVを得ることができる。 工程Ｂ：このカルボニル化合物を溶媒中のアシルヒドラジドで処理した。溶媒 は下記のうちの一つであればよい：エチルアルコール，メチルアルコール，イソ プロピルアルコール，tert-ブチルアルコール，ジオキサン，テトラヒドロフラ ン，トルエン，クロロベンゼン，アニソール，ベンセン，クロロホルム，ジクロ ロメタン，DMSO，酢酸，水、またはこれら溶媒の二つ以上の適合性混合物。酢酸 のような触媒を添加することができる。トリエチルオルト蟻酸エステルのような 脱水剤もまた、反応混合物に加えることができる。この反応は、反応混合物を好 ましくはN2またはArのような不活性雰囲気下に、0℃〜140℃、好ましくは10℃〜 80℃の温度で撹拌することによって行われる。多くの場合、生成物は、反応が完 結したときに簡単に析出し、吸引濾過によって単離される。この生成物は、必要 であれば、上記の反応溶媒のような溶媒から再結晶させることができる。該生成 物はまた、反応混合物を真空で濃縮し、続いてクロロホルム／メタノール、ジク ロロメタン／メタノール、またはクロロホルム／酢酸エチルのような溶媒系を用 いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。 本発明による一般式XIVの化合物の製造を示す特定の例を下記に記載する。 3-(4-ホルミルナフタレン)プロパン酸について下記に示す。 4-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフトアルデヒド： ジクロロメタン(200mL)中の4-ヒドロキシナフトアルデヒド(34.4g，0.20mol) およびピリジン(19mL，18.58g，0.23mol)の溶液に、0℃において、トリフルオロ メタンスルホン酸無水物(46.75g，0.16mol)を滴下して加えた。この混合物を0℃ で２時間、室温で16時間撹拌した。これを水(200mL)の中に注ぎ、エーテル(3ｘ1 00mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、水(100mL)、0.1N塩酸(2x100mL)、 水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し（MgSO4）濃縮した。 2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフチル)ジオキサン： 4-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフトアルデヒド(4.09g，13.4mmol) 、エチレングリコール(1.5mL，1.67g，26.9mmol)およびp-トルエンスルホン酸(2 50mg)のトルエン(250mL)中溶液を、ディーンシュタルクのトラップを使用して16 時間還流した。この溶液を室温にし、飽和NaHCO3水溶液(2x80mL)、塩水(80mL)で 洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して黄色油状物を得た(4.79g，定量的)。 2-[4-(2-エトキシカルボニル１ビニル)ナフチル]ジオキソラン： 窒素を、2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフチル)-ジオキソラン( 2.46g，7.06mmol)、アクリル酸エチル(2.3mL，2.1g，21.2mmol)、トリエチルア ミン(4.3g，42.3mmol)のDMF(6mL)中溶液に15分間通し、二塩化ビス(トリフェニ ルホスフィン)パラジウムを加えた。よく撹拌したこの溶液を、90℃で８時間加 熱し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)の中に溶解し、塩水(2x50mL)で洗浄し 、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル=9:1を溶出液に用いたフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより、黄色固体を得た(1.13g，53％)。 2-[4-(2-エトキシカルボニル１エチル)ナフチル]ジオキソラン： 2-[4-(2-エトキシカルボニル１ビニル)ナフチル]ジオキソラン(701mg，2.35mn lol)の酢酸エチル(15mL)中溶液に、パラジウム(5％onBaCO3，51mg)を添加した。 この混合物を水素雰囲気で16時間撹拌し、セライトを通して吸引濾過し、濃縮し て、689mg(98％)の無色油状物を得た。 エチル3-(4-ホルミルナフタレン)プロパン酸： 2-[4-(2-エトキシカルボニル１エチル)ナフチル]ジオキソラン(689mg，2.29 mmol)のTHF(15mL)中溶液に、6N塩酸(2mL)を添加した。この混合物を室温で16時 間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、濃縮して、撹拌すると結晶化する無色の油状物として生成物を得た 3-(4-ホルミルナフタレン)プロパン酸： 3-(4-ホルミルナフタレン)プロパン酸エチル(310mg，1.2mmol)を水（10mL）に 溶解し、Na2CO3(130mg，1.2mmol)を加えた。この混合物を５時間還流して、室温 に下。濃塩酸で酸性化した後、沈殿が形成された。この沈殿を吸引により集め、 80℃で16時間真空中で乾燥して白色固体を得た(300mg，73％)。 一般的方法（工程Ａ）： 3-(4-ホルミルナフタレン)プロパンアミド類： 3-(4-ホルミルナフタレン)プロパン酸(100mg，0.437mmol)のDMF（3mL）中溶液 に、カルボニル1-ジイミダゾール(140mg，0.863mmol)を加えた。この混合物を室 温で１次間撹拌し、アミン(1.3equivalents)を添加した。室温で16次間撹拌した 後、混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)、１Ｎ塩酸(5mL)および水(3x5m L)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル１：１を用いたフ ラッシュクロマトグラフィーの後に、純粋なアミドが単離された。 アミド類の例 4-[(4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチルプロパンアミド類（ 工程B)： これらの化合物類は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法 に従って、4-ホルミル-1-ナフチルプロパンアミド類（工程Ａから）および４-ヒ ドロキシ安息香酸ヒドラジド誘導体との縮合によって製造した。 例508: 例509: 例510:4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチルプロパン酸 エチル この化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に従い 、4-ホルミル-1-ナフチルプロパン酸エチル(工程Ｅから)および3-クロロ-4-ヒド ロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合により製造した。 例511:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフチ リデン)ヒドラジド この化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に従い 、4-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフトアルデヒドと、3-クロロ-4-ヒ ドロ キシ安息香酸ヒドラジドとの縮合により製造した。 一般式XVの化合物を合成するための一般的方法： ここで、 ＡおよびＢは、式１で定義した通りであり、 -NR5cR5dは、 Ｉで定義した通り）であるか、または-D'であり、-D'は求核剤として反応し得る 一級もしくは二級アミンを含む-Dのサブセッとして定義される。 工程Ａ：カルボニル化合物を、溶媒中のアシルヒドラジドで処理する。この溶 媒は、エチルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール，tert- ブチルアルコール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエン，クロロベンゼ ン，アニソール，ベンセン，クロロホルム，ジクロロメタン，DMSO，酢酸，水、 またはこれらの二以上の適合性混合物のうちの一つであることができる。酢酸の ような触媒を添加することができる。トリエチルオルト蟻酸エステルのような脱 水剤を反応混合物に添加してもよい。この反応は、好ましくはN2またはArのよう な不活性雰囲気下において、0℃〜140℃、好ましくは10℃〜80℃の温度で行う。 多くの場合、反応が完了したときに生成物は簡単に晶出するので、濾過により単 離する。これは、必要であれば、上記反応溶媒のような溶媒から再結晶化させる ことができる。また、 真空中で反応混合物を濃縮し、続いてクロロホルム/メタノール、ジクロロメタ ン/メタノール、またはクロロホルム/酢酸エチルのような溶媒系を用いたシリカ ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離することができる。 工程Ｂ：次いで、当業者に周知の方法のうちの一つを用いて、一級もしくは二 級アミンによりエポキシドを開環させ、一般式XVの化合物を得る。溶媒は、エチ ルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール，tert-ブチルアル コール，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエン，クロロベンゼン，アニソ ール，ベンゼン，クロロホルム，ジクロロメタン，DMSO，DMF，NMP，水、または これらの二以上の適合性混合物のうちの一つであることができる。 次いで、濾過によって、または酢酸エチル，トルエン，ジクロロメタンまたはジ エチルエーテルのような溶媒を用いて抽出し、次いで大気圧または減圧での濃縮 により溶媒を除去することによって単離することができる。この生成物は、エチ ルアルコール，メチルアルコール，イソプロピルアルコール，トルエン，キシレ ン，ヘキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジブチルエーテル，水 、またはこれらの二以上の混合物のような溶媒からの再結晶により、更に精製す ることができる。或いは、この生成物を、ジクロロメタン/メタノール、クロロ ホルム/メタノールまたはイソプロピルアルコールを溶出液に用いたカラムクロ マトグラフィーにより精製して、化合物XVを得ることができる。 本発明による一般式XVの化合物の製造を示す特定の例を以下に示す。 4-(2,3-エポキシプロパンオキシ)-1-ナフトアルデヒの製造は下記の通りである 。 4-(2,3-エポキシプロパンオキシ)-1-ナフトアルデヒド： 4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(1g，5.8mmol)のDMSO(20mL)中溶液に、 K2CO3(1g，7.2mmol）を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、臭 化2,3-エポキシプロピル(0.96g，７mmol)を加えた。24時間撹拌した後、水(100m L)を加えた。その混合物を酢酸エチル(3x80mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮 して褐色固体を得た(1.23ｇ，93％)。 一般的方法： 4-ヒドロキシ安息香酸4-(2,3エポキシプロパンオキシ)-1-ナフチリデンヒドラ ジド誘導体（工程ａ）： この化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に従い 、上記のエポキシアルデヒドと４-ヒドロキシ安恩香酸ヒドラジド誘導体との縮 合により製造した。 エポキシド環を開環するための一般的方法（工程ｂ）： エポキシド(0.2mmol)およびアミン(0.3mmol)の10mLエタノール中溶液を、４時 間還流させた。濃縮後に赤色油状物が得られた。分取用HPLCにより生成物を精製 した。 式XVの化合物の例： 例512: 例513: 例514: 例515: 例516: 例517:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸4-(3-ヒドロキシプロピル)ナフチルメチレンヒ ドラジド 2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ナフチル]ジオキソラン（工程ａ）： 2-[4-(2-エトキシカルボニル１エチル)ナフチル]ジオキソラン(210mg，0.70mm ol)の無水THF(5mL)中溶液に、0℃で、1M水素化リチウムアルミニウムのTHF(0.5m L)中溶液を添加した。THF(5mL)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌し、水 (10mL)で希釈し、濃塩酸で酸性化し、エーテル(3x10mL)で抽出した。一緒にした 有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。その残渣を、ヘキサン/酢酸エチル＝2: 1を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、67mg(37％) の無色油状物を得た。 1-ホルミル-4-(3-ヒドロキシプロピル)ナフタレン（工程Ｂ）： 2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ナフチル]ジオキソラン(67mg，0.26mmol)の無水 THF(5mL)中溶液に、1N塩酸(1mL)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌し、 エチルエーテル(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2x10mL)で洗浄し(MgSO4)、 濃縮し、CHCl3(3ｘ10mL)と共に蒸発させて、40mg(72％）の無色油状物を得た。 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸4-(3-ヒドロキシプロピル)ナフチルメチレン ヒドラジド（工程Ｃ）： この化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に従い 、工程Ｂで得られた1-ホルミル-4-(3-ヒドロキシプロピル)ナフタレンと、3-ク ロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドとの縮合により製造した。 例518:4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチルジエチルア クリルアミド （4-ヒドロキシメチル）ナフタレンアクリル酸エチル（工程Ａ）： 水素化ナトリウム(160mg，鉱油中の60％懸濁液，4.00_mmol)のTHF(10mL) 中溶液に、0℃で、ホスホノ酢酸トリエチル(0.77mL，670mg，3.88mmol)を加えた 。この混合物を0℃で１時間撹拌し、４-ヒドロキシメチル ナフトアルデヒド(60 0mg，3.2mmol)のTHF(5mL)中溶液を同じ温度で加えた。この混合物を室温で16時 間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル（3x10mL）で抽出した。 合体した有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮して900mgの無色油状物を得、これを 精製することなく次の工程に使用した。 4-ホルミルナフタレンアクリル酸エチル（工程Ｂ）： 工程Ａで得た粗製原料(900mg)をクロロホルム(10mL)中に溶解し、二酸化マン ガン(1.5g，17mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、その懸濁液をセライト を通して吸引濾過し、濾液を濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル＝5:1を用いたフラ ッシュクロマトグラフィーにより、491mg(２工程全体で60％)の無色油状物を得 た。 4-ホルミルナフタレンアクリル酸（工程Ｃ） 4-ホルミルナフタレンアクリル酸エチル(391mg，1.53mmol)，炭酸ナトリウム( 195mg，1.84mmol)を、水(10mL)中で16時間還流した。この***液を濾過し、濾液 を濃塩酸で酸性化した。沈殿を吸引により集め、真空中で48時間乾燥して、黄色 固体の生成物を得た(325mg，94％)。 4-ホルミルナフタレンジエチルアクリルアミド（工程Ｄ）： 4-ホルミルナフタレンアクリル酸(210mg，0.92mmol)のDMF(4mL)中溶液に、カ ルボニルジイミダゾール(180mg，1.10mmol)を加えた。この混紡物を室温で１時 間撹拌し、ジエチルアミン(0.1mL，71mg,0.97mmol)を加えた。室温で16時間撹拌 した後に、この混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)、１Ｎ塩酸(5mL)、 および水(3x5mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル=１ :１を用いたフラッシュクロマトグラフィーの後に、115mg(43％)の黄色油状物を 得た。 4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチルジエチル アクリルアミド（工程Ｅ）： この化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に従い 、4-ホルミル-1-ナフチルジエチルアクリルアミド（工程Ｄで得たもの）と3-ク ロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合により製造した。 例519:4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチルアクリル酸 エチル この化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に従い 、4-ホルミル-1-ナフチルアクリル酸エチル（工程Ｂで得たもの）と3-クロロ-4- ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドとの縮合により製造した。 例520:4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチルアクリル酸 この化合物は、アルキリデンヒドラゾン類を合成するための一般的方法に従い 、4-ホルミル-1-ナフチルアクリル酸（工程Ｃで得たもの）と3-クロロ-4-ヒドロ キシ安息香酸ヒドラジドとの縮合により製造した。 置換ピペラジン-アリール-アルデヒド類を合成し、続いてヒドラゾンを形成する ための一般的方法 ： 置換ピペラジン-アリール-アルデヒド類は、上記で定義した-(K)m-D部分を導 入する種々の親電子滴アルキル化剤を用いることにより、対応する非置換ペペラ ジン-アリール-アルデヒド類のN-アルキル化によって製造することができる。ここで、 Lxは、-Cl,-Br,-I,-OSO2CH3,-OSO2-p-トリルまたは-OSO2CF3のような脱離基で あり、 A,R3a,R3b,R4a,R4b,a,b,c,d,f,p,q,D,M,R14およびR15は、式Ｉについて定義し た通りである。 上記スキームに従えば、置換ピペラジン-アリール-アルデヒド類は、ペペラジ ニルベンズアルデヒド類またはピペラジニルナフトアルデヒド類を、アセトン， メチルエチルケトン，ジメチルホルムアミド,DMSO，ジオキサン，テトラヒドロ フラン，トルエン，エチレングリコールジメチルエーテル，スルホラン，ジエチ ルエーテル，水またはこれら溶媒の２以上の適合性混合物のような有機溶媒中に おいて、等モル量のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール-低級アルキ ルと共に、1〜15当量（好ましくは1〜5当量）の水素化ナトリウム，水素化カリ ウム，ナトリウムもしくはカリウムのメトキシド，エトキシドもしくはtert-ブ トキシド、ナトリウム，カリウムもしくはセシウムの炭酸塩，カリウムもしくは セシウムのフッ化物，ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物のような塩基、ま たはジイソプロピルエチルアミン，2,4,6-コリジンもしくはベンジルジメチルア ンモニウムのメトキシドもしくは水酸化物のような有機塩基の存在下で、撹拌す ることより製造することができる。この反応は、0℃〜150℃、好ましくは20℃〜 100℃において、好ましくはN2またはArのような不活性雰囲気下で行うことがで きる。反応が完了したら、当該混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた生成 物を任意に、酢酸エチル/ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲル上のカラムクロ マトグラフィーにより精製する。また適切な場合には、当該化合物をエチルアル コール，酢酸エチル，イソプロピルアルコール，水，ヘキサン，トルエンまたは これらの適合性混合物のような溶媒から再結晶化することにより精製することが できる。非置換ピペラジン-アリール-アルデヒド類の製造を例示する特定の例を 下記に記載する。 以下の工程は、上記で一般的に述べたヒドラゾン形成を詳細に説明するもので ある。 4- ピペラジニル-2,5-ジメチルベンズアルデヒドの製造： 4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ベンジルピペラジン: 2,5-ジメチルフェニルピペラジン(20g，105mmol)のアセトニトリル(300mL)中 溶液を調製し、０℃に冷却した。臭化ベンジル(19g，111mmol)を添加し、反応混 合物を15分間撹拌した後に、炭酸カリウム(16g，116mmol)を加えた。この混合物 を２時間撹拌した後に、アセトニトリルを蒸発させて、残渣を水および酢酸エチ ルの中に取った。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し た。このベンジル化された生成物を、ヘキサン/酢酸エチル（10/0〜8/2）の勾配 溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状物と して生成物(21g，71％)が得られた。 4-(2,5-ジメチル4-ホルミルフェニル)-1-ベンジルピペラジン: 上記の4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ベンジルピペラジン(10g，36mmol)を無水 DMF(30mL，390mmol)中に溶解し、０℃に溶解した。撹拌しながら、新鮮なPOCl3( 70mL，750mmol)を滴下して加えた。添加が終了したとき、その暗色混合物を75℃ で５時間、またはTLCで出発原料の消失が示されるまで加温した。過剰のオキシ 塩化リンを留去し、全体の混合物を酢酸エチルで希釈し、500mLの氷チップに徐 々に加えた。この溶液を濃NaOHで中和し、更に塩基性化した。この中和および塩 基性化は、副生成物の形成を回避するために低温で行わなければならない。ホル ミル化された生成物を酢酸エチル(5x)で抽出した。有機層を水(2x)、塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ヘキサン/酢酸エチル(10/0〜8/2)の勾配溶出 液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状物として 生成物を得た(9g，81％)。 4-(2,5-ジメチル4-ホルミルフェニル)-1-(1-クロロエトキシカルボニル1)ピペ ラジン: 上記4-(2,5-ジメチル4-ホルミルフェニル)-1-ベンジルピペラジン(9g，29mnlo l)を、無水1,2-ジクロロエタン(100mL)およびクロロ蟻酸1-クロロエチル(4.5g， 31.5mmol)を添加した。この溶液を30分間、またはTLC分析により出発原料の消失 が示されるまで還流した。生成物は、ヘキサン/EtOAc(3/1)を用いたTLCでは出発 原料よりも極性が僅がだけ低かった。ジクロロエタンを蒸発させ、その残渣を、 ヘキサン/EtOAc(10/0〜8/2)の勾配溶出液を用いたカラムクロマトグラフにかけ 、油状物として生成物を得た(6g，64％)。 4-ピペラジニル-2,5-ジメチルベンズアルデヒド: 上記カルバミン酸ジメチルフェニルピペラジニル(6g，18.5mmol)のTHF(50mL) 中溶液に、１Ｎ HCl(50mL，50mmol)を加えた。この混合物を、CO2の発生が止む まで、約80℃に加温した。殆どのTHFをロータリーエバポレータにより除去し、 その残渣を凍結乾燥して、二塩酸塩として生成物を得た(5.5g，99％)。 4- ピペラジニル-2,3-ジメチルベンズアルデヒド: 4-ピペリジニル-2,3-ジメチルベンズアルデヒドを、上記と同様にして製造し た。N-ベンジル-ピペラジニル-2,3-ジメチルベンゼンのホルミル化は著しく遅く 、70℃で一晩の加熱を必要とした。他の全ての工程は極めて類似しており、収率 は 同等であった。 4- ピペラジニル-3,5-ジメチルベンズアルデヒド: 4-ビペラジニル-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを、上記と同じ方法で製造し た。 N,アルキル化およびヒドラゾン形成のための一般的ライブラリー法： 88穴の深いプレートに分注された非置換ピペラジニル-アリール-アルデヒドの DMSO中溶液に、所望のアルキル化材(1当量)のDMSO中溶液を添加し、続いてジイ ソプロピルエチルアミン(5当量)を加えた。固形の炭酸カリウム（5当量）で代用 してもよい。この溶液を16時間撹拌した後、４-ヒドロキシ安恩香酸ヒドラジド 誘導体(1eq)のDMSO中溶液および酢酸(触媒)のDMSO中庸液を各ウエルに添加した 。反応混合物を16時間撹拌して、粗生成物を得、これをHPLCで精製した。 生成物の例： 例521: 例522: 例523: 例524: 例525: 例526: 例527: N- 置換インドール アルデヒド類の合成に続いてヒドラゾンを形成するための一 般的方法:: N-置換インドールアルデヒド類は、上記で定義した-(K)m-D部分を導入する種 々の親電子アルキル化材を使用して、対応する非置換インドールアルデヒド類を N-アルキル化することにより製造することができる。ここで、 Lxは、-Cl,-Br,-I,-OSO2CH3,-OSO2p-トリルまたは-OSO2CF3であり、 A,R3a,R3b,R4a,R4b,a,b,c,d,f,p,q,D,M,R14およびR15は、式Ｉについて定義し た通りである。 上記スキームに従えば、N-置換インドールアルデヒド類は、ホルミルインドー 類を、溶媒、例えばアセトン，メチルエチルケトン，ジメチルホルムアミド,DMS O, ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエン，エチレングリコールジメチルエー テル，スルホラン，ジエチルエーテル，水またはこれら溶媒の適合性混合物中に おいて、等モル量のハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリール-低級アル キルと共に、1〜15当量(好ましくは1〜5当量)の水素化ナトリウム，水素化カリ ウム，ナトリウムもしくはカリウムのメトキシド，エトキシドもしくはtert-ブ トキシド，ナトリウム，カリウムもしくはセシウムの炭酸塩，カリウムもしくは セシウムのフッ化物e，ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、またはジイソ プロピルエチルアミン，2,4,6-コリジンもしくはベンジルジメチルアンモニウム のメトキシドもしくは水酸化物のような有機塩基の存在下で、撹拌することによ り製造することができる。この反応は、0℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃に おいて、好ましくはN2またはArのような不活性雰囲気下で行うことができる。反 応が完了したら当該混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた生成物を任意に 、酢酸エチル/ヘキサンを溶出液に用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィーにより精製する。また適切な場合には、当該化合物をエチルアルコール，酢 酸エチル，イソプロピルアルコール，水，ヘキサン，トルエンまたはこれらの適 合性混合物のような溶媒から再結晶化することにより精製することができる。 以下の工程は、上記で一般的に説明したヒドラゾン形成を詳細に説明するモノ である。 インドールアルキル化のためのライブラリー法(工程Ａ)： インドールのナトリウム塩の製造: インドール-3-カルボキシアルデヒド(1.45g)を、乾燥および冷却した100mL三 口丸底フラスコ内において、8.6mLの乾燥DMF中に溶解した。 この工程の間、多量の水素が発生する。不活性ガスの流れを一定に保ち、十分 な換気を維持して水素ガスの発生に順応するように注意すべきである。 上記三口丸底フラスコを通して窒素またはアルゴンの定常的な流れを維持し ながら、1.1当量の水素化ナトリウム(0.27gの乾燥95％試薬)を上記インドール溶 液に区くぁえた。不活性ガスの流れを維持しながら、この混合物を15分間撹拌し た。迅速に次工程に進んだ。 ハロゲン化アルキル溶液の調製: 琥珀色の瓶(貯蔵溶液の調製用)を110℃で少なくとも４時間乾燥し、次いで、 デシケータ中のアルゴン雰囲気下で冷却させた。ハロゲン化アルキルの溶液類(1 .0M)を、乾燥瓶の中の無水DMF中で調製した。夫々ハロゲン化アルキル溶液(100 μL)を、深いウエルプレートの対応するウエルに加えた。 インドールナトリウム塩のアルキル化: 100μLの1.0Mインドール塩溶液を、深いウエルプレートの中の各ハロゲン化ア ルキルに迅速に分注した。このプレートを手短に震盪して混合し、次いで２時間 反応させた。 ヒドラゾン形成のためのライブラリー法（工程Ｂ）： アシルヒドラゾン形成: 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(1.86g)を５mLの乾燥DMSO中に溶解 し、続いてトリフルオロ酢酸(0.77mL)を加えた。得られた溶液を10.0mLの最終容 量にまで希釈した。100μLの1.0M酸ヒドラジドTFA塩溶液を、深いウエルプレー トの各ウエルに添加した。このプレートを１分間震盪して混合し、次いで30分間 反応させた。 その生成物を、酢酸エチル/ヘキサン溶出液を用いたシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーにより精製した。 次の化合物が製造された。 例528: 例529: 例530: 例531: 例532: アルキル／アリール-スルホニルオキシアリール-アルデヒド類を合成し、続いて ヒドラゾンを形成するための一般的方法： アルキル／アリール-スルホニルオキシアリール-アルデヒド類は、上記で定義 した-(K)m-D部分を導入する種々の親電子的スルホニル化剤を用いることにより 、対応するフェノール化合物のO-スルホニル化によって製造することができる。ここで、 Lxは、-Cl,-Br,-I,-OSO2CH3，-OSO2p-トリルまたは-OSO2CF3のような脱離基で あり、 A,R3a,R3b,R4a,R4b,a,b,c,d,f,p,q,D,M,R14およびR15は、式Ｉについて 定義した通りである。 上記スキームに従って、アルキル／アリール-スルホニルオキシアリールアル デヒドは、ヒドロキシベンズアルデヒド類またはヒドロキシナフトアルテヒド類 を、溶媒、例えばアセトン，メチルエチルケトン，ジメチルホルムアミド,DMSO ，ジオキサン，テトラヒドロフラン，トルエン，エチレングリコールジメチルエ ーテル，スルホラン，ジエチルエーテル，水またはこれら溶媒の適合性混合物中 において、等モル量のハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスル ホニルもしくはハロゲン化アリールー低級アルキルスルホニルと共に、1〜15当 量（好ましくは１〜5当量)の水素化ナトリウム，水素化カリウム，ナトリウムも しくはカリウムのメトキシド，エトキシドもしくはtert-ブトキシド，ナトリウ ム，カリウムもしくはセシウムの炭酸塩，カリウムもしくはセシウムのフッ化物 e，ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、またはジイソプロピルエチルアミ ン，2,4,6-コリジンもしくはベンジルジメチルアンモニウムのメトキシドもしく は水酸化物のような有機塩基の存在下で、撹拌することにより製造することがで きる。この反応は、0℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃において、好ましくはN2 またはArのような不活性雰囲気下で行うことができる。反応が完了したら当該 混合物を濾過し、真空中で濃縮し、得られた生成物を任意に、酢酸エチル/ヘキ サンを溶出液に用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する 。また適切な場合には、当該化合物をエチルアルコール，酢酸エチル，イソプロ ピルアルコール，水，ヘキサン，トルエンまたはこれらの適合性混合物のような 溶媒がら再結晶化することにより精製することができる。 以下は、上記で一般的に説明したヒドラゾンの形成工程である。 上記で説明した方法を使用して合成された化合物の例 例533: 例534: 固相支持体上での平行合成を含む、本発明によるアルキリデンヒドラジド類を製 造するための一般的方法 例535〜例614の化合物を、以下の式に従って製造し、 樹脂─［組立ブロック１］ −→ 樹脂─［組立ブロック１］─［組立ブロック２］ ─→ 樹脂─［組立ブロック１］─［組立ブロック２］─［組立ブロック３］ ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸を使用することにより、脱保護および 樹脂からの開裂を同時に行って、次式に従う個別の所望の化合物を得た。 ［組立ブロック１］─［組立ブロック２］─［組立ブロック３］ 固相支持体上での平行合成により、単一の目的物として以下の80種類の化合物 を製造した。樹脂-[組立ブロック１]-[組立ブロック２]の調製は手動で行ったの に対して、［組立ブロック３］の結合および樹脂がらの開裂はAdvanced ChemTec h Model 384 HTSで行った。 出発樹脂、樹脂-[組立ブロック１]-[組立ブロック２]は、全て下記のようにし て調製した。 使用した樹脂は、Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂であり、置換容量は 0.9mmol/gであった。 全ての80種類の化合物は、下記のスキームに従うHeck反応を用いた完全な組み 合わせ法による、樹脂-[組立フロック１]-[組立ブロック２]への[組立ブロック ３]の結合に基づいている。ここで、 Leaは、脱離基であり、好ましくはブロモ，ヨードおよびトリフルオロメタン スルホニルオキシから選択され、 R14およびR15は、式Ｉについて定義した通りである。 以下の樹脂（ここでは、樹脂-[組立ブロック１]として示される）を使用した 。 以下の組立ブロックを使用した：[ 組立ブロック２]: [ 組立ブコック３]: これら組立ブロックの完全な組み合わせ方により、1x4x2O＝80の化合物を製造 した。[ 組立ブロック２]の製造： 3,4-ジメトキシ5-ヨードベンズアルデヒドの製造: インドメタン(2.5mL，40mmoles)を、5-ヨードバニリン(10g，36mmoles),炭酸 カリウム(25g，180mmoles)のDMF(100ml)中溶液に区うえ、得られた混合物を室温 で16時間撹拌した。この混合物を水(0.5L)の中に注ぎ、酢酸エチル(2x200mL)で 抽出した。一緒にした有機相を水(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で 蒸発させて、9.78g(93％)の3,4-ジメトキシ5-ヨードベンズアルデヒドを得た：m .p．58-63℃。 トリフルオコメタンスルホン酸4-ホルミル-1-ナフチルエステルの製造: 4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(10g，58mmoles)をビリジン(50ml)中に溶解 し、その混合物を0℃に冷却した。温度を5℃未満に維持しながら、トリフルオロ メタンスルホン酸無水物(11.7mL，70mmoles)を滴下して加えた。その添加が完了 したときに、混合物を室温で30分間撹拌した。ジエチルエーテル(200mL)を加え 、その混合物を水(2x250mL)，３Ｎ塩酸(200mL)，および飽和 NaCl(200mL)水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた 。その残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合液(1:4)で溶出させるシリカゲ ル(800mL)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。Rf=0.46で溶出する純 粋な画分をプールし、真空中で蒸発させて、8.35g(47％）のトリフルオロメタン スルホン酸4-ホルミル-1-ナフチルエステルを得た；m.p．44-47℃。 他の[組立ブロック２]の(3-ブロモベンズアルデヒドおよび4-ブロモベンズア ルデヒド)は、商業的に入手可能である。樹脂−[組立ブロック１]の製造： （樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安恩香酸ヒドラジド） Wangリンカー(0.92mmoles/g)を負荷したポリスチレン樹脂(15g)を、DMF(3x40m L)およびCH2Cl2(3x40mL)で洗浄した。この樹脂をCH2Cl2(80mL)中に懸濁させ、ジ イソプロピルエチルアミン(60mL)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、温度を5 ℃未満に維持しながら、CH2Cl2(30mL)中に溶解した塩化メタンスルホニル(5.8mL )を滴下して加えた。添加が完了したとき、混合物を0℃で30分間撹拌した。この 樹脂を、CH2Cl2(3x80mL)およびN-メチルピロリドン(NMP)(3x80mL)で連続的に洗 浄した。この樹脂および炭酸セシウム(12.3g)を、NMP(200mL)中に溶解した3-ク ロロ-4化ドロキシ安息香酸エチル(15g)に加え、その混合物を80℃で４時間撹拌 した。冷却した後、この樹脂をNMP（3x80mL)およびメタノール(3x80mL)で連続的 に洗浄した。 上記樹脂を1,4ジオキサン(150mL)および水(36mL)の中に懸濁させた。水素化リ チウム(2.6g)を加え、その混合物を60℃のN2下で16時間撹拌した。冷却後、この 樹脂をDMF(3x80mL),CH2Cl2(3x80mL)およびメタノール(80mL)で連続的に洗浄し、 真空中において50℃で３日間乾燥した。 上記の樹脂(3.0g)をCH2Cl2(20mL)中に懸濁させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール(0.6g)，N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド，塩化水 素(0.9g)およびDMF(10mL)を加えた。その混合物を室温で45分間震盪し、ヒドラ ジン水和物(300μL)を添加し、その混合物を室温で一晩震盪した。こ の樹脂を、DMF(3x20mL)およびCH2Cl2(3ｘ20mL)で連続的に洗浄して、樹脂に結合 した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド( 樹脂-[組立ブロック1])を得た 。樹脂−[組立ブロック１]−[組立ブロック２]の製造： 樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3,4-ジメトギシ5-ヨードベン ジリデン)ヒドラジドの調製: 上記樹脂(樹脂-[組立ブロック１])(4g)をDMF(50mL)中に溶解し、3,4-ジメトキ シ-5-ヨードベンズアルデヒド(5.8g)およびトリエチルオルト議酸エステル(25mL )を加え、この混合物を室温で16時間震盪した。樹脂をDMF(4x4OmL)およびCH2Cl2 (6x40mL)で連続的に洗浄し、真空中において50℃で16時間乾燥して、樹脂に結合 した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3,4-ジメトキシ5-ヨードベンジリデン)ヒ ドラジドを得た。 樹脂に結合したトリフルオロメタンスルホン酸4-[(3-クロロ-4化ドロキシベン ゾイル)-ヒドラゾノメチル]ナフタレン-1-イルエステルの調製: 上記と同様であるが、3,4-ジメトキシ5-ヨードベンズアルデヒドの代わりにト リフルオロメタンスルホン酸4-ホルミル-1-ナフチルエステルを用いて、樹脂に 結合したトリフルオロメタンスルホン酸4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル) ヒドラゾノメチル]ナフタレン-1-イルエステルを得た。 樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3-ブロモベンジリデン)ヒド ラジドの調製: 上記と同様であるが、3,4-ジメトキシ-5-ヨードベンズアルデヒドの代わりに3 -ブロモベンズアルデヒドを用いて、樹脂に結合した3-クロロ-4化ドロキシ安息 香酸(3-ブロモベンジリデン)ヒドラジドを得た。 樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ブロモベンジリデン)ヒド ラジドの調製: 上記と同様であるが、3,4-ジメトキシ5-ヨードベンズアルデヒドの代わりに4- ブロモベンズアルデヒドを用いて、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ブロモベ ン ジリデン)ヒドラジドを得た。 例535: 3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[3-(1-アミノシクロヘキシルエチニル)-4,5-ジ メトキシベンジリデン]ヒドラジド 樹脂に結合された3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3-ブロモベンジリデン)ヒ ドラジド（0.05mmoles）に、ヨウ化銅(I)(10mg)を加えた。ジイソプロピルエチ ルアミン(0.2mL)，トリフェニルホスフィンのNMP(0.4M，0.5mL)中溶液，a塩化テ トラブチルアンモニウムの水(0.66M，0.3mL)中溶液，酢酸パラジウム(II)のNMP( 0.16M，0.25mL)中溶液、および1-エチニルシクロヘキシルアミン([組立ブロック ３])のNMP（1M，.5mL）中溶液を連続的に加え、その混合物を90℃で15時間浸透 した。この樹脂を、NMP(1.5mL，３回)，DMF(1.5mL，３回)中の50％の水，NMP(1. 5mL，２回)，１％ジエチルアミノジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物(1.5mL ，９回)，NMP(1.5mL，５回)，およびCH2Cl2(1.5mL，6回)で２分間繰返し洗浄し 、濾過した。 この化合物をCH2Cl2(1.5mL)中の50％トリフルオロ酢酸溶液と共に室温で45分 間浸透することにより、樹脂を切り離した。その混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl2 (0.5mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出液を、真空中で濃縮した。その残差 を、メタノールおよびCH2Cl2の1:1混合物(1mL)中に溶解し、真空中で濃縮して、表題化合物 を得た。 得られた最終生成物を、分析用RP-HPLC(保持時間)およびLC-MS(分子量)により 特徴付けした。 RP-HPLCは、WatersTM600Sコントローラ,WatersTM996フォトダイオード アレイ検出器,WatersTM717自動サンプラー,WatersTM616ポンプ,WatersTM３mm x 150mm3.5μC-18対称カラム、および214nmでのUV検出を使用するMillenium Quick SetコントローラVer.2.15からなるWaters社のHPLCシステム上で行った。５％〜9 0％の勾配のアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/水を１mL/分で15分間。 このLC-MS分析は、WatersTM３mmx150mm3.5μC-18対称カラムおよび流速20μL/ 分の陽イオンスプレーを使用したPE Sciex API 100LC/MSシステム上で行った。 例536〜614: 以下の79種類の化合物ライブラリーは、合成機の動作を制御する下記のChem F ileを用いて、Advanced ChemTech Model 384 HTS上で、例535と同様に個々の物 質として平行に製造することができる。装置を初期化する前に、樹脂-[組立ブロ ック１]-[組立ブロック２]のタイプの４種類の樹脂を、合成機の80ウエル内に同 等に分布させた。 分注シーケンスC:\ACT\ALKYNES.DSPは、[組立ブロック３]タイプの20種類のア ルキン類を組み合わせて合成機の80ウエルの中に添加するのを制御するサブルー チンである。 下記に列記した化合物を含むライブラリーを合成した。得られた該ライブラリ ーのサブセットは、分析RP-HPLC(保持時間)およびLC-MS(分子量)によって特徴付 けされた。 例615〜694を製造するための一般的方法： 以下の80の化合物を、固相支持体上の平行合成により、単一の物質として製造 した。[組立ブロック３]の結合および樹脂からの開裂は、Advanced ChemTech Mo clel 384 HTS上で行った。 化合物は、下記の式に従って製造し、 樹脂─［組立ブロック１］ ─→ 樹脂─［組立ブロック１］─［組立ブロック２］ ─→ 樹脂─［組立ブロック１］─［組立ブロック２］─［組立ブロック３］ 同時にジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸を用いて樹脂から開裂（および 保護されているときは脱保護）して、次式に従う個々の物質として所望の化合物 を得た。 ［組立ブロック１］─［組立ブロック２］─［組立ブロック３］ 出発樹脂、樹脂-[組立ブロック１]-[組立ブロック２]は、全て上記のようにし て製造した。 使用した樹脂は、Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂であり、置換容量は 0.9mmol/gであった。 全ての80種類の化合物は、下記のスキームに従うSuzuki反応を用いた完全な組 み合わせ法による、樹脂-[組立ブロック１]-[組立ブロック２]への[組立ブロッ ク３]の結合に基づいている。 ここで、 Leaは、脱離基であり、 R14およびR15は、式Ｉについて定義した通りである。 使用した出発原料は、例535〜例614で使用したのと同じものであった。即ち、 樹脂-[組立ブロック１]、［組立ブロック２］および［組立ブロック３］は、例5 35〜例614で使用したものと同じであり、唯一の相違は、例535〜例614の生成物 が三重結合を有するのに比較して、例615〜例694の生成物は二重結合を有するこ とである。 例615:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{3-[2-(1-アミノシクロヘキシル)ビニル]-4,5- ジ-メトキシベンジリデン}ヒドラジド 1-(2-ベンゾ[1,3,2]ジオキサボロール-2-イルビニル)シクロヘキシルアミンの 1,4ジオキサン／THF溶液の調製: 1-エチニルシクロヘキシルアミン([組立ブロック3])の1,4ジオキサン(1M，0.5 mL)中溶液に、カテコールボランのTHF(IM，0.5mL)中溶液を加え、その混合物を6 0℃で４時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そのまま直接Suzuki結合反応 に使用した。 樹脂結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3-ブロモベンジリデン)ヒドラ ジド(０.05mmoles)に、炭酸セシウムの水(1.25M，0.2mL)中溶液、トリフェニル ホスフィンおよび塩化テトラブチルアンモニウムのNMP中溶液（両者とも0.4M，0 .5mL)、酢酸パラジウム(II)のNMP(0.16M，0.25mL)中溶液を加えて混合し、1-(2- ベンゾ[1,3,2]ジオキソボロ-2-イルビニル)シクロヘキシルアミンの1,4-ジズキ サン/THF中溶液(上記の通り調製したもの)を添加し、この混合物を70℃で15時間 震盪した。樹脂を、NMP(1.5mL，３回)、DMF中の50％の水(1.5mL，３回)，NMP(1. 5mL，２回)，１％のジエチルアミノジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物(1.5 mL，９回)，NMP(1.5mL，５回)およびCH2Cl2(1.5mL，６回)で連続的に２分間洗浄 し、濾過した。 この化合物をCH2Cl2(1.5mL)中の50％トリフルオロ酢酸溶液と共に室温で45分 間浸透することにより、樹脂を切り離した。その混合物を濾過し、樹脂を CH2Cl2(0.5mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出液を真空中で濃縮した。その 残差を、メタノールおよびCH2Cl2の1:1混合物(１mL)中に溶解し、真空中で濃縮 して、表題化合物を得た。 得られた最終生成物を、分析用RP-HPLC(保持時間)およびLC-MS(分子量)により 特徴付けした。 RP-HPLCは、WatersTM600Sコントローラ，WatersTM996フオトダイオードアレィ 検出器,WatersTM717自動サンプラー,WatersTM616ポンプ,WatersTM３mm x 150mm3 .5μC-18対称カラム、および214nmでのUV検出を使用するMillenium QuickSetコ ントローラVer.2.15からなるWaters社のHPLCシステム上で行った。5％〜90％の 勾配のアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/水を１mL/分で15分間。 このLC-MS分析は、WatersTM３mm x 150mm3.5μC-18対称カラムおよび流速20μ L/分の陽イオンスプレーを使用した、PE Sciex API 100 LC/MSシステム上で行っ た。 例616〜例694: 以下の79種類の化合物ライブラリーは、合成機の動作を制御する下記のChemFi leを用いて、Advanced ChemTech Model 384 HTS上で、例625と同様に個々の物質 として平行に製造することができる。装置を初期化する前に、樹脂-[組立ブロッ ク１]-[組立ブロック２]のタイプの４種類の樹脂を、合成機の80ウエル内に同等 に分布させた。 分注シーケンスC:\ACTYALKYNES.DSPは、[組立ブロック３]タイプの20種類の2- ビニル-ベンゾ[1,3,2]ジオキサボロール類を組み合わせて、合成機の80ウエルの 中に添加するのを制御するサブルーチンである。 下記に列記した化合物を含むライブラリーを合成した。得られた該ライブラリ ーのサブセットは、分析RP-HPLC(保持時間)およびLC-MS(分子量)によって特徴付 けされた。 例695〜例701のための一般的方法： これらの化合物は、下記の式に従って、単一の物質として製造され、 樹脂―［組立ブロック１］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］ ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸を使用することにより、脱保護および 樹脂からの開裂を同時に行って、次式に従う個別の所望の化合物を得た。 ［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］ 固相支持体上での平行合成により、単一の目的物として以下の80種類の化合物 を製造した。樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2]の調製は手動で行ったのに 対して、［組立ブロック３］の結合および樹脂からの開裂はAdvanced Chem Tech Model 384HTSで行った。 出発樹脂、樹脂-[組立ブロック1]は上記のようにして調製した。 使用した樹脂は、Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂であり、置換容量は 0.9mmol/gであった。 全ての化合物は、下記の式に従う求核置換反応を用いた組み合わせ法による、 樹脂-[組立ブロック1]への[組立ブロック2]および[組立ブロック3]の結合に基づ くものであり、これらは一般式IIに含まれている。 ここで、 R14,R15は、式Ｉについて定義した通りであり、 -NR5cR5dは、であり、ここで、 R5a,R4a,R4b,c,q,d，およびＤは、式Ｉについて定義した通りであるか、また は-D'（-D'は、求核剤として反応できる一級もしくは二級アミンを含む-Dのサブ セットである）である。 以下の樹脂（ここでは樹脂-[組立ブロック1]と記す）を用いた。 下記の組立ブロックを使用した:[ 組立ブロック2]: [ 組立ブロック3]: 樹脂-[組立ブロック1]の製造: この樹脂は上記のようにして製造した。[ 組立ブロック2]の製造: 4-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシベンズアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン(57mL，0.66moles)を、4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズア ルデヒド（10g，66mmoles）および炭酸カリウム(45g，0.33moles)のDMF(130ml) 中混合物に加え、得られた混合物を室温で16時間、激しく撹拌した。この混合物 を水(0.8L)の中に注ぎ、酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を 飽和塩化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、 真空中で蒸発させて、17.4g(99％)of 4-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシベンズ アルデヒドを得た；M.p.78〜79℃。 4-(2-ブロモエトキシ)-3-メトキシベンズアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン(57mL，0.66moles)を、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズア ルデヒド（10g，66mmoles）および炭酸カリウム(45g，0.33moles)のDMF(130ml) 中溶液に加え、得られた混合物を室温で16時間激しく撹拌した。この混合物を水 (1.2L)の中に注ぎ、酢酸エチル(500＋４x300mL)で抽出した。一緒にした有機相 を飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発 させて、16.3g(95％)の4-(2-ブロモエトキシ)-3-メトキシベンズアルデヒドを得 た；M.p.61〜64℃。 4-(2-ブロモエトキシ)-3-クロロ-5-メトキシベンズアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン(46mL，0.54moles)を、3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキ シベンズアルデヒド(10g，54mmoles)および炭酸カリウム（37g，0.27moles）のD MF(180ml)中溶液に加え、得られた混合物を室温で16時間激しく撹拌した。この 混合物を水(100mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした有 機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で 蒸発させて、9.33g(59％)の4-(2-ブロモエトキシ)-3-クロロ-5-メトキシベンズ アルデヒドを得た；M.p.52〜54℃。 4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジメチルベンズアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン(26mL，0.3moles)を、3,5-ジメチル4-ヒドロキシベンズア ルデヒド(4.57g，30mmoles)および炭酸カリウム(21g，150mmoles)のDMF(90ml)中 溶液に加え、得られた混合物を室温で16時間激しく撹拌した。この混合物を水(0 .3L)の中に注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、酢酸エチル(2x20 0mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄 し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて、8.2g （95％）の4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジメチルベンズアルデヒドを油状物とし て得た。 4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジブロモベンズアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン（62mL，0.72moles）を、3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベン ズアルデヒド（10g，36mmoles）および炭酸カリウム(25g，180mmoles)のDMF(100 ml)中混合物に加え、得られた混合物を70℃で16時間激しく撹拌した。冷却した 後、この混合物を水(300mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(400mL)で抽出した。水(200 mL)を水相に加え、これを酢酸エチル(150mL)で抽出した。合体させた有機相を飽 和塩化ナトリウム水溶液(3x150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発さ せた。その残渣を還流している96％エタノール（60mL）中に溶解した。水(15mL) を加え、冷却し、濾過し、60％エタノールで洗浄し、乾燥した後に、２回の収穫 で10.7g(77％)の4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジブロモベンズアルデヒドが単離さ れた；M.p.84〜85℃。 4-(2-ブロモエトキシ)-3-メトキシ-5-フェニルベンズアルデヒドの調製: 4-ヒドロキシ-3-ヨード-5-メトキシベンズアルデヒド(20g，72mmoles)，エチ レングリコール(8.0mL，144mmoles)，およびクロロトリメチルシラン(36.5mL，0 .29moles)のジクロロメタン(300mL)中溶液を、還流温度で16時間加熱した。その 混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(3x200mL)で洗浄した。一緒に した水相をジクロロメタン(3x150mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化 ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて、22 .1g(95％)の4-[1,3]ジオキソールan-2-イル-2-ヨード-6-メトキシ-フェノールを 得た；M.p.120〜121℃． N2下において、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(O)を、上記の ジオキソラン(10g，31mmoles)、ベンゼンホウ素酸(4.5g，37mmoles)、トル エン(67mL)、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（33mL）およびメタノール（20mL）の混 合物に加えた。得られた混合物を、窒素下に還流温度で16時間加熱した。冷却し た後、該混合物を水(150mL)で希釈し、ヘプタン(400mL)で洗浄した。水相を3N塩 酸で酸性化し、酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4上で 乾燥し、真空中で蒸発させた。その残渣を酢酸エチルおよびヘプタン（1:2）の 混合物で溶出させるシリカゲル(800mL)上のカラムクロマトグラフィーにより精 製して、5.49g(77％)の4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-フェニルベンズアルデヒド を得た；M.p.107〜108℃． 1,2-ジブロモエタン(41mL，0.48moles)を、上記の4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5 -フェニルベンズアルデヒド(5.49g，24mmoles)および炭酸カリウム(17g，123mmo les)のDMF(80ml)中の混合物に加え、得られた混合物を室温で16時間激しく撹拌 した。この混合物を水(1L)の中に注ぎ、酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。合体 させた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、 真空中で蒸発させて、8.1g(100％)の4-(2-ブロモエトキシ)-3-メトキシ-5-フェ ニルベンズアルデヒドを油状物として得た。 4-(2-ブロモエトキシ)-1-ナフトアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン(30mL，0.35moles)を、4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド (6g，35mmoles)および炭酸カリウム(24g，175mmoles)のDMF(110ml)中混合物に加 え、得られた混合物を室温で16時間激しく撹拌した。この混合物を水(0.5L)の中 に注ぎ、酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。合体させた有機相を飽和塩化ナトリ ウム水溶液(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた。その残渣 を、酢酸エチルおよびヘプタン(1:1)の混合物で溶出させるシリカゲル(800mL)上 のカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.5g(88％)の4-(2-ブロモエトキ シ)-1-ナフトアルデヒドを固体として得た；M.p.83-84℃． C13H11BrO2についての計算値：Ｃ,55.94％;Ｈ,3.97％． 実測値：Ｃ,56.10％;Ｈ,3.98％;Ｃ,56.30％;Ｈ,3.97％． 4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン(47mL，0.55moles)を、シリンガアルデヒド(10g，55mmole s)および炭酸カリウム(38g，275mmoles)のDMF(150ml)中の混合物に加え、得られ た混合物を室温で16時間激しく撹拌した。この混合物を水（0.5L）の中に注ぎ、 酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶 液(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて、3.44g(22％）の4- (2-ブロモエトキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドを得た。 3-(2-ブロモエトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドの製造: 1,2-ジブロモエタン(56mL，0.66moles)を、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズア ルデヒド(10g，66mmoles)および炭酸カリウム(45g，328mmoles)のDMF(170ml)中 の溶液に加え、得られた混合物を室温で16時間激しく撹拌した。この混合物を水 (0.5L)の中に注ぎ、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和 塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させた 。その残渣を、酢酸エチルおよびヘプタン(1:1)の混合液で溶出させるシリカゲ ル(800mL)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.8g(58％)の3-(2-ブ ロモエトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドを得た。 4-(2-ブロモエトキシ)-3-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒドの調製: 1,2-ジブロモエタン(37mL，0.43moles)を、5-ブロモバニリン(10g，43mmoles) および炭酸カリウム(30g，216mmoles)のDMF(150ml)中の溶液に 加え、得られた混合物を60℃で16時間激しく撹拌した。この混合物を水（1L）の 中に注ぎ、酢酸エチル(3x250mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナト リウム水溶液(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて、13.7g( 94％)の4-(2-ブロモエトキシ)-3-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒドを得た。 例695:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2- イル)エトキシ]-2-メトキシベンジリデン}ヒドラジドの製造 樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(樹脂-[組立ブロッ ク1])(3g，〜3mmoles)をDMF(35mL)中で30分間膨潤させた。次いで、4-(2-ブロモ エトキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド(2.33g，９mmoles)およびトリエチルオ ルト蟻酸エステル(18mL)を加え、その混合物を室温で16時間震盪した。この樹脂 を、DMF(35ml，４回）、CH2Cl2(35mL，６回）およびN-メチル-2-ピロリジノン(N MP)(35mL，２回)中で繰り返し膨潤させ、濾過した。該樹脂をNMP(40mL)および1, 2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(3.75mL，30mmoles)中で膨潤させ、ヨウ化カリ ウム(1.0g，６mmoles)を加えた。樹脂を室温で16時間震盪し、濾過した。この樹 脂を、DMF(40ml，５回)、CH2Cl2(40mL，10回)中で繰り返し膨潤させ、濾過した 。CH2Cl2(40mL)中のトリフルオロ酢酸の50％溶液と共に、室温で１時間震盪する ことにより、化合物を樹脂から開裂させた。この混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl2 (40mL，2回）で抽出した。合体させたCH2Cl2抽 出液を真空中で濃縮した。その残渣をCH2Cl2(40mL)の中に溶解させ、真空中で濃 縮した。その残渣をメタノール(40mL)に溶解し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸 エチル(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)の間に分配させた。水 相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合体した有機相をMgSO4上で乾燥し、真空中で 濃縮した。その残渣を、CH2Cl2およびメタノール(9:1)の混合液で溶出させるシ リカゲル(200mL)上のカラムクロマトグラフィーにより精製しした。これにより 、280mgの表題化合物を得た。 例696:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{2-メトキシ-4-[2-(4-トリフルオロメチルベン ジルアミノ)エトキシ]ベンジリデン}ヒドラジド この化合物は、樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(樹 脂-[組立ブロック1])(2g，〜2mmoles)、4-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシベン ズアルデヒド([組立ブロック2])(0.73g，1.5当量)、および4-トリフルオロメチ ルベンジルアミン([組立ブロック3])(3.3g，10当量)から出発し、先の実施例で 説明した化合物と同様にして製造した。50％トリフルオロ酢酸を用いて開裂させ た後、その残渣(1g)を、25％アンモニア水、エタノールおよびジクロロメタンの 混合液(1:9:115)で溶出させるシリカゲル(20g)上のカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。これにより、130mgの表題化合物が得られた。 HPLC-MS(方法A):Rt=9.4min;m/z=522(M+1)． 例697:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エトキシ ]-2-メトキシベンジリデン}ヒドラジド この化合物は、樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(樹 脂-[組立ブロック1])(2g，〜2mmoles)、4-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシベン ズアルデヒド([組立ブロック2])(0.73g，1.5equivs.)および1-ベンジルピペラジ ン([組立ブロック3])(3.3g，10equivs.)から出発し、先の例で説明した化合物と 同様にして製造した。50％トリフルオロ酢酸で開裂させた後、残渣(1.4g)を2-プ ロパノール(50ml)に溶解し、20mlに濃縮した。この混合物を5℃で１時間放置し 、濾過した。母液を真空中で濃縮し、その残渣を、メタノールおよびジクロロメ タンの混合液(1:9)で溶出させるシリカゲル(20g)上のカラムクロマトグラフィー により精製した。これにより、0.98gの表題化合物が得られた。． 例698:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{2-メトキシ-4-[2-(2-フェニルピペリジン-1-イ ル)エトキシ]ベンジリデン}ヒドラジド この化合物は、樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(樹 脂-[組立ブロック1])(2g，〜2mmoles)、4-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシベン ズアルデヒド([組立ブロック2])(0.73g，1.5当量)および2-フェニルピペリジン( [組立ブロック3])(3.0g，10当量)から出発し、先の例で説明した化合物と同様に して製造した。50％トリフルオロ酢酸で開裂させた後、その残渣(1.0g)を、メタ ノールおよびジクロロメタンの混合液(1:13)で溶出させるシリカゲル(28g)上の カラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、0.24gの表題化合物を 得た。 例699:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{3-クロロ-4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリン-2-イル)エトキシ]-5-メトキシベンジリデン}ヒドラジド この化合物は、樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(樹 脂-[組立ブロック1])(2g，〜2mmoles)、4-(2-ブロモエトキシ)-3-クロロ-5-メト キシベンズアルデヒド([組立ブロック2])(0.81g，1.5当量)および1,2,3,4-テト ラヒドロイソキノリン([組立ブロック3])(2.5g，10当量)から出発し、先の例で 説明したのと同様にして製造した。50％トリフルオロ酢酸で開裂させた後、その 残渣(1.0g)を、25％アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン（1:9:90） の混合液15mlに溶解し、メタノールおよびジクロロメタンの混合液(1:12)で溶出 させるシリカゲル(25g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これに より、0.11gの表題化合物が得られた。 例700:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{6-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2- イル)エトキシ]-5-メトキシbiフェニル-3-イルメチレン}ヒドラジド この化合物は、樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(樹 脂-[組立ブロック1])(2g，〜2mmoles)、4-(2-ブロモエトキシ)-3-メトキシ-5-フ ェニルベンズアルデヒド([組立ブロック2])(0.93g，1.5当量)および1,2,3,4-テ トラヒドロイソキノリン([組立ブロック3])(2.5g，10当量)から出発し、先の例 で説明した化合物と同様にして製造した。50％トリフルオロ酢酸で開裂させた後 、その残渣を、25％アンモニア水、メタノールおよびジクロロメタン(1:9:90)の 混合液15ml中に溶解し、メタノールおよびジクロロメタン(1:12)の混合液で溶出 させるシリカゲル(25g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これに より、0.31gの表題化合物が得られた。 例701:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3,5-ジブロモ-4-{2-[4-(4-クロロフェニル)ピ ペラジン-1-イル]-エトキシ}ベンジリデン)ヒドラジド 4-(2-ブロモエトキシ)-3,5-ジブロモベンズアルデヒド([組立ブロック2])のDM F(0.6M，1mL)中溶液を、樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラ ジド(樹脂-[組立ブロック1])(0.05mmoles)に加え、続いてトリエチルオルト蟻酸 エステルを加え、その混合物を室温で15時間震盪した。この樹脂をDMF(1.5mL， ３回)中、CH2Cl2(15mL，２回)中、およびNMP(1.5mL，２回)中で繰り返し５分間 膨潤させ、濾過した。得られた樹脂(樹脂-[組立ブロック1][組立ブロック2])を1 -(4-クロロフェニル)ピペラジン(0.4M，１mL)に加え、ヨウ化カリウムのNMP(0.0 8M，0.5mL)中溶液を加え、その混合物を室温で16時間震盪した。この樹脂を、DM F(1.5mL，３回)中およびCH2Cl2(1.5mL，６回)中で繰り返し２分間膨潤させ、濾 過した。 CH2Cl2(1.5mL)中の50％トリフルオロ酢酸溶液と共に室温で１時間震盪するこ とによって化合物を樹脂から開裂させた。この混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl2(0 .5mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2抽出液を真空中で濃縮した。その残渣をメ タノール(1mL)中に溶解し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールおよびCH2Cl2( 1mL)の混合液に溶解し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。 HPLC-MS(方法B):Rt=15.02min;m/z=671． 例702〜例791: 以下の90種類の化合物を、先の例と同様に、合成機の動作を制御する下記のCh emFileを用いたAdvanced Chem Tech Model 384 HTS上で、個々の目的物質 として平行に製造した。 更に、上記で列記した組立ブロック（[組立ブロック1],[組立ブロック2]およ び[組立ブロック3]）の全ての可能な組み合わせによる化合物ライブラリーを、 先の例と同様に、合成機の動作を制御する下記のChemFileを用いたAdvanced Che m Tech Model 384 HTS上で、個々の目的物質として平行に製造した。これらの加 藤物は全て、夫々のウエルの中に存在することが期待される。 樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（樹脂-[組立ブロ ック1]）は、装置を初期化する前に、合成機のウエルの中に等しく分配される。 分注シーケンスファイル C:\ACT13_28\R3-A.DSP、C:\ACT13_28\R3-B.DSP、C: \ACT 13_28\R3-C.DSPおよびC:\ACT13_28\R3-D.DSPは、夫々が95ウエルを含む合 成機の４つの反応ブロックの中へのアミン類の組み合わせ添加を制御するサブル ーチンである。 下記の化合物を含むライブラリーを合成し、これらの生成物をHPLC-MS(分子量 ＆保持時間)で特徴付けした。 例792:3- アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2- イル)エトキシ]-2-メトキシベンジリデン}ヒドラジド 上記4-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド(16.8g，65mmol)([組 立ブロック2])をアセトン（300ml）に溶解し、炭酸カリウム(44.9g，0.33mol)、 ヨウ化カリウム(2g)を添加し、次いで1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(9.07g ，72mmol)を添加した。得られた混合物を還流温度で16時間激しく撹拌した。冷 却後、その混合物を濾過し、無機沈澱物をアセトン（100ml）で洗った。一つに 合わせたアセトン濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（50ml）に溶解し 、水(2x20ml)、飽和塩化ナトリウム（20ml）で洗い、MgSO4上で乾燥させ、真空 中で濃縮した。残渣（23g）をシリカゲル（400g）カラムクロマトグラフィーで 、まず酢酸エチルおよびヘプタンの混合液(1:1，２リットル)、次いで酢酸エチ ルおよびヘプタンの混合液（2:1，５リットル）で溶出して精製し、12g（60％） の4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)エトキシ]-2-メトキシベン ズアルデヒドを固形物として得た。M.p.:69-71℃。 C19H21NO3.0.25H2Oの計算値:Ｃ,72.24％;Ｈ,6.86％;Ｎ,4.43％． 実測値:Ｃ,72.79％;Ｈ,6.86％;Ｎ,4.46％;Ｃ,72.65％;Ｈ,6.88％;Ｎ,4. 47％． メチル3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート（5.0g，30mmol）をエタノール（5 0ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（4.4ml，90mmol）を添加し、得られた混合 物を還流温度で16時間加熱した。冷却後その混合物を濾過し、固形物をエタノー ルで洗って、乾燥後、1.4g(28％)の3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド を固形物として得た。M.p.:242-243℃。 C7H9N3O2の計算値:Ｃ,50.30％;Ｈ,5.43％;N,25.14％． 実測値:Ｃ,50.27％;Ｈ,5.46％;Ｎ,24.35％;Ｃ,50.41％;Ｈ,5.47％;Ｎ,2 4.38％． 上記3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（50mg，0.3mmol）および上記 4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)エトキシ]-2-メトキシベンズ アルデヒド（93mg,0.3mmol）を2-プロパノール（4ml）に溶解し、その混合物を 還流温度で16時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を2-プロパノール（ 2x４ml）で洗い、吸引により乾燥させて、66mg(48％)の表題化合物を固形物とし て得た。M.p.:162-164℃。 HPLC-MS(方法B):Rt=6.50minutes.m/z=461． 例793:3- アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-3,5-ジメ トキシベンジリデン]-ヒドラジド シリンガアルデヒド(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド)(10.2g ，55mmol)をDMF(45ml)に溶解し、4-イソプロピルベンジルクロリド(9.7g，55mmo l)および炭酸カリウム(11.5g)を連続して添加した。得られた混合物を60℃で16 時間加熱した。冷却後、その混合物を水（150ml）と酢酸エチル（3x100ml）との 間に分画した。一つに合わせた有機抽出物を、水(100ml)、飽和NaCl(100ml)で洗 い、乾燥させ(MgSO4)、活性炭で処理し、濾過し、真空中で濃縮して、15g(100％ )の4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドを油状 物として得た。 上記3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（50mg，0.3mmol）および上記 4-(4-イソプロピルベンジルオキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド（93mg，0 .3mmol）を2-プロパノール（4ml）に溶解し、その混合物を還流温度で16時 間加熱した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を2-プロパノール（2x4ml）で洗い 、吸引により乾燥させて、144mg(100％)の表題化合物を固形物として得た。 Mp.:174-175℃。 HPLC-MS(方法B):Rt=10.40minutes.m/z=464． 例794:(R)-2-{4-[(3- アミノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシ フェノキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド (R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン（5g，28mmol）をジクロロメタン（1 0ml）に溶解した。この溶液に、ブロモアセチルクロリド（4.55g，28mmol）のジ クロロメタン（5ml）溶液を室温で添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し た。その混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗い、真空中で乾燥させて、6.8g（ 72％）の(3R)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-ブロモアセトアミド塩酸塩 を固形物として得、これを直接次のステップに使用した。 4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（2.05g，13mmol）をDMF（7ml）に 溶解し、炭酸カリウム（6.2g，45mmol）を添加し、次いで上記(3R)-N-(1-ベンジ ルピロリジン-3-イル)-2-ブロモアセトアミド塩酸塩（3.0g，９mmol）のDMF（16 ml）懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次にその混合 物を水（100ml）と酢酸エチル（30ml）との間に分画した。水相を酢酸エチル（2 x20ml）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（3x15ml） で洗い、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結 晶化して、2.11g(64％)(R)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミル-3 -メトキシフェノキシ)アセトアミドを固形物として得た。M.p.:98-101℃。 C21H24N2O4.0.5H2Oの計算値: Ｃ,66.83％:Ｈ,6.68％;Ｎ,7.42％． 実測値: Ｃ,67.15％;Ｈ,6.57％;Ｎ,7.75％; Ｃ,66.96％;Ｈ,6.57％;Ｎ,7.77％． 上記3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（50mg，0.3mmol）および上記 (R)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ) アセトアミド（110mg，0.3mmol）を2-プロパノール（4ml）に溶解し、その混合 物を還流温度で16時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を2-プロパノー ル（2x3ml)で洗い、吸引により乾燥させて、109mg(70％)の表題化合物を固形物 として得た。M.p.:157-160℃。 HPLC-MS(方法B):Rt=3.10minutes.m/z=518． 例795:(R)-2-{4-[(3- アミノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチル-1- イルオキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド 4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド（2.32g，13mmol）をDMF（7ml）に溶解し、 炭酸カリウム（6.2g，45mmol）を添加し、次いで、上記(3R)-N-(1-ベンジルピロ リジン-3-イル)-2-ブロモアセトアミド塩酸塩（3.0g，９mmol）のDMF（16ml）懸 濁液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次にその混合物を水 （100ml）と酢酸エチル（30ml）との間に分画した。水相を酢酸エチル（2x20ml ）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（3x15ml）で洗い 、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（110g）カラムクロ マトグラフィーで、酢酸エチルで溶出して精製し、1.7g（49％）(R)-N-(1-ベン ジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミルナフチル-1-イルオキシ)アセトアミドを 固形物として得た。M.p.:105-107℃。 C24H24N2O3.0.25H2Oの計算値: Ｃ,73.36％;Ｈ,6.28％;Ｎ,7.13％． 実測値: Ｃ,73.81％;Ｈ,6.22％;Ｎ,7.11％; Ｃ,73.92％;Ｈ,6.23％;Ｎ,7.11％． 上記3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（50mg，0.3mmol）および上記 (R)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミルナフチル-1-イルオキシ) アセトアミド（116mg，0.3mmol）を2-プロパノール（4ml）に溶解し、その混合 物を還流温度で16時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を2-プロパノー ル（6x2ml）で洗い、吸引により乾燥させて、140mg(87％)の表題化合物を固形物 として得た。M.p.:187-192℃。 HPLC-MS(方法B):Rt=5.72minutes.m/z=538． 例796:(S)-2-{4-[(3- アミノ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-3-メトキシ フェノキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド (S)-(+)-1-ベンジル-3-アミノピロリジン（6g，34mmol）をジクロロメタン（1 2ml）に溶解した。この溶液に、ブロモアセチルクロリド（5.46g，34mmol）のジ クロロメタン（5ml）溶液を室温で添加した。その混合物を室温で16時間撹拌し た。その混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗い、真空中で乾燥させて、7.3g（ 64％）の(3S)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-ブロモアセトアミド塩酸塩 を固形物として得、これを直接次のステップに使用した。 4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（2.39g，16mmol）をDMF（10ml） に溶解し、炭酸カリウム（7.3g，52mmol）を添加し、次いで、上記(3S)-N-(1-ベ ンジルピロリジン-3-イル)-2-ブロモアセトアミド塩酸塩（3.5g，10mmol）のDMF (20ml)懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次にその混 合物を水（100ml）と酢酸エチル（30ml）との間に分画した。水相を酢酸エチル （2x20ml）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（3x15ml ）で洗い、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣（4g）をジエチルエーテ ルとヘプタンとの混合液から結晶化し、濾過し、真空中で乾燥させて、2.7g(71 ％)(S)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキ シ)アセトアミドを固形物として得た。M.p.:96-100℃。 C21H24N2O4.0.25H2Oの計算値: Ｃ,67.63％;Ｈ,6.62％;Ｎ,7.51％． 実測値: Ｃ,67.35％;Ｈ,6.61％;Ｎ,7.85％; Ｃ,67.24％;Ｈ,6.59％;Ｎ,7.82％． 上記3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（50mg，0.3mmol）および上記 (S)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ) アセトアミド（110mg，0.3mmol）を2-プロパノール（4ml）に溶解し、その混合 物を還流温度で16時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を2-プロパノー ル（6x2ml）で洗い、吸引により乾燥させて、109mg(70％)の表題化合物を固形物 として得た。M.p.:139-141℃。 HPLC-MS(方法B):Rt=3.15minutes.m/z=518． 例797:(S)-2-{4-[(3- アミノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチル-1- イルオキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド 4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド（2.71g，16mmol）をDMF（10ml）に溶解し 、炭酸カリウム（7.25g，52mmol）を添加し、次いで、上記(3S)-N-(1-ベンジル ピロリジン-3-イル)-2-ブロモアセトアミド塩酸塩（3.0g，10mmol）のDMF（20ml ）懸濁液を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次にその混合物 を水（100ml）と酢酸エチル（30ml）との間に分画した。水相を酢酸エチル（2x2 0ml）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（3x15ml）で 洗い、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣（4g）をシリカゲル（110g） カラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルで溶出して精製し、油状物（2g）を得 、これをジエチルエーテルとヘプタンとの混合液から結晶化して、1.8g（45％） (S)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミルナフチル-1-イルオキシ) アセトアミドを固形物として得た。M.p.:96-97℃。 C24H24N2O3.0.25H2Oの計算値: Ｃ,73.36％;Ｈ,6.28％;Ｎ,7.13％． 実測値 Ｃ,73.58％;Ｈ,6.28％;Ｎ,7.05％; Ｃ,73.55％;Ｈ,6.27％;Ｎ,7.03％． 上記3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（50mg，0.3mmol）および上記 (S)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホルミルナフチル-1-イルオキシ) アセトアミド（116mg，0.3mmol）を2-プロパノール（4ml）に溶解し、その混合 物を還流温度で16時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、沈澱を2-プロパノー ル（3x3ml）で洗い、吸引により乾燥させて、143mg(89％)の表題化合物を固形物 として得た。M.p.:192-193℃。 HPLC-MS(方法B):Rt=5.18minutes.m/z=538． 例798:(S)-2-{4-[(3- フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチル-1 -イルオキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド この化合物を、樹脂に結合した3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド （上述された樹脂に結合した3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドと同様 に調製されたもの）を用いて固相上で調製した。従って、メチル3-フルオロ-4- ヒドロキシベンゾエートを樹脂に結合させた。メチルエステルの加水分解(aq.Li OH、ジオキサン、60℃)、次いでヒドラジンとの反応（PyBOP，ヒドラジン，DMF ）により、樹脂に結合した3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドを得た 。 樹脂に結合した3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（1g，0.94 mmol）を、DMF(10ml)中で30分間膨潤させ、濾過した。この操作をもう１回繰り 返した。DMF（4ml）および上記(S)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホ ルミルナフチル-1-イルオキシ)アセトアミド（0.4g，0.94mmol）を添加し、次い でトリエチルオルトホルメート（1.5ml）を添加し、得られた混合物を室温で16 時間撹拌した。その混合物を濾過し、樹脂をDMF(5x4ml)、そしてジクロロメタン （5x4ml）で連続的に洗った。その化合物を、ジクロロメタン（6ml）中50％ TFA を添加し室温で１時間撹拌することにより、樹脂から分割した。濾過し、次いで メタノールとジクロロメタンとの混合液(4:6)（2x4ml）で樹脂を抽出し、次いで ジクロロメタン（4ml）で抽出した。一つに合わせた濾液を真空中で濃縮し、ウ ェットメタノール、ジクロロメタン、メタノール、そしてジクロロメタンで連続 的にストリッピングした。残渣（0.39g）をシリカゲル（40g）カラムクロマトグ ラフィーで、まずジクロロメタン、エタノールおよび25％ aq.アンモニアの混合 液(90:9:1)、そして(85:13.5:1.5)、最後に(80:18:2)で溶出することにより精製 した。純粋なフラクションをプールし、真空中で濃縮して、0.15gの表題化合物 を得た。 HPLC-MS(方法B):Rt=8.82minutes.m/z=541． C31H29N4O4F.0.25CH2Cl2の計算値: Ｃ,66.81％;Ｈ,5.29％;Ｎ,9.97％． 実測値:Ｃ,67.30％;Ｈ,5.48％;Ｎ,10.03％; Ｃ,67.33％;Ｈ,5.49％;Ｎ,10.02％． 例799:(R)-2-{4-[(3- フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフチル-1 -イルオキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド この化合物を、樹脂に結合した3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド （1g，0.94mmol）および上記(R)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホル ミルナフチル-1-イルオキシ)アセトアミド（0.4g，0.94mmol）を出発材料として 前述の例に記載したとおりに調製した。樹脂から分割後、この化合物をカラムク ロマトグラフィーにより精製して、0.14gの表題化合物を得た。 HPLC-MS(方法B):Rt=9.02minutes.m/z=541． C31H29N4O4F.0.25CH2Cl2の計算値 Ｃ,66.81％;Ｈ,5.29％;Ｎ,9.97％． 実測値: Ｃ,66.77％;Ｈ,5.46％;Ｎ,10.02％; Ｃ,67.14％;Ｈ,5.42％;Ｎ,9.97％． 例800:(S)-2-{4-[(3- フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキ シフェノキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド この化合物を、樹脂に結合した3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド （1g，0.94mmol）および上記(S)-N-(1-ベンジルビロリジン-3-イル)-2-(4-ホル ミ ル-3-メトキシフェノキシ)アセトアミド（0.4g，0.94mmol）を出発材料として前 述の例に記載したとおりに調製した。樹脂から分割後、この化合物をカラムクロ マトグラフィーにより精製して、0.13gの表題化合物を得た。 HPLC-MS(方法B):Rt=3.68minutes.m/z=521． C28H29N4O5F.O.25CH2Cl2の計算値: Ｃ,6263％;Ｈ,5.49％;Ｎ,10.34％ 実測値: Ｃ,62.92％;Ｈ,5.83％;Ｎ,10.15％; Ｃ,62.71％;Ｈ,5.81％;Ｎ,10.16％ 例801:(R)-2-{4-[(3- フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-3-メトキ シフェノキシ}-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アセトアミド この化合物を、樹脂に結合した3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド （1g，0.94mmol）および上記(R)-N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-(4-ホル ミル-3-メトキシフェノキシ)アセトアミド（0.4g，0.94mmol）を出発材料として 前述の例に記載したとおりに調製した。樹脂から分割後、この化合物をカラムク ロマトグラフィーにより精製して、0.16gの表題化合物を得た。 HPLC-MS(方法B):Rt=4.18minutes.m/z=521． C28H29N4O5F.0.25CH2Cl2の計算値: Ｃ,6263％;Ｈ,549％;Ｎ,1034％． 実測値: Ｃ,62.65％;Ｈ,5.73％;Ｎ,10.31％; Ｃ,62.84％;Ｈ,5.81％;Ｎ,10.30％． 例802:3- フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸{4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン- 2-イル)エトキシ]-2-メトキシベンジリデン}ヒドラジド この化合物を、樹脂に結合した3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド （1g，0.94mmol）および上記4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル) エトキシ]-2-メトキシベンズアルデヒド（0.4g，0.94mmol）を出発材料として前 述の例に記載したとおりに調製した。樹脂から分割後、この化合物をカラムクロ マトグラフィーにより精製して、0.13gの表題化合物を得た。 例803:3- クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸{4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2 -イル)-エトキシ]-8-メトキシ-ナフタレン-1-イルメチレン}ヒドラジド 4-ヒドロキシ-8-メトキシナフタレン-1-カルボアルデヒド(1g，５mmol)をDMF( 15mL)に溶解した。この混合物へ、炭酸カリウム(3.4g，25mmol)および1,2-ジブ ロモエタン(4mL，50mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。 水(150mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3x90mL)により抽出した。合 わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム(100mL)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、 真空中で蒸発させ、1.13g(74％)の4-(2-ブロモエトキシ)-8-メトキシナフタレン -1-カルボアルデヒドが得られた。 上記樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(2g，1.8mmol)をDMF( 25mL)中で30分間膨潤させ、上記4-(2-ブロモエトキシ)-8-メトキシナフタレン-1 -カルボアルデヒド(1.7g，5.4mmol)、その後、トリエチルオルソホルメートを添 加し(1.2mL)、得られた混合物を室温で16時間振騰した。