JP2005060385A - Medicine comprising 2-furancarboxylic acid hydrazide compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicine having strong glucagon receptor antagonism and useful as a preventing and/or treating agent for symptoms and disease to which glucagon relates. <P>SOLUTION: The medicament comprises a 2-furancarboxylic acid hydrazide compound expressed by formula (I) [A is a group or the like expressed by formula (a) (wherein, one of R<SP>4</SP>and R<SP>5</SP>is cyano, nitro or the like, and the other is H or the like) or the like; one of R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>is a group: -D-(X)<SB>m</SB>-R<SP>6</SP>(D is an aryl; X is O or the like; R<SP>6</SP>is an alkyl, an aryl, an arylalkyl or the like; and m is 0 or 1) or the like, and the other is a group: -E-(Y)<SB>n</SB>-R<SP>7</SP>(E is an aryl; Y is O or the like; R<SP>7</SP>is an alkyl, an aryl, an arylalkyl or the like; and n is 0 or 1), H, an aryl or the like; and R<SP>3</SP>is H or the like; provided that, the aryl may be substituted], its prodrug, its physiologically acceptable salt, its hyrdate, or its solvate. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明はグルカゴン受容体拮抗作用等を有する新規な２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物からなる医薬に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical comprising a novel 2-furancarboxylic acid hydrazide compound having a glucagon receptor antagonistic action and the like.

ヒトの血糖値はインスリン、グルカゴン、アドレナリン、成長ホルモンなどにより調節されており、この調節機構の異常から高血糖状態になったのが糖尿病である。糖尿病は１型糖尿病(インスリン依存性糖尿病あるいはIDDM)と２型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病あるいはNIDDM)に分けられる。１型糖尿病はインスリン分泌能の絶対的低下によって起こり、２型糖尿病はインスリン分泌能の相対的低下あるいは末梢組織および肝臓のインスリン感受性の低下によって起こる。肥満を伴わない２型糖尿病ではインスリン分泌能の低下が、肥満を伴う２型糖尿病ではインスリン感受性の低下が主たる原因と考えられている。しかし、インスリンだけではなくグルカゴンも糖尿病の成因に関わっていると考えられる。   The blood sugar level of humans is regulated by insulin, glucagon, adrenaline, growth hormone, and the like. Diabetes mellitus has become a hyperglycemic state due to an abnormality in this regulation mechanism. Diabetes is divided into type 1 diabetes (insulin-dependent diabetes or IDDM) and type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes or NIDDM). Type 1 diabetes is caused by an absolute decrease in insulin secretory capacity, and type 2 diabetes is caused by a relative decrease in insulin secretory capacity or a decrease in insulin sensitivity of peripheral tissues and liver. In type 2 diabetes without obesity, the decrease in insulin secretion ability is considered to be the main cause, and in type 2 diabetes with obesity, the decrease in insulin sensitivity is considered as the main cause. However, not only insulin but also glucagon may be involved in the pathogenesis of diabetes.

グルカゴンは膵臓ランゲルハンス島α細胞から分泌される２９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、肝臓において、糖原分解および糖新生を亢進させて血糖値を上昇させる。グルカゴンは細胞膜に存在するＧ蛋白共役７回膜貫通型の受容体に結合し、セカンドメッセンジャーとしてｃＡＭＰを介してその生理作用を現わす。   Glucagon is a peptide hormone composed of 29 amino acids secreted from pancreatic islets of Langerhans. It enhances glycogenolysis and gluconeogenesis in the liver to increase blood glucose levels. Glucagon binds to a G protein-coupled seven-transmembrane receptor present in the cell membrane and exhibits its physiological action via cAMP as a second messenger.

２型糖尿病患者においては血中グルカゴン値が上昇しており、肝糖産生が亢進している。このことが２型糖尿病患者の高血糖状態に関係している。したがって、グルカゴンの作用を抑制することは、肝糖産生を抑制し、血糖値の減少につながり、糖尿病患者の高血糖の改善に有用であることを示唆している。   In patients with type 2 diabetes, blood glucagon levels are elevated, and hepatic glucose production is increased. This is related to the hyperglycemic state of patients with type 2 diabetes. Therefore, suppressing the action of glucagon suppresses liver glucose production, leading to a decrease in blood glucose level, suggesting that it is useful for improving hyperglycemia in diabetic patients.

ぺプチド性のグルカゴン受容体拮抗薬が動物糖尿病モデルで血糖値を減少させることが報告されている(Science, 1982, 215, 1115-1116; Peptides, 1989, 10,1171-1177; Diabetes, 1996, 45 (Suppl 2), 220A)。しかし、これらペプチド性のグルカゴン受容体拮抗薬は酵素分解を受けやすく、経口投与での活性が得られないという問題がある。 Peptide glucagon receptor antagonists have been reported to reduce blood glucose levels in animal diabetes models (Science, 1982, 215 , 1115-1116; Peptides, 1989, 10 , 1171-1177; Diabetes, 1996, 45 (Suppl 2), 220A). However, these peptidic glucagon receptor antagonists are susceptible to enzymatic degradation, and there is a problem that the activity after oral administration cannot be obtained.

非ペプチド性のグルカゴン受容体拮抗薬として、いくつかの提案がなされているが、臨床上使用されている化合物は現在までのところ存在せず、より優れた化合物の開発が期待されている。   Although some proposals have been made as non-peptide glucagon receptor antagonists, there are no clinically used compounds so far, and development of better compounds is expected.

特許文献１には、下記式(１)で表されるヒドラジド化合物がグルカゴン拮抗薬又はインバースアゴニストであると開示されている。   Patent Document 1 discloses that the hydrazide compound represented by the following formula (1) is a glucagon antagonist or an inverse agonist.

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して水素若しくは低級アルキルであるか、又は一緒になって共有結合を形成し、
Ｒ^３及びＲ^４は、独立して水素又は低級アルキルであり、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０又は１であり、
Ｘは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＲ^５又は＞ＳＯ_２であり、
Ａは、下記式で表される基であり、 [Wherein R ¹ and R ² are independently hydrogen or lower alkyl, or together form a covalent bond;
R ³ and R ⁴ are independently hydrogen or lower alkyl,
n is 0, 1, 2 or 3;
m is 0 or 1,
X is> C = O,> C = S,> C = NR ⁵ or> SO ₂ ;
A is a group represented by the following formula:

(式中、Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１１、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、−ＳＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＳＲ^１１、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＳＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＯＲ^１１、−ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣＯＲ^１１、−ＣＯ_２Ｒ^１３又は−ＯＳＯ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^８及びＲ^９は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１１、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、低級アルキル、アリール、−ＳＣＦ_３、−ＳＲ^１１、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＳＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＯＲ^１１、−ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣＯＲ^１１、−ＣＯ_２Ｒ^１３若しくは−ＯＳＯ_２ＣＦ_３であるか、又はＲ^８及びＲ^９は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−若しくは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成し、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立して水素、−ＣＯＲ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、低級アルキル又はアリールであり、
Ｒ^１３は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアリールであり、
Ｒ^１０は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアリールである。)
Ｂは、下記式で表される基などであり、 (Wherein R ⁷ is hydrogen, halogen, —CN, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OCH ₂ CF ₃ , —NO ₂ , —OR ¹¹ , —NR ¹¹ R ¹² , lower alkyl, aryl, aryl- lower _{^{alkyl, -SCF 3, -SO 2 NR 11}} R 12, -SR 11, -CHF 2, -OCHF 2, -OSO 2 R 11, -CONR 11 R 12, -OCH 2 CONR 11 R 12, -CH 2 OR ¹¹ , —CH ₂ NR ¹¹ R ¹² , —OCOR ¹¹ , —CO ₂ R ^13, or —OSO ₂ CF ₃ ;
R ⁸ and R ⁹ are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OCH ₂ CF ₃ , —NO ₂ , —OR ¹¹ , —NR ¹¹ R ¹² , lower alkyl, aryl, _{^{-SCF 3, -SR 11, -CHF 2}} , -OCHF 2, -OSO 2 R 11, -CONR 11 R 12, -CH 2 OR 11, -CH 2 NR 11 R 12, -OCOR 11, -CO 2 R ¹³ or —OSO ₂ CF ₃ , or R ⁸ and R ⁹ together form —OCH ₂ O— or —OCH ₂ CH ₂ O—,
R ¹¹ and R ¹² are independently hydrogen, —COR ¹³ , —SO ₂ R ¹³ , lower alkyl or aryl,
R ¹³ is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl;
R ¹⁰ is hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl. )
B is a group represented by the following formula:

〔式中、Ｒ^１４及びＲ^１５は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ(ＣＨ_２)_lＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、−ＳＣＦ_３、−ＳＲ^１６、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３、−ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７、−(ＣＨ_２)_lＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７、−Ｏ(ＣＨ_２)_lＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７、−(ＣＨ_２)_lＣＯＲ^１６、−(ＣＨ_２)_lＯＲ^１６、−Ｏ(ＣＨ_２)_lＯＲ^１６、−(ＣＨ_２)_lＮＲ^１６Ｒ^１７、−Ｏ(ＣＨ_２)_lＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＯＣＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１８、−Ｏ(ＣＨ_２)_lＣＯ_２Ｒ^１８、−Ｏ(ＣＨ_２)_lＣＮ、−Ｏ(ＣＨ_２)_lＣｌ、又はＲ^１４及びＲ^１５は一緒になって−Ｏ(ＣＨ_２)_lＯ−若しくは−(ＣＨ_２)_l−を形成し、
ｌは１、２、３又は４であり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、独立して水素、−ＣＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８、低級アルキル、アリールであるか、又はＲ^１６及びＲ^１７は一緒になってＣ_２〜Ｃ_７の環状アルキル橋を形成し、
Ｒ^１８は水素、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルであり、
Ｗは−Ｎ＝又は−ＣＲ^１９＝であり、
Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＲ^２０＝であり、
Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＲ^２１＝であり、
Ｖは−Ｎ＝又は−ＣＲ^２２＝であり、
Ｑは−Ｎ^２３、−Ｏ−又は−Ｓ−である。)
Ｋは、下記式で表される基であり、 [Wherein R ¹⁴ and R ¹⁵ are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF ₃ , —OCF ₃ , —O (CH ₂ ) ₁ CF ₃ , —NO ₂ , —OR ¹⁶ , —NR ^16. R ^17, lower alkyl, aryl, aryl - lower _{^{alkyl, -SCF 3, -SR 16, -CHF}} 2, -OCHF 2, -OCF 2 CHF 2, -OSO 2 CF 3, -CONR 16 R 17, - (CH ₂ ) ₁ CONR ¹⁶ R ¹⁷ , —O (CH ₂ ) ₁ CONR ¹⁶ R ¹⁷ , — (CH ₂ ) ₁ COR ¹⁶ , — (CH ₂ ) ₁ OR ¹⁶ , —O (CH ₂ ) ₁ OR ¹⁶ , — ( CH ₂ ) ₁ NR ¹⁶ R ¹⁷ , —O (CH ₂ ) ₁ NR ¹⁶ R ¹⁷ , —OCOR ¹⁶ , —CO ₂ R ¹⁸ , —O (CH ₂ ) ₁ CO ₂ R ¹⁸ , —O (CH ₂ ) _{l CN, -O (CH 2) l} Cl, or ^{R 14} and R ⁵ -O together (CH _{2) l} O-, or - (CH _{2) l} - is formed,
l is 1, 2, 3 or 4;
R ¹⁶ and R ¹⁷ are independently hydrogen, —COR ¹⁸ , —SO ₂ R ¹⁸ , lower alkyl, aryl, or R ¹⁶ and R ¹⁷ together are a C _{2 to} C ₇ cyclic alkyl bridge. Form the
R ¹⁸ is hydrogen, lower alkyl, aryl or aryl-lower alkyl;
W is -N = or -CR ¹⁹ =
Y is -N = or ^{-CR 20} =,
Z is -N = or ^{-CR 21} =,
V is -N = or -CR ²² =,
Q is —N ²³ , —O— or —S—. )
K is a group represented by the following formula:

Ｄは、水素、下記式で表される基などである。 D is hydrogen, a group represented by the following formula, or the like.

〔式中、Ｙ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ^３２＝であり、
Ｚ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ^３３＝であり、
Ｖ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ^３４＝であり、
Ｗ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ^３５＝であり、
Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４及びＲ^３５は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｏ(ＣＨ_２)_ｙＣＦ_３、−(ＣＨ_２)_ｙＮＨＣＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、−ＳＣＦ_３、−ＳＲ^２９、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＯＳＯ_２Ｒ^２９、−ＯＳＯ_２ＣＦ_３、−(ＣＨ_２)_ｙＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０、−Ｏ(ＣＨ_２)_ｙＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０、−(ＣＨ_２)_ｙＯＲ^２９、−(ＣＨ_２)_ｙＮＲ^２９Ｒ^３０、−ＯＣＯＲ^２９、−ＣＯＲ^２９又は−ＣＯ_２Ｒ^２９であるか、或いは
Ｒ^２７とＲ^２８、Ｒ^３２とＲ^３３、Ｒ^３３とＲ^３４、又はＲ^３４とＲ^３５が一緒になって−Ｏ(ＣＨ_２)_ｙＯ−を形成し、ここにおいてｙは０、１、２、３又は４である。〕〕
上記ＰＣＴ出願のクレームは、夥しい数の化合物を包含するが、Ｂがフラン環である化合物としては、具体的には下記式(２)で表される化合物が唯一つ開示されているにすぎない。 [Wherein Y ′ is —N═ or —CR ³² ═,
Z ′ is —N═ or —CR ³³ ═,
V 'is -N = or ^{-CR 34} =,
W ′ is —N═ or —CR ³⁵ ═,
R ²⁷ , R ²⁸ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ and R ³⁵ are independently hydrogen, halogen, —CN, —CF ₃ , —O (CH ₂ ) _y CF ₃ , — (CH ₂ ) _y NHCOCF. ₃ , —NO ₂ , lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, —SCF ₃ , —SR ²⁹ , —CHF ₂ , —OCHF ₂ , —OCF ₂ CHF ₂ , —OSO ₂ R ²⁹ , —OSO ₂ CF ₃ , ^{_{- (CH 2) y CONR 29}} R 30, -O (CH 2) y CONR 29 R 30, - (CH 2) y OR 29, - (CH 2) y NR 29 R 30, -OCOR 29, -COR 29 Or —CO ₂ R ²⁹ , or R ²⁷ and R ²⁸ , R ³² and R ³³ , R ³³ and R ³⁴ , or R ³⁴ and R ³⁵ together form —O (CH ₂ ) _y O—. Forming and here It is 0, 1, 2, 3 or 4. ]]
Although the claims of the PCT application include a large number of compounds, only one compound represented by the following formula (2) is specifically disclosed as a compound in which B is a furan ring. .

特許文献２には、特許文献１で開示されている化合物と化学構造的に類似した化合物が、同様にグルカゴン拮抗薬又はインバースアゴニストであると開示されている。   Patent Document 2 discloses that a compound that is chemically structurally similar to the compound disclosed in Patent Document 1 is also a glucagon antagonist or inverse agonist.

また、特許文献３には、下記式(３)で表されるジフェニルフラン誘導体が抗菌，抗原虫作用を有し、医薬あるいは動物薬として有用である、と記載されている。   Patent Document 3 describes that a diphenylfuran derivative represented by the following formula (3) has antibacterial and antiprotozoal actions and is useful as a medicine or animal medicine.

(式中、Ｒ_１及びＲ_１′は同一又は異なり水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ_２は水素原子又はニトロ基を意味し、Ｒ_３′はアシル基又はアリールスルホニル基を意味する。) (In the formula, R ₁ and R ₁ ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R ₂ represents a hydrogen atom or a nitro group, and R ₃ ′ represents an acyl group or an arylsulfonyl group. Means.)

しかしながら、上記公開公報において具体的に記載されている２−フランカルボン酸２−アシルヒドラジド化合物は、第１表に示される９化合物のみである。   However, the 2-furancarboxylic acid 2-acyl hydrazide compounds specifically described in the above publication are only 9 compounds shown in Table 1.

国際公開第９９／０１４２３号パンフレットInternational Publication No. 99/01423 Pamphlet

国際公開第００／３９０８８号パンフレットInternational Publication No. 00/39088 Pamphlet

特開昭４８−９１０６１号公報JP-A-48-91061

本発明者らは鋭意研究を続けた結果、後記一般式(Ｉ)で表される新規２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物が強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴンの関与する症状及び疾患の予防及び／又は治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。   As a result of intensive studies, the present inventors have shown that the novel 2-furancarboxylic acid hydrazide compound represented by the following general formula (I) has a strong glucagon receptor antagonistic action, and prevents glucagon-related symptoms and diseases. And it was found useful as a therapeutic agent and completed the present invention.

本発明によれば、下記式(Ｉ)で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物(以下「本発明にかかわる化合物」ということもある)からなる医薬が提供される。   According to the present invention, a 2-furancarboxylic acid hydrazide compound represented by the following formula (I), a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof (hereinafter referred to as “the present invention”). A pharmaceutical comprising “compounding compound” is also provided.

〔式中、Ａは、下記式(ａ)で表される基、又は置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、 [Wherein, A means a group represented by the following formula (a), or a heteroaryl group other than an optionally substituted 2-furyl group,

〔式中、Ｒ^４及びＲ^５の一方は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ_１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基(−ＳＯ_２ＯＨ)又はフルオロスルホニル基を意味し、
Ｒ^４及びＲ^５の他方は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕 [Wherein, one of R ⁴ and R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, C _{1 -6} alkoxy group, trifluoromethoxy group, trifluoroethoxy group, C _1-2 alkylsulfonyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or disubstituted amino group, C _1-6 alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group Mono- or di-substituted carbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted sulfamoyl group, C _1-6 alkylsulfonylamino group, aryl group, heteroaryl group, C _1-6 alkoxycarbonyl group, arylmethyloxycarbonyl group, carboxyl group , 5-tetrazolyl group, a sulfo group _(-SO 2 OH) or Furuorosu Means Honiru group,
The other of R ⁴ and R ⁵ means a hydrogen atom or a halogen atom. ]

Ｒ^１及びＲ^２の一方は、基：−Ｄ−(Ｘ)ｍ−Ｒ^６、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ^１及びＲ^２の他方は、基：−Ｅ−(Ｙ)ｎ−Ｒ^７、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味するが、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ(当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい)、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよく、 One of R ¹ and R ² means a group: —D— (X) m—R ⁶ , an aryl group or a heteroaryl group,
The other of R ¹ and R ² is a group: -E- (Y) n-R ⁷ , a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-10 alkyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _2-10 alkenyl group, C _2-10 means an alkynyl group, an aryl group or a heteroaryl group, but the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group are halogen, hydroxy (the hydroxy may be acylated, carbamateated or etherified), Optionally substituted with 1 to 3 atoms or groups selected from disubstituted amino, aryl and heteroaryl,

Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味し、Ｄ及びＥは、同一又は異なって、アリーレン（arylene）基を意味し、 R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, or an aryl-substituted C _1-4 alkyl group, and D and E are The same or different, meaning an arylene group,

Ｘ及びＹは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−を意味し、 X and Y are the same or different and are —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, —OSO ₂ —, —NR ⁸ —, —CO—, —CH═CH—, —C≡. C -, - CONH -, - NHCO -, - NHCOO -, - OCH 2 CONH- or means -OCH ₂ CO-,

Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル置換Ｃ_１−４アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール置換Ｃ_１−４アルキル基、又はヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味するが、アリール置換Ｃ_１−４アルキル基又はヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基におけるアルキル部分は、ヒドロキシで置換されていてもよく、 R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are a C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group, a C _2-10 alkynyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _3-7 cycloalkyl-substituted C _{1. -4} means an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aryl-substituted C _1-4 alkyl group, or a heteroaryl-substituted C _1-4 alkyl group, but an aryl-substituted C _1-4 alkyl group or a heteroaryl-substituted C _{1 The} alkyl moiety in the _-4 alkyl group may be substituted with hydroxy,

Ｒ^８は水素原子又はＣ_１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１を意味する。 R ⁸ represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkylcarbonyl group,
m and n each independently represents 0 or 1.

但し、上記アリール基、アリール部分、ヘテロアリール基、ヘテロアリール部分及びアリーレン（arylene）基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕 However, the aryl group, aryl part, heteroaryl group, heteroaryl part and arylene group are halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl. , Trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or di-substituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedi It may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from oxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl). ]

式(Ｉ)で表される化合物のプロドラッグとは、式(Ｉ)においてＡが式(ａ)で表される基である化合物におけるベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基が修飾された化合物であって、生体内で酵素的又は化学的に開裂してヒドロキシ基に変換され得る化合物を意味し、例えば、ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がエーテル化又はエステル化された化合物が挙げられる。   The prodrug of the compound represented by the formula (I) is a compound in which the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety in the compound in which A is a group represented by the formula (a) in the formula (I) is modified. It means a compound that can be cleaved enzymatically or chemically in vivo to be converted into a hydroxy group, and examples thereof include compounds in which the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety is etherified or esterified.

具体的には、当該ヒドロキシ基がＣ_１−６アルコキシ基、非置換若しくは置換アリールメチルオキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ基(当該アルキル部分はアミノ、モノ若しくはジ置換アミノ又はカルボキシルで置換されていてもよい)、非置換若しくは置換アロイルオキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ基、又は無機酸に由来する酸残基を有するオキシ基で置き換わった化合物等が挙げられ、代表例としては、メトキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ジメチルアミノアセトキシ基、アラニルオキシ基、２−アミノ−２−メチルプロパノイルオキシ基、３−カルボキシプロパノイル基、ベンゾイルオキシ基、４−メトキシベンゾイルオキシ基、４−ジメチルアミノベンゾイルオキシ基、４−ジエチルアミノベンゾイルオキシ基、３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルオキシ基、又はホスホオキシ基で置き換わった化合物等が挙げられるが、エステル型化合物が好ましい。 Specifically, the hydroxy group is a C _1-6 alkoxy group, an unsubstituted or substituted arylmethyloxy group, a hydroxy C _1-6 alkoxy group, a formyloxy group, a C _1-6 alkylcarbonyloxy group (the alkyl moiety is Substituted with an oxy group having an acid residue derived from an inorganic acid, optionally substituted with amino, mono- or di-substituted amino or carboxyl), unsubstituted or substituted aroyloxy groups, C _1-6 alkoxycarbonyloxy groups Examples of such compounds include methoxy group, benzyloxy group, acetoxy group, pivaloyloxy group, dimethylaminoacetoxy group, alanyloxy group, 2-amino-2-methylpropanoyloxy group, and 3-carboxypropanoyl group. , Benzoyloxy group, 4-methoxybenzoylo Shi group, 4-dimethylamino benzoyloxy group, 4-diethylamino benzoyloxy group, 3,4,5-trihydroxy benzoyl group, or Hosuhookishi although compounds which replaced by groups, ester type compounds are preferred.

式(Ｉ)で表される化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される塩類とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基（例えば、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換含窒素へテロアリール、含窒素ヘテロ環基）を有する式(Ｉ)の化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される酸付加塩、又は構造中に塩基との塩を形成しうる基（ＣＯＯＨ、ＳＯ_３Ｈ、フェノール性ＯＨなど）を有する式(Ｉ)の化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。 A physiologically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof is a group capable of forming an acid addition salt in the structure (for example, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted nitrogen-containing group) Physiologically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I) having a heteroaryl or nitrogen-containing heterocyclic group) or prodrugs thereof, or groups capable of forming salts with bases in the structure (COOH, SO ₃ Means a salt of a compound of formula (I) having H, phenolic OH, etc.) or a prodrug thereof with a physiologically acceptable base. Specific examples of acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate, and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, and succinate. Acid salt, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoro Examples include organic acid salts such as lomethanesulfonate, and acidic amino acid salts such as glutamate and aspartate. Specific examples of salts with bases include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, salts with organic bases such as pyridine salt and triethylamine salt, bases such as lysine and arginine. And salts with sexual amino acids.

式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ及び塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明にかかわる化合物に包含される。また、式(Ｉ)の化合物及びそのプロドラッグは、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生じることがある。したがって、式(Ｉ)の化合物及びそのプロドラッグは、場合により、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明にかかわる化合物に包含される。   Since the compounds of formula (I), their prodrugs and salts may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates are also encompassed by the compounds according to the invention. The In addition, the compounds of formula (I) and their prodrugs optionally have one or more asymmetric carbon atoms and may give rise to geometric isomerism. Thus, the compounds of formula (I) and their prodrugs may optionally exist as several stereoisomers. These stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compounds according to the present invention.

溶媒和物を形成する溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ＤＭＳＯ等が例示される。   Examples of the solvent for forming a solvate include alcohols such as ethanol and propanol, organic acids such as acetic acid, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, DMSO, and the like.

本明細書における用語について以下に説明する。   Terms used in this specification will be described below.

本明細書では、「Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ」のように炭素原子数を規定しているが、この炭素原子数は直後に続く基又は部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ_１−６はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ_１アルキルカルボニルオキシ」とはアセトキシに該当する。 In the present specification, the number of carbon atoms is defined as “C _1-6 alkylcarbonyloxy”, but this number of carbon atoms modifies only the group or moiety that immediately follows. Therefore, in the above case, since C _1-6 modifies only alkyl, “C ₁ alkylcarbonyloxy” corresponds to acetoxy.

アルキル基及びアルキル部分は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。   The alkyl group and the alkyl moiety may be linear or branched.

本明細書でアルキル部分とは、Ｃ_１−２アルキルスルホニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール置換Ｃ_１−４アルキル基、ヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基及びＣ_１−１０アルキルカルボニル基における各アルキル基だけでなく、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基及びＣ_１−６アルコキシ基中のアルコキシ（Ｏ−アルキル基）中のアルキル基、モノ若しくはジ置換アミノ基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、ジ置換アミノの置換基であるアルキル基を包含する。 In this specification, the alkyl moiety means a C _1-2 alkylsulfonyl group, a C _1-6 alkylsulfonylamino group, an aryl-substituted C _1-4 alkyl group, a heteroaryl-substituted C _1-4 alkyl group and a C _1-10 alkyl. Not only each alkyl group in the carbonyl group, but also an alkyl group in a C _1-6 alkoxycarbonylamino group, a C _1-6 alkoxycarbonyl group, and an alkoxy (O-alkyl group) in a C _1-6 alkoxy group, mono- or di- A substituted amino group, a mono- or di-substituted sulfamoyl group, and an alkyl group that is a substituent of a di-substituted amino are included.

アリール部分とは、アリールメチルオキシカルボニル基及びアリール置換Ｃ_１−４アルキル基のアリール基を意味する。 The aryl moiety means an aryl group of an arylmethyloxycarbonyl group and an aryl-substituted C _1-4 alkyl group.

ヘテロアリール部分とは、ヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基のヘテロアリール基を意味する。 A heteroaryl moiety refers to a heteroaryl group of a heteroaryl-substituted C _1-4 alkyl group.

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素、塩素、臭素が好ましい。   “Halogen atom” means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine.

「Ｃ_１−１０アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。 The “C _1-10 alkyl group” may be any of linear, branched or cyclic, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- Examples include pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルが挙げられる。 The “C _1-6 alkyl group” may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, Examples include isopentyl and hexyl.

「Ｃ_１−４アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。 The “C _1-4 alkyl group” may be linear or branched, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.

「Ｃ_１−３アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。 The “C _1-3 alkyl group” may be linear or branched, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl.

「Ｃ_１−２アルキル基」は、メチル又はエチルである。 A “C _1-2 alkyl group” is methyl or ethyl.

「Ｃ_３−７シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。 Specific examples of “C _3-7 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

「Ｃ_３−７シクロアルキル置換Ｃ_１−４アルキル基」の具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルが挙げられる。 Specific examples of “C _3-7 cycloalkyl-substituted C _1-4 alkyl group” include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl.

「Ｃ_２−１０アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニル及びこれらの均等物が挙げられる。 The “C _2-10 alkenyl group” may be any of linear, branched or cyclic, and means one having at least one double bond, such as vinyl, allyl, 1-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 2-, 3- or 4-pentenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 5-hexenyl, 1 -Cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 3-methyl-3-butenyl and their equivalents.

「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニル及びこれらの均等物が挙げられる。 The “C _2-6 alkenyl group” may be linear, branched or cyclic, and means one having at least one double bond, such as vinyl, allyl, 1-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 2-, 3- or 4-pentenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 5-hexenyl, 1 -Cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 3-methyl-3-butenyl and their equivalents.

「Ｃ_２−１０アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及びこれらの均等物が挙げられる。 The “C _2-10 alkynyl group” may be linear, branched or cyclic, and means one having at least one triple bond, such as ethynyl, 1- or 2-propynyl, 1- , 2- or 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl and their equivalents.

「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及びこれらの均等物が挙げられる。 The “C _2-6 alkynyl group” may be linear, branched or cyclic, and means one having at least one triple bond, such as ethynyl, 1- or 2-propynyl, 1- , 2- or 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl and their equivalents.

モノ若しくはジ置換アミノ基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基又はモノ若しくはジ置換スルファモイル基における「モノ置換」とは、アミノ基、カルバモイル基又はスルファモイル基の窒素原子に結合する水素原子の１個がＣ_１−６アルキルで置換されていることを意味し、「ジ置換」とは、アミノ基、カルバモイル基又はスルファモイル基の窒素原子に結合する水素原子の２個が同一又は異なるＣ_１−６アルキルで置換されているか、或いは３〜８員、好ましくは５又は６員の含窒素環式基で置換されていることを意味する。窒素環式基の具体例としては、モルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ及び４−メチル−１−ピペラジニルが挙げられる。 “Mono-substituted” in a mono- or di-substituted amino group, mono- or di-substituted carbamoyl group or mono- or di-substituted sulfamoyl group means that one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the amino group, carbamoyl group or sulfamoyl group is C _{1. The term} “disubstituted” means that two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group, carbamoyl group or sulfamoyl group are substituted with the same or different C _1-6 alkyl. Or substituted with a 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered, nitrogen-containing cyclic group. Specific examples of nitrogen cyclic groups include morpholino, 1-pyrrolidinyl, piperidino and 4-methyl-1-piperazinyl.

Ｃ_１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノが挙げられる。 The amino group monosubstituted by C _1-6 alkyl includes methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino. And hexylamino.

Ｃ_１−６アルキルでジ置換されたアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノが挙げられる。 _{Examples of} the amino group disubstituted with C _1-6 alkyl include dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, ditert-butylamino, di-n-pentylamino, Examples include diisopentylamino and dihexylamino.

Ｃ_１−６アルキルでモノ置換されたカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、tert−ブチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルが挙げられる。 Examples of the carbamoyl group mono-substituted with C _1-6 alkyl include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, n-pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl And hexylcarbamoyl.

Ｃ_１−６アルキルでジ置換されたカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジｎ−プロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジｎ−ブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジtert−ブチルカルバモイル、ジｎ−ペンチルカルバモイル、ジイソペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイルが挙げられる。 Examples of the carbamoyl group di-substituted with C _1-6 alkyl include dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, di-n-propylcarbamoyl, diisopropylcarbamoyl, di-n-butylcarbamoyl, diisobutylcarbamoyl, ditert-butylcarbamoyl, din-pentylcarbamoyl. , Diisopentylcarbamoyl, and dihexylcarbamoyl.

Ｃ_１−６アルキルでモノ置換されたスルファモイル基としては、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、tert−ブチルスルファモイル、ｎ−ペンチルスルファモイル、イソペンチルスルファモイル、ヘキシルスルファモイルが挙げられる。 The sulfamoyl group mono-substituted with C _1-6 alkyl includes methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, n-propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, n-butylsulfamoyl, isobutylsulfamoyl, tert -Butylsulfamoyl, n-pentylsulfamoyl, isopentylsulfamoyl, hexylsulfamoyl.

Ｃ_１−６アルキルでジ置換されたスルファモイル基としては、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジｎ−プロピルスルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジｎ−ブチルスルファモイル、ジイソブチルスルファモイル、ジtert−ブチルスルファモイル、ジｎ−ペンチルスルファモイル、ジイソペンチルスルファモイル、ジヘキシルスルファモイルが挙げられる。 Examples of the sulfamoyl group disubstituted with C _1-6 alkyl include dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, di-n-propylsulfamoyl, diisopropylsulfamoyl, di-n-butylsulfamoyl, diisobutylsulfamoyl. Di-tert-butylsulfamoyl, di-n-pentylsulfamoyl, diisopentylsulfamoyl, dihexylsulfamoyl.

「アリール基」とは、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の基を意味し、具体例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニル、インダニル及びフェナントリルが挙げられる。   The “aryl group” means a monocyclic or polycyclic group composed of a 5- or 6-membered aromatic hydrocarbon ring, and specific examples include phenyl, naphthyl, fluorenyl, anthryl, biphenylyl, tetrahydronaphthyl, chromanyl. 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenyl, indanyl and phenanthryl.

「アリーレン（arylene）基」とは、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の２価基を意味し、具体例としては、フェニレン及びナフチレンが挙げられる。   The “arylene group” means a monocyclic or polycyclic divalent group composed of a 5- or 6-membered aromatic hydrocarbon ring, and specific examples thereof include phenylene and naphthylene.

「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環が芳香環であればよい。具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンズイミダゾリルが挙げられる。   “Heteroaryl group” means a monocyclic or polycyclic group consisting of a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S. In the case of a system, at least one ring may be an aromatic ring. Specific examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzo [b] thienyl and benzimidazolyl.

「アシル化されたヒドロキシ」とは、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ又はアリール置換Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシを意味する。 “Acylated hydroxy” means C _1-6 alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy or aryl-substituted C _1-4 alkylcarbonyloxy.

「カルバメート化されたヒドロキシ」とは、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ又はアリール置換Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニルオキシを意味する。 “Carbated hydroxy” means C _1-6 alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyloxy or aryl-substituted C _1-4 alkylaminocarbonyloxy.

「エーテル化されたヒドロキシ」とは、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はアリール置換Ｃ_１−４アルキルオキシを意味する。 “Etherified hydroxy” means C _1-6 alkyloxy or aryl-substituted C _1-4 alkyloxy.

Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシの具体例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシが挙げられる。 Specific examples of C _1-6 alkylcarbonyloxy include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, n-pentyl. Examples include carbonyloxy, isopentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy.

アリールカルボニルオキシの具体例としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシが挙げられる。   Specific examples of arylcarbonyloxy include phenylcarbonyloxy, naphthylcarbonyloxy, fluorenylcarbonyloxy, anthrylcarbonyloxy, biphenylylcarbonyloxy, tetrahydronaphthylcarbonyloxy, chromanylcarbonyloxy, 2,3-dihydro-1 , 4-Dioxanaphthalenylcarbonyloxy, indanylcarbonyloxy and phenanthrylcarbonyloxy.

アリール置換Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシの具体例としては、ベンジルカルボニルオキシ、ナフチルメチルカルボニルオキシ、フルオレニルメチルカルボニルオキシ、アントリルメチルカルボニルオキシ、ビフェニリルメチルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルカルボニルオキシ、クロマニルメチルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルカルボニルオキシ、インダニルメチルカルボニルオキシ、フェナントリルメチルカルボニルオキシ、フェネチルカルボニルオキシ、ナフチルエチルカルボニルオキシ、フルオレニルエチルカルボニルオキシ、アントリルエチルカルボニルオキシ、ビフェニリルエチルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルカルボニルオキシ、クロマニルエチルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルカルボニルオキシ、インダニルエチルカルボニルオキシ及びフェナントリルエチルカルボニルオキシが挙げられる。 Specific examples of the aryl-substituted C _1-4 alkylcarbonyloxy include benzylcarbonyloxy, naphthylmethylcarbonyloxy, fluorenylmethylcarbonyloxy, anthrylmethylcarbonyloxy, biphenylylmethylcarbonyloxy, tetrahydronaphthylmethylcarbonyloxy, chromanyl Rumethylcarbonyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylmethylcarbonyloxy, indanylmethylcarbonyloxy, phenanthrylmethylcarbonyloxy, phenethylcarbonyloxy, naphthylethylcarbonyloxy, fluorenylethyl Carbonyloxy, anthrylethylcarbonyloxy, biphenylylethylcarbonyloxy, tetrahydronaphthylethylcarbonyloxy, chromanyl Examples include ethylcarbonyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylethylcarbonyloxy, indanylethylcarbonyloxy and phenanthrylethylcarbonyloxy.

Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルオキシの具体例としては、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ、イソブチルアミノカルボニルオキシ、tert−ブチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルアミノカルボニルオキシ、イソペンチルアミノカルボニルオキシ、ヘキシルアミノカルボニルオキシが挙げられる。 Specific examples of C _1-6 alkylaminocarbonyloxy include methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, n-propylaminocarbonyloxy, isopropylaminocarbonyloxy, n-butylaminocarbonyloxy, isobutylaminocarbonyloxy, tert- Examples include butylaminocarbonyloxy, n-pentylaminocarbonyloxy, isopentylaminocarbonyloxy, and hexylaminocarbonyloxy.

アリールアミノカルボニルオキシの具体例としては、フェニルアミノカルボニルオキシ、ナフチルアミノカルボニルオキシ、フルオレニルアミノカルボニルオキシ、アントリルアミノカルボニルオキシ、ビフェニリルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルアミノカルボニルオキシ、クロマニルアミノカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルアミノカルボニルオキシ、インダニルアミノカルボニルオキシ及びフェナントリルアミノカルボニルオキシが挙げられる。   Specific examples of arylaminocarbonyloxy include phenylaminocarbonyloxy, naphthylaminocarbonyloxy, fluorenylaminocarbonyloxy, anthrylaminocarbonyloxy, biphenylylaminocarbonyloxy, tetrahydronaphthylaminocarbonyloxy, chromanylaminocarbonyloxy. 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylaminocarbonyloxy, indanylaminocarbonyloxy and phenanthrylaminocarbonyloxy.

アリール置換Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニルオキシの具体例としては、ベンジルアミノカルボニルオキシ、ナフチルメチルアミノカルボニルオキシ、フルオレニルメチルアミノカルボニルオキシ、アントリルメチルアミノカルボニルオキシ、ビフェニリルメチルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルアミノカルボニルオキシ、クロマニルメチルアミノカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルアミノカルボニルオキシ、インダニルメチルアミノカルボニルオキシ、フェナントリルメチルアミノカルボニルオキシ、フエネチルアミノカルボニルオキシ、ナフチルエチルアミノカルボニルオキシ、フルオレニルエチルアミノカルボニルオキシ、アントリルエチルアミノカルボニルオキシ、ビフェニリルエチルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルアミノカルボニルオキシ、クロマニルエチルアミノカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルアミノカルボニルオキシ、インダニルエチルアミノカルボニルオキシ及びフェナントリルエチルアミノカルボニルオキシが挙げられる。 Specific examples of the aryl-substituted C _1-4 alkylaminocarbonyloxy include benzylaminocarbonyloxy, naphthylmethylaminocarbonyloxy, fluorenylmethylaminocarbonyloxy, anthrylmethylaminocarbonyloxy, biphenylylmethylaminocarbonyloxy, tetrahydro Naphthylmethylaminocarbonyloxy, chromanylmethylaminocarbonyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylmethylaminocarbonyloxy, indanylmethylaminocarbonyloxy, phenanthrylmethylaminocarbonyloxy, phenol Tilaminocarbonyloxy, naphthylethylaminocarbonyloxy, fluorenylethylaminocarbonyloxy, anthrylethylaminocarbonyloxy, Biphenylylethylaminocarbonyloxy, tetrahydronaphthylethylaminocarbonyloxy, chromanylethylaminocarbonyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylethylaminocarbonyloxy, indanylethylaminocarbonyloxy and phenane An example is tolylethylaminocarbonyloxy.

Ｃ_１−６アルキルオキシの具体例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。 Specific examples of C _1-6 alkyloxy include methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy. .

アリールオキシの具体例としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フルオレニルオキシ、アントリルオキシ、ビフェニリルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、クロマニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルオキシ、インダニルオキシ及びフエナントリルオキシが挙げられる。
アリール置換Ｃ_１−４アルキルオキシの具体例としては、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、アントリルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルオキシ、クロマニルメチルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルオキシ、インダニルメチルオキシ、フエナントリルメチルオキシ、フエネチルオキシ、ナフチルエチルオキシ、フルオレニルエチルオキシ、アントリルエチルオキシ、ビフェニリルエチルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルオキシ、クロマニルエチルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルオキシ、インダニルエチルオキシ及びフェナントリルエチルオキシが挙げられる。 Specific examples of aryloxy include phenyloxy, naphthyloxy, fluorenyloxy, anthryloxy, biphenylyloxy, tetrahydronaphthyloxy, chromanyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenyl Examples include oxy, indanyloxy and phenanthryloxy.
Specific examples of the aryl-substituted C _1-4 alkyloxy include benzyloxy, naphthylmethyloxy, fluorenylmethyloxy, anthrylmethyloxy, biphenylylmethyloxy, tetrahydronaphthylmethyloxy, chromanylmethyloxy, 2,3 -Dihydro-1,4-dioxanaphthalenylmethyloxy, indanylmethyloxy, phenanthrylmethyloxy, phenethyloxy, naphthylethyloxy, fluorenylethyloxy, anthrylethyloxy, biphenylylethyloxy, tetrahydronaphthyl Examples include ethyloxy, chromanylethyloxy, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylethyloxy, indanylethyloxy and phenanthrylethyloxy.

炭素原子数を規定したアルキル、シクロアルキル、アルケニル若しくはアルキニル部分、又はアリール若しくはヘテロアリール部分を含む複合基の具体例としては、該当部分に各基についての前述の具体例を当てはめたものを挙げることができる。   Specific examples of the composite group containing an alkyl, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl moiety having a prescribed number of carbon atoms, or an aryl or heteroaryl moiety include those in which the above-described specific examples for each group are applied to the corresponding part. Can do.

例えば、Ｃ_１−６アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。 For example, specific examples of the C _1-6 alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy and hexyloxy.

トリフルオロエトキシ基としては、ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ−が好ましい。 As the trifluoroethoxy group, CF ₃ CH ₂ O— is preferable.

Ｃ_１−２アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。 Specific examples of the C _1-2 alkylsulfonyl group include methylsulfonyl and ethylsulfonyl.

Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基の具体例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ及びヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。 Specific examples of the C _1-6 alkoxycarbonylamino group include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, pentyloxycarbonylamino. , Isopentyloxycarbonylamino and hexyloxycarbonylamino.

Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基の具体例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。 Specific examples of the C _1-6 alkylsulfonylamino group include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n- Examples include pentylsulfonylamino, isopentylsulfonylamino, and hexylsulfonylamino.

Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。 Specific examples of C _1-6 alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl. Is mentioned.

アリールメチルオキシカルボニル基の具体例としては、フェニルメチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、アントリルメチルオキシカルボニル、ビフェニリルメチルオキシカルボニル、テトラヒドロナフチルメチルオキシカルボニル、クロマニルメチルオキシカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルオキシカルボニル、インダニルメチルオキシカルボニル及びフェナントリルメチルオキシカルボニルが挙げられる。   Specific examples of the arylmethyloxycarbonyl group include phenylmethyloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, fluorenylmethyloxycarbonyl, anthrylmethyloxycarbonyl, biphenylylmethyloxycarbonyl, tetrahydronaphthylmethyloxycarbonyl, chromanylmethyloxy. Examples include carbonyl, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylmethyloxycarbonyl, indanylmethyloxycarbonyl and phenanthrylmethyloxycarbonyl.

アリール置換Ｃ_１−４アルキル基の具体例としては、ベンジル、ナフチルメチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ビフェニリルメチル、テトラヒドロナフチルメチル、クロマニルメチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチル、インダニルメチル、フェナントリルメチル、フェネチル、ナフチルエチル、フルオレニルエチル、アントリルエチル、ビフェニリルエチル、テトラヒドロナフチルエチル、クロマニルエチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチル、インダニルエチル及びフェナントリルエチルが挙げられる。 Specific examples of the aryl-substituted C _1-4 alkyl group include benzyl, naphthylmethyl, fluorenylmethyl, anthrylmethyl, biphenylylmethyl, tetrahydronaphthylmethyl, chromanylmethyl, 2,3-dihydro-1,4- Dioxanaphthalenylmethyl, indanylmethyl, phenanthrylmethyl, phenethyl, naphthylethyl, fluorenylethyl, anthrylethyl, biphenylylethyl, tetrahydronaphthylethyl, chromanylethyl, 2,3-dihydro-1, 4-Dioxanaphthalenylethyl, indanylethyl and phenanthrylethyl are mentioned.

ヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基の具体例としては、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ビラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、インドリルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ビラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、イソオキサゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルエチル、ピリダジニルエチル、インドリルエチル、キノリルエチル、イソキノリルエチル、ペンゾ［ｂ］チエニルエチル及びベンズイミダゾリルエチルが挙げられる。 Specific examples of the heteroaryl-substituted C _1-4 alkyl group include furylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, virazolylmethyl, oxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isoxazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyridylmethyl, pyrazinylmethyl , Pyrimidinylmethyl, pyridazinylmethyl, indolylmethyl, quinolylmethyl, isoquinolylmethyl, benzo [b] thienylmethyl, benzimidazolylmethyl, furylethyl, thienylethyl, pyrrolylethyl, imidazolylethyl, virazolylethyl, oxazolylethyl, Thiazolylethyl, isoxazolylethyl, isothiazolylethyl, pyridylethyl, pyrazinylethyl, pyrimidinylethyl, pyridazinylethyl, indolylethyl, key Mention may be made of norylethyl, isoquinolylethyl, benzo [b] thienylethyl and benzimidazolylethyl.

前記式(I)におけるＡとしては、式(ａ)で表される基が好ましく、下記(ｂ０)で表される基が更に好ましい。   As A in the formula (I), a group represented by the formula (a) is preferable, and a group represented by the following (b0) is more preferable.

〔式中、Ｒ^４０はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_２−６アルキニル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ_１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基(−ＳＯ_２ＯＨ)又はフルオロスルホニル基を意味する。〕 [Wherein, R ⁴⁰ represents a halogen atom, a trifluoromethyl group, a C _2-6 alkynyl group, a trifluoromethoxy group, a trifluoroethoxy group, a C _1-2 alkylsulfonyl group, a cyano group, a nitro group, or C _1-4. Alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, mono- or di-substituted carbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted sulfamoyl group, C _1-4 alkylsulfonylamino group, C _1-4 alkoxycarbonyl group, arylmethyloxycarbonyl group, carboxyl group , 5-tetrazolyl group, sulfo group (—SO ₂ OH) or fluorosulfonyl group. ]

Ｒ^４０としては、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、エチニル基、メチルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、tert−ブトキシカルボニル基又はカルバモイル基が好ましく、とりわけシアノ基又はニトロ基が好ましい。 R ⁴⁰ is preferably a halogen atom, a trifluoromethyl group, an ethynyl group, a methylsulfonyl group, a cyano group, a nitro group, a tert-butoxycarbonyl group or a carbamoyl group, particularly preferably a cyano group or a nitro group.

Ｒ^１又はＲ^２で示される基：−Ｄ−(Ｘ)ｍ−Ｒ^６又は−Ｅ−(Ｙ)ｎ−Ｒ^７におけるＤ又はＥとしては、フェニレン基が好ましく、フェニレン基は１，２−、１，３−及び１，４−フェニレン基のいずれでもよいが、１，３−及び１，４−フェニレン基がさらに好ましい。 The group represented by R ¹ or R ² : D or E in —D— (X) m—R ⁶ or —E— (Y) n—R ⁷ is preferably a phenylene group, and the phenylene group is 1,2- 1,3- and 1,4-phenylene groups may be used, but 1,3- and 1,4-phenylene groups are more preferable.

Ｘ又はＹとしては、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−が好ましく、ｍ及びｎは１が好ましい。 X or Y is preferably O, S, —CH═CH—, —OCH ₂ CONH— or —OCH ₂ CO—, and m and n are preferably 1.

Ｘ又はＹがＯ又はＳである場合のＲ^６又はＲ^７で示される基の具体例としては、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル、シクロヘキシル、２−メチル−２−ブテニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−、３−若しくは４−フルオロベンジル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−tert−ブチルベンジル、２，４−、２，５−、３，４−、３，５−若しくは２，６−ジメチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、２，３，５，６−テトラメチルベンジル、２−、３−若しくは４−メトキシベンジル、２，３−若しくは２，５−ジメトキシベンジル、２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメトキシベンジル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメチルベンジル、１−(３−トリフルオロメチルフェニル)エチル、４−メチルスルホニルベンジル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノベンジル、２−、３−若しくは４−ニトロベンジル、４−クロロ−２−ジメチルアミノベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジル、４−クロロ−３−ジメチルアミノベンジル、４−クロロ−３−ニトロベンジル、２−クロロ−５−ジメチルアミノベンジル、２−クロロ−５−ニトロベンジル、３−ジメチルアミノ−２−メチルベンジル、２−メチル−３−ニトロベンジル、３−ジメチルアミノ−４−メチルベンジル、４−メチル−３−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジル、５−メチル−２−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−６−フルオロベンジル、６−フルオロ−２−ニトロベンジル、５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジル、２−メトキシ−５−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−４，５−ジメトキシベンジル、４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンジル、４−ジメチルアミノ−３−フェニルベンジル、４−ニトロ−３−フェニルベンジル、２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシメチルベンジル、３−ヒドロキシメチルベンジル、１−若しくは２−ナフチルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジルメチル、２−クロロ−５−ピリジルメチル、４，５−ジクロロ−３−ピリジルメチル、２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル、４−メチル−２−ピリジルメチル、６−メチル−２−ピリジルメチル、３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル、２−フェニル−５−ピリジルメチル、２−メチル−２−プロペニル及びこれらの均等物が挙げられる。 Specific examples of the group represented by R ⁶ or R ⁷ when X or Y is O or S include isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, nonyl, decyl, cyclohexyl, 2-methyl- 2-butenyl, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 1-methyl-2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-, 3- or 4-fluorobenzyl, 2- 3-, 4-methylbenzyl, 4-isopropylbenzyl, 4-tert-butylbenzyl, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5- or 2,6-dimethylbenzyl, 2, 4,6-trimethylbenzyl, 2,3,5,6-tetramethylbenzyl, 2-, 3- or 4-methoxybenzyl, 2,3- Is 2,5-dimethoxybenzyl, 2-chloro-4,5-methylenedioxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethoxybenzyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylbenzyl, 1- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl, 4-methylsulfonylbenzyl, 2-, 3- or 4-dimethylaminobenzyl, 2-, 3- or 4-nitrobenzyl, 4- Chloro-2-dimethylaminobenzyl, 4-chloro-2-nitrobenzyl, 4-chloro-3-dimethylaminobenzyl, 4-chloro-3-nitrobenzyl, 2-chloro-5-dimethylaminobenzyl, 2-chloro- 5-nitrobenzyl, 3-dimethylamino-2-methylbenzyl, 2-methyl-3-nitrobenzyl, 3-dimethyl Tylamino-4-methylbenzyl, 4-methyl-3-nitrobenzyl, 2-dimethylamino-5-methylbenzyl, 5-methyl-2-nitrobenzyl, 2-dimethylamino-6-fluorobenzyl, 6-fluoro-2 -Nitrobenzyl, 5-dimethylamino-2-methoxybenzyl, 2-methoxy-5-nitrobenzyl, 2-dimethylamino-4,5-dimethoxybenzyl, 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl, 2-dimethylamino -4-trifluoromethylbenzyl, 2-nitro-4-trifluoromethylbenzyl, 4-dimethylamino-3-phenylbenzyl, 4-nitro-3-phenylbenzyl, 2,3-dichloro-5-hydroxymethylbenzyl, 3-hydroxymethylbenzyl, 1- or 2-naphthylmethyl, 2-3 Or 4-pyridylmethyl, 2-chloro-5-pyridylmethyl, 4,5-dichloro-3-pyridylmethyl, 2,6-dichloro-4-pyridylmethyl, 4-methyl-2-pyridylmethyl, 6-methyl- 2-pyridylmethyl, 3,4-dimethoxy-2-pyridylmethyl, 2-phenyl-5-pyridylmethyl, 2-methyl-2-propenyl and their equivalents.

Ｘ又はＹが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合のＲ^６又はＲ^７で示される基の具体例としては、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、２−、３−若しくは４−アミノフェニル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２，３−、２，５−若しくは３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、４−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２−ピリジルメチル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル及びこれらの均等物が挙げられる。 Specific examples of the group represented by R ⁶ or R ⁷ when X or Y is —CH═CH— include 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-nitrophenyl, 2-, 3- or 4-aminophenyl, 2-, 3- or 4-dimethylaminophenyl, 2,3-, 2,5- or 3,5-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 4-methoxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 2-pyridylmethyl, 2-, 3- or 4-methylbenzyl and their equivalents.

Ｘ又はＹが−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−である場合のＲ^６又はＲ^７で示される基の具体例としては、フェニル、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル、２−、３−若しくは４−クロロフェニル、２−、３−若しくは４−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、３，４−、３，５−若しくは２，６−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、４−スルファモイルフェニル、２−クロロ−３−ピリジル、４−ヨード−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−５−ピリジル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル及び及びこれらの均等物が挙げられる。 Specific examples of the group represented by R ⁶ or R ⁷ when X or Y is —OCH ₂ CONH— include phenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-chlorophenyl. 2-, 3- or 4-bromophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 3,4-, 3,5- or 2,6-dichlorophenyl, 3-chloro-4 -Fluorophenyl, 4-isopropylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-dimethyl Aminophenyl, 2-, 3- or 4-nitrophenyl, 4-sulfamoylphenyl, 2-chloro-3-pyridyl, 4-iodo-2-pyridyl 4-methyl-2-pyridyl, 3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyl, 2-methoxy-3-trifluoromethyl-5-pyridyl, 2-, 3- or 4-methylbenzyl and these Equivalents.

Ｘ又はＹが−ＯＣＨ_２ＣＯ−である場合のＲ^６又はＲ^７で示される基の具体例としては、フェニル、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、３−若しくは４−ブロモフェニル、２，４−若しくは３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−エチルフェニル、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル、２，４−若しくは２，５−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ジメチルアミノフェニル、４−(１−ピロリジニル)フェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−ジエチルスルファモイルフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル及び及びこれらの均等物が挙げられる。 Specific examples of the group represented by R ⁶ or R ⁷ when X or Y is —OCH ₂ CO— include phenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2- or 4-chlorophenyl, 3- Or 4-bromophenyl, 2,4- or 3,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-chloro-3-methylphenyl, 3-chloro-4 -Ethylphenyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2,4- or 2,5-dimethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-dimethylaminophenyl, 2-3 -Or 4-nitrophenyl, 4-chloro-3-dimethylaminophenyl, 4- (1-pyrrolidinyl) phenyl, 4-methyl Sulfo sulfonyl aminophenyl, 4-diethyl sulfamoyl-phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 3- or 4-methylbenzyl and and equivalents thereof.

前記式（Ｉ）におけるＲ^１及びＲ^２の定義は、以下のとおり読み替えることができる：Ｒ^１は基：−Ｄ−(Ｘ)ｍ−Ｒ^６；アリール基；ヘテロアリール基；水素原子；ハロゲン原子；又は、ハロゲン、ヒドロキシ(当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい)、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基若しくはＣ_２−１０アルキニル基を意味し、ここで
Ｒ^１が基：−Ｄ−(Ｘ)ｍ−Ｒ^６、アリール基又はヘテロアリール基である場合は、
Ｒ^２は基：−Ｅ−(Ｙ)ｎ−Ｒ^７；アリール基；ヘテロアリール基；水素原子；ハロゲン原子；又は、ハロゲン、ヒドロキシ(当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい)、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基若しくはＣ_２−１０アルキニル基を意味し、
Ｒ^１が水素原子；ハロゲン原子；又は、ハロゲン、ヒドロキシ(当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい)、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基若しくはＣ_２−１０アルキニル基である場合は、
Ｒ^２は基：−Ｅ−(Ｙ)ｎ−Ｒ^７、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。 The definitions of R ¹ and R ² in the formula (I) can be read as follows: R ¹ is a group: —D— (X) m—R ⁶ ; aryl group; heteroaryl group; hydrogen atom; halogen An atom; or substituted by 1 to 3 atoms or groups selected from halogen, hydroxy (which may be acylated, carbamated or etherified), disubstituted amino, aryl and heteroaryl Or a C _1-10 alkyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _2-10 alkenyl group or a C _2-10 alkynyl group, wherein R ¹ is a group: -D- (X) m- When it is R ⁶ , an aryl group or a heteroaryl group,
R ² is a group: -E- (Y) n-R ⁷ ; aryl group; heteroaryl group; hydrogen atom; halogen atom; or halogen, hydroxy (the hydroxy may be acylated, carbamateated or etherified) C _1-10 alkyl group, C _3-7 cycloalkyl group, C _2-10 alkenyl optionally substituted with 1 to 3 atoms or groups selected from di-substituted amino, aryl and heteroaryl Group or C _2-10 alkynyl group,
R ¹ is hydrogen atom; halogen atom; or halogen, hydroxy (the hydroxy may be acylated, carbamate or etherified), disubstituted amino, aryl and heteroaryl. In the case of a C _1-10 alkyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _2-10 alkenyl group or a C _2-10 alkynyl group optionally substituted with an atom or group,
R ² is a ^{group: -E- (Y) n-R} 7, means an aryl group or a heteroaryl group.

本発明にかかわる化合物のうちで好適なものは、下記式(Ｉ０)で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。   Among the compounds according to the present invention, preferred are 2-furancarboxylic acid hydrazide compounds represented by the following formula (I0), prodrugs thereof, physiologically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof. It is a thing.

〔式中、Ａ^０は、下記式(ａ０)で表される基；又はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ又はＣ_１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、 [Wherein, A ⁰ is a group represented by the following formula (a0); or may be substituted with halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro or C _1-3 alkylsulfonyl. Means a heteroaryl group other than a good 2-furyl group,

〔式中、Ｒ^４０は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ_１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基(−ＳＯ_２ＯＨ)又はフルオロスルホニル基を意味し、
Ｒ^５０は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕 [Wherein, R ⁴⁰ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, a C _1-6 alkoxy group, Trifluoromethoxy group, trifluoroethoxy group, C _1-2 alkylsulfonyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-substituted amino group, C _1-6 alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, mono- or di-substituted Carbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted sulfamoyl group, C _1-6 alkylsulfonylamino group, aryl group, heteroaryl group, C _1-6 alkoxycarbonyl group, arylmethyloxycarbonyl group, carboxyl group, 5-tetrazolyl group , Sulfo group (—SO ₂ OH) or fluorosulfonyl group Taste,
R ⁵⁰ means a hydrogen atom or a halogen atom. ]

Ｒ^１０及びＲ^２０の一方は、基：−Ｄ^０−(Ｘ^０)ｍ^０−Ｒ^６０；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基を意味し、
Ｒ^１０及びＲ^２０の他方が、基：−Ｅ^０−(Ｙ^０)ｎ^０−Ｒ^７０；水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリール置換Ｃ_１−４アルキルオキシ、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基若しくはＣ_２−１０アルキニル基；Ｃ_３−７シクロアルキル基；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基であり、 One of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -D ^0- (X ⁰ ) m ⁰ -R ⁶⁰ ; or halogen, hydroxy, hydroxy C _1-3 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, An aryl or heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from cyano, nitro, amino, disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-3 alkylsulfonylamino and methylenedioxy Means
The other of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -E ^0- (Y ⁰ ) n ⁰ -R ⁷⁰ ; hydrogen atom; halogen atom; halogen, hydroxy, C _1-6 alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, aryl-substituted C _{1-4 alkylcarbonyloxy, C 1-6} alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyl aryloxy, aryl-substituted _{C 1-4 alkylaminocarbonyloxy, C 1-6} alkyloxy, aryl-substituted _{C 1-4} alkyloxy, di-substituted A C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group or a C _2-10 alkynyl group optionally substituted by 1 to 3 atoms or groups selected from amino, aryl and heteroaryl; C _3-7 cycloalkyl group; or a halogen, hydroxy, hydroxyalkyl _{C 1-3} alkyl, tri Ruoromechiru, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, di-substituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, substituted with 1-4 atoms or groups selected from C _1-3 alkylsulfonylamino and methylenedioxy An aryl group or a heteroaryl group which may be

Ｒ^３０は、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_１−６アルコキシ基；又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又はアリール部分がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味し、 R ³⁰ is hydrogen atom; halogen atom; hydroxy group; C _1-6 alkyl group; C _1-6 alkoxy group; or halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _1-6 alkoxy , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonyl An aryl or heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from amino, methylenedioxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl); or aryl moiety is halogen, _{hydroxy, C 1-6} A Kill, hydroxy _{C 1-3 alkyl, C 1-6} alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or di-substituted amino, carbamoyl, _{sulfamoyl, C 1-6} alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedioxy, and aryl 1 to 4 atoms or a group (said aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl) is selected from Means an aryl-substituted C _1-4 alkyl group optionally substituted by

Ｄ^０及びＥ^０は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいアリーレン（arylene）基を意味し、 D ⁰ and E ⁰ are the same or different and each represent 1 to 3 atoms or groups selected from halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and trifluoroethoxy. Means an optionally substituted arylene group,

Ｘ^０及びＹ^０は、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＳＯ_２−、−ＮＲ^８０−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−を意味し、 X ⁰ and Y ⁰ are the same or different and represent —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, —OSO ₂ —, —NR ⁸⁰ —, —CO—, —CH═CH—, — C≡C -, - CONH -, - NHCO -, - NHCOO -, - OCH 2 CONH- or means -OCH ₂ CO-,

Ｒ^６０及びＲ^７０は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基；Ｃ_２−１０アルケニル基；Ｃ_２−１０アルキニル基；Ｃ_３−７シクロアルキル基；Ｃ_３−７シクロアルキル置換Ｃ_１−４アルキル基；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又は、アルキル部分はヒドロキシで置換されていてもよく、アリール部分及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ_１−４アルキル基若しくはヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味し、 R ⁶⁰ and R ⁷⁰ are the same or different and are each a C _1-10 alkyl group; a C _2-10 alkenyl group; a C _2-10 alkynyl group; a C _3-7 cycloalkyl group; a C _3-7 cycloalkyl-substituted C _{1. -4} alkyl group; halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or di-substituted Amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedioxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl) May be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from An aryl or heteroaryl group; or the alkyl moiety may be substituted with hydroxy, the aryl and heteroaryl moieties may be halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _{1- 6} alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 Aryl-substituted C _1- which may be substituted with ₁ to 4 atoms or groups selected from alkylcarbonylamino, methylenedioxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl) ₄ alkyl or heteroaryl Means conversion _{C 1-4} alkyl group,

Ｒ^８０は水素原子又はＣ_１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ^０及びｎ^０は、それぞれ独立して０又は１を意味する。〕 R ⁸⁰ represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkylcarbonyl group,
m ⁰ and n ⁰ each independently represents 0 or 1. ]

式(Ｉ０)で表される化合物及びそのプロドラッグとは、式（Ｉ０）において、Ａ^０が下記式（ｃ）で表される基；又はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ又はＣ_１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基であり、Ｒ^１０、Ｒ^２０及びＲ^３０は前掲に同じである化合物を意味する。 The compound represented by the formula (I0) and the prodrug thereof are a group in which A ⁰ is represented by the following formula (c) in the formula (I0); or halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy , Cyano, nitro or a heteroaryl group other than a 2-furyl group optionally substituted with C _1-3 alkylsulfonyl, and R ¹⁰ , R ²⁰ and R ³⁰ mean the same compounds as described above.

（式中、Ｑは水素原子；Ｃ_１−６アルキル基；アリール部分がヒドロキシ、ジ置換アミノ及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいアリールメチル基；ヒドロキシＣ_１−６アルキル基；ホルミル基；Ｃ_１−６アルキルカルボニル基；アミノＣ_１−６アルキルカルボニル基；モノ若しくはジ置換アミノＣ_１−６アルキルカルボニル基；カルボキシＣ_１−６アルキルカルボニル基；ヒドロキシ、ジ置換アミノ及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいアリールカルボニル基；Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基；又は、ホスホ基を意味し、Ｒ^４０及びＲ^５０は前掲に同じものを意味する。） Wherein Q is a hydrogen atom; a C _1-6 alkyl group; an arylmethyl group in which the aryl moiety may be substituted with 1 to 3 groups selected from hydroxy, disubstituted amino and C _1-6 alkoxy; Hydroxy C _1-6 alkyl group; formyl group; C _1-6 alkylcarbonyl group; amino C _1-6 alkylcarbonyl group; mono- or disubstituted amino C _1-6 alkylcarbonyl group; carboxy C _1-6 alkylcarbonyl group; An arylcarbonyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from hydroxy, di-substituted amino and C _1-6 alkoxy; a C _1-6 alkoxycarbonyl group; or a phospho group, R ⁴⁰ and R ⁵⁰ means the same as described above.)

式(Ｉ０)においてＡ^０が上記式(ａ０)で表される基であり、Ｒ^１０、Ｒ^２０及びＲ^３０が前掲に同じである化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は好ましい。 In the formula (I0), A ⁰ is a group represented by the above formula (a0), and R ¹⁰ , R ²⁰ and R ³⁰ are the same as described above, a prodrug or a physiologically acceptable salt thereof, Its hydrate or solvate is preferred.

更に好適な化合物は、式(Ｉ０)においてＡ^０が下記式(ｂ０) Further preferred compounds are those in which A ⁰ in the formula (I0) is represented by the following formula (b0)

で表される基であり、Ｒ^１０及びＲ^２０の一方が基：−Ｄ^０−(Ｘ^０)ｍ^０−Ｒ^６０；又は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、 Or one of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -D ^0- (X ⁰ ) m ⁰ -R ⁶⁰ ; or a phenyl group or indolyl group optionally substituted by halogen or hydroxy Yes,

Ｒ^１０及びＲ^２０の他方が基：−Ｅ^０−(Ｙ^０)ｎ^０−Ｒ^７０、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、又はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、 The other of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -E ^0- (Y ⁰ ) n ⁰ -R ⁷⁰ , hydrogen atom, halogen atom, C _1-10 alkyl group, C _2-10 alkenyl group, C _2-10 alkynyl group Or a phenyl group optionally substituted with halogen or hydroxy,

Ｒ^３０が水素原子であり、 R ³⁰ is a hydrogen atom,

Ｄ^０及びＥ^０はいずれもフェニレン基であり、 D ⁰ and E ⁰ are both phenylene groups,

Ｘ^０及びＹ^０が同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−であり、 X ⁰ and ^{Y 0} are the same or different and, -O -, - S -, - CH = CH -, - OCH 2 CONH- or a -OCH ₂ CO-,

Ｒ^６０及びＲ^７０が同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、フェニルＣ_１−４アルキル基、ナフチルメチル基、チエニルメチル基又はピリジルメチル基であり、これらの基の環状部分はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル(当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよく、 R ⁶⁰ and R ⁷⁰ are the same or different and are a C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group, a C _2-10 alkynyl group, a phenyl C _1-4 alkyl group, a naphthylmethyl group, a thienylmethyl group or a pyridylmethyl. And the cyclic part of these groups is halogen, C _1-4 alkyl, hydroxymethyl, C _1-3 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, methylsulfonylamino, Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedioxy and phenyl (wherein the phenyl may be substituted with halogen or trifluoromethyl);

ｍ^０及びｎ^０が前掲に同じである化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。 A compound in which m ⁰ and n ⁰ are the same as described above, a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

更に好適な化合物は、下記式(Ｉａ)で表される化合物、そのプロドラッグ(ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物)若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。   Further preferred compounds are compounds represented by the following formula (Ia), prodrugs thereof (compounds in which the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety is replaced with an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group) or physiologically acceptable compounds thereof Or a hydrate or solvate thereof.

〔式中、Ｒ^４１はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、エチニル基、メチルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、tert−ブトキシカルボニル基又はカルバモイル基を意味し、 [Wherein, R ⁴¹ represents a halogen atom, a trifluoromethyl group, an ethynyl group, a methylsulfonyl group, a cyano group, a nitro group, a tert-butoxycarbonyl group or a carbamoyl group,

Ｒ^１１はハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｘ^１−Ｒ^６１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基を意味し、
Ｒ^１１がハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；である場合は、Ｒ^２１は基：−Ｙ^１−Ｒ^７１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ^１１が基：−Ｘ^１−Ｒ^６１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基である場合は、Ｒ^２１は水素原子；ハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｙ^１−Ｒ^７１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、 R ¹¹ represents a halogen atom; a vinyl group; an ethynyl group; or a group: —X ¹ -R ⁶¹ , C _1-10 alkyl, a phenyl group or an indolyl group which may be substituted with halogen or hydroxy,
When R ¹¹ is a halogen atom; a vinyl group; an ethynyl group; R ²¹ means a phenyl group optionally substituted with a group: —Y ¹ -R ⁷¹ , C _1-10 alkyl, halogen or hydroxy. ,
When R ¹¹ is a group: —X ¹ -R ⁶¹ , C _1-10 alkyl, a phenyl group or an indolyl group optionally substituted with halogen or hydroxy, R ²¹ is a hydrogen atom; a halogen atom; a vinyl group; An ethynyl group; or a group: —Y ¹ —R ⁷¹ , a C _1-10 alkyl, a phenyl group optionally substituted with halogen or hydroxy,

Ｘ^１及びＹ^１、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−を意味し、 X ¹ and Y ^{1 are} the same or different and each represents -O-, -S-, -CH = CH-, -OCH ₂ CONH- or -OCH ₂ CO-,

Ｒ^６１及びＲ^７１は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、フェニルＣ_１−４アルキル基、ナフチルメチル基又はピリジルメチル基を意味し、これらの基の環状部分（例えば、環状のＣ_２−１０アルケニル基、環状のＣ_２−１０アルキニル基、フェニル部分、ナフチル部分又はピリジル部分）はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル(当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕 R ⁶¹ and R ⁷¹ are the same or different and each represents a C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group, a C _2-10 alkynyl group, a phenyl C _1-4 alkyl group, a naphthylmethyl group or a pyridylmethyl group. And a cyclic part of these groups (for example, a cyclic C _2-10 alkenyl group, a cyclic C _2-10 alkynyl group, a phenyl part, a naphthyl part or a pyridyl part) is halogen, C _1-4 alkyl, hydroxymethyl, C _1-3 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, methylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedioxy and phenyl (wherein the phenyl is halogen or trifluoromethyl) 1 to 4 atoms selected from Alternatively, it may be substituted with a group. ]

一層好適な本発明にかかわる化合物は、式(Ｉａ)においてＲ^４１がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ^１１及びＲ^２１が前掲に同じである化合物、そのプロドラッグ(ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物)若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。 A more preferred compound according to the present invention is a compound of the formula (Ia) wherein R ⁴¹ is a cyano group or a nitro group, and R ¹¹ and R ²¹ are the same as described above, a prodrug thereof (hydroxyl at the 4-position of the benzoyl moiety) A compound in which the group is replaced by an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group), or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

特に好適な本発明にかかわる化合物は、式(Ｉａ)においてＲ^４１がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ^１１が基：−Ｘ^１−Ｒ^６１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、Ｒ^２１が水素原子、又は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｘ^１及びＲ^６１が前掲に同じであり、Ｘ^１がフェニル基の３位又は４位に結合する化合物、そのプロドラッグ(ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物)若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。 Particularly preferred compounds according to the invention are those wherein in formula (Ia) R ⁴¹ is a cyano group or a nitro group and R ¹¹ is substituted with a group: —X ¹ -R ⁶¹ , C _1-10 alkyl, halogen or hydroxy An optionally substituted phenyl group or indolyl group, R ²¹ is a hydrogen atom, or a phenyl group optionally substituted by C _1-10 alkyl, halogen or hydroxy, and X ¹ and R ⁶¹ are the same as above. A compound in which X ¹ is bonded to the 3-position or 4-position of the phenyl group, a prodrug thereof (a compound in which the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety is replaced with an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group) or a physiological Or a hydrate or solvate thereof.

特に好適な別の本発明にかかわる化合物は、式(Ｉａ)においてＲ^４１がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ^１１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^２１が基：−Ｙ^１−Ｒ^７１で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｙ^１及びＲ^７１が前掲に同じであり、Ｙ^１がフェニル基の３位又は４位に結合する化合物、そのプロドラッグ(ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物)若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。 Another particularly preferred compound according to the invention is that in formula (Ia) R ⁴¹ is a cyano group or a nitro group and R ¹¹ is substituted with hydroxy, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy. A good phenyl group, R ²¹ is a phenyl group optionally substituted by a group: —Y ¹ —R ⁷¹ , Y ¹ and R ⁷¹ are the same as described above, and Y ¹ is the 3-position of the phenyl group or A compound bonded to the 4-position, a prodrug thereof (a compound in which the 4-position hydroxy group of the benzoyl moiety is replaced with an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group), a physiologically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvent thereof It is a Japanese product.

本発明にかかわる化合物のうちで、特に好適な化合物の具体例として以下の化合物、そのプロドラッグ(ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物)若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。   Among the compounds according to the present invention, as specific examples of particularly preferred compounds, the following compounds, prodrugs thereof (compounds in which the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety is replaced with an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group) or Physiologically acceptable salts or hydrates or solvates thereof are mentioned.

