JP2003507409A - ナブメトンを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
ナブメトンを含んでなる医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、粒子形態のナブメトンを含んでなる新規な組成物ならびに疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療のための該組成物の使用法に関する。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ナブメトンの新規な組成物ならびに疼痛、骨関節炎および慢性関節
リウマチの治療における該組成物の使用に関する。
リウマチの治療における該組成物の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
化合物４−（６’−メトキシ−２’−ナフチル）ブタン−２−オンは、「ナブ
メトン」の名称で知られており、１９８３年１２月１３日に発行された米国特許
第４，４２０，６３９号の主題である。 ナブメトンは、構造式：
メトン」の名称で知られており、１９８３年１２月１３日に発行された米国特許
第４，４２０，６３９号の主題である。 ナブメトンは、構造式：
【化１】
を有する。
【０００３】
該化合物は、消炎剤として有用であり、骨関節炎および慢性関節リウマチを治
療するために認可されている。 錠剤成形および他の処方型に適当な粒度を得るために、医薬上活性な化合物が
粉砕手法に付されうることは知られている。粉砕機材料から汚染物質が混入する
危険性を減じるために、エアジェット粉砕および流体エネルギー粉砕が好ましい
。しかしながら、医薬的用途のための微粉粒子の調製には、湿式粉砕法が提唱さ
れている（例えば、米国特許第５，１４５，６８４号）。該特許は、約４００ｎ
ｍ未満の有効平均粒度を維持するのに十分な量でその表面に吸着された表面修飾
物質を有する結晶性薬剤物質の粒子を製造するための湿式粉砕手法を開示してい
る。安定な懸濁液としての該粒子組成物は、難水溶性化合物に対して改善された
バイオアベイラビリティーを提供すると言われている。 本発明によると、ナブメトンを高いバイオアベイラビリティーおよび速い吸収
性を有する新規な組成物中に処方できることが見出された。また、該新規処方は
、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療だけでなく、疼痛の治療にも使用でき
る。
療するために認可されている。 錠剤成形および他の処方型に適当な粒度を得るために、医薬上活性な化合物が
粉砕手法に付されうることは知られている。粉砕機材料から汚染物質が混入する
危険性を減じるために、エアジェット粉砕および流体エネルギー粉砕が好ましい
。しかしながら、医薬的用途のための微粉粒子の調製には、湿式粉砕法が提唱さ
れている（例えば、米国特許第５，１４５，６８４号）。該特許は、約４００ｎ
ｍ未満の有効平均粒度を維持するのに十分な量でその表面に吸着された表面修飾
物質を有する結晶性薬剤物質の粒子を製造するための湿式粉砕手法を開示してい
る。安定な懸濁液としての該粒子組成物は、難水溶性化合物に対して改善された
バイオアベイラビリティーを提供すると言われている。 本発明によると、ナブメトンを高いバイオアベイラビリティーおよび速い吸収
性を有する新規な組成物中に処方できることが見出された。また、該新規処方は
、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療だけでなく、疼痛の治療にも使用でき
る。
【０００４】
（発明の開示）
発明の概要
本発明は、ナブメトンが調節された粒度のある特定の組成物中において高いバ
イオアベイラビリティーを有するという知見に基づいている。本発明は、粒子形
態のナブメトンを含んでなる新規な組成物であって、中央粒度が約１０マイクロ
メーター〜約０．５５マイクロメーターの範囲にあるようなナブメトンの粒度分
布を有する組成物を提供する。 本発明は、また、活性代謝産物６−ＭＮＡが投与後０．５時間以内にＣｍａｘ
の約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以内にＣｍ
ａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中に出現す
るナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。
イオアベイラビリティーを有するという知見に基づいている。本発明は、粒子形
態のナブメトンを含んでなる新規な組成物であって、中央粒度が約１０マイクロ
メーター〜約０．５５マイクロメーターの範囲にあるようなナブメトンの粒度分
布を有する組成物を提供する。 本発明は、また、活性代謝産物６−ＭＮＡが投与後０．５時間以内にＣｍａｘ
の約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以内にＣｍ
ａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中に出現す
るナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００５】
さらに、本発明は、ナブメトンの溶解率が投与後１０分で約１００％であるナ
ブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらに、本発明は、活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する
投与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、有意に短い、好ましくは少なくとも２
時間短い、より好ましくは少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａｘ、および有
意に高い、好ましくは少なくとも４０％高い、より好ましくは少なくとも７０％
高いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 本発明は、また、疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療における該新
規な組成物の使用を提供する。
ブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらに、本発明は、活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する
投与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、有意に短い、好ましくは少なくとも２
時間短い、より好ましくは少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａｘ、および有
意に高い、好ましくは少なくとも４０％高い、より好ましくは少なくとも７０％
高いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 本発明は、また、疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療における該新
規な組成物の使用を提供する。
【０００６】
発明の記載
本発明によると、ナブメトンを含んでなる組成物は、粒子形態のナブメトンを
用いて提供される。組成物は、中央粒度が約１０マイクロメーター〜約０．５５
マイクロメーターの範囲にあるナブメトンの粒度分布を生じるために、湿式粉砕
工程を含む方法を用いて調製される。かくして生産された粒子懸濁液を噴霧乾燥
器を用いて噴霧乾燥するか、または流動床造粒機を用いて造粒する。次いで、粒
子組成物を錠剤、カプセル、復元可能な粉末、半固体生産物または坐剤の形態に
処方してもよく、あるいは経口懸濁液または局所もしくはバッカル投与のための
スプレーとして液体形態において直接使用してもよい。経口投与可能な処方が好
ましい。
用いて提供される。組成物は、中央粒度が約１０マイクロメーター〜約０．５５
マイクロメーターの範囲にあるナブメトンの粒度分布を生じるために、湿式粉砕
工程を含む方法を用いて調製される。かくして生産された粒子懸濁液を噴霧乾燥
器を用いて噴霧乾燥するか、または流動床造粒機を用いて造粒する。次いで、粒
子組成物を錠剤、カプセル、復元可能な粉末、半固体生産物または坐剤の形態に
処方してもよく、あるいは経口懸濁液または局所もしくはバッカル投与のための
スプレーとして液体形態において直接使用してもよい。経口投与可能な処方が好
ましい。
【０００７】
さらなる処理、すなわち、カプセルおよび錠剤のような治療的用途のための医
薬処方の調製において補助するために、ナブメトンの湿式粉砕を、噴霧乾燥に適
当な１以上の医薬上許容される水溶性担体を含有する水性媒体中において行う。
水性懸濁液は、粉砕の間に懸濁液中の粒子を維持するために、および患者への医
薬処方の投与後にそれらを確実に回復するために、湿潤剤を含有する。噴霧乾燥
に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、結合剤、およびマンニトールであるが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびメチルセルロースのような
他の結合剤、またはシュークロース、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール
およびキシリトールおよびデンプンのような他の炭水化物もまた、担体として使
用してもよい。
薬処方の調製において補助するために、ナブメトンの湿式粉砕を、噴霧乾燥に適
当な１以上の医薬上許容される水溶性担体を含有する水性媒体中において行う。
水性懸濁液は、粉砕の間に懸濁液中の粒子を維持するために、および患者への医
薬処方の投与後にそれらを確実に回復するために、湿潤剤を含有する。噴霧乾燥
に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、結合剤、およびマンニトールであるが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびメチルセルロースのような
他の結合剤、またはシュークロース、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール
およびキシリトールおよびデンプンのような他の炭水化物もまた、担体として使
用してもよい。
【０００８】
粉砕工程に付されるべき水性媒体中において、ナブメトンは約２０〜約４０％
ｗ／ｖで存在していてもよい。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような主要な担体（懸濁
化剤）の量は、粉砕されるべき組成物の約２〜約４％ｗ／ｖである。湿潤剤の量
は、約０．１〜約０．４％ｗ／ｖである。好ましくは、約０．３％ｗ／ｖで存在
する。適当な湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
ｗ／ｖで存在していてもよい。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような主要な担体（懸濁
化剤）の量は、粉砕されるべき組成物の約２〜約４％ｗ／ｖである。湿潤剤の量
は、約０．１〜約０．４％ｗ／ｖである。好ましくは、約０．３％ｗ／ｖで存在
する。適当な湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０００９】
本発明の組成物は、最も適当には、好ましくは、Nylacast Ltd., Leicester,
EnglandのNylacast Millのようなビーズミルを用いて、ナブメトンを湿式粉砕す
ることによって調製される。別の粉砕装置は、Dena Systems BKおよびNetzschか
ら入手可能である。粉砕媒体は、酸化ジルコニウムビーズよりなる。詳細には、