混合物を濾過し、樹脂 をDMF（3x25mL)，ジクロロメタン(4x25mL)およびN-メチルピロリジン-2-オン(NM P)(2x25mL)により連続的に洗浄した。NMP(25mL)、その後、ヨウ化カリウム(0.6g )および1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン(2.25mL，18mmol)を添加し、得られ た混合物を室温で16時間振騰した。混合物を濾過し、樹脂を、NMP(2x25mL)およ びジクロロメタン(6x25mL)により連続的に洗浄した。ジクロロメタン(30mL)中の 50％TFAの添加および室温での１時間の振騰により、化合物が樹脂より回裂した 。濾過の後、樹脂をジクロロメタン(2x30mL)で抽出した後、合わせたろ液を真空 中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(80mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(100mL) に分配した。水相を酢酸エチル(2x80mL)により抽出し、合わせた有機抽出物を乾 燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。ジクロロメタンおよびメタノール(9:1)の混合 物で溶出するシリカゲル(200mL)上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精 製した。これにより、217mgの表題化合物が得られた。 HPLC-MS(方法A):Rt=9.14分.m/z=530．例804から824についての一般的手法: 次の式に従い、化合物は単一の物として調製され、 樹脂―［組立ブロック１］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］ 同時に脱保護され(必要な場合)、ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸によ り樹脂から解裂し、次の式の所望の化合物が個々の物として得られた ［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］ 次の化合物は、固体支持体上で平行合成により単一の物として調製された。樹 脂-[組立ブロック1]および[組立ブロック2]の固定の調製は、手動で行われる一 方で、[組立ブロック3]の固定および樹脂からの解裂は、Advanced Chem Tech Mo del 496 HTS上で数回の動作により行われた。 出発樹脂である、樹脂-[組立ブロック1]は、上述の通り調製された。 用いられた樹脂は、Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂であり、置換容量 は、0.9mmol/gであった。 全ての化合物は、次の式に従う樹脂-[組立ブロック1]への順列組み合わせ様式 による[組立ブロック2]および[組立ブロック3]の固定に基づき、これらは、一般 式IIに含まれる: 式中、R8,R9,R14,R15および は、式Iで規定した通りである。 ここで樹脂-[組立ブロック1]として示される次の樹脂が用いられた: 次のビルディングブロックが用いられた:[ 組立ブロック2]: [ 組立ブロック3]: 樹脂-[組立ブロック1]の調製: この樹脂は、上述のようにして調製された。[ 組立ブロック2]の調製: (4-ホルミル-3-メトキシフェニル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエ ステル: メチル4-アミノ-2-メトキシベンゾエート(14.7g，7.3mmol)およびFmoc-Osu(26 .1g，77.3mmol)を、アセトニトリルおよび水(1:1，320mL)の混合物中で還流下に 16時間撹拌した。反応混合物を体積が半分になるまで濃縮し、濾過により沈殿を 分離した。分離した固形物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、0.4N塩酸(200mL),0.2 N塩酸(200mL)，水(200mL)および塩化ナトリウム20％飽和溶液(200mL)により洗浄 した。乾燥後(硫酸マグネシウム)、有機層を真空中で濃縮し、固形残渣をメタノ ールにより洗浄し、乾燥した。 粗生成物(12g)を窒素雰囲気下にジクロロメタン(1L)に溶解し、水素化アルミ ニウムジイソブチル(90mL，1.2Mトルエン中)の溶液に0〜5℃で滴下した。反応混 合物を20℃で16時間撹拌し、0〜5℃において水(58mL)を滴下することにより反応 停止した。反応混合物を20℃で３時間撹拌し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し た。粗生成物(6.8g)をジクロロメタン(400mL)中に懸濁し、二酸化マンガン(15.6 g，180mmol)を添加した。混合物を16時間、20℃において撹拌し、濾過した。ろ 液を真空中で濃縮し、表題化合物5.1gが得られた。 m.p.187-188℃ HPLC-MS(METHODA):Rt=15.1分,m/z=374． 微小分析: 計算値: Ｃ,73.98;Ｈ,5.13;Ｎ,3.75％ 実測値: Ｃ,73.44;Ｈ,5.20;Ｎ,356％ (4-ホルミル-2-メトキシフェニル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエ ステル: チオニルクロリドチオ(12.8g，108mmol)をメタノール(250mL)中の4-アミノ-3- メトキシ安息香酸(12.3g，72mmol)の氷冷懸濁液に滴下添加した。反応混合物を2 0℃で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。酢酸エチル(250mL)および炭酸水素ナト リウムの飽和溶液(150mL)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で 洗浄し(2x50mL)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。粗生成物(12. 5g)およびFmoc-Osu(28g，83mmol)を、アセトニトリルおよび水の混合物(1:l，24 0mL)中、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を半分の体積に濃縮した。酢酸エチ ル(200mL)を0.4N塩酸(150mL)と一緒に添加した。有機相を0.2N塩酸(100mL)，水( 100mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(2x100mL)で洗浄した。乾燥後(硫酸マグネ シウム)、有機相を真空中で濃縮し、残さをメタノールから結晶化し、乾燥した 。 m.p.96-98℃ HPLC(方法1)Rt=32.4分 微細分析: 計算値:Ｃ,71.45;Ｈ,5.25;Ｎ,3.47％ 実測値:Ｃ,71.32;Ｈ,5.24;Ｎ,3.41％ 生成物(12g，29.7mmol)を窒素雰囲気下にジクロロメタン(800mL)に溶解し、水 素化アルミニウムジイソブチル溶液(90mL，1.2Mトルエン中)を0〜5℃で滴下した 。反応混合物を200℃で16時間撹拌し、0〜5℃の水(58mL)を滴下添加することに より反応を停止した。反応混合物を20℃で３時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空 中で濃縮し、5.5gの生成物(m.p.169〜171℃)が得られた。生成物(5.5g)をジクロ ロメタン(325mL)中に懸濁し、二酸化マンガン(12.8g，148mmol)を添加した。混 合物を16時間、20℃で撹拌し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、表題化合物3. 5gが得られた。酢酸エチルからの再結晶。 mp.150-152℃ HPLC(方法1)Rt=30.6分 微細分析: 計算値:Ｃ,73.98;Ｈ,5.13;Ｎ,3.75％ 実測値:Ｃ,73.54;Ｈ,5.18;Ｎ,3.65％ 3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸9H- フルオレン-9-イルメチルエステル:4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル1アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸メ チルエステル: チオニルクロリド(19.4g，163mmol)をメタノール(200mL)中の4-アミノサリチ ル酸の氷冷水溶液(10.0g，65.3mmol)へ滴下添加した。この後、反応混合物を650 ℃で６日間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をアセトニトリル および水の混合物(1:1，220mL)に溶解した。Fmoc-Osu(22.0g，65.3mmol)を添加 し、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で100mLに濃縮し 、水(50mL)および酢酸エチル(250mL)を添加した。有機相を分離し、水(2x50mL), 塩化ナトリウムの飽和溶液(2x50mL)により洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、 真空中で濃縮した。 残さをシリカ上で、溶離液として酢酸エチルおよびn-ヘプタン(1:2)を用いて 精製した。生成物をメタノールから再結晶し、4-(9H-フルオレン-9-イルメトキ シカルボニルアミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが得られた。 m.p.156-9℃ HPLC(方法1)Rt=31.7分 微細分析: 計算値:Ｃ,70.94;Ｈ,4.92;Ｎ,3.60％ 実測値:Ｃ,70.73;Ｈ,4.98;Ｎ,3.37％ 4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル1アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(4.36g，11.2mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解し、イ ミダゾール(1.92g，28mmol)を添加した。ジメチルホルムアミド(10mL)中に溶解 したtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.09g，13.4mmol)を滴下添加し、反応 混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水中(160mL)に注ぎ、酢酸エチル( 4x50mL)により抽出した。回収した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(4x50mL)で 洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。残さを、溶離液として 酢酸エチルおよびn-ヘプタン(15:85)を用いるシリカ上で精製した。生成物(3.10 g，6.15mmol)を窒素雰囲気下にジクロロメタン(200mL)に溶解した。水素化アル ミニウムジイソブチル(18.5mL，1.2Mトルエン中)を0〜5℃で滴下添加した。混合 物を20℃で3.5時間撹拌し、0〜5℃の水の滴下添加により反応を停止した。20℃ において2.5時間後、混合物を過し、ろ液を真空中で濃縮した。残さを、溶離液 として酢酸エチルおよびn-ヘプタン(1:3)を用いて、シリカ上で精製した。分離 した生成物(2.40g)ジクロロメタン(120mL)中に溶解し、二酸化マンガン(4.39g， 50.5mmol)を添加した。混合物を0℃で16時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空中で 濃縮し、残さを、酢酸エチルおよびn-ヘプタン(15:85)を溶離液として用いるシ リカ上で精製し、1.0gの表題化合物が得られた。 HPLC(方法1)Rt=30.7分および36.8分 (5-ホルミル-2-メトキシフェニル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエ ステル: チオニルクロリド(10.3g，85mmol)をメタノール(180mL)中の3-アミノ-4-メト キシ安息香酸(9.48g，56.7mmol)の氷冷懸濁液に滴下添加した。反応混合物20℃ で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。酢酸エチル(100mL)および炭酸水素ナトリ ウムの飽和溶液(100mL)を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2x 40mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮した。粗生 成物(7.7g)およびFmoc-Osu(12.9g，38.2mmol)をアセトニトリルおよび水(1:1，7 5mL)の混合物中で、20℃で16時間撹拌し、3.5時間還流した。反応混合物を半分 の体積に濃縮し、混合物をろ過することにより沈殿を分離し、15gの中間粗生成 物が得られた。 生成物(5g，12mmol)を、窒素雰囲気下にジクロロメタン(400mL)に溶解し、水 素化アルミニウムジイソブチルの溶液(38mL，1.2Mトルエン中)を0〜5℃で滴下添 加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、0〜5℃で水(23mL)の滴下添加により 反応を停止した。反応混合物を20℃で1.5時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空中 で濃縮し、4.9gの中間生成物が得られた。生成物(4.9g)をジクロロメタン(180mL )に懸濁し、二酸化マンガン(11.2g，129mmol)を添加した。混合物16時間、20℃ で撹拌し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、4.3gの粗生成物が得られ、これを 、溶離液として酢酸エチルおよびn-ヘプタン(3:7)として用いるシリカ(150g)上 で精製し、1.9gの表題化合物が得られた。 m.p.139-142℃ HPLC(方法1)Rt=29.8分 微細分析: 計算値:Ｃ,73.98;Ｈ,5.13;Ｎ,3.75％ 実測値:Ｃ,73.45;Ｈ,5.17;Ｎ,3.72％例804: N-(4-[3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェニ ル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)アセトアミド 工程1:樹脂[組立ブロック1]へのアルデヒド[組立ブロック2]の結合 樹脂0.75g(3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドをロードしたWang樹 脂)をジメチルホルムアミド(6mL)中で30分間膨潤させ、排出した。ジメチルホル ムアミド(3mL)中に溶解したアルデヒド(4-ホルミル-3-メトキシフェニル)カルバ ミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル,0.5g,1.36mmol)を添加し、次いで 、トリエチルオルソホルメート(1.5mL)を添加した。混合物を15時間20℃で振騰 し、排出した。樹脂をジメチルホルムアミド(5x4mL)、ジクロロメタン(5x4mL)お よびジメチルホルムアミド(5x4mL)で洗浄した。アルデヒドの結合を２回繰り返 した。 工程2:アニリンの脱保護 樹脂をジメチルホルムアミド(5mL)中で膨潤させ、ピペリジンを添加した(1.25 mL)。３０分間の振騰の後、樹脂を排出し、ジメチルホルムアミド(5x4mL),N-メ チルピロリジノン(5x4mL)およびジメチルホルムアミド(5x4mL)で洗浄した。 工程3:樹脂[組立ブロック1][組立ブロック2]への酸[組立ブロック3]の結合 樹脂[組立ブロック1][組立ブロック2]をジメチルホルムアミド(2.5mL)中で膨 潤させ、酸(4-トリフルオロメトキシ)フェノキシ酢酸(0.64g，2.7mmol)をジイソ プロピルカルボジイミド(0.21mL)と一緒に添加した。５分の振騰の後、ジメチル アミノピリジン(0.34mL)を添加し、混合物を３時間振騰し、排出した。樹脂をジ メチルホルムアミド(5x4mL)、ジクロロメタン(5x4mL)およびジメチルホルムアミ ド(5x4mL)で洗浄した。 酸の結合を２回繰り返したが、この繰り返しのために１６時間の反応時間を伴 った。 工程4:樹脂からの解裂 樹脂をジクロロメタン(2.5mL)中で膨潤させ、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を添加 した。１時間の振騰の後、樹脂を排出した。溶離液を回収し、真空下に濃縮した 。樹脂をメタノールから結晶化し、表題の化合物0.2gが得られた。 m.p.235-236.5℃ HPLC-MS(方法A)Rt=13.5分m/z=538 微細分析: 計算値: Ｃ,53.59;Ｈ,3.56;Ｎ,7.81％ 実測値: Ｃ,53.57;Ｈ,3.58;Ｎ,7.51％ さらに、上掲の組立ブロック([組立ブロック1][組立ブロック2]および[組立ブ ロック3])のすべての可能な順列組み合わせの化合物のライブラリーを、次のChe mFileを用いて合成機の操作を制御し、Advanced Chem Tech Model 384 HTS上で 、先の例と同様に個々の物質として平行に調製した。全ての化合物は、対応する ウエル中に存在することが期待された。 ４種の[組立ブロック2]アルデヒド、(4-ホルミル-3-メトキシフェニル)カルバ ミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル、(4-ホルミル-2-メトキシフェニル )カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル、3-(tert-ブチルジメチル シラニルオキシ)-4-ホルミルフェニル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチ ルエステルおよび(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)カルバミン酸9H-フルオレン -9-イルメチルエステルを、上の例の工程１に記載したものと同じ手順を用いて 、樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(樹脂-[組立ブロック1]) の４種のバッチへ個々に結合させた。引き続き、アニリノ基のFmoc脱保護を上の 例２に記載されるように行った。 このようにして調製した４種の異なる樹脂[組立ブロック1][組立ブロック2]の 例を、装置を始動する前に、合成機のウエル中に等しく分配した。上述した[組 立ブロック3]の固定の配列を、４タイプの樹脂[組立ブロック1][組立ブロック2] を用いて完全な順列組み合わせの様式で、上記例の工程３に記載される一般的手 順を用いて行った。最後の解裂を、上記例の工程４に記載される一般的手順を用 いて行った。この解裂工程中、酸感受性保護基の脱保護も行った。これらの２つ の工程３および４は、装置を制御するために次のChem Fileを用いるACT 496 HTS自動化合成機上で、（数回の動作により）行った。 Dispense sequence files C:＼act＼ACID1-36.DSPは、合成機中の各々９６ウ エルを有する４種の反応ブロックへのアミンの順列組み合わせの添加を制御する サブルーチンである。 このライブラリーからの化合物の例は、HPLC-MS(分子質量および保持時間)に より特徴付けられ、以下のものが含まれる：例805: キノリン-2-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチ ル]-3-メトキシフェニル}アミド m.p.236-238℃ HPLC(方法1)Rt=26.2分例806: N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-2-メトキシフェ ニル}-2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)アセトアミド m.p.216-218℃ HPLC(方法1)Rt=26.6分例807: キノリン-2-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチ ル]-2-メトキシフェニル}アミド m.p.159-162℃ HPLC(方法1)Rt=27.7分例808: N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ニル}-2-(4-クロロフェノキシ)アセトアミド m.p.216-218℃ HPLC-MS(方法A)Rt=13.4分,m/z=488例809 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ニル}-6-メチルニコチンアミド HPLC-MS(方法A)Rt=8.2分,m/z=439例810 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ニル}-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド HPLC-MS(方法A)Rt=13.4分,m/z=506例811 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ニル}-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)アセトアミド HPLC-MS(方法A)Rt=14.3分,m/z=524例812 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ニル}-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド HPLC-MS(方法A)Rt=14.0分,m/z=520例813 :イソキノリン-1-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノ メチル]-3-メトキシフェニル}アミド HPLC-MS(方法A)Rt=13.0分,m/z=475例814 :7- エトキシベンゾフラン-2-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル) ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェニル}アミド HPLC-MS(方法A)Rt=13．3分,m/z=508例815 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ ニル}-2-(トルエン-4-スルホニル)アセトアミド HPLC-MS(方法A)Rt=10.8分,m/z=517例816 :ベンゾフラン-2-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノ メチル]-3-メトキシフェニル}-アミド HPLC-MS(方法A)Rt=12.3分,m/z=465例817 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]3-メトキシフェニ ル}-3-シアノベンズアミド HPLC-MS(方法A)Rt=10.8分,m/z=450例818 :5- クロロ-4-メトキシチオフェン-3-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベン ゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェニル}アミド HPLC-MS(方法A)Rt=9.8分,m/z=495例819 :5- ブロモフラン-2-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾ ノメチル]-3-メトキシフェニル}アミド HPLC-MS(方法A)Rt=11.4分,m/z=494 例820 :2- ベンゾ[b]チエン-3-イル-N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾ ノメチル]-2-メトキシフェニル}アセトアミド HPLC-MS(方法A)Rt=13.4分,m/z=494例821 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-2-メトキシフェ ニル}-2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオンアミド HPLC-MS(方法A)Rt=14.7分,m/z=516例822 :N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-2-メトキシフェ ニル}-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド HPLC-MS(方法A)Rt=14.3分,m/z=518例823 : N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-2-メトキシフェ ニル}-2-フルオロ-3-フェニルアクリルアミド HPLC-MS(方法A)Rt=14.3分,m/z=468例824 :2- ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル) ヒドラゾノメチル]-2-メトキシフェニル}アミド HPLC-MS(方法A)Rt=13.8分,m/z=480 HPLC方法1． RP-HPLC分析を254nmにおけるUV検出およびMerck Hibar LiChrosorbRP-18(5μm )予備充填カラム(Cat．No．50333)であって、１mL/分で溶出されるものを用いて 行った。２つの溶媒システムを用いた： 溶媒システムI:アセトニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸。溶媒システムII: 水中の0.1％トリフルオロ酢酸。 溶媒システム１２０％と溶媒システムII80％を含有する混合物によりカラムを 平衡化した。試料の注入後、溶媒システムII中の溶媒システムＩの２０％から ８０％の勾配を３０分間流した。次いで、勾配を１００％溶媒システムＩに５分 間にわたり展開し、次いで、このシステム１００％によるアイソクラティック溶 出を６分間行った。例825から875の一般的手順: 化合物は、次の式に従い、単一の物質として調製され、 樹脂―［組立ブロック１］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］ 同時に脱保護され、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸により樹脂から 解裂され、次の式に従い、個々の物質として所望の化合物が得られた。 ［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］ 次の化合物は、固体支持体上で平行合成により単一の物質として製造された。 樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2]は、手動により行われる一方で、[組立 ブロック3]の固定および樹脂からの解裂は、Advanced ChemTech Model 384HTS上 で行われた。 出発樹脂である、樹脂-[組立ブロック1]は、上述のように調製された。 用いた樹脂は、Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂であり、置換容量は、 0.9mmol/gであった。 すべての化合物は、樹脂-[組立ブロック1]への[組立ブロック2]および[組立ブ ロック3]の、次の式に従う求核置換反応を用いる順列組み合わせ様式による連続 的な結合に基づき、これらは、一般式IIに含まれる： および式中、R14,R15は、式Ｉで規定したとおりであり、-NR5cR5dは、 式中、R5a,R4a,R4b,c,q,d，およびDは、式Ｉで規定したとおりであるか、または -D'（式中、-D'は、求核剤として反応し得る一級または二級アミンを有する-Dの サブセットとして規定したとおりである。）であり、および-SR5cは、 式中、R4a,R4b,c,q,d，およびDは、式Ｉで規定したとおりであるか、または-D' （式中、-D'は、求核剤として反応し得るチオールを含有する-Dのサブセットと して規定したとおりである。）である。 本明細書において、樹脂-[組立ブロック1]として表される次の樹脂が用いられ た: 次の組立ブロック(組立ブロック)が用いられた:[ 組立ブロック2]: [ 組立ブロック3]: 樹脂-[組立ブロック1]の調製: この樹脂は、上に記載されるようにして調製した。4- ヒドロキシメチルナフトアルデヒド([組立ブロック2])の調製: この化合物の調製は、上に記載した。樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2]の調製: 樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレ ン)ヒドラジドの調製: 樹脂-[組立ブロック1](4g)をDMF(40mL)中に懸濁し、１５分間膨潤させ、次い で、DMF(2x40mL),DCM(3x40mL)およびDMSO(2x40mL)により洗浄した。溶媒を濾過 により除去した。1.488g(8mmol)の4-ヒドロキシメチルナフトアルデヒドを40mL のDMSOに溶解し、これを樹脂に添加し、次いで、4mLの氷酢酸を添加した。懸濁 液を１６時間２５℃で振騰した。樹脂をDMSO(2x40mL),THF(3x40mL),CH3OH(40mL) ,CH2Cl2(40mL),CH3OH(40mL),CH2Cl2(40mL)により連続的に洗浄し、４０℃で１６ 時間、真空中で乾燥し、樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシ メチルナフチルメチレン)ヒドラジドが得られた。例825 :3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルファニ ルメチル)ナフチルメチレン)ヒドラジド 樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレ ン)ヒドラジド(樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2])(2g，〜2mmoles)をCH2C l2(20mL)中で15分間膨潤させ、次いで、CH2Cl2(20mL)を用いて２回洗浄した。8m LのCH2Cl2および8mlのジイソプロピルエチルアミンを連続して添加し、懸濁液を ０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(2mL)をCH2Cl2(6mL)に溶解し、懸濁 液に添加した。混合物を０℃で30分間、次いで、25℃で１時間反応させた。樹脂 を濾過により分離し、CH2Cl2(2x20mL)およびN-メチル-2-ピロリドン(2x20mL)に より洗浄した。1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(0.8g)およびKI(0.4g)を10mL のN-メチル-2-ピロリドンおよび10mLのジメチルスルホキシドの混合物に溶解し 、樹脂に添加した。次いで、4mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合 物を25℃で２日間振騰した。吸引により溶媒を除去し、樹脂をN-メチル-2-ピロ リドン(3x20mL),THF(3x20mL),CH3OH(20mL),CH2Cl2(20mL),CH3OH(20mL),CH2Cl2(4 x20mL)により洗浄した。化合物は、CH2Cl2(20mL)中のトリフルオロ酢酸溶液と共 に１時間２５℃で振騰することにより樹脂から解裂した。混合物を濾過し、樹脂 をアセトニトリル(20mL)により抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮した。 樹脂をCH3OH(10mL)およびアセトニトリル(10mL)の混合物中に溶解し、真空中で 濃縮した。残渣をCH3OH(4mL)により25℃で処理し、灰色がかった白色沈殿が得ら れ、これを濾過により分離した。固形物をCH3OH(3x２mL)により洗浄し、真空中 、40℃で乾燥した。 これにより、275mgの表題の化合物が得られた。 例826: 3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-(イソブチルアミノメチル)ナフチルメチレン )ヒドラジド 樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレ ン)ヒドラジド(樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2])(50mg，〜0.05mmoles) をCH2Cl2(1mL)中で15分間膨潤させ、次いで、CH2Cl2(2x0.5mL)により洗浄した。 0.4mLのCH2Cl2および0.4mL-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加し、懸 濁液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.1mL)をCH2Cl2(0.3mL)に溶 解し、懸濁液に添加した。混合物を０℃で30分間、次いで、25℃で１時間反応さ せた。樹脂を濾過により分離し、CH2Cl2(2x0.5mL)およびDMSO(0.5mL)により洗浄 した。DMSO(0.5mL)を添加し、次いで、50μLイソブチルアミンおよび100μLのジ イソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を25℃で16時間振騰し、濾過し、 DMSO(2x0.5mL),THF(3x0.5mL),CH3OH(0.5mL),CH2Cl2(0.5mL),CH3OH(0.5mL),CH2Cl2 (4x0.5mL)により連続的に洗浄した。CH2Cl2(1mL)中のトリフルオロ酢酸の５０ ％溶液と共に１時間、25℃で振騰することにより化合物が解裂した。混合物を濾 過し、アセトニトリル(1mL).により樹脂を抽出した。合わせた抽出物を真空中で 濃縮した。樹脂をCH3OH(0.5mL)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に溶解し 、真空中で濃縮し、表題の化合物が得られた。 HPLC-MS(方法B):Rt=4.20分,m/z=410(M+1)例804: 3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸((4-(4-トリフルオロメトキシベンジルアミノ) メチル)ナフチルメチレン)ヒドラジド 樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレ ン)ヒドラジド:(樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2])(50mg)を、CH2Cl2およ びN-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)の１：１混合物中で15分間膨潤させ、次いで、 CH2Cl2(3x0.5mL)により洗浄した。CH2Cl2およびジイソプロピルエチルアミンの １：１混合物800μLを樹脂に添加し、これを引き続いて-3℃に冷却した。300μL に溶解した100μLのメタンスルホニルクロリドを添加し、-3℃で30分間、次いで 、25℃で１時間反応させた。樹脂を濾過した後、CH2Cl2(2x１mL)およびN-メチル -2-ピロリドン(2x0.5mL)による洗浄を行った。N-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)お よびジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)中の4-トリフルオロメトキシベンジル アミン(45.8mg，0.24mmol，0.4M)およびKI(10mg，0.06mmol，0.1M)の溶液600μL を添加し、25℃で16時間反応させた。樹脂を濾過により分離し、N-メチル-2-ピ ロリドン(5x0.5mL),THF(3x0.8mL),CH3OH(0.8mL),CH2Cl2(0.8mL),CH3OH(0.8mL)お よびCH2Cl2(3x0.8mL)により、連続して洗浄した。化合物は、１時間、25℃にお いて、CH2Cl2(1mL)中の50％トリフルオロ酢酸と共に振騰することにより樹脂か ら解裂した。混合物を濾過し、アセトニトリル(1mL)により樹脂を抽出した。合 わせた抽出物を真空中で濃縮した。樹脂をCH3OH(0.5mL)およびアセトニトリル(0 .5mL)の混合物に溶解し、真空中で濃縮し、表題の化合物が得られた。 HPLC-MS(方法A):Rt=10.07分;m/z=528(M+1) 例828〜例875: 上掲の組立ブロック([組立ブロック1][組立ブロック2]および[組立ブロック3] )のすべての可能な組み合わせの化合物のライブラリーを、次のChemFileを用い て合成機の操作を制御し、Advanced ChemTech Model 384 HTS上で、先の例と同 様に個々の物質として平行して調製した。全ての化合物は、対応するウエ ル中に存在することが期待された。 樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレ ン)ヒドラジド:(樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2])(50mg)の、CH2Cl2およ びN-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)の１：１混合物中の懸濁液を、装置を始動する 前に合成機中のウエルに等しく分配した。 次のchemfileを呼び出し、次の反応ブロックのウエルを空にした: 次のchemfileを呼び出し、制御した方法で反応ブロックのウエルを空にし、最 終生成物を含有する解裂バイアルへ入れた： Dispense sequence C:＼ACT_1328＼R2-A.DSPは、合成機中の反応ブロックへのア ミンの順列組み合わせの添加を制御するサブルーチンである。 ライブラリーからの化合物の例は、HPLC-MS(分子質量および保持時間)により 特徴付けられ、次の例827から874が含まれる: 例874: 例875: 例876から877についての一般的手順: 化合物は、次の式に従い、単独の物質として調製され、 樹脂―［組立ブロック１］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］―→ 樹脂―［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］―［組立 ブロック４］ 同時に脱保護され、ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸により樹脂から解 裂され、次の式に従い、個々の物質として所望の化合物が得られた。 ［組立ブロック１］―［組立ブロック２］―［組立ブロック３］― ［組立ブロック４］ 次の化合物は、固体支持体上で平行合成により単一の物質として製造された。 樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2]は、手動により行われる一方で、[組立 ブロック3]の固定、[組立ブロック4]の固定および樹脂からの解裂は、Advanced Chem Tech Model 384 HTS上で行われた。 出発樹脂である、樹脂-[組立ブロック1]は、上述のように調製された。 用いた樹脂は、Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂であり、置換容量は、 0.9mmol/gであった。 すべての化合物は、樹脂-[組立ブロック1]への[組立ブロック2]および[組立ブ ロック3]の、次の式に従う求核置換反応を用いる順列組み合わせ様式による連続 する結合と、その後の[組立ブロック4]を結合するアシル化反応に基づき、これ らは、一般式IIに含まれる：式中、R5a,R14,R15は、式Ｉで規定したとおりであり、R5cは、 式中、R4a,R4b,c,q,d,およびDは、式Ｉで規定したとおりであるが、または-D'（ 式中、-D'は、求核剤として反応し得る活性化カルボン酸を有する-Dのサブセッ トとして規定したとおりである。）であり、およびLeaは、クロロ,ブロモ,-ヨー ド,カルボキシレート, 本明細書において、樹脂-[組立ブロック1]として表される次の樹脂が用いられ た: 次の組立ブロック(組立ブロック)が用いられた。:[ 組立ブロック2]: [ 組立ブロック3]: [ 組立ブロック4]: 樹脂-[組立ブロック1]の調製: この樹脂は、上に記載されるようにして調製した。樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2]の調製: この樹脂は、上に記載されるようにして調製した。 例876:N-{4-[(3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]ナフチルメチル} -N-イソブチルプロリンアミド 樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレ ン)ヒドラジド(樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2])(50mg，〜50μmoles)を CH2Cl2(0.5mL)中で15分間膨潤させ、次いで、CH2Cl2(0.5mL)により２回洗浄した 。0.4mLのCH2Cl2および0.4mLのジイソプロピルエチルアミンを連続して添加し、 懸濁液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.1mL)をCH2Cl2(0.3mL)に 溶解し、懸濁液に添加した。混合物を０℃で30分間、次いで、25℃で１時間反応 させた。樹脂を濾過により分離し、CH2Cl2(2x0.5mL)およびDMSO(0.5mL)により洗 浄した。0.5mLのDMSOを樹脂に添加し、次いで、イソブチルアミン(50μL)および ジイソプロピルエチルアミン(100μL)を添加した。混合物を25℃で16時間振騰し た。吸引により溶媒を除去し、樹脂をDMSO(2x0.5mL)およびTHF(3x0.5mL)により 洗浄した。ジイソプロピルカ ルボジイミド(16μL，0.2mmol)をTHF(0.5mL)中のN-tert-ブトキシカルボニル-プ ロリン(46mg，0.21mmol)に添加した。この溶液を25℃で10分間反応させ、次いで 、樹脂に添加した。懸濁液を25℃で16時間振騰し、その後、樹脂を吸引により分 離し、THF(3x0.5mL),DMF(3x0.5mL)THF(3x0.5mL),CH3OH(0.5mL),CH2Cl2(0.5mL),C H3OH(0.5mL),CH2Cl2(4x0.5mL)により洗浄した。１時間25℃において、CH2Cl2(1m L)中のトリフルオロ酢酸50％溶液と共に振騰することにより、樹脂から化合物を 解裂させた。混合物を濾過し、アセトニトリル(1mL)により樹脂を抽出した。合 わせた抽出物を真空下に濃縮した。残渣をCH3OH(0.5mL)およびアセトニトリル(0 .5mL)の混合物に溶解し、真空下に濃縮し、表題の化合物が得られた。 HPLC-MS(方法B):Rt=3.90分;m/z=507(M+1)． 例877:3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸((4-(4-トリフルオロメトキシベンジルアミノ) メチル)ナフチルメチレン)ヒドラジド 樹脂結合3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレ ン)ヒドラジド(樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2])(50mg)を、CH2Cl2およ びN-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)の１：１混合物中で15分間膨潤させ、次いで、 CH2Cl2(3x0.5mL)により洗浄した。CH2Cl2およびジイソプロピルエチルアミンの １：１混合物800μLを樹脂に添加し、これを引き続いて-3℃に冷却した。300μL に溶解した100μLメタンスルホニルクロリドを添加し、-3℃で30分間、次いで、 25℃で１時間反応させた。樹脂を濾過した後、CH2Cl2(2x1mL)およびN-メチル-2- ピロリドン(2x0.5mL)により洗浄した。N-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)およびジ イソプロピルエチルアミン(0.1mL)中の、4-トリフ ルオロメトキシベンジルアミン(45.8mg，0.24mmol，0.4M)およびKI(10mg，0.06m mol，0.1M)の溶液600μLを添加し、25℃で16時間反応させた。樹脂を濾過により 分離し、N-メチル-2-ピロリドン(5x0.5mL)およびTHF(3x0.5mL)により連続的に洗 浄した。THF(480μL)中の酢酸無水物(120μL，130mg，127mmol)の溶液600μLを 樹脂に添加した。混合物を25℃で16時間反応させた。樹脂を濾過し、THF(2x0.8m L),CH3OH(0.8mL),CH2Cl2(0.8mL),CH3OH(0.8mL)およびCH2Cl2(3x0.8mL)により連 続的に洗浄した。１時間25℃においで、CH2Cl2(1mL)中の50％トリフルオロ酢酸 と共に振騰することにより樹脂から化合物を解裂させた。混合物を濾過し、アセ トニトリル(1mL)により樹脂を抽出した。合わせた抽出物を真空下に濃縮した。C H3OH(0.5mL)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物に残渣を再溶解し、真空下に 濃縮し、表題の化合物が得られた。 HPLC-MS(方法B):Rt=6.42分;m/z=492(M+1) 例878〜例881: 上掲の組立ブロック([組立ブロック1][組立ブロック2],[組立ブロック3]およ び[組立ブロック4]として酢酸無水物)のすべての可能な組み合わせの化合物のラ イブラリーを、次のChemFileを用いて合成機の操作を制御し、Advanced Chem Te ch Model 384HTS上で先の例と同様に、個々の物質として平行して調製した。化 合物は、すべて、対応するウエル中に存在することが期待された。 CH2Cl2およびN-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)の１：１混合物中の、樹脂結合3- クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸(4-ヒドロキシメチルナフチルメチレン)ヒドラジ ド(樹脂-[組立ブロック1]-[組立ブロック2])(50mg)の懸濁液を、合成機を始動す る前に、合成機のウエル中に等しく分配した。 次のchemfileを呼び出し、アミンをアシル化した: 次のchemfileを呼び出し、樹脂結合生成物を洗浄した: 次のchemfileを呼び出し、樹脂から生成物を解裂させた: 次のchemfileを呼び出し、反応ブロックのウエルを空にした: 次のchemfileを呼び出し、反応ブロックのウエルを空にし、最終生成物を含有 する解裂バイアルへ制御された方法で入れた： Diispense sequence C:＼ACT_1328￥R2-A.DSPは、合成機中の反応ブロックへ のアミンの順列組み合わせの添加を制御するサブルーチンである。 Dispense sequence C:＼ACT_1328＼R3-A.DSPは、合成機中の反応ブロックへのア シル化剤の順列組み合わせの添加を制御するサブルーチンである。 このライブラリーからの化合物の例は、HPLC-MS（分子質量および保持時間） により特徴付けられ、次の例877から880が含まれる。 ★ 例882:N-{4-[3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾンメチル]-1-ナフチル}メチ ルイソプロピル アミド N-4-ホルミルナフチルメチルイソプロピルアミドの調製: 10mLのDMF中の、4-ブロモメチル-1-ナフトアルデヒドエチレンアセタール(447 mg，1.52mmol)およびNaN3(221mg，3.4mmol)の混合物を100℃まで暖め、30分間撹 拌した。溶液は、オレンジ色に変化した。反応物を濾過し、透明な溶液を濃縮し 、391mgの黄色油状物質が得られた。この油状物質(249mg)をトリフェニルホスフ ィン(260mg，0.99mmol)と一緒に10mLのTHFへ溶解した。反応混合物を一晩放置し 、次いで、水を添加した。ニンヒドリン試験により、アミンの精製が明らかにな った。このアミンを酢酸エチル層へ抽出し、乾燥し、油状物質が得られた。この 油状物質をCH2Cl2に溶解し、EDC,DMAPおよび2-メチルプロピオン酸を添加した。 反応混合物を２日間放置した。酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィーによ り、アミドが得られた。ジエチレンアセタールの脱保護は、THF中の10％ HClに より達成され、表題の化合物(50mg)が得られた。 表題の化合物は、上述したものと同様に調製した。 例883:4-[3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルメチル イソプロピルスルホキシド 4-エチレンアセタール-4-ホルミル-ナフチルメチル イソプロピルチオエーテル: 4-ブロモメチル ナフトアルデヒド エチレンアセタール(232mg，0.79mmol)お よびイソプロピルチオアルコール(0.08mL，0.81mmol)および0.12mLのトリエチル アミンの混合物を室温に12時間放置した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル/ヘ キサン(1/5)により溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、93m gの所望の化合物が淡い根状油状物質として得られた。 4-コニチレンアセタール-ナフチルメチルイソプロピルスルホキシド: -78℃の5mLのジクロロメタン中の上記4-エチレンアセタール-ナフチルメチル イソプロピルオエーテル(79mg，0.27mmol)の混合物、m-クロロ過安息香酸(82mg ，55％純度,0.28mmol)を添加した。反応混合物を１時間40分放置した。次いで、 NaHSO3溶液、その後NaHCO3を添加した。混合物を水およびジクロロメタンにより 抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、酢酸エチルに より溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、56mgの所望の生成 物が油状物質として得られた。 この化合物は、THF中の水性10％ HCl中で１時間加水分解し、対応のアルデヒド が得られた。 4-[3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルメチル イソプロピルスルホキシド:表題の化合物 は、上述したものと同様にして調製した。 例884:4-[3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルメチル イソプロピルスルホン 表題の化合物を同様に調製した。 例885:4-[3- クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]-1-ナフチルメチル イソプロピルスルフィド 表題の化合物を同様に調製した。 本発明のさらなる例は、以下の化合物である。： 例886: 例887: 例888: 例889: 例890: 例891: 例892: 例893: 例894: 以上の説明から、上述の手順を他の出発物質および他の中間体で置き換え、本 発明の全ての化合物を調製し得ることが明らかである。本明細書に開示される方 法は、当業者に明らかであるように、確立された化学的手法に基づくものであり 、従って、本発明の全ての化合物は、以上の開示により広範囲にわたり実施可能 である。 従って、本発明は、その精神または本質的特徴から離脱することなく、他の特 定の形態において具体化し得る。記載される態様は、全ての事項について、説明 のためのみのものとしてみなされ、限定するものとしてみなされるべきではなく 、よって、本発明の範疇は、以上の記載によってではなく、添付の請求の範囲に より規定される。全ての修飾であって、請求の範囲の法的均等の意味および範囲 内にあるものは、請求の範囲内に包含されるべきである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                        Glucagon antagonist / adverse agent [Field of the Invention]   The present invention relates to a drug which acts to counteract the action of glucagon peptide hormone. In particular, non-peptide glucagon antagonists or inverse agonists. [Background of the Invention]   Glucagon is a homeostatic control of blood glucose in conjunction with insulin. It is an important hormonal factor that mediates nodes. Glucagon is mainly used for blood glucose levels. Some cells (mostly hepatocytes) release glucose when the bell drops It works by stimulating The action of glucagon is opposite to that of insulin There is insulin, and cells take up glucose when blood sugar levels rise Stimulate to save with. Glucagon and insulin are both peptide It is Remont.   Glucagon is produced in alpha islet cells and insulin is produced in beta islet cells. Diabetes, a common disorder of glucose metabolism, is characterized by hyperglycemia and is insulin dependent May appear as type I or insulin-independent type II. Type I diabetes Of patients are hyperglucosemic and hypoinsulinamic and are ill with this type of disease. The next treatment is to administer insulin. However, some people with type I diabetes Absolute or relative elevated glucose levels in patients or patients with type II diabetes Has been shown to contribute to hyperglycemic conditions. Healthy animals and I Use selective and specific anti-books in both type 2 and type 2 diabetes animal models Removal of circulating glucagon caused a decrease in blood glucose levels (Brand  et al.,-Di abetologia 37, 985 (1994); Dabetes 43, [suppl 1], 172A (1994); Am . J. Physiol. 269, E469-E477 (1995); diabetes 44 [suppl 1], 134A (1995); Dabe tes 45, 1076 (1996)). These studies show that glucagon suppression or glucagon Neutralizing effect of conventional anti-hyperglucose treatment for diabetes It suggests that it can be a useful aid. The action of glucagon is either an antagonist or To provide an inverse agonist, ie, a substance that inhibits or blocks the glucagon-induced response Therefore, it can be suppressed. This antagonist is essentially a peptide substance or non-peptide It can be a peptide substance. Natural glucagon has 29 amino acids with the following sequence: It is a peptide containing. His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NHTwo.   Glucagon acts by binding and activating its receptor, , The receptor is a member of the family of 7-transmembrane G protein-coupled receptors (Jelinek et al. al. Science 259, 1614, (1993)). This receptor is an adenylate cyclase secondary It functions by activating the messenger system, resulting in increased cAMP levels.   Several publications disclose peptide antagonists. Maybe the most fully characterized Antagonist was Death His1[Glu9] -Glucagonamide (Uns-on t al., Pept. ies 10, 1171 (1989); Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993 )). Other antagonists include, for example, Death His1, Phe6[Glu9] -Glucagonamide (Azizh et  al., Bioorganic & Medicmal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)) or NLeu9, Ala1 1,16 -Glucagonamide (Uns-on tal., J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994) )).   Peptide analogs of peptide hormones are often very potent, Is incomplete as a drug because it is degraded by You. Therefore, non-peptide analogs of the peptide hormone are preferred. Non-peptide Among glucagon antagonists, quinoxaline derivatives (2-styryl-3- [3- (di Methylamino) propylmethylamino] -6,7-dichloroquinoxaline is used in rat liver It has been found to replace glucagon from the gut receptor (Collins, J.L. et al. (1992) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2 (9): 915-918). West, R.R .et al. (1994), WO 94/14426, discloses skyrin, a pair of linked 9, Glucagon antagonists of natural products having 10-anthracenedione groups and their synthetic analogs It discloses use as an antidrug. U.S. Pat. No. 4,359,474 to Anderson, P.L. , 1-f Glucagon antagonist properties of enylpyrazole derivatives are disclosed. Of Barcza, S. U.S. Pat.No.4,374,130 discloses substituted disilacyclohexanes. anes). WO 98/04528 (Bayer Corporation) Disclosed are substituted pyridines and biphenyls as gon antagonists. In addition, WO 97116442 (Merck & Co., Inc.) discloses a relaxed peptide as a glucagon antagonist. Discloses lysyl pyrroles, and WO 98/21957 (Merck & Co., Inc.) Discloses 2,4-diaryl-5-pyridylimidazoles as glucagon antagonists are doing. These glucagon antagonists are structurally different from the compounds of the present invention. I have. [Description of the Invention]   Definition   The following are detailed definitions of terms used to describe the compounds of the present invention.   “Halogen” refers to an atom selected from the group consisting of F, Cl, B and I.   In the present invention, the term “alkyl” refers to a linear or branched or cyclic Saturated or unsaturated having from 1 to 10 carbon atoms (one or more double (Including a bond or triple bond). Follow Alkyl includes, for example, n-octyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, tert-butyl, allyl, propargyl, 2-hexynyl , Cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclooctyl, 4-cyclohexylbutyl and the like are included.   Further non-limiting examples are sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl Tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, bi Nil, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl , 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl 1,1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl Nil, 2,4-heptadienyl, 1-octenyl, 2,4-octadienyl, ethynyl, 1- Propynyl 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3 -Pentynyl, 4- Pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5-hexynyl , 1-heptynyl, 1-octynyl, 2-decynyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexene Senyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 2-cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclohexenylmethyl, 4-cyclo Hexyl-2-butenyl, 4- (1-cyclohexenyl) -vinyl and the like.   The term "lower alkyl" refers to the above-mentioned hydrocarbon moieties having one to six carbon atoms. To taste.   "Aryl" means a directional ring moiety, e.g., phenyl, naphthyl, free. , Thienyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, virazolyl, imidazolyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, oxo Sazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazoli 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, 1-H-tetra Lazol-5-yl, indolyl, quinolyl, quinazolinyl, benzofuryl, ben Zothiophenyl (thianaphthenyl) and the like.   Further non-limiting examples are biphenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, phenyl Luorenyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydrobenzo Furyl, triazolyl, pyranyl, thiadiazinyl, isoindolyl, indazo Ryl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, benzothienyl, ben Zimidazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl , Benzisoxazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinoki Salinyl, naphthyridinyl, buteridinyl, carbazolyl, acridinyl, pyro Linyl, pyrazolinyl, indolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and the like.   The aryl moiety includes, for example, F, Cl, I, and Br; lower alkyl; formyl, a Lower alcohols such as cetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, etc. Canoyl; -OH; -NOTwo; -CN; -COTwoH; -O-lower alkyl; aryl; aryl-lower alkyl -COTwoCHThree; -CONHTwo; -OCHTwoCONHTwo; -NHTwo; -N (CHThree)Two; -SOTwoNHTwo; -OCHFTwo; -CFThree; -OCFThreeAnd the like. Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: even more A non-limiting example is -NH- (C = S) -NHTwoIt is.   Such aryl moieties can also be bridged, for example, -OCHTwoTwo O-forming It may be substituted with a substituent.   “Aryl-lower alkyl” is lower alkyl as defined above substituted with aryl, For example, Means   The aryl group is optionally substituted as described above. [Description of the Invention]   The present invention is directed to selected nitrogen-containing central moieties and general structural features disclosed below. Based on the unexpected finding that distinctive compounds neutralize the effects of glucagon ing.   Accordingly, the present invention is directed to compounds of general formula I, and optical, geometric or isomers thereof. Refers to tautomers (including mixtures thereof), or pharmaceutically acceptable salts thereof. You. here,   R1And RTwoAre independently hydrogen or lower alkyl, or taken together To form a valence bond;   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen or lower alkyl;   n is 0, 1, 2 or 3;   m is 0 or 1;   X is> C = O,> C = S,> C = NRFive or> SOTwoIs;   RFiveIs hydrogen, lower alkyl, aryl. Lower alkyl or -OR6Is;   R6Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   A is And  R7Is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo, -OR11, -NR11R12 , Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -SCFThree, -SOTwoNR11R12, -SR11 , -CHFTwo, -OCHFTwo, -OSOTwoR11, -CONR11R12, -OCHTwoCONR11R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR1 1 R12, -OCOR11, -COTwoR13or-OSOTwoCFThreeIs;   R8And R9Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo, -OR11, -NR11R12, Lower alkyl, aryl, -SCFThree, -SR11, -CHFTwo, -OCHFTwo, -O SOTwoR11, -CONR11R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR13Or -OSOTwo CFThreeOr R8And R9Together, -OCHTwoO- or -OCHTwoCHTwoO-bu Form a ridge;   R11And R12Is independently hydrogen, -COR13, -SOTwoR13, Lower alkyl or aryl Is;   R13Is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl;   RTenIs hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl; B is Or is a valence bond;   R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O (CHTwo)lCFThree, -NOTwo,- OR16, -NR16R17, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -SCFThree, -SR16 , -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17-(CHTwo)lCONR16R17, -O (CHTwo)lCON R16R17,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)lOR16, -O (CHTwo)lOR16,-(CHTwo)lNR16R17 , -O (CHTwo)lNR16R17, -OCOR16, -COTwoR18, -O (CHTwo)lCOTwoR18, -O (CHTwo)lCN, -O (CHTwo)lCl , Or R14And RFifteenAre together -O (CHTwo)lO- or-(CHTwo)l-B Forming a ridge   l is 1,2,3 or 4;   R16And R17Is independently hydrogen, -COR18, -SOTwoR18, Lower alkyl, aryl Is or R16And R17Together form a cyclic alkyl containing 2 to 7 carbon atoms Form a bridge;   R18Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   W is -N = or -CR19=;   Y is -N = or -CR20=;   Z is -N = or -CRtwenty one=;   V is -N = or -CRtwenty two=;   Q is -NRtwenty three-, -O- or -S-;   R19, R20, Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree , -NOTwo, -ORtwenty four, -NRtwenty fourRtwenty five, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -SCFThree, -SRtwenty four, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -O CHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoORtwenty four, -CHTwoNRtwenty fourRtwenty five, -OCORtwenty fourOr -COTwoRtwenty fourOr Or R19And R20, R20And Rtwenty oneOr Rtwenty oneAnd Rtwenty twoTogether -OCHTwoO- Form a bridge;   Rtwenty fourAnd Rtwenty fiveIs independently hydrogen, -COR26, -SOTwoR26, Lower alkyl, aryl Or aryl-lower alkyl;   R26Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   Rtwenty threeIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   K is And where   R3a, R3bR4aAnd R4bIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree , -NOTwo, -OR24a, -NR24aR25a, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl , -SCFThree, -SR24a, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo-OSOTwoCFThree, -CONR24aR25a, -CHTwoCONRtwenty four a R25a, -OCHTwoCONR24aR25a, -CHTwoOR24a, -CHTwoNR24aR25a, -OCOR24aOr -COTwoR24aso Yes;   R24aAnd R25aIs independently hydrogen, -COR26a, -SOTwoR26a, Lower alkyl, ally Or aryl-lower alkyl;   R26aIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   Or R3aAnd R3b, R4aAnd R4b, Or R3aAnd R4bTogether -(CHTwo)l-Form a bridge   i is 1,2,3 or 4;   a, b, c and d are independently 0, 1, 2, 3 or 4;   e, f and p are independently 0 or 1;   q is 0, 1 or 2;   L and M are independently -O-, -S-, -CH = CH-, -C≡C-, -NR5a-,-CHTwoNR5a-,-CO-,-OCO- , -COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SOTwo-,-OSOTwo-,-SOTwoNR5a--NR5aSOTwo-, -NR5aCONR5b-, -CONR5aNR5b-,-NR5aCSNR5b-, -OCONR5b-, -CHTwoCONR5b-,-OCHTwoCO NR5b-,-P (O) (OR5a) O-,-NR5aC (O) O-   R5aAnd R5bIs independently hydrogen, lower alkyl, -OH,-(CHTwo)k-OR6a, -COR6a,-( CHTwo)k-CH (OR6a)Two,-(CHTwo)k-CN,-(CHTwo)k-NR6aR6b, Aryl, aryl-lower Lucil,-(CHTwo)g-COOR43Or-(CHTwo)g-CFThreeIs;   k is 1,2,3 or 4;   R6aAnd R6bIs independently hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower Alkyl;   g is 0, 1, 2, 3, or 4;   R43Is hydrogen or lower alkyl;   G ’is -OCHTwoCO-,-CHTwoCO-, -CO- or a valence bond;   E '' is -CHTwo-, -CHTwoCHTwo-, -CH = CH-, -CHTwoNH- or -CHTwoCHTwoNH-;   D is hydrogen, And   r is 0 or 1;   s is 0, 1, 2 or 3;   E, E'F, G and G 'are independently -CHR38-,> C = O,> NR39, -O- or -S-;   F 'is> CR38-Or> N-   Y ’is -N = or -CR32=;   Z ’is -N = or -CR33=;   V ’is -N = or -CR34=;   W ’is -N = or -CR35=;   Q ’is -NR36-, -O- or -S-;   R27, R28, R32, R33, R34And R35Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree,- O (CHTwo)yCFThree,-(CHTwo)yNHCOCFThree, -NOTwo, Lower alkyl, aryl, aryl-lower Alkyl, -SCFThree, -SR29, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoR29, -OSOTwoCFThree,-( CHTwo)yCONR29R30, -O (CHTwo)yCONR29R30,-(CHTwo)yOR29,-(CHTwo)yNR29R30, -OCOR29, -CO R29Or -COTwoR29Is;   Or R27And R28, R32And R33, R33And R34, Or R34And R35Haichi -O (CHTwo)yForm an O-bridge;   y is 0, 1, 2, 3 or 4;   R29And R30Is independently hydrogen, -COR31, -COTwoR31, -SOTwoR31, Lower alkyl, a Reel or aryl-lower alkyl;   R31Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl ;   R36And R39Is independently hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower Alkyl;   R38Is hydrogen, -OR40, -NR40OR41, Lower alkyl, aryl, aryl-lower Lequil, -SCFThree, -SR40, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -CONR40R41,-(CHTwo)xCONR40R41,- O (CHTwo)xCONR40R41,-(CHTwo)xOR40,-(CHTwo)xNR40R41, -OCOR40Or -COTwoR40In R;   x is 1,2,3 or 4;   R40And R41Is independently hydrogen, -COR42, -SOTwoR42Lower alkyl, aryl or Aryl-lower alkyl;   R42Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl.   If possible for the formula of B, R19R20, Rtwenty one, Rtwenty twoAnd Rtwenty threeAlso R14Ma Or RFifteenMay be substituted respectively. In such a case, W is -N =, -CR19-and- CR14-Selected from   Similarly, where possible for the formula of D, R32, R33, R34, R35, R36, R38And R39 Is also R27Or R28May be replaced by In such a case, E is -CH R38-,> C = O,> NR39, -O-, -S-,-CHR27-And> NR27Is selected from   In a preferred embodiment, the present invention relates to compounds of general formula II: Where A, B, K, D, RThree, RFour, n and m are as defined for formula I.   In another preferred embodiment, the present invention relates to compounds of general formula III: . Where A, B, K, D, RThree, RFour, n and m are as defined for formula I.   In yet another preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula IV: Where A, B, K, D, RThree, RFour, n and m are as defined for formula I.   In the compounds of the above formulas I to IV, the following substituents are preferred.   RThreeIs preferably hydrogen.   RFourIs preferably hydrogen.   A is preferably selected from the group consisting of:   Where R7, R8, R9And RTenIs as defined for formula I.   A is more preferably And where R7, R8And R9Is as defined for formula I.   In the above embodiment of A, R7Is preferably halogen, lower alkyl, -OH, -NOTwo, -CN, -COTwoH, -O-lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -COTwoCHThree, -CO NHTwo, -OCHTwoCONHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeOr -OCFThreeIt is.   Preferably, R8And R9Is independently hydrogen, halogen, -OH, -NOTwo, -NHTwo, -CN, -OCFThree, -SCFThree, -CFThree, -OCHTwoCFThree-O-lower alkyls such as, methoxy and ethoxy Kill, lower alkyl such as methyl and ethyl, or phenyl; RTenIs hydrogen, lower alkyl or phenyl.   More preferably, R8And R9Is hydrogen, halogen such as -F and -Cl, -O-meth Lower alkyl, such as xy and ethoxy, -NHTwo, -CN or -NOTwo, Independently selected from Selected and also RTenIs hydrogen.   In a particularly preferred embodiment, A isIt is. Where R8And R9Is independently hydrogen, halogen, -OH, -NOTwo, -NHTwo, -CN , -OCFThree, -SCFThree, -CFThree, -OCHTwoCFThree-O-lower radicals such as, methoxy and ethoxy Lower alkyl such as alkyl, methyl and ethyl, or phenyl; Preferred are hydrogen, halogens such as -F and -Cl, methoxy and ethoxy. Una-O-lower alkyl, -NHTwo, -CN or -NOTwoIt is.   In a further preferred embodiment, A is It is. Where R8Is hydrogen, halogen such as -F or -Cl, -OCHThreeOr -OCTwoHFive-O-lower alkyl, such as -NHTwo, -CN or -NOTwoAnd also R9Is hydrogen Or halogen such as -F or -Cl.   In a preferred embodiment, R8Is halogen and R9Is hydrogen.   In a further preferred embodiment, the invention relates to compounds of formula V: Where RFour, B, K, D and m are as defined for formula I. Also, R8And R9 Is as defined for formula I, preferably in preferred embodiments of A above As defined above.   B is preferablyIt is.   Where V, W, Z, Y and Q are as defined for formula I;   R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CFThree, -OCFThree, -OR16, -NR16R17, Low Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17, -CHTwoOR16 , -CHTwoNR16R17, -OCOR16Or -COTwoR18Or R14And RFifteenTogether Become -OCHTwoO- or-(CHTwo)l-Form a bridge;   l, R16, R17And R18Is as defined for formula I;   Q is preferably -O- or -NH-.   Particularly preferred compounds are those wherein B is That is;   Where V, W, Z, Y and Q are as defined for formula I;   R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen-CFThree-OCFThree, -OR16, -NR16R17, Lower class Alkyl, aryl, aryl-lower alkyl-OSOTwoCFThree, -CONR16R17, -CHTwoOR16, -CHTwo NR16R17, -OCOR16Or -COTwoR18Or R14And RFifteenTogether Bridge-OCHTwoO- or-(CHTwo)l-Forming;   l, R16, R17And R18As defined for formula I.   Even more preferred are compounds of formula VI: And a compound of formula VII: And a compound of formula VIIIa or VIIIb: Where R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CFThree, -OCFThree, -OR16-NR16R17Low Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17, -CHTwoOR1 6 , -CHTwoNR16R17, -OCOR16Or -COTwoR18Or R14And RFifteenTogether Become a bridge-OCHTwoO- or-(CHTwo)l-Forming;   l, R16R17And R18Is as defined for formula I;   K, D and m are as defined for formula I;   R8And R9Is as defined for formula I, preferably It is as having defined about the new aspect.   In the above formulas VI, VII and VIII, R14And RFifteenIs preferably independently hydrogen , Halogen, lower alkyl, aryl such as phenyl, or methoxy -O-lower alkyl.   In the above formulas VI and VII, K is attached to the para position, and in the above formulas VIIIa and VIIIb In this, K is preferably bonded to the nitrogen atom of the indole group.   K is preferably Selected from the group consisting of (where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, a, b, c, d, p and q Is as defined for formula I);   More preferably, K is selected from the group consisting of: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, a, b, c, d, p and q are defined for formula I It is on the street.   In a further preferred embodiment, K is selected from the group consisting of: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, b, c, d, p and q are the same as defined for formula I. It is.   In the above embodiment of K, R5aAnd R5bIs preferably hydrogen, lower alkyl, -OH ,-(CHTwo)kOR6a, Aryl, aryl-lower alkyl, -CHTwoCFThree,-(CHTwo)g-COOR43, -CO OR43,-(CHTwo)k-CN or-(CHTwo)k-NR6aR6bWhere g, k, R43, R6aAnd R6b Is as defined in formula I.   Preferably, g and k are independently 1, 2 or 3, and R6aAnd R6bIs independently water Hydrogen, lower alkyl such as methyl or ethyl, or ant such as phenyl It is a rule.   In the above embodiment K, R3aAnd R3bIs preferably independently hydrogen, halogen, -OH, -O-lower alkyl, -COO-lower alkyl, lower alkyl or aryl-lower Alkyl.   In the above embodiment K, R4aAnd R4bIs preferably independently hydrogen, -CN, -CONHTwo ,-(CHTwo) -N (CHThree)Two, -O-Lower alkyl, -CHTwoOH, -CHTwoO-aryl, -N (CHThree)Two, -OH, -COTwo- Lower alkyl or lower alkyl.   D is preferably hydrogen, Where s, r, R27, R28, V ', Y'Q', Z ', W', E, E ', F, F', G and G ' As defined above.   In a further preferred embodiment, D is hydrogen,And Where s, r, R27, R28, V ', Y', Z ', Q', Z ', W', E, E ', F, F', G and G ' As defined above.   D is more preferably hydrogen,And Here, E and E ′ are independently> CHR38,> NR39Or -O-; F, G and G 'are independent To> CHR38,> C = O or> NR39; F 'is> CR38-Or> N-; s, r, R27, R28, RThree 8 , R39, V ', Y', Z ', Q' and W 'are as defined for formula I.   R27And R28Are preferably independently hydrogen; halogen such as -Cl, -Br or -F; -C FThree; -OCFThree-OCHFTwo; -OCHTwoCFThree;-( CHTwo)yNHCOCFThree; -NHCOCFThree; -CN; -NOTwo; -COR29, -COOR29 ,-(CHTwo)yOR29Or -OR29(R29Is hydrogen, aryl or lower alkyl, y Is 1,2,3 or 4); methyl, ethyl, 2-propenyl, isopropyl, tert-butyl. Chill or Is lower alkyl such as cyclohexyl; lower alkylthio; -SCFThree; Phenyl Una aryl ;-( CHTwo)yNR29R30Or -NR29R30(Where R29And R30Is independently water I, -COO-lower alkyl or lower alkyl, and y is 1,2,3 or 4); Or -CONHTwoOr R27And R28But together bridge-OCHTwoO- Formed; R38Is hydrogen; -OCHFTwo; -OR40(Where R40Is hydrogen or lower alkyl) ; Lower alkyl such as methyl, isopropyl or tert-butyl; lower alkyl Lucio; -SCFThree; -CHTwoOH; -COO-lower alkyl or -CONHTwoAnd R39Is hydrogen, lower Alkyl, aryl or aryl-lower alkyl.   