３，４−ジフェニル−２-フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例１８の化合物）、
３，４−ジフェニル−２-フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１９の化合物）、
３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例１の化合物）、
３−［４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例１５の化合物）、
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例２０の化合物）、 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (compound of Production Example 18),
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 19),
3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 1),
3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 15),
3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 20),

３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１１３の化合物）、
４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例９８の化合物）、
３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例９９の化合物）、
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１００の化合物）、
３−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例３の化合物）、 3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 113),
4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 98) ),
3-phenyl-4- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Preparation Example 99) ),
4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Preparation Example 100) ),
3- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (compound of Production Example 3),

３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１０１の化合物）、
３−(３−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例２の化合物）、
３−(３−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例４の化合物）、
３−(３−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド（製造例２０９の化合物）、
３−［３−(４−ピリジルメチルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例１０２の化合物）、 3- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (compound of Production Example 101),
3- (3-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 2),
3- (3-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 4),
3- (3-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 209),
3- [3- (4-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 102),

３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１２０の化合物）、
３−［３−(４−メチルスルホニルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例１３６の化合物）、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド（製造例６１の化合物）、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１４３の化合物）、
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１１９の化合物）、 3- [3- (4-methylsulfonylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 120),
3- [3- (4-methylsulfonylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 136),
3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 61),
3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 143),
3- [3- (2-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 119),

３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１２３の化合物）、
３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１２６の化合物）、
３−［３−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１２７の化合物）、
３−［３−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１２９の化合物）、
３−［３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１２８の化合物）、 3- [3- (3-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 123),
3- [3- (4-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 126),
3- [3- (2,5-dimethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 127),
3- [3- (3,4-dimethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 129),
3- [3- (2,4-dimethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 128),

３−［３−（２−メチルスルホニルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１３８の化合物）、
３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１４２の化合物）、
３−（３−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１４５の化合物）、
３−（４−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１４６の化合物）、
３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１５０の化合物）、 3- [3- (2-methylsulfonylaminobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 138),
3- (4-butylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 142),
3- (3-methylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (compound of Production Example 145),
3- (4-methylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (compound of Production Example 146),
3- (3,4-dimethylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (compound of Production Example 150),

３−（３−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１５２の化合物）、
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１５３の化合物）、
３−（４−エチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１５６の化合物）、
３−（４−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１５８の化合物）、
３−（４−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１５９の化合物）、 3- (3-isopropylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 152),
3- (4-isopropylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 153),
3- (4-ethylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (compound of Production Example 156),
3- (4-hexylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 158),
3- (4-pentyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 159),

３−（４−プロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１６０の化合物）、
３−（４−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１６２の化合物）、
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１６４の化合物）、
３−［３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１７６の化合物）、
３−［３−（２−アセチルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１７９の化合物）、 3- (4-propylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (the compound of Production Example 160),
3- (4-pentylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 162),
3- [3- (2-methoxy-5-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 164),
3- [3- (4-methoxybenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 176),
3- [3- (2-acetylaminobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 179),

３−（３−イソペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８０の化合物）、
３−（３−ブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８１の化合物）、
３−（３−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８２の化合物）、
３−（３−イソブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８３の化合物）、
３−（３−ヘキシルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８４の化合物）、 3- (3-isopentyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 180),
3- (3-butoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 181),
3- (3-pentyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 182),
3- (3-isobutoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 183),
3- (3-hexyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 184),

３−（３−ヘプチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８５の化合物）、
３−（３−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８８の化合物）、
３−（３−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１８９の化合物）、
３−（３−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１９２の化合物）、
３−［３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１９６の化合物）、 3- (3-heptyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 185),
3- (3-hexylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 188),
3- (3-benzylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 189),
3- (3-pentylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 192),
3- [3- (3-methyl-2-butenyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 196),

３−［３−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１９７の化合物）、
３−［３−（２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１９８の化合物）、
３−［３−（２−アリルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例１９９の化合物）、
３−［３−（１−ナフチルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例２０３の化合物）、
３−［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例２３４の化合物）、及び
３−［３−（４−シアノベンジル）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（製造例２３６の化合物）。 3- [3- (2-methyl-2-propenyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 197),
3- [3- (2-butenyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 198),
3- [3- (2-allyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 199),
3- [3- (1-naphthylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 203),
3- [3- (4-methoxybenzyl) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (the compound of Preparation Example 234), and 3- [3- (4-cyano (Benzyl) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide (Compound of Production Example 236).

本発明にかかわる化合物の具体例として、上述の特に好適な化合物及び後記製造例の化合物に加えて、下記第２表に示す化合物及びそのプロドラッグ(ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物)が挙げられる。   Specific examples of the compound according to the present invention include the compounds shown in Table 2 below and prodrugs thereof (the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety is an acetoxy group, A compound in which a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group is substituted).

第２表、後記製造例の第７表及び第９表においては記載の簡略化のために以下の略号を使用し、置換基を有する基は、当該基の直後のカッコ内に置換基を記載することにより表す。   The following abbreviations are used for the simplification of description in Table 2 and Tables 7 and 9 of the production examples described later, and the group having a substituent describes the substituent in parentheses immediately after the group. It expresses by doing.

Ａｃ：アセチル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｂｕ^t：tert−ブチル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、Ｍｅ：メチル基、ＭＤＯ：メチレンジオキシ基、Ｍｏｒｐｈ：モルホリノ基、Ｎａｐｈ：ナフチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｐｙ：ピリジル基、Ｐｙｒｒ：１−ピロリジニル基。 Ac: acetyl group, Bn: benzyl group, Bu ^t: tert-butyl group, Et: ethyl group, iPr: isopropyl group, Me: methyl group, MDO: methylenedioxy group, Morph: morpholino group, Naph: naphthyl group, Ph: phenyl group, Py: pyridyl group, Pyrr: 1-pyrrolidinyl group.

したがって、例えば、『Ph[3-OCH_２(3-Py)]』は、３−(３−ピリジルメトキシ)フェニル基を表し、『Ph[3-OBn(2−Cl-4,5-MDO)]』は、３−(２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジルオキシ)フェニル基を表し、『Ph[3-OCH_２CONHPh[3,5-(OMe)_２]]』は、３−［(３，５−ジメトキシフェニル)カルバモイルメトキシ］フェニル基を表すことになる。 Thus, for example, “Ph [3-OCH ₂ (3-Py)]” represents a 3- (3-pyridylmethoxy) phenyl group, and “Ph [3-OBn (2-Cl-4,5-MDO)” ] Represents a 3- (2-chloro-4,5-methylenedioxybenzyloxy) phenyl group, and “Ph [3-OCH ₂ CONHPh [3,5- (OMe) ₂ ]]” represents 3- It represents a [(3,5-dimethoxyphenyl) carbamoylmethoxy] phenyl group.

式(Ｉ)で表される化合物及びそのプロドラッグは、例えば、下記式(II)の化合物と式(III)の化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させるか、又は式(IV)の化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体と式(V)の化合物とを反応させ、必要に応じて生成物を他の式(Ｉ)の化合物に変換させることにより製造することができる。   The compound represented by the formula (I) and the prodrug thereof may be prepared by, for example, reacting the compound of the following formula (II) with the compound of the formula (III) or a reactive derivative thereof at the carboxyl group, or by formula (IV) Or a reactive derivative at the carboxyl group thereof and a compound of the formula (V), and if necessary, the product can be converted into another compound of the formula (I).

(式中、Ａ’は前掲Ａと同じ基であるか、あるいはＡの４位のヒドロキシ基がエーテル化、アシル化又はカルバメート化された基であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前掲に同じものを意味する。) (Wherein A ′ is the same group as A described above, or a hydroxyl group at the 4-position of A is etherified, acylated or carbamateated, and R ¹ , R ² and R ³ are Means the same thing.)

ヒドラジド化の具体例は、参考例４，１８，３１，３２，４０，７２，７３，８９等において説明されている。   Specific examples of hydrazide formation are described in Reference Examples 4, 18, 31, 32, 40, 72, 73, 89 and the like.

式(III)の化合物又は式(IV)の化合物のカルボキシル基における反応性誘導体としては、例えば活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては、対称酸無水物又はクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。   Examples of the reactive derivative at the carboxyl group of the compound of formula (III) or the compound of formula (IV) include active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, and pentafluorophenyl ester. Specific examples of the acid anhydride include a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.

式(II)の化合物と式(III)の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応、或いは式(IV)の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式(Ｖ)の化合物との反応は、アミド結合形成反応に通常用いられる反応条件下に行われる。   Reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) or a reactive derivative thereof at the carboxyl group, or a reaction of a compound of formula (IV) or a reactive derivative thereof at the carboxyl group with a compound of formula (V) Is carried out under the reaction conditions normally used for amide bond forming reactions.

式(III)の化合物又は式(IV)の化合物自体を用いる場合には、本反応は通常、縮合剤の存在下に行われる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(ＰｙＢＯＰ試薬)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(ＢＯＰ試薬)が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬を組み合わせて用いることができる。   When the compound of formula (III) or the compound of formula (IV) itself is used, this reaction is usually carried out in the presence of a condensing agent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1- Iloxytrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP reagent) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) can be mentioned. These condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole.

式(II)の化合物と式(III)の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応、或いは式(IV)の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式(Ｖ)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。   Reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) or a reactive derivative thereof at the carboxyl group, or a reaction of a compound of formula (IV) or a reactive derivative thereof at the carboxyl group with a compound of formula (V) Is performed in a solvent or in the absence of a solvent. The solvent to be used should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol diethyl ether, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, 1,3-dimethyl. Examples include 2-imidazolidinone and 1-methyl-2-pyrrolidinone. These solvents are used alone or in combination of two or more.

本反応は必要に応じて塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約０℃〜約１００℃である。   This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about 0 ° C to about 100 ° C.

化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)又は化合物(Ｖ)の構造中に反応に関与する官能基が存在する場合には、それらを常法に従って保護しておき、反応終了後に保護基を脱離させることが望ましい。例えば、アルコール性ヒドロキシ基の保護基としては、tert−ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基が好ましく、当該保護基の脱離は、生成物をテトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、容易にアルコール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物に変換することができる。本反応の具体例は、参考例４３で説明されている。   When functional groups involved in the reaction are present in the structure of compound (II), compound (III), compound (IV) or compound (V), they are protected according to a conventional method and protected after the reaction is completed. It is desirable to remove the group. For example, the protective group for the alcoholic hydroxy group is preferably a trialkylsilyl group such as tert-butyldimethylsilyl group. Removal of the protective group is performed by treating the product with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. Thus, it can be easily converted into the compound of the formula (I) having an alcoholic hydroxy group. A specific example of this reaction is described in Reference Example 43.

フェノール性ヒドロキシ基が低級アルコキシ基に置き換わった式(Ｉ)の化合物が得られた場合には、常法に従って、フェノール性エーテルの開裂に適した条件下に処理することにより、フェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物に変換することができる。フェノール性エーテルの開裂条件は、生成物の種類等により適宜選択されるべきであるが、例えば、生成物をジクロロメタン中の三臭化ホウ素、或いは無溶媒下に塩酸ピリジンで処理することにより、容易にフェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物に変換することができる。フェノール性ヒドロキシ基がベンジルオキシ基に置き換わった式(Ｉ)の化合物が得られた場合には、常法に従って加水素分解することにより、フェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物に変換することができる。フェノール性ヒドロキシ基がアルキルカルボニルオキシ基に置き換わった式（Ｉ）の化合物が得られた場合には、常法に従って加水分解することにより、フェノール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、フェノール性ヒドロキシ基を有する式(Ｉ)の化合物は、常法に従って、各種のアルキル化剤と反応させるか、あるいは、各種のカルボン酸若しくはその反応性誘導体又は無機酸若しくはその反応性誘導体と反応させることにより、式(Ｉ)で表される化合物のプロドラッグに変換することができる。   When a compound of the formula (I) in which the phenolic hydroxy group is replaced with a lower alkoxy group is obtained, the phenolic hydroxy group is converted into a phenolic hydroxy group by treatment under conditions suitable for the cleavage of the phenolic ether according to a conventional method. It can be converted to a compound of formula (I) having The cleavage conditions of the phenolic ether should be appropriately selected depending on the type of product, etc., but can be easily treated by treating the product with boron tribromide in dichloromethane or pyridine hydrochloride in the absence of solvent, for example. Can be converted to compounds of formula (I) having a phenolic hydroxy group. When a compound of the formula (I) in which the phenolic hydroxy group is replaced with a benzyloxy group is obtained, it is converted into a compound of the formula (I) having a phenolic hydroxy group by hydrogenolysis according to a conventional method. be able to. When a compound of the formula (I) in which the phenolic hydroxy group is replaced with an alkylcarbonyloxy group is obtained, it is converted into a compound of the formula (I) having a phenolic hydroxy group by hydrolysis according to a conventional method. be able to. On the other hand, the compound of the formula (I) having a phenolic hydroxy group is reacted with various alkylating agents according to a conventional method, or various carboxylic acids or reactive derivatives thereof or inorganic acids or reactive derivatives thereof. By reacting, it can be converted to a prodrug of the compound represented by formula (I).

上記製法における原料化合物である化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)及び化合物(Ｖ)は、自体公知の方法により製造することができるか、或いは市販されているので容易に入手することができる。以下に、代表的な製造方法について説明する。   Compound (II), compound (III), compound (IV) and compound (V), which are raw material compounds in the above production method, can be produced by a method known per se, or are easily obtained because they are commercially available. be able to. Below, the typical manufacturing method is demonstrated.

式(IV)の化合物は、式(II)の化合物製造における一段階前の化合物と考えられるので、最初に式(IV)の化合物の製造方法について説明する。   Since the compound of the formula (IV) is considered to be a compound one step before the production of the compound of the formula (II), the production method of the compound of the formula (IV) will be described first.

式(IV)の化合物又は該化合物のカルボキシル基における反応性誘導体は、以下に説明するようなフラン化合物の分野において公知の合成法又は反応を組み合わせることによって製造することができる。   The compound of formula (IV) or a reactive derivative at the carboxyl group of the compound can be produced by combining synthetic methods or reactions known in the field of furan compounds as described below.

１．フラン骨格の２位へのカルボキシル基の導入
フラン骨格の２位へのカルボキシル基の導入は、Bull. Soc. Chim., 1970, 1838-1846、J. Chem. Soc., Perkin Trans. II,1998, 679-689、Synth. Commun., 1998, 28, 1093-1096、参考例３６〜３９又は４２に記載の方法に従って、或いはこれらの方法に準じて行うことができる。この方法により、２位が無置換のフラン化合物から２−フランカルボン酸化合物が製造できる。この反応に用いる２位が無置換のフラン化合物は、例えば上記文献および参考例に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。 1. Introduction of carboxyl group at position 2 of furan skeleton Introduction of carboxyl group at position 2 of furan skeleton is described in Bull. Soc. Chim., 1970, 1838-1846, J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1998. , 679-689, Synth. Commun., 1998, 28 , 1093-1096, according to the methods described in Reference Examples 36 to 39 or 42, or according to these methods. By this method, a 2-furancarboxylic acid compound can be produced from an unsubstituted furan compound at the 2-position. An unsubstituted furan compound at the 2-position used in this reaction can be produced, for example, according to the methods described in the above-mentioned documents and reference examples, or a method analogous thereto.

２．フラン骨格への非置換又は置換(ヘテロ)アリール基の導入
３位、４位及び／又は５位に臭素を有する２−フランカルボン酸化合物と、非置換又は置換(ヘテロ)アリールボロン酸とを、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒及び炭酸セシウムのような塩基の存在下に反応させると、３位、４位及び／又は５位が非置換又は置換(ヘテロ)アリール基である２−フランカルボン酸化合物が製造できる。本反応の具体例は、参考例２、５、１０〜１４、１７、１９、２３、３０、５４、５６、５８〜６１、６９、７１、７６〜７８、７９、８１及び８７において説明されている。 2. Introduction of unsubstituted or substituted (hetero) aryl group into furan skeleton 2-furancarboxylic acid compound having bromine at 3-position, 4-position and / or 5-position, and unsubstituted or substituted (hetero) aryl boronic acid 2-furan wherein the 3-, 4- and / or 5-positions are unsubstituted or substituted (hetero) aryl groups when reacted in the presence of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium and a base such as cesium carbonate Carboxylic acid compounds can be produced. Specific examples of this reaction are explained in Reference Examples 2, 5, 10-14, 17, 19, 23, 30, 54, 56, 58-61, 69, 71, 76-78, 79, 81 and 87. Yes.

３位、４位及び／又は５位に臭素を有する２−フランカルボン酸化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法、例えば参考例１及び１０に挙げる文献に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。   2-furancarboxylic acid compounds having bromine at the 3-position, 4-position and / or 5-position are commercially available, or are known per se, for example, according to the methods described in the references listed in Reference Examples 1 and 10, or It can be produced according to a similar method.

非置換又は置換(ヘテロ)アリールボロン酸は市販されているか、或いは対応するブロモ(ヘテロ)アリール誘導体を原料として自体公知の方法、例えば参考例１６及び２９に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。ブロモ(ヘテロ)アリール誘導体は市販されているか、或いは自体公知の方法、参考例１５及び２８に記載の方法などに従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。   Unsubstituted or substituted (hetero) aryl boronic acids are commercially available, or according to methods known per se, starting from the corresponding bromo (hetero) aryl derivatives as raw materials, for example, according to the methods described in Reference Examples 16 and 29, or according thereto Can be manufactured according to the method. Bromo (hetero) aryl derivatives are commercially available, or can be produced according to methods known per se, the methods described in Reference Examples 15 and 28, or the like.

フラン骨格に導入された置換アリール基がベンジルオキシアリール基である場合は、該化合物は加水素分解することによってヒドロキシアリール基を有するフラン化合物へと変換される。ヒドロキシアリール基を有するフラン化合物を、常法に従って、アルキル化反応条件下に各種のアルキル化剤又は置換アリールアルキル化剤と反応させると、ヒドロキシ基がアルコキシ基又は置換アリールアルキルオキシ基に変換された化合物が得られる。本反応の具体例は、参考例３、６〜９、２０、２１、２７、２８及び７０において説明されている。   When the substituted aryl group introduced into the furan skeleton is a benzyloxyaryl group, the compound is converted into a furan compound having a hydroxyaryl group by hydrogenolysis. When a furan compound having a hydroxyaryl group is reacted with various alkylating agents or substituted arylalkylating agents under alkylation reaction conditions according to a conventional method, the hydroxy group is converted into an alkoxy group or a substituted arylalkyloxy group. A compound is obtained. Specific examples of this reaction are described in Reference Examples 3, 6-9, 20, 21, 27, 28 and 70.

ヒドロキシアリール基を有する２−フランカルボン酸化合物は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させてヒドロキシ基をトリフルオロメチルスルホニルオキシ基に変換させた後、ベンジルジンクブロミドなどの各種の有機亜鉛試薬と反応させると、ベンジルアリール基などの種々の置換基を有する２−フランカルボン酸化合物へと変換される。参考例２４及び２５は具体例を説明している。   The 2-furancarboxylic acid compound having a hydroxyaryl group is, for example, reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride to convert the hydroxy group to a trifluoromethylsulfonyloxy group, and then various organozinc reagents such as benzyl zinc bromide Is reacted with a 2-furancarboxylic acid compound having various substituents such as a benzylaryl group. Reference examples 24 and 25 describe specific examples.

３．３位及び４位に同一の非置換又は置換(ヘテロ)アリール基を有するカルボン酸化合物の合成
３位及び４位に同一の非置換又は置換(ヘテロ)アリール基を有する２−フランカルボン酸化合物は、薬学雑誌, 1974, 94, 1312-1321に記載の方法に準じて製造することができる。 3. Synthesis of carboxylic acid compounds having the same unsubstituted or substituted (hetero) aryl group at the 3-position and 4-position 2-furancarboxylic acid having the same unsubstituted or substituted (hetero) aryl group at the 3-position and 4-position The compound can be produced according to the method described in the pharmaceutical journal, 1974, 94 , 1312-1321.

４．脱離基の導入、続いての置換反応
参考例５２及び５５に示すように、３位及び４位又は３位にフェニル基を有する２−フランカルボン酸化合物は、臭素と反応させると、５位が容易にブロム化される。 4). Introduction of a leaving group and subsequent substitution reaction As shown in Reference Examples 52 and 55, a 2-furancarboxylic acid compound having a phenyl group at the 3-position and the 4-position or 3-position can react with bromine in the 5-position. Is easily brominated.

２−フランカルボン酸化合物の５位の臭素原子は、例えば参考例５３に示すように、容易にＣ_１−６アルコキシ基に変換される。また、該臭素原子は参考例２５に記載の方法に従ってＣ_１−６アルキル基又はアリール置換Ｃ_１−４アルキル基に変換される。 The bromine atom at the 5-position of the 2-furancarboxylic acid compound is easily converted to a C _1-6 alkoxy group as shown in Reference Example 53, for example. The bromine atom is converted into a C _1-6 alkyl group or an aryl-substituted C _1-4 alkyl group according to the method described in Reference Example 25.

５．側鎖官能基の修飾
側鎖のアルコール性ヒドロキシ基は、常法に従って、アシル化、カルバメート化、アセトキシ化、非置換もしくは置換アミノカルボニルメチル化又はエーテル化することができ、参考例４４〜４７は具体例を説明している。 5. Modification of the side chain functional group The alcoholic hydroxy group of the side chain can be acylated, carbamated, acetoxylated, unsubstituted or substituted aminocarbonylmethylated or etherified according to conventional methods. Reference Examples 44 to 47 are A specific example is described.

ヒドロキシメチル基は、容易に酸化されてホルミル基に変換される。ホルミル基はジ置換アミンとの還元的アミノ化反応により容易にジ置換アミノメチル基へと変換される。また、ホルミル基はWittig反応に付すことにより置換されていてもよいアルケニル基に変換される。参考例４８〜５０は具体例を説明している。   Hydroxymethyl groups are easily oxidized and converted to formyl groups. Formyl groups are easily converted to disubstituted aminomethyl groups by reductive amination reaction with disubstituted amines. Further, the formyl group is converted into an alkenyl group which may be substituted by subjecting it to a Wittig reaction. Reference examples 48 to 50 describe specific examples.

式(III)の化合物及びカルボキシル基における反応性誘導体は市販されているか、或いは自体公知の方法、例えば後記参考例６２〜６８に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。式（III）の化合物のフェノール性ヒドロキシ基がアセトキシ基に置換された化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法、後記参考例８０、８５、８６に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。   The compound of formula (III) and the reactive derivative at the carboxyl group are commercially available, or can be produced according to a method known per se, for example, the method described in Reference Examples 62 to 68 described later, or a method analogous thereto. . A compound in which the phenolic hydroxy group of the compound of formula (III) is substituted with an acetoxy group is commercially available, or a method known per se, according to the method described in Reference Examples 80, 85 and 86 described later, or according thereto It can be manufactured according to the method.

式(II)の化合物又は式(Ｖ)の化合物は、式(IV)の化合物又は式(III)の化合物の低級アルキルエステル(特にＣ_１−２アルキルエステル)とヒドラジン一水和物とを常法に従って反応させるか、あるいは参考例８９に示す方法に準じることにより製造することができる。 The compound of formula (II) or the compound of formula (V) is usually a compound of the formula (IV) or the lower alkyl ester (especially C _1-2 alkyl ester) of the compound of formula (III) and hydrazine monohydrate. It can be produced by reacting according to the method or following the method shown in Reference Example 89.

上記製造方法或いはこれらに準じた製造方法により生成する式(Ｉ)の化合物又はそのプロドラッグは、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法に従って単離・精製することができる。式(Ｉ)の化合物又はそのプロドラッグは、構造中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、酸付加塩又は塩基との塩等の形で得られるが、常法に従って式(Ｉ)の化合物又はそのプロドラッグに変換することができる。一方、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式(Ｉ)の化合物又はそのプロドラッグは、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。また、構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式(Ｉ)の化合物又はそのプロドラッグは、常法に従って各種の塩基と処理することにより塩に導くことができる。   The compound of formula (I) or a prodrug thereof produced by the above production method or a production method according to these can be isolated and purified according to conventional methods such as chromatography, recrystallization and reprecipitation. The compound of the formula (I) or a prodrug thereof can be obtained in the form of an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of functional group present in the structure, selection of the raw material compound, reaction / treatment conditions, etc. The compound can be converted to a compound of formula (I) or a prodrug thereof according to a conventional method. On the other hand, the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure or a prodrug thereof can be converted into an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method. Further, the compound of the formula (I) having a group capable of forming a salt with a base in the structure or a prodrug thereof can be converted into a salt by treating with various bases according to a conventional method.

以下に、試験例を挙げて本発明にかかわる化合物のグルカゴン受容体拮抗薬としての有用性を支持する効果について説明する。   Hereinafter, the effect of supporting the usefulness of the compound according to the present invention as a glucagon receptor antagonist will be described with reference to test examples.

試験例１ ―グルカゴン結合阻害試験―
本試験は、Bioorg.Med. Chem. Lett., 1992, 12, 915-918に記載の方法に準じて、マウス肝臓又はラット肝臓から膜標本を作製し、これをグルカゴン受容体標本として、^１２５Ｉ−グルカゴン結合活性を測定した。 Test Example 1 -Glucagon binding inhibition test-
This test, Bioorg.Med. Chem. Lett., 1992, 12, according to the method described in 915-918, to prepare a membrane preparation from mouse liver or rat liver, this as glucagon receptor sample, ¹²⁵ I -Glucagon binding activity was measured.

ＳＤ系雄性ラット(体重約２５０ｇ)又はｄｄＹ系雄性マウス(体重約３０ｇ)より肝臓を摘出した。肝臓湿重量の２０倍量の５０ｍＭTris-HCl buffer(ｐＨ７.２)を加え、glass-Tefron ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを30,000×ｇで１５分間遠心分離した。得られた沈渣を再び肝臓湿重量の２０倍量の５０ｍＭTris-HCl buffer(ｐＨ７.２)に懸濁し、30,000×ｇで１５分間遠心分離した。得られた沈渣を肝膜標本とした。   Livers were excised from SD male rats (weight approximately 250 g) or ddY male mice (weight approximately 30 g). 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.2) 20 times the liver wet weight was added and homogenized using a glass-Tefron homogenizer. The homogenate was centrifuged at 30,000 xg for 15 minutes. The obtained sediment was suspended again in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.2), which was 20 times the wet weight of the liver, and centrifuged at 30,000 × g for 15 minutes. The obtained sediment was used as a liver membrane specimen.

肝膜標本を肝臓湿重量の１００倍量の１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ(ナカライテスク(株))と０.１ｍｇ／ｍｌ bacitracin(和光純薬(株))を含む５０ｍＭ Tris-HCl buffer(ｐＨ７.２)に懸濁し、その０.１６ｍｌに^１２５Ｉ−グルカゴン(PerkinElmerLife Sciences Inc.、米国)(最終濃度５０ｐＭ)及び試験化合物を加えて全量を０.２ｍｌとし、２５℃で３０分間インキュベートした。 Liver membrane specimens were prepared in a 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.2) containing 1 mg / ml BSA (Nacalai Tesque Co., Ltd.) and 0.1 mg / ml bacitracin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 100 times the wet weight of the liver. ¹²⁵ I-glucagon (PerkinElmerLife Sciences Inc., USA) (final concentration 50 pM) and the test compound were added to 0.16 ml of the suspension to make a total volume of 0.2 ml, and the mixture was incubated at 25 ° C. for 30 minutes.

膜に結合した^１２５Ｉ−グルカゴンを０.１％ポリエチレンイミン(ナカライテスク(株))で前処理したＧＦ／Ｃフィルター(Whatman International Ltd.、英国)上に吸引濾過することにより回収し、フィルターを５０ｍＭTris-HCl buffer(ｐＨ７.４)で３回洗浄し、フィルターの放射活性をγカウンター(ARC-360)(アロカ(株))で測定した。全結合量より１μＭグルカゴン((株)ペプチド研究所)存在下での非特異的結合量を差し引いて特異的結合量を求めた。なお、試験はduplicateで行った。 The ¹²⁵ I-glucagon bound to the membrane was recovered by suction filtration onto a GF / C filter (Whatman International Ltd., UK) pretreated with 0.1% polyethyleneimine (Nacalai Tesque, Inc.). The filter was washed three times with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), and the radioactivity of the filter was measured with a γ counter (ARC-360) (Aloka Co., Ltd.). The specific binding amount was determined by subtracting the non-specific binding amount in the presence of 1 μM glucagon (Peptide Laboratories) from the total binding amount. The test was conducted in duplicate.

試験化合物非存在下での結合量を１００％として、試験化合物各濃度における阻害率(％)を求め、５０％結合阻害濃度(ＩＣ_５０値)をpseudo Hillプロットにより算出した。結果を第３表に示す。 The binding rate in the absence of the test compound was taken as 100%, the inhibition rate (%) at each concentration of the test compound was determined, and the 50% binding inhibition concentration (IC ₅₀ value) was calculated from the pseudo Hill plot. The results are shown in Table 3.

第３表から明らかなように、本発明にかかわる化合物は、マウス及びラットのグルカゴン受容体に対して強い結合阻害活性を示した。なお、第３表に示す化合物のいくつかが、ヒト正常肝細胞から調製した膜標本を用いたグルカゴン結合阻害試験において強い阻害活性を示すことを確認している。   As is apparent from Table 3, the compounds according to the present invention exhibited strong binding inhibitory activity against mouse and rat glucagon receptors. It has been confirmed that some of the compounds shown in Table 3 exhibit strong inhibitory activity in a glucagon binding inhibition test using a membrane specimen prepared from normal human hepatocytes.

試験例２ ―ラットにおけるグルカゴン刺激血糖上昇に対する阻害効果―
本試験は、J.Med. Chem., 2001, 44 (19), 3141-3149に記載の方法に準じて行った。 Test Example 2- Inhibitory effect on glucagon-stimulated blood glucose elevation in rats-
This test was performed according to the method described in J. Med. Chem., 2001, 44 (19), 3141-3149.

試験には雄のＳＤ系ラット(試験時体重：２００〜２５０ｇ)を各群５〜１６匹使用した。試験化合物を０.５％トラガントに懸濁し、その所定用量を動物に経口投与した。３０分後にグルカゴン((株)ペプチド研究所)を３.０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、１０分後にラット尾部より採血した。採取した血液を遠心分離し、血漿中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法により測定した。なお、動物は日本チャールズリバーより購入し、実験当日朝まで餌(標準飼料ＣＥ−２、日本クレア社)及び水を自由に摂取させた。   For the test, 5 to 16 male SD rats (body weight during the test: 200 to 250 g) were used. Test compounds were suspended in 0.5% tragacanth and given doses were orally administered to animals. Thirty minutes later, glucagon (Peptide Institute, Inc.) was intravenously administered at a dose of 3.0 μg / kg, and blood was collected from the rat tail 10 minutes later. The collected blood was centrifuged, and the glucose concentration in plasma was measured by the glucose oxidase method. The animals were purchased from Nippon Charles River and were allowed to freely ingest food (standard feed CE-2, Nippon Claire) and water until the morning of the experiment.

上記第３表に示す化合物のいくつかは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量においてグルカゴン刺激血糖上昇を有意に抑制した。   Some of the compounds shown in Table 3 significantly suppressed glucagon-stimulated blood glucose elevation at doses of 10-100 mg / kg.

試験例３ ―ＧＫ(Goto-Kakizaki)ラットに対する血糖低下作用―
本試験には、血糖値が１６０ｍｇ／ｄＬ以上の雄性ＧＫラット(９−１１週齡)を使用した。ここでＧＫラットとは、２型糖尿病モデルラットとして確立された動物のことをいう。本試験に使用した動物は、試験開始前３日以内の血糖値が各群に偏りがないように各群９匹に群分けした。０.５％ＣＭＣに懸濁した試験化合物の所定用量を動物に経口投与し、４時間後にラット尾部より採血した。採取した血液を遠心分離し、血漿中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法により測定した。なお、動物は日本チャールズリバーより購入し、実験当日朝まで餌(標準飼料ＣＥ−２、日本クレア社)及び水を自由に摂取させた。 Test Example 3 -Hypoglycemic effect on GK (Goto-Kakizaki) rats-
In this test, male GK rats (9-11 weeks old) having a blood glucose level of 160 mg / dL or more were used. Here, the GK rat refers to an animal established as a type 2 diabetes model rat. The animals used in this study were divided into 9 animals in each group so that blood glucose levels within 3 days before the start of the study were not biased in each group. A predetermined dose of the test compound suspended in 0.5% CMC was orally administered to the animals, and blood was collected from the rat tail 4 hours later. The collected blood was centrifuged, and the glucose concentration in plasma was measured by the glucose oxidase method. The animals were purchased from Nippon Charles River and were allowed to freely ingest food (standard feed CE-2, Nippon Claire) and water until the morning of the experiment.

上記第３表に示す化合物のいくつかは、３〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量において血糖値を有意に低下させた。   Some of the compounds shown in Table 3 significantly reduced blood glucose levels at doses of 3-100 mg / kg.

上記試験結果から明らかなように、式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、しかも毒性も低いので、グルカゴンが関与する症状及び疾患の予防及び／又は治療薬として使用することができる。具体的には、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症など)等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。   As is clear from the above test results, the compound of the formula (I), a prodrug thereof or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof has a strong glucagon receptor antagonistic action, In addition, since it has low toxicity, it can be used as a preventive and / or therapeutic agent for symptoms and diseases involving glucagon. Specifically, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, syndrome X, type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, arteries Symptoms such as sclerosis, glucagonoma, acute pancreatitis, cardiovascular disorder, hypertension, cardiac hypertrophy, gastrointestinal disorders, obesity, diabetes due to obesity, diabetic complications (cataract, retinopathy, keratopathy, neuropathy, nephropathy, etc.) And the prevention and / or treatment of diseases.

本発明にかかわる化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与、のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。本発明にかかわる化合物の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回又は数回に分けて投与することができる。   The administration route of the compound according to the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, but oral administration is preferred. The dose of the compound according to the present invention varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age, etc., but is usually 0.1-100 mg / kg / day, preferably 0.5-50 mg / kg / day. Yes, it can be administered once or divided into several times.

本発明にかかわる化合物は通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形でグルカゴン受容体拮抗薬として適用される。医薬組成物の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、貼付剤、坐剤等が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。   The compound according to the present invention is usually applied as a glucagon receptor antagonist in the form of a pharmaceutical composition prepared by mixing with a pharmaceutical carrier. Specific examples of the pharmaceutical composition include tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, patches, suppositories and the like. These pharmaceutical compositions are prepared according to conventional methods.

医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明にかかわる化合物と反応しない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。   As the pharmaceutical carrier, a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound according to the present invention is used. Specific examples of the pharmaceutical carrier used for the production of tablets, capsules, granules, powders include lactose, corn starch, sucrose, mannitol, calcium sulfate, excipients such as crystalline cellulose, carmellose sodium, modified starch, Disintegrants such as carmellose calcium, binders such as methylcellulose, gelatin, gum arabic, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, lubricants such as hardened oil Can be mentioned. The tablet may be coated by a known method using a coating agent such as carnauba wax, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, hydroxypropylmethylphthalate, cellulose acetate phthalate, sucrose, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, calcium phosphate.

シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80のような分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができる。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形であってもよい。   Specific examples of carriers used for syrup preparation include sweeteners such as sucrose, glucose and fructose, arabic gum, tragacanth, carmellose sodium, methylcellulose, sodium alginate, crystalline cellulose, suspending agents such as beef gum, Dispersing agents such as sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, polysorbate 80 are included. In producing the syrup preparation, a flavoring agent, fragrance, preservative and the like can be added as necessary. Further, it may be in the form of a dry syrup that dissolves or suspends during use.

坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴールが挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができる。   Specific examples of the suppository base include cocoa butter, saturated fatty acid glycerin ester, glycerogelatin and macrogol. In producing the suppository, a surfactant, preservative and the like can be added as necessary.

これらの医薬組成物は、通常、活性成分として式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を０.５％以上、好ましくは１０〜７０％の割合で含有することができる。これらの医薬組成物はまた、以下に述べる治療上有効な他の物質を含有していてもよい。   These pharmaceutical compositions usually contain 0.5% or more, preferably 10% of the compound of formula (I), a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. It can contain in the ratio of -70%. These pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically effective substances described below.