粉砕チャンバーに、イットリア安定化された高純度のジルコニア粉末から製造さ
れるＹＺＴＲ（登録商標）セラミックビーズ（Nikkato Corporation, Japanによ
り製造）を充填した。懸濁処方の粒度分布は、Malvern Instruments Ltd., Malv
ern, EnglandのMalvernレーザー回析ユニット、Mastersizer S Model S4700を用
いて決定された。ナノ粒子に対する十分な感度および分解能を有するいずれか他
のレーザー回析粒度測定器を使用することができる。本発明の好ましい具体例に
おいて、中央粒度は約１０マイクロメーター〜約０．５５マイクロメーターの範
囲である。好ましくは、中央粒度は約１．８〜０．８マイクロメーターである。
EnglandのNylacast Millのようなビーズミルを用いて、ナブメトンを湿式粉砕す
ることによって調製される。別の粉砕装置は、Dena Systems BKおよびNetzschか
ら入手可能である。粉砕媒体は、酸化ジルコニウムビーズよりなる。詳細には、
粉砕チャンバーに、イットリア安定化された高純度のジルコニア粉末から製造さ
れるＹＺＴＲ（登録商標）セラミックビーズ（Nikkato Corporation, Japanによ
り製造）を充填した。懸濁処方の粒度分布は、Malvern Instruments Ltd., Malv
ern, EnglandのMalvernレーザー回析ユニット、Mastersizer S Model S4700を用
いて決定された。ナノ粒子に対する十分な感度および分解能を有するいずれか他
のレーザー回析粒度測定器を使用することができる。本発明の好ましい具体例に
おいて、中央粒度は約１０マイクロメーター〜約０．５５マイクロメーターの範
囲である。好ましくは、中央粒度は約１．８〜０．８マイクロメーターである。
【００１０】
粉砕した組成物の噴霧乾燥／流動床造粒は、最も適当には、NIRO SD 6.3R Spr
ay DryerまたはYamato GA-32 Spray Dryer (Yamato Scientific Amenrica Inc.,
Orangeburg, NY）のような噴霧乾燥器、またはGlatt流動床造粒機のような流動
床造粒機を用いて行われる。 本発明によると、湿式粉砕工程は、難水溶性薬剤ナブメトンのバイオアベイラ
ビリティーおよび治療的効力を改善するために用いられる。DENA Bead Millは、
市販のナブメトン薬剤物質の粒度分布を減少させるために用いられた。
ay DryerまたはYamato GA-32 Spray Dryer (Yamato Scientific Amenrica Inc.,
Orangeburg, NY）のような噴霧乾燥器、またはGlatt流動床造粒機のような流動
床造粒機を用いて行われる。 本発明によると、湿式粉砕工程は、難水溶性薬剤ナブメトンのバイオアベイラ
ビリティーおよび治療的効力を改善するために用いられる。DENA Bead Millは、
市販のナブメトン薬剤物質の粒度分布を減少させるために用いられた。
【００１１】
ナブメトンは、好ましくは、水性分散として湿式粉砕される。しかしながら、
必要ならば、化合物をいずれか適当な非水性または有機性溶媒、例えば、油中に
おいて粉砕してもよい。水性媒体中におけるナブメトンの湿式粉砕は、凍結乾燥
または噴霧乾燥に適当な可溶性担体、懸濁液中で粒子を維持するための界面活性
剤、および１以上の抗凝集／懸濁化剤のような１以上の賦形剤を包含することが
できた。噴霧乾燥に特に適当な賦形剤は、マンニトールであるが、ソルビトール
およびデンプンのような他の炭水化物を可溶性担体として用いてもよい。好まし
くは、ラウリル硫酸ナトリウムを湿潤剤または界面活性剤として用い、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロ
ース性濃化剤を抗凝集／懸濁化剤として用いてもよい。
必要ならば、化合物をいずれか適当な非水性または有機性溶媒、例えば、油中に
おいて粉砕してもよい。水性媒体中におけるナブメトンの湿式粉砕は、凍結乾燥
または噴霧乾燥に適当な可溶性担体、懸濁液中で粒子を維持するための界面活性
剤、および１以上の抗凝集／懸濁化剤のような１以上の賦形剤を包含することが
できた。噴霧乾燥に特に適当な賦形剤は、マンニトールであるが、ソルビトール
およびデンプンのような他の炭水化物を可溶性担体として用いてもよい。好まし
くは、ラウリル硫酸ナトリウムを湿潤剤または界面活性剤として用い、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロ
ース性濃化剤を抗凝集／懸濁化剤として用いてもよい。
【００１２】
処方を粉砕後、Malvern Mastersizer Sレーザー回析ユニットを用いて粒度分
布を測定した。粒度分布を記録する好ましい方法は、Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５
）およびＤ（０．９）のようなパラメーターを引用することである。Ｄ（０．１
）は、それより下位に粒子の１０％が存在する大きさ（同等の体積径として）を
示す。Ｄ（０．５）は、それより下位に粒子の５０％が存在する大きさであり、
中央値としても知られている。Ｄ（０．９）は、それより下位に粒子の９０％が
存在する値である。
布を測定した。粒度分布を記録する好ましい方法は、Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５
）およびＤ（０．９）のようなパラメーターを引用することである。Ｄ（０．１
）は、それより下位に粒子の１０％が存在する大きさ（同等の体積径として）を
示す。Ｄ（０．５）は、それより下位に粒子の５０％が存在する大きさであり、
中央値としても知られている。Ｄ（０．９）は、それより下位に粒子の９０％が
存在する値である。
【００１３】
水性粒子懸濁液は、さらに、小児／成人に影響力のある懸濁液としての使用の
ために処方できた。しかしながら、ヒト治療における使用のための処方の調製の