In a further embodiment, the present invention relates to compounds of formula I, as defined below for substituent definitions: Concerning:   R1And RTwoAre independently hydrogen or lower alkyl, or taken together To form a valence bond;   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen or lower alkyl;   X is> C = O,> C = S,> C = NRFiveOr> SOTwoIs;   n is 0, 1, 2 or 3;   m is 0 or 1;   RFiveIs hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl, or -OR6Is;   R6Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   A isIs;   R7Is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo, -OR11, -NR11R12, Lower alkyl, aryl, -SCFThree, -SR11, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OSOTwoR11, -CONR11R1 Two , -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR13, -OSOTwoCFThreeIs;   R8And R9Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo,- OR11, -NR11R12, Lower alkyl, aryl, -SCFThree, -SR11, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OSOTwo R11, -CONR11R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12-OCOR11, -COTwoR13, -OSOTwoCFThree, Is Or R8And R9But together bridge-OCHTwoForm O-   R11And R12Is independently hydrogen, -COR13, -SOTwoR13, Lower alkyl or aryl Is;   R13Is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl;   RTenIs hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl;   B is Or a valence bond; preferably,Is;   R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O (CHTwo)lCFThree,- NOTwo, -OR16, -NR16R17, Lower alkyl, aryl, -SCFThree, -SR16, -CHFTwo, -OCHFTwo , -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17,-(CHTwo)lCONR16R17, -O (CHTwo)lCONR16R17,-(CHTwo )lCOR16, -O (CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)lOR16, -O (CHTwo)lOR16,-(CHTwo)lNR16R17, -O (CHTwo)l NR16R17, -OCOR16, -COTwoR18, -O (CHTwo)lCN, -O (CHTwo)lCl or R14You And RFifteenIs a bridge-O-CH togetherTwoForm -O-;   R14And RFifteenIs preferably independently hydrogen, halogen, -CFThree-OCFThree, -OR16, -NR16 R17, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17 , -CHTwoOR16, -CHTwoNR16R17, -OCOR16Or -COTwoR18Or together Tte bridge-OCHTwoForm O-;   l is 1,2,3 or 4;   R16And R17Is independently hydrogen, -COR18, -SOTwoR18, Lower alkyl, aryl Is or R16And R17Is together a cyclic alkyl containing 2 to 7 carbon atoms Form a bridge;   R18Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   W is -N = or -CR19=;   Y is -N = or -CR20=;   Z is -N = or -CRtwenty one=;   V is -N = or -CRtwenty two=;   Q is -NRtwenty three-, -O- or -S-;   R19, R20, Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwo CFThree, -NOTwo, -ORtwenty four, -NRtwenty fourRtwenty five, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl , SCFThree, -SRtwenty four, -CHFTwo, -OCHFTwo, OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoCONRtwenty fourRtwenty five , -OCHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, CHTwoORtwenty four, -CHTwoNRtwenty fourRtwenty five, -OCORtwenty fourOr -COTwoRtwenty fourOr Or R19And R20, R20And Rtwenty oneOr Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs a bridge together OCHTwoForm O-;   Rtwenty fourAnd Rtwenty fiveIs independently hydrogen, -COR26, -SOTwoR26, Lower alkyl, aryl or Is aryl-lower alkyl;   R26Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   Rtwenty threeIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   K is And   R3a, R3b, R4aAnd R4bIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoC FThree, -NOTwo, -OR24a, -NR24aR25a, Lower alkyl, aryl, aryl-lower al Kill, SCFThree, -SR24a, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo-OSOTwoCFThree, -CONR24aR25a, -CHTwo CONR24aR25a, -OCHTwoCONR24aR25a, -CHTwoOR24a, -CHTwoNR24aR25a, -OCOR24aOr -COTwo , R24aIs;   R24aAnd R25aIs independently hydrogen, -COR26a, -SOTwoR26a, Lower alkyl, ally Or aryl-lower alkyl;   R26aIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl; Well,   R3aAnd R3b, R4aAnd R4bOr R3aAnd R4bThe bridge together -(CHTwo)l-Forming;   i is 1,2,3 or 4;   a, b, c and d are independently 0, 1, 2, 3 or 4;   e, f, p and q are independently 0 or 1;   L and M are independently -O-, -S-, -CH = CH-, -C≡C-, -NR5a-,-COO-,-CONR5a-,-NR5a CO-,-SO-,-SOTwo-,-OSOTwo-,-SOTwo-NR5a-,-NR5aSOTwo-,-NR5aCONR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OC ONR5b-Or-NR5aC (O) O-;   R5aAnd R5bIs independently hydrogen, lower alkyl,-(CHTwo)k.OH,-(CHTwo)k-NR6aR6b, Aryl or aryl-lower alkyl;   k is 2,3 or 4;   R6aAnd R6bIs independently hydrogen, lower alkyl or aryl-lower alkyl Yes;   K is preferably Is;   D is hydrogen or Preferably hydrogen,   r and s are independently 1 or 2;   E, F and G are independently -CHR38-,> C = O,> NR39, -O-or-S-;   Y ’is -N = or -CR32=;   Z ’is -N = or -CR33=;   V ’is -N = or -CR34=;   W ’is -N = or -CR35=;   Q ’is -NR36-, -O- or -S-;   R27, R28, R32, R33, R34And R35Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree,- OCFThree, _O (CHTwo)yCFThree, -NOTwo, -OR29, -NR29R30, Lower alkyl, aryl, aryl Le-lower alkyl, -SCFThree, -SR29, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoR29, -OSOTwo CFThree, -CONR29R30,-(CHTwo)yCONR29R30, -O (CHTwo)yCONR29R30,-(CHTwo)yOR29,-(CHTwo)yNRTwo 9 R30, -OCOR29, -COTwoR29Or R27And R28, R32And R33, R33You And R34Or R34And R35Let's get together, Bridge-OCHTwoForm O-;   R27And R28Is preferably hydrogen, halogen, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -ORTwo 9 Represents lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl, or Become a bridge-OCHTwoForm O-;   y is 1,2,3 or 4;   R29And R30Is independently hydrogen, -COR31, -SOTwoR31, Lower alkyl, aryl or Is aryl-lower alkyl;   R31Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   R36And R39Is independently hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-low A lower alkyl;   R38Is hydrogen, -OR40, -NR40R41, Lower alkyl, aryl, aryl-lower al Kill, -SCFThree, SR40, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -CONR40R41,-(CHTwo)xCONR40RFour 1 , -O (CHTwo)xCONR40R41,-(CHTwo)xOR40,-(CHTwo)xNR40R41, -OCOR40Or -COTwoR40 Is;   x is 1,2,3 or 4;   R40And R41Is independently hydrogen, -COR42, -SOTwoR42, Lower alkyl aryl or amino Reel-lower alkyl;   R42Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl.   In a further aspect, the invention relates to compounds of formula I as defined below: : That is,   R1And RTwoAre independently hydrogen or lower alkyl, or together To form a valence bond;   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen or lower alkyl;   n is 0, 1, 2 or 3;   m is 0 or 1;   X is> C = O,> C = S,> C = NRFiveOr> SOTwoIs;   RFiveIs hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or -OR6Is;   R6Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   A isIs;   R7Is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo, -OR11, -NR11R12, Lower alkyl, aryl, -SCFThree, -SR11, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OSOTwoR11, -CONR11R1 Two , -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR13or-OSOTwoCFThreeIs;   R8And R9Is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree-,-OCHTwoCFThree, -NOTwo, -OR11, -NR1 1 R12, Lower alkyl, aryl, -SCFThree, -SR11, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OSOTwoR11-CONR1 1 R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR13Or -OSOTwoCFThreeOr Well, R8And R9But together bridge-OCHTwoO- or -OCHTwoCHTwoForm O-;   R11And R12Is independently hydrogen, -COR13, -SOTwoR13, Lower alkyl or ant Rules;   R13Is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl;   RTenIs hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl;   B is Or valence bond; preferably,Is;   R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O (CHTwo)lCFThree, -NOTwo , -OR16, -NR16R17, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -SCFThree, -SR16 , -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17,-(CHTwo)lCONR16R17, -O (CHTwo )lCONR16R17,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)lOR16, -O (CHTwo)lOR16-(CHTwo )lNR16R17, -O (CHTwo)lNR16R17, -OCOR16, -COTwoR18, -O (CHTwo)lCOTwoR18, -O (CHTwo)lCN, -O (CHTwo)1Cl or R14And RFifteenTogether Di-OCHTwoForm O-;   R14And RFifteenIs preferably independently hydrogen, halogen-CFThree, -OCFThree, -OR16-NR16 R17, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17, -CHTwoOR16, -CHTwoNR16R17, -OCOR16or-COTwoR18, Or together Judge-OCHTwoForm O-;   l is 1,2,3 or 4;   R16And R17Is independently hydrogen, -COR18-SOTwoR18, Lower alkyl, aryl Yes or R16And R17Together form a cyclic atom containing 2 to 7 carbon atoms. Forming a water bridge;   R18Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   W is -N = or -CR19=;   Y is -N = or -CR20=;   Z is -N = or -CRtwenty one=;   V is -N = or -CRtwenty two=;   Q is -NRtwenty three-, -O- or -S-;   R19, R20, Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O CHTwoCFThree, -NOTwo, -ORtwenty four, -NRtwenty fourRtwenty five, Lower alkyl, aryl, aryl-lower al Kill, SCFThree, -SRtwenty four, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoCONRtwenty fourRtwenty five , -OCHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoORtwenty four, -CHTwoNRtwenty fourRtwenty five, -OCORtwenty oneOr -COTwoRtwenty fourIs Or R19And R20, R20And Rtwenty oneOr Rtwenty oneAnd Rtwenty twoTogether Ridge-OCHTwoForm O-;   Rtwenty fourAnd Rtwenty fiveIs independently hydrogen, -COR26, -SOTwoR26, Lower alkyl, aryl or Is aryl-lower alkyl;   R26Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   Rtwenty threeIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   K is And   R3a, R3b, R4aAnd R4bIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoC FThree, -NOTwo, -OR24a, -NR24aR25aLower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl , SCFThree, -SR24a, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo-OSOTwoCFThree, -CONR24aR25a, -CHTwoCO NR24aR25a, -OCHTwoCONR24aR25a, -CHTwoOR24a, -CHTwoNR24aR25a, -OCOR24aOr -COTwo R24aIs;   R24aAnd R25aIs independently hydrogen, -COR26a, -SOTwoR26a, Lower alkyl, ant Or aryl-lower alkyl   R26aIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl Or R3aAnd R3b, R4aAnd R4bOr R3aAnd R4bTogether Bridge-(CHTwo)l-Forming;   i is 1,2,3 or 4;   a, b, c and d are independently 0, 1, 2, 3 or 4;   e, f and p are independently 0 or 1;   q is 0, 1 or 2; and   L and M are independently -O-, -S-, -CH = CH-, -C≡C-, -NR5a-,-CO-,-OCO-,-COO-,-CO NR5a-,-NR5aCO-,-SO-,-SOTwo-,-OSOTwo-,-SOTwo-NR5a-,-NR5aSOTwo-,-NR5aCONR5b-,-NR5a CSNR5b-,-OCONR5b-Or-NR5aC (O) O-;   R5aAnd R5bIs independently hydrogen, lower alkyl,-(CHTwo)k-OH,-(CHTwo)k-NR6aR6b, Aryl or aryl-lower alkyl;   k is 2,3 or 4;   R6aAnd R6bIs independently hydrogen, lower alkyl or aryl-lower alkyl Is;   K is preferably Represents   D is hydrogen,Preferably hydrogen, And   r and s are independently 0, 1 or 2;   E, F and G are independently -CHR38-,> C = O,> NR39, -O- or -S-;   F ’is> CR38-Or> N-;   Y ’is -N = or -CR32=;   Z ’is -N = or -CR33=;   V ’is -N = or -CR34=;   W ’is -N = or -CR35=;   Q ’is -NR36-, -O- or -S-;   R27, R28, R32, R33, R34And R35Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OC FThree, -O (CHTwo)yCFThree, -NOTwo, -OR29, -NR29R30, Lower alkyl, aryl, aryl-low Grade alkyl, -SCFThree, -SR29, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoR29, -OSOTwoCFThree, -CONR29R30 ,-(CHTwo)yCONR29R30, -O (CHTwo)yCONR29R30,-(CHTwo)yOR29,-(CHTwo)yNR29R30, -OCOR29 Or -COTwoR29Or R27And R28, R32And R33, R33And R34, Or R34And R35Are together in the bridge-OCHTwoForm O-;   R27And R28Is preferably independently hydrogen; halogen such as -Cl or -F ; -CFThree; -OCFThree; -OCHFTwo; -OCHTwoCFThree; -OR29(Where R29Is hydrogen or lower alkyl) ; Lower alkyl such as methyl, isopropyl or tert-butyl; lower alkyl Lucio; -SCFThree; -CHTwoOH; -COO-lower alkyl; aryl or -CONHTwoRepresents, or Bridge together, -OCHTwoForm O-;   y is 1,2,3 or 4;   R29And R30Is independently hydrogen, -COR31, -SOTwoR31, Lower alkyl, aryl or Is aryl-lower alkyl;   R31Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   R36And R39Is independently hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower Alkyl;   R38Is hydrogen, -OR40, -NR40R41, Lower alkyl, aryl, aryl-lower al Kill, -SCFThree, -SR40, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -CONR40R41,-(CHTwo)xCONR40RFour 1 , -O (CHTwo)xCONR40R41,-(CHTwo)xOR40,-(CHTwo)xNR40R41, -OCOR40Or -COTwoR40 Is;   x is 1,2,3 or 4;   R40And R41Is independently hydrogen, -COR42, -SOTwoR42, Lower alkyl, aryl Or aryl-lower alkyl;   R42Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl.   Examples of specific compounds represented by the above general formula V are as follows: The most preferred specific compounds represented by the above general formula III are as follows. The most preferred specific compounds of the above general formula IV are as follows: Preferred specific compounds of formula VI and formula VII are as follows: Particularly preferred according to the invention are particularly high affinity for the human glucagon receptor. The following compounds exhibiting properties:   The compounds of the present invention can have one or more asymmetric centers and can be separated, purified or partially purified. Any such as a fractionally purified optical isomer or a racemic mixture thereof Optical isomers are also included in the scope of the present invention.   Further, the compounds of the present invention may include one or more carbon-carbon or carbon A nitrogen-nitrogen double bond may be included. Separated, purified or partially purified Any geometric isomer, as a geometric isomer or a mixture thereof, is within the scope of the present invention. It is included in the box.   Furthermore, the compounds of the present invention may have different tautomeric forms, for example, May exist in the form of   Any tautomeric forms that the compounds may form are included in the scope of the present invention. It is.   The compound of the present invention may have any effect due to its effect of neutralizing glucagon receptor. Suitable for the treatment and / or treatment of any glucagon-mediated conditions and diseases I have.   Accordingly, the compounds of the present invention may be used for any cause of diabetes or other diseases and conditions. Associated hyperglycemia, such as impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome , Syndrome X, type I diabetes, type II diabetes, hyperlipidemia, dyslipidemia, hyperglycemic Lidemia, glucagonoma, acute pancreatitis, cardiovascular disease, cardiac hypertrophy, gastrointestinal tract disease Can be applied to the treatment of hyperglycemia related to diabetes as a result of obesity it can. Further, a diagnostic agent for identifying a patient having a defect in glucagon receptor, Glucagon, a drug to increase gastric acid secretion, reverses intestinal motility attenuation Treatment, type I and II diabetes, fasting, AIDS, cancer, anorexia, aging Negative nitrogen balance and protein depletion including all causes of and other symptoms As a treatment to reverse catabolism in patients, as well as post- or intraoperatively Suitable for the treatment of certain conditions or diseases and for increasing energy intake Can be used. Thus, a further aspect of the present invention is directed to one or more pharmaceutically acceptable Together with at least one active ingredient according to the invention together with an active carrier or excipient. A pharmaceutical composition containing the two compounds.   The present invention further treats Type I or Type II diabetes, or hyperglycemia A method comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of the invention. And administering a compound.   Further, the present invention is a method for lowering blood glucose in a mammal, Administering to said animal an effective amount of a compound according to the present invention. About the law.   The present invention also provides a method for treating type I or type II diabetes or high glucose in a mammal. Manufacture a medicament for treating schemia and for lowering blood glucose The use of a compound according to the invention forPharmaceutical prescribing and administration   The compounds according to the invention (also called active compounds) can be administered orally, rectally, Intranasal, pulmonary, topical (including buccal and sublingual), transdermal, vaginal, parenteral (skin Administered by any suitable route, including intramuscular, intravenous, and intradermal) Oral administration is preferred. The preferred route is the patient's symptoms and age Will vary depending on the nature of the condition to be treated and the active ingredient chosen .   The compounds of the present invention are effective over a wide dosage range. Typical dosage is One or more doses per day (e.g., 1 to 3 times a day), from 0.05 to about 1000 mg, preferably about 0.1 to about 500 mg (eg, about 0.5 mg to about 250 mg). Accurate The dosage depends on the frequency and method of administration, the sex, age, weight and General condition, the nature and severity of the condition to be treated, any paralytic disease to be treated, It should be understood that they will depend on other factors apparent to those skilled in the art.   The formulations may conveniently be presented in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. U.   For intravenous, intradural, intramuscular and similar parenteral routes, typical injections The dosage is about one half of the dosage used for oral administration.   The compounds of the present invention generally comprise a free substance or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Used as One example is an acid addition salt of a compound having the utility of a free base. is there. If the compound of formula I has a free base, such a flame may be a free base of formula I Of a solution or suspension of the above with a chemically equivalent amount of a pharmaceutically acceptable acid such as an inorganic acid or the like. And organic acids such as maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, pamo Iic acid, succinic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedis Rufonic acid, acetic acid, oxalic acid, propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, pilubi Acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, as Paraginic acid, steer Phosphoric acid, palmitic acid, EDTA, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid , Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or Is produced in a conventional manner by treatment with nitric acid. Compound having hydroxyl group Physiologically acceptable salts of sodium or ammonium ions The anion of said compound is included, together with a suitable cation such as   The compounds of the invention may be administered alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier It can be administered in doses or in multiple doses.   For parenteral administration, sterile aqueous solutions of the novel compounds of Formula I, aqueous propylene glycol Recall solutions or solutions in sesame or peanut oil are used. this Such aqueous solutions should be appropriately buffered if necessary, and the It should first be made isotonic with sufficient saline or glucose. Intravenous, intramuscular, skin Aqueous solutions are particularly suitable for subcutaneous and intraperitoneal administration. The sterile aqueous medium used is , All readily available by standard techniques known to those skilled in the art. Appropriate pharmaceutical key Carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Solvent. Examples of solid phase carriers are lactose, clay, sucrose, cyclodex Trin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate Um, stearic acid, or lower alkyl ethers of cellulose. Liquid key Examples of jars are syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fats Acid amines, polyoxyethylene or water. Similarly, carrier or diluent Is known to those skilled in the art, such as glyceryl monostearate and glyceryl distearate. Known sustained release agents can be included alone or in admixture with wax. Then Formed by mixing a novel compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier Such pharmaceutical compositions are readily prepared in a variety of dosage forms suitable for the disclosed routes of administration. Is administered. The formulations may be presented in unit dosage form by methods known in the art of pharmacy. Is convenient.   Formulations of the present invention suitable for oral administration each contain a predetermined amount of active ingredient, and Provided as discrete units, such as capsules or tablets, which may contain two suitable excipients. Can be These formulations can be in powder or downstream form and Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, or oil / water or water / oil It may be in the form of a liquid emulsion.   When using a solid phase carrier for oral administration, the preparation may be tabletted. And may be filled into hard capsules in powder or pellet form, or It can also be in the form of a troche or lozenge. Wide range of solid phase carriers But usually will be from about 25 mg to about 1 g.   If a liquid carrier is used, the preparation may be a syrup, emulsion, soft gelatin Sterile, such as capsules or aqueous or non-aqueous liquid suspensions or solutions It can be in the form of an injection solution.   A typical tablet that can be manufactured by conventional tableting techniques contains the following ingredients: You.   <Core>:   Active ingredient (free compound or its salt) 100mg   Colloidal silicon dioxide (Aerosil) 1.5mg   Cellulose microcrystal (Avicel) 70mg   Modified cellulose gum (Ac-Di-Sol) 7.5mg   Magnesium stearate   <Coating>:   HPM Capprox. 9mg   *Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg     *Acylated monoglycerides used as plasticizers for film coating   For intranasal administration, the formulation may be a liquid carrier, especially for aerosol application. It may contain a compound of formula I dissolved or suspended in an aqueous carrier. The carrier may contain various additives, for example, solubilizing agents such as propylene glycol. , Surfactant, lecithin (phosphatidylcholine) or cyclo Contains an absorption enhancer such as dextrin, or a preservative such as paraben Is also good.   The pharmaceutical composition of the invention may comprise, together with a compound of formula I, optionally one or more other pharmaceutically acceptable salts. Active compounds, such as insulin resistance and pathological mechanisms Diabetic or other, including compounds for the treatment and / or prevention of certain diseases It may contain a pharmacologically active substance. Suitable antidiabetic drugs include insulin, GLP-1 Conductors (e.g. WO 98/08871 (Novo Novo, incorporated herein by reference) which are incorporated by reference) ・ Nordisk A / S)), orally active hypoglucoseemia Agents such as sulfonylureas (e.g., glibenclamide) and Glipizide); biguanides (eg, metformin (metfor) min)); benzoic acid derivatives (eg, repaglinide; Ndiones such as troglitazone and ciglitazo ne)), and PPAR and RXR antagonists. [Experimental section] <Glucagon binding>   In the following sections, binding tests and useful for assessing the effects of the compounds of the present invention are provided. The function test will be described.   Glucagon binding test (I)   The binding of the compound to the glucagon receptor is determined by the cloned glucagon receptor. It was measured by a competition binding test using a receptor.   When starting the screening, 5 nM glue was used to determine the amount of cAMP in the presence As the ability to suppress, the antagonisticity of the compound was measured.   For full characterization, the compound was tested in glucagon / Determine antagonism, measured as the ability to shift the response curve to the right Specified. Using at least three different antagonist concentrations, the Schild plot (S hildplot) to K1Was calculated. Cloned human receptor (Lok et al, Gene 140 , 203-209 (1994)). EcoRI / SSt1 restriction site (Lok  The receptor inserted into the pLJ6 'expression vector using It was expressed in a gut cell line (A3 BHK 570-25). In the presence of 0.5mg / ml G-418 As a result, the clones were shown to be stable over 40 passages. KdIs At 0.1 nM, Alco was indicated.   Cells are grown to confluency, detached from the surface, and cold buffer [10 mM t ris / HCl, pH 7.4; 30 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol, 5 mg / l leupeptin ( Sigma), 5 mg / l pepstein (Sigma), 100 mg / l batistatin (Sigma) Aprotinin (Novo Nordisk) and 15 mg / l Turbid, polytron PT 10-35 (Polytron PT 10-35) homogenizer (Kinematica) Homogenized by two bursts with sucrose and put on 41 w / v% sucrose 95.000*The plasma membrane was prepared by centrifugation at g for 75 minutes. Between the two layers Dilute the located white band in buffer, 40.000*Centrifuged at g for 45 minutes. Original form The precipitate containing the membrane was suspended in buffer and stored at -80 ° C until needed.   According to the chromatin T method (Hunter and Greenwood, Nature 194, 495 (1962)) Iodine Lucagon and anion exchange chromatography Made. The specific activity on the day of iodination was 460 μCi / μg. Part of the tracer- Stored at 18 ° C and used immediately after thawing.   The binding test was performed in a filter microtiter plate (MADV N65, Millipore). Was repeated three times. The buffer used in this test was 0.1% human serum 25 mM HEPES pH 7.4 containing Bumin (Sigma, Grade V). Glucagon 0 Dissolve in .05M HCl and add an equal amount (w / w) of HSA Added and lyophilized. On the day of use, dissolve this in water and add Diluted to a concentration.   175 μl of sample (glucagon or test compound) was added to each well. G Diluted with Racer (50.000 cpm) buffer, and added 15 μl to each well. 0. 5 μg of freshly thawed plasma membrane protein is diluted in buffer and then 5 μl was added to each well. Plates were incubated at 25 ° C for 2 hours. Non-special 10 heterogeneous bonds-6Measured with M glucagon. Then, the bound tracer and non- The bound tracer was separated by vacuum filtration (Milliporevacuum manifold). This The rate was washed once with 150 μl / well of buffer. This plate for 2 hours Air dry and then use a Millipore Puncher to Filter on plate Functional test (I)   Functional test in a 96-well microtiter plate (tissue culture plate, Nunc) Test was carried out. The buffer concentration obtained in this test was 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA , 1.5 mM MgSOFour1.7 mM ATP, 20 μM GTP, 2 mM IBMX, 0.02% tween-20 and 0.1 % HAS. pH was 7.4. Add 35 μl of glucagon and the proposed antagonist , 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA, 1.85 mM MgSOFour, Diluted in 0.0222% tween-20, 0.2. Diluted in 111% HAS, pH 7.4. 20 μl of 50 mM tris / HCl, 1 mM EGTA, 15 mM MgSOFour , 11.8 mM ATP, 0.14 mM GTP, 14 mM iso-butyl-methyl-xanthine (IBMX) and And 0.1% HSA, pH 7.4. GTP was added immediately before the test.   50 μl containing 5 μg of plasma membrane protein was added to tris / HCl, EGTA, MgSOFour, HSA Buffer (the actual concentration depends on the stored plasma membrane protein concentration). Was added.   The total test volume was 140 μl. The test object was continuously shaken at 37 ° C. Incubated for 2 hours. To add 25 μl of 0.5N HCl The reaction was further stopped. Scintillation proximity kit (Amarsha CAMP was measured by using the following method.   Glucagon binding test (II)   Using the cloned human receptor (Lok et al, Gene 140, 203-209 (1994)), Receptor binding was tested. PLJ16 'expression using EcoRI / SSt1 restriction site (Lok et al) The receptor inserted into the vector was transferred to an infant hamster kidney cell line (A3 BHK 570.25 ). Clones are selected in the presence of 0.5 mg / ml G.418, over 40 generations It was shown to be stable. Kd was shown to be 0.1 nM.   The plasma membrane allows cells to grow to confluency, peel them off the surface, and cool them. [10 mM tris / HCl, pH 7.4; 30 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol, 5 mg / l Leupeptin (Sigma), 5 mg / l pepstein (Sigma), 100 mg / l bee Contains statins (Sigma) and 15 mg / l aprotinin (Novo Nordisk) With Polytron PT 10-35) Homogenize by two bursts using Kinematica and centrifuge. And prepared by The homogenate was resuspended and centrifuged again. The plasma membrane The final precipitate containing was resuspended in buffer and stored at -80 ° C until needed.   Binding tests were performed in polypropylene tubes or microtiter plates. Repeated times. The buffer used was 0.1% bovine serum albumin (Sigma, 25 mM HEPES pH 7.4 containing fraction V). Sample [Glucagon (B achem CA) or test compound) was added to each tube or well. tray Diluted in Sir (~ 25000 cpm) buffer and added to each tube or well . Then 0.5 μg of freshly thawed plasma membrane protein diluted in buffer Aliquots were added to each tube or well. Tube or break The cells were incubated at 37 ° C. for 1 hour. 10 non-specific binding-7Measured with M glucagon Specified. Next The bound and unbound tracers were separated by vacuum filtration (Brandel). Was. The tubes or wells were washed twice with buffer. Filter Plates were counted in a gamma counter.   Functional test (II)   In a functional test, the compound was stimulated by glucagon in a whole-cell test. The ability to suppress cAMP formation was measured. This test consists of a 12x75 tube of borosilicate glass. Made inside the house. The buffer concentration in this test was 10 mM HEPES, 1 mM EGT A, 1.4mM MgClTwo, 0.1 mM IBMX, 30 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.5 mM NaHTwoPOFour, 3mM glue Course and 0.2% BSA. PH was 7.4. . Total cells released (0.5 ml ,Ten6/ ml) at 37 ° C. for 10 minutes with various concentrations of compound, followed by glucagon For 20 minutes. Several cell aliquots (500 μL) were tested for agonist activity. Tested only with test compound. Stop the reaction by centrifugation, followed by 500 μl The cells were lysed by adding 0.1% HCl. Pellet cell debris, The supernatant containing cAMP was dried. By using the RIA kit (NEN, NEK-033) And CAMP was measured. Some tests are based on adenylate cyclase obtained from NEN. This was performed using a flash plate system.Synthesis method   The following synthesis protocol describes the intermediates specified in the specification and the synthesis scheme. Compounds and end products are mentioned. The following describes the production of the compound of the present invention. Although described in detail using examples, the chemical reaction described here is based on the glucagon of the present invention. Disclosed in terms of their general applicability to the preparation of antagonists. Occasionally, the reaction Is suitable for nuclear compounds within the disclosed scope of the invention, as described. May not be used. The compounds for which this occurs are readily understood by those skilled in the art. Will be understood. In all such cases, the reaction is known to those skilled in the art. The idiomatic change of Proper protection of bridging groups, conversion to other conventional reagents, or routine changes to reaction conditions Can do so successfully. Alternatively, other reactions or practices disclosed herein may be used. It will be possible to apply the customary reactions to the preparation of the corresponding compounds of the invention. In all preparation methods, all starting materials are known or known starting materials Easy to manufacture from quality. All temperatures are listed in degrees Celsius and are not otherwise indicated All parts and percentages when referring to yields are parts and parts by weight When referring to solvents and eluates, all parts are parts by volume. You.   General methods for producing alkylidene hydrazides:   The compound of general formula I is an embodiment of the present invention, namely the compound of general formula II shown in Scheme I. It can be produced according to alkylidene hydrazides. That is, carboxylic acid (eg, For example, an aromatic carboxylic acid) into a hydrazide derivative. React with a substituted aldehyde or substituted ketone to form a substituted alkylidene hydrazide. Get                                Scheme I Where A, B, K, D, m, n and RFourIs as defined for formula I, and RaIs Lower alkyl.   General Method for the precursor hydrazides A- (C = O) -NHNH 2 Synthesis   This reaction is known (Org. Syn., Coll. Vol. II, A. H. Blatt, ed., John Wi. ley & Sons, New York, 1943, p. 85; Org. Syn., Coll. Vol. IV, N. Rabjohn, e d., John Wiley & Sons, New York, 1963, p. 819); Ter (methyl ester, ethyl ester or other lower alkyl ester) 2-10 With a molar excess of hydrazine, ethyl alcohol, methyl alcohol, Pill alcohol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, D MSO, ethylene glycol, ethylene glycol dimethyl ester, benzene, In the presence of a solvent such as toluene, or a mixture of If excess hydrazine acts as a solvent, stir in the absence of solvent. Is performed by The reaction is carried out at 0 ° C to 130 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C, most preferably Preferably, it is carried out at or near the reflux temperature of the solvent. The reaction is preferably , NTwoAlternatively, it is performed under an inert atmosphere such as Ar. Starting in TLC or HPLC When the reaction is completed, as judged from the disappearance of the substance ester, the atmospheric pressure or The solvent may be removed by concentration under reduced pressure.   This product is ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol Coal, toluene, xylene, hexane, tetrahydrofuran, diethyl ether Solvent such as toluene, dibutyl ether, water, or a mixture of two or more of these. Further purification can be achieved by recrystallization. Alternatively, the product is dichloro Methane / methanol, chloroform / methanol, or isopropyl alcohol Can be purified by column chromatography using the eluate. Concentrate the corresponding portions at atmospheric pressure or vacuum to obtain pure aroyl hydrazide .   Production of aromatic acid hydrazides:   Methyl or ethyl ester of the corresponding aromatic acid, eg substituted benzo The citrate is dissolved in ethanol and hydrazine (5 eq) is added. Nitrogen atmosphere Reflux the reaction mixture overnight. Upon cooling, typically a substituted hydrazide derivative The body sediments. After filtration, the product is usually hot methanol, ethanol or ethanol. Recrystallized from isopropyl alcohol. If the stomach does not precipitate hydrazide, The reaction mixture was concentrated in vacuo and concentrated with dichloromethane / methanol as eluent. Chromatograph on Kagel. Certain refrigeration indicates the production of aromatic hydrazides Are described below.   Five- Preparation of hydroxyindole-2-carboxylic acid hydrazide:   Ethyl 5-hydroxyindole-2-carboxylate dissolved in ethanol (250 mL) To a sample of the salt (5 g, 24 mmol) was added hydrazine (4 mL, 121 mmol). This anti The reaction mixture was refluxed under nitrogen overnight. Upon cooling the reaction vessel, the desired product crystallizes. It has become. The white crystals were isolated by filtration. By recrystallization from hot ethanol Thus, 5-hydroxyindole-3-carboxylic acid hydrazide was obtained in a yield of 85%. 3- Preparation of chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide:   Methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate (2 g) dissolved in ethanol (50 mL) Hydrazine (1.8 mL) was added to the sample. Return the reaction mixture under nitrogen overnight Shed. Upon cooling of the reaction vessel, the desired product crystallized. Filter the white crystals Was isolated. Recrystallization from hot ethanol gives 3-chloro 4-Hydroxybenzoic acid hydrazide was obtained.  By using the above method, it can be used as an intermediate in producing the compound of the present invention. Other useful hydrazines, for example,                 3-bromo-4-hydroxybenzoic acid hydrazide                 3-nitro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide               3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide Was manufactured.   2-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide, 2,3-dichloro-4-hydroxybenzo Production of perhydric hydrazide and 2,5-dichloro-4-hydroxybenzoic hydrazide 2- Preparation of chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide:   Process A:   4-Amino-2-chlorobenzoic acid (10 g, 58 mmol) was heated to HTwoSOFour(12N, 120mL ) Was melted. After cooling this solution in an ice bath, NaNOTwo(2.5M, 25mL) The internal temperature was maintained at 5 ° C. After stirring for 15 minutes, urea was added and excess NaNO was added.Two Was destroyed (monitored by the starch iodine reaction). CuSOFour(100-200mg) And the reaction mixture was heated to 90 ° C. until gas evolution ceased. After cooling, The material was extracted with ethyl ether (3x). Extract the combined organic fractions with 3N NaOH (3x) did. The combined aqueous phases were acidified with concentrated HCl and the product was extracted with ethyl ether (3x). Was. The organic layer is washed with water, brine, MgSOFourDried on. This crude product is Column and eluted with ethyl acetate / hexane (1/1). Roxybenzoic acid was obtained.   Process B:   To a solution of 2-chloro-4-hydroxybenzoic acid in anhydrous methanol is added thionyl chloride (1. 5eq) was carbonized. After stirring this solution at room temperature for 16 hours, Was distilled off. Take this residue in ethyl acetate and add saturated aqueous sodium bicarbonate solution, Wash with water, brine, MgSOFourDried over and concentrated in vacuo to give methyl 2-chloro-4-hydr Roxybenzoate was obtained.   Process C:   Methyl 2-chloro-4-hydroxybenzoate (13.6 g, 73.lmmol in acetic acid (300 mL) ) Was added N-chlorosuccinimide (9.8 g, 73.7 mmol). Allow this solution for 24 hours Reflux and the solvent was evaporated under vacuum. Take the residue in chloroform, and add water and salt Washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Methyl 2,3-di Chloro-4-hydroxybenzoate precipitated from ethyl acetate. Ethyl acetate / he Chromatography of the residue with xane (1 / 9-3 / 7) gave methyl 2,5-dicane. Loro-4-hydroxybenzoate (1.4 g, 60%), plus additional methyl 2,3-dic The loro-4-hydroxybenzoate isomer (total 8.4 g, 10%) was obtained.       Methyl 2,3-dichloro-4-hydroxybenzoate:       Methyl 2,5-dichloro-4-hydroxybenzoate:   Process D:   Precursor hydrazides A- (C = O) -NHNHTwoAccording to the general technique for synthesizingtable Title compound Was manufactured. 2,3- Dichloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide and 2,5-dichloro-4-hydroxy Preparation of benzoic acid hydrazide (step D):   2,3-Dichloro-4-hydroxybenzoic acid and pentanol as solvent Outside is hydrazide precursor hydrazides A- (C = O) -NHNHTwoAccording to the general synthetic method of Prepared from the methyl 2,3-dichloro-4-hydroxybenzoate. This product , CHTwoClTwoSilica gel column chromatography using / MeOH (95/5 to 80/20) More purified. Yield = 50%.   2,5-Dichloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide is converted to 2,5-dichloro Produced from b-4-hydroxybenzoate.   2-3- Dichloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide: 2,5- Dichloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide: 2,3- Preparation of difluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide:   Process A:   Water (8 mL), HTwoSOFour(8 mL) and 2,3-difluoro-4-cyanopheno in acetic acid (8 mL) (1 g, 6.45 mmol) was refluxed for 48 hours. By rotary evaporator The solvent was removed to give a slurry, which was poured on ice. The product precipitates out of solution, Filtered. The solid is washed with water and dried to give 2,3. Obtained benzoic acid (800 mg, 71%).   Process B:   2,3-Difluoro-4-hydroxybenzoate dissolved in anhydrous methanol (50 mL) To the acid (800 mg, 5.1 mmol) was added thionyl chloride (0.55 mL, 7.3 mmol). This solution After the solution was stirred at room temperature for 16 hours, the solvent was distilled off. Take up the residue in ethyl acetate and wash with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine. , MgSOFourDried over methyl 2,3.difluoro-4-hydroxybenzoate (540 mg , 62%)   Process C:   2,3-difluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide was converted to precursor hydrazides A- ( C = O) -NHNHTwoAccording to the general synthetic method of the above methyl 2,3-difluoro-4-hydroxy -CH synthesized from benzoateTwoClTwoSilica gel using / MeOH (95/5 to 80/20) Purify the product by ram chromatography,Title compoundI got 3- Production of cyano-4-hydroxybenzoic acid hydrazide and trifluoroacetate:   Process A:   Methyl 4-hydroxybenzoate (35.5 g, 0.233 mol) was added to 200 mL of hot acetic acid (65 mL). C). Iodine monochloride (37.8 g, 0.233 mol) in 50 mL of acetic acid was added at a temperature of 65 ° C. While stirring vigorously (40 minutes). Added to the Eat solution. After cooling to room temperature and standing overnight, the product crystallizes out of solution. I do. Collect the crystals on a filter, wash with water and then dry under vacuum . Methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate was obtained as white crystals.   Process B:   Methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate (2.00 g, 7.2 mmol) was added to 5 mL of dry Dissolved in dry DMF. Copper (I) cyanide (0.72g, 8.0mmol) and a small amount of cyanide Sodium crystals were added. The mixture was flushed with nitrogen and heated oil bath (100-110 C) and left overnight. TLC showed the reaction was almost complete. The mixture was cooled and the solids were removed by filtration. This solid is dissolved in DMF (3 mL) Extract, filtrate and wash to 100 Take up in mL of ethyl acetate and then wash with 3 parts of saturated sodium chloride solution. Combine the solids and the aqueous wash and add 50 mL of ethyl acetate and ferric chloride solution (4 g of hydrated ferric chloride in 7 mL of concentrated hydrochloric acid). Ethyl acetate Combine the layers and wash with brine containing sodium metabisulfite, sodium sulfate Dry over, filter and remove solvent in vacuo. The solid obtained is silica gel Purification by flash chromatography (20% ethyl acetate / hexane) To give 0.93 g (73%) of methyl-3-cyano-4-hydroxybenzoate.   Process C:   Methyl 3-cyano-4.hydroxybenzoate (2.71 g, 15.3 mmol) was added to 50 mL of THF. Dissolved in. The solution was cooled in an ice bath and 2.0 M potassium hydroxide (17 mL, 34 mmo l) was added dropwise. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Of the reaction by TLC Completion was indicated. THF was removed on a rotary evaporator. This aqueous residue is Acid with neutral trifluoroacetic acid and reverse phase HPLC (C-18, 0% water and acetonitrile). (1% TFA). After lyophilization, 3-cyano-4-hydroxybenzoic acid becomes white Obtained as a powder.   Process D:   3-cyano-4-hydroxybenzoic acid (1.88 g, 11.5 mmol) was added to 20 mL of methylene chloride / Dissolved in DMF (1/1) and cooled in an ice bath. Disopropyle Tylamine (12 mL, 69 mmol), t-butyl carbazate (1.76 g, 13.3 mmol), and PyB roP (bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, 6g, 12.9 mmol) was added and the mixture was stirred to form a clear solution. Put this solution in the refrigerator And left overnight. TLC indicated that the reaction was incomplete. Diisopropylethylamine (22 mL, 127 mmol), t-butyl carbate (0.85 g, 6.4 mmol) and PyBroP (3.0 g, 6.4 mmol). After another 8 hours at 0 ° C The reaction solution was treated as follows. Solution reduced by rotary evaporator I let you. Dilute remaining DMF solution with 100 mL of ethyl acetate and wash with some 0.1 M HCl (Until the remaining wash was acidified with litmus paper). This ethyl acetate layer is Wash further with 3 portions of brine, dry over magnesium sulfate, filter and oil in vacuo To dryness. The oil was chromatographed on silica gel (6: 4 hexa Tert-butyloxycarbonyl (3-cyano-4-hydrogen) Xy) benzoic acid hydrazide was obtained as white crystals (18 g, 56%).  Process E:   Boc-hydrazide (1.8 g, 6.5 mmol) is dissolved in 50 mL of chloroform and placed in an ice bath. And cooled. While stirring, trifluoroacetic acid was added, and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 4 hours Left for a while. The solvent and excess THF were removed on a rotary evaporator. Profit The obtained oil was subjected to reverse phase liquid chromatography (Aquasil C-18 column, water / acetate). (Nitrile / 0.1% TFA). As white crystalsTitle compoundWas obtained (0. 24g, 13%). Four- Hydroxynaphthoic acid hydrazide:   Process A:   Dissolve in silver nitrate (17 g, 0.1 mol) water (10 mL) and treat with 1N NaOH (300 mL, 0.3 mol). I understood. The resulting brown precipitate was stirred for 30 minutes, and the supernatant was decanted. Brown oxidation The silver was washed with additional water (3x).   To the above silver oxide, 1N NaOH (150 mL) and 4-hydroxynaphthaldehyde (1 g , 6 mmol)) was added. The mixture was heated to 70 ° C. for 10 minutes, after which additional 4- Droxynaphthaldehyde (5.5 g, 32 mmol) was added in one portion. 80 of this mixture C. for 16 hours. TLC analysis showed complete conversion. Additional silver oxide Was prepared as described above and added to the reaction mixture. Heat the harmful mixture for another 6 hours And the mixture was acidified with 1N HCl. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x), concentrated At that time, 4-hydroxynaphthoic acid precipitated from the solution (3.7 g, 60%).   Process B:   A solution of 4-hydroxynaphthoic acid in anhydrous methanol is added at 0 ° C. with thionyl chloride (1.5%). eq) was added. After stirring the solution at room temperature for 16 hours, the solvent was evaporated. Residue Take in ethyl acetate, saturated aqueous sodium bicarbonate, Wash with water, brine, MgSOFourDried on to give methyl 4-hydroxynaphthoate .   Process C:   Precursor hydrazides A- (C = O) -NHNHTwoMethyl 4-hydroxyna From FutoateTitle compoundWas manufactured.   Further, by using the above methodology, the process of preparing the compounds of the present invention The following hydrazides useful as an intermediate can be prepared. General method for synthesizing ether-substituted aryl-aldehydes:   These ether-linked aldehydes are commonly used in Williamson's ether synthesis. In the reaction known to-(K) as defined abovem-Various lead wires to introduce the -D part Prepared by O-alkylation of the corresponding phenolic compound with an alkylating agent. (H. Feuer, J. Hooz in The Chemistry of the Ether Linka ge, S. Patai Ed., Wiley, New York 1967, p. 446-460).                                Scheme II  Where Lx is -Cl, -Br, -I, -OSOTwoCHThree, -OSOTwop-tolyl or -OSOTwoCFThreeNo A leaving group; R3a, R3b, R4a, R4b, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R14And RFifteenIs the communication defined for formula I It is.   According to Scheme II, the ether-substituted aryl-aldehyde is Azaldehyde, hydroxynaphthaldehyde, acetone, methyl ethyl Ketone, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, toluene , Ethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, diethyl ether, water Or equimolar amounts of alkyl halide or aryl halide-lower alkyl 1 to 15 equivalents (preferably 1 to 5 equivalents) in the above two or more solvent mixtures compatible with Amount) of a base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium or potassium hydride. Methoxide, ethoxide ortert-Butoxide, sodium, potassium Or cesium carbonate, Potassium or cesium fluoride, sodium or potassium hydroxide Or diisopropylethylamine, 2,4,6-chloridine, or benzyldimethyl Stirring in the presence of an organic base such as methoxide or hydroxide of thilammonium It can be produced by stirring. The reaction is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 100 ° C, preferably NTwoAlternatively, it can be performed in an active atmosphere under Ar. When the reaction is completed, the mixture is filtered, concentrated in vacuo and the resulting product is Optional column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane as eluent Purify by luffy. Also, where appropriate, this compound is ethyl alcohol , Ethyl acetate, isopropyl alcohol, water, hexane, toluene or it It can be purified by recrystallization from a compatible mixture. Ether substitution Specific examples illustrating the preparation of aryl-aldehydes are described below.   4- (2- Preparation of (tetrahydropyranylmethoxy) -1-naphthaldehyde:   4-Hydroxynaphthaldehyde (1 g, 5.8 mmol) in dimethylformamide, 2- Bromomethyltetrahydropyran (1 g, 5.8 mmol) and powdered KTwoCOThree(1.2g, 8 .7 mmol) was stirred at 60 ° C. overnight. See this mixture and ethyl acetate Taken inside. The organic layer was separated and not viewed, washed with brine, MgSOFourDried on and filtered And concentrated. This product was purified by silica gel column using ethyl acetate / hexane. Purified by chromatography. 4-[(3,5- Preparation of [bis-trifluoromethyl) benzyloxy] -1-naphthaldehyde :   4-hydroxynaphthaldehyde (1 g, 5.8 mmol), 3,5. Cylbenzyl (1.8 g, 5.8 mmol), and KTwoCOThree(1.2 g, 8.7 mmol) in acetoacetate. The mixture was stirred overnight in a solvent (40 mL). Pour this mixture onto a 200 mL ice chip and allow the ice to melt. The mixture was stirred until it came out. Yellow precipitate, 4-((3,5-bis-trifluoromethyl) benzylo Xy) -1-naphthaldehyde was recovered and dried. 4- (2- Production of (chloroethoxy) -1-naphthaldehyde:   4-hydroxy-1-naphthaldehyde (8.6 g, 50 mmoles) and potassium carbonate (1 3.8 g, 100 mmoles) in N, N-dimethylformamide (DMF) (40 mL). 