本発明にかかわる化合物を含有する医薬組成物は、患者の症状等に応じて、２型糖尿病の治療又は予防に使用される各種の医薬とともに適用することもできる。医薬の具体例としては、スルホニル尿素薬(例、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド)、ビグアニド薬(例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン)、αグルコシダーゼ阻害薬(例、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール)、速効型インスリン分泌促進薬(例、ナテグリド、レパグリニド、ミチグリニド)、アルドースリダクターゼ阻害薬(例、エパルレスタット)、インスリン、インスリン類似体、抗肥満薬(例、塩酸シブトラミン)及びリパーゼ阻害薬(例、オルリスタット)を挙げることができる。   The pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention can be applied together with various pharmaceuticals used for the treatment or prevention of type 2 diabetes depending on the symptoms of the patient. Specific examples of pharmaceuticals include sulfonylurea drugs (e.g., glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glyclopyramide, chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide), biguanide drugs (e.g., metformin hydrochloride, buformin hydrochloride), α-glucosidase Inhibitors (e.g., acarbose, voglibose, miglitol), fast-acting insulin secretagogues (e.g., nateglide, repaglinide, mitiglinide), aldose reductase inhibitors (e.g., epalrestat), insulin, insulin analogues, anti-obesity agents (e.g., Sibutramine hydrochloride) and lipase inhibitors (eg, orlistat).

以下に参考例及び製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら製造例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣ(高速液体クロロマトグラフィー)などにより行った。ＨＰＬＣの分析条件は、カラム〔CAPCELL PAK C18 SG 120(資生堂製)、4.6φ×150mm〕、温度３０℃、流速１ml／分、溶出溶媒：アセトニトリル／０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝４５／５５、ＵＶ検出(254 nm)であった。   Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to reference examples and production examples. However, the present invention is not limited to these production examples. The compound was identified by elemental analysis values, mass spectrum, IR spectrum, NMR spectrum, HPLC (high performance liquid chromatography) and the like. HPLC analysis conditions were as follows: column [CAPCELL PAK C18 SG 120 (manufactured by Shiseido), 4.6φ × 150 mm], temperature 30 ° C., flow rate 1 ml / min, elution solvent: acetonitrile / 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution = 45/55 UV detection (254 nm).

参考例及び製造例の記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＰｙＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＷＳＣ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩。 The following abbreviations may be used for the simplification of description of reference examples and production examples.
BOP reagent: benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, DMF: dimethylformamide, PyBOP reagent: benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, THF: tetrahydrofuran, WSC : 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.

参考例１−−
３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルの製造：
３−ブロモ−２−フランカルボン酸(１７.２ｇ)のジクロロメタン(１００ｍｌ)溶液に、ＷＳＣ(１７.３ｇ)、４−ジメチルアミノピリジン(１.１ｇ)及びエタノール(５.２ｍｌ)を加え２５℃で５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０)で精製して目的物を１７.５ｇ得た。
なお、原料化合物の３−ブロモ−２−フランカルボン酸はBull. Soc. Chim., 1970, 1838-1846 に記載の方法に従って２,３−ジブロモフランから、あるいは J.Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1998, 679-689 に記載の方法に従って３−ブロモフランから製造した。 Reference Example 1-
Production of ethyl 3-bromo-2-furancarboxylate:
To a solution of 3-bromo-2-furancarboxylic acid (17.2 g) in dichloromethane (100 ml) was added WSC (17.3 g), 4-dimethylaminopyridine (1.1 g) and ethanol (5.2 ml) at 25 ° C. For 5 hours. The reaction mixture was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/30) to obtain 17.5 g of the desired product.
The starting compound 3-bromo-2-furancarboxylic acid was obtained from 2,3-dibromofuran according to the method described in Bull. Soc. Chim., 1970, 1838-1846, or from J. Chem. Soc., Perkin Trans. Prepared from 3-bromofuran according to the method described in II, 1998, 679-689.

参考例２−−
３−(３−ヒドロキシフェニル)−２−フランカルボン酸の製造：
アルゴン気流下、参考例１の化合物(１.５ｇ)、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールサイクリックエステル(２.４ｇ)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０.８ｇ)及び炭酸セシウム(３.５ｇ)からなる混合物をＴＨＦ(２０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)の混合溶媒中、１６時間加熱還流した。冷後、反応液にトルエンを加え、５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して目的物を１.４ｇ得た。 Reference Example 2-
Production of 3- (3-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylic acid:
Under a stream of argon, from the compound of Reference Example 1 (1.5 g), 3-hydroxyphenylboronic acid pinacol cyclic ester (2.4 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.8 g) and cesium carbonate (3.5 g) The resulting mixture was heated to reflux in a mixed solvent of THF (20 ml) and water (10 ml) for 16 hours. After cooling, toluene was added to the reaction solution, and extracted with a 5% aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 1.4 g of the desired product.

参考例３−−
３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２，３，５，６−テトラメチルベンジルエステルの製造：
参考例２の化合物(０.７ｇ)のＤＭＦ(３５ｍｌ)溶液に水素化ナトリウム(６０％、０.３７ｇ)を加え６０℃で３０分攪拌した。次いで、２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリド(１.７ｇ)及びヨウ化カリウム(６０ｍｇ)を加え同温度で１６時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して目的物を０.９ｇ得た。
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (s, 6H), 2.21(s, 6H), 2.27 (s, 12H), 5.07 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.60 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.20-7.35 (m,2H), 7.52 (d, J=1.8Hz, 1H) Reference Example 3-
Preparation of 3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2,3,5,6-tetramethylbenzyl ester:
Sodium hydride (60%, 0.37 g) was added to a DMF (35 ml) solution of the compound of Reference Example 2 (0.7 g), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. Subsequently, 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride (1.7 g) and potassium iodide (60 mg) were added and stirred at the same temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 0.9 g of the desired product.
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.19 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.27 (s, 12H), 5.07 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.60 (d , J = 1.8Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.8Hz, 1H)

参考例４−−
３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例３の化合物(０.５ｇ)のエタノール(１５ｍｌ)とジオキサン(３ｍｌ)の混合溶液にヒドラジン一水和物(１.９４ｍｌ)を加え４時間加熱還流した。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加え、結晶を濾取して目的物を０.５ｇ得た。 Reference Example 4-
Preparation of 3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Hydrazine monohydrate (1.94 ml) was added to a mixed solution of the compound of Reference Example 3 (0.5 g) in ethanol (15 ml) and dioxane (3 ml), and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 0.5 g of the desired product.

参考例５−−
３−(２−ヒドロキシフェニル)−２−フランカルボン酸エチルの製造：
(1) アルゴン気流下、参考例１の化合物(２.２０ｇ)、２−ベンジルオキシフェニルボロン酸(３.４０ｇ)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(１.２０ｇ)及び炭酸セシウム(４.９０ｇ)からなる混合物をＴＨＦ(３０ｍｌ)と水(１５ｍｌ)の混合溶媒中、終夜加熱還流した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して３−(２−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸エチルを３.４０ｇ得た。
(2) 上記３−(２−ベンジルオキシフェニル)化合物(２.３０ｇ)のジオキサン(６０ｍｌ)溶液に５％パラジウム炭素を加え、４５℃で撹拌しながら水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮して目的物を１.６０ｇ得た。 Reference Example 5-
Preparation of ethyl 3- (2-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylate:
(1) From the compound of Reference Example 1 (2.20 g), 2-benzyloxyphenylboronic acid (3.40 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (1.20 g) and cesium carbonate (4.90 g) under an argon stream. The resulting mixture was heated to reflux overnight in a mixed solvent of THF (30 ml) and water (15 ml). After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 3.40 g of ethyl 3- (2-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylate.
(2) To a solution of the above 3- (2-benzyloxyphenyl) compound (2.30 g) in dioxane (60 ml) was added 5% palladium carbon, and hydrogenated at 45 ° C. with stirring. After absorbing the calculated amount of hydrogen, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.60 g of the desired product.

参考例６−−
３−［２−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例５の化合物(０.７ｇ)のＤＭＦ(３５ｍｌ)溶液に水素化ナトリウム(６０％、０．３９ｇ)を加え６０℃で３０分攪拌した。次いで、２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリド(１.８ｇ)、ヨウ化カリウム(６０ｍｇ)を加え同温度で１６時間攪拌した。反応液を参考例３と同様に処理して得た生成物(０.８ｇ)をエタノール(１０ｍｌ)に溶解し、ヒドラジン一水和物(３.３ｍｌ)を加え５時間加熱還流した。反応液に水を加え析出結晶を濾取して目的物を０.５ｇ得た。 Reference Example 6-
Preparation of 3- [2- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Sodium hydride (60%, 0.39 g) was added to a solution of the compound of Reference Example 5 (0.7 g) in DMF (35 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. Subsequently, 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride (1.8 g) and potassium iodide (60 mg) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 16 hours. The product obtained by treating the reaction solution in the same manner as in Reference Example 3 (0.8 g) was dissolved in ethanol (10 ml), hydrazine monohydrate (3.3 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.5 g of the desired product.

参考例７〜９−−
参考例６における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりに適切な臭素化合物を用い、参考例６と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。３−(２−イソプロポキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例７)、
３−(２−プロポキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例８)、
３−(２−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例９) Reference Examples 7 to 9-
A suitable bromine compound was used in place of 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride in Reference Example 6 and the same reaction and treatment were conducted as in Reference Example 6 to obtain the following compound. 3- (2-isopropoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 7),
3- (2-propoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 8),
3- (2-Phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 9)

参考例１０−−
４−(４−メトキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) ３，４−ジブロモ−２−フランカルボン酸エチル(１.０ｇ)及びフェニルボロン酸(０.４５ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して、４−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び３−ブロモ−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を０.４５ｇ得た。
なお、原料化合物の３，４−ジブロモ−２−フランカルボン酸エチルは、Synth. Commun., 1998, 28, 1093-1096 と参考例１の方法に従って製造した。
(2) ４−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び３−ブロモ−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物(０.４５ｇ)と４−メトキシフェニルボロン酸(０.３７ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して、４−(４−メトキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを０.３ｇ得た。
(3) 上記４−(４−メトキシフェニル)化合物(０.３ｇ)のエタノール(５ｍｌ)溶液にヒドラジン一水和物(０.９７ｍｌ)を加え３時間加熱還流した。
冷後、反応液にクロロホルム(５０ｍｌ)と水(３０ｍｌ)を加え有機層を分取、減圧留去して目的物を０.３３ｇ得た。 Reference Example 10-
Preparation of 4- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Using ethyl 3,4-dibromo-2-furancarboxylate (1.0 g) and phenylboronic acid (0.45 g), reacting and treating in the same manner as in Reference Example 5 (1), 4-bromo 0.45 g of a mixture consisting of ethyl -3-phenyl-2-furancarboxylate and ethyl 3-bromo-4-phenyl-2-furancarboxylate was obtained.
The starting compound ethyl 3,4-dibromo-2-furancarboxylate was prepared according to Synth. Commun., 1998, 28 , 1093-1096 and the method of Reference Example 1.
(2) A mixture (0.45 g) of ethyl 4-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylate and ethyl 3-bromo-4-phenyl-2-furancarboxylate and 4-methoxyphenylboronic acid (0. 37 g), and the same reaction and treatment as in Reference Example 5 (1) yielded 0.3 g of ethyl 4- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-furancarboxylate.
(3) Hydrazine monohydrate (0.97 ml) was added to a solution of the above 4- (4-methoxyphenyl) compound (0.3 g) in ethanol (5 ml), and the mixture was heated to reflux for 3 hours.
After cooling, chloroform (50 ml) and water (30 ml) were added to the reaction solution, and the organic layer was separated and evaporated under reduced pressure to obtain 0.33 g of the desired product.

参考例１１−−
３−フェニル−４−(４−ピリジル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例１０(1)と同様に反応・処理して得た４−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び３−ブロモ−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物(０.７ｇ)と４−ピリジルボロン酸(０.９４ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理し、生成物をアセトニトリルから再結晶して３−フェニル−４−(４−ピリジル)−２−フランカルボン酸エチルを０.４ｇ得た。
(2) 上記４−(４−ピリジル)化合物(０.４ｇ)のエタノール(１０ｍｌ)溶液にヒドラジン一水和物(１.３６ｍｌ)を加え３時間加熱還流した。反応液を減圧留去後、残渣に水を加え析出結晶を濾取して目的物を０.３ｇ得た。 Reference Example 11-
Preparation of 3-phenyl-4- (4-pyridyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Consisting of ethyl 4-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylate and ethyl 3-bromo-4-phenyl-2-furancarboxylate obtained by reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 10 (1) The mixture (0.7 g) and 4-pyridylboronic acid (0.94 g) were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 5 (1), and the product was recrystallized from acetonitrile to give 3-phenyl-4- ( 0.4 g of ethyl 4-pyridyl) -2-furancarboxylate was obtained.
(2) Hydrazine monohydrate (1.36 ml) was added to a solution of the above 4- (4-pyridyl) compound (0.4 g) in ethanol (10 ml), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.3 g of the desired product.

参考例１２−−
３−(２−フリル)−２−フランカルボン酸の製造：
(1) 参考例１の化合物(０.６６ｇ)及び２−フリルボロン酸(０.６７ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して、３−(２−フリル)−２−フランカルボン酸エチルを０.３８ｇ得た。
(2) 上記３−(２−フリル)化合物(０.３８ｇ)のエタノール(５ｍｌ)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２.７６ｍｌ)を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を０.３０ｇ得た。 Reference Example 12-
Production of 3- (2-furyl) -2-furancarboxylic acid:
(1) Using the compound of Reference Example 1 (0.66 g) and 2-furylboronic acid (0.67 g), reacting and treating in the same manner as in Reference Example 5 (1), 3- (2-furyl) -2 -0.38 g of ethyl furancarboxylate was obtained.
(2) To a solution of the 3- (2-furyl) compound (0.38 g) in ethanol (5 ml) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (2.76 ml), and the mixture was heated to reflux with stirring for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1M hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.30 g of the desired product.

参考例１３−−
３−(２−チエニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１の化合物(０.８８ｇ)及び２−チエニルボロン酸(１.０２ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して３−(２−チエニル)−２−フランカルボン酸エチルを０.９１ｇ得た。この生成物(０.８８ｇ)を用い、参考例１０(3)と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を０.６２ｇ得た。 Reference Example 13-
Preparation of 3- (2-thienyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using the compound of Reference Example 1 (0.88 g) and 2-thienylboronic acid (1.02 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 5 (1) to give 3- (2-thienyl) -2-furancarboxylic acid. 0.91 g of ethyl acid was obtained. Using this product (0.88 g), it was reacted with hydrazine monohydrate in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain 0.62 g of the desired product.

参考例１４−−
３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１の化合物(１.４０ｇ)及びフェニルボロン酸(１.５６ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを１.１２ｇ得た。この生成物(１.１０ｇ)を用い、参考例１０(3)と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を１.２０ｇ得た。
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 6.96 (d, J=1.5Hz,1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.42 (m,3H), 7.73 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.95 (d,J=1.5Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.36 (s,2H), 11.88 (brs, 1H) Reference Example 14-
Production of 3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using the compound of Reference Example 1 (1.40 g) and phenylboronic acid (1.56 g), the same reaction and treatment as in Reference Example 5 (1) was carried out to give 1.12 g of ethyl 3-phenyl-2-furancarboxylate. Obtained. Using this product (1.10 g), it was reacted with hydrazine monohydrate in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain 1.20 g of the desired product.
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.96 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.73 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.36 (s, 2H ), 11.88 (brs, 1H)

参考例１５−−
３−フェノキシブロモベンゼンの製造：
１，３−ジブロモベンゼン(１５.７ｇ)、フェノール(８.０ｇ)、水酸化カリウム(３.８ｇ、乳鉢で粉砕)及び銅粉(０.１ｇ)からなる混合物を２１０℃で１８時間加熱還流した。冷後、反応混合物にトルエンを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、次いで、トルエンを減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン)で精製して目的物を６.１ｇ得た。 Reference Example 15-
Production of 3-phenoxybromobenzene:
A mixture of 1,3-dibromobenzene (15.7 g), phenol (8.0 g), potassium hydroxide (3.8 g, ground in a mortar) and copper powder (0.1 g) was heated to reflux at 210 ° C. for 18 hours. did. After cooling, toluene was added to the reaction mixture, which was washed successively with a 10% aqueous sodium hydroxide solution and water, and then toluene was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane) to obtain 6.1 g of the desired product.

参考例１６−−
３−フェノキシフェニルボロン酸の製造：
参考例１５の化合物(６.０ｇ)の無水ＴＨＦ(４０ｍｌ)溶液にアルゴン気流下、−７８℃でブチルリチウム(１.５６Ｍ ヘキサン溶液；１６ｍｌ)を加え同温度で３０分攪拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピルエステル(４.７ｇ)を加え−７８℃で３０分攪拌後、２５℃まで昇温し更に３０分攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸(３０ｍｌ)を加え、２５℃で３０分攪拌したのち有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して目的物を４.６ｇ得た。 Reference Example 16-
Production of 3-phenoxyphenylboronic acid:
To a solution of the compound of Reference Example 15 (6.0 g) in anhydrous THF (40 ml) was added butyl lithium (1.56 M hexane solution; 16 ml) at −78 ° C. under an argon stream, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Next, boric acid triisopropyl ester (4.7 g) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then heated to 25 ° C and further stirred for 30 minutes. 1M Hydrochloric acid (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 min. The organic layer was separated and washed with saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.6 g of the desired product.

参考例１７−−
３−(３−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸エチルの製造：
アルゴン気流下、参考例１の化合物(１.０ｇ)、参考例１６の化合物(２.０ｇ)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０.５ｇ)及び炭酸セシウム(３.０ｇ)からなる混合物をＴＨＦ(１５ｍｌ)と水(７ｍｌ)の混合溶媒中、１６時間加熱還流した。冷後、反応液に水(３０ｍｌ)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５)で精製して目的物を１.３ｇ得た。 Reference Example 17-
Preparation of ethyl 3- (3-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylate:
Under a stream of argon, a mixture of the compound of Reference Example 1 (1.0 g), the compound of Reference Example 16 (2.0 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.5 g) and cesium carbonate (3.0 g) was added to THF ( 15 ml) and water (7 ml) in a mixed solvent and refluxed for 16 hours. After cooling, water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/15) to obtain 1.3 g of the desired product.

参考例１８−−
３−(３−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１７の化合物(１.３ｇ)のエタノール(２ｍｌ)溶液にヒドラジン一水和物(２.０ｍｌ)を加え５時間加熱還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し減圧で濃縮して目的物を１.４ｇ得た。 Reference Example 18-
Preparation of 3- (3-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
To a solution of the compound of Reference Example 17 (1.3 g) in ethanol (2 ml) was added hydrazine monohydrate (2.0 ml), and the mixture was heated to reflux for 5 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and concentrated under reduced pressure to obtain 1.4 g of the desired product.

参考例１９−−
３−(２−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１５における１，３−ジブロモベンゼンの代わりに１，２−ジブロモベンゼンを用い、参考例１５と同様に反応・処理して２−フェノキシブロモベンゼンを得た。この生成物を用い、参考例１６、１７及び１８と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 19-
Preparation of 3- (2-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
By using 1,2-dibromobenzene in place of 1,3-dibromobenzene in Reference Example 15 and reacting and treating in the same manner as in Reference Example 15, 2-phenoxybromobenzene was obtained. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Examples 16, 17 and 18 to obtain the desired product.

参考例２０〜２１−−
参考例３における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりにベンジルブロミド又はフェネチルブロミドを用い、参考例３と同様に反応・処理して３−(３−ベンジルオキシ又はフェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸エステルを得た。この生成物を用い、参考例１０(3)と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例２０)、
３−(３−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例２１) Reference Examples 20 to 21-
In place of 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride in Reference Example 3, benzyl bromide or phenethyl bromide was used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 3 to give 3- (3-benzyloxy or phenethyloxyphenyl). A 2-furancarboxylic acid ester was obtained. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain the following compound.
3- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 20),
3- (3-Phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 21)

参考例２２−−
３−(２−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１８における参考例１７の化合物の代わりに、参考例５(1)の化合物を用い、参考例１８と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 22-
Preparation of 3- (2-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Instead of the compound of Reference Example 17 in Reference Example 18, the compound of Reference Example 5 (1) was used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 18 to obtain the desired product.

参考例２３−−
３−(２−ビフェニリル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１７における３−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに２−ビフェニリルボロン酸を用い、参考例１７と同様に反応・処理して、３−(２−ビフェニリル)−２−フランカルボン酸エチルを得た。この生成物を用い、参考例１１(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 23-
Preparation of 3- (2-biphenylyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using 2-biphenylylboronic acid instead of 3-phenoxyphenylboronic acid in Reference Example 17 and reacting and treating in the same manner as in Reference Example 17, ethyl 3- (2-biphenylyl) -2-furancarboxylate was obtained. It was. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 11 (2) to obtain the desired product.

参考例２４−−
３−(２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−２−フランカルボン酸エチルの製造：
参考例５の化合物(１.３ｇ)のピリジン(２０ｍｌ)溶液に、アルゴン気流中、氷冷下攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.２ｍｌ)を滴下した後、２５℃で１６時間攪拌した。反応液を水にあけジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して目的物を１.０ｇ得た。 Reference Example 24-
Preparation of ethyl 3- (2-trifluoromethylsulfonyloxy) -2-furancarboxylate:
Trifluoromethanesulfonic anhydride (1.2 ml) was added dropwise to a solution of the compound of Reference Example 5 (1.3 g) in pyridine (20 ml) with stirring under ice cooling in an argon stream, and then at 25 ° C. for 16 hours. Stir. The reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer was washed successively with 1M hydrochloric acid and saturated brine, and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 1.0 g of the desired product.

参考例２５−−
３−(２−ベンジルフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
アルゴン気流下、参考例２４の化合物(１.０ｇ)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０.４ｇ)の無水ＴＨＦ溶液(２０ｍｌ)に、ベンジルジンクブロミド(０.５Ｍ ＴＨＦ溶液；２８ｍｌ)を２５℃で滴下した後、３４時間加熱還流した。反応液を減圧で濃縮し、残渣に５％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して、３−(２−ベンジルフェニル)−２−フランカルボン酸エチルを０.６５ｇ得た。
この生成物を用い、参考例１１(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 25-
Preparation of 3- (2-benzylphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Under an argon stream, benzyl zinc bromide (0.5 M THF solution; 28 ml) was added to an anhydrous THF solution (20 ml) of the compound of Reference Example 24 (1.0 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.4 g) at 25 ° C. After the dropwise addition, the mixture was heated to reflux for 34 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 5% hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 0.65 g of ethyl 3- (2-benzylphenyl) -2-furancarboxylate.
The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 11 (2) to obtain the desired product.

参考例２６−−
３−(２−ヒドロキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４における参考例３の化合物の代わりに参考例５の化合物を用い、参考例１１(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 26-
Production of 3- (2-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
The compound of Reference Example 5 was used in place of the compound of Reference Example 3 in Reference Example 4, and the target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 11 (2).

参考例２７−−
３−(２−シクロヘキシルメチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例６における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりにシクロヘキシルメチルブロミドを用い、参考例６と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 27-
Preparation of 3- (2-cyclohexylmethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using cyclohexylmethyl bromide instead of 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride in Reference Example 6, reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 6 to obtain the desired product.

参考例２８−−
４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)ブロモベンゼンの製造：
４−ブロモフェノール(７.８ｇ)、２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリド(６.３ｇ)及び炭酸カリウム(６.５ｇ)からなる混合物をアセトン(５０ｍｌ)中１６時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、３％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧で留去して目的物を８.７ｇ得た。 Reference Example 28-
Preparation of 4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) bromobenzene:
A mixture of 4-bromophenol (7.8 g), 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride (6.3 g) and potassium carbonate (6.5 g) was heated to reflux in acetone (50 ml) for 16 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with 3% aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 8.7 g of the desired product.

参考例２９−−
４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニルボロン酸の製造：
参考例１６における参考例１５の化合物の代わりに参考例２８の化合物(３.０ｇ)を用い、参考例１６と同様に反応・処理して目的物を１.７ｇ得た。 Reference Example 29-
Preparation of 4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenylboronic acid:
The compound of Reference Example 28 (3.0 g) was used instead of the compound of Reference Example 15 in Reference Example 16, and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 16 to obtain 1.7 g of the desired product.

参考例３０−−
３−［４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチルの製造：
アルゴン気流下、参考例２９の化合物(１.４ｇ)、参考例１の化合物(０.７ｇ)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０.４ｇ)及び炭酸セシウム(１.６ｇ)からなる混合物をＴＨＦ(１０ｍｌ)と水(５ｍｌ)の混合溶媒中、１６時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５)で精製して目的物を１.０ｇ得た。 Reference Example 30-
Preparation of ethyl 3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate:
Under a stream of argon, a mixture of the compound of Reference Example 29 (1.4 g), the compound of Reference Example 1 (0.7 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.4 g) and cesium carbonate (1.6 g) was added to THF ( 10 ml) and water (5 ml) in a mixed solvent and refluxed for 16 hours. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/15) to obtain 1.0 g of the desired product.

参考例３１−−
３−［４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例３０の化合物(１.０ｇ)のエタノール(４０ｍｌ)溶液にヒドラジン一水和物(２.６ｇ)を加え１６時間加熱還流した。反応液を冷却し、析出結晶を濾取、水洗したのち乾燥して目的物を０.９ｇ得た。 Reference Example 31-
Preparation of 3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Hydrazine monohydrate (2.6 g) was added to a solution of the compound of Reference Example 30 (1.0 g) in ethanol (40 ml), and the mixture was heated to reflux for 16 hours. The reaction solution was cooled, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 0.9 g of the desired product.

参考例３２−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチル(１４.００ｇ)及びヒドラジン一水和物(７.３３ｍｌ)からなる混合物にエタノール(５０ｍｌ)を加え、終夜攪拌しながら加熱還流した。反応液を減圧で濃縮しエタノールを加えた後、析出結晶を濾取して目的物を１３.８０ｇ得た。
なお、原料化合物の３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルは、薬学雑誌, 1974, 94, 1312-1321 に記載の方法に従って製造した。 Reference Example 32-
Production of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
Ethanol (50 ml) was added to a mixture consisting of methyl 3,4-diphenyl-2-furancarboxylate (14.00 g) and hydrazine monohydrate (7.33 ml), and the mixture was heated to reflux with stirring overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethanol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 13.80 g of the desired product.
The starting compound, methyl 3,4-diphenyl-2-furancarboxylate, was produced according to the method described in Pharmaceutical Journal, 1974, 94 , 1312-1321.

参考例３３−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチル(１０.００ｇ)と水酸化ナトリウム(１.７３ｇ)をエタノール(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)の混液中、撹拌しながら３時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を５.２０ｇ得た。 Reference Example 33-
Production of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid:
Methyl 3,4-diphenyl-2-furancarboxylate (10.00 g) and sodium hydroxide (1.73 g) were heated to reflux for 3 hours with stirring in a mixture of ethanol (20 ml) and water (20 ml). The solvent was distilled off under reduced pressure, 1M hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 5.20 g of the desired product.

参考例３４〜３５−−
参考例３３における３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルの代わりに対応するメチルエステル化合物(薬学雑誌, 1974, 94, 1312-1321に記載の方法に従って製造)を用い、参考例３３と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ビス(４−メトキシフェニル)−２−フランカルボン酸(参考例３４)、３，４−ビス(４−メチルフェニル)−２−フランカルボン酸(参考例３５) Reference Examples 34 to 35-
Similar to Reference Example 33, using the corresponding methyl ester compound (produced according to the method described in Pharmaceutical Journal, 1974, 94 , 1312-1321) instead of methyl 3,4-diphenyl-2-furancarboxylate in Reference Example 33 The following compounds were obtained by reaction and treatment.
3,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid (Reference Example 34), 3,4-bis (4-methylphenyl) -2-furancarboxylic acid (Reference Example 35)

参考例３６−−
３，４−ビス(４−クロロフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) アセトニトリル(１０ｍｌ)中、４−クロロフェニル酢酸(１.７０ｇ)、４−クロロフェナシルブロミド(２.３３ｇ)及び炭酸カリウム(５.５３ｇ)からなる混合物を２時間攪拌しながら加熱還流した。反応混合物にトルエンと水を加え析出結晶を濾取した後、結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５)で精製して、３，４−ビス(４−クロロフェニル)−２(５Ｈ)−フラノンを１.３７ｇ得た。
(2) 上記フラノン化合物(１.７０ｇ)のジクロロメタン(１０ｍｌ)溶液に−７８℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(１.０Ｍヘキサン溶液；５.４ｍｌ)を滴下した。２５℃に昇温後、濃硫酸(０.１ｍｌ)を加えて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して３，４−ビス(４−クロロフェニル)フランを１.００ｇ得た。
(3) ジイソプロピルアミン(０.５４ｍｌ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液に０℃で、ブチルリチウム(１.６０Ｍヘキサン溶液；２.３７ｍｌ)を滴下した後、−７８℃で、上記フラン化合物(１.００ｇ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液を滴下し、−７８℃で３０分撹拌した。反応液にドライアイスを加え、２５℃まで昇温した後、ジエチルエーテル及び２Ｍ塩酸を加えた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を結晶化して３，４−ビス(４−クロロフェニル)−２−フランカルボン酸を０.８０ｇ得た。
(4) 上記カルボン酸化合物(０.８０ｇ)のメタノール(１０ｍｌ)溶液に、ＷＳＣ(０.６９ｇ)及び４−ジメチルアミノピリジン(０.０３ｇ)を加え、２５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧で留去した後、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０)で精製して、３，４−ビス(４−クロロフェニル)−２−フランカルボン酸メチルを０.６０ｇ得た。
(5) 上記エステル化合物(０.３８ｇ)を参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を０.１５ｇ得た。 Reference Example 36-
Production of 3,4-bis (4-chlorophenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) A mixture of 4-chlorophenylacetic acid (1.70 g), 4-chlorophenacyl bromide (2.33 g) and potassium carbonate (5.53 g) in acetonitrile (10 ml) was heated to reflux with stirring for 2 hours. . Toluene and water were added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/5) to obtain 3,4-bis (4-chlorophenyl). -37 (-2H) -furanone was obtained.
(2) Diisobutylaluminum hydride (1.0 M hexane solution; 5.4 ml) was added dropwise to a solution of the above furanone compound (1.70 g) in dichloromethane (10 ml) at −78 ° C. After raising the temperature to 25 ° C., concentrated sulfuric acid (0.1 ml) was added and stirred for 3 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 1.00 g of 3,4-bis (4-chlorophenyl) furan.
(3) To a solution of diisopropylamine (0.54 ml) in THF (10 ml) at 0 ° C., butyl lithium (1.60 M hexane solution; 2.37 ml) was added dropwise, and at −78 ° C., the above furan compound (1. 00 g) in THF (10 ml) was added dropwise and stirred at −78 ° C. for 30 minutes. Dry ice was added to the reaction solution, the temperature was raised to 25 ° C., and diethyl ether and 2M hydrochloric acid were added. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized to obtain 0.80 g of 3,4-bis (4-chlorophenyl) -2-furancarboxylic acid.
(4) To a solution of the carboxylic acid compound (0.80 g) in methanol (10 ml), WSC (0.69 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.03 g) were added and stirred at 25 ° C. overnight. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/10) to obtain 0.60 g of methyl 3,4-bis (4-chlorophenyl) -2-furancarboxylate.
(5) The ester compound (0.38 g) was reacted with hydrazine monohydrate in the same manner as in Reference Example 31 to obtain 0.15 g of the desired product.

参考例３７〜３８−−
参考例３６(1)における４−クロロフェニル酢酸の代わりに適切なフェニル酢酸誘導体を用い、参考例３６と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ビス(４−フルオロフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例３７)、
３，４−ビス(４−ブロモフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例３８) Reference Examples 37 to 38-
Using the appropriate phenylacetic acid derivative instead of 4-chlorophenylacetic acid in Reference Example 36 (1), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 36 to obtain the following compound.
3,4-bis (4-fluorophenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 37),
3,4-bis (4-bromophenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 38)

参考例３９−−
４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド及び３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
ジイソプロピルアミン(１.５６ｍｌ)のＴＨＦ(６ｍｌ)溶液に０℃で、ブチルリチウム(１.６０Ｍ ヘキサン溶液；７.００ｍｌ)を滴下した後、−７８℃で、３−フェニル−４−ビニルフラン(１.９０ｇ)のＴＨＦ(６ｍｌ)溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液にドライアイスを加え、２５℃まで昇温した後、ジエチルエーテルを加え２Ｍ塩酸で中和した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。
残渣にメタノール(２０ｍｌ)を加えた後、ＷＳＣ(４.８０ｇ)と４−ジメチルアミノピリジン(０.０９ｇ)を加えて２５℃で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、酢酸エチルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０)で精製して、４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸メチルを０.７２ｇ、３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸メチルを０.４０ｇ得た。
次いで、上記４−フェニル化合物(０.７０ｇ)及び上記３−フェニル化合物(０.４０ｇ)をそれぞれ、参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて、４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０.３４ｇ、３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０.２０ｇ得た。
なお、原料化合物の３−フェニル−４−ビニルフランは、Tetrahedron Lett., 2000, 41, 17-20に記載の方法に従って、３−フェニル−２−プロピン−１−オールとビニルマグネシウムクロリドから製造した。 Reference Example 39-
Preparation of 4-phenyl-3-vinyl-2-furancarboxylic acid hydrazide and 3-phenyl-4-vinyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
Butyllithium (1.60 M hexane solution; 7.00 ml) was added dropwise to a solution of diisopropylamine (1.56 ml) in THF (6 ml) at 0 ° C., and then at −78 ° C., 3-phenyl-4-vinylfuran ( 1.90 g) in THF (6 ml) was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Dry ice was added to the reaction solution, the temperature was raised to 25 ° C., diethyl ether was added and neutralized with 2M hydrochloric acid. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure.
Methanol (20 ml) was added to the residue, WSC (4.80 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.09 g) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 0.5 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and water were added, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/30), 0.72 g of methyl 4-phenyl-3-vinyl-2-furancarboxylate, 3-phenyl-4-vinyl. 0.40 g of methyl 2-furancarboxylate was obtained.
Subsequently, the 4-phenyl compound (0.70 g) and the 3-phenyl compound (0.40 g) were reacted with hydrazine monohydrate in the same manner as in Reference Example 31, respectively, to give 4-phenyl-3-vinyl. 0.24 g of 2-furancarboxylic acid hydrazide and 0.20 g of 3-phenyl-4-vinyl-2-furancarboxylic acid hydrazide were obtained.
The starting compound 3-phenyl-4-vinylfuran was produced from 3-phenyl-2-propyn-1-ol and vinylmagnesium chloride according to the method described in Tetrahedron Lett., 2000, 41 , 17-20. .

参考例４０−−
３−エチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸メチル(０.２０ｇ)のエタノール(１０ｍｌ)溶液に１０％パラジウム炭素を加え、２５℃で３時間撹拌しながら水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮して３−エチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを０.２０ｇ得た。生成物を参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を０.１２ｇ得た。 Reference Example 40-
Preparation of 3-ethyl-4-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
To a solution of methyl 4-phenyl-3-vinyl-2-furancarboxylate (0.20 g) in ethanol (10 ml) was added 10% palladium carbon, and hydrogenated with stirring at 25 ° C. for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.20 g of methyl 3-ethyl-4-phenyl-2-furancarboxylate. The product was reacted with hydrazine monohydrate in the same manner as in Reference Example 31 to obtain 0.12 g of the desired product.

参考例４１−−
４−エチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４０における４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸メチルの代わりに３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸メチルを用い、参考例４０と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 41-
Preparation of 4-ethyl-3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
Instead of methyl 4-phenyl-3-vinyl-2-furancarboxylate in Reference Example 40, methyl 3-phenyl-4-vinyl-2-furancarboxylate was used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 40. I got a thing.