場合、水性分散を乾燥粉末に変換することが好ましい。これは、最も適当には、
凍結乾燥または噴霧乾燥によって行い、標準的な技術を用いて乾燥器から生産物
を収集する。マンニトールを含有する懸濁液は、予め形成されたブリスター中に
注ぎ入れ、凍結乾燥して錠剤を製造するのに理想的である。しかしながら、ナブ
メトンの好ましい製法は、噴霧乾燥によって懸濁液を粉末に乾燥することである
。ナブメトンは８０℃の融点を有するので、噴霧乾燥粉末は、比較的低い温度を
用いて製造される。噴霧乾燥器は、入口温度が１００℃であって、出口温度が３
５〜４０℃に達するまで、予め加熱した。粉砕のための水性媒体中に賦形剤を含
むことによって、粒状ナブメトンを含有する粉末組成物は良好な流動力を有し、
カプセルまたは錠剤処方に配合するのに適当な組成物として得ることができる。
当業者は、満足のいく噴霧乾燥産物がかかる低温で水性系から製造されることを
予想しなかったので、この結果は驚くべきことである。
ために処方できた。しかしながら、ヒト治療における使用のための処方の調製の
場合、水性分散を乾燥粉末に変換することが好ましい。これは、最も適当には、
凍結乾燥または噴霧乾燥によって行い、標準的な技術を用いて乾燥器から生産物
を収集する。マンニトールを含有する懸濁液は、予め形成されたブリスター中に
注ぎ入れ、凍結乾燥して錠剤を製造するのに理想的である。しかしながら、ナブ
メトンの好ましい製法は、噴霧乾燥によって懸濁液を粉末に乾燥することである
。ナブメトンは８０℃の融点を有するので、噴霧乾燥粉末は、比較的低い温度を
用いて製造される。噴霧乾燥器は、入口温度が１００℃であって、出口温度が３
５〜４０℃に達するまで、予め加熱した。粉砕のための水性媒体中に賦形剤を含
むことによって、粒状ナブメトンを含有する粉末組成物は良好な流動力を有し、
カプセルまたは錠剤処方に配合するのに適当な組成物として得ることができる。
当業者は、満足のいく噴霧乾燥産物がかかる低温で水性系から製造されることを
予想しなかったので、この結果は驚くべきことである。
【００１４】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量で提供され、結合剤、
充填剤および希釈剤（錠剤成形または圧縮補助剤）、滑沢剤、崩壊剤、着色料、
フレーバーおよび湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野
でよく知られた技術にしたがって被覆されてもよい。 固体経口処方は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製され
てもよい。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、
反復混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野でよく知られ
ている。
充填剤および希釈剤（錠剤成形または圧縮補助剤）、滑沢剤、崩壊剤、着色料、
フレーバーおよび湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野
でよく知られた技術にしたがって被覆されてもよい。 固体経口処方は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製され
てもよい。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、
反復混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野でよく知られ
ている。
【００１５】
経口処方は、また、徐放性または腸溶性コーティングを有するか、または他の
方法で、例えば、ゲル形成ポリマーまたはマトリックス形成ワックスを包含する
ことによって、活性化合物の放出を制御するように修飾された錠剤またはペレッ
ト、ビーズまたは顆粒のような慣用的な放出制御処方を包含する。 有利なことに、本発明の化合物の均一な分布を容易にするために、組成物中に
湿潤剤が含まれる。
方法で、例えば、ゲル形成ポリマーまたはマトリックス形成ワックスを包含する
ことによって、活性化合物の放出を制御するように修飾された錠剤またはペレッ
ト、ビーズまたは顆粒のような慣用的な放出制御処方を包含する。 有利なことに、本発明の化合物の均一な分布を容易にするために、組成物中に
湿潤剤が含まれる。
【００１６】
したがって、本発明は、ナブメトンを含んでなる新規な組成物を提供する。組
成物は経口投与に適応される。組成物は、単位投与量として提供される。かかる
組成物は、好ましくは、１日に１〜４回服用される。好ましい単位投与形態は、
錠剤またはカプセルを包含する。典型的には、経口投与量は、約４５０〜２２５
０ｍｇである。好ましくは、経口投与量は、１日に１回服用される１３５０ｍｇ
である。 ナブメトンは、肝臓で代謝されて活性化合物６−メトキシ−２−ナフチル酢酸
（６−ＭＮＡ）になるプロドラッグである。６−ＭＮＡのバイオアベイラビリテ
ィーに対するナブメトンのイン・ビトロにおける溶解率の影響を確立するために
、ナブメトン噴霧乾燥粉末を圧縮することによって非崩壊性ディスクを調製した
。溶解試験は、３７℃で維持された２％ラウリル硫酸ナトリウム中、これらのデ
ィスク上で行われた。非粉砕ナブメトンおよび粉砕工程に必要とされる同等量の
賦形剤を含有する非粉砕ナブメトンの混合物を圧縮し、対照として使用した。噴
霧乾燥ＤＥＮＡ粉砕ナブメトンの溶解プロフィールにおいて有意な増加が観察さ
れた。
成物は経口投与に適応される。組成物は、単位投与量として提供される。かかる
組成物は、好ましくは、１日に１〜４回服用される。好ましい単位投与形態は、
錠剤またはカプセルを包含する。典型的には、経口投与量は、約４５０〜２２５
０ｍｇである。好ましくは、経口投与量は、１日に１回服用される１３５０ｍｇ
である。 ナブメトンは、肝臓で代謝されて活性化合物６−メトキシ−２−ナフチル酢酸
（６−ＭＮＡ）になるプロドラッグである。６−ＭＮＡのバイオアベイラビリテ