2-Chloroethane (7.4 g, 50 mmoles) was added. The mixture was stirred at 60 C overnight. Dilute the solution with ethyl acetate (500 mL) and add water And extracted with brine. Dry the organic layer over magnesium sulfate and evaporate the solvent. 12.1 g of product was obtained (52% yield).   This product was used as such for further reactions.   By applying the above method, the following substituted aldehyde intermediates were synthesized. 3- Preparation of allyl-4-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde:   To a solution of vanillin (1.0 g, 6.57 mmol) in acetone (30 mL) was added potassium carbonate (4.5 g). 0 g, 32.8 mmol) and allyl bromide (0.62 mL, 7.3 mmol) were added. Return this mixture Heated under flowing for 6 hours. TLC showed the appearance of a new spot. potassium The salts were removed by filtration and the filtrate was concentrated to a syrup. Dissolve a small amount of sample Purification by preparative TLC using hexane / ethyl acetate 7: 3 as the medium.   The crude syrup was directly heated at 200 ° C. for 6 hours in an oil bath. The The crude was dissolved in chloroform and filtered through a pack of silica gel. The coarse The product (yield 72%) was used as is in the next O-alkylation step. Small portion Was purified using preparative TLC to give 3-allyl-4-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde. A pure sample of C.D. was obtained. Preparation of 3- Allyl-4- (4-isopropylbenzyloxy) -5-methoxyben Zaldehyde:   The crude 3-allyl-4-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde is taken up in acetone. Treated with 4-isopropylbenzyl chloride in the presence of potassium carbonate to give the desired Was obtained. General procedure for the synthes Iso f compounds of formulae IXaan-Di Xb:   In the above equation, B, D, R8And R9Has the same meaning as defined for formula I Have.   Process A:   Add a solution of aniline (or aniline derivative) (1 eq.) In TFT Chill (1.2 eq.) Was added dropwise. After stirring overnight at room temperature, add 100 mL of water and add Was extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer twice with dilute hydrochloric acid and twice with water And MgSOFourDry over and then concentrate to obtain pure product.   Process B:   Chloroacetonitrile (or its derivative) (1.2 eq.) Droxybenzaldehyde (or other aromatic aldehyde substituted with hydroxyl group) Potassium carbonate (1.5 eq.) Was added to a solution of (1 eq.) In DMSO. Stir at room temperature overnight Later, 100 ml of water were added. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic extract was saturated. Wash twice with sodium bicarbonate solution, Wash twice with water, MgSOFourDried on. The product was obtained after concentration in vacuo.   The following two aldehydes were prepared as examples of compounds that can be prepared using this method. Made.   N- (4- (Chlorophenyl) -2- (4-formyl-3-methoxyphenoxy) acetamide: N- (4- (Isopropylphenyl) -2- (4-formyl-3-methoxyphenoxy) acetoa Mid:   Aldehydes of this type can be converted to hydrazides using the method described in Step D. Coupling can provide a compound of formula Ixa. Alternatively, these compounds are Undergoes rearrangement by treatment with a base as described above, followed by hydrazide ( Step D) can be coupled to give a compound of formula Ixb.   Process C:   Return the solution of aldehyde (1 eq.) And potassium carbonate (1.5 eq.) In acetonitrile. Shed. The reaction was monitored by TLC (hexane: ethyl acetate = 2: 1). TLC When the reaction was almost complete (about 48 hours), 100 ml of water was added. This mixture Extract with ethyl acetate and extract the organic extract with MgSOFourDried over and concentrated to give the desired product. Obtained. The product can be purified by column chromatography, May be used directly in the next step.   Examples of compounds that can be produced using this method include the following two aldehydes: Prepared.   4- (4- (Chlorophenylamino) -2-methoxybenzaldehyde:   Using the method described in Step C above, N- (4-chlorophenyl) -2- (4-formyl Prepared from -3-methoxyphenoxy) acetamide. 4- (4- (Isopropylphenylamino) -2-methoxybenzaldehyde:   Using the method described in Step C above, N- (4-isopropylphenyl) -2- (4-form Prepared from (mil-3-methoxyphenoxy) acetamide.   Process D:   The resulting carbonyl compound was treated with an acyl hydrazide in a solvent. The solvent may be one of the following: ethyl alcohol, methyl alcohol ,Isopropyl alcohol,tert-Butyl alcohol, dioxane, tetrahydride Lofran, toluene, chlorobenzene, anisole, benzene, chloroform, Dichloromethane, DMSO, acetic acid, water, or a compatible mixture of two or more of these solvents . A catalyst such as acetic acid can be added. Of triethyl orthoformate Such a dehydrating agent can also be added to the reaction mixture. This reaction is a reaction mixture Object preferably NTwoOr under an inert atmosphere such as Ar, 0 ° C to 140 ° C, preferably Stir at a temperature between 10 ℃ and 80 ℃ It is done by doing. In most cases, the product is easy to react to when the reaction is complete. And is isolated by suction filtration. This product, if necessary, It can be recrystallized from a solvent such as a reaction solvent. The product is also The material is concentrated in vacuo, followed by chloroform / methanol, dichloromethane / methano Or silica gel using a solvent system such as chloroform / ethyl acetate Can be isolated by column chromatography, which results in the conversion of formula IXb Compound can be obtained.   The following compounds of formula IXa or IXb according to the invention can be prepared using this method: Prepared as examples of compounds.   Example 13- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-chlorophenylamino) -2-methoxyben Zylidene] hydrazide   Example 23- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-isopropylphenylamino) -2-methoxy] Shivenzilidene] hydrazide   Example 32- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nonoxy} -N- (4-chlorophenyl) acetamide   Example 42- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nonoxy} -N- (4-isopropylphenyl) acetamide   Example 52- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nonoxy} -N- (3,5-dichlorophenyl) acetamide General method for synthesizing alkylidene hydrazides of formula II according to the present invention   Acyl hydrazides are reacted with a aldehyde or ketone in a solvent. Treat with the corresponding carbonyl compound. The solvent is one of the following: Alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol , Dioxane, tetrahydrofuran, toluene, chlorobenzene, anisole , Benzene, chloroform, dichloromethane, DMSO, acetic acid, water or the above solvents It may be a compatible mixture of two or more. The reaction is preferably carried out with NTwoOr the inactivation of Ar Reaction mixture at a temperature of 0 ° C to 140 ° C, preferably 10 ° C to 80 ° C under a neutral atmosphere By stirring. Often, the product is Precipitates and is isolated by suction filtration. This raw The product can be recrystallized from a solvent such as the reaction solvent described above if necessary. You. The product is also obtained by concentrating the reaction mixture in vacuo, followed by chloroform / methanol. Such as alcohol, dichloromethane / methanol, or chloroform / ethyl acetate Isolation by column chromatography on silica gel using a solvent system Can be. The product is isolated by concentrating the appropriate fractions in vacuo . Specific examples illustrating the preparation of the compounds according to the invention are given below.   Example 63- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (200mg, 1.1mmol) in DMSO (2ml) 4-hydroxynaphthaldehyde and a catalytic amount of glacial acetic acid (5 drops) Was. The reaction was stirred overnight under nitrogen and diluted with ethyl acetate. This solution is saturated Washed with sodium acid, water, brine, MgSOFourDried on. Concentrate organic layer in vacuo This gave a crude product. This product is used as mobile phase in CHTwoClTwoSilica with / MeOH Purified by gel chromatography. Example 7 3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (3,5-bis-trifluoromethylbenzyloxy) Cis) -1-Naphthylmethylene] hydrazide   Of 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (200 mg, 1.1 mmol) in DMSO (2 mL) Add 4- (3,5-bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1-naphthaldehyde to the solution (440 mg, 1.1 mmol) and a catalytic amount of glacial acetic acid (5 drops) were added. Reaction mixture under nitrogen Was stirred overnight and diluted with ethyl acetate. This solution is saturated sodium bicarbonate, water, Wash with brine, MgSOFourDried on. Concentrate the organic layer under vacuum to obtain the crude product Was. This product is added to the mobile phase as CHTwoClTwoSilica gel column chromatography using / MeOH Purified by luffy.   Example 83- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2-chloroethoxy) -1-naphthylmethylene] Drazid   1- (4-chloroethoxy) naphthaldehyde (2.35 g, 10 mmoles), 3-chloro-4-hydroxy Droxybenzoic acid hydrazide (1.87g, 10mmoles), glacial acetic acid (0.2mL) and dimethyl A mixture of rusulfoxide (DMSO) (15 mL) was stirred at room temperature overnight. Acetic acid (100 mL) I passed on. The solution was extracted with water and brine, which caused a precipitate. Suction filtration A product (3.1 g, yield 77%) was obtained by filtration. This product is recovered from ethyl acetate. Purified by crystallization.   By applying the above method, the following compounds of the present invention can be synthesized using the following general methods. To achieve.   To a solution of 1 mmol aryl carboxylic acid hydrazide in 2 ml anhydrous DMSO was added 1 mmol Add the carbonyl compound (aldehyde or ketone) followed by a catalytic amount of glacial acetic acid . The reaction mixture is stirred overnight under nitrogen and diluted with ethyl acetate. Organic phase saturated heavy coal Washed with sodium acid, water, brine, MgSOFourDry on top. Partially remove solvent in vacuum When concentrated, the alkylene hydrazides usually precipitate. This alkylene hydride The razide is further purified by recrystallization from hot ethanol or ethyl acetate, Or eluate with CHTwoClTwoChromatography using / MeOH.   Example 9:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (2-naphthylmethylene) hydrazide   Example 10:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-methoxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 11:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-tert-butylbenzylidene) hydrazide   Example 12:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-isopropylbenzylidene) hydrazide   Example 13:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-trifluoromethoxybenzylidene) hydride Rajid   Example 14:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (1H-indol-3-ylmethylene) hydrazide   Example 15:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-dimethylamino-1-naphthylmethylene) hydride Rajid   Example 16:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-phenylbenzylidene) hydrazide   Example 17:Four- Hydroxybenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 18:Four- Hydroxybenzoic acid (4-methoxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 19:3,4- Dihydroxybenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 20:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 21:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid [3- (3-trifluoromethylphenoxy) benzy Riden] hydrazide   Example 22:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-quinolinylmethylene) hydrazide   Example 23:Four- Hydroxybenzoic acid [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzylidene] hydrido Rajid   Example 24:Four- Hydroxybenzoic acid [3- (4-tert-butylphenyl) but-2-enylidene] hydrazide   Example 25:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide Do   Example 26:Four- Hydroxybenzoic acid (benzylidene) hydrazide   Example 27:3- Amino-4-hydroxybenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 28:3- Amino-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 29:Four- Hydroxybenzoic acid [3- (3-trifluoromethylbenzyloxy) benzylidene] Hydrazide   Example 30:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 31:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 32:Four- Hydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 33:Four- Hydroxybenzoic acid [4- (3-trifluoromethylphenoxy) benzylidene] hydride Rajid   Example 34:Four- Hydroxybenzoic acid (5-phenyl-3-pyrazolylmethylene) hydrazide   Example 35:2,4- Dihydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 36:Four- Hydroxy-3-nitrobenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 37:Four- Hydroxy-3-nitrobenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 38:3,4- Dihydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 39:Four- Hydroxybenzoic acid (6-methkin-2-naphthylmethylene) hydrazide   Example 40:3,5- Dichloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydra Jid   Example 41:6- Hydroxy-2-naphthoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 42:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid (9-ethyl-9H-3-carbazolylmethylene) hydride Rajid   Example 43:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid [5- (3-chlorophenyl) -2-furanylmethylene] Hydrazide   Example 44:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (3-phenylarylidene) hydrazide   Example 45:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-allyloxy-1-naphthylmethylene) hydrazide Do   Example 46:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-ethynylmethoxy-1-naphthylmethylene) hydride Rajid   Example 47:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-benzyloxy-1-naphthylmethylene) hydra Jid   Example 48:2- (4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -1-naphthyloxy B) acetamide   Example 49:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-methyl-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 50:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (2-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide Example 51:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-methoxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 52:N- (2-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazono] ethyl) -2,2-diphenyl Acetamide   Example 53:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (1-hydroxy-2-naphthylmethylene) hydrazide   Example 54:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (2,2-diphenylethylidene) hydrazide   Example 55:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzylide N) hydrazide   Example 56:3- Chloro-4-hydroxybenzioc acid [3-4-tert-butylphenoxy) benzylide N] hydrazide   Example 57:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-methyl-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 58:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (3-bromo-4-hydroxy-1-naphthylmethylene) Hydrazide   Example 59:4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -1-naphthyl acetate Steal   Example 60:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-cyanomethoxy-1-naphthylmethylene) hydra Jid   Example 61:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (2-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 62:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (2,3-methylenedioxybenzylidene) hydrazide Do   Example 63:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [3- (4-methoxyphenoxy) benzylidene] hydride Rajid   Example 64:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (9-phenanthrenylmethylene) hydrazide   Example 65:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2-hydroxyethoxy) -1-naphthylmethyle N] hydrazide   Example 66:3- Bromo-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 67:4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] nicotinate Le ester   Example 68:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindole -2-ylmethoxy) -1-naphthylmethylene] hydrazide   Example 69:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (cyclohexylmethoxy) -1-naphthylmethi Ren] hydrazide   Example 70:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (tetrahydro-2-pyranylmethoxy) -1-naph Chilmethylene] hydrazide   Example 71:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (3-pyridylmethoxy) -1-naphthylmethylene] Hydrazide Example 72: 4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -1-naphthyloxy) Ethyl acetate   Example 73:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (3-nitrobenzylidene) hydrazide   Example 74:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (2,4-dichlorobenzylidene) hydrazide   Example 75:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-fluoro-1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 76:3- Fluoro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxy-1-naphthylmethylene) hydrazide Do   Example 77:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2,4-difluorobenzyloxy) -1-naphthy Rumethylene] hydrazide   Example 78:3- Fluoro-4-hydroxybenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide   Example 79:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (3-methoxybenzyloxy) -1-naphthylme Tylene] hydrazide   Example 80:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-fluorobenzyloxy) -1-naphthylme Tylene] hydrazide   Example 81:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2-tetrahydrofuranylmethoxy) -1-naph Chilmethylene] hydrazide   Example 82:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (3-bromo-4-methoxy-1-naphthylmethylene) Drazid   Example 83:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (3-tetrahydrofuranylmethoxy) -1-naph Chilmethylene] hydrazide   Example 84:4- (4- [3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -1-naphthyloxy Methyl) benzoic acid methyl ester   Example 85:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [3,5-dimethoxy 4- (4-trifluoromethoxy Ndyloxy) benzylidene] hydrazide   Example 86:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-trifluoromethoxybenzyloxy) -1 -Naphthylmethylene] hydrazide   Example 87:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2-methoxybenzyloxy) -1-naphthylme Tylene] hydrazide   Example 88:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2-fluorobenzyloxy) -1-naphthylme Tylene] hydrazide   Example 89:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2,6-difluorobenzyloxy) -1-naphthy Rumethylene] hydrazide   Example 90:Four- Hydroxy-3-methoxybenzoic acid [3,5-dimethoxy 4- (5,5,8,8-tetramethyl-5, 6,7,8-Tetrahydro-naphth-1-ylmethoxy) benzylidene] hydrazide   Example 91:3- Fluoro-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-isopropylbenzyloxy) -3,5-di Methoxybenzylidene] hydrazide   Example 92:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-tert-butylbenzyloxy) -3,5-dimethyl Rubenzylidene] hydrazide   Example 93:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [3-bromo-5-methoxy-4- (4-trifluoromethoate Xybenzyloxy) benzylidene] hydrazide   Example 94:Four- Hydroxybenzoic acid [4- (4-isopropylbenzyloxy) -3,5-dimethoxyben Zylidene] hydrazide   Example 95:2- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-isopropylbenzyloxy) -3,5-dimethyl Toxibenzylidene] hydrazide:   Example 96:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [3- (4-isopropylbenzyloxy) -4,5-dimethyl Toxibenzylidene] hydrazide   Example 97:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [3- (4-isopropylbenzyloxy) -2,4-dimethyl Toxibenzylidene] hydrazide   Example 98:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (3-trifluoromethoxybenzyloxy) na Phth-1-ylmethylene] hydrazide   Example 99:3- Chloro-4-hydroxy-benzoic acid [4- (4-isopropylbenzyloxy) -8-methoxy Cinaphthalen-1-ylmethylene] -hydrazide   4-hydroxy-8-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde (2 g, 9.9 mmol) Dissolved in MF (25 mL). To this mixture, add potassium carbonate (6.8 g, 50 mmol) and salt 4-Isopropylbenzyl chloride (1.8 g, 10.4 mmol) was added and the resulting mixture was allowed to stand at room temperature. Stirred for 16 hours. Water (100 mL) was added and the resulting mixture was diethyl ether (3 × 10 0 mL). Wash the combined organic extracts with saturated sodium chloride (100 mL) , Dried (MgSOFour), Evaporated in vacuo to give 3.0 g of crude product. This is Column chromatography on silica gel eluted with a mixture of chill and heptane (1: 4) Purified using torography. This gives 2.57 g (81%) of 4-isopropyl Benzyloxy-8-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde was obtained.         Ctwenty twoHtwenty twoOThreeCalculated value for:             C, 79.02%; H, 6.63%.         Actual value:             C, 79.10%, H, 6.69%,             C, 79.17%, H, 6.69%.   3-Chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (205 mg, 1.1 mmol) in DMSO (2 mL) Dissolve the above, 4-isopropylbenzyloxy-8-methoxynaphthalene-1-carbo Aldehyde (365 mg, 1.1 mmol) and glacial acetic acid (5 drops) were added and the resulting mixture was Stirred at room temperature for 20 minutes. Additional DMSO (2 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours did. Solids are filtered And washed sequentially with DMSO and ethyl acetate to give 330 mg (66%) of the title compound. Obtained.           M.p .:> 250 ° C.   Example 100:   Example 101:   Example 102:   Example 103:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (4-bromophenoxy) ethoxy] -3,5-di Methoxybenzylidene} hydrazide   Example 104:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (3-methoxy-3- (4-methylphenyl) -prop Roxy) naphth-1-ylmethylene] hydrazide   Example 105:(2- Ethylphenyl) carbamic acid 2- {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) Drazonomethyl] -naphth-1-yloxy] ethyl ester   Example 106:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [3-allyl-4- (4-isopropylbenzyloxy)- 5-methoxybenzylidene] hydrazide The following compounds were prepared analogously:   Example 107:   Example 108:  Example 109:   Example 110:   Example 111:   Example 112:   Example 113:  Example 114:   Example 115:   Example 116:   Example 117:   Preparation of acylhydrazones of 4- (2-hydroxyethyl) -1-naphthaldehyde:   General method for synthesizing compounds of general formula X: Here, b is 1, 2, 3 or 4.4- (2- Production of (hydroxyethyl) -1-naphthaldehyde: 1- Bromo-4- (2-hydroxyethyl) naphthalene:   Methyl 4-bromonaphthalene acetate (2.0 g, 7.16 mmol) in anhydrous THF (15 mL) To the medium solution, at 0 ° C, a solution of 1M lithium aluminum hydride in THF (4 mL) was added dropwise. added. The mixture was stirred at room temperature for 16 times, diluted with water (5 ml) and diluted with concentrated hydrochloric acid. And extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL). The combined organic extracts were dried (MgSOFour),concentrated This gave 1.71 g (95%) of a colorless oil (1.71 g, 95%). An example of an easy synthesis is described in A . Kiprianov, A.S. A. Shulezhko. Zh. Org. Khim. 2 (1966), 1852, English translation: J. Or g. Chem. (USSR) 2 (1966) 1820. 1- Bromo-4- (2-tetrahydropyranyloxyethyl) naphthalene:   Dichloro of 1-bromo-4- (2-hydroxyethyl) naphthalene (1.71 g, 6.8 mmol) To a solution in methane (20 mL) was added 3,4-dihydro-2H-pyran (1 mL, 0.92 g, 11.0 mmol). And p-toluenesulfonic acid (80 mg) were added. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes, Dilute with dichloromethane (20 mL) and add saturated NaHCOThreeWash with solution (20 mL), dry (MgSO 4Four ) And concentrated. Flash chromatography using 9: 1 hexane / ethyl acetate as eluent By graphy Yielded 1.69 g (75%) of a colorless oil 1- Formyl-4- (2-tetrahydropyranyloxyethyl) naphthalene:   Anhydrous THF of 1-bromo-4- (2-tetrahydropyranyloxyethyl) naphthalene (15 mL) was cooled to −78 ° C. under nitrogen. n-Butyl lithium (1.4 mL of 2. 5M solution in hexane) Add via syringe and stir the mixture for 30 minutes at the same temperature did. DMF (1.1 mL) was added and the mixture was brought to room temperature. This is saturated NHFourCl solution (10 mL) Dilute, extract with ether (3 × 10 ml), dry (MgSO 4Four) And concentrated. As eluate Flash chromatography using hexane / ethyl acetate (5: 1) gave 40 8 mg (54%) of a colorless oil was obtained. 1- Formyl-4- (2-hydroxyethyl) naphthalene:   1-formyl-4- (2-tetrahydropyranyloxyethyl) naphthalene (400 mg, 1. 40 mmol) in methanol (15 mL), and p-toluenesulfonic acid (45 mg) was added. Was. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and concentrated. The residue was taken up in ethyl acetate (3x10mL) Dissolved and saturated NaHCOThree(20 mL), dried (MgSO 4Four) And concentrated. Hexane / acetic acid Ethyl 3: 1 used for eluate 182 mg (65%) of a colorless oil purified by flash chromatography I got   According to the general method for synthesizing alkylidene manures, 1-formyl-4- (2- (Droxyethyl) naphthalene (Step D) and 4-hydroxybenzoic acid hydrazide To give the following compound.   Example 118:   Example 119:Preparation of acylhydrazones of 4-hydroxymethylnaphthaldehyde:   Step A:   1,4-Naphthalene dicarboxylic acid (25 g, 116 mmol) was mixed with hydrogenated lithium in 600 mL of anhydrous THF. Aluminum (15 g, 395 mmol) and refluxed for 2 days. Ice bath this mixture Cool in and slowly remove methanol and ice chips The addition caused excess LAH to degrade. Remove the THF under vacuum and remove the residue with 1N H Acidified with Cl. The product is extracted with ethyl acetate (3x) and aqueous sodium carbonate (3x) Washed with water, brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, 1,4-Bis-hydroxymethylnaphthalene (70%) was obtained as a solid. This is Can be used in the next oxidation step without purification. For characterization , A portion of this material was purified by column chromatography using hexane / ethyl acetate (80 / 20-75 / 25). Purified by chromatography.   Step B:   1,4-bishydroxymethylnaphthalene (12 g, 65 mmol) in ethyl acetate (300 ml) Manganese dioxide (28 g, 325 mmol) was added to the solution. After stirring for 45 minutes, most The starting material is dispersed and two new spots (monoaldehyde and dial Dehydration). The upper spot corresponds to dialdehyde. . this The mixture was passed through a bed of celite and eluted with an additional amount of ethyl acetate. Steam solvent Column chromatography using hexane / ethyl acetate (80 / 20-75 / 25) , 4-hydroxymethylnaphthaldehyde was purified at a yield of 50%. Examples of products using the above aldehyde:   Example 120:   Following the general procedure for the synthesis of alkylidene hydrazones, By the condensation of hydride with 3-cyano-4-hydroxybenzoic acid hydrazide, the compound Was manufactured.  Example 121:   Following the general procedure for the synthesis of alkylidene hydrazones, Condensation of aldehyde with 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide gives the compound Was manufactured.   Example 122:   The compounds are prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. Prepared by condensation of aldehyde with 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide. Was.  Compounds of formula II may also be used in the combinatorial approach, Can be produced by a similar synthesis using a polymer. Thousands of compounds of formula II Can be manufactured using a semi-automated or fully automated approach. Can be automated. For automation of the protocol, for example, using an automatic synthesizer Can be performed using solution-phase combinatorial chemistry in a 96-well facility . In the first step of the synthesis, a selected number of aldehydes or Or ketones with a selected number of alkylating agents Produce hides or ketones. In the second step, this formed aldehyde / Ketones to a selected number of hydrazides (which are synthesized according to Scheme I) ) Can be combined with a single substance to give A number of compounds can be produced.   The synthesized compounds described above are compounds that can be prepared using this combination method. It is an example of a thing.   By applying the above methodology, the following compounds may also be synthesized:   Example 123:   Example 124:   Example 125:   Example 126:   Example 127:   Example 128:   Example 129:   Example 130:  Example 131:   Example 132:   Example 133:   Example 134:   Example 135:  Example 136:   Example 137:   Example 138:   Example 139:   Example 140:  Example 141:   Example 142: General method for synthesizing further hydrazine derivatives of formula II:   Compounds of the general formula I, as shown in Scheme III, are It may be prepared according to the alkylidene hydrazide of formula II. That is, alkylidenech Drazide (prepared according to the general method shown in Scheme I and more particularly in Example 8 By further conversion to the derived alkylidene hydrazide can do. Thus, the amine is converted to the leaving group XLAlky containing (Scheme III) By reacting with a redene hydrazide, a new amine containing an amine at group K of formula II A alkylidene hydrazide can be formed.                               Scheme IIIWhere A, B, D, n, RFour, R3aa, b and d are as defined in formula I;5aIs a lower class It is Luquil.   Specific examples illustrating the preparation of further derivatized hydrazides of formula II are described below. I do.   Example 143:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- [N '-(2-N, N-diethylaminoethyl) -N'-( 4-trifluoromethoxybenzylamino)]] ethoxy-1-naphthylmethylene} hydr Rajid N, N-diethyl N '-(4-trifluoromethoxybenzyl) ethylenediamine:   (4-trifluoromethoxy) benzaldehyde (1.9 g, 101 mmoles), N, N-diethyl Ethylenediamine (1.16 g, 10 mmoles), zinc chloride (1.36 g, 10 mmoles) and sodium Lithium cyanoborohydride (1.26 g, 20 mmoles) solution in methanol (10 mL) Was stirred in a dry 100 mL round bottom flask at room temperature for 8 hours. Then Water (20 mL) was added and most of the methanol was removed in vacuo. The residue is washed with ethyl acetate And 1N HCI. Base the acidic aqueous phase with excess sodium hydroxide Sexualized. Crude N, N-diethyl N '-(4-trifluoromethoxybenzyl) ethylene The diamine was obtained. This crude product was used for the next reaction without further formation .   N, N-diethyl N '-(4-trifluoromethoxybenzyl) ethylene in DMF (5 mL) In a flask containing diamine (0.29 g, 1 mmole), add [1- (4-chloroethoxy) naphthy [3-chloro-4-hydroxy) benzoic acid hydrazide (0.41 g, 1 mmole) and tri Ethylamine (0.1 g, 1 mmole) was added. The resulting solution was heated at 80 C overnight. true Remove most solvent in the sky, followed by flash chromatography on silica gel (10: 1 CHClThree/ MeOH) as a brown solidTitle compoundI got   Example 144:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (4-trifluoromethoxy) benzylamido Noethoxy] -1-naphthylmethylene} hydrazide   Contains 4-trifluoromethoxybenzylamine (0.29 g, 1 mmole) in D-MF (5 mL) In a flask containing 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid [4- (2-chloroethoxy) -1-naph [Tylmethylene] hydrazide (0.403 g, 1 mmole) and triethylamine (0.1 g, 1 mmole) was added. The resulting solution was heated at 80 C for 16 hours. Remove most solvents in vacuum Removal followed by flash chromatography on silica gel (10: 1 CHClThree/ MeOH ) As a brown solidTitle compoundI got   The following compounds of the present invention were synthesized by applying the above methodology.   Example 145:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {3,5-dimethoxy 4- [2- (4-trifluoromethoxy Benzylamino) -ethoxy] benzylidene} hydrazide   Example 146:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (2-piperidin-1-yl-ethylamino) ethoate [Xy] naphth-1-ylmethylene} hydrazide   Example 147:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (3-diethylaminopropylamino) ethoxy [Xy] naphth-1-ylmethylene} hydrazide   Example 148:1- (2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-yl Oxy} ethyl) -4-phenylaminopiperidine-4-carboxylic acid amide   Example 149:4- (2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-yl Oxy} ethylamino) piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester   Example 150:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-1-yla Mino) ethoxy] -naphth-1-ylmethylene} hydrazide   Example 151:1- (2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-yl Oxy} ethyl) piperidine-4-carboxylic acid amide   Example 152:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (2-trifluoromethoxybenzylamino) ) -Ethoxy] -1-naphthylmethylene} hydrazide   Example 153:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (4-moroholinvlethylamino) ethoxy]- 1-naphthylmethylene} hydrazide   The following compounds can also be prepared by applying the above methodology.   Example 154:   Example 155:   Example 156:   Example 157:   Example 158:  Example 159:   Example 160: One of the processes for producing alkylidenearylsulfonylhydrazides according to the present invention General method   Compounds of general formula I are used in one embodiment of the present invention, ie, alkylidene compounds of general formula III According to the reelsulfonyl hydrazides, halogenation as shown in Scheme IV Arylsulfonyl (eg chloride or bromide) to the corresponding hydrazide derivative And further convert the product arylsulfonyl hydrazide compound to a substituted Reaction with aldehydes or ketones to give alkylidenearylsulfonylhydrazide It is produced by obtaining a derivative.                                                 Scheme IVWhere A, B, K, D, m, n and RFourIs as defined for formula I.   The synthesis of arylsulfonyl hydrazide precursors is performed by general methods, such as Friedman , L.; Litle, R.L; Reichle, W.R.in Org.Synth.Coil, Vol.V, 1973,105-5-1057 Applying arylsulfonyl chloride neat or in tetrahydrofuran As a solution in orchid, dimethyl ether, dioxane or diethyl ether At a temperature of -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C, in a neat state or the solvent Or by adding to the excess hydrazine in solution in the mixture It can be carried out. When it is determined that the reaction is complete, The excess solvent and volatile reagents are removed by distillation. The remaining product is Chill alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, water, toluene, Solvents such as acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, or compatible solvents It can be purified by recrystallization from the compound.   Alternatively, the product may be dichloromethane / methanol or chloroform / Column chromatography using tanol or isopropyl alcohol as eluent It can be purified by luffy. Concentrate the corresponding fraction under atmospheric pressure or vacuum. To give the arylsulfonyl hydrazide.   The following compounds can be prepared by using the above method.   Example 161:3- Chloro-4-hydroxybenzenesulfonic acid (benzylidene) hydrazide   3-chloro-4-hydroxybenzenesulfonyl hydrazide:   4.82 g (21.2 mmol) of 3-chloro-4-hydroxy-benzenesulfonyl chloride (Popoff, I .C.; Frank, J.R.; Witaker R.L.; Miller H.J., Demaree K.D.J.Agr.Food Chem. 196 9,17,810) in 15 ml THF at a temperature of 10 ° C. 3.4 ml of 50% hydrazine hydrate (54.4 mmol, 2.5 eq.) with stirring. A precipitate formed after the addition was completed. this The mixture was stirred for a further 30 minutes and cooled to 0 ° C. Collect the solids in the Buchner funnel , Washed several times with distilled water and air dried. Whitening due to recrystallization from methanol 1.20 g of 3-chloro-4-hydroxybenzenesulfonylhydrazide as color crystals Obtained.   105 mg (0.48 mmol) of the above 3-chloro-4-hydroxybenzenesulfonylhydrazide In a solution of methanol in 5 ml of methanol was added 0.05 ml (52 mg, 0.49 mmol) of benzaldehyde and And one drop of acetic acid were added. After 30 minutes, the mixture was concentrated. Flash chromatography Chromatography (silica gel, 2: 1 hexane / ethyl acetate) gave 67 mg (45%).Caption Compound Was obtained as a solid.   Example 162:3- Chloro-4-hydroxy-benzenesulfonic acid [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) Ruoxy) -1-naphthylmethylene] hydrazide   Of 3-chloro-4-hydroxy-benzenesulfonylhydrazide (105mg, 0.48mmol) To a solution in 5 ml of methanol was added 4-trifluoromethoxybenzyloxy-1-naphthoa. Rudehydride (163 mg, 0.49 mmol) and a catalytic amount of glacial acetic acid (5 drops) were added. This anti The reaction mixture was stirred overnight and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product. By flash chromatography (silica gel, 1: 1 hexane / ethyl acetate) 145 mg (56%) as solidTitle compoundI got The following compounds can be obtained by using the above method.   Example 163:   Example 164:  Example 165:   Example 166: Synthesis of alkyl hydrazides according to the present invention:   The alkylidene hydrazide derivative obtained above was obtained by the method shown in Scheme V. It can be reduced to a dihydro derivative.                                Scheme V Where A, RFour, B, K, D, m and n are as defined for formula I.   Alkyl hydrazide derivatives are sodium borohydride or sodium Using metal hydrides such as anoborohydride, the corresponding alkylidene Can be produced by reducing drazides (i.e. Lane, C.F. (1975), S ynthesis, p.135). This alkylidene hydrazide derivative is converted to methyl alcohol, Ethyl alcohol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane , 1-10 equivalents in a solvent such as water, or a compatible mixture of one or more solvents, preferably Or 1-3 equivalents of a solution of sodium cyanoborohydride. Optionally, Uses a small amount of acid as a catalyst, such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, or sulfuric acid I do. This reaction is carried out at 0 ° C to 60 ° C, preferably at 10 ° C to 30 ° C. HPLC or TLC T LC (silica gel, dissolved The reaction was judged complete with 1% methanol in dichloromethane) Solvent is removed from the residue, and the residue is washed with 1% methanol in dichloromethane or chloroform. Chromatograph on silica gel using phenol as eluent. Corresponding Concentrate the fractions to give the desired product. Production of alkyl hydrazides according to the present invention Specific examples are described below.   Example 167:Four- Hydroxybenzoic acid (1-naphthylmethyl) hydrazide   4-hydroxybenzoic acid (1-naphthylmethylene) hydrazide (100 mg, 0.34 mmol) Was dissolved in methanol (10 mL), and sodium cyanoborohydride (236 mg, 4. 1 mmol), followed by two drops of trifluoroacetic acid. Reaction solution at room temperature After stirring for 3 hours, the solvent was evaporated in vacuo. Apply the residue to a silica gel column Eluting with dichloromethane / methanol (99/1). Steam the corresponding fractions in vacuo With 30% yieldTitle compoundI got MS (ESI) m / z 293 (M + H)+.   The following compounds were prepared using the same method as above.   Example 168:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid N- [4- (4-isopropylbenzyloxy) -3,5-di Methoxybenzyl] hydrazide   In addition, the following compounds can be prepared.   Example 169:   Example 170:   Example 171:   Example 172:  Example 173: General method for synthesizing compounds of general formula XI: In the above equation,   A and B are as defined in formula I;   -NR5cR5dIs Is as defined in formula I), or is -D ', where -D' reacts as a nucleophile It is defined as a subset of -D containing the resulting primary or secondary amine.   Step A: This reaction is known and generally involves the use of hydroxybenzaldehyde, Roxynaphthaldehyde or the like, bromoacetate (methyl, ethyl or other Lithium, sodium, potassium or cesium with lower alkyl esters) Acetone, 2-methyl-3-pentanone, tet in the presence of a base such as carbonate Lahydrofuran, dioxane, DMSO, DMF, ethylene In a solvent such as glycol, benzene, toluene or a mixture of these solvents. And stirring. The reaction is carried out at 0 ° C to 130 ° C, preferably The reaction is carried out at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, most preferably near the reflux temperature of the solvent. This reaction Is preferably NTwoAlternatively, it is performed under an inert atmosphere such as Ar. TLC or HPLC Concentrate at atmospheric pressure or reduced pressure if disappearance of starting ester To remove the solvent. The product is ethyl alcohol, methyl alcohol Coal, isopropyl alcohol, toluene, xylene, hexane, tetrahydric Lofuran, diethyl ether, dibutyl ether, water or a mixture of two or more of these Further purification can be achieved by recrystallization from a solvent such as a compound. Or, This product can be combined with dichloromethane / methanol or chloroform / methanol Or column chromatography using isopropyl alcohol. Can be   Step b: The obtained acetate derivative is then converted to a method known to those skilled in the art, for example, If the compound is a lower alcohol (e.g., methanol, ethanol or Dissolve it in a suitable solvent such as ropanol), DMF, dioxane or DMSO. The addition of aqueous bases such as hydroxides of sodium, sodium or potassium By saponification. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 130 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C. U. If TLC or HPLC shows the disappearance of the starting ester, The solvent may be removed by concentrating at atmospheric pressure or reduced pressure. Then the residue Pour into cold or cold water and acidify the mixture with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. Become Then, filtration, or ethyl acetate, toluene, dichloromethane or The product can be isolated by extraction with a solvent such as diethyl ether. Then, the solvent may be removed by concentration at atmospheric pressure or reduced pressure. The product is , Ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, toluene, Xylene, hexane, tetrahydrofuran, diethyl ether, di By recrystallization from solvents such as butyl ether, water or mixtures thereof Can be further purified. Alternatively, dichloromethane / methanol or Columns using eluent of chloroform / methanol or isopropyl alcohol The product can be purified by chromatography.   Step C: The obtained carbonyl compound is reacted with an acyl hydrazide in a solvent. To process. This solvent is ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol. Alcohol, tert-butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, tolue Chlorobenzene, anisole, benzene, chloroform, dichloromethane, DMSO, acetic acid, water, or a mixture of these solvents may be used. Acetic acid Such a catalyst can be added. Triethyl orthoformate Solutions can be added to the reaction mixture. The reaction is preferably carried out with NTwoOr Ar Under such an inert atmosphere, at a temperature of 0 ° C to 140 ° C, preferably 10 ° C to 80 ° C, This is done by stirring the reaction mixture. Often when the reaction is complete It crystallizes easily and is isolated by suction filtration. If necessary, the above reaction solvent This can be further purified by recrystallization from a solvent such as Also The reaction mixture is also concentrated in vacuo, followed by chloroform / methanol, dichloromethane. Use a solvent system such as dichloromethane / methanol or chloroform / ethyl acetate The product can also be released by column chromatography.   Step D:   The resulting acid is then converted to primary or secondary using one of the methods well known to those skilled in the art. Attached to amine. The linkage is made using standard amide or peptide synthesis methods. Thus, for example, an active ester which reacts with an amine to give a compound of formula XI , Anhydrides or acid halides. Also, Step D can also be performed in combination with a selected number of amines. The product is then filtered or by vinegar Use solvents such as ethyl acid, toluene, dichloromethane or diethyl ether The solvent can then be concentrated at atmospheric or reduced pressure. Can be removed. This product is ethyl alcohol, methyl Alcohol, isopropyl alcohol, toluene, xylene, hexane, tetra Hydrofuran, diethyl ether, dibutyl ether, water, or a mixture thereof It can be further purified by recrystallization from a solvent such as the above mixture. . Alternatively, dichloromethane / methanol, chloroform / methanol or isop The product was purified by column chromatography using propyl alcohol as eluent. To give a compound of formula XI.   Specific examples illustrating the preparation of compounds of formula XI according to the present invention are given below.   Example 174:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxy-benzoyl) hydrazonomethyl] naphthyl-1-yl Oxy} -N- (4-chloro-phenyl) acetamide   Step A: Hydroxynaphthaldehyde (10 g, 58 mmol), potassium carbonate (16 g, 110 mmol) and methyl bucomoacetate (16 g, 100 mmol) in acetone (120 mL) overnight. Shed. The reaction mixture is placed in an Erlenmeyer flask containing approximately 500 mL of ice chips. I put it in Sco. The mixture was stirred until all the ice had melted. (4-e (Lumylnaphth-1-yloxy) acetic acid methyl ester (13 g, 50 mmol) was filtered and vacuum In the oven overnight.   Step B: Dissolve the above ester (13 g, 50 mmol) in methanol (100 mL) and add 2M NaOH (40 mL) was added. The reaction solution was stirred overnight and concentrated in vacuo to approximately 100 mL. The residue is poured into approximately 500 mL of ice chips and the mixture is acidified by the addition of 3N HCl. (Depending on pH paper). The mixture was stirred until all the ice had melted. (4-formyl Naphth-1-yloxy) acetic acid was filtered and washed with water.   Step C: 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (2 g, 10.7 mmol) in DMSO ( 20 mL) in the above solution (3 -formylnaphth-1-yloxy) acetic acid (3 g, 13 mmol) and And a catalytic amount of acetic acid (10 drops). The solution was stirred overnight and diluted with ethyl acetate . Washing the solution with water (3x) and brine, MgSOFourDried on. The volume was reduced to approximately 100 mL and placed in an ice bath. Get The solid separated was filtered and washed with cold ethyl acetate to give {4-[(3-chloro-4-hydroxy- Benzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-yloxy} acetic acid was obtained.   Step D: A solution of hydrazone-carboxylic acid (50 mmol) in anhydrous DMSO was added with carbonyl A solution of diimidazole (55 mmol) in anhydrous DMSO was added. After gas generation stops (approximately 3 44 min), the amine was added and the reaction mixture was stirred for 3 h. The mixture is added to Diluted with chill, washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. Solvent Evaporation gave the crude material, which was subjected to reverse phase HPLC chromatography. Purified byTitle compoundI got   The following compounds were prepared by using the same method.   