参考例４２−−
３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド及び４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−４−フェニルフラン(１５.４０ｇ)及びテトラメチレンジアミン(９.６９ｍｌ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液に−７８℃で、ブチルリチウム(１.６０Ｍヘキサン溶液；４０.００ｍｌ)を滴下した後、０.５時間撹拌した。反応液にドライアイスを加え、２５℃まで昇温した後、ジエチルエーテルを加え２Ｍ塩酸で中和した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。
残渣にメタノール(２０ｍｌ)を加えた後、ＷＳＣ(１２.２６ｇ)と４−ジメチルアミノピリジン(０.２３ｇ)を加えて２５℃で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、ジエチルエーテルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→３％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して、３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを２.２０ｇ、４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを１.７４ｇ得た。
次いで、上記４−フェニル化合物(０.１６ｇ)及び上記３−フェニル化合物(０.１７ｇ)をそれぞれ、参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて、３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０.１６ｇ、４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０.１７ｇ得た。
なお、原料化合物の３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−４−フェニルフランは、Tetrahedron Lett., 1991, 32,5881-5884、J. Org. Chem., 1997, 62, 8741-8749に記載の方法に従って製造した。 Reference Example 42-
Preparation of 3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide and 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
A solution of 3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-phenylfuran (15.40 g) and tetramethylenediamine (9.69 ml) in THF (10 ml) at −78 ° C. and butyl lithium (1.60 M hexane solution) 40.00 ml) was added dropwise, followed by stirring for 0.5 hour. Dry ice was added to the reaction solution, the temperature was raised to 25 ° C., diethyl ether was added and neutralized with 2M hydrochloric acid. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure.
Methanol (20 ml) was added to the residue, WSC (12.26 g) and 4-dimethylaminopyridine (0.23 g) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 0.5 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure, diethyl ether and water were added, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 3% ethyl acetate / hexane gradient) to give methyl 3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-phenyl-2-furancarboxylate. 2.20 g, 1.74 g of methyl 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylate were obtained.
Subsequently, the 4-phenyl compound (0.16 g) and the 3-phenyl compound (0.17 g) were reacted with hydrazine monohydrate in the same manner as in Reference Example 31, respectively, to give 3- (tert-butyldimethyl). 0.16 g of silyloxymethyl) -4-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide and 0.17 g of 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide were obtained.
The starting compound 3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-phenylfuran is described in Tetrahedron Lett., 1991, 32 , 5881-5884, J. Org. Chem., 1997, 62 , 8741-8749. Prepared according to the method described.

参考例４３−−
４−ヒドロキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルの製造：
４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチル(２.２０ｇ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(１ＭＴＨＦ溶液；７.６２ｍｌ)を２５℃で加え、０.５時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→３０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物を１.００ｇ得た。 Reference Example 43-
Preparation of methyl 4-hydroxymethyl-3-phenyl-2-furancarboxylate:
To a solution of methyl 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylate (2.20 g) in THF (10 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (1M THF solution; 7.62 ml) at 25 ° C. And stirred for 0.5 hour. Chloroform and water were added to the reaction solution, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 30% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 1.00 g of the desired product.

参考例４４−−
３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニルオキシメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４３の化合物(０.３５ｇ)のジクロロメタン(１０ｍｌ)溶液にフェニルイソシアナート(０.２１ｍｌ)及びエチルジイソプロピルアミン(０.３３ｍｌ)を加え、攪拌しながら６時間加熱還流した。析出結晶を濾取して３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニルオキシメチル−２−フランカルボン酸メチルを得た。
この生成物をエタノール(５ｍｌ)に溶解し、ヒドラジン一水和物(１.００ｍｌ)を加え７０℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。 Reference Example 44-
Preparation of 3-phenyl-4-phenylaminocarbonyloxymethyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
To a solution of the compound of Reference Example 43 (0.35 g) in dichloromethane (10 ml) were added phenyl isocyanate (0.21 ml) and ethyldiisopropylamine (0.33 ml), and the mixture was heated to reflux for 6 hours with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain methyl 3-phenyl-4-phenylaminocarbonyloxymethyl-2-furancarboxylate.
This product was dissolved in ethanol (5 ml), hydrazine monohydrate (1.00 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 4 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product.

参考例４５〜４６−−
適切な３−又は４−ヒドロキシメチル−２−フランカルボン酸メチル誘導体とシアナート化合物を用い、参考例４４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−フェネチルアミノカルボニルオキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例４５)、
４−フェニル−３−フェニルアミノカルボニルオキシメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例４６) Reference Examples 45 to 46-
Using the appropriate methyl 3- or 4-hydroxymethyl-2-furancarboxylate and cyanate compound, the following compounds were obtained by reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 44.
4-phenethylaminocarbonyloxymethyl-3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 45),
4-Phenyl-3-phenylaminocarbonyloxymethyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 46)

参考例４７−−
４−ベンジルオキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４３の化合物(０.３５ｇ)のＤＭＦ(１０ｍｌ)溶液に２５℃で水素化ナトリウム(６０％；０.０８０ｇ)を加え０.５時間撹拌した後、ベンジルブロミド(０.２２ｍｌ)を加え４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノール(５ｍｌ)に溶解し、ヒドラジン一水和物(１.００ｍｌ)を加え７０℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去して目的物を０.１５ｇ得た。 Reference Example 47-
Preparation of 4-benzyloxymethyl-3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
Sodium hydride (60%; 0.080 g) was added to a solution of the compound of Reference Example 43 (0.35 g) in DMF (10 ml) at 25 ° C., and the mixture was stirred for 0.5 hours, and then benzyl bromide (0.22 ml) was added. Stir for 4 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, the organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (5 ml), hydrazine monohydrate (1.00 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 4 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.15 g of the desired product.

参考例４８−−
３−フェニル−４−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例４３の化合物(０.３３ｇ)のクロロホルム(１０ｍｌ)溶液に二酸化マンガン(０.２５ｇ)を加え、２５℃で終夜撹拌した後、二酸化マンガンを濾去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して、４−ホルミル−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを０.２２ｇ得た。
(2) 上記４−ホルミル化合物(０.２５ｇ)のメタノール(１０ｍｌ)溶液にピペリジン(０.０８４ｇ)を加え、２５℃で０.５時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(０.０８２ｇ)を加え５時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して３−フェニル−４−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸メチルを０.１８得た。
(3) 上記４−ピペリジノメチル化合物(０.１８ｇ)を用い、ヒドラジン一水和物(１.００ｍｌ)を加え７０℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去して目的物を０.１８ｇ得た。 Reference Example 48-
Preparation of 3-phenyl-4-piperidinomethyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Manganese dioxide (0.25 g) was added to a chloroform (10 ml) solution of the compound of Reference Example 43 (0.33 g) and stirred at 25 ° C. overnight, and then manganese dioxide was filtered off. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 0.22 g of methyl 4-formyl-3-phenyl-2-furancarboxylate.
(2) Piperidine (0.084 g) was added to a methanol (10 ml) solution of the above 4-formyl compound (0.25 g), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 0.5 hour, and then sodium borohydride (0.082 g) was added. The mixture was further stirred for 5 hours. Chloroform and water were added to the reaction solution, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.18 methyl 3-phenyl-4-piperidinomethyl-2-furancarboxylate.
(3) Using the above 4-piperidinomethyl compound (0.18 g), hydrazine monohydrate (1.00 ml) was added and stirred at 70 ° C. for 4 hours. 18g was obtained.

参考例４９−−
４−フェニル−３−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４３における４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルの代わりに３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを用い、参考例４３と同様に反応・処理して、３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを得た。この生成物を用い、参考例４８と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 49-
Preparation of 4-phenyl-3-piperidinomethyl-2-furancarboxylic acid hydrazide:
Instead of methyl 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylate in Reference Example 43, 3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-phenyl-2-furancarboxylic acid Using methyl, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 43 to obtain methyl 3-hydroxymethyl-4-phenyl-2-furancarboxylate. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 48 to obtain the desired product.

参考例５０−−
３−フェニル−４−(４−フェニル−１−ブテニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３−フェニルプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド(０.５２ｇ)のトルエン(１０ｍｌ)溶液に０℃で、ヘキサメチルジシラザン カリウム塩(０.５Ｍトルエン溶液；２.３ｍｌ)を加え１時間撹拌した後、４−ホルミル−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチル(０.２２ｇ)を加え、撹拌しながら４時間加熱還流した。反応液に水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０)で精製して、３−フェニル−４−(４−フェニル−１−ブテニル)−２−フランカルボン酸メチルを得た。この生成物を参考例１０(3)と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を得た。 Reference Example 50-
Preparation of 3-phenyl-4- (4-phenyl-1-butenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
To a solution of 3-phenylpropyltriphenylphosphonium bromide (0.52 g) in toluene (10 ml) at 0 ° C., hexamethyldisilazane potassium salt (0.5 M toluene solution; 2.3 ml) was added and stirred for 1 hour. Methyl formyl-3-phenyl-2-furancarboxylate (0.22 g) was added, and the mixture was heated to reflux with stirring for 4 hours. Water was added to the reaction solution, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/10) to obtain methyl 3-phenyl-4- (4-phenyl-1-butenyl) -2-furancarboxylate. This product was reacted with hydrazine monohydrate in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain the desired product.

参考例５１−−
３−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３−フランカルボン酸エチル(７.０ｇ)とヒドラジン一水和物(４.８ｍｌ)をエタノール(１０ｍｌ)中、６時間撹拌しながら加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、析出結晶をエタノールから再結晶して目的物を３.２ｇ得た。 Reference Example 51-
Production of 3-furancarboxylic acid hydrazide:
Ethyl 3-furancarboxylate (7.0 g) and hydrazine monohydrate (4.8 ml) were heated to reflux with stirring in ethanol (10 ml) for 6 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the precipitated crystals were recrystallized from ethanol to obtain 3.2 g of the desired product.

参考例５２−−
５−ブロモ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
(1) ３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチル(１.００ｇ)のジクロロメタン(１０ｍｌ)溶液に０℃で臭素(０.１８ｍｌ)を加え同温度で４時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧留去して５−ブロモ−３,４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルを１.２８ｇ得た。
(2) 上記５−ブロモ化合物(０.７１ｇ)のエタノール(５ｍｌ)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２.００ｍｌ)を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を０.６９ｇ得た。 Reference Example 52-
Production of 5-bromo-3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid:
(1) Bromine (0.18 ml) was added to a solution of methyl 3,4-diphenyl-2-furancarboxylate (1.00 g) in dichloromethane (10 ml) at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.28 g of methyl 5-bromo-3,4-diphenyl-2-furancarboxylate.
(2) To a solution of the 5-bromo compound (0.71 g) in ethanol (5 ml) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (2.00 ml), and the mixture was heated to reflux with stirring for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1M hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.69 g of the desired product.

参考例５３−−
５−メトキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
参考例５２(1)の化合物(２.２３ｇ)のメタノール(５ｍｌ)溶液にヨウ化銅(０.２３ｇ)とナトリウムメトキシド(２８％メタノール溶液；２.４６ｍｌ)を加え、終夜撹拌しながら加熱還流した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムで希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して、５−メトキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルを１.４０ｇ得た。
この生成物(０.９２ｇ)を用い、参考例５２(2)と同様に反応・処理して目的物を０.９０ｇ得た。 Reference Example 53-
Production of 5-methoxy-3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid:
To a solution of the compound of Reference Example 52 (1) (2.23 g) in methanol (5 ml), copper iodide (0.23 g) and sodium methoxide (28% methanol solution; 2.46 ml) were added and heated with stirring overnight. Refluxed. The solid was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with chloroform and washed with water. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 1.40 g of methyl 5-methoxy-3,4-diphenyl-2-furancarboxylate.
Using this product (0.92 g), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 52 (2) to obtain 0.90 g of the desired product.

参考例５４−−
３，４，５−トリフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
参考例５２(1)の化合物(１.４０ｇ)及びフェニルボロン酸(２.１７ｇ)を用い、参考例２と同様に反応・処理して３，４，５−トリフェニル−２−フランカルボン酸メチルを０.９２ｇ得た。
この生成物(０.７０ｇ)を用い、参考例５２(2)と同様に反応・処理して目的物を０.６４ｇ得た。 Reference Example 54-
Production of 3,4,5-triphenyl-2-furancarboxylic acid:
Using the compound of Reference Example 52 (1) (1.40 g) and phenylboronic acid (2.17 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 3,4,5-triphenyl-2-furancarboxylic acid. 0.92 g of methyl was obtained.
Using this product (0.70 g), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 52 (2) to obtain 0.64 g of the desired product.

参考例５５−−
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸の製造：
３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル(３.６０ｇ)のジクロロメタン(４０ｍｌ)溶液に臭素(１.２９ｍｌ)を０℃で加えた後、２５℃で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧留去して５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを３.５０ｇ得た。
この生成物(０.２０ｇ)を用い、参考例５２(2)と同様に反応・処理して目的物を０.１５ｇ得た。 Reference Example 55-
Preparation of 5-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylic acid:
Bromine (1.29 ml) was added to a solution of ethyl 3-phenyl-2-furancarboxylate (3.60 g) in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with chloroform and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 20% aqueous sodium thiosulfate solution, and saturated brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.50 g of ethyl 5-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylate.
Using this product (0.20 g), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 52 (2) to obtain 0.15 g of the desired product.

参考例５６−−
３，５−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル(１.１８ｇ)及びフェニルボロン酸(０.９８ｇ)を用い、参考例２と同様に反応・処理して３，５−ジフェニル−２−フランカルボン酸エチルを１.２１ｇ得た。
この生成物(０.８８ｇ)を用い、参考例５２(2)と同様に反応・処理して目的物を０.７０ｇ得た。 Reference Example 56-
Production of 3,5-diphenyl-2-furancarboxylic acid:
Ethyl 5-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylate (1.18 g) and phenylboronic acid (0.98 g) were reacted and treated in the same manner as in Reference Example 2 to give 3,5-diphenyl-2- 1.21 g of ethyl furancarboxylate was obtained.
Using this product (0.88 g), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 52 (2) to obtain 0.70 g of the desired product.

参考例５７−−
４−ブロモ−２−フランカルボン酸tert−ブチルエステルの製造：
(1) ４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸(２０.００ｇ)、ＤＭＦジ−tert−ブチルアセタール(７１.０８ｍｌ)及びトルエン(１００ｍｌ)からなる混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応液をトルエンで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸tert−ブチルエステルを２０.１０ｇ得た。
(2) 上記tert−ブチルエステル化合物(１０.００ｇ)のジエチルエーテル(１００ｍｌ)溶液に−７８℃でtert−ブチルリチウム(１.５１Ｍペンタン溶液；３０.４８ｍｌ)を滴下した。−７８℃で反応終了を確認した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(２００ｍｌ)中にあけた。ジエチルエーテル(１００ｍｌ)で希釈し、２Ｍ塩酸を加えた後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→１０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物を１.８１ｇ得た。 Reference Example 57-
Preparation of 4-bromo-2-furancarboxylic acid tert-butyl ester:
(1) A mixture composed of 4,5-dibromo-2-furancarboxylic acid (20.00 g), DMF di-tert-butylacetal (71.08 ml) and toluene (100 ml) was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was diluted with toluene and washed with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and then the organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 20.10 g of 4,5-dibromo-2-furancarboxylic acid tert-butyl ester.
(2) To a solution of the above tert-butyl ester compound (10.00 g) in diethyl ether (100 ml) was added dropwise tert-butyl lithium (1.51 M pentane solution; 30.48 ml) at -78 ° C. After confirming the completion of the reaction at −78 ° C., the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution (200 ml). After diluting with diethyl ether (100 ml) and adding 2M hydrochloric acid, the organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 10% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 1.81 g of the desired product.

参考例５８〜６１−−
参考例５７の化合物及び適切なフェニルボロン酸を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して４−フェニル−２−フランカルボン酸tert−ブチルエステル誘導体を得た。次いで、この生成物を用い、参考例１０(3)と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例５８)、
４−(２−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例５９)、
４−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例６０)、
４−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例６１) Reference Examples 58 to 61-
Using the compound of Reference Example 57 and appropriate phenylboronic acid, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 5 (1) to obtain 4-phenyl-2-furancarboxylic acid tert-butyl ester derivative. The product was then reacted and treated in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain the following compound.
4-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 58),
4- (2-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 59),
4- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 60),
4- (4-Benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Reference Example 61)

参考例６２−−
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸の製造：
３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル(７０ｇ)と塩酸ピリジン(１２８.３ｇ)からなる混合物を１８０℃の油浴中で１時間撹拌した。反応混合物に氷水(１Ｌ)を加え析出結晶を濾取した後、酢酸エチルから再結晶して目的物を４８.１ｇ得た。 Reference Example 62-
Production of 3-cyano-4-hydroxybenzoic acid:
A mixture of methyl 3-cyano-4-methoxybenzoate (70 g) and pyridine hydrochloride (128.3 g) was stirred in an oil bath at 180 ° C. for 1 hour. Ice water (1 L) was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to obtain 48.1 g of the desired product.

参考例６３−−
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造：
参考例６２の化合物(４８.１ｇ)とペンタフルオロフェノール(５８.９ｇ)のＴＨＦ(５００ｍｌ)溶液に０℃で、ＷＳＣ(７５.２ｇ)を加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／１０)で精製した後、酢酸エチルから再結晶して目的物を３２.５ｇ得た。
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 7.23 (d, 8.8Hz, 1H),8.37 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 12.61 (s, 1H) Reference Example 63-
Preparation of 3-cyano-4-hydroxybenzoic acid pentafluorophenyl ester:
To a solution of the compound of Reference Example 62 (48.1 g) and pentafluorophenol (58.9 g) in THF (500 ml) was added WSC (75.2 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/10) and then recrystallized from ethyl acetate to obtain 32.5 g of the desired product.
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 7.23 (d, 8.8Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0Hz, 1H), 12.61 ( s, 1H)

参考例６４−−
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造：
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸(７.３ｇ)とペンタフルオロフェノール(７.４ｇ)のＴＨＦ(１００ｍｌ)溶液に０℃で、ＷＳＣ(７.９ｇ)を加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液に水(５０ｍｌ)を加え溶媒を減圧で留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４)で精製して目的物を７.９ｇ得た。
^１H-NMR (CDCl3,δ): 7.35 (d, 8.8Hz, 1H),8.37 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.2Hz, 1H), 11.06 (brs, 1H) Reference Example 64-
Preparation of 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid pentafluorophenyl ester:
To a solution of 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid (7.3 g) and pentafluorophenol (7.4 g) in THF (100 ml) was added WSC (7.9 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. overnight. Water (50 ml) was added to the reaction solution and the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to obtain 7.9 g of the desired product.
¹ H-NMR (CDCl3, δ): 7.35 (d, 8.8Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.2, 8.8Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.2Hz, 1H), 11.06 (brs, 1H)

参考例６５−−
３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例１における３−ブロモ−2−フランカルボン酸及びエタノールの代わりに、３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メトキシ安息香酸(５.００ｇ)及びメタノール(０.７６ｍｌ)を用い、参考例１と同様に反応・処理して３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メトキシ安息香酸メチルを５.５１ｇ得た。
(2) 上記メチルエステル化合物(５.２６ｇ)とヒドラジン一水和物(４.５３ｍｌ)をエタノール(１０ｍｌ)中、撹拌しながら４時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、析出結晶を濾取して目的物を４.５０ｇ得た。 Reference Example 65-
Preparation of 3- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methoxybenzoic acid hydrazide:
(1) Instead of 3-bromo-2-furancarboxylic acid and ethanol in Reference Example 1, 3- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methoxybenzoic acid (5.00 g) and methanol (0.76 ml) were used. Using and reacting in the same manner as in Reference Example 1, 5.51 g of methyl 3- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methoxybenzoate was obtained.
(2) The methyl ester compound (5.26 g) and hydrazine monohydrate (4.53 ml) were heated to reflux in ethanol (10 ml) for 4 hours with stirring. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4.50 g of the desired product.

参考例６６−−
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸の製造：
(1) ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル(５.００ｇ)のアセトン(５０ｍｌ)溶液に、ベンジルブロミド(３.５９ｍｌ)と炭酸カリウム(５.６９ｇ)を加え４時間加熱還流した。固体を濾去し、濾液を減圧で濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸メチルを７.４７ｇ得た。
(2) 上記４−ベンジルオキシ化合物(７.４７ｇ)のエタノール(１５ｍｌ)溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１３.７２ｍｌ)を加え２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、２Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を７.００ｇ得た。 Reference Example 66-
Preparation of 4-benzyloxy-3-methoxybenzoic acid:
(1) Benzyl bromide (3.59 ml) and potassium carbonate (5.69 g) were added to a solution of methyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate (5.00 g) in acetone (50 ml), and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The solid was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7.47 g of methyl 4-benzyloxy-3-methoxybenzoate.
(2) To a solution of the 4-benzyloxy compound (7.47 g) in ethanol (15 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (13.72 ml) was added and heated to reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 2M hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.00 g of the desired product.

参考例６７−−
４−メトキシ−３−(Ｎ−メチルスルファモイル)安息香酸の製造：
(1) クロロスルホン酸(２０.００ｍｌ)に４−メトキシ安息香酸(４.５６ｇ)を２５℃で加えた後、３時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加え、析出結晶を濾取して３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸を３.３９ｇ得た。
(2) ４０％メチルアミン水溶液(１０.００ｍｌ)に２５℃で上記３−クロロスルホニル化合物(１.００ｇ)を加え、終夜撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸を加えた後、析出結晶を濾取して目的物を０.９２ｇ得た。 Reference Example 67-
Preparation of 4-methoxy-3- (N-methylsulfamoyl) benzoic acid:
(1) 4-Methoxybenzoic acid (4.56 g) was added to chlorosulfonic acid (20.00 ml) at 25 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3.39 g of 3-chlorosulfonyl-4-methoxybenzoic acid.
(2) The above 3-chlorosulfonyl compound (1.00 g) was added to a 40% aqueous methylamine solution (10.00 ml) at 25 ° C. and stirred overnight. 2M Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.92 g of the desired product.

参考例６８−−
４−メトキシ−３−フェニル安息香酸の製造：
(1) 参考例１における３−ブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸(４.６２ｇ)を用い、参考例１と同様に反応させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０)で精製して３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸エチルを４.６５ｇ得た。
(2) 上記エチルエステル化合物(２.５９ｇ)とフェニルボロン酸(２.４４ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して４−メトキシ−３−フェニル安息香酸エチルを２.５１ｇ得た。
(3) 上記３−フェニル化合物(２.３１ｇ)のエタノール(１０ｍｌ)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１０.８０ｍｌ)を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を１.９３ｇ得た。 Reference Example 68-
Preparation of 4-methoxy-3-phenylbenzoic acid:
(1) Instead of 3-bromo-2-furancarboxylic acid in Reference Example 1, 3-bromo-4-methoxybenzoic acid (4.62 g) was used and reacted in the same manner as in Reference Example 1. The crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/10) to obtain 4.65 g of ethyl 3-bromo-4-methoxybenzoate.
(2) Using the ethyl ester compound (2.59 g) and phenylboronic acid (2.44 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 5 (1) to give ethyl 4-methoxy-3-phenylbenzoate. Obtained .51 g.
(3) To a solution of the 3-phenyl compound (2.31 g) in ethanol (10 ml) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (10.80 ml), and the mixture was heated to reflux with stirring for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 1M hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.93 g of the desired product.

参考例６９−−
４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド及び３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) ３，４−ジブロモ−２−フランカルボン酸エチル(２.００ｇ)及び３−ベンジルオキシフェニルボロン酸(１.８０ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して、３−(３−ベンジルオキシフェニル)−４−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル及び４−(３−ベンジルオキシフェニル)−３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を１.７０ｇ、並びに３，４−ビス(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸エチルを０.２６ｇ得た。
(2) ３−(３−ベンジルオキシフェニル)−４−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルと４−(３−ベンジルオキシフェニル)−３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルからなる上記混合物(０.８０ｇ)とフェニルボロン酸(０.３７ｇ)を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して、３−(３−ベンジルオキシフェニル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−(３−ベンジルオキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を０.６５ｇ得た。
(3) ３−(３−ベンジルオキシフェニル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−(３−ベンジルオキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる上記混合物(０.６５ｇ)を用い、参考例４０と同様に反応・処理して３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−(３−ヒドロキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を０.５０ｇ得た。
(4) ３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−(３−ヒドロキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる上記混合物(０.５０ｇ)を用い、参考例３と同様に反応・処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０)で精製して、４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを０.２３ｇ、３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを０.０９ｇ得た。
(5) このようにして得た４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチル(０.２３ｇ)及び３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチル(０.０９ｇ)を用い、それぞれを参考例１１(2)と同様に反応・処理して、４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０.２１ｇ、３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０.０８ｇ得た。 Reference Example 69-
4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide and 3-phenyl-4- [3- (2,3,5,6 -Tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 5 (1) using ethyl 3,4-dibromo-2-furancarboxylate (2.00 g) and 3-benzyloxyphenylboronic acid (1.80 g). The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to give ethyl 3- (3-benzyloxyphenyl) -4-bromo-2-furancarboxylate and 4- (3- 1.70 g of a mixture composed of ethyl benzyloxyphenyl) -3-bromo-2-furancarboxylate and 0.26 g of ethyl 3,4-bis (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylate were obtained.
(2) The above mixture consisting of ethyl 3- (3-benzyloxyphenyl) -4-bromo-2-furancarboxylate and ethyl 4- (3-benzyloxyphenyl) -3-bromo-2-furancarboxylate (0 .80 g) and phenylboronic acid (0.37 g) were used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 5 (1). The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to give ethyl 3- (3-benzyloxyphenyl) -4-phenyl-2-furancarboxylate and 4- (3- 0.65 g of a mixture consisting of ethyl (benzyloxyphenyl) -3-phenyl-2-furancarboxylate was obtained.
(3) The above mixture comprising ethyl 3- (3-benzyloxyphenyl) -4-phenyl-2-furancarboxylate and ethyl 4- (3-benzyloxyphenyl) -3-phenyl-2-furancarboxylate (0 .65 g) and the same reaction and treatment as in Reference Example 40 to obtain ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) -4-phenyl-2-furancarboxylate and 4- (3-hydroxyphenyl) -3-phenyl- 0.50 g of a mixture consisting of ethyl 2-furancarboxylate was obtained.
(4) The above mixture consisting of ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) -4-phenyl-2-furancarboxylate and ethyl 4- (3-hydroxyphenyl) -3-phenyl-2-furancarboxylate (0.50 g ) And the same reaction and treatment as in Reference Example 3. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to give 4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl]- 0.23 g of ethyl 2-furancarboxylate and 0.09 g of ethyl 3-phenyl-4- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate were obtained.
(5) Ethyl 4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate (0.23 g) and 3-phenyl thus obtained Using ethyl-4- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate (0.09 g), each was reacted in the same manner as in Reference Example 11 (2). To give 0.21 g of 4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide, 3-phenyl-4- [3- 0.08 g of (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide was obtained.

参考例７０−−
３−［３−(４−ピリジルメチルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例３における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりに４−ピリジルメチルブロミドを用い、参考例３と同様に反応・処理して３−［３−(４−ピリジルメチルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸４−ピリジルメチルエステルを得た。この生成物を用い、参考例１１(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 70-
Preparation of 3- [3- (4-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using 4-pyridylmethyl bromide in place of 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride in Reference Example 3, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 3 to give 3- [3- (4-pyridylmethyloxy) Phenyl] -2-furancarboxylic acid 4-pyridylmethyl ester was obtained. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 11 (2) to obtain the desired product.

参考例７１−−
３−(３−アセチルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例５(1)における２−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに３−アミノフェニルボロン酸を用い、参考例５(1)と同様に反応・処理して３−(３−アミノフェニル)−２−フランカルボン酸エチルを得た。
(2) 上記３−(３−アミノフェニル)化合物(０.６０ｇ)及びピリジン(４ｍｌ)からなる混合物に０℃で、無水酢酸(０.４０ｇ)を加えた後、２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷１Ｍ塩酸中に加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して３−(３−アセチルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸エチル０.６５ｇを得た。
(3) 上記３−(３−アセチルアミノフェニル)化合物(０.３６ｇ)のエタノール(２ｍｌ)溶液にヒドラジン一水和物(１.００ｇ)を加え３時間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチル(５０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)を加え、有機層を分取し、減圧濃縮して目的物を０.２８ｇ得た。 Reference Example 71-
Preparation of 3- (3-acetylaminophenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Using 3-aminophenylboronic acid in place of 2-benzyloxyphenylboronic acid in Reference Example 5 (1), reacting and treating in the same manner as in Reference Example 5 (1), 3- (3-aminophenyl ) -2-furancarboxylic acid ethyl ester was obtained.
(2) Acetic anhydride (0.40 g) was added to a mixture consisting of the 3- (3-aminophenyl) compound (0.60 g) and pyridine (4 ml) at 0 ° C., followed by stirring at 25 ° C. for 3 hours. . The reaction was added to cold 1M hydrochloric acid and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.65 g of ethyl 3- (3-acetylaminophenyl) -2-furancarboxylate.
(3) Hydrazine monohydrate (1.00 g) was added to a solution of the above 3- (3-acetylaminophenyl) compound (0.36 g) in ethanol (2 ml) and heated to reflux for 3 hours. After cooling, ethyl acetate (50 ml) and water (10 ml) were added to the reaction solution, and the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure to obtain 0.28 g of the desired product.

参考例７２−−
３−(３−ベンゾイルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例７１(2) における無水酢酸の代わりにベンゾイルクロリドを用い、参考例７１(2)と同様に反応・処理して３−(３−ベンゾイルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸エチル０.２０ｇを得た。
(2) 上記３−(３−ベンゾイルアミノフェニル)化合物(０.２０ｇ)を用い、参考例７１(3)と同様に反応・処理して目的物を０.２０ｇ得た。 Reference Example 72-
Preparation of 3- (3-benzoylaminophenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Ethyl 3- (3-benzoylaminophenyl) -2-furancarboxylate using benzoyl chloride instead of acetic anhydride in Reference Example 71 (2) and reacting and treating in the same manner as Reference Example 71 (2) 0.20 g was obtained.
(2) The 3- (3-benzoylaminophenyl) compound (0.20 g) was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 71 (3) to obtain 0.20 g of the desired product.

参考例７３−−
３−［３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例７１(２) の化合物(０.３０ｇ)のＤＭＦ(１５ｍｌ)溶液に０℃で、水素化ナトリウム(６０％、０.０５３ｇ)を加え３０分攪拌した。次いで、ベンジルブロミド(０.２３ｇ)を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を水中に加え酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２)で精製して、３−［３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
この生成物を用い、参考例７１(3)と同様に反応・処理して目的物を０.３５ｇ得た。 Reference Example 73-
Preparation of 3- [3- (N-acetyl-N-benzylamino) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
To a solution of the compound of Reference Example 71 (2) (0.30 g) in DMF (15 ml) at 0 ° C., sodium hydride (60%, 0.053 g) was added and stirred for 30 minutes. Then, benzyl bromide (0.23 g) was added and stirred at 25 ° C. overnight. The reaction solution was added to water and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/2) to give ethyl 3- [3- (N-acetyl-N-benzylamino) phenyl] -2-furancarboxylate. It was.
Using this product, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 71 (3) to obtain 0.35 g of the desired product.

参考例７４−−
３−(３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例７１(1) の化合物(０.５０ｇ)のピリジン(１５ｍｌ)溶液に０℃で、ベンジルクロロホルメート(０.４１ｇ)を加え２５℃で３時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸中に加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４)で精製して、３−(３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸エチルを０.５８ｇ得た。
(2) 上記３−(３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)化合物(０.５８ｇ)を用い、参考例７１(3)と同様に反応・処理して目的物を０.４５ｇ得た。 Reference Example 74-
Preparation of 3- (3-benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Benzyl chloroformate (0.41 g) was added to a solution of the compound of Reference Example 71 (1) (0.50 g) in pyridine (15 ml) at 0 ° C. and stirred at 25 ° C. for 3 hours. The reaction solution was added to 1M hydrochloric acid, diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/4) to obtain 0.58 g of ethyl 3- (3-benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-furancarboxylate.
(2) The 3- (3-benzyloxycarbonylaminophenyl) compound (0.58 g) was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 71 (3) to obtain 0.45 g of the desired product.

参考例７５−−
３，４−ビス(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例６９(1)で得られた３，４−ビス(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸エチル(０.２５ｇ)を用い、参考例１１(2)と同様に反応・処理して目的物を０.１７ｇ得た。 Reference Example 75-
Preparation of 3,4-bis (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using ethyl 3,4-bis (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylate (0.25 g) obtained in Reference Example 69 (1), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 11 (2). As a result, 0.17 g of the desired product was obtained.

参考例７６−−
３，４−ビス［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２８における４−ブロモフェノールの代わりに３−ブロモフェノールを用い、参考例２８と同様に反応・処理して３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)ブロモベンゼンを得た。この生成物を用い、参考例６９(1)と同様に反応・処理して、３，４−ビス［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。この生成物を用い、参考例１１(2)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 76-
Preparation of 3,4-bis [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using 3-bromophenol instead of 4-bromophenol in Reference Example 28, the reaction and treatment were performed in the same manner as in Reference Example 28 to obtain 3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) bromobenzene. . This product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 69 (1) to give 3,4-bis [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid. Ethyl acid was obtained. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 11 (2) to obtain the desired product.

参考例７７−−
３−［３−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例５における２−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに３−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用い、参考例５と同様に反応・処理して３−(３−ヒドロキシフェニル)−２−フランカルボン酸エチルを得た。
(2) 参考例６における参考例５の化合物及び２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりに、上記生成物及びブロモアセトフェノンを用い、参考例６と同様に反応・処理して、３−［３−(２−オキソ−２−フェニルエトキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
(3) 上記３−［３−(２−オキソ−２−フェニルエトキシ)フェニル化合物(０.２０ｇ)とメタノール(２０ｍｌ)の混合物に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム(０.０２５ｇ)を加え１時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣に１Ｍ塩酸と酢酸エチルを加えた。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して、３−［３−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを０.１７ｇ得た。
(4) 上記３−［３−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ)フェニル化合物(０.１７ｇ)のエタノール(５ｍｌ)溶液にヒドラジン一水和物(０.９７ｍｌ)を加え３時間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチル(５０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)を加え、有機層を分取し、減圧濃縮して目的物を０.１６ｇ得た。 Reference Example 77-
Preparation of 3- [3- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Using 3-benzyloxyphenylboronic acid instead of 2-benzyloxyphenylboronic acid in Reference Example 5 and reacting and treating in the same manner as in Reference Example 5, 3- (3-hydroxyphenyl) -2-furan Ethyl carboxylate was obtained.
(2) In place of the compound of Reference Example 5 and 2,3,5,6-tetramethylbenzyl chloride in Reference Example 6, the above product and bromoacetophenone were used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 6, Ethyl 3- [3- (2-oxo-2-phenylethoxy) phenyl] -2-furancarboxylate was obtained.
(3) Sodium borohydride (0.025 g) was added to a mixture of the above 3- [3- (2-oxo-2-phenylethoxy) phenyl compound (0.20 g) and methanol (20 ml) at 0 ° C. Stir for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1M hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue. The organic layer was washed with water and dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.17 g of ethyl 3- [3- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) phenyl] -2-furancarboxylate. It was.
(4) Hydrazine monohydrate (0.97 ml) was added to a solution of the above 3- [3- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) phenyl compound (0.17 g) in ethanol (5 ml), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. . After cooling, ethyl acetate (50 ml) and water (10 ml) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure to obtain 0.16 g of the desired product.

参考例７８−−
３−(４−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１５における１，３−ジブロモベンゼンの代わりに１，４−ジブロモベンゼンを用い、参考例１５と同様に反応・処理して４−フェノキシブロモベンゼンを得た。この生成物を用い、参考例１６、１７及び１８と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 78-
Preparation of 3- (4-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
4-phenoxybromobenzene was obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 15 using 1,4-dibromobenzene instead of 1,3-dibromobenzene in Reference Example 15. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Examples 16, 17 and 18 to obtain the desired product.

参考例７９−−
３−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１７における３−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用い、参考例１７と同様に反応・処理して３−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸エチルを得た。この生成物を用い、参考例１８と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 79-
Preparation of 3- (4-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Using 4-benzyloxyphenylboronic acid in place of 3-phenoxyphenylboronic acid in Reference Example 17 and reacting and treating in the same manner as in Reference Example 17, ethyl 3- (4-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylate Got. The product was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 18 to obtain the desired product.

参考例８０−−
４−アセトキシ−３−ニトロ安息香酸の製造：
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ）及びピリジン（１１９.８２ｍｌ）からなる混合物へ無水酢酸（５５０ｍｌ）を加えた後、２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷塩酸水中に加え析出結晶を濾取し、冷水で結晶を洗浄した。この結晶を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を８５.４５ｇ得た。 Reference Example 80-
Preparation of 4-acetoxy-3-nitrobenzoic acid:
Acetic anhydride (550 ml) was added to a mixture consisting of 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid (100 g) and pyridine (119.82 ml), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. The reaction solution was added to cold hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with cold water. The crystals were recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 85.45 g of the desired product.