ィーに対するナブメトンのイン・ビトロにおける溶解率の影響を確立するために
、ナブメトン噴霧乾燥粉末を圧縮することによって非崩壊性ディスクを調製した
。溶解試験は、３７℃で維持された２％ラウリル硫酸ナトリウム中、これらのデ
ィスク上で行われた。非粉砕ナブメトンおよび粉砕工程に必要とされる同等量の
賦形剤を含有する非粉砕ナブメトンの混合物を圧縮し、対照として使用した。噴
霧乾燥ＤＥＮＡ粉砕ナブメトンの溶解プロフィールにおいて有意な増加が観察さ
れた。
【００１７】
イン・ビボでの６−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーに対するイン・ビトロ
で観察されたナブメトンの増加した溶解率の影響を確立するために、臨床試験を
行った。該試験は、標準の市販材料を含有するカプセルと比較して、粒状ナブメ
トンを含有するカプセル中において投与された単回投与量のナブメトン由来の６
−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーを評価した。 市販のナブメトン材料と比較した粒状ナブメトン材料含有処方に関する６−Ｍ
ＮＡのＰＫパラメーターの比較は、市販材料と比較して、粒子材料の６−ＭＮＡ
について平均７５％より大きいＣｍａｘ値および約９時間速いＴｍａｘを示した
。これらのデータは、粒子材料が、市販材料よりも相当に速い血漿中における６
−ＭＮＡの出現速度を提供することを示唆した。これらの結果は、おそらく、粒
子材料からのナブメトンのより速い吸収速度を反映する。しかしながら、血漿中
における６−ＭＮＡの出現の程度に対する粒子材料の影響（ＡＵＣによって評価
される）は、あまり著しくなかった。市販材料と比較した場合、粒子材料の６−
ＭＮＡについて平均１６％大きいＡＵＣは、市販材料と比較して粒子材料からの
ナブメトンの吸収がわずかに大きい程度であることを示す。
で観察されたナブメトンの増加した溶解率の影響を確立するために、臨床試験を
行った。該試験は、標準の市販材料を含有するカプセルと比較して、粒状ナブメ
トンを含有するカプセル中において投与された単回投与量のナブメトン由来の６
−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーを評価した。 市販のナブメトン材料と比較した粒状ナブメトン材料含有処方に関する６−Ｍ
ＮＡのＰＫパラメーターの比較は、市販材料と比較して、粒子材料の６−ＭＮＡ
について平均７５％より大きいＣｍａｘ値および約９時間速いＴｍａｘを示した
。これらのデータは、粒子材料が、市販材料よりも相当に速い血漿中における６
−ＭＮＡの出現速度を提供することを示唆した。これらの結果は、おそらく、粒
子材料からのナブメトンのより速い吸収速度を反映する。しかしながら、血漿中
における６−ＭＮＡの出現の程度に対する粒子材料の影響（ＡＵＣによって評価
される）は、あまり著しくなかった。市販材料と比較した場合、粒子材料の６−
ＭＮＡについて平均１６％大きいＡＵＣは、市販材料と比較して粒子材料からの
ナブメトンの吸収がわずかに大きい程度であることを示す。
【００１８】
したがって、本発明は、活性代謝産物６−ＭＮＡが、投与後０．５時間以内に
Ｃｍａｘの約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以
内にＣｍａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中
に出現するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらに、本発明は、ナブメトンの溶解率が投与後１０分で約１００％であるナ
ブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。
Ｃｍａｘの約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以
内にＣｍａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中
に出現するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらに、本発明は、ナブメトンの溶解率が投与後１０分で約１００％であるナ
ブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する
投与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、有意に短い、好ましくは少なくとも２
時間短い、より好ましくは少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａｘおよび有意
に高い、好ましくは少なくとも４０％高い、より好ましくは少なくとも７０％高
いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 ナブメトンを本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的効果は
予想されない。
投与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、有意に短い、好ましくは少なくとも２
時間短い、より好ましくは少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａｘおよび有意
に高い、好ましくは少なくとも４０％高い、より好ましくは少なくとも７０％高
いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 ナブメトンを本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的効果は
予想されない。
【００２０】
ナブメトンは、疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療に有用である。