Example 175:N- (1- Benzylpyrrolidin-3-yl) -2- {4-[(3-chloro-4-hydroxy-benzoyl) Hydrazonomethyl] naphth-1-yloxy} acetamide   Example 176:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-ylo Xy} -N-indan-1-yl-acetamide   Example 177:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-ylo Xy} -N- (1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl) acetamide   Example 178:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-ylo Xy} -N- [2- (4-chloro-phenyl) ethyl] acetamide   Example 179:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-ylo Xy} -N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] acetamide   Example 180:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- Yl) -2-oxoethoxy] -naphth-1-ylmethylene} hydrazide   Example 181:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxy-benzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-ylo Xy} -N- (3-trifluoromethoxybenzyl) acetamide   Example 182:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4- {2- [4- (4-bromophenyl) -4-hydroxypip eridin-1-yl] -2-oxoethoxy} naphth-1-ylmethylene) hydrazide   Example 183:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-ylo Xy} -N- (4-trifluoromethylsulfanylbenzyl) acetamide   Example 184:2- {4-[(3- Chloro-4-hydroxy-benzoyl) hydrazonomethyl] naphth-1-ylo Xy} -N- (3,4-dichlorobenzyl) acetamide   Example 185:  Example 186:   Example 187:   Example 188:  Example 189:   Example 190:   Example 191:   Example 192:   Example 193:   Example 194:   Example 195:   Example 196:4- (4- Bromophenyl-3,4-dihydropiperadinylacetamidooxy) naphth-1- Ill methylene-3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazone Reaction scheme 4- (4- (Bromophenyl) -4-piperidinol chloroacetamide (Step A):   4- (4-bromophenyl) -4-piperidinol (5 g, 19.5 mmol) and diisopropyl To a solution of ruethylamine (2.8 g, 21.5 mmol) in DMF (30 mL) was added chloroacetyl chloride ( 2.2 g, 21.5 mmol) were added dropwise. Stir this mixture for 1 hour and use strategy ethyl Dilute, aqueous sodium bicarbonate (2x), 1N HCl (3x), washed with water, brine, MgSOFourDried on. Concentrate the solution and add ethyl acetate. Chromatography on silica gel with toluene affords the product as a brown solid. (4 g, 62%). 4- (4- (Bromophenyl) -3,4-dihydropiperidine chloroacetamide (step B) :   4- (4-Lomophenyl) -4-pipenol chloroacetamide (4 g, 12 mmol) and diisopropylethylamine (4.6 mL, 26 mmol) in THF (40 mL) Methanesulfonyl chloride (2 mL, 26 mmol) was added to the Reflux for 16 hours under vacuum. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, 1N HCl (2x), NaHCOThreeAqueous solution (2x), washed with brine (2x), MgSOFourDried on. Evaporate the solvent, Chromatograph on silica gel with ethyl acetate / hexane (4/6). yellow The product was obtained as a colored solid (1.5 g, 32%). 4-(-4- Bucomophenyl-3,4-dihydropiperadinylacetamidooxy) naphthoa Rudehydride (Step C):   4- (4-bromophenyl) -3,4-dihydropiperidine chloroacetamide (1.5 g, 4. 8 mmol), 4-hydroxynaphthaldehyde (1.2 g, 7 mmol) and powdered potassium carbonate (1 g, 7.2 mmol) was refluxed in acetonitrile (50 mL) for 16 hours. Vinegar this mixture Diluted with ethyl acid, washed with brine (3x), MgSOFourDry over and concentrate. Ethyl acetate Product (1.4 g) by silica gel chromatography using toluene / hexane (1/1). , 65%). 4-(-4- Bromophenyl-3,4-dihydropiperazinylacetamidooxy) naphtho-1 -Ilmethylene-3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazone (Step D):   3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide and 4- (4-bromophenyl-3,4- Dihydropiperazinylacetamidooxy) naphthaldehyde condensation The title compound was synthesized according to the general procedure for the synthesis of kylidenhydrazide. General method for synthesizing compounds of general formula XII: here,   A and B are as defined in formula I;   -NR5cR5dIs Is as defined in formula I) or is -D ', wherein -D' reacts as a nucleophile Is defined as a subset of -D containing primary or secondary amines that can be used.   Step A: Treat the carbonyl compound with an acyl hydrazide in a solvent. This solution The medium is ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, tert- Butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, cucorobenze , Anisole, benzene, chloroform, dichloromethane, DMSO, acetic acid, water, Or one of these two or more compatible mixtures. Acetic acid Such a catalyst can be added. Reaction mixing of triethyl orthoformate May be added to the product. This reaction is preferred K is NTwoOr, under an inert atmosphere such as Ar, 0 ° C to 140 ° C, preferably 10 ° C Perform at a temperature of ~ 80 ° C. Often the product crystallizes easily when the reaction is complete Therefore, it is isolated by filtration. This can be done, if necessary, with a solvent such as the reaction solvent described above. It can be recrystallized from a medium. Alternatively, concentrate the reaction mixture in vacuo, followed by Chloroform / methanol, dichloromethane / methanol, or chloroform / Silica gel column chromatography using a solvent system such as Thus, the product may be isolated.   Step B: The resulting acid is then converted to primary using one of the methods well known to those skilled in the art. Or a secondary amine. This linkage can be made using standard amide synthesis or peptide One of the synthetic methods, e.g., active ester, anhydride, or acid halogen By reacting the amine with an amine, The compound of XII is obtained. Also, step B involves the selection of a pre-activated acid and amine. It was also done in combination with. Then, filter, or add ethyl acetate and toluene Extraction with solvents such as dichloromethane, dichloromethane or diethyl ether The product is isolated and then evaporated by concentration at atmospheric or reduced pressure. This raw Products are ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, toluene Ene, xylene, hexane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dibutyl Recrystallization from solvents such as ether, water, or mixtures of two or more of these. It can be further purified. Alternatively, the product can be Ethanol with chloroform, chloroform / methanol or isopropyl alcohol Compound XII can be obtained by purification by column chromatography used. You.   Specific examples illustrating the preparation of compounds of general formula XII according to the invention are given below.   Production of 4-formyl-1-naphthylacetic acid:   This compound contains formic acid and 85% of as described in the literature. Manufactured by reducing 4-cyano-1-naphthylacetic acid in the presence of Raney alloy did.   4- [3-chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -1-naphthylacetic acid Production (Step A):   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazides 4-formyl-1-naphthylacetic acid and 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide Produced by condensation. Production of (3-formylindolyl) acetic acid   Ethyl (3-formylindolyl) acetic acid:   3-Formylindole (10.0 g, 69 mmles) was dissolved in DMF (100 ml). NTwoUnder A suspension of 60% NaH in mineral oil (3.0 g) was added partially with cooling (temperature <15 ° C.) . At a temperature below 15 ° C, ethyl bromoacetate (8.4 ml) in DMF (15 ml) is added dropwise over 30 minutes. Added by dropping. The resulting mixture is stirred at room temperature for 16 hours and evaporated in vacuo. Fired. Water (300ml) was added to the residue, extracted with ethyl acetate (2x150ml) and combined Saturated NH with organic extractFourWash with Cl, dry (MgSOFour) And concentrate to 15.9 g of (3-form Millindolyl) ethyl acetate was obtained.   (3-formylindolyl) acetic acid:   (3-Formylindolyl) Dissolve ethyl acetate (15.9 g) in 1,4 dioxane (100 ml) Disassembled and a 36% aqueous solution of NaOH (10 ml) was added. Stir the resulting mixture at room temperature for 4 days did. Water (500 ml) was added and the mixture was washed with diethyl ether (150 ml). The aqueous layer was acidified with 5N HCl and extracted with ethyl acetate (250 + 150ml). Combined organic extraction Dry the product (MgSO 4Four), Evaporated in vacuo to give 10.3 g (73% in two steps) of (3-formyl Ruindolyl) acetic acid was obtained. Production of (4-formylindolyl) acetic acid:   4-formylindole:   This compound is described in F. Yamada, M .; Somei, according to Heterocycles 26 (1987) 1173 Synthesized.   (4-formylindolyl) ethyl acetate:   This compound follows the general procedure for N-alkylating indoles. And synthesized.   (4-formylindolyl) acetic acid:   This compound was synthesized according to the general method for saponifying esters. Production of (5-formylindolyl) acetic acid:   5-cyano-N-tosylindole:   In a 100 mL round bottom flask, NaH (0.4 g, 60% suspension in mineral oil, 10 mmol) and Anhydrous THF (10 mL) was added. To this suspension was added a 5-syringe in anhydrous THF (10 mL) via syringe. Anoindole (1.0 g, 7 mmol) was added at 0 ° C. The mixture is stirred for 10 minutes and the salt Tosyl chloride (1.6 g, 8.4 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, add water (100 mL) Was. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x50mL), dried (MgSOFour) And concentrated. Remaining The residue was subjected to column chromatography using hexane ethyl acetate = 2: 1 as eluent. Further purification provided 1.86 g (92%) of the desired product.   5-formyl-N-tosylindole:   A solution of 5-cyano-N-tosylindole (0.66 g, 2.2 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added. 1M DIBAL in hexane (4 mL, 4 mmol) was added at 0 ° C. via syringe. This mixture The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, poured into ice-cooled 1N hydrochloric acid (50 mL), and ethyl acetate (3 × 8 0 mL). The combined organic extracts were dried (MgSOFour) Concentrated to give an oil. After short column chromatography using hexane / ethyl acetate = 2: 1 as eluent, 0 .62 g (95%) of pure 5-formyl-N-tosylindole were obtained.   5-formylindole:   Contains 5-formyl-N-tosylindole (0.5 g, 1.7 mmol) and 5% KOH solution (5 mL) Dissolved in a mixture of methanol (10 mL). The mixture was refluxed for 3 hours and 1N salt Extract with acid and extract with ethyl acetate (3 × 50 mL). Dry the combined organic extracts (M gSOFour) And concentrated. The residue was purified by short column chromatography to give 240 mg (97%) of the desired product was obtained.   (5-formylindolyl) ethyl acetate:   This compound is prepared according to the general procedure for N-alkylating indoles. Synthesized.   (5-formylindolyl) acetic acid:   This compound was synthesized according to the general method for saponifying esters. [(3-Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] indolyl acetic acid General methods for producing the class:   These compounds represent a general method for synthesizing alkylidene hydrazones. Therefore, various formyl indolyl acetic acids and 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydride Prepared by condensation with razide.   3-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] indolyl acetic acid:   4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] indolyl acetic acid:   5-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] indolyl acetic acid: 4- [3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -1-naphthylace Toamides and the various indoleacetamides (step B) :   General library manufacturing method   4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] naphthylacetic acid and Carbonyldiimidazole (1.2 equivalents) ) Was added. The solution was stirred for 5 hours and diluted to 50 mM with DMSO. Then, the solution The solution was dispensed into an 88-well plate containing a solution of the amines in DMSO (50 mM). This play And stirred for 16 hours. The product was purified by HPLC. Examples of compounds of formula XII:   Example 343:   Example 344:   Example 345:  Example 346:   Example 347:  Example 348:   Example 349:  Example 350:   Example 351:  Example 352:   Example 353:  Example 354:   Example 355:  Example 356:   Example 357:  Example 358:   Example 359:  Example 360:   Example 361:   Example 362:  Example 363:   Example 364:  Example 365: General method for synthesizing compounds of general formula XIII here,   A and B are as defined for formula I;   -NR5cR5dIs Is as defined in formula I) or is -D ', wherein -D' reacts as a nucleophile Is defined as a subset of -D containing primary or secondary amines that can be used.   Step A: Treat the carbonyl compound with an acyl hydrazide in a solvent. This solvent Is ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, tert-butyl Tyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, chlorobenzene , Anisole, benzene, chloroform, -dichloromethane DMSO, acetic acid, water, May be one of these two or more compatible mixtures. A catalyst like acetic acid Can be added. Triethyl ortho ant A dehydrating agent such as an acid ester can also be added to the reaction mixture. This reaction The reaction mixture, preferably NTwoOr in an inert atmosphere such as Ar It is carried out by stirring at 40C, preferably 10C to 80C. Often generated The product crystallizes out briefly at the end of the reaction and is isolated by suction filtration. This is necessary Is further recrystallized from a solvent such as the above reaction solvent. This product The reaction mixture was concentrated in vacuo, followed by chloroform / methanol, Use a solvent system such as methane / methanol or chloroform / ethyl acetate It can also be isolated by column chromatography on Rica gel.   Step B: The resulting acid is then converted to a primary amino acid using one of the methods well known to those skilled in the art. And secondary amines. This linkage can be made using standard amide synthesis or peptide One of the methods for synthesizing tides, such as active esters, anhydrides, or acid halides By reacting the amine with an amine, A compound of formula XIII is obtained. The product is then filtered or By extraction with a solvent such as ene, dichloromethane or diethyl ether The solvent can then be removed by concentration at atmospheric or reduced pressure. Just do it. The product is ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol Coal, toluene, xylene, hexane, tetrahydrofuran, diethyl ether Recrystallization from toluene, dibutyl ether, water, or a mixture of two or more of these Can be further purified. Alternatively, the product is treated with dichloromethane / methano Or chloroform / methanol or isopropyl alcohol as eluent Compound XIII can be obtained by purification by column chromatography.   Specific examples illustrating the preparation of compounds of general formula XIII according to the invention are described below.   The production of 4-formylnaphthoic acid is shown below.   4-bromomethylnaphthoic acid:   4-methylnaphthoic acid (10 g, 54 mmol), N-bromosuccinimide (10 g, 56 mmol) and And AIBN (100mg) CClFour(250 mL) was refluxed for 3 hours. The reaction mixture is concentrated, Dissolved in ethyl acetate. The organic layer is washed with water, brine, MgSOFourDried on. solvent Was evaporated to give the desired product (16 g, 80%).   4-hydroxymethylnaphthoic acid:   KTwoCOThreeOf 4-bromomethylnaphthoic acid (16 g, 60 mmol) in aqueous solution (10%, 100 mL) The liquid was stirred at 70 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. Arising The precipitate formed was filtered and dried to give the desired product quantitatively as a yellow solid.   Methyl 4-hydroxymethylnaphthoate:   4-hydroxymethylnaphthoic acid (10 g, 50 mmol), methanol (300 mL) And dark HTwoSOFour(2 mL) was refluxed overnight. The lower solution was filtered and the filtrate was concentrated. Residue Take up in ethyl acetate and add NaHCOThreeWashed with aqueous solution (2x) and brine, MgSOFourDry on And concentrated to a yellow oil. Silica gel using ethyl acetate / hexane (1/3) Column chromatography provided the desired product as a yellow oil (3.3 g , 35%).   Methyl 4-formylnaphthoate:   Dichloromethane of the above methyl 4-hydroxymethylnaphthoate (3.3 g, 15.3 mmol) (20 mL) in solutionTwo(6.6 g, 76 mmol) was added. After stirring the dark mixture for 16 hours The insolubles were filtered through a bed of Celite. Removal of the solvent gave the desired product quantitatively as a white solid.   4-formylnaphthoic acid:   Methyl 4-formylnaphthoate (2.3 g, 1 mmol) and NaTwoCOThree(1.25g, 12mmol ) In water (30 mL) in a water bath until a clear solution is obtained. Heated for 2 hours. The solution was cooled and filtered. The filtrate was acidified with concentrated HCl to give a yellow precipitate. Collect this solid and dry overnight, The desired product was obtained (1.86 g, 87%). 4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthoic acid (Step A ):   3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (1.53 g, 8.23 mmol) in DMSO (20 mL) 4-formylnaphthoic acid (1.65 g, 8.23 mmol) Of DMSO in DMSO (2 mL) was added. After stirring the solution for 16 hours, the reaction mixture was Diluted with ethyl acid (30 mL) and water (30 mL). A precipitate formed. Collect this precipitate , Washed with hexane and dried to give quantitatively the desired product as a white solid. General method 4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthamides Conductor (Step B):   4-[(4-Hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] naphthoic acid derivative in DMSO To the solution was added carbonyldiimidazole (1.2 eq). Stir this solution for 5 minutes And diluted to 50 mM with DMSO. The solution was then added to a solution of amines in DMSO (50 mM). Was dispensed into a deep plate with 88 holes. Cover the plate and stir for 16 hours. Was. The product was purified by HPLC.   The following compounds of formula XIII were prepared.   Example 455:   Example 456:   Example 507: General method for synthesizing compounds of formula XIV: here,   A and B are as defined for formula I;   -NR5cR5dIs Or -D ', wherein -D' is one that can react as a nucleophile. Defined as a subset of -D containing secondary or secondary amines.   Step A: The acid is converted to a primary or secondary amine using one of the methods well known to those skilled in the art. Be combined. This bond can be a standard amide or peptide synthesis One of the methods, e.g., the active ester, anhydride, or acid halide And then reacting it with an amine to form a compound of formula XIV A compound is obtained. The product is then filtered or filtered, ethyl acetate, toluene, Isolate by extraction with a solvent such as chloromethane or diethyl ether The solvent may then be removed by concentration at atmospheric or reduced pressure . The products are ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, Toluene, xylene, hexane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dib Chill ether, It can be further purified by recrystallization from water or a mixture of two or more of these. Wear. Alternatively, the product can be used in dichloromethane / methanol, chloroform / meta Column chromatography using ethanol or isopropel alcohol as eluent To give compound XIV.   Step B: The carbonyl compound was treated with an acyl hydrazide in a solvent. solvent Can be one of the following: ethyl alcohol, methyl alcohol, iso Propyl alcohol,tert-Butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofura , Toluene, chlorobenzene, anisole, benzene, chloroform, dichloromethane Methane, DMSO, acetic acid, water, or a compatible mixture of two or more of these solvents. Acetic acid Can be added. Like triethyl orthoformate A dehydrating agent can also be added to the reaction mixture. This reaction favors the reaction mixture. Preferably NTwoOr under an inert atmosphere such as Ar, 0 ° C to 140 ° C, preferably 10 ° C to It is carried out by stirring at a temperature of 80 ° C. In many cases, the product is It precipitates out easily when tied and is isolated by suction filtration. This product is needed If so, it can be recrystallized from a solvent such as the above reaction solvent. The generation The product was also concentrated in vacuo to the reaction mixture, followed by chloroform / methanol, dichloromethane. Use solvent systems such as dichloromethane / methanol or chloroform / ethyl acetate Can be isolated by column chromatography on silica gel.   Specific examples illustrating the preparation of compounds of general formula XIV according to the invention are described below.   3- (4-formylnaphthalene) propanoic acid is shown below.   4-trifluoromethylsulfonyloxynaphthaldehyde:   4-hydroxynaphthaldehyde (34.4 g, 0.20 mol) in dichloromethane (200 mL) And pyridine (19 mL, 18.58 g, 0.23 mol) at 0 ° C. Methanesulfonic anhydride (46.75 g, 0.16 mol) was added dropwise. 0 ° C For 2 hours and at room temperature for 16 hours. Pour this into water (200 mL) and add ether (3 × 1 00 mL). The combined organic extracts were combined with water (100 mL), 0.1 N hydrochloric acid (2 × 100 mL), Wash with water (100 mL), brine (100 mL), dry (MgSO 4Four) Concentrated.   2- (4-trifluoromethylsulfonyloxynaphthyl) dioxane:   4-trifluoromethylsulfonyloxynaphthaldehyde (4.09 g, 13.4 mmol) , Ethylene glycol (1.5 mL, 1.67 g, 26.9 mmol) and p-toluenesulfonic acid (2 (50 mg) in toluene (250 mL) using a Dean-Stark trap. Refluxed for hours. The solution was brought to room temperature and saturated NaHCOThreeWith aqueous solution (2x80mL), brine (80mL) Wash, dry (MgSOFour) And concentrated to give a yellow oil (4.79 g, quantitative).   2- [4- (2-ethoxycarbonyl1vinyl) naphthyl] dioxolane:   Nitrogen is replaced by 2- (4-trifluoromethylsulfonyloxynaphthyl) -dioxolane ( 2.46 g, 7.06 mmol), ethyl acrylate (2.3 mL, 2.1 g, 21.2 mmol), triethyl alcohol Min (4.3 g, 42.3 mmol) in DMF (6 mL) for 15 min. (Ruphosphine) palladium was added. This well stirred solution was added at 90 ° C for 8 hours. Heat and concentrate. The residue was dissolved in ethyl acetate (50mL) and washed with brine (2x50mL). , Dried (NaTwoSOFour) And concentrated. Hexane / ethyl acetate = 9: 1 Flash column chromatography gave a yellow solid (1.13 g, 53%).  2- [4- (2-ethoxycarbonyl-1-ethyl) naphthyl] dioxolane:   2- [4- (2-ethoxycarbonyl1vinyl) naphthyl] dioxolane (701 mg, 2.35 mn lol) in ethyl acetate (15 mL), palladium (5% onBaCO3Three, 51 mg) was added. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 16 hours, suction filtered through celite and concentrated. This gave 689 mg (98%) of a colorless oil.   Ethyl 3- (4-formylnaphthalene) propanoic acid:   2- [4- (2-ethoxycarbonyl-1-ethyl) naphthyl] dioxolane (689 mg, 2.29 To a solution of (mmol) in THF (15 mL) was added 6N hydrochloric acid (2 mL). 16 hours at room temperature While stirring, diluted with ethyl acetate (20 mL) and saturated NaHCOThreeWash with solution (20 mL), dry (Mg.Four), Concentrated to give the product as a colorless oil which crystallized on stirring.   3- (4-formylnaphthalene) propanoic acid:   Ethyl 3- (4-formylnaphthalene) propanoate (310mg, 1.2mmol) in water (10mL) Dissolve and NaTwoCOThree(130 mg, 1.2 mmol) was added. The mixture was refluxed for 5 hours, Below. After acidification with concentrated hydrochloric acid, a precipitate formed. This precipitate is collected by suction, Drying in vacuo at 80 ° C. for 16 hours gave a white solid (300 mg, 73%).   General method (Step A):   3- (4-formylnaphthalene) propanamides:   Solution of 3- (4-formylnaphthalene) propanoic acid (100 mg, 0.437 mmol) in DMF (3 mL) To this was added carbonyl 1-diimidazole (140 mg, 0.863 mmol). Put this mixture in the room Stir at room temperature for the first time and add amine (1.3 equivalents). Stirred at room temperature for 16 orders Afterwards, the mixture was diluted with ethyl acetate (5 mL), water (5 mL), 1N hydrochloric acid (5 mL) and water (3 × 5 m L), dried (MgSOFour) And concentrated. Hexane / ethyl acetate 1: 1 After lash chromatography, the pure amide was isolated. Examples of amides   4-[(4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthylpropanamides ( Step B):   These compounds are commonly used to synthesize alkylidene hydrazones 4-formyl-1-naphthylpropanamides (from step A) and 4- Prepared by condensation with a droxybenzoic acid hydrazide derivative.   Example 508:   Example 509: Example 510:4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthylpropanoic acid ethyl   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. Ethyl 4-formyl-1-naphthylpropanoate (from step E) and 3-chloro-4-hydrido Prepared by condensation of roxybenzoic hydrazide.   Example 511:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-trifluoromethylsulfonyloxynaphthy (Riden) hydrazide   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. , 4-trifluoromethylsulfonyloxynaphthaldehyde and 3-chloro-4- Mud Prepared by condensation with xyloxybenzoic hydrazide. General methods for synthesizing compounds of general formula XV: here,   A and B are as defined in formula 1,   -NR5cR5dIs Or -D ', which can react as a nucleophile Defined as a subset of -D containing primary or secondary amines.   Step A: Treat the carbonyl compound with an acyl hydrazide in a solvent. This solution The medium is ethyl alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, tert- Butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, chlorobenze , Anisole, benzene, chloroform, dichloromethane, DMSO, acetic acid, water, Or one of these two or more compatible mixtures. Acetic acid Such a catalyst can be added. Triethyl orthoformate A liquid agent may be added to the reaction mixture. The reaction is preferably carried out with NTwoOr like Ar It is carried out at a temperature of 0 ° C. to 140 ° C., preferably 10 ° C. to 80 ° C., under an inert atmosphere. In many cases, the product crystallizes out easily when the reaction is complete, so it is simple to filter Let go. This allows, if necessary, recrystallization from a solvent such as the reaction solvent described above. be able to. Also, Concentrate the reaction mixture in vacuo, followed by chloroform / methanol, dichloromethane Silica using a solvent system such as chloroform / methanol or chloroform / ethyl acetate The product can be isolated by column chromatography on a gel.   Step B: Then, using one of the methods well known to those skilled in the art, Ring opening of the epoxide with a tertiary amine gives a compound of general formula XV. The solvent is ethyl Alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol Coal, dioxane, tetrahydrofuran, toluene, chlorobenzene, aniso Benzene, chloroform, dichloromethane, DMSO, DMF, NMP, water, or It can be one of these two or more compatible mixtures. Then by filtration or by ethyl acetate, toluene, dichloromethane or Extract with a solvent such as ethyl ether and then concentrate at atmospheric or reduced pressure To remove the solvent. This product is Alcohol, methyl alcohol, isopropyl alcohol, toluene, xylene , Hexane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dibutyl ether, water Or by recrystallization from a solvent such as a mixture of two or more of these. Can be Alternatively, the product is treated with dichloromethane / methanol, chloro Column chromatography using form / methanol or isopropyl alcohol as eluent Compound XV can be obtained by purification by chromatography.   Specific examples illustrating the preparation of compounds of general formula XV according to the invention are given below. The production of 4- (2,3-epoxypropaneoxy) -1-naphthaldehyde is as follows .   4- (2,3-epoxypropaneoxy) -1-naphthaldehyde:   To a solution of 4-hydroxy-1-naphthaldehyde (1 g, 5.8 mmol) in DMSO (20 mL), KTwoCOThree(1 g, 7.2 mmol) was added. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, then the odor 2,3-Epoxypropyl (0.96 g, 7 mmol) was added. After stirring for 24 hours, water (100m L) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x80mL), dried (MgSOFour),concentrated A brown solid was obtained (1.23 g, 93%).   General method:   4-hydroxybenzoic acid 4- (2,3 epoxypropaneoxy) -1-naphthylidenehydra Zide derivative (step a):   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. Of the above epoxy aldehyde with the 4-hydroxybenzoic acid hydrazide derivative Manufactured by combination.   General method for opening the epoxide ring (step b):   A solution of epoxide (0.2 mmol) and amine (0.3 mmol) in 10 mL ethanol Reflux for a while. A red oil was obtained after concentration. Purify product by preparative HPLC did. Examples of compounds of formula XV:   Example 512:  Example 513:   Example 514:   Example 515:   Example 516:   Example 517:3- 4- (3-hydroxypropyl) naphthylmethylene chloro-4-hydroxybenzoate Drazid   2- [4- (3-hydroxypropyl) naphthyl] dioxolane (step a):   2- [4- (2-ethoxycarbonyl-1-ethyl) naphthyl] dioxolane (210 mg, 0.70 mm ol) in anhydrous THF (5 mL) at 0 ° C. in 1M lithium aluminum hydride in THF (0.5 ml The solution in L) was added. THF (5 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, (10 mL), acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether (3 × 10 mL). Together Dry the organic extract (MgSO 4Four) And concentrated. The residue was treated with hexane / ethyl acetate = 2: Purified by flash chromatography using 1 as eluent, 67 mg (37%) To give a colorless oil.   1-Formyl-4- (3-hydroxypropyl) naphthalene (Step B):   Anhydrous 2- [4- (3-hydroxypropyl) naphthyl] dioxolane (67 mg, 0.26 mmol) To a solution in THF (5 mL) was added 1N hydrochloric acid (1 mL). The mixture was stirred at room temperature for 48 hours, Dilute with ethyl ether (20 mL) and add saturated NaHCOThreeWash with aqueous solution (2 × 10 mL) (MgSO 4Four), Concentrate and CHClThreeEvaporated with (3 × 10 mL) to give 40 mg (72%) of a colorless oil.   4- (3-hydroxypropyl) naphthylmethylene 3-chloro-4-hydroxybenzoate Hydrazide (Step C):   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. The 1-formyl-4- (3-hydroxypropyl) naphthalene obtained in Step B, Prepared by condensation with loro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide.   Example 518:4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthyl diethyla Acrylamide   Ethyl (4-hydroxymethyl) naphthalene acrylate (Step A):   Sodium hydride (160mg, 60% suspension in mineral oil, 4.00_mmol) in THF (10mL) At 0 ° C., triethyl phosphonoacetate (0.77 mL, 670 mg, 3.88 mmol) was added to the medium solution. . The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and 4-hydroxymethylnaphthaldehyde (60 (0 mg, 3.2 mmol) in THF (5 mL) was added at the same temperature. 16 hours at room temperature While stirring, saturated NHFourDiluted with Cl solution (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL). Dry the combined organic extracts (MgSO 4Four) And concentrated to give 900 mg of a colorless oil which was Used for next step without purification.   Ethyl 4-formylnaphthalene acrylate (Step B):   The crude material (900 mg) obtained in Step A was dissolved in chloroform (10 mL), and A gun (1.5 g, 17 mmol) was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the suspension was The filtrate was concentrated. Hexane / ethyl acetate = 5: 1 Chromatography gave 491 mg (60% over two steps) of a colorless oil. Was.   4-formylnaphthaleneacrylic acid (Step C)   Ethyl 4-formylnaphthalene acrylate (391 mg, 1.53 mmol), sodium carbonate ( 195 mg, 1.84 mmol) were refluxed in water (10 mL) for 16 hours. The cold solution is filtered and the filtrate Was acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is collected by suction and dried in vacuo for 48 hours, yellow A solid product was obtained (325 mg, 94%).   4-Formylnaphthalenediethylacrylamide (Step D):   To a solution of 4-formylnaphthaleneacrylic acid (210 mg, 0.92 mmol) in DMF (4 mL) was added Rubonyl diimidazole (180 mg, 1.10 mmol) was added. Leave this blend at room temperature for 1 hour After stirring, diethylamine (0.1 mL, 71 mg, 0.97 mmol) was added. Stir at room temperature for 16 hours After that, the mixture was diluted with ethyl acetate (5 mL), water (5 mL), 1N hydrochloric acid (5 mL), And water (3 × 5 mL), dry (MgSO 4Four) And concentrated. Hexane / ethyl acetate = 1 : 115 mg (43%) of a yellow oil after flash chromatography with 1: 1 Obtained.  4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthyldiethyl Acrylamide (Step E):   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. , 4-formyl-1-naphthyldiethylacrylamide (obtained in step D) Prepared by condensation of loro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide.   Example 519:4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthylacrylic acid ethyl   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. Ethyl 4-formyl-1-naphthylacrylate (obtained in step B) and 3-chloro-4- Prepared by condensation with hydroxybenzoic acid hydrazide.  Example 520:4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthylacrylic acid   This compound is prepared according to the general method for synthesizing alkylidene hydrazones. , 4-formyl-1-naphthylacrylic acid (obtained in step C) and 3-chloro-4-hydro Prepared by condensation with xyloxybenzoic hydrazide. Synthesize substituted piperazine-aryl-aldehydes, followed by hydrazone formation General method for :   Substituted piperazine-aryl-aldehydes are-(K) as defined above.m-D part The use of different electrophilic alkylating agents allows the corresponding unsubstituted It can be prepared by N-alkylation of gin-aryl-aldehydes.here,   Lx is -Cl, -Br, -I, -OSOTwoCHThree, -OSOTwo-p-tolyl or -OSOTwoCFThreeWith a leaving group such as Yes,   A, R3a, R3b, R4a, R4b, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R14And RFifteenIs defined for formula I As expected.   According to the above scheme, the substituted piperazine-aryl-aldehydes are Nilbenzaldehydes or piperazinyl naphthaldehydes are converted to acetone, Methyl ethyl ketone, dimethylformamide, DMSO, dioxane, tetrahydro Furan, toluene, ethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, diethyl In an organic solvent such as toluene, water or a compatible mixture of two or more of these solvents. In an equimolar amount of an alkyl halide or aryl halide-lower alkyl. Together with 1 to 15 equivalents (preferably 1 to 5 equivalents) of sodium hydride and potassium hydride , Sodium or potassium methoxide, ethoxide ortert-B Toxide, sodium, potassium or cesium carbonate, potassium or Bases such as cesium fluoride, sodium or potassium hydroxide, or Or diisopropylethylamine, 2,4,6-collidine or benzyldimethylamine Stir in the presence of an organic base such as ammonium methoxide or hydroxide. It can be manufactured by doing. This reaction is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably at 20 ° C to At 100 ° C., preferably NTwoOr it can be performed under an inert atmosphere such as Ar Wear. When the reaction is completed, the mixture is filtered, concentrated in vacuo and the resulting product Chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane as eluent Purify by chromatography. If appropriate, the compound can be Coal, ethyl acetate, isopropyl alcohol, water, hexane, toluene or Purification by recrystallization from solvents such as these compatible mixtures it can. Specific examples illustrating the preparation of unsubstituted piperazine-aryl-aldehydes are provided below. It is described below.   The following steps illustrate in detail the hydrazone formation generally described above. is there.   Four- Production of piperazinyl-2,5-dimethylbenzaldehyde:   4- (2,5-dimethylphenyl) -1-benzylpiperazine:   2,5-Dimethylphenylpiperazine (20 g, 105 mmol) in acetonitrile (300 mL) A solution was prepared and cooled to 0 ° C. Benzyl bromide (19 g, 111 mmol) was added and the mixture was mixed. After the mixture was stirred for 15 minutes, potassium carbonate (16 g, 116 mmol) was added. This mixture After stirring for 2 hours, the acetonitrile was evaporated and the residue was washed with water and ethyl acetate. Took it inside. Separate the organic layer, wash with brine, dry over magnesium sulfate Was. The benzylated product is eluted with a gradient of hexane / ethyl acetate (10/0 to 8/2). Purification was performed by silica gel column chromatography using the eluate. Oily and The product (21 g, 71%) was obtained.  4- (2,5-dimethyl-4-formylphenyl) -1-benzylpiperazine:   The above 4- (2,5-dimethylphenyl) -1-benzylpiperazine (10 g, 36 mmol) was dehydrated. Dissolved in DMF (30 mL, 390 mmol) and dissolved at 0 ° C. While stirring, fresh POClThree( 70 mL, 750 mmol) was added dropwise. When the addition is complete, cool the dark mixture to 75 ° C. For 5 hours or until TLC indicated the disappearance of starting material. Excess oxy The phosphorus chloride is distilled off, the whole mixture is diluted with ethyl acetate, and slowly added to a 500 mL ice chip. Added to each. The solution was neutralized with concentrated NaOH and further basified. This neutralization and salt The basification must be performed at low temperatures to avoid by-product formation. Hol The milled product was extracted with ethyl acetate (5x). Wash organic layer with water (2x), brine And dried over magnesium sulfate, eluting with a gradient of hexane / ethyl acetate (10/0 to 8/2) The solution was purified by silica gel column chromatography. As an oil The product was obtained (9 g, 81%).   4- (2,5-dimethyl-4-formylphenyl) -1- (1-chloroethoxycarbonyl1) pipe Razine:   The above 4- (2,5-dimethyl-4-formylphenyl) -1-benzylpiperazine (9 g, 29 mnlo l) was treated with anhydrous 1,2-dichloroethane (100 mL) and 1-chloroethyl chloroformate (4.5 g, 31.5 mmol) was added. Remove this solution for 30 minutes or by TLC analysis Reflux until. Product starts with TLC using hexane / EtOAc (3/1) The polarity was slightly lower than the raw material. The dichloroethane is evaporated and the residue is Column chromatography using a gradient eluent of hexane / EtOAc (10/0 to 8/2) The product was obtained as an oil (6 g, 64%).  4-piperazinyl-2,5-dimethylbenzaldehyde:   The above dimethylphenylpiperazinyl carbamate (6 g, 18.5 mmol) in THF (50 mL) To the middle solution was added 1N HCl (50 mL, 50 mmol). This mixture isTwoStops the occurrence of Until about 80 ° C. Most of the THF is removed by the rotary evaporator, The residue was lyophilized to give the product as the dihydrochloride salt (5.5 g, 99%). Four- Piperazinyl-2,3-dimethylbenzaldehyde:   4-Piperidinyl-2,3-dimethylbenzaldehyde was prepared as described above. Was. Formylation of N-benzyl-piperazinyl-2,3-dimethylbenzene is remarkably slow Required heating at 70 ° C. overnight. All other steps are very similar and yield Is It was equivalent. Four- Piperazinyl-3,5-dimethylbenzaldehyde:   4-Biperazinyl-3,5-dimethylbenzaldehyde was prepared in the same manner as above. Was. General library methods for N, alkylation and hydrazone formation:   Of unsubstituted piperazinyl-aryl-aldehydes dispensed into 88-well deep plates To a solution in DMSO is added a solution of the desired alkylating agent (1 equivalent) in DMSO, followed by die Sopropylethylamine (5 equivalents) was added. Replace with solid potassium carbonate (5 equivalents) May be. After stirring this solution for 16 hours, 4-hydroxybenzoic acid hydrazide A solution of the derivative (1 eq) in DMSO and a medium of acetic acid (catalyst) in DMSO were added to each well. . The reaction mixture was stirred for 16 hours to give a crude product, which was purified by HPLC. Examples of products:   Example 521:   Example 522:   Example 523:  Example 524:   Example 525:   Example 526:   Example 527: N- One for the formation of hydrazones following the synthesis of substituted indole aldehydes General method ::   N-substituted indolealdehydes are defined above as-(K)mSeed to introduce -D part Using various electrophilic alkylating agents, the corresponding unsubstituted indolealdehydes It can be produced by N-alkylation.here,   Lx is -Cl, -Br, -I, -OSOTwoCHThree, -OSOTwop-tolyl or -OSOTwoCFThreeAnd   A, R3a, R3b, R4a, R4b, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R14And RFifteenIs defined for formula I As expected.   According to the above scheme, N-substituted indole aldehydes are formyl indole Can be used in solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, DMS O, Dioxane, tetrahydrofuran, toluene, ethylene glycol dimethyl ate In ter, sulfolane, diethyl ether, water or compatible mixtures of these solvents In an equimolar amount of an alkyl halide or aryl halide-lower alkyl. 1-15 equivalents (preferably 1-5 equivalents) of sodium hydride and potassium hydride , Sodium or potassium methoxide, ethoxide or tert-butyl Toxide, sodium, potassium or cesium carbonate, potassium or Cesium fluoride e, sodium or potassium hydroxide, or diiso Propylethylamine, 2,4,6-collidine or benzyldimethylammonium By stirring in the presence of an organic base such as methoxide or hydroxide of Can be manufactured. The reaction is carried out between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C. , Preferably NTwoAlternatively, it can be performed under an inert atmosphere such as Ar. Anti When the reaction is complete, the mixture is filtered, concentrated in vacuo and the resulting product is Column chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane as eluent And purify it. If appropriate, the compound can be treated with ethyl alcohol, vinegar. Ethyl acid, isopropyl alcohol, water, hexane, toluene It can be purified by recrystallization from a solvent such as a compatible mixture.   The following steps describe in detail the hydrazone formation generally described above. It is. Library method for indole alkylation (Step A):   Production of indole sodium salt:   Indole-3-carboxaldehyde (1.45 g) was dried and cooled in 100 mL Dissolved in 8.6 mL of dry DMF in a round bottom flask.   Large amounts of hydrogen are generated during this step. Keep the flow of inert gas constant and Care should be taken to maintain adequate ventilation and to adapt to the evolution of hydrogen gas.   Maintain a steady flow of nitrogen or argon through the three neck round bottom flask While adding 1.1 equivalents of sodium hydride (0.27 g of dry 95% reagent) to the indole solution The solution was separated. The mixture is stirred for 15 minutes while maintaining a flow of inert gas. Was. Promptly proceeded to the next step.   Preparation of the alkyl halide solution:   Dry the amber bottle (for preparation of stock solution) at 110 ° C. for at least 4 hours, then It was allowed to cool under an argon atmosphere in a desiccator. Solutions of alkyl halides (1 .0M) was prepared in anhydrous DMF in a drying bottle. Each alkyl halide solution (100 μL) was added to the corresponding wells of the deep well plate.   Alkylation of indole sodium salt:   Add 100 μL of 1.0 M indole salt solution to each halide solution in a deep well plate. Quickly dispensed into Luquil. Shake the plate briefly to mix, then 2 hours Reacted. Library method for hydrazone formation (Step B):   Acylhydrazone formation:   Dissolve 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (1.86 g) in 5 mL of dry DMSO Then, trifluoroacetic acid (0.77 mL) was added. Transfer the resulting solution to a final volume of 10.0 mL. Diluted to volume. Add 100 μL of 1.0 M acid hydrazide TFA salt solution in deep well Was added to each well. Shake the plate for 1 minute to mix, then 30 minutes Reacted.   The product is purified by column chromatography on silica gel using an ethyl acetate / hexane eluent. Purified by chromatography.   The following compounds were prepared.   Example 528:   Example 529:  Example 530:   Example 531:  Example 532: Synthesis of alkyl / aryl-sulfonyloxyaryl-aldehydes followed by General methods for forming hydrazones:   Alkyl / aryl-sulfonyloxyaryl-aldehydes are defined above. Was-(K)mBy using various electrophilic sulfonylating agents that introduce a -D moiety , By O-sulfonylation of the corresponding phenol compound.here,   Lx is -Cl, -Br, -I, -OSOTwoCHThree, -OSOTwop-tolyl or -OSOTwoCFThreeWith a leaving group such as Yes,   A, R3a, R3b, R4a, R4b, a, b, c, d, f, p, q, D, M, R14And RFifteenFor the formula I As defined.   According to the above scheme, alkyl / aryl-sulfonyloxyaryl al The aldehydes are hydroxybenzaldehydes or hydroxynaphtho aldehydes With a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, DMSO , Dioxane, tetrahydrofuran, toluene, ethylene glycol dimethyl In ether, sulfolane, diethyl ether, water or compatible mixtures of these solvents In the above, equimolar amounts of alkylsulfonyl halide and arylsulfonyl 1 to 15 equivalents with honyl or aryl halide-lower alkylsulfonyl Sodium hydride, potassium hydride and sodium (preferably 1 to 5 equivalents) Or potassium methoxide, ethoxide or tert-butoxide, sodium Potassium, cesium carbonate, potassium or cesium fluoride e, sodium or potassium hydroxide, or diisopropylethylamine Methoxide of 2,2,4,6-collidine or benzyldimethylammonium Can be produced by stirring in the presence of an organic base such as a hydroxide. Wear. The reaction is carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably at 20 ° C. to 100 ° C., preferably at NTwo Alternatively, it can be performed under an inert atmosphere such as Ar. When the reaction is complete The mixture is filtered, concentrated in vacuo and the resulting product is optionally added to ethyl acetate / hex. Purify by column chromatography on silica gel using sun as eluent . If appropriate, the compound can be converted to ethyl alcohol, ethyl acetate, Such as pill alcohol, water, hexane, toluene or compatible mixtures thereof It can be purified by recrystallization from a solvent.   The following are the hydrazone formation steps generally described above.   Examples of compounds synthesized using the methods described above   Example 533:   Example 534: Preparation of alkylidene hydrazides according to the invention, including parallel synthesis on a solid support General methods for building   The compounds of Example 535 to Example 614 were prepared according to the following formula:     Resin─ [Assembly block 1]-→     Resin─ [Assembly block 1] ─ [Assembly block 2] ─ →     Resin─ [Assembly block 1] ─ [Assembly block 2] ─ [Assembly block 3] Deprotection and use of 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane Simultaneous cleavage from the resin yielded the individual desired compounds according to the following formula:       [Assembly block 1] ─ [Assembly block 2] ─ [Assembly block 3]   The following 80 compounds can be used as a single target by parallel synthesis on a solid support. Was manufactured. Preparation of resin-[assembly block 1]-[assembly block 2] was done manually On the other hand, the binding of [Assembly Block 3] and the cleavage of resin h Performed on Model 384 HTS.   Starting resin, resin-[assembly block 1]-[assembly block 2] Prepared.   The resin used was a polystyrene resin with a Wang linker and the displacement capacity was 0.9 mmol / g.   All 80 compounds are fully assembled using the Heck reaction according to the scheme below [Assembly block to resin- [Assembly block 1]-[Assembly block 2] 3].here,   Lea is a leaving group, preferably bromo, iodo and trifluoromethane Selected from sulfonyloxy,   R14And RFifteenIs as defined for formula I.   The following resin (here shown as resin-[assembly block 1]) was used . The following building blocks were used:[ Assembly block 2]: [ Assembly Boocock 3]:   Complete combination of these building blocks produces 1x4x2O = 80 compounds did.[ Production of Assembly Block 2]:   Production of 3,4-dimethoxy 5-iodobenzaldehyde:   Indomethane (2.5 mL, 40 mmoles) was added to 5-iodovanillin (10 g, 36 mmoles), carbonic acid Partition the solution of potassium (25 g, 180 mmoles) in DMF (100 ml) and allow the resulting mixture to stand at room temperature. For 16 hours. Pour the mixture into water (0.5L) and add ethyl acetate (2x200mL). Extracted. The combined organic phases were washed with water (200 mL) and MgSOFourDry on and in vacuum Evaporation gave 9.78 g (93%) of 3,4-dimethoxy-5-iodobenzaldehyde: m .p. 58-63 ° C.   Preparation of trifluomethanesulfonic acid 4-formyl-1-naphthyl ester:   Dissolve 4-hydroxy-1-naphthaldehyde (10 g, 58 mmoles) in pyridine (50 ml) And the mixture was cooled to 0 ° C. While maintaining the temperature below 5 ° C, Methanesulfonic anhydride (11.7 mL, 70 mmoles) was added dropwise. The addition is complete At that time, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add diethyl ether (200 mL) , The mixture was washed with water (2x250mL), 3N hydrochloric acid (200mL), and saturated Washed with aqueous NaCl (200 mL). Organic phase MgSOFourDried on and evaporated in vacuum . Silica gel eluted with a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 4) (800 mL). Rf= Pure eluted at 0.46 The trendy fractions were pooled and evaporated in vacuo to give 8.35 g (47%) of trifluoromethane The sulfonic acid 4-formyl-1-naphthyl ester was obtained; m.p. 44-47 ° C.   ([3-bromobenzaldehyde and 4-bromobenzure] (Rudehydr) is commercially available.Production of resin-[assembly block 1]:   (3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to resin)   Polystyrene resin (15 g) loaded with Wang linker (0.92 mmoles / g) was added to DMF (3x40m L) and CHTwoClTwo(3 × 40 mL). CH resinTwoClTwo(80 mL). Isopropylethylamine (60 mL) was added. The mixture was cooled to 0 ° C and the temperature was CH while maintaining belowTwoClTwo(30 mL) dissolved in methanesulfonyl chloride (5.8 mL ) Was added dropwise. When the addition was complete, the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. this Resin, CHTwoClTwo(3x80mL) and N-methylpyrrolidone (NMP) (3x80mL) Was cleaned. This resin and cesium carbonate (12.3 g) were dissolved in NMP (200 mL). Ethyl lolo-4-droxybenzoate (15 g) was added and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours did. After cooling, the resin is continuously washed with NMP (3x80 mL) and methanol (3x80 mL). Was washed.   The resin was suspended in 1,4 dioxane (150 mL) and water (36 mL). Hydrogenation (2.6 g) was added and the mixture was heated toTwoStirred under for 16 hours. After cooling, Resin in DMF (3x80mL), CHTwoClTwo(3x80mL) and methanol (80mL) sequentially, Dry in vacuo at 50 ° C. for 3 days.   The above resin (3.0 g) is CHTwoClTwo(20 mL), 1-hydroxybenzotriazo (0.6 g), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide, water chloride (0.9 g) and DMF (10 mL) were added. The mixture was shaken at room temperature for 45 minutes, Gin hydrate (300 μL) was added and the mixture was shaken at room temperature overnight. This Of the resin in DMF (3 × 20 mL) and CHTwoClTwo(3x20mL) for continuous washing and binding to resin 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide( Resin-[assembly block 1])Got .Production of resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]:   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (3,4-dimethygishi 5-iodoben Preparation of (Zylidene) hydrazide:   The above resin (resin- [assembly block 1]) (4 g) was dissolved in DMF (50 mL), and 3,4-dimethoxy was dissolved. C-5-iodobenzaldehyde (5.8 g) and triethyl ortho oxalate (25 mL ) Was added and the mixture was shaken at room temperature for 16 hours. Resin into DMF (4x4OmL) and CHTwoClTwo (6 x 40 mL), dry in vacuum at 50 ° C for 16 hours, bind to resin 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (3,4-dimethoxy-5-iodobenzylidene) I got Drazide.   Trifluoromethanesulfonic acid 4-[(3-chloro-4-tetradroxyben bound to resin Preparation of zoyl) -hydrazonomethyl] naphthalen-1-yl ester:   As above, but with 3,4-dimethoxy-5-iodobenzaldehyde instead of tri- Using 4-formyl-1-naphthyl trifluoromethanesulfonate on resin 4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) trifluoromethanesulfonate bound [Hydrazonomethyl] naphthalen-1-yl ester was obtained.   3-Chloro-4-hydroxybenzoic acid (3-bromobenzylidene) hydride bound to resin Preparation of razide:   As above, but instead of 3,4-dimethoxy-5-iodobenzaldehyde, 3-Chloro-4-droxybenzoate bound to resin using -bromobenzaldehyde The perfumed acid (3-bromobenzylidene) hydrazide was obtained.   3-Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-bromobenzylidene) hydride bound to resin Preparation of razide:   As above, but instead of 3,4-dimethoxy-5-iodobenzaldehyde, Using bromobenzaldehyde, 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-bromobenzaldehyde) N (Zylidene) hydrazide was obtained.   Example 535: 3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid [3- (1-aminocyclohexylethynyl) -4,5-di Methoxybenzylidene] hydrazide   3-Chloro-4-hydroxybenzoic acid (3-bromobenzylidene) bonded to resin To razide (0.05 mmoles), copper (I) iodide (10 mg) was added. Diisopropylethyl Solution of triphenylphosphine in NMP (0.4M, 0.5mL), a Trabutylammonium solution in water (0.66M, 0.3mL), NMP of palladium (II) acetate 0.16 M, 0.25 mL) and 1-ethynylcyclohexylamine ([building block 3)) in NMP (1M, 0.5mL) is added continuously, and the mixture is permeated at 90 ° C for 15 hours did. The resin was combined with NMP (1.5 mL, 3 times), 50% water in DMF (1.5 mL, 3 times), NMP (1. 5 mL, 2 times), 1% sodium diethylaminodithiocarbamate trihydrate (1.5 mL , 9 times), NMP (1.5 mL, 5 times), and CHTwoClTwo(1.5mL, 6 times) for 2 minutes And filtered.   This compound is CHTwoClTwo45 min at room temperature with 50% trifluoroacetic acid solution in (1.5 mL) The resin was separated by infiltration between them. The mixture is filtered and the resin is CHTwoClTwo (0.5 mL). CH togetherTwoClTwoThe extract was concentrated in vacuo. The residual With methanol and CHTwoClTwoWas dissolved in a 1: 1 mixture (1 mL) and concentrated in vacuo.Title compound I got   The final product obtained is analyzed by analytical RP-HPLC (retention time) and LC-MS (molecular weight). Characterized.   RP-HPLC, WatersTM600S controller, WatersTM996 photodiode Array detector, WatersTM717 Automatic Sampler, WatersTM616 Pump, WatersTM3mm x Millenium Quick using 150mm 3.5μC-18 symmetric column and UV detection at 214nm The test was performed on a Waters HPLC system composed of a Set controller Ver.2.15. 5% to 9 0% gradient acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid / water at 1 mL / min for 15 minutes.   This LC-MS analysis was performed by WatersTM3mmx150mm 3.5μC-18 symmetric column and flow rate 20μL / Performed on a PE Sciex API 100LC / MS system using a minute cation spray.   Examples 536-614:   The following 79 compound libraries are used to control the operation of the synthesizer. ile on the Advanced ChemTech Model 384 HTS as in Example 535 Can be manufactured in parallel as quality. Before initializing the equipment, check the resin- 1)-[Assembly block 2] 4 types of resin in the 80 well of the synthesizer And so on.   The dispensing sequence C: \ ACT \ ALKYNES.DSP consists of 20 types of [assembly block 3] type Subroutine that controls the combination of rukins and adds it into the 80 well of the synthesizer Chin.   A library containing the compounds listed below was synthesized. The library obtained Subsets are characterized by analytical RP-HPLC (retention time) and LC-MS (molecular weight) Was killed. General method for preparing Examples 615-694:   The following 80 compounds are produced as a single substance by parallel synthesis on a solid support did. Bonding of [Assembly Block 3] and cleavage from resin are performed using Advanced ChemTech Mo Performed on a clel 384 HTS.   The compound is prepared according to the following formula:     Resin─ [Assembly block 1] ─ →     Resin─ [Assembly block 1] ─ [Assembly block 2] ─ →     Resin─ [Assembly block 1] ─ [Assembly block 2] ─ [Assembly block 3] Simultaneously cleavage from the resin using 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane (and Deprotection when protected) to give the desired compound as an individual substance according to the following formula: I got       [Assembly block 1] ─ [Assembly block 2] ─ [Assembly block 3]   Starting resin, resin-[assembly block 1]-[assembly block 2] Manufactured.   The resin used was a polystyrene resin with a Wang linker and the displacement capacity was 0.9 mmol / g.   All 80 compounds were fully assembled using the Suzuki reaction according to the scheme below The resin- [assembly block 1]-[assembly block 2] [3]. here,   Lea is a leaving group,   R14And RFifteenIs as defined for formula I.   The starting materials used were the same as those used in Examples 535-614. That is, Resin-[assembly block 1], [assembly block 2] and [assembly block 3] are examples 5 The same as that used in Examples 35-614, the only difference being the products of Examples 535-614 The products of Examples 615 to 694 have double bonds as compared to And   Example 615:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {3- [2- (1-aminocyclohexyl) vinyl] -4,5- Di-methoxybenzylidene} hydrazide   1- (2-benzo [1,3,2] dioxaborolol-2-ylvinyl) cyclohexylamine Preparation of 1,4 dioxane / THF solution:   1-ethynylcyclohexylamine ([building block 3]) in 1,4 dioxane (1M, 0.5 solution of catechol borane in THF (IM, 0.5 mL) and add the mixture to 6 mL. Heat at 0 ° C. for 4 hours. This solution is cooled to room temperature, and the Suzuki binding reaction Used for   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (3-bromobenzylidene) hydra A solution of cesium carbonate in water (1.25 M, 0.2 mL) in zide (0.05 mmoles), triphenyl Solutions of phosphine and tetrabutylammonium chloride in NMP (both 0.4M, 0 .5 mL), a solution of palladium (II) acetate in NMP (0.16 M, 0.25 mL) was added and mixed, and 1- (2- Benz [1,3,2] dioxoboro-2-ylvinyl) cyclohexylamine 1,4-dizuki A solution in sun / THF (prepared as above) is added and the mixture is allowed to stand at 70 ° C. for 15 hours. Shake. The resin was washed with NMP (1.5 mL, 3 times), 50% water in DMF (1.5 mL, 3 times), NMP (1. 5 mL, 2 times), 1% sodium diethylaminodithiocarbamate trihydrate (1.5% mL, 9 times), NMP (1.5 mL, 5 times) and CHTwoClTwo(1.5mL, 6 times) for 2 minutes continuously And filtered.   This compound is CHTwoClTwo45 min at room temperature with 50% trifluoroacetic acid solution in (1.5 mL) The resin was separated by infiltration between them. Filter the mixture and remove the resin. CHTwoClTwo(0.5 mL). CH togetherTwoClTwoThe extract was concentrated in vacuo. That Residuals are calculated using methanol and CHTwoClTwoIn 1: 1 mixture (1 mL) and concentrated in vacuo do it,Title compoundI got   The final product obtained is analyzed by analytical RP-HPLC (retention time) and LC-MS (molecular weight). Characterized.   RP-HPLC, WatersTM600S controller, WatersTM996 photodiode array Detector, WatersTM717 Automatic Sampler, WatersTM616 Pump, WatersTM3mm x 150mm3 Millenium QuickSet using a .5μC-18 symmetric column and UV detection at 214nm The analysis was performed on a Waters HPLC system composed of Controller Ver.2.15. 5% ~ 90% Gradient acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid / water at 1 mL / min for 15 minutes.   This LC-MS analysis was performed by WatersTM3mm x 150mm 3.5μC-18 symmetric column and 20μ flow rate Performed on a PE Sciex API 100 LC / MS system using L / min cation spray Was.   Example 616 to Example 694:   The following 79 compound libraries are used to control the operation of the synthesizer. individual substances on the Advanced ChemTech Model 384 HTS as in Example 625 Can be manufactured in parallel. Before initializing the equipment, check the resin- 1)-[Assembly block 2] 4 types of resin are equivalent in 80 wells of the synthesizer Distributed.   The dispensing sequence C: \ ACTYALKYNES.DSP is a [assembly block 3] type of 20 2- Combining vinyl-benzo [1,3,2] dioxaboroles and combining 80 wells of the synthesizer This is a subroutine for controlling the addition into the inside.   A library containing the compounds listed below was synthesized. The library obtained Subsets are characterized by analytical RP-HPLC (retention time) and LC-MS (molecular weight) Was killed. General Method for Examples 695 to 701:   These compounds are prepared as a single substance according to the following formula:     Resin-[Assembly block 1]->     Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]->     Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]-[assembly block 3] Deprotection and use of 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane Simultaneous cleavage from the resin yielded the individual desired compounds according to the following formula:       [Assembly block 1]-[Assembly block 2]-[Assembly block 3]   The following 80 compounds can be used as a single target by parallel synthesis on a solid support. Was manufactured. Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2] was prepared manually On the other hand, the binding of [Assembly Block 3] and the cleavage from the resin are performed by Advanced Chem Tech.  Made with Model 384HTS.   The starting resin, resin- [building block 1] was prepared as described above.   The resin used was a polystyrene resin with a Wang linker and the displacement capacity was 0.9 mmol / g.   All compounds are obtained by a combination method using a nucleophilic substitution reaction according to the following formula: Resin-Based on the connection of [Assembly Block 2] and [Assembly Block 3] to [Assembly Block 1] Spiders, which are included in general formula II. here,   R14, RFifteenIs as defined for formula I,   -NR5cR5dIsWhere   R5a, R4a, R4b, c, q, d, and D are as defined for Formula I, or Is -D '(-D' is a sub-part of -D containing a primary or secondary amine capable of reacting as a nucleophile Is a set).   The following resin (herein referred to as resin- [assembly block 1]) was used. The following building blocks were used:[ Assembly block 2]: [ Assembly block 3]: Manufacture of resin-[assembly block 1]:   This resin was prepared as described above.[ Production of Assembly Block 2]:   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -2-methoxybenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (57 mL, 0.66 moles) was added to 4-hydroxy-2-methoxybenzure LMF (10 g, 66 mmoles) and potassium carbonate (45 g, 0.33 moles) in DMF (130 ml) The medium mixture was added and the resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. This mixture Was poured into water (0.8 L) and extracted with ethyl acetate (3 × 300 mL). The combined organic phases Wash with saturated aqueous sodium chloride (400 mL),FourDried on Evaporate in vacuo to give 17.4 g (99%) of 4- (2-bromoethoxy) -2-methoxybenz The aldehyde was obtained; M.p. 78-79 ° C.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -3-methoxybenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (57 mL, 0.66 moles) was added to 4-hydroxy-3-methoxybenzure LMF (10 g, 66 mmoles) and potassium carbonate (45 g, 0.33 moles) in DMF (130 ml) Was added to the medium solution and the resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. This mixture is (1.2 L) and extracted with ethyl acetate (500 + 4 × 300 mL). Organic phase combined Is washed with saturated aqueous sodium chloride solution (500 mL), dried over MgSO4 and evaporated in vacuo To give 16.3 g (95%) of 4- (2-bromoethoxy) -3-methoxybenzaldehyde M.p. 61-64 ° C.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -3-chloro-5-methoxybenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (46 mL, 0.54 moles) was added to 3-chloro-4-hydroxy-5-methoxy. D of cisbenzaldehyde (10 g, 54 mmoles) and potassium carbonate (37 g, 0.27 moles) The solution in MF (180 ml) was added and the resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. this The mixture was poured into water (100mL) and extracted with ethyl acetate (2x100mL). Yu together The organic phase is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (150 mL), dried over MgSO and Evaporate to give 9.33 g (59%) of 4- (2-bromoethoxy) -3-chloro-5-methoxybenz The aldehyde was obtained; M.p. 52-54 ° C.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -3,5-dimethylbenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (26 mL, 0.3 moles) was added to 3,5-dimethyl 4-hydroxybenzure Rudehydride (4.57 g, 30 mmoles) and potassium carbonate (21 g, 150 mmoles) in DMF (90 ml) Added to the solution and the resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. Add this mixture to water (0 .3 L), washed with saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), ethyl acetate (2 × 20 0 mL). Wash the combined organic phases with saturated aqueous sodium chloride solution (300 mL) And MgSOFourDried over and evaporated in vacuo to 8.2g (95%) of 4- (2-bromoethoxy) -3,5-dimethylbenzaldehyde as an oil I got it.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -3,5-dibromobenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (62 mL, 0.72 moles) was added to 3,5-dibromo-4-hydroxyben ZMF (10 g, 36 mmoles) and potassium carbonate (25 g, 180 mmoles) in DMF (100 ml) and the resulting mixture was stirred vigorously at 70 ° C. for 16 hours. Cooled Later, the mixture was poured into water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (400 mL). Water (200 mL) was added to the aqueous phase, which was extracted with ethyl acetate (150 mL). Saturate the combined organic phases Wash with aqueous sodium chloride solution (3x150 mL)FourDried on and evaporated in vacuum I let you. The residue was dissolved in refluxing 96% ethanol (60 mL). Water (15mL) , Cooled, filtered, washed with 60% ethanol, dried and harvested twice Isolated 10.7 g (77%) of 4- (2-bromoethoxy) -3,5-dibromobenzaldehyde. 84-85 ° C.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -3-methoxy-5-phenylbenzaldehyde:   4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzaldehyde (20 g, 72 mmoles), ethi Lenglycol (8.0 mL, 144 mmoles) and chlorotrimethylsilane (36.5 mL, 0 (29 mLes) in dichloromethane (300 mL) was heated at reflux for 16 hours. That The mixture was cooled to room temperature and washed with saturated sodium hydrogen carbonate (3x200mL). together The combined aqueous phase was extracted with dichloromethane (3x150mL). Saturate the combined organic phases Wash with aqueous sodium solution (200 mL)FourDried on and evaporated in vacuo to 22 0.1 g (95%) of 4- [1,3] dioxol an-2-yl-2-iodo-6-methoxy-phenol Obtained; M.p. 120-121 ° C.   NTwoUnder the tetrakis-triphenylphosphine palladium (O), the above Dioxolane (10 g, 31 mmoles), benzeneboronic acid (4.5 g, 37 mmoles), toluene Mixture of ene (67mL), 2M aqueous sodium carbonate (33mL) and methanol (20mL) Added to compound. The resulting mixture was heated at reflux for 16 hours under nitrogen. Cool down After that, the mixture was diluted with water (150 mL) and washed with heptane (400 mL). Aqueous phase 3N salt Acidified with acid and extracted with ethyl acetate (3x300mL). The combined organic phases were dried over MgSOFourAbove Dry and evaporate in vacuo. The residue is treated with ethyl acetate and heptane (1: 2) Purify by column chromatography on silica gel (800 mL) eluted with the mixture. 5.49 g (77%) of 4-hydroxy-3-methoxy-5-phenylbenzaldehyde 107-108 ° C.   1,2-Dibromoethane (41 mL, 0.48 moles) was added to 4-hydroxy-3-methoxy-5 described above. -Phenylbenzaldehyde (5.49 g, 24 mmoles) and potassium carbonate (17 g, 123 mmo) les) in DMF (80 ml) and vigorously stir the resulting mixture at room temperature for 16 h did. The mixture was poured into water (1L) and extracted with ethyl acetate (3x300mL). Coalescence The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (200 mL), dried over MgSO, Evaporate in vacuo to give 8.1 g (100%) of 4- (2-bromoethoxy) -3-methoxy-5-fe Nilbenzaldehyde was obtained as an oil.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -1-naphthaldehyde:   1,2-dibromoethane (30 mL, 0.35 moles) was converted to 4-hydroxy-1-naphthaldehyde (6 g, 35 mmoles) and potassium carbonate (24 g, 175 mmoles) in a mixture in DMF (110 ml). The resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. Put this mixture in water (0.5L) And extracted with ethyl acetate (3 × 300 mL). The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride Washed with aqueous solution (300 mL)FourDry over and evaporate in vacuo. The residue On silica gel (800 mL) eluted with a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 1) And purified by column chromatography to give 8.5 g (88%) of 4- (2-bromoethoxy). B) 1-Naphthaldehyde was obtained as a solid; M.p. 83-84 ° C.         C13H11BrOTwoCalculated for: C, 55.94%; H, 3.97%.         Found: C, 56.10%; H, 3.98%; C, 56.30%; H, 3.97%.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -3,5-dimethoxybenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (47 mL, 0.55 moles) was added to syringaldehyde (10 g, 55 mmole). s) and potassium carbonate (38 g, 275 mmoles) in DMF (150 ml). The resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. Pour this mixture into water (0.5L) Extracted with ethyl acetate (3 × 300 mL). The combined organic phases are saturated with aqueous sodium chloride Solution (500 mL) and washed with MgSOFourDried over and evaporated in vacuo to give 3.44 g (22%) of 4- (2-Bromoethoxy) -3,5-dimethoxybenzaldehyde was obtained.   Production of 3- (2-bromoethoxy) -4-methoxybenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (56 mL, 0.66 moles) was added to 3-hydroxy-4-methoxybenzure Rudehydride (10 g, 66 mmoles) and potassium carbonate (45 g, 328 mmoles) in DMF (170 ml) And the resulting mixture was stirred vigorously at room temperature for 16 hours. This mixture is (0.5 L) and extracted with ethyl acetate (3 × 200 mL). Saturate the combined organic phases Wash with aqueous sodium chloride solution (500 mL),FourDried on and evaporated in vacuum . The residue was purified by silica gel eluting with a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 1). Purification by column chromatography on hexanes (800 mL) yielded 9.8 g (58%) of 3- (2-butane). Lomoethoxy) -4-methoxybenzaldehyde was obtained.   Preparation of 4- (2-bromoethoxy) -3-bromo-5-methoxybenzaldehyde:   1,2-Dibromoethane (37 mL, 0.43 moles) was added to 5-bromovanillin (10 g, 43 mmoles) And potassium carbonate (30 g, 216 mmoles) in DMF (150 ml) In addition, the resulting mixture was stirred vigorously at 60 ° C. for 16 hours. Add this mixture to water (1L) And extracted with ethyl acetate (3 × 250 mL). The combined organic phases are saturated with sodium chloride Wash with aqueous lithium solution (300 mL)FourDried on and evaporated in vacuo to 13.7 g ( 94%) of 4- (2-bromoethoxy) -3-bromo-5-methoxybenzaldehyde.   Example 695:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- Preparation of yl) ethoxy] -2-methoxybenzylidene} hydrazide   3-Chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to resin (Resin-[Assembly block 1)) (3 g, mmol3 mmoles) was swelled in DMF (35 mL) for 30 minutes. Then, 4- (2-bromo Ethoxy) -2-methoxybenzaldehyde (2.33 g, 9 mmoles) and triethyl Ruformate (18 mL) was added and the mixture was shaken at room temperature for 16 hours. This resin To DMF (35ml, 4 times), CHTwoClTwo(35 mL, 6 times) and N-methyl-2-pyrrolidinone (N MP) (35 mL, twice) and swelled repeatedly and filtered. The resin was combined with NMP (40 mL) and 1, Swell in 2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3.75 mL, 30 mmoles) and add potassium iodide (1.0 g, 6 mmoles) was added. The resin was shaken at room temperature for 16 hours and filtered. This tree Fat, DMF (40ml, 5 times), CHTwoClTwo(40 mL, 10 times) repeatedly swelled and filtered . CHTwoClTwoShake for 1 hour at room temperature with 50% solution of trifluoroacetic acid in (40 mL) This cleaved the compound from the resin. The mixture is filtered and the resin is CHTwoClTwo (40 mL, twice). Merged CHTwoClTwoLottery The effluent was concentrated in vacuo. CH the residueTwoClTwo(40 mL) and concentrate in vacuo. Shrunk. The residue was dissolved in methanol (40mL) and concentrated in vacuo. Acetic acid residue Partitioned between ethyl (50 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL). water Phase was extracted with ethyl acetate (50 mL) and the combined organic phases were dried over MgSOFourDry on and in vacuum Concentrated. The residue is CHTwoClTwoAnd methanol (9: 1) Purified by column chromatography on Lycagel (200 mL). This , 280mgTitle compoundI got   Example 696:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {2-methoxy-4- [2- (4-trifluoromethylben Zylamino) ethoxy] benzylidene} hydrazide   The compound is a resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (tree Fat- [building block 1]) (2 g, ~ 2 mmoles), 4- (2-bromoethoxy) -2-methoxyben Zaldehyde ([Building Block 2]) (0.73 g, 1.5 equivalents), and 4-trifluoromethyl Starting from benzylamine ([building block 3]) (3.3 g, 10 equivalents) Prepared similarly as described compound. Cleavage using 50% trifluoroacetic acid After that, the residue (1 g) was mixed with 25% aqueous ammonia, ethanol and dichloromethane. Column chromatography on silica gel (20 g) eluted with a mixture (1: 9: 115) Purified by This gives 130mgTitle compoundwas gotten.         HPLC-MS (Method A): Rt =9.4min; m / z = 522 (M + 1).   Example 697:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (4-benzylpiperazin-1-yl) ethoxy) ] -2-Methoxybenzylidene} hydrazide   The compound is a resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (tree Fat- [building block 1]) (2 g, ~ 2 mmoles), 4- (2-bromoethoxy) -2-methoxyben Zaldehyde ([building block 2]) (0.73 g, 1.5 equivs.) And 1-benzylpiperazi ([Building Block 3]) (3.3 g, 10 equivs.) With the compound described in the previous example It was manufactured in the same manner. After cleavage with 50% trifluoroacetic acid, the residue (1.4 g) was Dissolved in lopanol (50 ml) and concentrated to 20 ml. Leave this mixture at 5 ° C for 1 hour And filtered. The mother liquor is concentrated in vacuo and the residue is treated with methanol and dichloromethan. Column chromatography on silica gel (20 g) eluted with a mixture of tans (1: 9) And purified. This gives 0.98gTitle compoundwas gotten. .   Example 698:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {2-methoxy-4- [2- (2-phenylpiperidine-1-i Le) ethoxy] benzylidene} hydrazide   The compound is a resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (tree Fat- [building block 1]) (2 g, ~ 2 mmoles), 4- (2-bromoethoxy) -2-methoxyben Zaldehyde ([building block 2]) (0.73 g, 1.5 equivalents) and 2-phenylpiperidine ( [Building block 3]) (3.0 g, 10 equivalents), starting with the same compound as described in the previous example Manufactured. After cleavage with 50% trifluoroacetic acid, the residue (1.0 g) On silica gel (28 g) eluted with a mixture of phenol and dichloromethane (1:13) Purified by column chromatography. This gives 0.24gTitle compoundTo Obtained.   Example 699:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {3-chloro-4- [2- (1,2,3,4-tetrahydroisox Norin-2-yl) ethoxy] -5-methoxybenzylidene} hydrazide   The compound is a resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (tree Fat- [building block 1]) (2 g, ~ 2 mmoles), 4- (2-bromoethoxy) -3-chloro-5-meth Xybenzaldehyde ([building block 2]) (0.81 g, 1.5 equivalents) and 1,2,3,4-tetra Starting from lahydroisoquinoline ([building block 3]) (2.5 g, 10 equivalents) Manufactured as described. After cleavage with 50% trifluoroacetic acid, The residue (1.0 g) was converted to 25% aqueous ammonia, methanol and dichloromethane (1: 9: 90) And elute with a mixture of methanol and dichloromethane (1:12) Purified by column chromatography on silica gel (25 g). to this Than 0.11gTitle compoundwas gotten.   Example 700:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid {6- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-2- Yl) ethoxy] -5-methoxybiphenyl-3-ylmethylene} hydrazide   The compound is a resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (tree Fat- [building block 1]) (2 g, ~ 2 mmoles), 4- (2-bromoethoxy) -3-methoxy-5-phenyl Phenylbenzaldehyde ([building block 2]) (0.93 g, 1.5 equivalents) and 1,2,3,4-te Starting from trahydroisoquinoline ([building block 3]) (2.5 g, 10 equivalents) Prepared in the same manner as in the compound described above. After cleavage with 50% trifluoroacetic acid And the residue was treated with 25% aqueous ammonia, methanol and dichloromethane (1: 9: 90). Dissolve in 15 ml of mixture and elute with a mixture of methanol and dichloromethane (1:12) Purified by column chromatography on silica gel (25 g). to this Than 0.31gTitle compoundwas gotten.   Example 701:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (3,5-dibromo-4- {2- [4- (4-chlorophenyl) pi Perazin-1-yl] -ethoxy} benzylidene) hydrazide   DM of 4- (2-bromoethoxy) -3,5-dibromobenzaldehyde ([building block 2]) The solution in F (0.6 M, 1 mL) is converted to 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydra Zide (resin- [building block 1]) (0.05 mmoles) followed by triethyl orthoformate The ester was added and the mixture was shaken at room temperature for 15 hours. Add this resin to DMF (1.5 mL, 3 times), CHTwoClTwo(15 mL, 2 times) and in NMP (1.5 mL, 2 times) for 5 minutes Swell and filter. The obtained resin (resin-[assembly block 1] [assembly block 2]) -(4-Chlorophenyl) piperazine (0.4 M, 1 mL) and potassium iodide NMP (0.0 (8M, 0.5 mL) was added and the mixture was shaken at room temperature for 16 hours. This resin is DM F (1.5 mL, 3 times) and CHTwoClTwo(1.5 mL, 6 times), swell repeatedly for 2 minutes, and filter. I have.   CHTwoClTwoShake for 1 hour at room temperature with 50% trifluoroacetic acid solution (1.5 mL). And cleaved the compound from the resin. The mixture is filtered and the resin is CHTwoClTwo(0 .5 mL). CH togetherTwoClTwoThe extract was concentrated in vacuo. The residue Dissolved in ethanol (1 mL) and concentrated in vacuo. Residue in methanol and CHTwoClTwo( 1 mL) and concentrated in vacuo.Title compoundI got         HPLC-MS (Method B): Rt= 15.02min; m / z = 671.   Example 702 to Example 791:   The following 90 compounds are controlled by the following Ch to control the operation of the synthesizer, as in the previous example. Individual target substances on Advanced Chem Tech Model 384 HTS using emFile Were manufactured in parallel.   Furthermore, the assembly blocks ([assembly block 1], [assembly block 2] and And [Assembly Block 3]) compound libraries with all possible combinations Similar to the previous example, Advanced Che using the following ChemFile to control the operation of the synthesizer m Manufactured in parallel as individual target materials on Tech Model 384 HTS. These resources All wisteria are expected to be in each well.   3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to resin (resin- 1)) are equally distributed into the wells of the synthesizer before the equipment is initialized.   Dispensing sequence file C: \ ACT13_28 \ R3-A.DSP, C: \ ACT13_28 \ R3-B.DSP, C: \ ACT 13_28 \ R3-C.DSP and C: \ ACT13_28 \ R3-D.DSP each include 95 wells. Sable that controls the combined addition of amines into the four reaction blocks of the machine It is.   A library containing the following compounds was synthesized, and these products were analyzed by HPLC-MS (molecular weight & Retention time).   Example 792:3- Amino-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- Yl) ethoxy] -2-methoxybenzylidene} hydrazide   The above 4- (2-bromoethoxy) -2-methoxybenzaldehyde (16.8 g, 65 mmol) ([group Standing block 2]) in acetone (300 ml), potassium carbonate (44.9 g, 0.33 mol), Potassium iodide (2 g) was added, followed by 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (9.07 g , 72 mmol) was added. The resulting mixture was stirred vigorously at reflux for 16 hours. cold After cooling, the mixture was filtered and the inorganic precipitate was washed with acetone (100 ml). Into one The combined acetone filtrate was concentrated in vacuo. Dissolve the residue in ethyl acetate (50 ml) , Washed with water (2x20ml), saturated sodium chloride (20ml),FourDry on and vacuum Concentrated in. The residue (23 g) was subjected to silica gel (400 g) column chromatography. First, a mixture of ethyl acetate and heptane (1: 1, 2 liters), then ethyl acetate Purified by elution with a mixture of toluene and heptane (2: 1, 5 liters), 12 g (60%) 4- [2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethoxy] -2-methoxybenz The dialdehyde was obtained as a solid. M.p .: 69-71 ° C.         C19Htwenty oneNOThree.0.25HTwoCalculated O: C, 72.24%; H, 6.86%; N, 4.43%.         Found: C, 72.79%; H, 6.86%; N, 4.46%; C, 72.65%; H, 6.88%; N, 4.         47%.   Methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (5.0 g, 30 mmol) was added to ethanol (5 0 ml), hydrazine monohydrate (4.4 ml, 90 mmol) was added and the resulting mixture The material was heated at reflux for 16 hours. After cooling, the mixture is filtered and the solid After washing and drying, 1.4 g (28%) of 3-amino-4-hydroxybenzoic acid hydrazide Was obtained as a solid. M.p .: 242-243 ° C.         C7H9NThreeOTwoCalculated for: C, 50.30%; H, 5.43%; N, 25.14%.         Found: C, 50.27%; H, 5.46%; N, 24.35%; C, 50.41%; H, 5.47%; N, 2                 4.38%.   3-amino-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (50 mg, 0.3 mmol) and the above 4- [2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethoxy] -2-methoxybenz Aldehyde (93 mg, 0.3 mmol) is dissolved in 2-propanol (4 ml) and the mixture is dissolved. Heated at reflux temperature for 16 hours. The cooled mixture was filtered and the precipitate was washed with 2-propanol ( 2x4ml), dried by suction and 66mg (48%)Title compoundIs a solid I got it. M.p .: 162-164 ° C.         HPLC-MS (Method B): Rt= 6.50minutes.m / z = 461.   Example 793:3- Amino-4-hydroxybenzoic acid [4- (4-isopropylbenzyloxy) -3,5-dimethyl Toxibenzylidene] -hydrazide   Syringaldehyde (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde) (10.2 g , 55 mmol) was dissolved in DMF (45 ml), and 4-isopropylbenzyl chloride (9.7 g, 55 mmol) was dissolved in DMF (45 ml). l) and potassium carbonate (11.5 g) were added successively. The resulting mixture is heated at 60 ° C for 16 Heated for hours. After cooling, the mixture was combined with water (150 ml) and ethyl acetate (3x100 ml). Fractionated in between. Wash the combined organic extracts with water (100 ml) and saturated NaCl (100 ml) And dried (MgSOFour), Treated with activated charcoal, filtered and concentrated in vacuo to 15 g (100% ) Of 4- (4-isopropylbenzyloxy) -3,5-dimethoxybenzaldehyde in oil Obtained as a product.   3-amino-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (50 mg, 0.3 mmol) and the above 4- (4-isopropylbenzyloxy) -3,5-dimethoxybenzaldehyde (93 mg, 0 .3 mmol) in 2-propanol (4 ml) and the mixture is refluxed for 16 hours. For a while. The cooled mixture was filtered and the precipitate was washed with 2-propanol (2x4ml) Dried by suction, 144 mg (100%)Title compoundWas obtained as a solid.         Mp .: 174-175 [deg.] C.         HPLC-MS (Method B): Rt= 10.40minutes.m / z = 464.   Example 794:(R) -2- {4-[(3- Amino-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxy Phenoxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   (R)-(-)-1-benzyl-3-aminopyrrolidine (5 g, 28 mmol) was added to dichloromethane (1 0 ml). To this solution was added bromoacetyl chloride (4.55 g, 28 mmol). Chloromethane (5 ml) solution was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours Was. The mixture is filtered, washed with dichloromethane, dried in vacuo and 6.8 g ( 72%) of (3R) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2-bromoacetamide hydrochloride Was obtained as a solid which was used directly in the next step.   4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (2.05 g, 13 mmol) in DMF (7 ml) Dissolve, add potassium carbonate (6.2 g, 45 mmol), then add the above (3R) -N- (1-benzene Rupyrrolidin-3-yl) -2-bromoacetamide hydrochloride (3.0 g, 9 mmol) in DMF (16 ml) suspension was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Then the mixture The material was partitioned between water (100ml) and ethyl acetate (30ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x20ml) and combine the combined organic extracts with saturated sodium chloride (3x15ml) And dried (MgSO 4Four) And concentrated in vacuo. The residue was Crystallized to 2.11 g (64%) (R) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formyl-3 -Methoxyphenoxy) acetamide was obtained as a solid. M.p .: 98-101C.         Ctwenty oneHtwenty fourNTwoOFour.0.5HTwoCalculated value of O:             C, 66.83%: H, 6.68%; N, 7.42%.         Actual value:             C, 67.15%; H, 6.57%; N, 7.75%;             C, 66.96%; H, 6.57%; N, 7.77%.   3-amino-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (50 mg, 0.3 mmol) and the above (R) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formyl-3-methoxyphenoxy) Dissolve acetamide (110 mg, 0.3 mmol) in 2-propanol (4 ml) and mix The material was heated at reflux for 16 hours. The cooled mixture was filtered and the precipitate was washed with 2-propanol. (2 x 3 ml), dry by suction and 109 mg (70%)Title compoundThe solids As obtained. M.p .: 157-160C.         HPLC-MS (Method B): Rt= 3.10minutes.m / z = 518. Example 795:(R) -2- {4-[(3- Amino-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthyl-1- Iloxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   Dissolve 4-hydroxy-1-naphthaldehyde (2.32 g, 13 mmol) in DMF (7 ml), Potassium carbonate (6.2 g, 45 mmol) was added and then the above (3R) -N- (1-benzylpyrro Suspension of (lysin-3-yl) -2-bromoacetamide hydrochloride (3.0 g, 9 mmol) in DMF (16 ml) A suspension was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Then the mixture is (100 ml) and ethyl acetate (30 ml). The aqueous phase is ethyl acetate (2x20ml ) And wash the combined organic extracts with saturated sodium chloride (3x15ml) , Dried (MgSO 4Four) And concentrated in vacuo. The residue is purified by silica gel (110 g) column chromatography. Purification by chromatography, eluting with ethyl acetate, gave 1.7 g (49%) of (R) -N- (1-benzene Zirpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formylnaphthyl-1-yloxy) acetamide Obtained as a solid. M.p .: 105-107 ° C.         Ctwenty fourHtwenty fourNTwoOThree.0.25HTwoCalculated value of O:             C, 73.36%; H, 6.28%; N, 7.13%.         Actual value:             C, 73.81%; H, 6.22%; N, 7.11%;             C, 73.92%; H, 6.23%; N, 7.11%.   3-amino-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (50 mg, 0.3 mmol) and the above (R) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formylnaphthyl-1-yloxy) Dissolve acetamide (116mg, 0.3mmol) in 2-propanol (4ml) and mix The material was stirred at reflux for 16 hours. The cooled mixture was filtered and the precipitate was washed with 2-propanol. (6x2ml), dry by suction and give 140mg (87%)Title compoundThe solids As obtained. M.p .: 187-192 ° C.         HPLC-MS (Method B): Rt= 5.72minutes.m / z = 538.   Example 796:(S) -2- {4-[(3- Amino-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -3-methoxy Phenoxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   (S)-(+)-1-benzyl-3-aminopyrrolidine (6 g, 34 mmol) was added to dichloromethane (1 2 ml). To this solution was added bromoacetyl chloride (5.46 g, 34 mmol). Chloromethane (5 ml) solution was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours Was. The mixture is filtered, washed with dichloromethane, dried in vacuo and 7.3 g ( 64%) of (3S) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2-bromoacetamide hydrochloride Was obtained as a solid which was used directly in the next step.   4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (2.39 g, 16 mmol) in DMF (10 ml) , Potassium carbonate (7.3 g, 52 mmol) was added, and then (3S) -N- (1- Ndpyrrolidin-3-yl) -2-bromoacetamide hydrochloride (3.5 g, 10 mmol) in DMF (20 ml) suspension was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Next, The mixture was partitioned between water (100ml) and ethyl acetate (30ml). The aqueous phase is ethyl acetate (2x20ml) and combine the combined organic extracts with saturated sodium chloride (3x15ml) ), Dry (MgSO 4Four) And concentrated in vacuo. Residue (4g) is diethyl ether Crystallized from a mixture of toluene and heptane, filtered and dried in vacuo to give 2.7 g (71 %) (S) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formyl-3-methoxyphenoxy) B) Acetamide was obtained as a solid. M.p .: 96-100.degree.         Ctwenty oneHtwenty fourNTwoOFour.0.25HTwoCalculated value of O:             C, 67.63%; H, 6.62%; N, 7.51%.         Actual value:             C, 67.35%; H, 6.61%; N, 7.85%;             C, 67.24%; H, 6.59%; N, 7.82%.   3-amino-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (50 mg, 0.3 mmol) and the above (S) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formyl-3-methoxyphenoxy) Dissolve acetamide (110 mg, 0.3 mmol) in 2-propanol (4 ml) and mix The material was heated at reflux for 16 hours. The cooled mixture was filtered and the precipitate was washed with 2-propanol. (6x2ml), dry by suction, 109mg (70%)Title compoundThe solids As obtained. M.p .: 139-141 ° C.         HPLC-MS (Method B): Rt= 3.15minutes.m / z = 518.   Example 797:(S) -2- {4-[(3- Amino-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthyl-1- Iloxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   Dissolve 4-hydroxy-1-naphthaldehyde (2.71 g, 16 mmol) in DMF (10 ml) , Potassium carbonate (7.25 g, 52 mmol) was added, and then the above (3S) -N- (1-benzyl Pyrrolidin-3-yl) -2-bromoacetamide hydrochloride (3.0 g, 10 mmol) in DMF (20 ml) ) The suspension was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Then the mixture Was partitioned between water (100 ml) and ethyl acetate (30 ml). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2x2 0ml) and combine the combined organic extracts with saturated sodium chloride (3x15ml) Wash and dry (MgSOFour) And concentrated in vacuo. Residue (4 g) is silica gel (110 g) Purification by column chromatography, eluting with ethyl acetate, gave an oil (2 g). This was crystallized from a mixture of diethyl ether and heptane to give 1.8 g (45%) (S) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formylnaphthyl-1-yloxy) Acetamide was obtained as a solid. M.p .: 96-97 ° C.         Ctwenty fourHtwenty fourNTwoOThree.0.25HTwoCalculated value of O:             C, 73.36%; H, 6.28%; N, 7.13%.         Measured value             C, 73.58%; H, 6.28%; N, 7.05%;             C, 73.55%; H, 6.27%; N, 7.03%.   3-amino-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (50 mg, 0.3 mmol) and the above (S) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-formylnaphthyl-1-yloxy) Dissolve acetamide (116mg, 0.3mmol) in 2-propanol (4ml) and mix The material was heated at reflux for 16 hours. The cooled mixture was filtered and the precipitate was washed with 2-propanol. (3x3ml), dry by suction and 143mg (89%)Title compoundThe solids As obtained. M.p .: 192-193 ° C.         HPLC-MS (Method B): Rt = 5.18minutes.m / z = 538.   Example 798:(S) -2- {4-[(3- Fluoro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthyl-1 -Yloxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   This compound is converted to 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to a resin. (Similar to 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to the resin described above) Prepared on a solid phase. Thus, methyl 3-fluoro-4- Hydroxybenzoate was bound to the resin. Hydrolysis of methyl ester (aq.Li OH, dioxane, 60 ° C) followed by reaction with hydrazine (PyBOP, hydrazine, DMF ) Yielded 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to the resin .   3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to resin (1 g, 0.94 mmol) was swelled in DMF (10 ml) for 30 minutes and filtered. Repeat this operation one more time I returned. DMF (4 ml) and the above (S) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-e Lumilnaphthyl-1-yloxy) acetamide (0.4 g, 0.94 mmol) was added. At room temperature, triethyl orthoformate (1.5 ml) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Stirred for hours. The mixture was filtered, the resin was washed with DMF (5x4ml) and dichloromethane (5x4ml). The compound is treated with 50% TFA in dichloromethane (6 ml). And stirred at room temperature for 1 hour to separate from the resin. Filter, then Extract the resin with a mixture of methanol and dichloromethane (4: 6) (2x4ml), then Extracted with dichloromethane (4ml). The combined filtrates are concentrated in vacuo and Continuous with methanol, dichloromethane, methanol, and dichloromethane Was stripped. Residue (0.39 g) is applied to silica gel (40 g) column chromatography In Raffy, first mix dichloromethane, ethanol and 25% aq. Ammonia Liquid (90: 9: 1), and purified by eluting with (85: 13.5: 1.5) and finally (80: 18: 2) did. Pure fractions were pooled and concentrated in vacuo to give 0.15 gTitle compound I got         HPLC-MS (Method B): Rt= 8.82minutes.m / z = 541.         C31H29NFourOFourF.0.25CHTwoClTwoCalculated value of:             C, 66.81%; H, 5.29%; N, 9.97%.         Found: C, 67.30%; H, 5.48%; N, 10.03%;             C, 67.33%; H, 5.49%; N, 10.02%.   Example 799:(R) -2- {4-[(3- Fluoro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] naphthyl-1 -Yloxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   This compound is converted to 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to a resin. (1 g, 0.94 mmol) and the above (R) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-form Starting with milnaphthyl-1-yloxy) acetamide (0.4g, 0.94mmol) Prepared as described in the previous example. After separation from the resin, this compound is Purified by chromatography, 0.14 gTitle compoundI got         HPLC-MS (Method B): Rt= 9.02minutes.m / z = 541.         C31H29NFourOFourF.0.25CHTwoClTwoCalculated value of             C, 66.81%; H, 5.29%; N, 9.97%.         Actual value:             C, 66.77%; H, 5.46%; N, 10.02%;             C, 67.14%; H, 5.42%; N, 9.97%.   Example 800:(S) -2- {4-[(3- Fluoro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxy Cifenoxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   This compound is converted to 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to a resin. (1 g, 0.94 mmol) and the above (S) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-form Mi L-methoxyphenoxy) acetamide (0.4g, 0.94mmol) as a starting material Prepared as described in the preceding example. After separation from the resin, this compound is Purified by chromatography, 0.13 gTitle compoundI got         HPLC-MS (Method B): Rt= 3.68minutes.m / z = 521.         C28H29NFourOFiveF.O.25CHTwoClTwoCalculated value of:             C, 6263%; H, 5.49%; N, 10.34%         Actual value:             C, 62.92%; H, 5.83%; N, 10.15%;             C, 62.71%; H, 5.81%; N, 10.16%   Example 801:(R) -2- {4-[(3- Fluoro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -3-methoxy Cifenoxy} -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) acetamide   This compound is converted to 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to a resin. (1 g, 0.94 mmol) and the above (R) -N- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-form Starting from (mil-3-methoxyphenoxy) acetamide (0.4 g, 0.94 mmol) Prepared as described in the previous example. After separation from the resin, this compound is Purified by chromatography, 0.16 gTitle compoundI got         HPLC-MS (Method B): Rt= 4.18minutes.m / z = 521.         C28H29NFourOFiveF.0.25CHTwoClTwoCalculated value of:             C, 6263%; H, 549%; N, 1034%.         Actual value:             C, 62.65%; H, 5.73%; N, 10.31%;             C, 62.84%; H, 5.81%; N, 10.30%.   Example 802:3- Fluoro-4-hydroxybenzoic acid {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline- 2-yl) ethoxy] -2-methoxybenzylidene} hydrazide   This compound is converted to 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide bound to a resin. (1 g, 0.94 mmol) and the above 4- [2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) [Ethoxy] -2-methoxybenzaldehyde (0.4g, 0.94mmol) as a starting material Prepared as described in the preceding example. After separation from the resin, this compound is Purified by chromatography, 0.13 gTitle compoundI got   Example 803:3- Chloro-4-hydroxy-benzoic acid {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-2 -Yl) -ethoxy] -8-methoxy-naphthalen-1-ylmethylene} hydrazide   4-hydroxy-8-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde (1 g, 5 mmol) was added to DMF ( 15 mL). To this mixture, add potassium carbonate (3.4 g, 25 mmol) and Lomoethane (4 mL, 50 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water (150 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x90 mL). Combination The combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride (100 mL), dried (MgSOFour), Evaporate in vacuo to give 1.13 g (74%) of 4- (2-bromoethoxy) -8-methoxynaphthalene 1-Carboxaldehyde was obtained.   