参考例８１−−
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２の化合物を参考例１と同様に反応・処理して得たエチルエステル（１.４０ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（２．５１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１１ｇ）及び２−メチルベンジルクロリド（１．０９ｍｌ）を加え加熱還流した。反応液を濾過した後、濾液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを１.４０ｇ得た。この生成物（１.４０ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１.６９ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧で留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を１.４０ｇ得た。 Reference Example 81-
Preparation of 3- [3- (2-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
In a solution of ethyl ester (1.40 g) in acetone (10 ml) obtained by reacting and treating the compound of Reference Example 2 in the same manner as in Reference Example 1, cesium carbonate (2.51 g), potassium iodide (0.11 g) and 2-Methylbenzyl chloride (1.09 ml) was added and heated to reflux. After filtering the reaction solution, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/10) to obtain 1.40 g of ethyl 3- [3- (2-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate. . This product (1.40 g) was dissolved in ethanol (2 ml), hydrazine monohydrate (1.69 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.40 g of the desired product.

参考例８２−−
３−［３−（３−メチルスルホニルアミドベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例８１の２−メチルベンジルクロリドの代わりに３−ニトロベンジルブロミドを用い参考例８１と同様に反応・処理して３−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
(2)３−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（２.２１ｇ）、還元鉄（１.７５ｇ）、塩化アンモニウム（０.６７ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し濾液の溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製して３−［３−（２−アミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを１.６０ｇ得た。
(3) ３−［３−（３−アミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（１.６０ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びピリジン（０.６０ｍｌ）の混合液中へ、氷冷下メチルスルホニルクロリド（０.４１ｍｌ）を滴下した。１時間後、ジクロロメタンで反応液を希釈してから１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して３−［３−（３−メチルスルホニルアミドベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを１.７３ｇ得た。
(4) ３−［３−（３−メチルスルホニルアミドベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（１.７３ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２.０９ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧で留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を１.５０ｇ得た。 Reference Example 82-
Preparation of 3- [3- (3-methylsulfonylamidobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Using 3-nitrobenzyl bromide instead of 2-methylbenzyl chloride in Reference Example 81, the same reaction and treatment as in Reference Example 81 was carried out to give 3- [3- (3-nitrobenzyloxy) phenyl] -2- Ethyl furancarboxylate was obtained.
(2) Ethyl 3- [3- (3-nitrobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate (2.21 g), reduced iron (1.75 g), ammonium chloride (0.67 g), ethanol (30 ml) And a mixture of water (10 ml) was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3) to give 3- [3- (2-aminobenzyl). 1.60 g of ethyl oxy) phenyl] -2-furancarboxylate was obtained.
(3) into a mixture of ethyl 3- [3- (3-aminobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate (1.60 g), dichloromethane (10 ml) and pyridine (0.60 ml) under ice cooling Methylsulfonyl chloride (0.41 ml) was added dropwise. After 1 hour, the reaction solution was diluted with dichloromethane and then washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.73 g of ethyl 3- [3- (3-methylsulfonylamidobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate.
(4) Ethyl 3- [3- (3-methylsulfonylamidobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate (1.73 g) was dissolved in ethanol (2 ml) to give hydrazine monohydrate (2.09 ml). And heated to reflux for 5 hours. After the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over MgSO 4 and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.50 g of the desired product.

参考例８３−−
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1) 参考例８１の２−メチルベンジルクロリドの代わりに２−クロロ−５−ピリジルメチルクロリドを用い、参考例８２と同様に反応・処理して３−［３−（２−クロロ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
(2) 上記エステル体（１.５ｇ）及びナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液；２０ｍｌ）の混合物を終夜で加熱還流した。溶媒を減圧で減圧で留去し、残渣に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸を得た。
(3) 上記カルボン酸体を参考例１と同様に反応処理し、エチルエステル体とした後、参考例１０(3)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 83-
Preparation of 3- [3- (2-methoxy-5-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Using 2-chloro-5-pyridylmethyl chloride in place of 2-methylbenzyl chloride in Reference Example 81 and reacting and treating in the same manner as in Reference Example 82, 3- [3- (2-chloro-5- 5 Ethyl pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylate was obtained.
(2) A mixture of the above ester (1.5 g) and sodium methoxide (28% methanol solution; 20 ml) was heated to reflux overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over MgSO 4, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3- [3- (2-Methoxy-5-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid was obtained.
(3) The above carboxylic acid compound was reacted in the same manner as in Reference Example 1 to give an ethyl ester compound, and then reacted and treated in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain the desired product.

参考例８４−−
３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２の化合物（１.４９ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１.３４ｍｌ）の混合物へ氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０.７３ｍｌ）を加え終夜攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製し３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル１.４０ｇを得た。この化合物を参考例１０(3)と同様に反応・処理して目的物１.４０ｇを得た。 Reference Example 84-
Production of 3- (3-methanesulfonyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Methanesulfonyl chloride (0.73 ml) was added to a mixture of the compound of Reference Example 2 (1.49 g), dichloromethane (10 ml) and triethylamine (1.34 ml) under ice cooling and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over MgSO 4, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 10% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 1.40 g of ethyl 3- (3-methanesulfonyloxyphenyl) -2-furancarboxylate. This compound was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain 1.40 g of the desired product.

参考例８５−−
４−アセトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造：
参考例６２における３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに４−メトキシ−３−トリフルオロ安息香酸メチルを用い、参考例６２と同様の反応・処理を行い、４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸を得た。続いて、この化合物を用い、参考例８０と同様の反応・処理を行って目的物を得た。 Reference Example 85-
Preparation of 4-acetoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid:
The same reaction and treatment as in Reference Example 62 were carried out using methyl 4-methoxy-3-trifluorobenzoate instead of methyl 3-cyano-4-methoxybenzoate in Reference Example 62, and 4-hydroxy-3-trimethyl Fluoromethylbenzoic acid was obtained. Subsequently, using this compound, the same reaction and treatment as in Reference Example 80 were carried out to obtain the desired product.

参考例８６−−
４−アセトキシ−３−tert−ブチルオキシカルボニル安息香酸の製造：
(1) ４−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（１０ｇ）及びピリジン（１００ｍｌ）の混合物を終夜で加熱還流した。冷後、反応液に６Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取し３−カルボキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを９.１５ｇ得た。
(2) ３−カルボキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３.９２ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（１９.１９ｍｌ）、トルエン（５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷後、反応液をトルエンで希釈し１０％クエン酸水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製し３−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルを４.００ｇ得た。
(3) ３−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１.００ｇ）及びジオキサン（１０ｍｌ）の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を２５℃で加え終夜撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して３−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸を０.７８ｇ得た。
(4) ３−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸を用い参考例８０と同様の反応・処理を行って目的物を得た。 Reference Example 86-
Preparation of 4-acetoxy-3-tert-butyloxycarbonylbenzoic acid:
(1) A mixture of dimethyl 4-hydroxyisophthalate (10 g) and pyridine (100 ml) was heated to reflux overnight. After cooling, 6M hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 9.15 g of methyl 3-carboxy-4-hydroxybenzoate.
(2) A mixture of methyl 3-carboxy-4-hydroxybenzoate (3.92 g), N, N-dimethylformamide di-tert-butylacetal (19.19 ml) and toluene (50 ml) was heated to reflux for 1 hour. After cooling, the reaction solution was diluted with toluene, washed with 10% aqueous citric acid, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/20) to obtain 4.00 g of methyl 3-tert-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-benzoate.
(3) To a mixture of methyl 3-tert-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-benzoate (1.00 g) and dioxane (10 ml) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (16 ml) at 25 ° C. and stirred overnight. The reaction solution was neutralized with 1M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.78 g of 3-tert-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-benzoic acid. It was.
(4) Using 3-tert-butyloxycarbonyl-4-hydroxy-benzoic acid, the same reaction and treatment as in Reference Example 80 were performed to obtain the desired product.

参考例８７−−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルの製造：
４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールサイクリックエステルを用い参考例２と同様に反応・処理を行い、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸を得た。さらに参考例１と同様に反応・処理を行って目的物を得た。 Reference Example 87-
Preparation of ethyl 3- (4-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylate:
Using 4-hydroxyphenylboronic acid pinacol cyclic ester, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 3- (4-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylic acid. Further, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the desired product.

参考例８８−−
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２の化合物を参考例１と同様に反応・処理して得られるエチルエステル体（０.９０ｇ）、フェネチルアルコール（０.７２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１.２６ｇ）及び無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物中へ０℃下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.２６ｍｌ）を滴下し、２５℃にて撹拌した。３時間後、反応液中の溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→２５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを１.３４ｇ得た。この化合物を用い、参考例１０(3)と同様の反応・処理を行って目的物を１.２９ｇ得た。 Reference Example 88-
Preparation of 3- (3-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide:
Ethyl ester (0.90 g), phenethyl alcohol (0.72 ml), triphenylphosphine (1.26 g) and anhydrous THF (40 ml) obtained by reacting and treating the compound of Reference Example 2 in the same manner as in Reference Example 1. To the mixture was added dropwise diisopropyl azodicarboxylate (1.26 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. After 3 hours, the solvent in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 25% ethyl acetate / hexane gradient) to give 3- (3-phenoxyphenyl). 1.34 g of ethyl 2-furancarboxylate was obtained. Using this compound, the same reaction and treatment as in Reference Example 10 (3) were carried out to obtain 1.29 g of the desired product.

参考例８９−−
３−[４−（フェニルアミノカルボニルメチルオキシ）フェニル]−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
(1)参考例８７の化合物と２−クロロ−Ｎ−フェニル―アセトアミドを用い、参考例８１と同様のアルキル化反応・処理を行い３−[４−（フェニルアミノカルボニルメチルオキシ）フェニル]−２−フランカルボン酸エチルを得た。
(2) 上記化合物を用い、参考例５２(2)と同様に反応・処理して目的物のカルボン酸を得た。
(3) 上記カルボン酸(１.２ｇ)、tert−ブトキシカルボニルヒドラジド(０.５６ｇ)、ＷＳＣ(１.０５ｇ)及びジクロロメタン(２０ｍｌ)の混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→７０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製し、１.２ｇの縮合体を得た。
(4) 上記縮合体（０.６ｇ）と４Ｍ酢酸エチル性塩化水素（１４ｍｌ）の混合物を２５℃で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を０.５ｇ得た。 Reference Example 89-
Preparation of 3- [4- (phenylaminocarbonylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
(1) Using the compound of Reference Example 87 and 2-chloro-N-phenyl-acetamide, the same alkylation reaction and treatment as in Reference Example 81 was conducted to give 3- [4- (phenylaminocarbonylmethyloxy) phenyl] -2 -Ethyl furancarboxylate was obtained.
(2) Using the above compound, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 52 (2) to obtain the target carboxylic acid.
(3) A mixture of the above carboxylic acid (1.2 g), tert-butoxycarbonyl hydrazide (0.56 g), WSC (1.05 g) and dichloromethane (20 ml) was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 70% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 1.2 g of a condensate.
(4) A mixture of the above condensate (0.6 g) and 4M ethyl acetate hydrogen chloride (14 ml) was stirred at 25 ° C. overnight and then neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.5 g of the desired product.

参考例９０−−
３−[４−（フェニルカルボニルメチルオキシ）フェニル]−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例８７の化合物及び２−ブロモアセトフェノンを用い参考例８９と同様に反応・処理して目的物を得た。 Reference Example 90-
Preparation of 3- [4- (phenylcarbonylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide:
The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 89 using the compound of Reference Example 87 and 2-bromoacetophenone.

製造例１−−
３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
(a) ＤＭＦ(５ｍｌ)中、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(参考例６３の化合物；０.４５ｇ)及び３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例４の化合物；０.５０ｇ)からなる混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、水洗した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→１０％メタノール／クロロホルムのグラジエント)で精製した後、酢酸エチルから再結晶して目的物０.３１ｇを得た。融点２１０〜２１１℃
(b) 酢酸エチル(１５ｍｌ)中、参考例４の化合物(１.０９ｇ)及び参考例６３の化合物(０.９９ｇ)からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流した後、析出結晶を濾取した。この結晶をメタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物を１.２５ｇ得た。融点２１０〜２１１℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.16 (s, 6H), 2.18(s, 6H), 5.07 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H),7.31-7.37 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.95(d, J=1.8Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.2,8.8Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.35 (s,１Ｈ), 10.38 (s, 1H), 11.83 (brs, 1H) Production Example 1-
Preparation of 3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
(a) 3-cyano-4-hydroxybenzoic acid pentafluorophenyl ester (compound of Reference Example 63; 0.45 g) and 3- [3- (2,3,5,6-tetramethyl) in DMF (5 ml) A mixture consisting of (benzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide (Compound of Reference Example 4; 0.50 g) was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1M hydrochloric acid and water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0% → 10% methanol / chloroform gradient), and recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.31 g of the desired product. Melting point 210 to 211 ° C
(b) A mixture of the compound of Reference Example 4 (1.09 g) and the compound of Reference Example 63 (0.99 g) in ethyl acetate (15 ml) was heated to reflux with stirring overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration. . The crystals were recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain 1.25 g of the desired product. Melting point 210 to 211 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.16 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 5.07 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2,8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.83 (brs, 1H)

製造例２−−
３−(３−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１５ｍｌ)中、３−(３−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例１８の化合物)(０.５８ｇ)及び参考例６３の化合物(０.６５ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液を水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０.３８ｇ得た。融点２２７〜２２８℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 6.93-7.07 (m, 4H),7.08-7.17 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.03(dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.39 (s,１Ｈ), 10.40 (s, 1H),11.88 (brs, 1H) Production Example 2-
Preparation of 3- (3-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Stir a mixture of 3- (3-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 18) (0.58 g) and compound of Reference Example 63 (0.65 g) in ethyl acetate (15 ml). The mixture was heated to reflux overnight. The reaction solution was washed with water and dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.38 g of the desired product. Melting point 227-228 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.93-7.07 (m, 4H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.97 ( s, 1H), 8.03 (dd, J = 2.2, 9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.88 (brs, 1H )

製造例３−−
３−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例２における参考例１８の化合物の代わりに参考例２０の化合物(０.４１ｇ)を用い、製造例２と同様に反応・処理して目的物を０.１５ｇ得た。融点１９０〜1９５℃(メタノール／酢酸エチルから再結晶) Production Example 3-
Preparation of 3- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 20 (0.41 g) instead of the compound of Reference Example 18 in Production Example 2, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 2 to obtain 0.15 g of the desired product. Melting point 190-195 ° C (recrystallized from methanol / ethyl acetate)

製造例４−−
３−(３−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例２における参考例１８の化合物の代わりに参考例２１の化合物(０.４４ｇ)を用い、製造例２と同様に反応・処理して目的物を０.１９ｇ得た。融点１３１〜１３４℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 3.04 (t, J=7.0Hz, 2H),4.21 (t, J=7.0Hz, 2H), 6.90-6.95 (m,1H), 7.00 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.12 (d,J=9.0Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 7H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.95 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.39 (s, 1H),11.88 (brs, 1H) Production Example 4-
Preparation of 3- (3-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 21 (0.44 g) instead of the compound of Reference Example 18 in Production Example 2, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 2 to obtain 0.19 g of the desired product. Melting point 131-134 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.04 (t, J = 7.0Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.0Hz, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 7H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.2, 9.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.88 (brs, 1H)

製造例５−−
３−(２−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
ジクロロメタン(７０ｍｌ)中、参考例２２の化合物(１.００ｇ)、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸(参考例６２の化合物)(０.６５ｇ)及びＷＳＣ(０.９３ｇ)からなる混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸中にあけ、クロロホルム(１００ｍｌ)を加えた後、析出物を濾去し、有機層を減圧で濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸で洗浄した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０.２０ｇ得た。融点１１８〜１２０℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 5.11 (s, 1H), 6.79(d, J=1.7Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 7H), 7.88(d, J=1.7Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.2, 8.8Hz,1H), 8.13 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.25 (s,1H), 10.31 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H) Production Example 5-
Preparation of 3- (2-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of Reference Example 22 (1.00 g), 3-cyano-4-hydroxybenzoic acid (Reference Example 62) (0.65 g) and WSC (0.93 g) in dichloromethane (70 ml) was added 25 Stir for 2 hours at ° C. The reaction solution was poured into 1M hydrochloric acid, chloroform (100 ml) was added, the precipitate was removed by filtration, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with 1M hydrochloric acid and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.20 g of the desired product. Melting point 118-120 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.11 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.35 -7.41 (m, 7H), 7.88 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.8Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H)

製造例６−−
３−(２−ビフェニリル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ(５ｍｌ)中、参考例２３の化合物(０.２８ｇ)及び参考例６３の化合物(０.３３ｇ)からなる混合物を７０℃の油浴中で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をメタノール／クロロホルムから再結晶して目的物０.３１ｇを得た。融点１５９〜１６２℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 6.10 (d, J=1.3Hz,1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.08-7.47 (m,9H), 7.70 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.02 (dd,J=1.8, 8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.8Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.87(brs, 1H) Production Example 6-
Preparation of 3- (2-biphenylyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Reference Example 23 (0.28 g) and the compound of Reference Example 63 (0.33 g) in DMF (5 ml) was stirred overnight in a 70 ° C. oil bath. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol / chloroform to obtain 0.31 g of the desired product. Melting point 159-162 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.10 (d, J = 1.3Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.08-7.47 (m, 9H), 7.70 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.87 (brs , 1H)

製造例７−−
３−(２−ヒドロキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例６における参考例２３の化合物の代わりに参考例２６の化合物(０.２２ｇ)を用い、製造例６と同様に反応・処理して目的物０.２６ｇを得た。融点１３５〜１４０℃(メタノール／クロロホルムから再結晶) Production Example 7-
Preparation of 3- (2-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
The compound of Reference Example 26 (0.22 g) was used instead of the compound of Reference Example 23 in Production Example 6 and reacted and treated in the same manner as in Production Example 6 to obtain 0.26 g of the desired product. Melting point 135-140 ° C (recrystallized from methanol / chloroform)

製造例８−−
３−(２−ベンジルフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例２における参考例１８の化合物の代わりに３−(２−ベンジルフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例２５の化合物)(０.２９ｇ)を用い、製造例２と同様に反応・処理して目的物０.３５ｇを得た。融点１７５〜１７６℃(メタノール／酢酸エチル／クロロホルムから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 3.89 (s, 2H), 6.55(d, J=1.8Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 8H), 7.91 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.0,8.8Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.33 (s,2H), 11.87 (brs, 1H) Production Example 8-
Preparation of 3- (2-benzylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using 3- (2-benzylphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 25) (0.29 g) instead of the compound of Reference Example 18 in Production Example 2, the reaction was conducted in the same manner as in Production Example 2. Treatment gave 0.35 g of the desired product. Melting point 175-176 ° C (recrystallized from methanol / ethyl acetate / chloroform)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.89 (s, 2H), 6.55 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 8H), 7.91 (d, J = 1.8Hz, 1H ), 8.01 (dd, J = 2.0,8.8Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.33 (s, 2H), 11.87 (brs, 1H)

製造例９−−
３−［２−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、３−［２−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例６の化合物)(０.３６ｇ)及び参考例６３の化合物(０.３３ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して目的物０.１８ｇを得た。融点２１５〜２１７℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.13 (s, 6H), 2.18(s, 6H), 5.05 (s, 2H), 6.58 (d, J=1.7Hz,1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.10 (d,J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.78 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.2, 8.8Hz,1H), 8.13 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.29(s, 1H), 11.87 (brs, 1H) Production Example 9-
Preparation of 3- [2- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
3- [2- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 6) (0.36 g) and Reference Example in ethyl acetate (10 ml) A mixture of 63 compounds (0.33 g) was heated to reflux overnight with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.18 g of the desired product. 215-217 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.13 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 5.05 (s, 2H), 6.58 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.92-7.00 (m , 2H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.78 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.8Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H)

製造例１０−−
３−(２−イソプロポキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例２における参考例１８の化合物の代わりに参考例７の化合物を用い、製造例２と同様に反応・処理して目的物０.１７ｇを得た。融点１２８〜１３０℃(酢酸エチルから再結晶) Production Example 10-
Preparation of 3- (2-Isopropoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 7 instead of the compound of Reference Example 18 in Production Example 2, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 2 to obtain 0.17 g of the desired product. Melting point 128-130 ° C (recrystallized from ethyl acetate)

製造例１１−−
３−(２−プロポキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、参考例８の化合物(０.２９ｇ)及び参考例６３の化合物(０.３３ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→１０％メタノール／クロロホルムのグラジエント)で精製して目的物０.３６ｇを得た。融点１１４〜１１７℃(酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶) Production Example 11-
Preparation of 3- (2-propoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Reference Example 8 (0.29 g) and the compound of Reference Example 63 (0.33 g) in ethyl acetate (10 ml) was heated to reflux overnight with stirring. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 10% methanol / chloroform gradient) to obtain 0.36 g of the desired product. Melting point 114-117 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diethyl ether)

製造例１２−−
３−(２−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ(５ｍｌ)中、参考例９の化合物(０.１６ｇ)及び参考例６３の化合物(０.１７ｇ)からなる混合物を７０℃の油浴中で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→８０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物０.０１ｇを得た。ＨＰＬＣ保持時間：１０.３９分 Production Example 12-
Preparation of 3- (2-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Reference Example 9 (0.16 g) and the compound of Reference Example 63 (0.17 g) in DMF (5 ml) was stirred in a 70 ° C. oil bath overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0% → 80% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 0.01 g of the desired product. HPLC retention time: 10.39 minutes

製造例１３−−
３−(２−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例１(a)における参考例４の化合物の代わりに参考例１９の化合物(０.２９ｇ)を用い、製造例１(a)と同様に反応・処理して目的物０.１９ｇを得た。融点１３４〜１３５℃(クロロホルムから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 6.73 (d, J=1.7Hz,1H), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.5Hz,1H), 7.85 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8Hz, 1H),10.31 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H) Production Example 13-
Preparation of 3- (2-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
The compound of Reference Example 19 (0.29 g) was used instead of the compound of Reference Example 4 in Production Example 1 (a), and reacted and treated in the same manner as in Production Example 1 (a) to obtain 0.19 g of the desired product. . Melting point 134-135 ° C (recrystallized from chloroform)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.73 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 3H) , 7.50 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.8Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8Hz, 1H) , 10.31 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H)

製造例１４−−
３−(２−シクロヘキシルメチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例１(a)における参考例４の化合物の代わりに参考例２７の化合物を用い、製造例１(a)と同様に反応・処理して目的物０.１６ｇを得た。融点１４２〜１４３℃(酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶) Production Example 14-
Preparation of 3- (2-cyclohexylmethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
The compound of Reference Example 27 was used in place of the compound of Reference Example 4 in Production Example 1 (a), and reacted and treated in the same manner as in Production Example 1 (a) to obtain 0.16 g of the desired product. Melting point 142-143 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether)

製造例１５−−
３−［４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、３−［４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例３１の化合物)(０.５０ｇ)及び参考例６３の化合物(０.４５ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、メタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物０.５６ｇを得た。融点１８３〜１８６℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (s, 3H), 2.20(s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.96 (d, J=1.8Hz,1H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8Hz,2H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.94 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.04(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.37 (s, 1H),11.88 (brs, 1H) Production Example 15-
Preparation of 3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 31) (0.50 g) and Reference Example in ethyl acetate (10 ml) A mixture of 63 compounds (0.45 g) was heated to reflux overnight with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain 0.56 g of the desired product. Melting point: 183-186 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.96 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H ), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.2, 8.8Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.88 (brs, 1H)

製造例１６−−
３−(４−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例２における参考例１８の化合物の代わりに３−(４−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例７８(1)の化合物；０.５８ｇ)を用い、製造例２と同様に反応・処理して目的物０.２１ｇを得た。融点１９９〜２００℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 16-
Preparation of 3- (4-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
In the same manner as in Production Example 2, 3- (4-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (Compound of Reference Example 78 (1); 0.58 g) was used instead of the compound of Reference Example 18 in Production Example 2. Reaction and treatment yielded 0.21 g of the desired product. Melting point: 199-200 ° C (recrystallized from ethyl acetate / hexane)

製造例１７−−
３−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、３−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例７９の化合物；０.４４ｇ)及び参考例６３の化合物(０.５０ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して目的物０.２９ｇを得た。融点２０８〜２０９℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 5.13 (s, 2H), 6.94(d, J=1.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 2H),7.11 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.30-7.48 (m,5H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.91 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H),8.15 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H) Production Example 17-
Preparation of 3- (4-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Stir a mixture of 3- (4-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 79; 0.44 g) and the compound of Reference Example 63 (0.50 g) in ethyl acetate (10 ml). The mixture was heated to reflux overnight. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.29 g of the desired product. Melting point 208-209 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.13 (s, 2H), 6.94 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.91 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 9.0Hz, 1H ), 8.15 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H)

製造例１８−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１５ｍｌ)中、３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例３２の化合物)(５.２ｇ)及び参考例６３の化合物(６.１ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物５.１ｇを得た。融点１７８〜１７９℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 7.06-7.14 (m, 2H),7.18-7.33 (m, 11H), 8.00 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.86(brs, 1H) Production Example 18-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 32) (5.2 g) and the compound of Reference Example 63 (6.1 g) in ethyl acetate (15 ml) was stirred overnight. Heated to reflux. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 5.1 g of the desired product. Melting point: 178-179 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 7.06-7.14 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 11H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.8Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H)

製造例１９−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１５ｍｌ)中、参考例３２の化合物(２.８ｇ)及び４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(参考例６４の化合物)(３.５ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、エタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物３.２ｇを得た。融点２１４〜２１７℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 7.09-7.14 (m, 2H),7.19-7.33 (m, 9H), 8.04 (dd, J=2.1, 8.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.1Hz,1H), 10.41 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.75 (brs, 1H) Production Example 19-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
While stirring a mixture of the compound of Reference Example 32 (2.8 g) and 4-hydroxy-3-nitrobenzoic acid pentafluorophenyl ester (the compound of Reference Example 64) (3.5 g) in ethyl acetate (15 ml). Heated to reflux overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol / ethyl acetate to obtain 3.2 g of the desired product. Melting point 214-217 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 7.09-7.14 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 9H), 8.04 (dd, J = 2.1, 8.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 2.1Hz, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.75 (brs, 1H)

製造例２０−−
３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１５ｍｌ)中、３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例３の化合物)(０.３６ｇ)と参考例６４の化合物(０.３５ｇ)からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物０.２５ｇを得た。融点１４０〜１４２℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (s, 6H), 2.19(s,6H), 5.08 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.03(d, J=1.8Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.22(d, J=8.7Hz, 1Ｈ), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.96 (d, J=1.8Hz, 1H),8.05 (dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.54 (s,1H), 11.75 (brs, 1H) Production Example 20-
Preparation of 3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 3) (0.36 g) and Reference Example in ethyl acetate (15 ml) A mixture of 64 compounds (0.35 g) was heated to reflux overnight with stirring. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 50% ethyl acetate / hexane gradient) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.25 g of the desired product. Melting point 140-142 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.17 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.8Hz, 1H ), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.2, 8.7Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.75 (brs, 1H)

製造例２１−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−フロイル)ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物(０.５６ｇ)、エチルジイソプロピルアミン(０.７８ｍｌ)及びジクロロメタン(１０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、３−フランカルボン酸クロリド(０.４５ｍｌ)を滴下し２５℃で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／５０)で精製して目的物０.４３ｇを得た。融点１８０〜１８３℃(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶) Production Example 21-
Production of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-furoyl) hydrazide:
To a mixture of the compound of Reference Example 32 (0.56 g), ethyldiisopropylamine (0.78 ml) and dichloromethane (10 ml) was added dropwise 3-furancarboxylic acid chloride (0.45 ml) at 0 ° C. overnight at 25 ° C. Stir. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 1M hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/50) to obtain 0.43 g of the desired product. Melting point 180-183 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether)

製造例２２〜２３−−
製造例２１における３−フランカルボン酸クロリドの代わりに適切なカルボン酸クロリドを用い、製造例２１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(２−テノイル)ヒドラジド 融点１３２〜１３５℃(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶)(製造例２２)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−ニコチノイルヒドラジド 融点１８２〜１８５℃(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶)(製造例２３) Production Examples 22 to 23-
Using the appropriate carboxylic acid chloride instead of 3-furancarboxylic acid chloride in Production Example 21, the same reaction and treatment were conducted as in Production Example 21 to obtain the following compound.
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (2-thenoyl) hydrazide mp 132-135 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether) (Production Example 22),
3,4-Diphenyl-2-furancarboxylic acid 2-nicotinoyl hydrazide Melting point: 182-185 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether) (Production Example 23)

製造例２４−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−テノイル)ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物(０.５６ｇ)、３−チオフェンカルボン酸(０.２６ｇ)、ＢＯＰ試薬(０.８８ｇ)及びＤＭＦ(１０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン(０.５５ｍｌ)を滴下し２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％クエン酸水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／１０)で精製して目的物０.７０ｇを得た。融点１９５〜１９７℃(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶) Production Example 24-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-thenoyl) hydrazide:
Triethylamine (0.55 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a mixture of the compound of Reference Example 32 (0.56 g), 3-thiophenecarboxylic acid (0.26 g), BOP reagent (0.88 g) and DMF (10 ml). And stirred at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, and then diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 20% aqueous citric acid solution and saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/10) to obtain 0.70 g of the desired product. Melting point: 195-197 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether)

製造例２５〜２８−−
製造例２４における３−チオフェンカルボン酸の代わりに適切なカルボン酸化合物を用い、製造例２４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(イソニコチノイル)ヒドラジド 融点１１５〜１２０℃(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶)(製造例２５)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(２−ピリジンカルボニル)ヒドラジド
融点１９０〜１９２℃(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶)(製造例２６)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−ピロールカルボニル)ヒドラジド
ＨＰＬＣ保持時間：７.０２分(製造例２７)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(５−インドールカルボニル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：９.６８分(製造例２８) Production Examples 25 to 28-
An appropriate carboxylic acid compound was used in place of 3-thiophenecarboxylic acid in Production Example 24, and the same reaction and treatment were conducted as in Production Example 24 to obtain the following compound.
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (isonicotinoyl) hydrazide mp 115-120 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether) (Production Example 25),
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (2-pyridinecarbonyl) hydrazide Melting point 190-192 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether) (Production Example 26)
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-pyrrolecarbonyl) hydrazide HPLC retention time: 7.02 minutes (Production Example 27),
3,4-Diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (5-indolecarbonyl) hydrazide HPLC retention time: 9.68 minutes (Production Example 28)

製造例２９−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(２−ニトロ−４−テノイル)ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物(０.５６ｇ)、２−ニトロ−４−チオフェンカルボン酸(０.３４ｇ)、ＰｙＢＯＰ試薬(１.４１ｇ)及びＤＭＦ(１０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、エチルジイソプロピルアミン(０.７０ｍｌ)を滴下し２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→８０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物０.２６ｇを得た。融点１７０〜１７２℃(イソプロピルアルコールから再結晶) Production Example 29-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (2-nitro-4-thenoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Reference Example 32 (0.56 g), 2-nitro-4-thiophenecarboxylic acid (0.34 g), PyBOP reagent (1.41 g) and DMF (10 ml) was added at 0 ° C. with ethyldiisopropylamine ( 0.70 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, and then diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 1M hydrochloric acid, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 80% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 0.26 g of the desired product. Melting point 170-172 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol)

製造例３０−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例２９における２−ニトロ−４−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸を用い、製造例２９と同様に反応・処理して目的物を得た。融点１７１〜１７４℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 6.94 (d, J=8.4Hz,1H), 6.80-7.14 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 8H), 7.75 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 8.23 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H) Production Example 30-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-iodobenzoyl) hydrazide:
Using 4-hydroxy-3-iodobenzoic acid instead of 2-nitro-4-thiophenecarboxylic acid in Production Example 29, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 29 to obtain the desired product. Melting point 171-174 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.80-7.14 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 8H), 7.75 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H)

製造例３１−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物(１.１１ｇ)、３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸(０.６８ｇ)、ＢＯＰ試薬(１.７７ｇ)及びＤＭＦ(１０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン(１.１２ｍｌ)を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、水洗した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→５％メタノール／クロロホルムのグラジエント)で精製して目的物を１.３８ｇ得た。融点１１０〜１１２℃(酢酸エチルから再結晶) Production Example 31-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-fluoro-4-methoxybenzoyl) hydrazide:
To a mixture of the compound of Reference Example 32 (1.11 g), 3-fluoro-4-methoxybenzoic acid (0.68 g), BOP reagent (1.77 g) and DMF (10 ml) at 0 ° C., triethylamine (1.1. 12 ml) was added dropwise and stirred at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 5% methanol / chloroform gradient) to obtain 1.38 g of the desired product. Melting point: 110-112 ° C (recrystallized from ethyl acetate)

製造例３２−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例３１の化合物(０.８６ｇ)及びジクロロメタン(２０ｍｌ)からなる混合物中に０℃で、三臭化ホウ素(１Ｍ ジクロロメタン溶液；６.００ｍｌ)を滴下した後２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３)で精製しエタノールから再結晶して目的物を０.６４ｇ得た。融点２４３〜２４５℃ Production Example 32-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-fluoro-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Boron tribromide (1M dichloromethane solution; 6.00 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a mixture of the compound of Production Example 31 (0.86 g) and dichloromethane (20 ml), followed by stirring at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3) and recrystallized from ethanol to obtain 0.64 g of the desired product. It was. Melting point: 243-245 ° C

製造例３３〜３６−−
製造例３１における３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸の代わりに適切な４−メトキシ安息香酸誘導体を用い、製造例３１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−クロロ−４−メトキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２０３〜２０７℃(メタノール／クロロホルムから再結晶)(製造例３３)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２４３〜２４５℃(エタノールから再結晶)(製造例３４)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−メトキシベンゾイル)ヒドラジド
融点２１０〜２１３℃(ＤＭＦ／水から再結晶)(製造例３５)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル)ヒドラジド 融点１９７〜１９９℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例３６) Production Examples 33 to 36-
Using the appropriate 4-methoxybenzoic acid derivative instead of 3-fluoro-4-methoxybenzoic acid in Production Example 31, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 31 to obtain the following compound.
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-chloro-4-methoxybenzoyl) hydrazide melting point 203-207 ° C. (recrystallized from methanol / chloroform) (Production Example 33),
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-bromo-4-methoxybenzoyl) hydrazide mp 243-245 ° C. (recrystallized from ethanol) (Production Example 34),
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-methoxybenzoyl) hydrazide Melting point 210-213 ° C. (recrystallization from DMF / water) (Production Example 35)
3,4-Diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-methoxy-3-trifluoromethylbenzoyl) hydrazide Melting point: 197-199 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane) (Production Example 36)

製造例３７〜３９−−
製造例３２における製造例３１の化合物の代わりに製造例３３、３４又は３５の化合物を用い、製造例３２と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１９７〜１９９℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例３７)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２０８〜２１０℃(エタノールから再結晶)(製造例３８)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２６７〜２６８℃(エタノールから再結晶)(製造例３９) Production Examples 37 to 39-
Using the compound of Production Example 33, 34 or 35 instead of the compound of Production Example 31 in Production Example 32, the following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 32.
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-chloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazide melting point 197-199 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane) (Production Example 37),
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-bromo-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 208-210 ° C. (recrystallized from ethanol) (Production Example 38),
3,4-Diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxybenzoyl) hydrazide Melting point: 267-268 ° C. (recrystallization from ethanol) (Production Example 39)

製造例４０−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−［３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メトキシベンゾイル］ヒドラジドの製造：
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸(参考例３３の化合物)(３.７６ｇ)、３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メトキシ−安息香酸ヒドラジド(参考例６５の化合物)(４.００ｇ)、ＢＯＰ試薬(９.４３ｇ)及びＤＭＦ(４０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン(５.９５ｍｌ)を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで希釈し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム)で精製して目的物を６.４２ｇ得た。融点１３７〜１４１℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 40-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methoxybenzoyl] hydrazide:
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid (compound of Reference Example 33) (3.76 g), 3- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methoxy-benzoic acid hydrazide (Compound of Reference Example 65) (4 (0.000 g), BOP reagent (9.43 g) and DMF (40 ml) were added dropwise at 0 ° C. with triethylamine (5.95 ml) and stirred at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was diluted with chloroform. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform) to obtain 6.42 g of the desired product. Melting point: 137-141 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)

製造例４１−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−アミノ−４−メトキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例４０の化合物(４.８１ｇ)及びジクロロメタン(１０ｍｌ)からなる混合物に２５℃でトリフルオロ酢酸(８.００ｍｌ)を滴下した後、終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、析出結晶を濾取して目的物を３.８５ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：３.３６分 Production Example 41-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-amino-4-methoxybenzoyl) hydrazide:
Trifluoroacetic acid (8.00 ml) was added dropwise at 25 ° C. to a mixture consisting of the compound of Production Example 40 (4.81 g) and dichloromethane (10 ml), followed by stirring overnight. The reaction mixture was diluted with chloroform and neutralized with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3.85 g of the desired product. HPLC retention time: 3.36 minutes