また、ナブメトンは、発熱の制御、結腸癌の予防および治療、およびアルツハイ
マー病の予防および治療に有用である。特に、粒子形態のナブメトンを含有する
本発明の組成物は、疼痛の治療に有用である。 下記の実施例は本発明の例示である。これらの実施例は、本明細書の上記で定
義および請求される本発明の範囲を制限しようとするものではない。
また、ナブメトンは、発熱の制御、結腸癌の予防および治療、およびアルツハイ
マー病の予防および治療に有用である。特に、粒子形態のナブメトンを含有する
本発明の組成物は、疼痛の治療に有用である。 下記の実施例は本発明の例示である。これらの実施例は、本明細書の上記で定
義および請求される本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００２１】
実施例
薬剤充填および懸濁化剤のレベルの影響を研究するために、ナブメトン充填の
レベルが２０から４０％ｗ／ｖに増加し、懸濁化剤（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ））のレベルが２から４％ｗ／ｖに増加した下記の処方を
調製した。湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））のレベルは、一定のま
まであった。
レベルが２０から４０％ｗ／ｖに増加し、懸濁化剤（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ））のレベルが２から４％ｗ／ｖに増加した下記の処方を
調製した。湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））のレベルは、一定のま
まであった。
【００２２】
【表１】
【００２３】 懸濁調製物
ＨＰＭＣおよびＳＬＳを混合し、ナブメトン薬剤物質を等容量で加えて、均一
混合物を確保した。粉末床に水を徐々に加え、混合してペーストを形成させた。
混合物が流動可能になるまで、水を徐々に加え続けた。懸濁液を目盛り付き容器
に移し、適当な体積（１−２リットル）にした。
混合物を確保した。粉末床に水を徐々に加え、混合してペーストを形成させた。
混合物が流動可能になるまで、水を徐々に加え続けた。懸濁液を目盛り付き容器
に移し、適当な体積（１−２リットル）にした。
【００２４】 Ｄｅｎａ湿式粉砕
粉砕パラメーター：
チャンバー１：〜８６０ｍｌ １．２５ｍｍ ＹＺＴＲセラミックビーズ
チャンバー２：〜８６０ｍｌ ０．４ｍｍ ＹＺＴＲセラミックビーズ
プレチャンバー１リアクター：Ｄ３
ポストチャンバー２リアクター：Ｓ１＆ＳＳ
メカニカルシール 〜３バール
プロセッシングレギュレーター 〜２−２．５バール
【００２５】
懸濁液を徐々にミルリザーバー中に注ぎ入れた。次いで、懸濁液をＤ３リアク
ターを通って粉砕チャンバー１へ、熱交換器を通って粉砕チャンバー２へ、第２
熱交換器を通ってＳ１＆ＳＳリアクターへポンプで注入した後、リザーバーに戻
し、ここに、粉砕サイクルを６０分間続けた。粉砕懸濁液試料は、粒度分析のた
めに、１０分毎にリザーバーから取り出された。粉砕後、得られた懸濁液を５℃
で保管した。
ターを通って粉砕チャンバー１へ、熱交換器を通って粉砕チャンバー２へ、第２
熱交換器を通ってＳ１＆ＳＳリアクターへポンプで注入した後、リザーバーに戻
し、ここに、粉砕サイクルを６０分間続けた。粉砕懸濁液試料は、粒度分析のた
めに、１０分毎にリザーバーから取り出された。粉砕後、得られた懸濁液を５℃
で保管した。
【００２６】 噴霧乾燥
Heidolphミキサーを用いて、マンニトール（等級：fine60）を粉砕懸濁液と２
部薬剤対１部マンニトールの割合で混合した。 噴霧乾燥器は予め加熱した（入口温度１００℃、出口温度３５℃、換気扇設置
２）。次いで、〜６バール圧力下で噴霧器によって、粉砕薬剤スラリーをゆっく
りとポンプで押出し、得られた乾燥球体を適当な容器に収集した。
部薬剤対１部マンニトールの割合で混合した。 噴霧乾燥器は予め加熱した（入口温度１００℃、出口温度３５℃、換気扇設置
２）。次いで、〜６バール圧力下で噴霧器によって、粉砕薬剤スラリーをゆっく
りとポンプで押出し、得られた乾燥球体を適当な容器に収集した。
【００２７】 粒度測定
最初のナブメトン試料、非粉砕懸濁液、粉砕懸濁液および噴霧乾燥粒子の粒度
測定を、試料が水中に分散されているMalvern Mastersizer Sを用いて行った（
粒度を算出するためにナブメトン屈折率補正を用いない標準的なMie理論を用い
る）。 溶解試験 処方Ａにおける溶解試験は、１００ｒｐｍにてＵＳＰパドル装置を用いて、９
００ｍｌの２％ＳＬＳ中、３７℃で行った。１ｇの粉末試料および１ｇの非崩壊
性ディスクの溶解を試験した。１ｇの粉末を７トン圧力下で１分間、ＩＲプレス
中で圧縮することによって非崩壊性ディスクを調製した。非粉砕ナブメトンおよ
び粉砕工程に必要な等量の賦形剤を含有する非粉砕ナブメトンの混合物を対照と
して使用した。
測定を、試料が水中に分散されているMalvern Mastersizer Sを用いて行った（
粒度を算出するためにナブメトン屈折率補正を用いない標準的なMie理論を用い
る）。 溶解試験 処方Ａにおける溶解試験は、１００ｒｐｍにてＵＳＰパドル装置を用いて、９
００ｍｌの２％ＳＬＳ中、３７℃で行った。１ｇの粉末試料および１ｇの非崩壊
性ディスクの溶解を試験した。１ｇの粉末を７トン圧力下で１分間、ＩＲプレス
中で圧縮することによって非崩壊性ディスクを調製した。非粉砕ナブメトンおよ
び粉砕工程に必要な等量の賦形剤を含有する非粉砕ナブメトンの混合物を対照と
して使用した。
【００２８】 イン・ビボ試験
臨床試験を１８人の健康なボランティアにおいて行った。試験は、市販材料を
含有する３ｘ１６７ｍｇカプセルと比較して、粒状ナブメトンを含有する３ｘ１
６７ｍｇカプセルとして投与された５０１ｍｇの単回投与量のナブメトン由来の
６−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーを評価した。試験の間に投与された処方