The above resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (2 g, 1.8 mmol) was added to DMF ( Swelled in 25 mL) for 30 minutes, and the above 4- (2-bromoethoxy) -8-methoxynaphthalene-1 -Carboxaldehyde (1.7 g, 5.4 mmol) followed by triethyl orthoformate (1.2 mL) and the resulting mixture was shaken at room temperature for 16 hours. The mixture is filtered and the resin With DMF (3 × 25 mL), dichloromethane (4 × 25 mL) and N-methylpyrrolidin-2-one (NM Washed continuously with (P) (2 x 25 mL). NMP (25 mL), then potassium iodide (0.6 g ) And 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline (2.25 mL, 18 mmol) were added. The resulting mixture was shaken at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered and the resin was washed with NMP (2 x 25 mL) and And dichloromethane (6 × 25 mL). In dichloromethane (30 mL) Compound cleaved from resin upon addition of 50% TFA and shaking for 1 hour at room temperature . After filtration, the resin was extracted with dichloromethane (2x30 mL) and the combined filtrates were evacuated. Concentrated in. Residue in ethyl acetate (80 mL) and saturated sodium hydrogen carbonate (100 mL) Distributed. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x80mL) and the combined organic extracts were dried. Dry (MgSO 4Four) And concentrated in vacuo. Mixing dichloromethane and methanol (9: 1) The residue was purified by column chromatography on silica gel (200 mL), eluting with Made. This gives 217mgTitle compoundwas gotten.         HPLC-MS (Method A): Rt= 9.14 min.m / z = 530.General procedure for Examples 804-824:   The compound is prepared as a single entity according to the following formula:     Resin-[Assembly block 1]->     Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]->     Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]-[assembly block 3] Simultaneously deprotected (if necessary) and treated with 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane. Cleavage from the resin yielded the desired compound of the formula         [Assembly block 1]-[Assembly block 2]-[Assembly block 3]   The following compound was prepared as a single by parallel synthesis on a solid support. Tree The preparation of the fixation of grease-[assembly block 1] and [assembly block 2] is performed manually. On the other hand, the fixing of [Assembly Block 3] and the cleavage from resin del 496 Performed several times on HTS.   The starting resin, resin- [building block 1], was prepared as described above.   The resin used was a polystyrene resin with a Wang linker, with a displacement capacity Was 0.9 mmol / g.   All compounds are permuted according to the following formula-resin-[building block 1] Based on the fixing of [assembly block 2] and [assembly block 3] by Included in Formula II: Where R8, R9, R14, RFifteenand Is as defined in Formula I.   The following resins, used here as Resin- [Building Block 1], were used:  The following building blocks were used:[ Assembly block 2]: [ Assembly block 3]: Preparation of resin-[assembly block 1]:   This resin was prepared as described above.[ Preparation of building block 2]: (4-formyl-3-methoxyphenyl) carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyle Stele:   Methyl 4-amino-2-methoxybenzoate (14.7 g, 7.3 mmol) and Fmoc-Osu (26 .1 g, 77.3 mmol) in a mixture of acetonitrile and water (1: 1, 320 mL) under reflux. Stirred for 16 hours. Concentrate the reaction mixture to half volume and precipitate by filtration. separated. Dissolve the separated solid in ethyl acetate (300 mL), 0.4N hydrochloric acid (200 mL), 0.2 Washed with N hydrochloric acid (200mL), water (200mL) and 20% saturated sodium chloride solution (200mL) did. After drying (magnesium sulfate), the organic layer is concentrated in vacuo and the solid residue is methanol And dried.   Dissolve the crude product (12 g) in dichloromethane (1 L) under nitrogen atmosphere, To a solution of n-diisobutyl (90 mL in 1.2 M toluene) was added dropwise at 0-5 ° C. Reaction mixture The mixture was stirred at 20 ° C. for 16 hours and reacted at 0-5 ° C. by dropwise addition of water (58 mL) Stopped. The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 3 hours and filtered. Concentrate the filtrate in vacuo Was. The crude product (6.8 g) was suspended in dichloromethane (400 mL) and manganese dioxide (15.6 g, 180 mmol) was added. The mixture was stirred at 20 ° C. for 16 hours and filtered. Ro Concentrate the liquid in vacuo,Title compound5.1 g was obtained.         m.p.187-188 ℃         HPLC-MS (METHODA): Rt= 15.1 min, m / z = 374.         Microanalysis: Calculated: C, 73.98; H, 5.13; N, 3.75%                      Found: C, 73.44; H, 5.20; N, 356% (4-Formyl-2-methoxyphenyl) carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl Stele:   Thionyl chloridethio (12.8 g, 108 mmol) was treated with 4-amino-3- Methoxybenzoic acid (12.3 g, 72 mmol) was added dropwise to an ice-cooled suspension. Add 2 reaction mixture Stirred at 0 ° C. for 16 hours and concentrated in vacuo. Ethyl acetate (250 mL) and sodium bicarbonate A saturated solution of lium (150 mL) is added and the organic phase is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate. Washed (2x50 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. Crude product (12. 5 g) and Fmoc-Osu (28 g, 83 mmol) were added to a mixture of acetonitrile and water (1: 1, 24 (0 mL) at 90 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to half volume. Ethyl acetate (200 mL) was added along with 0.4 N hydrochloric acid (150 mL). The organic phase was washed with 0.2N hydrochloric acid (100 mL), water ( (100 mL) and saturated sodium chloride solution (2 × 100 mL). After drying (Magnesium sulfate The organic phase was concentrated in vacuo and the residue was crystallized from methanol and dried. .         m.p.96-98 ℃         HPLC (Method 1) Rt= 32.4 minutes         Fine analysis: Calculated: C, 71.45; H, 5.25; N, 3.47%                    Found: C, 71.32; H, 5.24; N, 3.41%   Dissolve the product (12 g, 29.7 mmol) in dichloromethane (800 mL) under a nitrogen atmosphere and add water Aluminum diisobutyl iodide solution (90 mL, in 1.2 M toluene) was added dropwise at 0-5 ° C . The reaction mixture was stirred at 200 ° C. for 16 hours and water (58 mL) at 0-5 ° C. was added dropwise. The reaction was further stopped. The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 3 hours and filtered. Vacuum the filtrate And yielded 5.5 g of product (m.p. 169-171 ° C). Dichloro product (5.5 g) Suspended in dichloromethane (325 mL) and manganese dioxide (12.8 g, 148 mmol) was added. Mixed The mixture was stirred at 20 ° C. for 16 hours and filtered. Concentrate the filtrate in vacuo,Title compound3. 5 g were obtained. Recrystallization from ethyl acetate.         mp.150-152 ℃         HPLC (Method 1) Rt= 30.6 minutes         Fine analysis: Calculated: C, 73.98; H, 5.13; N, 3.75%                    Found: C, 73.54; H, 5.18; N, 3.65% 3- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -4-formylphenyl) carbamic acid 9H- Fluoren-9-ylmethyl ester:4- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl 1 amino) -2-hydroxybenzoic acid Chillester:   Thionyl chloride (19.4 g, 163 mmol) was treated with 4-aminosalici in methanol (200 mL). It was added dropwise to an ice-cold aqueous solution of luic acid (10.0 g, 65.3 mmol). After this, the reaction mixture is Heated at C for 6 days. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the crude product is acetonitrile And a mixture of water (1: 1, 220 mL). Add Fmoc-Osu (22.0g, 65.3mmol) The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hours. Concentrate the reaction mixture to 100 mL in vacuo , Water (50 mL) and ethyl acetate (250 mL) were added. Separate the organic phase, water (2x50 mL), Washed with a saturated solution of sodium chloride (2 × 50 mL), dried (magnesium sulfate), Concentrated in vacuo.   Residue on silica using ethyl acetate and n-heptane (1: 2) as eluent Purified. The product was recrystallized from methanol to give 4- (9H-fluoren-9-ylmethoxy). (Cycarbonylamino) -2-hydroxybenzoic acid methyl ester was obtained.         m.p.156-9 ℃         HPLC (Method 1) Rt= 31.7 minutes         Fine analysis: Calculated: C, 70.94; H, 4.92; N, 3.60%                      Found: C, 70.73; H, 4.98; N, 3.37%   4- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl 1 amino) -2-hydroxybenzoic acid Methyl ester (4.36 g, 11.2 mmol) was dissolved in dimethylformamide (20 mL), and Midazole (1.92 g, 28 mmol) was added. Dissolved in dimethylformamide (10 mL) Tert-butyldimethylsilyl chloride (2.09 g, 13.4 mmol) was added dropwise, The mixture was stirred at 20 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (160 mL) and ethyl acetate ( 4x50 mL). Recover the collected organic phase with saturated sodium chloride solution (4x50mL) Washed, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. Residue as eluent Purified on silica using ethyl acetate and n-heptane (15:85). Product (3.10 g, 6.15 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL) under a nitrogen atmosphere. Hydrogenated Al Minium diisobutyl (18.5 mL in 1.2 M toluene) was added dropwise at 0-5 ° C. mixture The mixture was stirred at 20 ° C for 3.5 hours, and the reaction was stopped by dropwise addition of water at 0-5 ° C. 20 ℃ After 2.5 hours at, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. Residue, eluent Was purified on silica using ethyl acetate and n-heptane (1: 3) as. Separation The obtained product (2.40 g) was dissolved in dichloromethane (120 mL), and manganese dioxide (4.39 g, 50.5 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 16 hours and filtered. Filtrate in vacuum Concentrate and concentrate the residue on ethyl acetate and n-heptane (15:85) as eluent. Purified on Lica, 1.0 gTitle compoundThing was obtained.         HPLC (Method 1) Rt= 30.7 minutes and 36.8 minutes (5-formyl-2-methoxyphenyl) carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyle Stele:   Thionyl chloride (10.3 g, 85 mmol) was treated with 3-amino-4-methoate in methanol (180 mL). Xybenzoic acid (9.48 g, 56.7 mmol) was added dropwise to an ice-cooled suspension. Reaction mixture 20 ° C For 16 hours and concentrated in vacuo. Ethyl acetate (100 mL) and sodium bicarbonate Saturated solution of sodium hydrogencarbonate (100 mL) and the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (2 × (40 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. Crude The product (7.7 g) and Fmoc-Osu (12.9 g, 38.2 mmol) were mixed with acetonitrile and water (1: 1, 7 (5 mL) was stirred at 20 ° C. for 16 hours and refluxed for 3.5 hours. Half the reaction mixture Of the precipitate, and the mixture was filtered to separate the precipitate, yielding 15 g of intermediate crude Thing was obtained.   Dissolve the product (5 g, 12 mmol) in dichloromethane (400 mL) under a nitrogen atmosphere and add water A solution of aluminum diisobutyl iodide (38 mL, in 1.2 M toluene) was added dropwise at 0-5 ° C. Added. The reaction mixture is stirred at 20 ° C. for 16 hours and at 0-5 ° C. by dropwise addition of water (23 mL). The reaction was stopped. The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 1.5 hours and filtered. Filtrate in vacuum And 4.9 g of an intermediate product was obtained. The product (4.9 g) in dichloromethane (180 mL ) And manganese dioxide (11.2 g, 129 mmol) was added. 16 hours at 20 ° C And filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give 4.3 g of crude product, which was On silica (150 g) used as ethyl acetate and n-heptane (3: 7) as eluent And 1.9 g of the title compound was obtained.         m.p.139-142 ℃         HPLC (Method 1) Rt= 29.8 minutes         Fine analysis: Calculated: C, 73.98; H, 5.13; N, 3.75%                    Found: C, 73.45; H, 5.17; N, 3.72%Example 804: N- (4- [3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyphenyi Ru) -2- (4-trifluoromethoxyphenoxy) acetamide Step 1: Binding of aldehyde [building block 2] to resin [building block 1]   0.75 g of resin (Wang tree loaded with 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide Fat) was swollen in dimethylformamide (6 mL) for 30 minutes and drained. Dimethyl phor Aldehyde (4-formyl-3-methoxyphenyl) carba dissolved in muamide (3 mL) 9H-fluoren-9-ylmethyl ester, 0.5 g, 1.36 mmol), and then , Triethyl orthoformate (1.5 mL) was added. Shake the mixture for 15 hours at 20 ° C And discharged. Resin was washed with dimethylformamide (5x4mL), dichloromethane (5x4mL) and And dimethylformamide (5 × 4 mL). Repeat aldehyde bonding twice did. Step 2: Deprotection of aniline   The resin was swollen in dimethylformamide (5 mL) and piperidine was added (1.25 mL). After shaking for 30 minutes, drain the resin, and add dimethylformamide (5x4 mL) and N- Washed with tylpyrrolidinone (5x4mL) and dimethylformamide (5x4mL). Process 3: Binding acid [building block 3] to resin [building block 1] [building block 2]   Resin [Assembly block 1] and [Assembly block 2] are expanded in dimethylformamide (2.5 mL). And acid (4-trifluoromethoxy) phenoxyacetic acid (0.64 g, 2.7 mmol) Added along with propylcarbodiimide (0.21 mL). After shaking for 5 minutes, dimethyl Aminopyridine (0.34 mL) was added and the mixture was shaken for 3 hours and drained. Resin Methylformamide (5x4mL), dichloromethane (5x4mL) and dimethylformamide (5 x 4 mL).   The acid conjugation was repeated twice, with a reaction time of 16 hours due to this repetition. Was. Process 4: cleavage from resin   Swell the resin in dichloromethane (2.5 mL) and add trifluoroacetic acid (2.5 mL) did. After shaking for one hour, the resin was discharged. Collect the eluate and concentrate under vacuum . Crystallizing the resin from methanol,Title compound0.2 g was obtained. m.p.235-236.5 ℃ HPLC-MS (Method A) Rt= 13.5 min m / z = 538 Fine analysis: Calculated: C, 53.59; H, 3.56; N, 7.81%              Found: C, 53.57; H, 3.58; N, 7.51%   In addition, the above assembly blocks ([Assembly block 1], [Assembly block 2] and [Assembly block 1] Lock 3)) a library of compounds of all possible permutations in the following Che Control the operation of the synthesizer using mFile and run it on the Advanced Chem Tech Model 384 HTS. Were prepared in parallel as individual substances as in the previous example. Every compound has a corresponding It was expected to be in the well.   Four [building block 2] aldehydes, (4-formyl-3-methoxyphenyl) carba 9H-fluoren-9-ylmethyl ester of formic acid, (4-formyl-2-methoxyphenyl) ) Carbamate 9H-fluoren-9-ylmethyl ester, 3- (tert-butyldimethyl (Silanyloxy) -4-formylphenyl) carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyi Ester and (5-formyl-2-methoxyphenyl) carbamic acid 9H-fluorene -9-ylmethyl ester was prepared using the same procedure as described in step 1 of the above example. , Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid hydrazide (resin-[building block 1]) Were individually combined into four batches. Continue with Fmoc deprotection of the anilino group Performed as described in Example 2.   The four different resins thus prepared [Assembly Block 1] and [Assembly Block 2] The examples were evenly distributed in the wells of the synthesizer before starting the apparatus. The above [ The fixed arrangement of the standing block 3] is changed to four types of resin [assembly block 1] [assembly block 2] In the manner of a complete permutation combination using the general procedure described in step 3 of the above example. The order was performed. The final cleavage was performed using the general procedure described in step 4 of the above example. I went there. During this cleavage step, deprotection of the acid-sensitive protecting group was also performed. These two Steps 3 and 4 of ACT 496 use the following Chem File to control the instrument: Performed (by several operations) on an HTS automated synthesizer.   Dispense sequence files C: \ act \ ACID1-36. Control the addition of permutations of amines to the four reaction blocks with L This is a subroutine.   Examples of compounds from this library can be obtained by HPLC-MS (molecular mass and retention time). More characterized, including:Example 805: Quinoline-2-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethi L] -3-methoxyphenyl} amide m.p.236-238 ℃ HPLC (Method 1) Rt= 26.2 minutesExample 806: N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -2-methoxyfe Nil} -2- (4-trifluoromethoxyphenoxy) acetamide m.p.216-218 ℃ HPLC (Method 1) Rt= 26.6 minutesExample 807: Quinoline-2-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethi Ru] -2-methoxyphenyl} amide m.p.159-162 ℃ HPLC (Method 1) Rt= 27.7 minutesExample 808: N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nil} -2- (4-chlorophenoxy) acetamide m.p.216-218 ℃ HPLC-MS (Method A) Rt= 13.4 min, m / z = 488Example 809 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nil} -6-methylnicotinamide HPLC-MS (Method A) Rt= 8.2 min, m / z = 439Example 810 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nil} -2- (3-trifluoromethylphenyl) acetamide HPLC-MS (Method A) Rt= 13.4 min, m / z = 506Example 811 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nil} -2- (2,4-dichlorophenoxy) acetamide HPLC-MS (Method A) Rt= 14.3 min, m / z = 524Example 812 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nil} -3- (4-trifluoromethylphenyl) propionamide HPLC-MS (Method A) Rt= 14.0 minutes, m / z = 520Example 813 :Isoquinoline-1-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazono Methyl] -3-methoxyphenyl} amide HPLC-MS (Method A) Rt= 13.0 min, m / z = 475Example 814 :7- Ethoxybenzofuran-2-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) Hydrazonomethyl] -3-methoxyphenyl} amide HPLC-MS (Method A) Rt= 13.3 minutes, m / z = 508Example 815 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyfe Nil} -2- (toluene-4-sulfonyl) acetamide HPLC-MS (Method A) Rt= 10.8 min, m / z = 517Example 816 :Benzofuran-2-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazono Methyl] -3-methoxyphenyl} -amide HPLC-MS (Method A) Rt= 12.3 min, m / z = 465Example 817 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] 3-methoxyphenyi } -3-cyanobenzamide HPLC-MS (Method A) Rt= 10.8 min, m / z = 450Example 818 :Five- Chloro-4-methoxythiophene-3-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxyben Zoyl) hydrazonomethyl] -3-methoxyphenyl} amide HPLC-MS (Method A) Rt= 9.8 min, m / z = 495Example 819 :Five- Bromofuran-2-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazo Nomethyl] -3-methoxyphenyl} amide HPLC-MS (Method A) Rt= 11.4 min, m / z = 494 Example 820 :2- Benzo [b] thien-3-yl-N- {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazo Nomethyl] -2-methoxyphenyl} acetamide HPLC-MS (Method A) Rt= 13.4 min, m / z = 494Example 821 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -2-methoxyfe Nil} -2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionamide HPLC-MS (Method A) Rt= 14.7 minutes, m / z = 516Example 822 :N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -2-methoxyfe Nil} -3- (3-trifluoromethylphenyl) acrylamide HPLC-MS (Method A) Rt= 14.3 min, m / z = 518Example 823 : N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazonomethyl] -2-methoxyfe Nil} -2-fluoro-3-phenylacrylamide HPLC-MS (Method A) Rt= 14.3 min, m / z = 468Example 824 :2- Benzo [b] thiophen-2-carboxylic acid {4-[(3-chloro-4-hydroxybenzoyl) Hydrazonomethyl] -2-methoxyphenyl} amide HPLC-MS (Method A) Rt= 13.8 minutes, m / z = 480 HPLC method 1.   RP-HPLC analysis with UV detection at 254 nm and Merck Hibar LiChrosorb RP-18 (5 μm ) Using a pre-packed column (Cat. No. 50333) eluted at 1 mL / min went. Two solvent systems were used:   Solvent system I: 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile. Solvent system II: 0.1% trifluoroacetic acid in water.   The column was filled with a mixture containing 120% solvent system and 80% solvent system II. Equilibrated. After sample injection, from 20% of solvent system I in solvent system II An 80% gradient was run for 30 minutes. The gradient was then applied to 100% solvent system I for 5 minutes. And then isocratic dissolution by this system 100% Let go for 6 minutes.General procedure for Examples 825-875:   The compound is prepared as a single substance according to the following formula:     Resin-[Assembly block 1]->     Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]->     Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]-[assembly block 3] Simultaneously deprotected, from resin with 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane Cleavage gave the desired compounds as individual substances according to the following formula:       [Assembly block 1]-[Assembly block 2]-[Assembly block 3]   The following compound was prepared as a single material by parallel synthesis on a solid support. Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2] Block 3] is fixed and cleaved from resin on Advanced ChemTech Model 384HTS Made in   The starting resin, Resin- [Building Block 1], was prepared as described above.   The resin used was a polystyrene resin having a Wang linker, and the displacement capacity was: 0.9 mmol / g.   All compounds are available in resin-[building block 2] and [building block 1] Rock 3] continuation by permutation combination using a nucleophilic substitution reaction according to the following formula These are included in the general formula II based on the general bond: andWhere R14, RFifteenIs as defined in formula I, and -NR5cR5dIs Where R5a, R4a, R4b, c, q, d, and D are as defined in Formula I, or -D ', wherein -D' is a -D having a primary or secondary amine capable of reacting as a nucleophile As specified as a subset. ) And -SR5cIs Where R4a, R4b, c, q, d, and D are as defined in Formula I, or -D ′ Wherein -D ′ is a subset of -D containing thiols that can react as nucleophiles As specified. ).   In the present specification, the following resin represented as resin- [assembly block 1] is used. Was:   The following building blocks (building blocks) were used:[ Assembly block 2]: [ Assembly block 3]: Preparation of resin-[assembly block 1]:   This resin was prepared as described above.Four- Preparation of hydroxymethylnaphthaldehyde ([building block 2]):   The preparation of this compound has been described above.Preparation of resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]:   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethyle N) Preparation of hydrazide:   Resin-[Building Block 1] (4 g) was suspended in DMF (40 mL), swelled for 15 minutes, and then And washed with DMF (2 × 40 mL), DCM (3 × 40 mL) and DMSO (2 × 40 mL). Filter the solvent To remove. 1.488 g (8 mmol) of 4-hydroxymethylnaphthaldehyde 40 mL In DMSO and added to the resin, followed by 4 mL of glacial acetic acid. Suspension The solution was shaken at 25 ° C. for 16 hours. Resin in DMSO (2x40mL), THF (3x40mL), CHThreeOH (40mL) , CHTwoClTwo(40mL), CHThreeOH (40 mL), CHTwoClTwo(40 mL), wash at 40 ° C for 16 Time, dried in vacuo and resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxy Methylnaphthylmethylene) hydrazide was obtained.Example 825 :3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4- (1H-1,2,4-triazol-3-ylsulfani Methyl) naphthylmethylene) hydrazide   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethyle N) Hydrazide (resin-[building block 1]-[building block 2]) (2 g, ~ 2 mmoles) in CHTwoC lTwo(20 mL) for 15 minutes, then CHTwoClTwo(20 mL). 8m L CHTwoClTwoAnd 8 ml of diisopropylethylamine are added successively and the suspension is Cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (2 mL) in CHTwoClTwo(6mL) Added to the solution. The mixture was reacted at 0 ° C. for 30 minutes and then at 25 ° C. for 1 hour. resin Is separated by filtration, CHTwoClTwo(2x20mL) and N-methyl-2-pyrrolidone (2x20mL) More washed. 10 mL of 1H-1,2,4-triazole-3-thiol (0.8 g) and KI (0.4 g) Dissolved in a mixture of N-methyl-2-pyrrolidone and 10 mL of dimethyl sulfoxide. Was added to the resin. Then add 4 mL diisopropylethylamine and mix. The thing was shaken at 25 ° C. for 2 days. The solvent is removed by suction, and the resin is N-methyl-2-pyro Lidone (3x20mL), THF (3x20mL), CHThreeOH (20 mL), CHTwoClTwo(20mL), CHThreeOH (20 mL), CHTwoClTwo(Four x20mL). The compound is CHTwoClTwo(20 mL) with trifluoroacetic acid solution For 1 hour at 25 ° C. to dissociate from the resin. The mixture is filtered and the resin Was extracted with acetonitrile (20 mL). The combined extracts were concentrated in vacuo. CH resinThreeDissolve in a mixture of OH (10 mL) and acetonitrile (10 mL) and Concentrated. CH residueThreeTreatment with OH (4 mL) at 25 ° C. resulted in an off-white precipitate. Which was separated by filtration. CH solidsThreeWash with OH (3x2mL) and in vacuum , Dried at 40 ° C.   This gives 275mgTitle compoundwas gotten. Example 826: 3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4- (isobutylaminomethyl) naphthylmethylene ) Hydrazide   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethyle N) Hydrazide (resin-[building block 1]-[building block 2]) (50mg, ~ 0.05mmoles) CHTwoClTwo(1 mL) for 15 minutes, then CHTwoClTwo(2 × 0.5 mL). 0.4 mL CHTwoClTwoAnd 0.4 mL-diisopropylethylamine were added successively. The suspension was cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.1 mL) in CHTwoClTwo(0.3mL) Thawed and added to suspension. The mixture was reacted at 0 ° C for 30 minutes, then at 25 ° C for 1 hour. I let you. The resin is separated by filtration and CHTwoClTwo(2x0.5mL) and washed with DMSO (0.5mL) did. DMSO (0.5 mL) was added, followed by 50 μL isobutylamine and 100 μL Isopropylethylamine was added. Shake the mixture at 25 ° C. for 16 hours, filter, DMSO (2x0.5mL), THF (3x0.5mL), CHThreeOH (0.5mL), CHTwoClTwo(0.5mL), CHThreeOH (0.5mL), CHTwoClTwo (4 × 0.5 mL). CHTwoClTwo50% of trifluoroacetic acid in (1 mL) The compound was cleaved by shaking at 25 ° C. for 1 hour with the% solution. Filter the mixture And the resin was extracted with acetonitrile (1 mL). Combined extracts in vacuum Concentrated. CH resinThreeDissolve in a mixture of OH (0.5 mL) and acetonitrile (0.5 mL). , Concentrated in vacuo,Title compoundwas gotten. HPLC-MS (Method B): Rt= 4.20 min, m / z = 410 (M + 1)Example 804: 3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid ((4- (4-trifluoromethoxybenzylamino) Methyl) naphthylmethylene) hydrazide   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethyle ) Hydrazide: (Resin-[Assembly Block 1]-[Assembly Block 2]) (50 mg) in CHTwoClTwoAnd And swelling in a 1: 1 mixture of N-methyl-2-pyrrolidone (0.5 mL) for 15 minutes, CHTwoClTwo(3 x 0.5 mL). CHTwoClTwoAnd diisopropylethylamine 800 μL of the 1: 1 mixture was added to the resin, which was subsequently cooled to −3 ° C. 300μL Add 100 μL of methanesulfonyl chloride dissolved in -3 ° C for 30 minutes, then At 25 ° C. for 1 hour. After filtering the resin, CHTwoClTwo(2x1mL) and N-methyl Washing with 2-pyrrolidone (2 × 0.5 mL) was performed. N-methyl-2-pyrrolidone (0.5 mL) And 4-trifluoromethoxybenzyl in diisopropylethylamine (0.1 mL) 600 μL of a solution of amine (45.8 mg, 0.24 mmol, 0.4 M) and KI (10 mg, 0.06 mmol, 0.1 M) Was added and reacted at 25 ° C. for 16 hours. The resin is separated by filtration and N-methyl-2-pi Loridone (5x0.5mL), THF (3x0.8mL), CHThreeOH (0.8mL), CHTwoClTwo(0.8mL), CHThreeOH (0.8mL) And CHTwoClTwo(3 × 0.8 mL). The compound is left at 25 ° C for 1 hour. And CHTwoClTwoResin by shaking with 50% trifluoroacetic acid in (1 mL) Ruptured. The mixture was filtered and the resin was extracted with acetonitrile (1 mL). Combination The combined extracts were concentrated in vacuo. CH resinThreeOH (0.5 mL) and acetonitrile (0 .5 mL), concentrated in vacuo,Title compoundwas gotten. HPLC-MS (Method A): Rt= 10.07 min; m / z = 528 (M + 1) Example 828 to Example 875:   The above assembly blocks ([assembly block 1], [assembly block 2] and [assembly block 3] The library of compounds of all possible combinations of Control the operation of the synthesizer and run it on the Advanced ChemTech Model 384 HTS as in the previous example. Were prepared in parallel as individual substances. All compounds are Was expected to exist in the   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethyle N) Hydrazide: (resin-[building block 1]-[building block 2]) (50mg), CHTwoClTwoAnd And a suspension in a 1: 1 mixture of N-methyl-2-pyrrolidone (0.5 mL), start the apparatus Previously, it was equally distributed to the wells in the synthesizer.   Called the following chemfile and emptied the wells of the next reaction block:   Recall the next chemfile, empty the reaction block wells in a controlled manner, Placed in a cleavage vial containing the final product: Dispense sequence C: ＼ACT_1328＼R2-A.DSP is used to access the reaction block in the synthesizer. This is a subroutine for controlling addition of a permutation combination of min.   Examples of compounds from the library were obtained by HPLC-MS (molecular mass and retention time). Characterized and includes the following examples 827-874:   Example 874:   Example 875: General procedure for Examples 876-877:   The compound is prepared as a single substance according to the following formula: Resin-[Assembly block 1]-> Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]-> Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]-[assembly block 3]-> Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]-[assembly block 3]-[assembly]         Block 4] Simultaneously deprotected and deprotected from the resin with 50% trifluoroacetic acid in dichloromethane Cleavage gave the desired compounds as individual substances according to the following formula:         [Assembly block 1]-[Assembly block 2]-[Assembly block 3]-         [Assembly block 4]   The following compound was prepared as a single material by parallel synthesis on a solid support. Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2] The fixing of [Block 3], the fixing of [Assembly block 4] and the tearing from resin Performed on a Chem Tech Model 384 HTS.   The starting resin, Resin- [Building Block 1], was prepared as described above.   The resin used was a polystyrene resin having a Wang linker, and the displacement capacity was: 0.9 mmol / g.   All compounds are available in resin-[building block 2] and [building block 1] Rock 3] continuation by permutation combination using a nucleophilic substitution reaction according to the following formula And the subsequent acylation reaction to link [building block 4] Are included in general formula II:Where R5a, R14, RFifteenIs as defined in Formula I, and R5cIs Where R4a, R4b, c, q, d, and D are as defined in Formula I, or -D ′ ( Wherein -D 'is a subset of -D having an activated carboxylic acid capable of reacting as a nucleophile. As specified in the above. ) And Lea is chloro, bromo, -io Carboxylate,   In the present specification, the following resin represented as resin- [assembly block 1] is used. Was:   The following building blocks (building blocks) were used. :[ Assembly block 2]: [ Assembly block 3]: [ Assembly block 4]: Preparation of resin-[assembly block 1]:   This resin was prepared as described above.Preparation of resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]:   This resin was prepared as described above. Example 876:N- {4-[(3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] naphthylmethyl} -N-isobutylprolinamide   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethyle ) Hydrazide (resin-[building block 1]-[building block 2]) (50mg, ~ 50μmoles) CHTwoClTwo(0.5 mL) for 15 minutes, then CHTwoClTwo(0.5 mL) twice . 0.4 mL CHTwoClTwoAnd 0.4 mL of diisopropylethylamine are added successively, The suspension was cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.1 mL) in CHTwoClTwo(0.3mL) Dissolved and added to the suspension. The mixture is reacted at 0 ° C. for 30 minutes, then at 25 ° C. for 1 hour I let it. The resin is separated by filtration and CHTwoClTwo(2x0.5mL) and DMSO (0.5mL) Was cleaned. Add 0.5 mL DMSO to the resin, then add isobutylamine (50 μL) and Diisopropylethylamine (100 μL) was added. Shake the mixture at 25 ° C for 16 hours Was. The solvent was removed by suction and the resin was washed with DMSO (2 x 0.5 mL) and THF (3 x 0.5 mL). Washed. Diisopropyl mosquito Rubodiimide (16 μL, 0.2 mmol) was added to N-tert-butoxycarbonyl-propyl in THF (0.5 mL). Loline (46 mg, 0.21 mmol) was added. The solution was reacted at 25 ° C. for 10 minutes, and then Was added to the resin. The suspension is shaken at 25 ° C for 16 hours, after which the resin is separated by suction. Separate, THF (3 x 0.5 mL), DMF (3 x 0.5 mL), THF (3 x 0.5 mL), CHThreeOH (0.5mL), CHTwoClTwo(0.5mL), C HThreeOH (0.5mL), CHTwoClTwo(4 x 0.5 mL). 1 hour at 25 ° C, CHTwoClTwo(1m The compound is removed from the resin by shaking with a 50% solution of trifluoroacetic acid in L). Ruptured. The mixture was filtered and the resin was extracted with acetonitrile (1 mL). Combination The combined extracts were concentrated under vacuum. CH residueThreeOH (0.5 mL) and acetonitrile (0 .5 mL), concentrated in vacuo,Title compoundwas gotten. HPLC-MS (Method B): Rt= 3.90 min; m / z = 507 (M + 1). Example 877:3- Chloro-4-hydroxybenzoic acid ((4- (4-trifluoromethoxybenzylamino) Methyl) naphthylmethylene) hydrazide   Resin-bound 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethyle ) Hydrazide (resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]) (50 mg)TwoClTwoAnd And swelling in a 1: 1 mixture of N-methyl-2-pyrrolidone (0.5 mL) for 15 minutes, CHTwoClTwo(3 x 0.5 mL). CHTwoClTwoAnd diisopropylethylamine 800 μL of the 1: 1 mixture was added to the resin, which was subsequently cooled to −3 ° C. 300μL Add 100 μL methanesulfonyl chloride dissolved in The reaction was performed at 25 ° C. for 1 hour. After filtering the resin, CHTwoClTwo(2x1mL) and N-methyl-2- Washed with pyrrolidone (2 × 0.5 mL). N-methyl-2-pyrrolidone (0.5 mL) and 4-Trif in isopropylethylamine (0.1 mL) Fluoromethoxybenzylamine (45.8mg, 0.24mmol, 0.4M) and KI (10mg, 0.06m (mol, 0.1M) was added and reacted at 25 ° C. for 16 hours. Resin by filtration Separate and wash continuously with N-methyl-2-pyrrolidone (5 x 0.5 mL) and THF (3 x 0.5 mL) Was cleaned. 600 μL of a solution of acetic anhydride (120 μL, 130 mg, 127 mmol) in THF (480 μL) Added to resin. The mixture was reacted at 25 ° C. for 16 hours. Filter the resin, THF (2x0.8m L), CHThreeOH (0.8mL), CHTwoClTwo(0.8mL), CHThreeOH (0.8 mL) and CHTwoClTwo(3x0.8mL) Washed sequentially. 1 hour at 25 ° C, CHTwoClTwo50% trifluoroacetic acid in (1 mL) The compound was cleaved from the resin by shaking. The mixture is filtered and The resin was extracted with tonitrile (1 mL). The combined extracts were concentrated under vacuum. C HThreeRedissolve the residue in a mixture of OH (0.5 mL) and acetonitrile (0.5 mL) and place in vacuo. Concentrate,Title compoundwas gotten. HPLC-MS (Method B): Rt= 6.42 min; m / z = 492 (M + 1) Example 878 to Example 881:   The above assembly blocks ([assembly block 1], [assembly block 2], [assembly block 3] and And acetic anhydride (as building block 4). The library is used to control the operation of the synthesizer using the following ChemFile, Prepared in parallel as individual substances on ch Model 384HTS as in the previous example. Conversion All compounds were expected to be present in the corresponding wells.   CHTwoClTwoAnd resin-bound 3- in a 1: 1 mixture of N-methyl-2-pyrrolidone (0.5 mL) Chloro-4-hydroxybenzoic acid (4-hydroxymethylnaphthylmethylene) hydrazide (Resin-[assembly block 1]-[assembly block 2]) (50mg) Before dispensing evenly into the wells of the synthesizer.   Called the following chemfile to acylate the amine:   The following chemfile was called to wash the resin-bound product:   Called the following chemfile to cleave the product from the resin:  Called the following chemfile and emptied the reaction block wells:   Call the next chemfile, empty the wells of the reaction block and contain the final product In a controlled way into a rupture vial that:   Diispense sequence C: ＼ACT_1328 ￥ R2-A.DSP is sent to the reaction block in the synthesizer. Is a subroutine for controlling the addition of a permutation combination of amines. Dispense sequence C: ＼ACT_1328＼R3-A.DSP provides access to the reaction block in the synthesizer. This is a subroutine for controlling the addition of a permutation combination of a silating agent.   Examples of compounds from this library are HPLC-MS (molecular mass and retention time) And includes the following examples 877-880: ★ Example 882:N- {4- [3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonemethyl] -1-naphthyl} methyl Leisopropyl amide Preparation of N-4-formylnaphthylmethylisopropylamide:   4-bromomethyl-1-naphthaldehyde ethylene acetal (447) in 10 mL DMF mg, 1.52 mmol) and NaNThree(221 mg, 3.4 mmol) was warmed to 100 ° C and stirred for 30 minutes. Stirred. The solution turned orange. Filter the reaction and concentrate the clear solution. 391 mg of a yellow oil were obtained. This oil (249 mg) was added to triphenylphosphine (260 mg, 0.99 mmol) in 10 mL of THF. The reaction mixture is left overnight And then water was added. Ninhydrin test reveals amine purification Was. The amine was extracted into the ethyl acetate layer and dried to give an oil. this CH oily substanceTwoClTwoAnd EDC, DMAP and 2-methylpropionic acid were added. The reaction mixture was left for 2 days. By column chromatography with ethyl acetate The amide was obtained. Deprotection of diethylene acetal is achieved by adding 10% HCl in THF. To give the title compound (50 mg). Title compoundWas prepared as described above. Example 883:4- [3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -1-naphthylmethyl Isopropyl sulfoxide 4-Ethylene acetal-4-formyl-naphthylmethyl isopropylthioether:   4-bromomethyl naphthaldehyde ethylene acetal (232 mg, 0.79 mmol) And isopropylthioalcohol (0.08 mL, 0.81 mmol) and 0.12 mL of triethyl The mixture of amines was left at room temperature for 12 hours. Concentrate the reaction mixture and add ethyl acetate / Purify the residue by column chromatography, eluting with xan (1/5), 93 m g of the desired compound was obtained as a pale root oil. 4-conitylene acetal-naphthylmethyl isopropyl sulfoxide:   4-Ethylene acetal-naphthylmethyl in 5 mL of dichloromethane at -78 ° C A mixture of isopropyl oether (79 mg, 0.27 mmol), m-chloroperbenzoic acid (82 mg , 55% purity, 0.28 mmol). The reaction mixture was left for 1 hour and 40 minutes. Then NaHSOThreeSolution, then NaHCOThreeWas added. The mixture is taken up with water and dichloromethane Extracted. Combine the organic layers and add MgSOFourDried on. Remove the solvent and add ethyl acetate Purify the residue by column chromatography eluting with 56 mg of the desired product. Was obtained as an oil. This compound is hydrolyzed for 1 hour in aqueous 10% HCl in THF to give the corresponding aldehyde. was gotten. 4- [3-chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -1-naphthylmethyl Isopropyl sulfoxide:Title compound Was prepared in the same manner as described above. Example 884:4- [3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -1-naphthylmethyl Isopropyl sulfone Title compoundWas similarly prepared. Example 885:4- [3- Chloro-4-hydroxybenzoyl) -hydrazonomethyl] -1-naphthylmethyl Isopropyl sulfide Title compoundWas similarly prepared.   Further examples of the present invention are the following compounds: : Example 886: Example 887: Example 888: Example 889: Example 890: Example 891: Example 892: Example 893: Example 894:   From the above description, replacing the above procedure with other starting materials and other intermediates, It is clear that all compounds of the invention can be prepared. Persons disclosed in this specification The method is based on established chemical methods, as will be apparent to those skilled in the art. Thus, all compounds of the present invention can be widely practiced with the above disclosure. It is.   Accordingly, it is intended that the invention not be departed from the spirit or essential characteristics of the invention without departing from the spirit and scope of the invention. It may be embodied in a certain form. The described aspects are explained for all matters. And should not be considered as limiting Therefore, the scope of the present invention should be determined not by the above description but by the appended claims. Defined by All modifications, meaning and scope of legal equivalents in the claims What is within is to be included within the scope of the claims.