製造例４２−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例３２における製造例３１の化合物の代わりに製造例４１の化合物(１.００ｇ)を用い、製造例３２と同様に反応・処理して目的物を０.９３ｇ得た。融点２６８〜２７０℃(メタノールから再結晶) Production Example 42-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-amino-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Production Example 41 (1.00 g) instead of the compound of Production Example 31 in Production Example 32, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 32 to obtain 0.93 g of the desired product. Melting point 268-270 ° C (recrystallization from methanol)

製造例４３−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例３６の化合物(０.５０ｇ)と塩酸ピリジン(５.００ｇ)からなる混合物を１５０℃の油浴中で０.５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム)で精製して目的物０.１０ｇを得た。融点１４２〜１４３℃(クロロホルムから再結晶) Production Example 43-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-trifluoromethylbenzoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Production Example 36 (0.50 g) and pyridine hydrochloride (5.00 g) was stirred in an oil bath at 150 ° C. for 0.5 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1M hydrochloric acid, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform) to obtain 0.10 g of the desired product. Melting point 142-143 ° C (recrystallized from chloroform)

製造例４４−−
３，４−ビス(４−クロロフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ(５ｍｌ)中、３，４−ビス(４−クロロフェニル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例３６の化合物)(０.０９２ｇ)及び参考例６３の化合物(０.１１ｇ)からなる混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／２０)で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０.０５４ｇ得た。融点１９０〜１９１℃(酢酸エチルから再結晶) Production Example 44-
Preparation of 3,4-bis (4-chlorophenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of 3,4-bis (4-chlorophenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 36) (0.092 g) and the compound of Reference Example 63 (0.11 g) in DMF (5 ml) was prepared. Stir at 70 ° C. overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/20) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.054 g of the desired product. Melting point 190-191 ° C (recrystallized from ethyl acetate)

製造例４５〜４６−−
製造例４４における参考例３６の化合物の代わりに参考例３７又は３８の化合物を用い、製造例４４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ビス(４−フルオロフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２４３〜２４５℃(酢酸エチルから再結晶)(製造例４５)、
３，４−ビス(４−ブロモフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１８８〜１９０℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例４６) Production Examples 45 to 46-
The compound of Reference Example 37 or 38 was used in place of the compound of Reference Example 36 in Production Example 44, and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 44 to obtain the following compound.
3,4-bis (4-fluorophenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 243-245 ° C. (recrystallized from ethyl acetate) (Production Example 45),
3,4-bis (4-bromophenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 188-190 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane) (Production Example 46)

製造例４７−−
４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ(５ｍｌ)中、４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例３９の化合物)(０.２０ｇ)と参考例６３の化合物(０.３２ｇ)からなる混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物０.１７ｇを得た。融点１７０〜１７４℃ Production Example 47-
Preparation of 4-phenyl-3-vinyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of 4-phenyl-3-vinyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 39) (0.20 g) and the compound of Reference Example 63 (0.32 g) in DMF (5 ml) at 70 ° C. Stir for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.17 g of the desired product. Melting point 170-174 ° C

製造例４８〜５０−−
製造例４７における４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの代わりに適切な２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物を用い、製造例４７と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１７５〜１７７℃(酢酸エチルから再結晶)(製造例４８)、
３−エチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１９０〜１９２℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例４９)、
４−エチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１８６〜１８８℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例５０) Production Examples 48 to 50-
Using the appropriate 2-furancarboxylic acid hydrazide compound instead of 4-phenyl-3-vinyl-2-furancarboxylic acid hydrazide in Production Example 47, the following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 47. .
3-phenyl-4-vinyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 175-177 ° C. (recrystallized from ethyl acetate) (Production Example 48),
3-ethyl-4-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 190-192 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane) (Production Example 49),
4-ethyl-3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 186-188 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane) (Production Example 50)

製造例５１−−
４−ヒドロキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
(1) ＤＭＦ(５ｍｌ)中、４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例４２の化合物)(０.１７ｇ)及び参考例６３の化合物(０.１７ｇ)からなる混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥、溶媒を減圧で留去し、４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドを０.１７ｇ得た。
(2) 上記tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル化合物のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(１ＭＴＨＦ溶液、３.５ｍｌ)を２５℃で加え１時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／２５)で精製して目的物を０.０７０ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：２.０８分 Production Example 51-
Preparation of 4-hydroxymethyl-3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
(1) 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (the compound of Reference Example 42) (0.17 g) and the compound of Reference Example 63 in DMF (5 ml) ( A mixture consisting of 0.17 g) was stirred at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- ( 0.17 g of 3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide was obtained.
(2) Tetrabutylammonium fluoride (1M THF solution, 3.5 ml) was added to a THF (10 ml) solution of the above tert-butyldimethylsilyloxymethyl compound at 25 ° C. and stirred for 1 hour. Chloroform and water were added to the reaction solution, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/25) to obtain 0.070 g of the desired product. HPLC retention time: 2.08 minutes

製造例５２−−
３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例５１における４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの代わりに３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを用い、製造例５１と同様に反応・処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２.７６分 Production Example 52-
Preparation of 3-hydroxymethyl-4-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Instead of 4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide in Production Example 51, 3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -4-phenyl-2-furancarboxylic acid The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 51 using hydrazide. HPLC retention time: 2.76 minutes

製造例５３−−
４−(フェニルアミノカルボニルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
４−(フェニルアミノカルボニルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例４４の化合物)、参考例６３の化合物(０.５０ｇ)及びＤＭＦ(５ｍｌ)からなる混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→４％メタノール／クロロホルムのグラジエント)で精製して目的物を０.０３０ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：６.２８分 Production Example 53-
Preparation of 4- (phenylaminocarbonyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of 4- (phenylaminocarbonyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 44), the compound of Reference Example 63 (0.50 g) and DMF (5 ml) was prepared at 70 ° C. Stir for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 4% methanol / chloroform gradient) to obtain 0.030 g of the desired product. HPLC retention time: 6.28 minutes

製造例５４〜５９−−
参考例４５、４６、４７、４８、４９又は５０の化合物と参考例６３の化合物とを製造例５３と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−(フェネチルアミノカルボニルオキシメチル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：６.１８分(製造例５４)、
３−(フェニルアミノカルボニルオキシメチル)−４−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：７.６４分(製造例５５)、
４−ベンジルオキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：８.２０分(製造例５６)、
３−フェニル−４−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：３.３８分(製造例５７)、
４−フェニル−３−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：１.７０分(製造例５８)、
３−フェニル−４−(４−フェニル−１−ブテニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：２５.９９分(製造例５９) Production Examples 54 to 59-
The following compounds were obtained by reacting and treating the compound of Reference Example 45, 46, 47, 48, 49 or 50 and the compound of Reference Example 63 in the same manner as in Production Example 53.
4- (phenethylaminocarbonyloxymethyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 6.18 minutes (Production Example 54),
3- (phenylaminocarbonyloxymethyl) -4-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 7.64 minutes (Production Example 55),
4-Benzyloxymethyl-3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 8.20 minutes (Production Example 56),
3-phenyl-4-piperidinomethyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 3.38 minutes (Production Example 57),
4-phenyl-3-piperidinomethyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 1.70 minutes (Production Example 58),
3-phenyl-4- (4-phenyl-1-butenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 25.9 minutes (Preparation Example 59)

製造例６０−−
３−(２−チエニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
参考例１３の化合物(０.６２ｇ)と参考例６３の化合物(０.９９ｇ)を用い、製造例１(b)と同様に反応・処理し、生成物をメタノール／クロロホルムから再結晶して目的物０.２２ｇを得た。融点２５８〜２５９℃ Production Example 60-
Preparation of 3- (2-thienyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 13 (0.62 g) and the compound of Reference Example 63 (0.99 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 1 (b), and the product was recrystallized from methanol / chloroform for the purpose. 0.22 g of product was obtained. Melting point: 258-259 ° C

製造例６１−−
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、参考例１４の化合物(０.４０ｇ)と参考例６３の化合物(０.６６ｇ)からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流し、析出結晶を濾取した。この結晶をメタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物０.２８ｇを得た。融点２１６〜２１７℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 6.96 (d, J=1.5Hz,1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.42 (m,3H), 7.73 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.95 (d,J=1.5Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.36 (s,2H), 11.88 (brs, 1H) Production Example 61-
Preparation of 3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Reference Example 14 (0.40 g) and the compound of Reference Example 63 (0.66 g) in ethyl acetate (10 ml) was heated to reflux with stirring overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain 0.28 g of the desired product. Melting point: 216-217 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.96 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.73 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.36 (s, 2H ), 11.88 (brs, 1H)

製造例６２−−
４−(４−メトキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、４−(４−メトキシフェニル)−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例１０の化合物)(０.３１ｇ)と参考例６３の化合物(０.３３ｇ)からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流し、析出結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物０.３１ｇを得た。融点１４６〜１４８℃
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 3.39 (s, 3H),6.85-6.96 (m, 2H), 7.70-7.34 (m, 8H), 8.02 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.02 (s,1H), 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H) Production Example 62-
Preparation of 4- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
From 4- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 10) (0.31 g) and compound of Reference Example 63 (0.33 g) in ethyl acetate (10 ml). The resulting mixture was heated to reflux with stirring overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 0.31 g of the desired product. Melting point: 146-148 ° C
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.39 (s, 3H), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.70-7.34 (m, 8H), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H)

製造例６３−−
３−フェニル−４−(４−ピリジル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、３−フェニル−４−(４−ピリジル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例１１の化合物)(０.２８ｇ)と参考例６３の化合物(０.３３ｇ)からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流し、析出結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチルから再結晶して目的物０.０２ｇを得た。融点１７９〜１８１℃ Production Example 63-
Preparation of 3-phenyl-4- (4-pyridyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Composed of 3-phenyl-4- (4-pyridyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (compound of Reference Example 11) (0.28 g) and the compound of Reference Example 63 (0.33 g) in ethyl acetate (10 ml). The mixture was heated to reflux with stirring overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.02 g of the desired product. Melting point: 179-181 ° C

製造例６４−−
４−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
酢酸エチル(１０ｍｌ)中、参考例５８の化合物(０.１２ｇ)と参考例６３の化合物(０.１９ｇ)からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流した。析出結晶を濾取して目的物０.０６ｇを得た。ＨＰＬＣ保持時間：３.３１分 Production Example 64-
Preparation of 4-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Reference Example 58 (0.12 g) and the compound of Reference Example 63 (0.19 g) in ethyl acetate (10 ml) was heated to reflux with stirring overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.06 g of the desired product. HPLC retention time: 3.31 minutes

製造例６５〜６７−−
製造例６４における参考例５８の化合物の代わりに、参考例５９、６０又は６１の化合物を用い、製造例６４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−(２−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：９.４８分(製造例６５)、
４−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：９.１７分(製造例６６)、
４−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：９.１０分(製造例６７) Production Examples 65 to 67-
Instead of the compound of Reference Example 58 in Production Example 64, the compound of Reference Example 59, 60 or 61 was used and reacted and treated in the same manner as in Production Example 64 to obtain the following compound.
4- (2-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 9.48 minutes (Production Example 65),
4- (3-Benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 9.17 minutes (Production Example 66),
4- (4-Benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 9.10 minutes (Production Example 67)

製造例６８−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例２４における３−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸(１.１１ｇ)を用い、製造例２４と同様に反応・処理して目的物を２.１０ｇ得た。融点２０３〜２０４℃(ＤＭＦ／水から再結晶) Production Example 68-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl) hydrazide:
Using 4-benzyloxy-3-methoxybenzoic acid (1.11 g) instead of 3-thiophenecarboxylic acid in Production Example 24, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 24 to obtain 2.10 g of the desired product. Melting point 203-204 ° C. (recrystallization from DMF / water)

製造例６９−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例６８の化合物(０.８０ｇ)、ジオキサン(１００ｍｌ)、メタノール(１０ｍｌ)及び１０％パラジウム炭素(０.１６ｇ)からなる混合物に４０℃で水素添加し、６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９)で精製し、エタノールから再結晶して目的物を０.４０ｇ得た。融点２１６〜２２０℃ Production Example 69-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-methoxybenzoyl) hydrazide:
A mixture of the compound of Production Example 68 (0.80 g), dioxane (100 ml), methanol (10 ml) and 10% palladium on carbon (0.16 g) was hydrogenated at 40 ° C. and stirred for 6 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/9) and recrystallized from ethanol to obtain 0.40 g of the desired product. Melting point: 216-220 ° C

製造例７０−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−メトキシ−３−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例４１の化合物(０.８５ｇ)、トリエチルアミン(０.４１ｍｌ)及びジオキサン(３０ｍｌ)からなる混合物に、０℃でメチルスルホニルクロリド(０.２８ｍｌ)を加えた後、２５℃に昇温して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム)で精製して目的物を０.９５ｇ得た。融点１８０〜１８２℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 70-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-methoxy-3-methylsulfonylaminobenzoyl) hydrazide:
After adding methylsulfonyl chloride (0.28 ml) at 0 ° C. to a mixture consisting of the compound of Production Example 41 (0.85 g), triethylamine (0.41 ml) and dioxane (30 ml), the mixture was heated to 25 ° C. Stir overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform) to obtain 0.95 g of the desired product. Melting point 180-182 ° C (recrystallization from ethyl acetate / hexane)

製造例７１−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例７０の化合物(０.８６ｇ)のジクロロメタン(１０ｍｌ)溶液に０℃で三臭化ホウ素(１Ｍ ジクロロメタン溶液；５.１０ｍｌ)を加え２５℃で３時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え０.３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント)で精製し、イソプロピルアルコールから再結晶して目的物を０.２９ｇ得た。融点２３０〜２３１℃ Production Example 71-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-methylsulfonylaminobenzoyl) hydrazide:
Boron tribromide (1M dichloromethane solution; 5.10 ml) was added to a solution of the compound of Production Example 70 (0.86 g) in dichloromethane (10 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. 2M aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred for 0.3 hours, and then 2M hydrochloric acid and chloroform were added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0 → 15% methanol / chloroform gradient) and recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 0.29 g of the desired product. Melting point 230-231 ° C

製造例７２−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例４２の化合物(０.８３ｇ)、エチルジイソプロピルアミン(１.０５ｍｌ)及びジオキサン(１０ｍｌ)からなる混合物に、０℃でアセチルクロリド(０.１７ｍｌ)を加えた後、２５℃に昇温して９日間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム)で精製し酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０.２５ｇ得た。融点２３３〜２３５℃ Production Example 72-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-acetylamino-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Acetyl chloride (0.17 ml) was added at 0 ° C. to a mixture consisting of the compound of Production Example 42 (0.83 g), ethyldiisopropylamine (1.05 ml) and dioxane (10 ml), and the temperature was raised to 25 ° C. And stirred for 9 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.25 g of the desired product. Melting point 233-235 ° C

製造例７３−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−メトキシ−３−メチルスルファモイルベンゾイル)ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物(０.５６ｇ)、４−メトキシ−３−(Ｎ−メチルスルファモイル)安息香酸(参考例６７の化合物)(０.４９ｇ)を用い、製造例２４と同様に反応・処理して目的物を０.５０ｇ得た。融点２３９〜２４１℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 73-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-methoxy-3-methylsulfamoylbenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 32 (0.56 g) and 4-methoxy-3- (N-methylsulfamoyl) benzoic acid (the compound of Reference Example 67) (0.49 g), the reaction was conducted in the same manner as in Production Example 24. Treatment gave 0.50 g of the desired product. Melting point 239-241 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)

製造例７４−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイルベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例７３の化合物(０.４０ｇ)のジクロロメタン(１０ｍｌ)溶液に０℃で三臭化ホウ素(１Ｍ ジクロロメタン溶液；２.３７ｍｌ)を加え２５℃で３時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え０.３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント)で精製し、メタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物を０.２９ｇ得た。融点１１９〜１２０℃ Production Example 74-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-methylsulfamoylbenzoyl) hydrazide:
To a solution of the compound of Production Example 73 (0.40 g) in dichloromethane (10 ml) was added boron tribromide (1M dichloromethane solution; 2.37 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. 2M aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred for 0.3 hours, and then 2M hydrochloric acid and chloroform were added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0 → 15% methanol / chloroform gradient) and recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain 0.29 g of the desired product. Melting point: 119-120 ° C

製造例７５〜７８−−
参考例３２の化合物と適切な４−メトキシ安息香酸誘導体を用い、製造例２４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３，４−ジメトキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１８１〜１８４℃(メタノール／クロロホルムから再結晶)(製造例７５)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(２，４−ジメトキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２４０〜２４２℃(メタノール／クロロホルムから再結晶)(製造例７６)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２２９〜２３０℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例７７)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−メトキシ−３−フェニルベンゾイル)ヒドラジド(製造例７８) Production Examples 75 to 78-
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 24 using the compound of Reference Example 32 and an appropriate 4-methoxybenzoic acid derivative.
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3,4-dimethoxybenzoyl) hydrazide Melting point: 181 to 184 ° C. (recrystallization from methanol / chloroform) (Production Example 75)
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (2,4-dimethoxybenzoyl) hydrazide melting point 240-242 ° C. (recrystallized from methanol / chloroform) (Production Example 76)
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3,5-dichloro-4-methoxybenzoyl) hydrazide mp 229-230 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane) (Production Example 77),
3,4-Diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-methoxy-3-phenylbenzoyl) hydrazide (Production Example 78)

製造例７９〜８２−−
製造例７４における製造例７３の化合物の代わりに製造例７５、７６、７７又は７８の化合物を用い、製造例７４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３，４−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２４２〜２４４℃(イソプロピルアルコールから再結晶)(製造例７９)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(２，４−ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２８５〜２８８℃(メタノールから再結晶)(製造例８０)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２６１〜２６３℃(エタノールから再結晶)(製造例８１)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−フェニルベンゾイル)ヒドラジド 融点２１７〜２１８℃(イソプロピルアルコールから再結晶)(製造例８２) Production Examples 79 to 82-
Using the compound of Production Example 75, 76, 77, or 78 instead of the compound of Production Example 73 in Production Example 74, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 74 to obtain the following compounds.
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3,4-dihydroxybenzoyl) hydrazide melting point 242-244 ° C. (recrystallized from isopropyl alcohol) (Production Example 79),
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (2,4-dihydroxybenzoyl) hydrazide melting point 285-288 ° C. (recrystallization from methanol) (Production Example 80),
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3,5-dichloro-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 261-263 ° C. (recrystallized from ethanol) (Production Example 81),
3,4-Diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-phenylbenzoyl) hydrazide Melting point: 217-218 ° C. (recrystallization from isopropyl alcohol) (Production Example 82)

製造例８３−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物(０.２８ｇ)、３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸(０.１９ｇ)、ＰｙＢＯＰ試薬(０.５２ｇ)及びＤＭＦ(１０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン(０.２８ｍｌ)を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０→５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物を０.０８ｇ得た。融点２４４〜２４７℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 83-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-tert-butyl-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
To a mixture of the compound of Reference Example 32 (0.28 g), 3-tert-butyl-4-hydroxybenzoic acid (0.19 g), PyBOP reagent (0.52 g) and DMF (10 ml) at 0 ° C., triethylamine ( 0.28 ml) was added dropwise and stirred at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 0 → 50% ethyl acetate / hexane gradient) to obtain 0.08 g of the desired product. Melting point: 244 to 247 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)

製造例８４−−
３，４−ビス(４−メトキシフェニル)−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジドの製造：
参考例３４の化合物(１.２９ｇ)、３−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例５１の化合物)(０.８０ｇ)、ＢＯＰ試薬(２.６５ｇ)及びＤＭＦ(１０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン(１.６７ｍｌ)を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９)で精製して目的物を１.２７ｇ得た。融点１００〜１０２℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 84-
Preparation of 3,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide:
To a mixture of the compound of Reference Example 34 (1.29 g), 3-furancarboxylic acid hydrazide (Compound of Reference Example 51) (0.80 g), BOP reagent (2.65 g) and DMF (10 ml) at 0 ° C., Triethylamine (1.67 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/9) to obtain 1.27 g of the desired product. Melting point 100 to 102 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)

製造例８５〜９０−−
製造例８４における参考例３４の化合物の代わりに適切な２−フランカルボン酸化合物を用い、製造例８４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
５−ブロモ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジド 融点１１０〜１１５℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例８５)、
５−メトキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジド
融点１８９〜１９１℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)(製造例８６)、
３，４，５−トリフェニル−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジド 融点２１０〜２１２℃(酢酸エチルから再結晶)(製造例８７)、
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジド 融点１９０〜１９１℃(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶)(製造例８８)、
３，５−ジフェニル−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジド 融点２１３〜２１４℃(エタノールから再結晶)(製造例８９)、
３−(２−フリル)−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジド 融点２１０〜２１３℃(エタノールから再結晶)(製造例９０) Production Examples 85 to 90-
Using the appropriate 2-furancarboxylic acid compound in place of the compound of Reference Example 34 in Production Example 84, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 84 to obtain the following compound.
5-bromo-3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide Melting point: 110 to 115 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane) (Production Example 85)
5-methoxy-3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide mp 189-191 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane) (Production Example 86)
3,4,5-triphenyl-2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide melting point 210-212 ° C. (recrystallized from ethyl acetate) (Production Example 87),
5-Bromo-3-phenyl-2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide Melting point 190-191 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether) (Production Example 88)
3,5-diphenyl-2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide melting point 213-214 ° C. (recrystallization from ethanol) (Production Example 89),
3- (2-furyl) -2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide Melting point: 210-213 ° C. (recrystallization from ethanol) (Production Example 90)

製造例９１−−
３，４−ビス(４−メチルフェニル)−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジドの製造：
参考例３５の化合物(０.１０ｇ)、参考例５１の化合物(０.０４２ｇ)、ＢＯＰ試薬(０.１５ｇ)及びＤＭＦ(１０ｍｌ)からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン(０.０９６ｍｌ)を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、析出結晶を濾取しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９)で精製して目的物を０.０５ｇ得た。融点１８０〜１８１℃(エタノールから再結晶) Production Example 91-
Production of 3,4-bis (4-methylphenyl) -2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide:
Triethylamine (0.096 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a mixture of the compound of Reference Example 35 (0.10 g), the compound of Reference Example 51 (0.042 g), BOP reagent (0.15 g) and DMF (10 ml). And stirred at 25 ° C. overnight. After adding water to the reaction solution, the precipitated crystals were collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methanol / chloroform = 1/9) to obtain 0.05 g of the desired product. Melting point 180-181 ° C (recrystallization from ethanol)

製造例９２−−
３，４−ビス(４−ヒドロキシフェニル)−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジドの製造：
製造例８４の化合物(０.８６ｇ)のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液に０℃で、三臭化ホウ素(１Ｍ ジクロロメタン溶液；１２.００ｍｌ)を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え析出結晶を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９)で精製して目的物を０.４０ｇ得た。融点１６８〜１７２℃(酢酸エチルから再結晶) Production Example 92-
Production of 3,4-bis (4-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide:
Boron tribromide (1M dichloromethane solution; 12.00 ml) was added dropwise to a solution of the compound of Production Example 84 (0.86 g) in dichloromethane (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 25 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methanol / chloroform = 1/9) to obtain 0.40 g of the desired product. Melting point: 168-172 ° C. (recrystallized from ethyl acetate)

製造例９３−−
５−ヒドロキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸(３−フロイル)ヒドラジドの製造：
製造例８６の化合物(０.４４ｇ)、三臭化ホウ素(１Ｍ ジクロロメタン溶液；３.２７ｍｌ)とジクロロメタン(５ｍｌ)を用い、製造例３２と同様に反応・処理し、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物０.１３ｇを得た。融点１９５〜１９８℃ Production Example 93-
Preparation of 5-hydroxy-3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid (3-furoyl) hydrazide:
Using the compound of Production Example 86 (0.44 g), boron tribromide (1M dichloromethane solution; 3.27 ml) and dichloromethane (5 ml), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 32, and the product was treated with ethyl acetate / hexane. Was recrystallized to obtain 0.13 g of the desired product. Melting point: 195-198 ° C

製造例９４−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−アセトキシ−３−シアノベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例１８の化合物(０.４２ｇ)、４−ジメチルアミノピリジン(０.０１３ｇ)、トリエチルアミン(０.１７ｍｌ)及びジクロロメタン(５ｍｌ)からなる混合物に０℃で、アセチルクロリド(０.０８０ｍｌ)を加え同温で０.５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物０.２６ｇを得た。融点１３１〜１３３℃ Production Example 94-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-acetoxy-3-cyanobenzoyl) hydrazide:
Acetyl chloride (0.080 ml) was added to a mixture consisting of the compound of Preparation Example 18 (0.42 g), 4-dimethylaminopyridine (0.013 g), triethylamine (0.17 ml) and dichloromethane (5 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO ₄ , and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.26 g of the desired product. Melting point 131-133 ° C

製造例９５−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−ベンゾイルオキシ−３−シアノベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例９４におけるアセチルクロリドの代わりにベンゾイルクロリド(０.３８ｍｌ)を用い、製造例９４と同様に反応・処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物１.１０ｇを得た。融点１６３〜１６７℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 95-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-benzoyloxy-3-cyanobenzoyl) hydrazide:
Using benzoyl chloride (0.38 ml) instead of acetyl chloride in Production Example 94, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 94, and the product was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 50% ethyl acetate / hexane). To obtain 1.10 g of the desired product. Melting point: 163 to 167 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)

製造例９６−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ピバロイルオキシベンゾイル)ヒドラジド)の製造：
製造例９４におけるアセチルクロリドの代わりにピバロイルクロリド(０.４１ｍｌ)を用い、製造例９４と同様に反応・処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：０％→７０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物０.９３ｇを得た。融点１５２〜１５４℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 96-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-pivaloyloxybenzoyl) hydrazide):
Using pivaloyl chloride (0.41 ml) instead of acetyl chloride in Production Example 94, reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 94, and the product was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: 0% → 70% ethyl acetate). The resulting product was 0.93 g. Melting point: 152-154 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane)

製造例９７−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−［４−(２−ヒドロキシエトキシ)−３−シアノベンゾイル］ヒドラジドの製造：
製造例１８の化合物(０.４２ｇ)、炭酸エチレン(ethylene carbonate)(０.０８８ｇ)、ヨウ化テトラエチルアンモニウム(０.０２６ｇ)及びＤＭＦ(１０ｍｌ)からなる混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：５０％→９０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)で精製して目的物０.２６ｇを得た。ＨＰＬＣ保持時間：６.３１分 Production Example 97-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- [4- (2-hydroxyethoxy) -3-cyanobenzoyl] hydrazide:
A mixture of the compound of Production Example 18 (0.42 g), ethylene carbonate (0.088 g), tetraethylammonium iodide (0.026 g) and DMF (10 ml) was stirred at 100 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: gradient of 50% → 90% ethyl acetate / hexane) to obtain 0.26 g of the desired product. HPLC retention time: 6.31 minutes

製造例９８−−
４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例６９の化合物；０.２１ｇ)と参考例６３の化合物(０.１９ｇ)とを用い、製造例５３と同様に反応・処理して目的物を０.０８ｇ得た。融点２０７〜２０９℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (s, 6H), 2.16(s, 6H), 4.87 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.9Hz,1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.99 (dd,J=2.0, 8.9Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.20 (s,１Ｈ), 10.36 (s, 2H), 11.86(brs, 1H) Production Example 98-
Preparation of 4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -4-phenyl-2-furancarboxylic acid hydrazide (the compound of Reference Example 69; 0.21 g) and the compound of Reference Example 63 ( 0.19 g) was used in the same manner as in Production Example 53 to obtain 0.08 g of the desired product. Melting point: 207-209 ° C (recrystallized from ethyl acetate / hexane)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.08 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 4.87 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.99 (dd, J = 2.0 , 8.9Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.36 (s, 2H), 11.86 (brs, 1H)

製造例９９−−
３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシフェニル)］−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例６９の化合物；０.０８ｇ)と参考例６３の化合物(０.０７ｇ)とを用い、製造例５３と同様に反応・処理して目的物を０.０４５ｇ得た。融点２４２〜２４７℃(酢酸エチルから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (s, 6H), 2.18 (s,6H), 4.77 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H),7.45-7.49 (m, 1H), 7.95 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.12 (d,J=2.2Hz, 1H), 8.28 (s,１Ｈ), 10.33 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H) Production Example 99-
Preparation of 3-phenyl-4- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
3-phenyl-4- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxyphenyl)]-2-furancarboxylic acid hydrazide (the compound of Reference Example 69; 0.08 g) and the compound of Reference Example 63 ( 0.07 g) was used and reacted and treated in the same manner as in Production Example 53 to obtain 0.045 g of the desired product. Melting point 242-247 ° C. (recrystallization from ethyl acetate)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.08 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 4.77 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.7Hz, 1H ), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H) , 7.45-7.49 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.2, 8.8Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.28 ( s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H)

製造例１００−−
４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造：
４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド(１.００ｇ)と参考例６４の化合物(０.８４ｇ)とを用い、製造例５３と同様に反応・処理して目的物を０.０８ｇ得た。融点１３０〜１３２℃(アセトニトリルから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 2.08 (s, 6H), 2.16(s, 6H), 4.88 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.14-7.32 (m, 7H),8.04 (dd, J=2.0, 8.7Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.0Hz, 1H), 10.40 (s,1H), 10.52 (s, 1H), 11.75 (brs, 1H) Production Example 100-
Preparation of 4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide (1.00 g) and the compound of Reference Example 64 (0.84 g) Using and reacting in the same manner as in Production Example 53, 0.08 g of the desired product was obtained. Melting point 130-132 ° C. (recrystallization from acetonitrile)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.08 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 4.88 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H) , 7.14-7.32 (m, 7H), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.7Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.75 (brs, 1H)

製造例１０１−−
３−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造：
参考例２０の化合物(０.８０ｇ)と参考例６４の化合物(０.９１ｇ)とを用い、製造例５３と同様に反応・処理して目的物を０.８０ｇ得た。融点１７１〜１７３℃(クロロホルムから再結晶)
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 5.11 (s, 2H),6.95-7.02 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.26-7.50 (m, 9H), 7.95 (d, J=1.8Hz,1H), 8.06 (dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.54(s, 1H), 11.75 (brs, 1H) Production Example 101-
Preparation of 3- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 20 (0.80 g) and the compound of Reference Example 64 (0.91 g), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 53 to obtain 0.80 g of the desired product. Melting point 171-173 ° C. (recrystallization from chloroform)
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.11 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.26-7.50 (m, 9H), 7.95 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.2, 8.7Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.2Hz, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) , 11.75 (brs, 1H)

製造例１０２−−
３−［３−(４−ピリジルメチルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
３−［３−(４−ピリジルメチルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例７０の化合物；０.７７ｇ)、参考例６３の化合物(０.８２ｇ)及びＤＭＦ(４ｍｌ)からなる混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、析出した結晶を濾取した。この結晶を３０％メタノール性塩化水素に溶解し、溶媒を減圧留去後、残渣にアセトンを加えた。生成した固体を濾取しエタノールで洗浄して目的物の塩酸塩を０.４０ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：１.５０分
^１H-NMR (DMSO-d6,δ): 5.46 (s, 2H), 6.99(d, J=1.7Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H),7.53 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.03 (dd,J=2.0, 8.7Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.0Hz,1H), 8.84 (d, J=6.4Hz, 2H), 10.38 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.97 (brs, 1H) Production Example 102-
Preparation of 3- [3- (4-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
3- [3- (4-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide (Compound of Reference Example 70; 0.77 g), Compound of Reference Example 63 (0.82 g) and DMF (4 ml) The mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dissolved in 30% methanolic hydrogen chloride, the solvent was distilled off under reduced pressure, and acetone was added to the residue. The produced solid was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 0.40 g of the desired hydrochloride. HPLC retention time: 1.50 minutes
¹ H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.46 (s, 2H), 6.99 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.7Hz, 1H ), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.03 (dd, J = 2.0, 8.7Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.4Hz, 2H), 10.38 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.97 (brs, 1H)

製造例１０３〜１０９−−
対応するヒドラジド化合物を用い、製造例１(b)と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−(３−ベンゾイルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間：３.７９分(製造例１０３)、
３−［３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２２１〜２２２℃(エタノール／酢酸エチルから再結晶)(製造例１０４)、
３−(３−アセチルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド(参考例７１の化合物) ＨＰＬＣ保持時間:２.１３分(製造例１０５)、
３−(３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１７９〜１８１℃(エタノールから再結晶)(製造例１０６)、
３−(３−ブトキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点１８６〜１８８℃(エタノールから再結晶)(製造例１０７)、
３−［３−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド ＨＰＬＣ保持時間:４.３２分(製造例１０８)、
３，４−ビス［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド 融点(酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶)(製造例１０９) Production Examples 103 to 109-
The corresponding compound was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 1 (b) using the corresponding hydrazide compound.
3- (3-Benzoylaminophenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 3.79 minutes (Production Example 103),
3- [3- (N-acetyl-N-benzylamino) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 221-222 ° C. (recrystallized from ethanol / ethyl acetate) (Production Example 104),
3- (3-acetylaminophenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide (compound of Reference Example 71) HPLC retention time: 2.13 minutes (Production Example 105),
3- (3-benzyloxycarbonylaminophenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide mp 179-181 ° C. (recrystallized from ethanol) (Production Example 106),
3- (3-butoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide melting point 186-188 ° C. (recrystallized from ethanol) (Production Example 107),
3- [3- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide HPLC retention time: 4.32 minutes (Production Example 108),
3,4-bis [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide Melting point (ethyl acetate / diisopropyl ether (Reproduction Example 109)

製造例１１０−−
３−(３−アミノフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例１０６の化合物(０.５０ｇ)、エタノール(３０ｍｌ)、メタノール(３０ｍｌ)及び５％パラジウム炭素(０.０５ｇ)からなる混合物に、２５℃で６時間撹拌しながら水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸で酸性とした。析出結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９)で精製して目的物を０.０９ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：１.４２分 Production Example 110-
Preparation of 3- (3-aminophenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Hydrogen was added to a mixture consisting of the compound of Production Example 106 (0.50 g), ethanol (30 ml), methanol (30 ml) and 5% palladium carbon (0.05 g) with stirring at 25 ° C. for 6 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10% aqueous sodium carbonate solution and acidified with acetic acid. The precipitated crystals were purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / chloroform = 1/9) to obtain 0.09 g of the desired product. HPLC retention time: 1.42 minutes

製造例１１１−−
３−(４−ピリジル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例６における参考例２３の化合物の代わりに３−(４−ピリジル)−２−フランカルボン酸ヒドラジド(参考例１４に記載の方法に準じて４−ピリジルボロン酸から製造)を用い、製造例６と同様に反応・処理して目的物を得た。融点２８０℃(メタノールから再結晶) Production Example 111-
Preparation of 3- (4-pyridyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
A production example using 3- (4-pyridyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (produced from 4-pyridylboronic acid according to the method described in Reference Example 14) instead of the compound of Reference Example 23 in Production Example 6 Reaction and treatment were conducted in the same manner as in 6 to obtain the desired product. Melting point 280 ° C (recrystallization from methanol)

製造例１１２〜１１４−−
対応するヒドラジド化合物を用い、製造例２０と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−(４−ピリジル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド 融点２３７℃(メタノールから再結晶)(製造例１１２)、
３−［４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド 融点２０３〜２０４℃(酢酸エチル／アセトニトリルから再結晶)(製造例１１３)、
３，４−ビス［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド 融点１７４〜１７５℃(メタノールから再結晶)(製造例１１４) Production Examples 112 to 114-
The corresponding compound was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 20 using the corresponding hydrazide compound.
3- (4-pyridyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide mp 237 ° C. (recrystallized from methanol) (Production Example 112),
3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide mp 203-204 ° C. (ethyl acetate / acetonitrile From recrystallization) (Production Example 113),
3,4-bis [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide mp 174-175 ° C. (methanol From Recrystallization) (Production Example 114)

製造例１１５−−
３，４−ビス(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例１(a)における参考例４の化合物の代わりに参考例７５の化合物を用い、製造例１(a)と同様に反応・処理して目的物を得た。融点１７１〜１７４℃(酢酸エチル／ヘキサンから再結晶) Production Example 115-
Preparation of 3,4-bis (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 75 instead of the compound of Reference Example 4 in Production Example 1 (a), the target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 1 (a). Melting point 171-174 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane)

製造例１１６−−
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−アセトキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジドの製造：
製造例９４における製造例１８の化合物の代わりに、製造例１９の化合物を用い、製造例９４と同様に反応・処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１５.１５分 Production Example 116-
Preparation of 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-acetoxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
Instead of the compound of Production Example 18 in Production Example 94, the compound of Production Example 19 was used and reacted and treated in the same manner as in Production Example 94 to obtain the desired product. HPLC retention time: 15.15 minutes

製造例１１７〜１１８−−
製造例３１における３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸の代わりに適切な４−メトキシ安息香酸誘導体を用い、製造例３１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−メトキシベンゾイル)ヒドラジド 融点２２０〜２２５℃(エタノールから再結晶)(製造例１１７)、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−(４−メトキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド 融点１５０〜１５８℃(ＤＭＦ／水から再結晶)(製造例１１８) Production Examples 117 to 118-
Using the appropriate 4-methoxybenzoic acid derivative instead of 3-fluoro-4-methoxybenzoic acid in Production Example 31, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 31 to obtain the following compound.
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-methoxybenzoyl) hydrazide mp 220-225 ° C. (recrystallized from ethanol) (Production Example 117),
3,4-Diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-methoxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide Melting point 150-158 ° C. (recrystallization from DMF / water) (Production Example 118)

製造例１１９−−
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８１の化合物を用い、製造例２０と同様に反応・処理して目的物を得た。 Production Example 119-
Preparation of 3- [3- (2-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 20 using the compound of Reference Example 81.