を表２に示す。噴霧乾燥粒子ナブメトンを、さらに処理することなく、暗緑色の
ハードゼラチンカプセル外皮中に充填した。ナブメトンの市販の比較処方の成分
を１２ｒｐｍで１５分間回転しているMacton Bulsブレンダー中で混合した。得
られたナブメトン混合物を暗緑色のハードゼラチンカプセル中に充填した。 ２時間の粉砕時間後、臨床上の粒状ナブメトンのＤ（０．１）、Ｄ（０．５）
およびＤ（０．９）値は、各々、０．２８＊、０．６１＊および２．０２＊ミク
ロンであった（＊ ナブメトン屈折率について補正されない標準的なMie理論）
。比較処方において使用された市販ナブメトンの分析証明書に記載された中央粒
度Ｄ（０．５）値は、２９＊ミクロンであった（＊ ナブメトン屈折率について
補正されない標準的なMie理論）。
含有する３ｘ１６７ｍｇカプセルと比較して、粒状ナブメトンを含有する３ｘ１
６７ｍｇカプセルとして投与された５０１ｍｇの単回投与量のナブメトン由来の
６−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーを評価した。試験の間に投与された処方
を表２に示す。噴霧乾燥粒子ナブメトンを、さらに処理することなく、暗緑色の
ハードゼラチンカプセル外皮中に充填した。ナブメトンの市販の比較処方の成分
を１２ｒｐｍで１５分間回転しているMacton Bulsブレンダー中で混合した。得
られたナブメトン混合物を暗緑色のハードゼラチンカプセル中に充填した。 ２時間の粉砕時間後、臨床上の粒状ナブメトンのＤ（０．１）、Ｄ（０．５）
およびＤ（０．９）値は、各々、０．２８＊、０．６１＊および２．０２＊ミク
ロンであった（＊ ナブメトン屈折率について補正されない標準的なMie理論）
。比較処方において使用された市販ナブメトンの分析証明書に記載された中央粒
度Ｄ（０．５）値は、２９＊ミクロンであった（＊ ナブメトン屈折率について
補正されない標準的なMie理論）。
【００２９】
【表２】
【００３０】 結果
概要：図１は、ナブメトンの粒度分布における有意な減少が処理の１０分以内
に達成されたことを示す。粒子の比表面積における対応する増加を図２に示す。
１０分後、粒度の多分散分布が観察された（図３）。さらに粉砕を続けて、ナブ
メトンの粒度分布を減少させた。Denaミルによる処理の６０分後、粒度の単分散
分布が得られた。この時点で、中央粒度は０．４５ミクロンであった（図３）。
最初の懸濁液中に存在する薬剤充填または懸濁化剤のレベルは、製造されたナブ
メトン粒子のサイズ分布に影響を及ぼさず、粉砕工程は非常に再現性があった。 図４は、放出されるナブメトンのパーセンテージを種々の粉砕／非粉砕ナブメ
トン粉末混合物について時間の関数として示す。噴霧乾燥Dena粉砕混合物は、最
も迅速な溶解を示した。粉砕／乾燥工程において使用された親水性賦形剤の存在
下でのナブメトンの溶解における改善もまた観察された。粉末混合物を非崩壊性
ディスクに圧縮した場合、噴霧乾燥Dena粉砕ナブメトンの溶解プロフィールにお
いて有意な増加が観察された（図５）。図６は、市販または粒状ナブメトンを含
有する処方として５０１ｍｇのナブメトンを健康なボランティアに１回経口投与
した後の６−ＭＮＡに関する平均血漿濃度時間プロフィールを示す。これらの結
果は、粒子材料由来のナブメトンのより速い吸収速度および６−ＭＮＡのより高
いバイオアベイラビティーを反映する。
に達成されたことを示す。粒子の比表面積における対応する増加を図２に示す。
１０分後、粒度の多分散分布が観察された（図３）。さらに粉砕を続けて、ナブ
メトンの粒度分布を減少させた。Denaミルによる処理の６０分後、粒度の単分散
分布が得られた。この時点で、中央粒度は０．４５ミクロンであった（図３）。
最初の懸濁液中に存在する薬剤充填または懸濁化剤のレベルは、製造されたナブ
メトン粒子のサイズ分布に影響を及ぼさず、粉砕工程は非常に再現性があった。 図４は、放出されるナブメトンのパーセンテージを種々の粉砕／非粉砕ナブメ
トン粉末混合物について時間の関数として示す。噴霧乾燥Dena粉砕混合物は、最
も迅速な溶解を示した。粉砕／乾燥工程において使用された親水性賦形剤の存在
下でのナブメトンの溶解における改善もまた観察された。粉末混合物を非崩壊性
ディスクに圧縮した場合、噴霧乾燥Dena粉砕ナブメトンの溶解プロフィールにお
いて有意な増加が観察された（図５）。図６は、市販または粒状ナブメトンを含
有する処方として５０１ｍｇのナブメトンを健康なボランティアに１回経口投与
した後の６−ＭＮＡに関する平均血漿濃度時間プロフィールを示す。これらの結
果は、粒子材料由来のナブメトンのより速い吸収速度および６−ＭＮＡのより高
いバイオアベイラビティーを反映する。
【００３１】 データ 体積中央径Ｄ（ｖ．０．５）（ミクロン）における減少
ナブメトン出発材料＝２４．２３ミクロン
【表３】
噴霧乾燥球体＝５−１５ミクロン（ＥＳＥＭ顕微鏡写真から見積もられる）
噴霧乾燥粉砕ナブメトン（再生ナブメトン粒子）
処方Ａ＝０．４８＊ミクロン
処方Ｄ＝０．５０＊ミクロン
（＊ ナブメトン屈折率について補正されない標準的なMie理論）
【００３２】 粒子の比表面積における増加（ｓｑ．ｍ／ｇ）
ナブメトン出発材料＝１．３８（ｓｑ．ｍ／ｇ）
【表４】
噴霧乾燥粉砕ナブメトン（再生ナブメトン粒子）
処方Ａ＝１３．１８ｓｑ．ｍ／ｇ
処方Ｄ＝１１．８４ｓｑ．ｍ／ｇ
【００３３】 製造法
ナブメトン噴霧乾燥粉末８０．１％ｗ／ｗの製造法を適格とするために、３０
％ｗ／ｗナブメトン懸濁液の４つの２５０ｋｇバッチを湿式ビーズ粉砕し、次い
で、噴霧乾燥した。
％ｗ／ｗナブメトン懸濁液の４つの２５０ｋｇバッチを湿式ビーズ粉砕し、次い
で、噴霧乾燥した。
【表５】
【００３４】 懸濁調製物
必要な体積の灌注用滅菌水を３００ｍＬ混合容器に充填した。ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを注意深く加え、混合容器攪拌器および直列系ミキサーの
両方を用いて溶解した。次いで、マンニトールを加えた後、ラウリル硫酸ナトリ