【手続補正書】 【提出日】平成１２年６月９日（２０００．６．９） 【補正内容】 請求の範囲 １．一般式(I)の化合物、並びにその何れかの光学異性体、幾何異性体、互変 異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩： ここで、 R8およびR9は、独立に水素、ハロゲン、-CN,-CF3,-OCF3,-OCH2CF3,-NO2, -OSO2R11,-CONR11R12,-CH2OR11,-CH2NR11R12,-OCOR11,-CO2R13もしくは-OSO 2CF3であるか、またはR8およびR9が一緒になって、-OCH2O-もしくは-OCH2CH 2O-ブリッジを形成し; ルであり; Ｂは、 であり; R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン，-CN,-CF3,-OCF3,-O(CH2)lCF3, -SCF3,-SR16,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2,-OSO2CF3,-CONR16R17,-(CH2)1CONR16 R17,-O(CH2)lCONR16R17,-(CH2)lCOR16,-(CH2)lCOR16,-(CH2)1OR16,-O(CH2)1 OR16,-(CH2)lNR16R17,-O(CH2)lNR16R17,-OCOR16,-CO2R18,-O(CH2)1CO2R18,- O(CH2)lCN,-O(CH2)lCl,であるか、またはR14およびR15は一緒になって-O(CH 2)lO-もしくは-(CH2)l-ブリッジを形成し; lは、1,2,3または4であり; あるか、またはR16およびR17が一緒になって2〜7の炭素原子を含む環状のア ルキルブリッジを形成し; Wは、-N=または-CR19=であり; Yは、-N=または-CR20=であり; Zは、-N=または-CR21=であり; Vは、-N=または-CR22=であり; R19,R20,R21およびR22は、独立に水素，ハロゲン，-CN,-CF3,-OCF3, -アルキル，-SCF3，-SR24，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24 R25,-CH2CONR24R25,-OCH2CONR24R25,-CH2OR24,-CH2NR24R25,-OCOR24もしく は-CO2R24であるか、またはR19およびR20,R20およびR21,もしくはR21および R22が一緒になって-OCH2O-ブリッジを形成し; Kは、であり; R3a,R3b,R4aおよびR4bは、独立に、水素，ハロゲン,-CN,-CF3，-OCF3， -CONR24aR25a,-CH2CONR24aR25a,-OCH2CONR24aR25a,-CH2OR24a,-CH2NR24aR25 a,-OCOR24aまたは-CO2R24aであり; か; 或いは、R3aおよびR3b,R4aおよびR4b，またはR3aおよびR4bは一緒になって-(C H2)i-ブリッジを形成し; iは、1,2,3または4であり; a,b,cおよびdは、独立に0,1,2,3または4であり; e,fおよびpは、独立に０または１であり; qは、0,1または2であり; LおよびMは、独立に、-O-,-S-,-CH=CH-,-C≡C-,-NR5a-,-CH2NR5a-,-CO-,-OCO- ,-COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2NR5a-,-NR5aS O2-,-NR5aCONR5b-,-CONR5aNR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OCONR5b-,-CH2CONR5b-,-OC H2CONR5b-,-P(O)(OR5a)O-,-NR5aC(O)O- -COR6a，-(CH2)k-CH(OR6a)2,-(CH2)k-CN，-(CH2)k-NR6aR6b，アリール，ア kは、1,2,3または4であり; gは、0,1,2,3または4であり; G"は、-OCH2CO-,-CH2CO-,-CO-または原子価結合であり; E"は、-CH2-,-CH2CH2-,-CH=CH-,-CH2NH-または-CH2CH2NH-であり; mは、0または1であり; Dは、水素， であり; rは、0または1であり; Sは、0,1,2または3であり; E,E',F,GおよびG'は、独立に-CHR38-，>C=O,.>NR39,-O-または-S-であり; F'は、>CR38-または>N-であり; Y'は、-N=または-CR32=であり; Z'は、-N=または-CR33=であり; V'は、-N=または-CR34=であり; W'は、-N=または-CR35=であり; Q'は、-NR36-,-O-または-S-であり; R27,R28,R32,R33,R34およびR35は、独立に水素，ハロゲン，-CN， -OSO2R29,-OSO2CF3,-(CH2)yCONR29R30,-O(CH2)yCONR29R30,-(CH2)yOR29,-(C H2)yNR29R30,-OCOR29,-COR29または-CO2R29であるか; 或いは、R27およびR28,R32およびR33,R33およびR34,またはR34およびR35は一 緒になって-O(CH2)yO-ブリッジを形成し; yは、0,1,2,3または4であり; R29およびR30は、独立に水素,-COR31,-CO2R31,-SO2R31, り; ル，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR4 0R41,-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40,-(CH2)xNR40R41,-OCOR40または-CO2 R40であり; xは、1,2,3または4であり; 但し、下に示す化合物は除く。 ２．請求項１に記載の化合物であって、R8およびR9が独立に、水素，ハロゲ ３．請求項２に記載の化合物であって、R8およびR9が独立に、水素，ハロゲ ４．請求項１に記載の化合物であって、一般式(II)を有する化合物： り、R9は水素またはハロゲンである化合物。 ５．請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、R4が水素である化合 物。 ６．請求項１に記載の化合物であって、式(III)を有する化合物： ここで、R8,R9,R14,R15,K,Dおよびmは、請求項１で定義した通りである。 ７．請求項１に記載の化合物であって、式(IV)を有する化合物： ここで、R8はハロゲンであり、R9,R14,R15,K,Dおよびmは、請求項１で定義した 通りである。 ８．請求項１に記載の化合物であって、式(V)を有する化合物： ここで、R8,R9,R14,R15,K,Dおよびmは、請求項１で定義した通りである。 ９．請求項１に記載の化合物であって、式(VI)を有する化合物：ここで、R8はハロゲンであり、R9,R14,R15,K,Dおよびmは、請求項１で定義した 通りである。 １０．請求項１に記載の化合物であって、式(VIIa)または(VIIb)を有する化合 物： ここで、R8,R9,R14,R15,K,Dおよびmは、請求項１で定義した通りである。 １１．請求項１に記載の化合物であって、式(VIIIa)または(VIIIb)を有する化 合物：ここで、R8はハロゲンであり、R9,R14,RI5,K,Dおよびmは、請求項１で定義した 通りである。 １２．請求項６、８または１０の何れか１項に記載の化合物であって、R8およ びR9が独立に、水素，ハロゲン，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-OCF3，-SCF3， 物。 １３．請求項１２に記載の化合物であって、R8およびR9が独立に、水素，ハ １４．請求項７、９または１１の何れか１項に記載の化合物であって、R9が水 素，ハロゲン,-OH,-NO2,-NH2,-CN,-OCF3,-SCF3,-CF3，-OCH2CF3, ルキル,-NH2,-CNまたは-NO2である化合物。 １６．請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物であって、 -CH2OR16,-CH2NR16R17,-OCOR16もしくは-CO2R18であるか、或いはR14とR15 が一緒になって-OCH2O-または-(CH2)l-ブリッジを形成し; lは、1,2,3または4であり; あるか、またはR16およびR17が一緒になって2〜7の炭素原子を含む環状のア ルキルブリッジを形成し; 化合物。 １７．請求項１６に記載の化合物であって、R14およびR15は独立に水素，ハ １８．請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物であって、Kは下記のもの からなる郡から選択される化合物： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,a,b,c,d,pおよびqは、請求項１で定義した通 りである。 １９．請求項１８に記載の化合物であって、Kが下記のものからなる郡から選 択される化合物： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,a,b,c,d,pおよびqは請求項１で定義した通り である。 ２０．請求項１９に記載の化合物であって、Kが下記のものからなる郡から選 択される化合物： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,b,c,d,pおよびqは請求項１で定義した通りで ある。 ２１．請求項１８〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、 は-(CH2)k-NR6aR6bであり、 g,k,R13,R6aおよびR6bは請求項１で定義した通りである化合物。 ２２．請求項２１に記載の化合物であって、 gおよびkは独立に1,2または3であり、 またはフェニルのようなアリールである化合物。 ２３．請求項１８〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R3aおよびR3b ２４．請求項１８〜２３の何れか1項に記載の化合物であって、R4aおよびR4b る化合物。 ２５．請求項１〜２４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｄは水素、 であり、ここでs,r,R27,R28,V',Y',Q',Z',W',E,E',F,F',GおよびG'は請求項１で 定義した通りである化合物。 ２６．請求項２５に記載の化合物であって、Dは水素， であり、ここでs,r,R27,R28,V',Y',Z',Q',Z',W',E,E',F,F',GおよびG'は請求項 １で定義した通りである化合物。 ２７．請求項２６に記載の化合物であって、Dは水素、であり、ここでEおよびE'は独立に、>CHR38，>NR39または-O-であり、F,Gおよび G'は独立に、>CHR38,>C=Oまたは>NR39であり、F'は>CR38-または>N-であり、s,r ,R27,R28,R38,R39,V',Y',Z',Q'およびW'は請求項１で定義した通りである化合物 。 ２８．請求項２５〜２７に記載の化合物であって、R27およびR28は独立に、水 素;-Cl，-Br or -F;のようなハロゲン;-CF3,-OCF3,-OCHF2;-OCH2CF3;-(CH2)yNHC OCF3;-NHCOCF3;-CN;-NO2;-COR29，-COOR29， キルであり、yは1,2,3もしくは4である];メチル，エチル,2-プロペニル，イアルキルチオ;-SCF3;フェニルのようなアリール;-(CH2)yNR29R30もしく であるか、或いは、R27およびR28は一緒になって-OCH2O-ブリッジを形成し、 物。 ２９．請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物であって、本明細書に開示 されたグルカゴン結合試験Ｉまたはグルカゴン結合試験IIによって測定される、 1μM未満、好ましくは500nM未満、より好ましくは100nM未満のIC50値に対応しニ グルカゴン拮抗作用を有する化合物。 ３０．請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物であって、医薬として使用 するための化合物。 ３１．−以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分と して請求項１〜２９の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する薬 学的組成物。 ３２．単位投与量形態の請求項３１に記載の薬学的組成物であって、約0.05mg 〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg(例えば約0.5mg〜約250mg)の請求項１ 〜２９の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。 ３３．Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法であって、該治療を必要としてい る患者に対して、有効量の一般式Ｉの化合物、並びにその何れかの光学異性体、 幾何異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能 な塩、或いは、請求項１〜２９の何れか１項に記載の化合物を投与することを具 備する方法。ここで、 R8およびR9は、独立に水素、ハロゲン、-CN,-CF3,-OCF3,-OCH2CF3,-NO2, -OSO2R11,-CONR11R12,-CH2OR11,-CH2NR11R12,-OCOR11,-CO2R13もしくは-OSO 2CF3であるか、またはR8およびR9が一緒になって、-OCH2O-もしくは-OCH2CH 2O-ブリッジを形成し; ルであり; Ｂは、 であり; R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-O(CH2)lCF3， -SCF3,-SR16,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2,-OSO2CF3,-CONR16R17, -(CH2)lCONR16R17,-O(CH2)lCONR16R17,-(CH2)lCOR16,-(CH2)lCOR16,-(CH2)1 OR16,-O(CH2)lOR16,-(CH2)lNR16R17,-O(CH2)lNR16R17,-OCOR16,-CO2R18,-O( CH2)lCO2R18,-O(CH2)lCN,-O(CH2)lCl,であるか、またはR14およびR15は一緒 になって-O(CH2)lO-もしくは-(CH2)l-ブリッジを形成し; lは、1,2,3または4であり; あるか、またはR16およびR17が一緒になって2〜7の炭素原子を含む環状のア ルキルブリッジを形成し; Wは、-N=または-CR19=であり; Yは、-N=または-CR20=であり; Zは、-N=または-CR21=であり; Vは、-N=または-CR22=であり; R19,R20,R21およびR22は、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3， -アルキル，-SCF3，-SR24，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR24 R25,-CH2CONR24R25,-OCH2CONR24R25,-CH2OR24,-CH2NR24R25,-OCOR24もしく は-CO2R24であるか、またはR19およびR20,R20およびR21,もしくはR21および R22が一緒になって-OCH2O-ブリッジを形成し; Kは、 であり; R3a，R3b，R4aおよびR4bは、独立に、水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3， -CONR24aR25a，-CH2CONR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a，-CH2OR24a,-CH2NR24a R25a,-OCOR24aまたは-CO2R24aであり; るか; 或いは、R3aおよびR3b,R4aおよびR4b，またはR3aおよびR4bは一緒になって-(C H2)i-ブリッジを形成し; iは、1,2,3または4であり; a,b,cおよびdは、独立に0,1,2,3または4であり; e,fおよびpは、独立に０または１であり; qは、0,1または2であり; LおよびMは、独立に、-O-,-S-,-CH=CH-,-C≡C-,-NR5a-,-CH2NR5a-,-CO-,-OCO- ,-COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2NR5a-，-NR5a SO2-，-NR5aCONR5b-，-CONR5aNR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OCONR5b-,-CH2CONR5b-, ,-OCH2CONR5b-,-P(O)(OR5a)O-,-NR5aC(O)O- -COR6a，-(CH2)k-CH(OR6a)2,-(CH2)k-CN，-(CH2)k-NR6aR6b，アリール，ア kは、1,2,3または4であり; gは、0,1,2,3または4であり; G"は、-OCH2CO-,-CH2CO-,-CO-または原子価結合であり; E"は、-CH2-，-CH2CH2-,-CH=CH-,-CH2NH-または-CH2CH2NH-であり; mは、０または１であり; Dは、水素， であり; rは、０または１であり; Sは、0,1,2または3であり; E,E',F,GおよびG'は、独立に-CHR38-，>C=O,>NR39,-O-または-S-であり; F'は、>CR38-または>N-であり; Y'は、-N=または-CR32=であり; Z'は、-N=または-CR33=であり; V'は、-N=または-CR34=であり; W'は、-N=または-CR35=であり; Q'は、-NR36-,-O-または-S-であり; R27，R28，R32，R33，R34およびR35は、独立に水素，ハロゲン，-CN， -OSO2R29，-OSO2CF3，-(CH2)yCONR29R30，-O(CH2)yCONR29R30，-(CH2)yOR29 ,-(CH2)yNR29R30,-OCOR29,-COR29または-CO2R29であるか; 或いは、R27およびR28,R32およびR33,R33およびR34，またはR34およびR35は一 緒になって-O(CH2)yO-ブリッジを形成し; yは、0,1,2,3または4であり; R29およびR30は、独立に水素,-COR31,-CO2R31,-SO2R31， り; ル，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-CONR40R41，-(CH2)xCONR4 0R41,-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40,-(CH2)xNR40R41，-OCOR40またはCO2 R40であり; xは、1,2,3または4であり; ３４．高グルコース血症を治療する方法であって、該治療を必要としている患 者に対して、有効量の請求項３３に記載の化合物を投与することを具備する方法 。 ３５．哺乳動物における血中グルコースを低下させる方法であって、前記哺乳 動物に対して、有効量の請求項３３に記載の化合物を投与することを具備する方 法。 ３６．請求項３３〜３５の何れか１項に記載の方法であって、該方法を必要と している患者に対して、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg（例 えば約0.5mg〜約250mg）の請求項３３に記載の化合物を、１日１回以上、例えば １日に１〜三回投与することを具備した方法。 ３７．請求項３３に記載の化合物の使用であって、Ｉ型またはII型糖尿病を治 療する医薬を製造するための使用。 ３８．請求項３３に記載の化合物の使用であって、高グルコース血症を治療す る医薬を製造するための使用。 ３９．請求項３３に記載の化合物の使用であって、哺乳動物において血中グル コースを低下させる医薬を製造するための使用。[Procedure amendment] [Submission Date] June 9, 2000 (200.6.9) [Correction contents]                                The scope of the claims   1. The compound of the general formula (I), and any of its optical isomers, geometric isomers, tautomers Isomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof: here,   R8And R9Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo,     -OSOTwoR11, -CONR11R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR13Or -OSO     TwoCFThreeOr R8And R9Together, -OCHTwoO- or -OCHTwoCH     TwoForm an O-bridge;     Is;   B is Is;   R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O (CHTwo)lCFThree,    -SCFThree, -SR16, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17,-(CHTwo)1CONR16     R17, -O (CHTwo)lCONR16R17,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)1OR16, -O (CHTwo)1     OR16,-(CHTwo)lNR16R17, -O (CHTwo)lNR16R17, -OCOR16, -COTwoR18, -O (CHTwo)1COTwoR18,-     O (CHTwo)lCN, -O (CHTwo)lCl, or R14And RFifteenAre together -O (CH     Two)lO- or-(CHTwo)l-Form a bridge;   l is 1,2,3 or 4;     Is or R16And R17Together form a cyclic atom containing 2 to 7 carbon atoms.     Forming a water bridge;   W is -N = or -CR19=;   Y is -N = or -CR20=;   Z is -N = or -CRtwenty one=;   V is -N = or -CRtwenty two=;   R19, R20, Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree,     -Alkyl, -SCFThree, -SRtwenty four, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONRtwenty four     Rtwenty five, -CHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -OCHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoORtwenty four, -CHTwoNRtwenty fourRtwenty five, -OCORtwenty fourIf     Is -COTwoRtwenty fourOr R19And R20, R20And Rtwenty one, Or Rtwenty oneand     Rtwenty twoTogether -OCHTwoForm an O-bridge;   K isIs;   R3a, R3b, R4aAnd R4bIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree,     -CONR24aR25a, -CHTwoCONR24aR25a, -OCHTwoCONR24aR25a, -CHTwoOR24a, -CHTwoNR24aRtwenty five a, -OCOR24aOr -COTwoR24aIs;     Or;   Or R3aAnd R3b, R4aAnd R4b, Or R3aAnd R4bAre together-(C     HTwo)i-Form a bridge;   i is 1,2,3 or 4;   a, b, c and d are independently 0, 1, 2, 3 or 4;   e, f and p are independently 0 or 1;   q is 0, 1 or 2;   L and M are independently -O-, -S-, -CH = CH-, -C≡C-, -NR5a-,-CHTwoNR5a-,-CO-,-OCO-     , -COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SOTwo-,-OSOTwo-,-SOTwoNR5a-,-NR5aS     OTwo-,-NR5aCONR5b-,-CONR5aNR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OCONR5b-,-CHTwoCONR5b-,-OC     HTwoCONR5b-,-P (O) (OR5a) O-,-NR5aC (O) O-   -COR6a,-(CHTwo)k-CH (OR6a)Two,-(CHTwo)k-CN,-(CHTwo)k-NR6aR6b, Aryl, a  k is 1,2,3 or 4;   g is 0, 1, 2, 3, or 4;   G "is -OCHTwoCO-,-CHTwoCO-, -CO- or a valence bond;   E "is -CHTwo-,-CHTwoCHTwo-,-CH = CH-,-CHTwoNH- or -CHTwoCHTwoNH-;   m is 0 or 1;   D is hydrogen,     Is;   r is 0 or 1;   S is 0, 1, 2 or 3;   E, E ', F, G and G' are independently -CHR38-,> C = O,.> NR39, -O- or -S-;   F 'is> CR38-Or> N-;   Y 'is -N = or -CR32=;   Z 'is -N = or -CR33=;   V 'is -N = or -CR34=;   W 'is -N = or -CR35=;   Q 'is -NR36-, -O- or -S-;   R27, R28, R32, R33, R34And R35Is independently hydrogen, halogen, -CN,     -OSOTwoR29, -OSOTwoCFThree,-(CHTwo) yCONR29R30, -O (CHTwo)yCONR29R30,-(CHTwo)yOR29,-(C     HTwo)yNR29R30, -OCOR29, -COR29Or -COTwoR29Is;   Or R27And R28, R32And R33, R33And R34, Or R34And R35Haichi -O (CHTwo)yForm an O-bridge;   y is 0, 1, 2, 3 or 4;   R29And R30Is independently hydrogen, -COR31, -COTwoR31, -SOTwoR31,   R;     , -SCFThree, -SR40, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -CONR40R41,-(CHTwo)xCONRFour 0R41, -O (CHTwo)xCONR40R41,-(CHTwo)xOR40,-(CHTwo)xNR40R41, -OCOR40Or -COTwo     R40Is;   x is 1,2,3 or 4;   However, the following compounds are excluded.   2. The compound of claim 1, wherein R8And R9Are independently hydrogen, halogen   3. A compound according to claim 2, wherein R8And R9Are independently hydrogen, halogen   4. A compound according to claim 1 having the general formula (II): R9Is a compound which is hydrogen or halogen.   5. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein RFourIs hydrogen object.   6. A compound according to claim 1, wherein the compound has formula (III): Where R8, R9, R14, RFifteen, K, D and m are as defined in claim 1.   7. A compound according to claim 1, wherein the compound has formula (IV): Where R8Is halogen and R9, R14, RFifteen, K, D and m are as defined in claim 1 It is on the street.   8. A compound according to claim 1 having the formula (V): Where R8, R9, R14, RFifteen, K, D and m are as defined in claim 1.   9. A compound according to claim 1, wherein the compound has formula (VI):Where R8Is halogen and R9, R14, RFifteen, K, D and m are as defined in claim 1 It is on the street.   10. A compound according to claim 1, wherein the compound has formula (VIIa) or (VIIb). object: Where R8, R9, R14, RFifteen, K, D and m are as defined in claim 1.   11. The compound according to claim 1, which has the formula (VIIIa) or (VIIIb). Compound:Where R8Is halogen and R9, R14, RI5, K, D and m are as defined in claim 1 It is on the street.   12. A compound according to any one of claims 6, 8 or 10, wherein R8And And R9Are independently hydrogen, halogen, -OH, -NOTwo, -NHTwo, -CN, -OCFThree, -SCFThree, object.   13. A compound according to claim 12, wherein R8And R9Are independently hydrogen, ha   14． A compound according to any one of claims 7, 9 or 11, wherein R9But water Elemental, halogen, -OH, -NOTwo, -NHTwo, -CN, -OCFThree, -SCFThree, -CFThree, -OCHTwoCFThree, Lequil, -NHTwo, -CN or -NOTwoA compound that is   16. The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein     -CHTwoOR16, -CHTwoNR16R17, -OCOR16Or -CO2R18Or R14And RFifteen     Together -OCHTwoO- or-(CHTwo)l-Form a bridge;   l is 1,2,3 or 4;     Is or R16And R17Together form a cyclic atom containing 2 to 7 carbon atoms.     Forming a water bridge; Compound.   17． A compound according to claim 16 wherein R14And RFifteenIs independently hydrogen, ha   18. 18. A compound according to any one of claims 1 to 17, wherein K is A compound selected from the county consisting of: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, a, b, c, d, p and q are as defined in claim 1. It is.   19. 19. The compound of claim 18, wherein K is selected from the group consisting of: Selected compounds: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, a, b, c, d, p and q are as defined in claim 1 It is.   20. 20. The compound of claim 19, wherein K is selected from the group consisting of: Selected compounds: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, b, c, d, p and q are as defined in claim 1 is there.   21. A compound according to any one of claims 18 to 20, wherein Is-(CHTwo)k-NR6aR6bAnd   g, k, R13, R6aAnd R6bIs a compound as defined in claim 1.   22. A compound according to claim 21, wherein   g and k are independently 1, 2 or 3, Or a compound which is aryl such as phenyl.   23. A compound according to any one of claims 18 to 22, wherein R3aAnd R3b   24. A compound according to any one of claims 18 to 23, wherein R4aAnd R4b Compound.   25. 25. The compound according to any one of claims 1 to 24, wherein D is hydrogen, Where s, r, R27, R28, V ', Y', Q ', Z', W ', E, E', F, F ', G and G' Compound as defined.   26. 26. The compound according to claim 25, wherein D is hydrogen, Where s, r, R27, R28, V ', Y', Z ', Q', Z ', W', E, E ', F, F', G and G ' A compound as defined in 1.   27. 27. The compound according to claim 26, wherein D is hydrogen,Where E and E ′ are independently> CHR38,> NR39Or -O-, F, G and G 'is independently> CHR38,> C = O or> NR39And F 'is> CR38-Or> N- and s, r , R27, R28, R38, R39, V ′, Y ′, Z ′, Q ′ and W ′ are as defined in claim 1 .   28. A compound according to claims 25 to 27, wherein R27And R28Independently of the water Element; halogen such as -Cl, -Br or -F ;; -CFThree, -OCFThree, -OCHFTwo; -OCHTwoCFThree;-( CHTwo)yNHC OCFThree; -NHCOCFThree; -CN; -NOTwo; -COR29, -COOR29, And y is 1, 2, 3, or 4]; methyl, ethyl, 2-propenyl, iAlkylthio; -SCFThree; Aryl such as phenyl;-(CHTwo)yNR29R30If Or R27And R28Is together -OCHTwoForming an O-bridge, object.   29. 29. A compound according to any one of claims 1 to 28, disclosed herein. Glucagon binding test I or glucagon binding test II, IC of less than 1 μM, preferably less than 500 nM, more preferably less than 100 nM50Corresponding to the value A compound having a glucagon antagonism.   30. 30. A compound according to any one of claims 1 to 29 for use as a medicament. Compound to do.   31. -Together with the active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient as described above. A drug containing at least one compound according to any one of claims 1 to 29 Composition.   32. 32.The pharmaceutical composition of claim 31 in a unit dosage form, comprising about 0.05 mg. 1 to about 1000 mg, preferably about 0.1 mg to about 500 mg (e.g. about 0.5 mg to about 250 mg). 30. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of -29.   33. A method of treating type I or type II diabetes, wherein the treatment is in need. An effective amount of a compound of general formula I, and any optical isomer thereof, Geometric isomers, tautomers or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable Or administering the compound according to any one of claims 1 to 29. How to prepare.here,   R8And R9Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo,     -OSOTwoR11, -CONR11R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR13Or -OSO     TwoCFThreeOr R8And R9Together, -OCHTwoO- or -OCHTwoCH     TwoForm an O-bridge;     Is;   B is   Is;   R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O (CHTwo)lCFThree,     -SCFThree, -SR16, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17,     -(CHTwo)lCONR16R17, -O (CHTwo)lCONR16R17,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)lCOR16,-(CHTwo)1     OR16, -O (CHTwo)lOR16,-(CHTwo)lNR16R17, -O (CHTwo)lNR16R17, -OCOR16, -COTwoR18, -O (     CHTwo)lCOTwoR18, -O (CHTwo)lCN, -O (CHTwo)lCl, or R14And RFifteenIs together     Become -O (CHTwo)lO- or-(CHTwo)l-Form a bridge;   l is 1,2,3 or 4;     Is or R16And R17Together form a cyclic atom containing 2 to 7 carbon atoms.     Forming a water bridge;   W is -N = or -CR19=;   Y is -N = or -CR20=;   Z is -N = or -CRtwenty one=;   V is -N = or -CRtwenty two=;   R19, R20, Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree,     -Alkyl, -SCFThree, -SRtwenty four, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONRtwenty four     Rtwenty five, -CHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -OCHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoORtwenty four, -CHTwoNRtwenty fourRtwenty five, -OCORtwenty fourIf     Is -COTwoRtwenty fourOr R19And R20, R20And Rtwenty one, Or Rtwenty oneand     Rtwenty twoTogether -OCHTwoForm an O-bridge;   K is     Is;   R3a, R3b, R4aAnd R4bIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree,     -CONR24aR25a, -CHTwoCONR24aR25a, -OCHTwoCONR24aR25a, -CHTwoOR24a, -CHTwoNR24a     R25a, -OCOR24aOr -COTwoR24aIs;     Or   Or R3aAnd R3b, R4aAnd R4b, Or R3aAnd R4bAre together-(C     HTwo)i-Form a bridge;   i is 1,2,3 or 4;   a, b, c and d are independently 0, 1, 2, 3 or 4;   e, f and p are independently 0 or 1;   q is 0, 1 or 2;   L and M are independently -O-, -S-, -CH = CH-, -C≡C-, -NR5a-,-CHTwoNR5a-,-CO-,-OCO-     , -COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SOTwo-,-OSOTwo-,-SOTwoNR5a-,-NR5a     SOTwo-,-NR5aCONR5b-, -CONR5aNR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OCONR5b-,-CHTwoCONR5b-,     , -OCHTwoCONR5b-,-P (O) (OR5a) O-,-NR5aC (O) O-   -COR6a,-(CHTwo)k-CH (OR6a)Two,-(CHTwo)k-CN,-(CHTwo)k-NR6aR6b, Aryl, a   k is 1,2,3 or 4;   g is 0, 1, 2, 3, or 4;   G "is -OCHTwoCO-,-CHTwoCO-, -CO- or a valence bond;   E "is -CHTwo-, -CHTwoCHTwo-,-CH = CH-,-CHTwoNH- or -CHTwoCHTwoNH-;   m is 0 or 1;   D is hydrogen,     Is;   r is 0 or 1;   S is 0, 1, 2 or 3;   E, E ', F, G and G' are independently -CHR38-,> C = O,> NR39, -O- or -S-;   F 'is> CR38-Or> N-;   Y 'is -N = or -CR32=;   Z 'is -N = or -CR33=;   V 'is -N = or -CR34=;   W 'is -N = or -CR35=;   Q 'is -NR36-, -O- or -S-;   R27, R28, R32, R33, R34And R35Is independently hydrogen, halogen, -CN,     -OSOTwoR29, -OSOTwoCFThree,-(CHTwo)yCONR29R30, -O (CHTwo)yCONR29R30,-(CHTwo)yOR29     ,-(CHTwo)yNR29R30, -OCOR29, -COR29Or -COTwoR29Is;   Or R27And R28, R32And R33, R33And R34, Or R34And R35Haichi     -O (CHTwo)yForm an O-bridge;     y is 0, 1, 2, 3 or 4;   R29And R30Is independently hydrogen, -COR31, -COTwoR31, -SOTwoR31,     R;     , -SCFThree, -SR40, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -CONR40R41,-(CHTwo)xCONRFour 0R41, -O (CHTwo)xCONR40R41,-(CHTwo)xOR40,-(CHTwo)xNR40R41, -OCOR40Or COTwo     R40Is;   x is 1,2,3 or 4;  34. A method for treating hyperglycemia, wherein the patient is in need of such treatment. 34. A method comprising administering to a subject an effective amount of a compound of claim 33. .   35. A method for lowering blood glucose in a mammal, comprising the step of 34. A method comprising administering to an animal an effective amount of the compound of claim 33. Law.   36. A method according to any one of claims 33 to 35, wherein the method requires About 0.05 mg to about 1000 mg, preferably about 0.1 mg to about 500 mg (e.g., About 0.5 mg to about 250 mg) of a compound according to claim 33, more than once daily, for example A method comprising administering 1 to 3 times a day.   37. 34. Use of a compound according to claim 33 for the treatment of type I or type II diabetes. Use for the manufacture of a medicament to treat.   38. 34. Use of a compound according to claim 33 for treating hyperglycemia. Use for the manufacture of a medicament.   39. 34. Use of a compound according to claim 33, wherein the blood glucose is in a mammal. Use for producing a medicament for reducing course.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/235 Ａ６１Ｋ 31/235 31/27 31/27 31/275 31/275 31/341 31/341 31/351 31/351 31/36 31/36 31/381 31/381 31/40 31/40 31/401 31/401 31/4035 31/4035 31/404 31/404 31/4045 31/4045 31/421 31/421 31/426 31/426 31/433 31/433 31/437 31/437 31/438 31/438 31/44 31/44 31/4409 31/4409 31/443 31/443 31/4436 31/4436 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/454 31/454 31/47 31/47 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/495 31/495 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 251/86 Ｃ０７Ｃ 251/86 255/13 255/13 255/57 255/57 311/49 311/49 317/18 317/18 317/28 317/28 317/44 317/44 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/09 207/09 207/14 207/14 207/16 207/16 209/14 209/14 209/16 209/16 209/48 209/86 209/86 211/14 211/14 211/16 211/16 211/22 211/22 211/28 211/28 211/52 211/52 211/58 211/58 211/60 211/60 211/62 211/62 211/66 211/66 211/70 211/70 213/30 213/30 213/38 213/38 213/40 213/40 213/74 213/74 213/80 213/80 213/81 213/81 215/48 215/48 217/04 217/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グレゴール、ブラド アメリカ合衆国カリフォルニア州 92014、 デル・マール、カミニト・ベルダゴ2711 (72)発明者 ゴンザレス、ヤビア アメリカ合衆国カリフォルニア州 92056、 オーシャンサイド、ブラウン・ストリート 3998 (72)発明者 ホン、ユーフン アメリカ合衆国カリフォルニア州 92128、 サン・ディエゴ、アシュレイ・プレイス 11980 (72)発明者 キール、ダン アメリカ合衆国カリフォルニア州 92126、 サン・ディエゴ、アルバレス・メドウ・コ ート 11367 (72)発明者 クキ、アツオ アメリカ合衆国カリフォルニア州 92024、 エンシニタス、ホーク・ビュー・ドライブ 1603 (72)発明者 シ、シェンガ アメリカ合衆国カリフォルニア州 92128、 サン・ディエゴ、スプリングサイド・ロー ド 11693 (72)発明者 ナエラム、ラース デンマーク国、デーコー ― 2900 ヘル レルップ、アルルネベイ 14 (72)発明者 マドセン、ピーター デンマーク国、デーコー ― 2880 バグ スバエルト、ウルベブエルグ ７ (72)発明者 サムス、クリスチアン デンマーク国、デーコー ― 1973 フレ デリクスベルク、シー，ヤコブ・ダンネフ ァエルズ・ベイ ４エー・１ (72)発明者 ラウ、ジェスパー デンマーク国、デーコー ― 3520 ファ ルム、ローゼンバエンゲット ３ (72)発明者 プレベ、ミヒャエル・ブルーノ アメリカ合衆国カリフォルニア州 92130、 サン・ディエゴ、カミニト・エバ 4711 (72)発明者 フェン、ジュン アメリカ合衆国カリフォルニア州 91942、 ラ・メサ、クロー・アベニュー 8515 (72)発明者 テン、ミン アメリカ合衆国カリフォルニア州 92130、 サン・ディエゴ、シーチェイス・ストリー ト 5185 (72)発明者 ジョンソン、マイケル・デビッド アメリカ合衆国カリフォルニア州 92111、 サン・ディエゴ、ハンフォード・ドライブ 1968 (72)発明者 テストン、キンバリー、アン アメリカ合衆国カリフォルニア州 92106、 サン・ディエゴ、オリファント・ストリー ト 3021 １／２ (72)発明者 サイデルマン、ウルラ・グローブ デンマーク国、デーコー ― 2950 ベド バエク、ドロニンゲーンゲン 10エー (72)発明者 ヌトセン、ロッテ・ビエール デンマーク国、デーコー ― 2500 バル ビー、バルビー・ラングゲイデ 49エー １ティーブイ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) A61K 31/235 A61K 31/235 31/27 31/27 31/275 31/275 31/341 31/341 31 / 351 31/351 31/36 31/36 31/381 31/381 31/40 31/40 31/401 31/401 31/4035 31/4035 31/404 31/404 31/4045 31/4045 31/421 31/421 31/426 31/426 31/433 31/433 31/437 31/437 31/438 31/438 31/44 31/44 31/4409 31/4409 31/443 31/443 31/4436 31 / 4436 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/454 31/454 31/47 31/47 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/495 31/495 31/496 31/496 31 / 506 31/506 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/541 31/541 A61P 1/00 A61P 1/00 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3 / 10 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 43/00 111 43/00 111 C07C 251/86 C07C 251/86 255/13 255/13 255/57 255/57 311/49 311 / 49 317/18 317/18 317/28 317/28 317/44 317/4 4 C07D 207/08 C07D 207/08 207/09 207/09 207/14 207/14 207/16 207/16 209/14 209/14 209/16 209/16 209/48 209/86 209/86 211 / 14 211/14 211/16 211/16 211/22 211/22 211/28 211/28 211/52 211/52 211/58 211/58 211/60 211/60 211/62 211/62 211/66 211 / 66 211/70 211/70 213/30 213/30 213/38 213/38 213/40 213/40 213/74 213/74 213/80 213/80 213/81 213/81 215/48 215/48 217/04 217/04 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE) , OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG , ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, C N, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Gregor, Brad USA 92014, Del Mar, Caminito Verdago 2711 (72) Inventor Gonzalez, Yavia 92056, California, United States, Brown Street, Oceanside 3998 (72) Inventor Hong, Yufun 92128, San Diego, California, Ashley Place 11 980 (72) Inventor Kiel, Dunn 92126, California, United States of America, San Diego, Alvarez Meadow Coat 11367 (72) Inventor Cuki, Atsuo 92024, California, United States of America, Encinitas, Hawk View Drive 1603 (72) Inventor Shi, Shenga 92128, California, United States of America, San Diego, Springside Road 11693 (72) Inventor Naeram, Lars Denmark, Daco-2900 Hell Lerup, Arrunevay 14 (72) Inventor Madsen, Peter Denmark, Deko-2880 Bags Bauert, Ulbe Berg 7 (72) Inventor Samus, Christian Denmark, Denmark-1973 Frederiksberg, See, Jacob Donnefaels Bay 4A 1 (72) Inventor Lau, Jesper Denmark, Denmark- 3520 Farm, Rosenba Enget 3 (72) Inventor Pleve, Michael Bruno, CA 92130, California, United States 92130, San Diego, Caminito Eva 4711 (72) Inventor Fen, Jun 91942, California, United States of America, La Mesa, Claw Avenue 8515 (72) Inventor Ten, Minn 92130, California, United States, San Diego, Seachase Street 5185 (72) Inventor Johnson, Michael David 92111, California, United States of America 92111, San Diego, Hanford Drive 1968 ( 72) Inventor Teston, Kimberly, Ann 92106, California, United States of America, San Diego, Oliphant Street 3021 1/2 (72) Inventor Sidelman, Ulla Grove, Denmark, Denmark-2950 Bedo Baek, Do Ningengen 10 er (72) inventor Nutosen, Lotte Bieru Denmark, Deko - 2500 Val Bee, Barbie & Rangugeide 49 er 1 Tibui

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式Iの化合物、並びにその何れかの光学異性体、幾何異性体、互変異 性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩： ここで、 R1およびR2は、独立に水素もしくは低級アルキル、または一緒になって原子価 結合を形成し; R3およびR4は、独立に水素または低級アルキルであり; nは、0,1,2または3であり; mは、0または1であり; Xは、>C=O,>C=S,>C=NR5or>SO2であり;ここで、 R5は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたは-OR6であり; R6は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; Ａは、であり;ここで、 R7は、水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3，-NO2，-OR11， -NR11R12，低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル，-SCF3，-S O2NR11R12，-SR11，-CHF2，-OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12,-OCH2CONR11R12,-CH2OR11，-CH2NR11R12,-OCOR11,-CO2R13orOSO2CF3であり; R8およびR9は、独立に水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-OCH2CF3,-NO2 ，-OR11，-NR11R12，低級アルキル，アリール，-SCF3，-SR11，-CHF2，- OCHF2，-OSO2R11，-CONR11R12，-CH2OR11，-CH2NR11R12，-OCOR11，-CO2R 13もしくは-OSO2CF3であるか、またはR8およびR9が一緒になって、-OCH2O -もしくは-OCH2CH2O-ブリッジを形成し;ここで、 R11およびR12は、独立に水素,-COR13,-SO2R13，低級アルキルまたはア リールであり； R13は、水素，低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールで あり; R10は、水素,低級アルキル，アリール-低級アルキルまたはアリールであり; Ｂは または原子価結合であり;ここで、 R14およびR15は、独立に水素，ハロゲン,-CN,-CF3,-OCF3,-O(CH2)lCF3,-NO2 ,-OR16,-NR16R17,低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキル，-SC F3，-SR16，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-OSO2CF3，-CONR16R17，-(CH2)1 CONR16R17，-O(CH2)1CONR16R17，-(CH2)1COR16，-(CH2)1COR16，-(CH2)1O R16，-O(CH2)1OR16，-(CH2)1NR16R17，-O(CH2)1NR16R17，-OCOR16,-CO2R1 8,-O(CH2)lCO2R18,-O(CH2)lCN,-O(CH2)lCl,であるか、またはR14およびR1 5は一緒になって-O(CH2)lO-もしくは-(CH2)l-ブリッジを形成し;ここで、 lは、1,2,3または4であり; R16およびR17は、独立に水素,-COR18,-SO2R18，低級アルキル，アリー ルであるか、またはR16およびR17が一緒になって2〜7の炭素原子を含 む環状のアルキルブリッジを形成し;ここで R18は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アル キルであり; Wは、-N=または-CR19=であり; Yは、-N=または-CR20=であり; Zは、-N=または-CR21=であり; Vは、-N=または-CR22=であり; Qは、-NR23-,-O-または-S-であり;ここで、 R19,R20,R21およびR22は、独立に水素，ハロゲン,-CN,-CF3，-OCF3,-OC H2CF3，-NO2，-OR24，-NR24R25，低級アルキル，アリール，アリール -低級アルキル,-SCF3,-SR24,-CHF2,-OCHF2,-OCF2CHF2,-OSO2CF3,-CON R24R25,-CH2CONR24R25,-OCH2CONR24R25,-CH2OR24,-CH2NR24R25,-OCOR 24もしくは-CO2R24であるか、またはR19およびR20,R20およびR21，も しくはR21およびR22が一緒になって-OCH2O-ブリッジを形成し;ここで 、 R24およびR25は、独立に水素，-COR26，-SO2R26，低級アルキル ，アリールまたはアリール-低級アルキルであり;ここで、 R26は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級 アルキルであり; R23は、水素，低級アルキル，アリールorアリール-低級アルキルであり ; Ｋは、 であり;ここで、 R3a,R3b,R4aおよびR4bは、独立に、水素，ハロゲン，-CN，-CF3，-OCF3，-O CH2CF3，-NO2，-OR24a，-NR24aR25a，低級アルキル，アリール，アリール -低級アルキル，-SCF3，-SR24a，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2,-OSO2CF3, -CONR24aR25a，-CH2CONR24aR25a，-OCH2CONR24aR25a，-CH2OR24a,-CH2NR2 4aR25a,-OCOR24aまたは-CO2R24aであり;ここで、 R24aおよびR25aは、独立に水素，-COR26a，-SO2R26a，低級アルキル ，アリールまたはアリール-低級アルキルであり;ここで、 R26aは、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級ア ルキルであり; 或いは、R3aおよびR3b,R4aおよびR4b，またはR3aおよびR4bは一緒になっ て-(CH2)l-ブリッジを形成し;ここで、 iは、1,2,3または4であり; a,b,cおよびdは、独立に0,1,2,3または4であり; e,fおよびpは、独立に0または1であり; qは、0,1または2であり; LおよびMは、独立に、-O-,-S-,-CH=CH-,-C≡C-,-NR5a-,-CH2NR5a-,-CO-,-OC O-,-COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SO2-,-OSO2-，-SO2NR5a-， -NR5aSO2-，-NR5aCONR5b-，-CONR5aNR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OCONR5b-,-CH2C ONR5b-,-OCH2CONR5b-,-P(O)(OR5a)O-,-NR5aC(O)O- R5aおよびR5bは、独立に水素，低級アルキル，-OH，-(CH2)k-OR6a，-CO R6a，-(CH2)k-CH(OR6a)2，-(CH2)k-CN，-(CH2)k-NR6aR6b，アリール， アリール-低級アルキル，-(CH2)g-COOR43または-(CH2)g-CF3であり;こ こで、 kは、1,2,3または4であり; R6aおよびR6bは、独立に水素，低級アルキル，アリールまたはアリ ール-低級アルキルであり; gは、0,1,2,3または4であり; R43は、水素または低級アルキルであり; G"は、-OCH2CO-,-CH2CO-,-CO-または原子価結合であり; E"は、-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2NH-または-CH2CH2NH-であり; Dは、水素， であり;ここで、 rは、0または1であり; sは、0,1,2または3であり; E,E',F,GおよびG'は、独立に-CHR38-，>C=O,>NR39,-O-または-S-であり; F'は、>CR38-または>N-であり; Y’は、-N=または-CR32=であり; Z’は、-N=または-CR33=であり; V’は、-N=または-CR34=であり; W’は、-N=または-CR35=であり; Q’は、-NR36-,-O-または-S-であり,ここで、 R27，R28，R32，R33，R34およびR35は、独立に水素，ハロゲン，-CN，- CF3,-O(CH2)yCF3,-(CH2)yNHCOCF3,-NO2，低級アルキル，アリール， アリール-低級アルキル，-SCF3，-SR29，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2 ，-OSO2R29，-OSO2CF3，-(CH2)yCONR29R30，-O(CH2)yCONR29R30，-(C H2)yOR29,-(CH2)yNR29R30,-OCOR29,-COR29または-CO2R29であり; 或いは、R27およびR28,R32およびR33，R33およびR34，またはR34および R35は一緒になって-O(CH2)yO-ブリッジを形成し;ここで、 yは、0,1,2,3または4であり; R29およびR30は、独立に水素，-COR31，-CO2R31，-SO2R31，低級 アルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルであり;ここで 、 R31は、水素，低級アルキル，アリールもしくはアリール- 低級アルキルであり; R36およびR39は、独立に水素，低級アルキル，アリールまたはアリール -低級アルキルであり; R38は、水素，-OR40，-NR40R41，低級アルキル，アリール，アリール- 低級アルキル，-SCF3，-SR40，-CHF2，-OCHF2，-OCF2CHF2，-CONR40R 41，-(CH2)xCONR40R41，-O(CH2)xCONR40R41，-(CH2)xOR40，-(CH2)xN R40R41，-OCOR40または-CO2R40であり;ここで、 xは、1,2,3または4であり; R40およびR41は、独立に水素，-COR42，-SO2R42，低級アルキル ，アリールまたはアリール-低級アルキルであり; R42は、水素，低級アルキル，アリールまたはアリール-低級アル キルである。 ２．請求項１に記載の化合物であって、次式IIを有する化合物： ここで、A,B,K,D,R3,R4,nおよびmは請求項１で定義した通りである。 ３．請求項１に記載の化合物であって、次式IIIを有する化合物： ここで、A,B,K,D,R3,R4,nおよびm請求項１で定義した通りである。 ４．請求項１に記載の化合物であって、次式IVを有する化合物： ここで、A,B,K,D,R3,R4,nおよびm請求項１で定義した通りである。 ５．請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、R3が水素である化 合物。 ６．請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、R4が水素である化合 物。． ７．請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、Ａが下記のものから なる群から選択される化合物。ここで、R7,R8,R9およびR10は請求項１で定義した通りである。 ８．請求項７に記載の化合物であって、Ａは であり、R7,R8およびR9は請求項１で定義した通りである化合物。 ９．請求項７または８に記載の化合物であって、R7がハロゲン，低級アルキル ，-OH，-NO2，-CN，-CO2H，-O-低級アルキル，アリール，アリール-低級アルキ ル，-CO2CH3,-CONH2,-OCH2CONH2,-NH2,-N(CH3)2,-SO2NH2,-OCHF2,-CF3または-OC F3である化合物。 １０．請求項７〜９の何れか１項に記載の化合物であって、R8およびR9が独立 に、水素，ハロゲン，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-OCF3，-SCF3，-CF3，-OCH2CF3， -O-低級アルキル，低級アルキルまたはフェニルであり、R10が水素，低級アルキ ルまたはフェニルである化合物。 １１．請求項１０に記載の化合物であって、R8およびR9が独立に、水素，ハロ ゲン，-O-低級アルキル，-NH2，-CNまたは-NO2であり、R10が水素である化合物 。 １２．請求項８に記載の化合物であって、Ａがであり、R8およびR9は独立に、請求項１０または１１の何れがで定義した通りで ある化合物。 １３．請求項１２に記載の化合物であって、Ａが であり、R8は水素，ハロゲン，-O-低級アルキル，-NH2，-CNまたは-NO2であり、 R9は水素またはハロゲンである化合物。 １４．請求項７〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、次式Ｖを有する 化合物： ここで、R8およびR9は、請求項１、１０、１１または１３の何れか１項で定義し た通りであり、R4,B,K,Dおよびmは、請求項１で定義した通りである。 １５．請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、Ｂが、であり、ここでV,W,Z,YおよびQは請求項１で定義したとおりであり;R14およびR1 5 は独立に水素，ハロゲン，-CF3，-OCF3，-OR16，-NR16R17，低級アルキル，ア リール，アリール-低級アルキル，-OSO2CF3,-CONR16R17，-CH2OR16，-CH2NR16R1 7 ,-OCOR16もしくは-CO2R18であるが、或いはR14とR15が一緒になってe-OCH2O-ま たは-(CH2)l-ブリッジを形成し;l，R16，R17およびR18 は請求項１で定義した通りである。 １６．請求項１５に記載の化合物であって、Qが-O-または-NH-である化合物。 １７．請求項１５に記載の化合物であって、Ｂがであり、ここでR14およびR15は請求項１５で定義した通りであり、V,W,ZおよびY は請求項１で定義した通りである化合物。 １８．請求項１７に記載の化合物であって、次式VIを有する化合物： ここで、R14およびR15は請求項１５で定義した通りであり、R8およびR9は請求項 １、１０、１１または１３で定義した通りであり、K,Dおよびmは請求項１で定義 した通りである。 １９．請求項１７に記載の化合物であって、次式VIIを有する化合物： ここで、R14およびR15は請求項１５で定義した通りであり、R8およびR9は請求項 １、１０、１１または１３で定義した通りであり、K,Dおよびmは請求項１で定義 した通りである。 ２０．請求項１７に記載の化合物であって、次式VIIIaまたはVIIIbを有する化 合物： ここで、R14およびR15は請求項１５で定義した通りであり、R8およびR9は請求項 １、１０、１１または１３で定義した通りであり、K,Dおよびmは請求項１で定義 した通りである。 ２１．請求項１５〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、R14およびR15 は独立に水素，ハロゲン，低級アルキル，-O-低級アルキルまたはアリールであ る化合物。 ２２．請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、Ｋは下記のもの からなる郡から選択される化合物： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,a,b,c,d,pおよびqは、請求項１で定義した通 りである。 ２３．請求項２２に記載の化合物であって、Ｋが下記のものからなる郡から選 択される化合物： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,a,b,c,d,pおよびqは請求項１で定義した通り である。 ２４．請求項２３に記載の化合物であって、Ｋが下記のものからなる郡から選 択される化合物： ここで、R3a,R3b,R4a,R4b,R5a,R5b,b,c,d,pおよびqは請求項１で定義した通りで ある。 ２５．請求項２２〜２４の何れか１項に記載の化合物であって、R5aおよびR5b は独立に水素，低級アルキル，-OH，-(CH2)kOR6a，アリール，アリール-低級ア ルキル，-CH2CF3，-(CH2)g-COOR43，-COOR43，-(CH2)k-CN or-(CH2)k-NR6aR6bで あり、g,k,R43,R6aおよびR6bは請求項１で定義した通りである化合物。 ２６．請求項２５に記載の化合物であって、gおよびkは独立に1,2または３で あり、R6aおよびR6bは独立に水素、メチルもしくはエチルのような低級アルキル 、またはフェニルのようなアリールである化合物。 ２７．請求項２２〜２６の何れか１項に記載の化合物であって、R3aおよびR3b は独立に水素，ハロゲン，-OH，-O-低級アルキル，-COO-低級アルキル，低級ア ルキルまたはアリール-低級アルキルである化合物。 ２８．請求項２２〜２７の何れか１項に記載の化合物であって、R4aおよびR4b は独立に水素，-CN，-CONH2，-(CH2)-N(CH3)2，-O-低級アルキル，-CH2OH，-CH2 O-アリール，-N(CH3)2，-OH，-CO2-低級アルキルまたは低級アルキルである化合 物。 ２９．請求項１〜２８の何れか１項に記載の化合物であって、Ｄは水素、 であり、ここでs,r,R27,R28,V',Y',Q',Z',W',E,E',F,F',GおよびG'は請求項１で 定義した通りである化合物。 ３０．請求項２９に記載の化合物であって、Ｄは水素， であり、ここでs,r,R27,R28,V',Y',Z',Q',Z',W',E,E',F,F',GおよびG'は請求項 １で定義した通りである化合物。 ３１．請求項２９に記載の化合物であって、Ｄは水素、 であり、ここでEおよびE'は独立に、>CHR38，>NR39または-O-であり、F,Gおよび G'は独立に、>CHR38,>C=Oまたは>NR39であり、F'は>CR38-または>N-であり、s,r, R27,R28,R38,R39,V',Y',Z',Q'およびW'は請求項１で定義した通りである化合物 。 ３２．請求項２９〜３１に記載の化合物であって、R27およびR28は独立に、水 素；-Cl，-Br or-F;-CF3のようなハロゲン;-OCF3;-OCHF2;-OCH2CF3;-(CH2)yNHCO CF3;-NHCOCF3;-CN;-NO2;-COR29，-COOR29，-(CH2)yOR29または-OR29［ここで、R29 は水素，アリールもしくは低級アルキルであり、yは1,2,3もしくは4である］; メチル，エチル，2-プロペニル，イソプロピル，tert-ブチルもしくはシクロヘ キシルのような低級アルキル;低級アルキルチオ;-SCF3;フェニルのようなアリー ル;-(CH2)yNR29R30もしくは-NR29R30［ここで、R29およびR30は独立に水素，-CO O-低級アルキルもしくは低級アルキルであり、yは1,2,3もしくは4である］;また は-CONH2であるか、或いは、R27およびR28は一緒になって-OCH2O-ブリッジを形 成し、R38は水素;-OCHF2;-OR40[ここで、R40は水素もしくは低級アルキルである ]; メチル，イソプロピルもしくはtert-ブチルのような低級アルキル;低級アルキル チオ;-SCF3;-CH2OH;-COO-低級アルキルまたは-CONH2であり、R39は水素，低級ア ルキル，アリールまたはアリール-低級アルキルである化合物。 ３３．請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物であって、医薬として使用 するための化合物。 ３４．一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分と して請求項１〜３２の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する薬 学的組成物。 ３５．単位投与量形態の請求項３４に記載の薬学的組成物であって、約0.05mg 〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg(例えば約0.5mg〜約250mg)の請求項１ 〜３２の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。 ３６．Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法であって、該治療を必要としてい る患者に対して、有効量の請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物を投与す ることを具備する方法。 ３７．高グルコース血症を治療する方法であって、該治療を必要としている患 者に対して、有効量の請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物を投与するこ とを具備する方法。 ３８．哺乳動物における血中グルコースを低下させる方法であって、前記哺乳 動物に対して、有効量の請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物を投与する ことを具備する方法。 ３９．請求項３６〜３８の何れか１項に記載の方法であって、該方法を必要と している患者に対して、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg（例 えば約0.5mg〜約250mg）の請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物を、１日 １回以上、例えば１日に１〜三回投与することを具備した方法。 ４０．請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、Ｉ型また はII型糖尿病を治療する医薬を製造するための使用。 ４１．請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、高グルコ ース血症を治療する医薬を製造するための使用。 ４２．請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、哺乳動物 において血中グルコースを低下させる医薬を製造するための使用。 ４３．請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物であって、本明細書に開示 されたグルカゴン結合試験Ｉまたはグルカゴン結合試験IIによって測定される、 １μM未満、好ましくは500nM未満、より好ましくは100nM未満のIC50値に対応し たグルカゴン拮抗作用を有する化合物。[Claims]   1. Compound of general formula I, and any optical isomer, geometric isomer, tautomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: here,   R1And RTwoAre independently hydrogen or lower alkyl, or together have valences Form a bond;   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen or lower alkyl;   n is 0, 1, 2 or 3;   m is 0 or 1;   X is> C = O,> C = S,> C = NRFiveor> SOTwoWhere;     RFiveIs hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or -OR6Is;     R6Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;   A isWhere;     R7Is hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo, -OR11,       -NR11R12, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -SCFThree, -S       OTwoNR11R12, -SR11, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OSOTwoR11, -CONR11R12, -OCHTwoCONR11R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR13orOSOTwoCFThreeIs;     R8And R9Is independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OCHTwoCFThree, -NOTwo       , -OR11, -NR11R12, Lower alkyl, aryl, -SCFThree, -SR11, -CHFTwo,-       OCHFTwo, -OSOTwoR11, -CONR11R12, -CHTwoOR11, -CHTwoNR11R12, -OCOR11, -COTwoR       13Or -OSOTwoCFThreeOr R8And R9Together, -OCHTwoO       -Or-OCHTwoCHTwoForming an O-bridge; where         R11And R12Is independently hydrogen, -COR13, -SOTwoR13, Lower alkyl or amino           Reel;         R13Is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl           Yes;     RTenIs hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl;   B is Or valence bond; where:     R14And RFifteenIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O (CHTwo)lCFThree, -NOTwo       , -OR16, -NR16R17, Lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, -SC       FThree, -SR16, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17,-(CHTwo)1       CONR16R17, -O (CHTwo)1CONR16R17,-(CHTwo)1COR16,-(CHTwo)1COR16,-(CHTwo)1O       R16, -O (CHTwo)1OR16,-(CHTwo)1NR16R17, -O (CHTwo)1NR16R17, -OCOR16, -COTwoR1 8, -O (CHTwo)lCOTwoR18, -O (CHTwo)lCN, -O (CHTwo)lCl, or R14And R1 FiveAre together -O (CHTwo)lO- or-(CHTwo)l-Form a bridge; where         l is 1,2,3 or 4;         R16And R17Is independently hydrogen, -COR18, -SOTwoR18, Lower alkyl, ally           Or R16And R17Together contain 2 to 7 carbon atoms           To form a cyclic alkyl bridge; where               R18Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower                 Kill;     W is -N = or -CR19=;     Y is -N = or -CR20=;     Z is -N = or -CRtwenty one=;     V is -N = or -CRtwenty two=;     Q is -NRtwenty three-, -O- or -S-; where         R19, R20, Rtwenty oneAnd Rtwenty twoIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -OC           HTwoCFThree, -NOTwo, -ORtwenty four, -NRtwenty fourRtwenty five, Lower alkyl, aryl, aryl           -Lower alkyl, -SCFThree, -SRtwenty four, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree, -CON           Rtwenty fourRtwenty five, -CHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -OCHTwoCONRtwenty fourRtwenty five, -CHTwoORtwenty four, -CHTwoNRtwenty fourRtwenty five, -OCOR           twenty fourOr -COTwoRtwenty fourOr R19And R20, R20And Rtwenty one,Also           Or Rtwenty oneAnd Rtwenty twoTogether -OCHTwoForming an O-bridge; where           ,               Rtwenty fourAnd Rtwenty fiveIs independently hydrogen, -COR26, -SOTwoR26, Lower alkyl               , Aryl or aryl-lower alkyl; wherein                   R26Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower                   Alkyl;         Rtwenty threeIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl           ;   K is Where;     R3a, R3b, R4aAnd R4bIs independently hydrogen, halogen, -CN, -CFThree, -OCFThree, -O       CHTwoCFThree, -NOTwo, -OR24a, -NR24aR25a, Lower alkyl, aryl, aryl       -Lower alkyl, -SCFThree, -SR24a, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -OSOTwoCFThree,       -CONR24aR25a, -CHTwoCONR24aR25a, -OCHTwoCONR24aR25a, -CHTwoOR24a, -CHTwoNRTwo 4aR25a, -OCOR24aOr -COTwoR24aWhere;           R24aAnd R25aIs independently hydrogen, -COR26a, -SOTwoR26a, Lower alkyl           , Aryl or aryl-lower alkyl; wherein               R26aIs hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower               Luquil;       Or R3aAnd R3b, R4aAnd R4b, Or R3aAnd R4bAre together       -(CHTwo)l-Form a bridge; where             i is 1,2,3 or 4;     a, b, c and d are independently 0, 1, 2, 3 or 4;     e, f and p are independently 0 or 1;     q is 0, 1 or 2;     L and M are independently -O-, -S-, -CH = CH-, -C≡C-, -NR5a-,-CHTwoNR5a-,-CO-,-OC       O-,-COO-,-CONR5a-,-CONR5b-,-NR5aCO-,-SO-,-SOTwo-,-OSOTwo-,-SOTwoNR5a-,       -NR5aSOTwo-,-NR5aCONR5b-, -CONR5aNR5b-,-NR5aCSNR5b-,-OCONR5b-,-CHTwoC       ONR5b-,-OCHTwoCONR5b-,-P (O) (OR5a) O-,-NR5aC (O) O-         R5aAnd R5bIs independently hydrogen, lower alkyl, -OH,-(CHTwo)k-OR6a, -CO         R6a,-(CHTwo)k-CH (OR6a)Two,-(CHTwo)k-CN,-(CHTwo)k-NR6aR6b, Aryl,         Aryl-lower alkyl,-(CHTwo)g-COOR43Or-(CHTwo)g-CFThreeAnd this         Where             k is 1,2,3 or 4;             R6aAnd R6bIs independently hydrogen, lower alkyl, aryl or ant.               Ole-lower alkyl;             g is 0, 1, 2, 3, or 4;             R43Is hydrogen or lower alkyl;         G "is -OCHTwoCO-,-CHTwoCO-, -CO- or a valence bond;         E "is -CHTwo-, -CHTwoCHTwo-, -CH = CH-, -CHTwoNH- or -CHTwoCHTwoNH-; D is hydrogen, Where;     r is 0 or 1;     s is 0, 1, 2 or 3;     E, E ', F, G and G' are independently -CHR38-,> C = O,> NR39, -O- or -S-;     F 'is> CR38-Or> N-;     Y ’is -N = or -CR32=;     Z ’is -N = or -CR33=;     V ’is -N = or -CR34=;     W ’is -N = or -CR35=;     Q ’is -NR36-, -O- or -S-, where         R27, R28, R32, R33, R34And R35Is independently hydrogen, halogen, -CN,-           CFThree, -O (CHTwo)yCFThree,-(CHTwo)yNHCOCFThree, -NOTwo, Lower alkyl, aryl,           Aryl-lower alkyl, -SCFThree, -SR29, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo           , -OSOTwoR29, -OSOTwoCFThree,-(CHTwo)yCONR29R30, -O (CHTwo)yCONR29R30,-(C           HTwo)yOR29,-(CHTwo)yNR29R30, -OCOR29, -COR29Or -COTwoR29Is;         Or R27And R28, R32And R33, R33And R34, Or R34and           R35Are together -O (CHTwo)yForming an O-bridge; where               y is 0, 1, 2, 3 or 4;               R29And R30Is independently hydrogen, -COR31, -COTwoR31, -SOTwoR31, Low grade               Alkyl, aryl or aryl-lower alkyl; where               ,                   R31Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-                   Lower alkyl;         R36And R39Is independently hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl           -Is a lower alkyl;         R38Is hydrogen, -OR40, -NR40R41, Lower alkyl, aryl, aryl-           Lower alkyl, -SCFThree, -SR40, -CHFTwo, -OCHFTwo, -OCFTwoCHFTwo, -CONR40R           41,-(CHTwo)xCONR40R41, -O (CHTwo)xCONR40R41,-(CHTwo)xOR40,-(CHTwo)xN           R40R41, -OCOR40Or -COTwoR40Where;               x is 1,2,3 or 4;               R40And R41Is independently hydrogen, -COR42, -SOTwoR42, Lower alkyl                 , Aryl or aryl-lower alkyl;               R42Is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower                 Kill.   2. A compound according to claim 1 having the formula II: Where A, B, K, D, RThree, RFour, n and m are as defined in claim 1.   3. A compound according to claim 1 having the formula III: Where A, B, K, D, RThree, RFour, n and m are as defined in claim 1.   4. A compound according to claim 1 having the formula IV: Where A, B, K, D, RThree, RFour, n and m are as defined in claim 1.   5. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein RThreeIs hydrogen Compound.   6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein RFourIs hydrogen object. .   7. The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein A is A compound selected from the group consisting of:Where R7, R8, R9And RTenIs as defined in claim 1.   8. The compound according to claim 7, wherein A is And R7, R8And R9Is a compound as defined in claim 1.   9. The compound according to claim 7 or 8, wherein R7Is halogen, lower alkyl , -OH, -NOTwo, -CN, -COTwoH, -O-lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl Le, -COTwoCHThree, -CONHTwo, -OCHTwoCONHTwo, -NHTwo, -N (CHThree)Two, -SOTwoNHTwo, -OCHFTwo, -CFThreeOr -OC FThreeA compound that is   10. A compound according to any one of claims 7 to 9, wherein R8And R9Is independent And hydrogen, halogen, -OH, -NOTwo, -NHTwo, -CN, -OCFThree, -SCFThree, -CFThree, -OCHTwoCFThree, -O-lower alkyl, lower alkyl or phenyl, and RTenIs hydrogen, lower alkyl And phenyl.   11. The compound of claim 10, wherein R8And R9Are independently hydrogen, halo Gen, -O-lower alkyl, -NHTwo, -CN or -NOTwoAnd RTenIs hydrogen. .   12. 9. The compound according to claim 8, wherein A isAnd R8And R9Is independently as defined in any of claims 10 or 11 Certain compounds.   13. 13. The compound according to claim 12, wherein A is And R8Is hydrogen, halogen, -O-lower alkyl, -NHTwo, -CN or -NOTwoAnd R9Is a compound which is hydrogen or halogen.   14． 14. A compound according to any one of claims 7 to 13 having the following formula V: Compound: Where R8And R9Is defined in any one of claims 1, 10, 11 or 13. And RFour, B, K, D and m are as defined in claim 1.     15. The compound according to any one of claims 1 to 14, wherein B isWherein V, W, Z, Y and Q are as defined in claim 1; R14And R1 Five Is independently hydrogen, halogen, -CFThree, -OCFThree, -OR16, -NR16R17, Lower alkyl, a Reel, aryl-lower alkyl, -OSOTwoCFThree, -CONR16R17, -CHTwoOR16, -CHTwoNR16R1 7 , -OCOR16Or -COTwoR18Or R14And RFifteenTogether e-OCHTwoO-ma Or-(CHTwo)l-Form a bridge; l, R16, R17And R18 Is as defined in claim 1.   16. 16. The compound according to claim 15, wherein Q is -O- or -NH-.   17． The compound according to claim 15, wherein B isAnd where R14And RFifteenIs as defined in claim 15, V, W, Z and Y Is a compound as defined in claim 1.   18. 18. A compound according to claim 17 having the formula VI: Where R14And RFifteenIs as defined in claim 15, and R8And R9Is the claim As defined in 1, 10, 11 or 13, wherein K, D and m are defined in claim 1 As you did.   19. 18. A compound according to claim 17, having the formula VII: Where R14And RFifteenIs as defined in claim 15, and R8And R9Is the claim As defined in 1, 10, 11 or 13, wherein K, D and m are defined in claim 1 As you did.   20. 18. A compound according to claim 17 having the formula VIIIa or VIIIb: Compound: Where R14And RFifteenIs as defined in claim 15, and R8And R9Is the claim As defined in 1, 10, 11 or 13, wherein K, D and m are defined in claim 1 As you did.   21. A compound according to any one of claims 15 to 20, wherein R14And RFifteen Is independently hydrogen, halogen, lower alkyl, -O-lower alkyl or aryl Compound.   22. 22. The compound according to any one of claims 1 to 21, wherein K is A compound selected from the county consisting of: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, a, b, c, d, p and q are as defined in claim 1. It is.   23. 23. The compound of claim 22, wherein K is selected from the group consisting of: Selected compounds: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, a, b, c, d, p and q are as defined in claim 1 It is.   24. 24. The compound of claim 23, wherein K is selected from the group consisting of: Selected compounds: Where R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, b, c, d, p and q are as defined in claim 1 is there.   25. The compound according to any one of claims 22 to 24, wherein R5aAnd R5b Is independently hydrogen, lower alkyl, -OH,-(CHTwo)kOR6a, Aryl, aryl-lower Lucil, -CHTwoCFThree,-(CHTwo)g-COOR43, -COOR43,-(CHTwo)k-CN or- (CHTwo)k-NR6aR6bso Yes, g, k, R43, R6aAnd R6bIs a compound as defined in claim 1.   26. 26. The compound according to claim 25, wherein g and k are independently 1, 2 or 3. Yes, R6aAnd R6bIs independently hydrogen, lower alkyl such as methyl or ethyl Or a compound that is an aryl such as phenyl.   27. The compound according to any one of claims 22 to 26, wherein R3aAnd R3b Is independently hydrogen, halogen, -OH, -O-lower alkyl, -COO-lower alkyl, Compounds that are alkyl or aryl-lower alkyl.   28. A compound according to any one of claims 22 to 27, wherein R4aAnd R4b Is independently hydrogen, -CN, -CONHTwo,-(CHTwo) -N (CHThree)Two, -O-lower alkyl, -CHTwoOH, -CHTwo O-aryl, -N (CHThree)Two, -OH, -COTwo-Lower alkyl or compounds that are lower alkyl object.   29. 29. The compound according to any one of claims 1 to 28, wherein D is hydrogen, Where s, r, R27, R28, V ', Y', Q ', Z', W ', E, E', F, F ', G and G' Compound as defined.   30. 30. The compound according to claim 29, wherein D is hydrogen, Where s, r, R27, R28, V ', Y', Z ', Q', Z ', W', E, E ', F, F', G and G ' A compound as defined in 1.   31. 30. The compound according to claim 29, wherein D is hydrogen, Where E and E ′ are independently> CHR38,> NR39Or -O-, F, G and G 'is independently> CHR38,> C = O or> NR39And F 'is> CR38-Or> N- and s, r, R27, R28, R38, R39, V ′, Y ′, Z ′, Q ′ and W ′ are as defined in claim 1 .   32. A compound according to claims 29 to 31, wherein R27And R28Independently of the water Element; -Cl, -Br or-F; -CFThreeHalogen such as; -OCFThree; -OCHFTwo; -OCHTwoCFThree;-( CHTwo)yNHCO CFThree; -NHCOCFThree; -CN; -NOTwo; -COR29, -COOR29,-(CHTwo)yOR29Or -OR29[Where R29 Is hydrogen, aryl or lower alkyl, and y is 1, 2, 3, or 4]; Methyl, ethyl, 2-propenyl, isopropyl, tert-butyl or cyclohexane Lower alkyl such as xyl; lower alkylthio; -SCFThreeAlly like phenyl -; (CHTwo)yNR29R30Or -NR29R30[Where R29And R30Is independently hydrogen, -CO O-lower alkyl or lower alkyl, and y is 1, 2, 3, or 4]; Is -CONHTwoOr R27And R28Is together -OCHTwoO-bridge shaped And R38Is hydrogen; -OCHFTwo; -OR40[Where R40Is hydrogen or lower alkyl ]; Lower alkyl such as methyl, isopropyl or tert-butyl; lower alkyl Thio; -SCFThree; -CHTwoOH; -COO-lower alkyl or -CONH2, R39Is hydrogen, lower Compounds that are alkyl, aryl or aryl-lower alkyl.   33. A compound according to any one of claims 1 to 32 for use as a medicament. Compound to do.   34. The active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. A drug containing at least one compound according to any one of claims 1 to 32 Composition.   35. 35.The pharmaceutical composition of claim 34 in unit dosage form, comprising about 0.05 mg. 1 to about 1000 mg, preferably about 0.1 mg to about 500 mg (e.g. about 0.5 mg to about 250 mg). 33. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of to 32.   36. A method of treating type I or type II diabetes, wherein the treatment is in need. Administering to a patient an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 32. A method comprising:   37. A method for treating hyperglycemia, wherein the patient is in need of such treatment. Administering to a subject an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 32. A method comprising:   38. A method for lowering blood glucose in a mammal, comprising the step of An effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 32 is administered to the animal. A method comprising:   39. A method according to any one of claims 36 to 38, wherein said method is required. About 0.05 mg to about 1000 mg, preferably about 0.1 mg to about 500 mg (e.g., About 0.5 mg to about 250 mg) of a compound according to any one of claims 1 to 32 per day. A method comprising administering one or more times, for example, one to three times a day.   40. 33. Use of a compound according to any one of claims 1 to 32, wherein the compound is of type I or Is a use for manufacturing a medicament for treating type II diabetes.   41. Use of the compound according to any one of claims 1 to 32, wherein Use for the manufacture of a medicament for treating sarcemia.   42. 33. Use of a compound according to any one of claims 1 to 32, wherein the mammal is a mammal. For the manufacture of a medicament for lowering blood glucose in a plant.   43. 33. A compound according to any one of claims 1 to 32, disclosed herein. Glucagon binding test I or glucagon binding test II, IC of less than 1 μM, preferably less than 500 nM, more preferably less than 100 nM50Corresponding to the value Having glucagon antagonism.
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