製造例１２０〜１３４−−
参考例８１において２−メチルベンジルクロリドの代わりに適当なハロゲン化アリール誘導体を用いて参考例８１と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、製造例１１９と同様に反応・処理して第５表に示す化合物を得た。 Production Examples 120 to 134-
In Reference Example 81, various hydrazide derivatives obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 81 using an appropriate aryl halide derivative instead of 2-methylbenzyl chloride, and reacting and treating in the same manner as in Production Example 119 Thus, the compounds shown in Table 5 were obtained.

製造例１３５−−
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８１の化合物を用いて、製造例１(b)と同様に反応・処理して目的物を得た。 Production Example 135-
Preparation of 3- [3- (2-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 81, the target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 1 (b).

製造例１３６−−
３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８１において２−メチルベンジルクロリドの代わりに４−メチルスルホニルベンジルブロミドを用いて参考例８１と同様に反応・処理して得られたヒドラジド誘導体を用い、製造例１１９と同様に反応・処理して目的物を得た。 Production Example 136-
Preparation of 3- [3- (4-methylsulfonylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
In Reference Example 81, 4-methylsulfonylbenzyl bromide was used instead of 2-methylbenzyl chloride, and the hydrazide derivative obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 81 was used, and reacted and treated in the same manner as in Production Example 119. The target was obtained.

製造例１３７−−
３−［３−（３−メチルスルホニルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
製造例１１９における３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの代わりに参考例８２の化合物を用い、製造例１１９と同様に反応・処理して目的物を得た。 Production Example 137-
Preparation of 3- [3- (3-methylsulfonylaminobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
The compound of Reference Example 82 was used instead of 3- [3- (2-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid hydrazide in Production Example 119, and the target product was reacted and treated in the same manner as in Production Example 119. Obtained.

製造例１３８〜１４１−−
参考例８２において３−ニトロベンジルブロミドの代わりに適当なハロゲン化ニトロベンジル誘導体を用いて参考例８２と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、製造例１１９と同様に反応・処理して第６表に示す化合物を得た。 Production Examples 138 to 141-
In Reference Example 82, using various hydrazide derivatives obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 82 using an appropriate halogenated nitrobenzyl derivative instead of 3-nitrobenzyl bromide, the same reaction as in Production Example 119 was performed. Treatment gave the compounds shown in Table 6.

製造例１４２−−
３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例１４においてフェニルボロン酸の代わりに４−ブチルフェニルボロン酸を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（１.６２ｇ）、４−アセトキシ−３−ニトロ安息香酸（参考例８０の化合物、１.６６ｇ）、ＷＳＣ（１.５０ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）を用い、２５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、２０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させた後、２５℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応液を塩酸水で中和し酢酸エチルで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をアセトニトリルで再結晶し目的物を１.８０ｇ得た。 Production Example 142-
Preparation of 3- (4-butylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
3- (4-Butylphenyl) -2-furancarboxylic acid hydrazide (1) obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 14 using 4-butylphenylboronic acid instead of phenylboronic acid in Reference Example 14 0.62 g), 4-acetoxy-3-nitrobenzoic acid (the compound of Reference Example 80, 1.66 g), WSC (1.50 g), and DMF (25 ml) were stirred at 25 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, 20% aqueous citric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, the organic layer was dried over MgSO ₄ , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (15 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (16 ml) was added at 25 ° C., and the mixture was stirred for 2 hr. The reaction mixture was neutralized with aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetonitrile to obtain 1.80 g of the desired product.

製造例１４３〜１６３−−
参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理して第７表に示す化合物を得た。 Production Examples 143 to 163-
The compounds shown in Table 7 were prepared by reacting and treating in the same manner as in Production Example 142 using various hydrazide derivatives obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 14 using an appropriate boronic acid derivative in Reference Example 14. Obtained.

製造例１６４−−
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８３の化合物を用い、参考例２０と同様の反応・処理を行い目的物を得た。 Production Example 164-
Preparation of 3- [3- (2-methoxy-5-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
The target product was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Reference Example 20 using the compound of Reference Example 83.

製造例１６５〜１７１−−
相当するピリジルメチル誘導体を用いて合成したヒドラジド誘導体を用いて製造例１４２と同様に反応・処理して第８表に示す目的物を得た。 Production Examples 165 to 171-
Using the hydrazide derivative synthesized using the corresponding pyridylmethyl derivative, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 142 to obtain the target product shown in Table 8.

製造例１７２−−
３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８４の化合物を用い、参考例２０と同様の反応・処理を行い目的物を得た。 Production Example 172-
Preparation of 3- (3-methanesulfonyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 84, the same reaction and treatment as in Reference Example 20 were performed to obtain the desired product.

製造例１７３〜１７４−−
参考例８４においてスルホニルクロリド誘導体を用いて合成したヒドラジド誘導体を用い、製造例２０と同様に反応・処理して第９表に示す目的物を得た。 Production Examples 173 to 174-
Using the hydrazide derivative synthesized using the sulfonyl chloride derivative in Reference Example 84, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Production Example 20 to obtain the target product shown in Table 9.

製造例１７５〜１８７−−
参考例８１において２−メチルベンジルクロリドの代わりに適当なハロゲン化物を用いて参考例８１と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理して第１０表に示す化合物を得た。 Production Examples 175 to 187-
In Reference Example 81, various hydrazide derivatives obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 81 using an appropriate halide instead of 2-methylbenzyl chloride, and reacting and treating in the same manner as in Production Example 142 The compounds shown in Table 10 were obtained.

製造例１８８〜１９２−−
参考例２４において参考例５の化合物の代わりに参考例７７(1)の化合物を用い、参考例２４と同様の反応・処理を行って３−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この化合物及び各種ジンクブロミドあるいは各種ジンククロリドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行い得た各種ヒドラジン誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理を行って第１１表に示す化合物を得た。 Production Examples 188 to 192-
In Reference Example 24, the compound of Reference Example 77 (1) was used in place of the compound of Reference Example 5, and the same reaction and treatment as in Reference Example 24 were performed to give 3- (3-trifluoromethylsulfonyloxy) -2-furan. Ethyl carboxylate was obtained. Using this compound and various zinc bromides or various zinc chlorides, various hydrazine derivatives obtained by carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 25, and carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Production Example 142, the results are shown in Table 11. The compound shown was obtained.

製造例１９３−−
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８５の化合物及び参考例１４の化合物を用い、製造例１４２と同様の反応・処理を行い目的物を得た。 Production Example 193-
Preparation of 3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-trifluoromethylbenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 85 and the compound of Reference Example 14, the same reaction and treatment as in Production Example 142 were performed to obtain the desired product.

製造例１９４−−
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８６の化合物、参考例１４の化合物を用い、製造例１４２と同様の反応・処理を行い目的物を得た。 Production Example 194-
Preparation of 3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-tert-butyloxycarbonyl-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 86 and the compound of Reference Example 14, the same reaction and treatment as in Production Example 142 were performed to obtain the target product.

製造例１９５−−
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
製造例１９４の化合物（０.２ｇ）に４Ｍ酢酸エチル性塩酸を２５℃で加え終夜撹拌した。溶媒を減圧で留去した後、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し目的物を０.１４ｇを得た。 Production Example 195-
Preparation of 3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-carboxy-4-hydroxybenzoyl) hydrazide:
To the compound of Production Example 194 (0.2 g), 4M ethyl acetate hydrochloric acid was added at 25 ° C. and stirred overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.14 g of the desired product.

製造例１９６〜２０６−−
参考例２の化合物を参考例１と同様に反応・処理を行って得た３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル及び参考例８７の化合物のいずれかと相当するハロゲン化物を用い、参考例８１と同様の反応・処理を行い各種ヒドラジド誘導体とした後、製造例１４２と同様の反応・処理を行い第１２、１３表に示す目的物を得た。 Production Examples 196 to 206-
Using ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylate obtained by reacting and treating the compound of Reference Example 2 in the same manner as in Reference Example 1, and a halide corresponding to any of the compounds of Reference Example 87 Then, the same reaction and treatment as in Reference Example 81 were carried out to obtain various hydrazide derivatives, and then the same reaction and treatment as in Production Example 142 were carried out to obtain the objects shown in Tables 12 and 13.

製造例２０７〜２０８−−
参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理して第１４表に示す化合物を得た。 Production Examples 207 to 208-
In Reference Example 14, various hydrazide derivatives obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 14 using an appropriate boronic acid derivative, reacting and treating in the same manner as in Production Example 142 to obtain the compounds shown in Table 14 Obtained.

製造例２０９−−
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８８の化合物を用い、製造例１４２と同様に反応・処理して目的物を得た。 Production Example 209-
Preparation of 3- (3-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
The target product was obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 142 using the compound of Reference Example 88.

製造例２１０−−
３−（４−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８７の化合物を用い、参考例２４と同様の反応・処理を行って３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この化合物及びベンジルジンクブロミドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行い得た各種ヒドラジン誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理を行って目的物を得た。 Production Example 210-
Preparation of 3- (4-benzylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
Using the compound of Reference Example 87, the same reaction and treatment as in Reference Example 24 were performed to obtain ethyl 3- (4-trifluoromethylsulfonyloxy) -2-furancarboxylate. Using this compound and benzyl zinc bromide, various hydrazine derivatives obtained by carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 25 and using the reaction and treatment in the same manner as in Production Example 142 gave the desired product.

製造例２１１〜２１６−−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（参考例８７の化合物）と相当するハロゲン化物を用い、参考例８１と同様の反応・処理を行い各種ヒドラジド誘導体とした後、製造例１４２と同様の反応・処理を行い第１５表に示す化合物を得た。
また、参考例８９、９０の化合物を用い、製造例１４２と同様に反応・処理して第１５表に示す化合物を得た。 Production Examples 211 to 216-
Using 3- (4-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylate (compound of Reference Example 87) and the corresponding halide, the same reaction and treatment as in Reference Example 81 were carried out to obtain various hydrazide derivatives. The same reaction and treatment as in 142 were carried out to obtain the compounds shown in Table 15.
In addition, the compounds shown in Table 15 were obtained by reacting and treating in the same manner as in Production Example 142 using the compounds of Reference Examples 89 and 90.

製造例２１７〜２２１−−
参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理して第１６表に示す化合物を得た。 Production Examples 217 to 221-
The compounds shown in Table 16 were prepared by reacting and treating in the same manner as in Production Example 142 using various hydrazide derivatives obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 14 using an appropriate boronic acid derivative in Reference Example 14. Obtained.

製造例２２２−−
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例５５の中で得られる５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを用い参考例１０(3)と同様に同様に反応・処理を行ってヒドラジン誘導体を得た後、製造例１４２と同様に反応・処理を行って目的物を得た。 Production Example 222-
Preparation of 5-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide:
Using ethyl 5-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylate obtained in Reference Example 55, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 10 (3) to obtain a hydrazine derivative, followed by Production Example Reaction and treatment were conducted in the same manner as in 142 to obtain the desired product.

製造例２２３〜２２４−−
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（参考例７７(1)の化合物）と相当するハロゲン化物を用い、参考例８１と同様の反応・処理を行い各種ヒドラジド誘導体とした後、製造例１４２と同様の反応・処理を行って第１７表に示す化合物を得た。 Production Examples 223 to 224-
After using ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylate (compound of Reference Example 77 (1)) and the corresponding halide to carry out the same reaction and treatment as Reference Example 81 to obtain various hydrazide derivatives. The compounds shown in Table 17 were obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Production Example 142.

製造例２２５〜２３８−−
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（参考例７７(1)の化合物）を用い、参考例２４と同様の反応・処理を行って３−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この化合物及び各種ジンクブロミドあるいは各種ジンククロリドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行い得た各種ヒドラジン誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理を行って第１８表に示す化合物を得た。 Production Examples 225 to 238-
Using ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) -2-furancarboxylate (the compound of Reference Example 77 (1)), the same reaction and treatment as in Reference Example 24 were carried out to give 3- (3-trifluoromethylsulfonyloxy ) -2-furancarboxylic acid ethyl ester was obtained. Using this compound and various zinc bromides or various zinc chlorides, various hydrazine derivatives obtained by carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Reference Example 25, and carrying out the reaction and treatment in the same manner as in Production Example 142, the results are shown in Table 18. The compound shown was obtained.

製造例２３９〜２４６−−
(1) 参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理を行って各種ヒドラジド誘導体を得た。
(2) ４−ヒドロキシ−フルオロ安息香酸及び４−ヒドロキシ−３−クロロ安息香酸を用い参考例８０と同様の反応・処理を行って各種安息香酸誘導体を得た。
(3) (1)で得た各種ヒドラジド誘導体及び(2)で得た各種安息香酸誘導体あるいは４−アセトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例８５の化合物）を用い、製造例１４２と同様に反応・処理を行って第１９表に示す化合物を得た。 Production Examples 239 to 246-
(1) Reactions and treatments were carried out in the same manner as in Reference Example 14 using appropriate boronic acid derivatives in Reference Example 14 to obtain various hydrazide derivatives.
(2) The same reaction and treatment as in Reference Example 80 was performed using 4-hydroxy-fluorobenzoic acid and 4-hydroxy-3-chlorobenzoic acid to obtain various benzoic acid derivatives.
(3) Same as Production Example 142, using various hydrazide derivatives obtained in (1) and various benzoic acid derivatives obtained in (2) or 4-acetoxy-3-trifluoromethylbenzoic acid (compound of Reference Example 85) The compounds shown in Table 19 were obtained by reaction and treatment.

製造例２４７〜２４８−−
参考例５５の中で得られる５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び各種ジンクブロミドあるいは各種ジンククロリドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行って得た各種ヒドラジン誘導体を用い、製造例１４２と同様に反応・処理を行って第２０表に示す化合物を得た。 Production Examples 247 to 248-
Using 5-bromo-3-phenyl-2-furancarboxylate obtained in Reference Example 55 and various zinc bromides or various zinc chlorides, various reactions and treatments were carried out in the same manner as in Reference Example 25. The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Production Example 142 using the hydrazine derivative, and the compounds shown in Table 20 were obtained.

製造例１１９〜２４８の化合物の融点、ＨＰＬＣによる分析結果[保持時間（Ｒｔ）]又はＮＭＲスペクトルをそれぞれ第２１表、第２２表及び第２３表に示す。   Tables 21, 22, and 23 show the melting points, HPLC analysis results [retention time (Rt)], and NMR spectra of the compounds of Production Examples 119 to 248, respectively.

本発明にかかわる化合物(Ｉ)、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、しかも毒性も低いので、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症等)等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。
A medicament comprising compound (I), a prodrug or physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to the present invention has a strong glucagon receptor antagonistic activity and also has low toxicity. Therefore, symptoms and diseases involving glucagon such as hyperglycemia, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, X syndrome, type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia, Hypercholesterolemia, arteriosclerosis, glucagonoma, acute pancreatitis, cardiovascular disorder, hypertension, cardiac hypertrophy, digestive tract disorder, obesity, diabetes due to obesity, diabetic complications (cataract, retinopathy, keratopathy, neuropathy, kidney The present invention can be applied to the prevention and / or treatment of symptoms and diseases.

Claims (11)

下記式(Ｉ)で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。

〔式中、Ａは、下記式(ａ)で表される基、又は置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、

〔式中、Ｒ^４及びＲ^５の一方は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ_１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基(−ＳＯ_２ＯＨ)又はフルオロスルホニル基を意味し、
Ｒ^４及びＲ^５の他方は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕
Ｒ^１及びＲ^２の一方は、基：−Ｄ−(Ｘ)ｍ−Ｒ^６、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ^１及びＲ^２の他方は、基：−Ｅ−(Ｙ)ｎ−Ｒ^７、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味するが、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ(当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい)、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味し、Ｄ及びＥは、同一又は異なって、アリーレン（arylene）基を意味し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−を意味し、
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル置換Ｃ_１−４アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール置換Ｃ_１−４アルキル基、又はヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味するが、アリール置換Ｃ_１−４アルキル基又はヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基におけるアルキル部分は、ヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ^８は水素原子又はＣ_１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１を意味する。
但し、上記アリール基、アリール部分、ヘテロアリール基、ヘテロアリール部分及びアリーレン（arylene）基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕 A medicament comprising a 2-furancarboxylic acid hydrazide compound represented by the following formula (I), a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

[Wherein, A means a group represented by the following formula (a), or a heteroaryl group other than an optionally substituted 2-furyl group,

[Wherein, one of R ⁴ and R ⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, C _{1 -6} alkoxy group, trifluoromethoxy group, trifluoroethoxy group, C _1-2 alkylsulfonyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or disubstituted amino group, C _1-6 alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group Mono- or di-substituted carbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted sulfamoyl group, C _1-6 alkylsulfonylamino group, aryl group, heteroaryl group, C _1-6 alkoxycarbonyl group, arylmethyloxycarbonyl group, carboxyl group , 5-tetrazolyl group, a sulfo group _(-SO 2 OH) or Furuorosu Means Honiru group,
The other of R ⁴ and R ⁵ means a hydrogen atom or a halogen atom. ]
One of R ¹ and R ² means a group: —D— (X) m—R ⁶ , an aryl group or a heteroaryl group,
The other of R ¹ and R ² is a group: -E- (Y) n-R ⁷ , a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-10 alkyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _2-10 alkenyl group, C _2-10 means an alkynyl group, an aryl group or a heteroaryl group, but the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group are halogen, hydroxy (the hydroxy may be acylated, carbamateated or etherified), Optionally substituted with 1 to 3 atoms or groups selected from disubstituted amino, aryl and heteroaryl,
R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, or an aryl-substituted C _1-4 alkyl group, and D and E are The same or different, meaning an arylene group,
X and Y are the same or different and are —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, —OSO ₂ —, —NR ⁸ —, —CO—, —CH═CH—, —C≡. C -, - CONH -, - NHCO -, - NHCOO -, - OCH 2 CONH- or means -OCH ₂ CO-,
R ⁶ and R ⁷ are the same or different and are a C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group, a C _2-10 alkynyl group, a C _3-7 cycloalkyl group, a C _3-7 cycloalkyl-substituted C _{1. -4} means an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aryl-substituted C _1-4 alkyl group, or a heteroaryl-substituted C _1-4 alkyl group, but an aryl-substituted C _1-4 alkyl group or a heteroaryl-substituted C _{1 The} alkyl moiety in the _-4 alkyl group may be substituted with hydroxy,
R ⁸ represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkylcarbonyl group,
m and n each independently represents 0 or 1.
However, the aryl group, aryl part, heteroaryl group, heteroaryl part and arylene group are halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl. , Trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or di-substituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedi It may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from oxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl). ] 下記式(Ｉ０)で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。

〔式中、Ａ^０は、下記式(ａ０)で表される基；又はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ又はＣ_１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、

〔式中、Ｒ^４０は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ_１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基(−ＳＯ_２ＯＨ)又はフルオロスルホニル基を意味し、
Ｒ^５０は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕
Ｒ^１０及びＲ^２０の一方は、基：−Ｄ^０−(Ｘ^０)ｍ^０−Ｒ^６０；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基を意味し、
Ｒ^１０及びＲ^２０の他方が、基：−Ｅ^０−(Ｙ^０)ｎ^０−Ｒ^７０；水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アリール置換Ｃ_１−４アルキルオキシ、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基若しくはＣ_２−１０アルキニル基；Ｃ_３−７シクロアルキル基；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基であり、
Ｒ^３０は、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_１−６アルコキシ基；又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又はアリール部分がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味し、
Ｄ^０及びＥ^０は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいアリーレン（arylene）基を意味し、
Ｘ^０及びＹ^０は、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＳＯ_２−、−ＮＲ^８０−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−を意味し、
Ｒ^６０及びＲ^７０は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基；Ｃ_２−１０アルケニル基；Ｃ_２−１０アルキニル基；Ｃ_３−７シクロアルキル基；Ｃ_３−７シクロアルキル置換Ｃ_１−４アルキル基；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又は、アルキル部分はヒドロキシで置換されていてもよく、アリール部分及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール(当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ_１−４アルキル基若しくはヘテロアリール置換Ｃ_１−４アルキル基を意味し、
Ｒ^８０は水素原子又はＣ_１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ^０及びｎ^０は、それぞれ独立して０又は１を意味する。〕 A medicament comprising a 2-furancarboxylic acid hydrazide compound represented by the following formula (I0), a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.

[Wherein, A ⁰ is a group represented by the following formula (a0); or may be substituted with halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro or C _1-3 alkylsulfonyl. Means a heteroaryl group other than a good 2-furyl group,

[Wherein, R ⁴⁰ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, a C _1-6 alkoxy group, Trifluoromethoxy group, trifluoroethoxy group, C _1-2 alkylsulfonyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-substituted amino group, C _1-6 alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, mono- or di-substituted Carbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted sulfamoyl group, C _1-6 alkylsulfonylamino group, aryl group, heteroaryl group, C _1-6 alkoxycarbonyl group, arylmethyloxycarbonyl group, carboxyl group, 5-tetrazolyl group , Sulfo group (—SO ₂ OH) or fluorosulfonyl group Taste,
R ⁵⁰ means a hydrogen atom or a halogen atom. ]
One of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -D ^0- (X ⁰ ) m ⁰ -R ⁶⁰ ; or halogen, hydroxy, hydroxy C _1-3 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, An aryl or heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from cyano, nitro, amino, disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-3 alkylsulfonylamino and methylenedioxy Means
The other of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -E ^0- (Y ⁰ ) n ⁰ -R ⁷⁰ ; hydrogen atom; halogen atom; halogen, hydroxy, C _1-6 alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, aryl-substituted C _{1-4 alkylcarbonyloxy, C 1-6} alkylaminocarbonyloxy, arylaminocarbonyl aryloxy, aryl-substituted _{C 1-4 alkylaminocarbonyloxy, C 1-6} alkyloxy, aryl-substituted _{C 1-4} alkyloxy, di-substituted A C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group or a C _2-10 alkynyl group optionally substituted by 1 to 3 atoms or groups selected from amino, aryl and heteroaryl; C _3-7 cycloalkyl group; or a halogen, hydroxy, hydroxyalkyl _{C 1-3} alkyl, tri Ruoromechiru, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, di-substituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, substituted with 1-4 atoms or groups selected from C _1-3 alkylsulfonylamino and methylenedioxy An aryl group or a heteroaryl group which may be
R ³⁰ is hydrogen atom; halogen atom; hydroxy group; C _1-6 alkyl group; C _1-6 alkoxy group; or halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _1-6 alkoxy , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonyl An aryl or heteroaryl group optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from amino, methylenedioxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl); or aryl moiety is halogen, _{hydroxy, C 1-6} A Kill, hydroxy _{C 1-3 alkyl, C 1-6} alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or di-substituted amino, carbamoyl, _{sulfamoyl, C 1-6} alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedioxy, and aryl 1 to 4 atoms or a group (said aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl) is selected from Means an aryl-substituted C _1-4 alkyl group optionally substituted by
D ⁰ and E ⁰ are the same or different and each represent 1 to 3 atoms or groups selected from halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and trifluoroethoxy. Means an optionally substituted arylene group,
X ⁰ and Y ⁰ are the same or different and represent —O—, —S—, —SO—, —SO ₂ —, —OSO ₂ —, —NR ⁸⁰ —, —CO—, —CH═CH—, — C≡C -, - CONH -, - NHCO -, - NHCOO -, - OCH 2 CONH- or means -OCH ₂ CO-,
R ⁶⁰ and R ⁷⁰ are the same or different and are each a C _1-10 alkyl group; a C _2-10 alkenyl group; a C _2-10 alkynyl group; a C _3-7 cycloalkyl group; a C _3-7 cycloalkyl-substituted C _{1. -4} alkyl group; halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _1-6 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or di-substituted Amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedioxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl) May be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from An aryl or heteroaryl group; or the alkyl moiety may be substituted with hydroxy, the aryl and heteroaryl moieties may be halogen, hydroxy, C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-3 alkyl, C _{1- 6} alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano, nitro, amino, mono- or disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-3 alkylsulfonylamino, C _1-3 Aryl-substituted C _1- which may be substituted with ₁ to 4 atoms or groups selected from alkylcarbonylamino, methylenedioxy and aryl (wherein the aryl may be substituted with halogen or trifluoromethyl) ₄ alkyl or heteroaryl Means conversion _{C 1-4} alkyl group,
R ⁸⁰ represents a hydrogen atom or a C _1-10 alkylcarbonyl group,
m ⁰ and n ⁰ each independently represents 0 or 1. ] Ａ^０が式(ａ０)で表される基である請求項２記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。 A ⁰ is a group represented by the formula (a0), comprising a 2-furancarboxylic acid hydrazide compound, a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. Medicine. Ａ^０が下記式(ｂ０)で表される基であり、

〔式中、Ｒ^４０はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ_２−６アルキニル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ_１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基(−ＳＯ_２ＯＨ)又はフルオロスルホニル基を意味する。〕
Ｒ^１０及びＲ^２０の一方が基：−Ｄ^０−(Ｘ^０)ｍ^０−Ｒ^６０；又は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、
Ｒ^１０及びＲ^２０の他方が基：−Ｅ^０−(Ｙ^０)ｎ^０−Ｒ^７０、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、又はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ^３０が水素原子であり、
Ｄ^０及びＥ^０はいずれもフェニレン基であり、
Ｘ^０及びＹ^０が同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−であり、
Ｒ^６０及びＲ^７０が同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、フェニルＣ_１−４アルキル基、ナフチルメチル基、チエニルメチル基又はピリジルメチル基であり、これらの基の環状部分はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル(当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよく、
ｍ^０及びｎ^０がが請求項２の定義に同じである請求項３記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。 A ⁰ is a group represented by the following formula (b0),

[Wherein, R ⁴⁰ represents a halogen atom, a trifluoromethyl group, a C _2-6 alkynyl group, a trifluoromethoxy group, a trifluoroethoxy group, a C _1-2 alkylsulfonyl group, a cyano group, a nitro group, or C _1-4. Alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, mono- or di-substituted carbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-substituted sulfamoyl group, C _1-4 alkylsulfonylamino group, C _1-4 alkoxycarbonyl group, arylmethyloxycarbonyl group, carboxyl group , 5-tetrazolyl group, sulfo group (—SO ₂ OH) or fluorosulfonyl group. ]
One of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -D ^0- (X ⁰ ) m ⁰ -R ⁶⁰ ; or a phenyl group or an indolyl group optionally substituted by halogen or hydroxy,
The other of R ¹⁰ and R ²⁰ is a group: -E ^0- (Y ⁰ ) n ⁰ -R ⁷⁰ , hydrogen atom, halogen atom, C _1-10 alkyl group, C _2-10 alkenyl group, C _2-10 alkynyl group Or a phenyl group optionally substituted with halogen or hydroxy,
R ³⁰ is a hydrogen atom,
D ⁰ and E ⁰ are both phenylene groups,
X ⁰ and ^{Y 0} are the same or different and, -O -, - S -, - CH = CH -, - OCH 2 CONH- or a -OCH ₂ CO-,
R ⁶⁰ and R ⁷⁰ are the same or different and are a C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group, a C _2-10 alkynyl group, a phenyl C _1-4 alkyl group, a naphthylmethyl group, a thienylmethyl group or a pyridylmethyl. And the cyclic part of these groups is halogen, C _1-4 alkyl, hydroxymethyl, C _1-3 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, methylsulfonylamino, Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from C _1-3 alkylcarbonylamino, methylenedioxy and phenyl (wherein the phenyl may be substituted with halogen or trifluoromethyl);
4. The 2-furancarboxylic acid hydrazide compound, its prodrug or physiologically acceptable salt thereof, or hydrate or solvate thereof according to claim 3, wherein m ⁰ and n ⁰ are the same as defined in claim 2. A medicine consisting of 下記式(Ｉａ)で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ(ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物)若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。

〔式中、Ｒ^４１はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、エチニル基、メチルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、tert−ブトキシカルボニル基又はカルバモイル基を意味し、Ｒ^１１はハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｘ^１−Ｒ^６１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基を意味し、
Ｒ^１１がハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；である場合は、Ｒ^２１は基：−Ｙ^１−Ｒ^７１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ^１１が基：−Ｘ^１−Ｒ^６１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基である場合は、Ｒ^２１は水素原子；ハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｙ^１−Ｒ^７１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｘ^１及びＹ^１、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−を意味し、
Ｒ^６１及びＲ^７１は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、フェニルＣ_１−４アルキル基、ナフチルメチル基又はピリジルメチル基を意味し、これらの基の環状部分はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル(当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい)から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕 2-furancarboxylic acid hydrazide compound represented by the following formula (Ia), a prodrug thereof (a compound in which the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety is replaced with an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group) or a physiologically acceptable product thereof Or a hydrate or solvate thereof.

[Wherein R ⁴¹ represents a halogen atom, a trifluoromethyl group, an ethynyl group, a methylsulfonyl group, a cyano group, a nitro group, a tert-butoxycarbonyl group or a carbamoyl group, and R ¹¹ represents a halogen atom; a vinyl group; an ethynyl group. group; or a ^group: -X ¹ -R _{61, C 1-10} alkyl means a halogen or hydroxy which may be substituted phenyl or indolyl group,
When R ¹¹ is a halogen atom; a vinyl group; an ethynyl group; R ²¹ means a phenyl group optionally substituted with a group: —Y ¹ -R ⁷¹ , C _1-10 alkyl, halogen or hydroxy. ,
When R ¹¹ is a group: —X ¹ -R ⁶¹ , C _1-10 alkyl, a phenyl group or an indolyl group optionally substituted with halogen or hydroxy, R ²¹ is a hydrogen atom; a halogen atom; a vinyl group; An ethynyl group; or a group: —Y ¹ —R ⁷¹ , a C _1-10 alkyl, a phenyl group optionally substituted with halogen or hydroxy,
X ¹ and Y ^{1 are} the same or different and each represents -O-, -S-, -CH = CH-, -OCH ₂ CONH- or -OCH ₂ CO-,
R ⁶¹ and R ⁷¹ are the same or different and each represents a C _1-10 alkyl group, a C _2-10 alkenyl group, a C _2-10 alkynyl group, a phenyl C _1-4 alkyl group, a naphthylmethyl group or a pyridylmethyl group. And the cyclic part of these groups is halogen, C _1-4 alkyl, hydroxymethyl, C _1-3 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, disubstituted amino, carbamoyl, sulfamoyl, methylsulfonylamino, C _{1 -3} may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from alkylcarbonylamino, methylenedioxy and phenyl (the phenyl may be substituted with halogen or trifluoromethyl). ] Ｒ^４１がシアノ基又はニトロ基である請求項５記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。 6. The 2-furancarboxylic acid hydrazide compound according to claim 5, wherein R ⁴¹ is a cyano group or a nitro group, and a prodrug thereof (a compound in which the 4-position hydroxy group of the benzoyl moiety is replaced with an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group) Or a pharmaceutical comprising a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof. Ｒ^１１が基：−Ｘ^１−Ｒ^６１、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、Ｒ^２１が水素原子、又は、Ｃ_１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｘ^１及びＲ^６１が請求項５の定義に同じであり、Ｘ^１がフェニル基の３位又は４位に結合する請求項６記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。 R ¹¹ is a group: —X ¹ -R ⁶¹ , C _1-10 alkyl, a phenyl group or an indolyl group optionally substituted with halogen or hydroxy, and R ²¹ is a hydrogen atom or C _1-10 alkyl, The phenyl group which may be substituted with halogen or hydroxy, X ¹ and R ⁶¹ are the same as defined in claim 5, and X ¹ is bonded to the 3-position or 4-position of the phenyl group. 2-furancarboxylic acid hydrazide compound, a prodrug thereof (a compound in which the hydroxy group at the 4-position of the benzoyl moiety is replaced with an acetoxy group, a pivaloyloxy group or a benzoyloxy group) or a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof A pharmaceutical consisting of a solvate. Ｒ^１１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^２１が基：−Ｙ^１−Ｒ^７１で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｙ^１及びＲ^７１が請求項５の定義に同じであり、Ｙ^１がフェニル基の３位又は４位に結合する請求項６記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。 R ¹¹ is a phenyl group which may be substituted with hydroxy, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy, and R ²¹ is a phenyl group which may be substituted with a group: —Y ¹ -R ⁷¹ , Y ¹ and R ⁷¹ are the same as defined in claim 5, and Y ¹ is bonded to the 3-position or 4-position of the phenyl group, and a prodrug (benzoyl moiety) of the 2-furancarboxylic acid hydrazide compound according to claim 6. Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, wherein the 4-position hydroxy group is substituted with an acetoxy group, pivaloyloxy group or benzoyloxy group. ３，４−ジフェニル−２-フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３，４−ジフェニル−２-フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−［４−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
４−フェニル−３−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−フェニル−４−［３−(２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−(３−ベンジルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−(３−フェノキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−(３−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−(３−フェネチルオキシフェニル)−２−フランカルボン酸２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジド、
３−［３−(４−ピリジルメチルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−(４−メチルスルホニルベンジルオキシ)フェニル］−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−(３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジド、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メチルスルホニルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−エチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−プロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−アセチルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−イソペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−イソブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ヘキシルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ヘプチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−アリルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（１−ナフチルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、及び
３−［３−（４−シアノベンジル）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド
から選ばれる２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物若しくはそのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。 3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3,4-diphenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [4- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3-phenyl-4- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
4-phenyl-3- [3- (2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3- (3-benzyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-phenoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3- (3-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3- (3-phenethyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (4-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3- [3- (4-methylsulfonylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (4-methylsulfonylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (3-cyano-4-hydroxybenzoyl) hydrazide,
3-phenyl-2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (3-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (4-methylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2,5-dimethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (3,4-dimethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2,4-dimethylbenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2-methylsulfonylaminobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-butylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-methylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-methylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3,4-dimethylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-isopropylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-isopropylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-ethylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-hexylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-pentyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-propylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (4-pentylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2-methoxy-5-pyridylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (4-methoxybenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2-acetylaminobenzyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-isopentyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-butoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-pentyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-isobutoxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-hexyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-heptyloxyphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-hexylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-benzylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- (3-pentylphenyl) -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (3-methyl-2-butenyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2-methyl-2-propenyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2-butenyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (2-allyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (1-naphthylmethyloxy) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide,
3- [3- (4-methoxybenzyl) phenyl] -2-furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide, and 3- [3- (4-cyanobenzyl) phenyl] -2- 2-furancarboxylic acid hydrazide compound selected from furancarboxylic acid 2- (4-hydroxy-3-nitrobenzoyl) hydrazide or a prodrug thereof (hydroxy group at 4-position of benzoyl moiety is acetoxy group, pivaloyloxy group or benzoyloxy group) A pharmaceutical comprising a substituted compound), a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. グルカゴンが関与する症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、活性分として請求項１〜９のいずれか一項に記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬。   The 2-furancarboxylic acid hydrazide compound according to any one of claims 1 to 9, its prodrug or its physiologically acceptable as an active ingredient, which is used for the prevention and / or treatment of symptoms and diseases involving glucagon. Or a hydrate or solvate thereof. 高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、活性分として請求項１〜９のいずれか一項に記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬。   Hyperglycemia, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, syndrome X, type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis, glucagonoma, As an active ingredient used for the prevention and / or treatment of symptoms and diseases selected from the group consisting of acute pancreatitis, cardiovascular disorders, hypertension, cardiac hypertrophy, gastrointestinal disorders, obesity, diabetes due to obesity, and diabetic complications A medicament comprising the 2-furancarboxylic acid hydrazide compound according to any one of claims 1 to 9, a prodrug thereof, a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.