ウムを加え、泡立たないように注意した。非粉砕ナブメトンを最後に加え、バッ
チを混合して、均一懸濁液を得た。
ピルメチルセルロースを注意深く加え、混合容器攪拌器および直列系ミキサーの
両方を用いて溶解した。次いで、マンニトールを加えた後、ラウリル硫酸ナトリ
ウムを加え、泡立たないように注意した。非粉砕ナブメトンを最後に加え、バッ
チを混合して、均一懸濁液を得た。
【表６】
【００３５】 湿式ビーズ粉砕工程
懸濁液を混合容器から単一流路５チャンバーを有するDENA DS15P湿式ビーズミ
ルへポンプで押出した。各チャンバーに必要な体積および大きさの耐磨耗性イッ
トリア安定化ジルコニアビーズを充填した。粉砕懸濁液を５０Ｌの青色プラスチ
ックBowater Mauser ケグ中に収集し、噴霧乾燥のために一晩保持した。 DENA DS １P5湿式ビーズミル工程パラメーターを下表７に列挙する。
ルへポンプで押出した。各チャンバーに必要な体積および大きさの耐磨耗性イッ
トリア安定化ジルコニアビーズを充填した。粉砕懸濁液を５０Ｌの青色プラスチ
ックBowater Mauser ケグ中に収集し、噴霧乾燥のために一晩保持した。 DENA DS １P5湿式ビーズミル工程パラメーターを下表７に列挙する。
【表７】
メカニカルシール圧力 ６５ｐｓｉ
冷却水流速 ４０−５０Ｌ／分
２０ｋｇのビーズ投入量は、利用可能なチャンバー容積の６７％を満たす。
チャンバーポンプ圧は、１．１−１．５Ｌ／分の最終ライン生産物流速が達成
されるように設定した。
されるように設定した。
【００３６】 噴霧乾燥工程
粉砕懸濁液を供給容器に充填し、NIRO SD 6.3R噴霧乾燥器にポンプで押出した
。噴霧乾燥粉末をステンレススチールビン中に収集し、個々にライナー中に移し
、乾燥剤（２２５ｇ ３Ａモレキュラーシーブ）を含有するBowater Mauserケグ
中に入れた。 NIRO SD 6.3R噴霧乾燥パラメーターを下記する。
。噴霧乾燥粉末をステンレススチールビン中に収集し、個々にライナー中に移し
、乾燥剤（２２５ｇ ３Ａモレキュラーシーブ）を含有するBowater Mauserケグ
中に入れた。 NIRO SD 6.3R噴霧乾燥パラメーターを下記する。
【表８】
＊ 泡立ちを防ぐために約３時間後にスイッチを消した
【００３７】 懸濁粒子サイズ測定データ
表９
最終生産物ラインから取り出されたナブメトン３０％懸濁液の平均（±ｓｄ）
Malvern Mastersizer S 粒度測定データ。（バッチの開始、中間および最後に取
り出された試料由来の粒度測定データの平均） Ｄ１０＝粒子の１０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する Ｄ５０＝粒子の５０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する Ｄ９０＝粒子の９０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する
Malvern Mastersizer S 粒度測定データ。（バッチの開始、中間および最後に取
り出された試料由来の粒度測定データの平均） Ｄ１０＝粒子の１０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する Ｄ５０＝粒子の５０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する Ｄ９０＝粒子の９０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する
【表９】
【００３８】
生産物流速が粉砕の間に１．１−１．５Ｌ／分の設定限界内に維持される場合
、ナブメトン薬剤物質の粒度の減少は一定であり、再現性がある。懸濁液を一貫
して粉砕して、粒子の５０％が１．１６（±０．０９）マイクロメーター未満の
直径を有し、粒子の９０％が３．１（±０．３８）マイクロメーター未満の直径
を有する生産物を生産した。
、ナブメトン薬剤物質の粒度の減少は一定であり、再現性がある。懸濁液を一貫
して粉砕して、粒子の５０％が１．１６（±０．０９）マイクロメーター未満の
直径を有し、粒子の９０％が３．１（±０．３８）マイクロメーター未満の直径
を有する生産物を生産した。
【００３９】 錠剤の調製 組成
ｍｇ／錠剤
ナブメトン噴霧乾燥粉末 ５６１．８＊
デンプングリコール酸ナトリウム ６８．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
合計６３２．８ｍｇ
＊ ４５０ｍｇのナブメトン薬剤物質と等価
ナブメトン噴霧乾燥粉末を１ｍｍスクリーンを用いて選別する。デンプングリ
コール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを０．５ミクロンのスクリ
ーンによって選別する。乾燥材料をビンブレンダー中で混合し、次いで、回転錠
剤成形機（Comprima 300）において圧縮する。
コール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを０．５ミクロンのスクリ
ーンによって選別する。乾燥材料をビンブレンダー中で混合し、次いで、回転錠
剤成形機（Comprima 300）において圧縮する。
【００４０】
限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を包含する
全ての出版物は、あたかも個々の出版物が各々、出典明示により完全に示される
かのごとく本明細書の一部とされることを詳細かつ個別に示されたかのように、
出典明示により本明細書の一部とされる。 本発明は、本明細書の上記に例示した具体例に限定されず、例示した具体例お
よび請求の範囲の範囲内に属する全ての修飾に対し、その権利が保有されること
が理解されるべきである。
全ての出版物は、あたかも個々の出版物が各々、出典明示により完全に示される
かのごとく本明細書の一部とされることを詳細かつ個別に示されたかのように、
出典明示により本明細書の一部とされる。 本発明は、本明細書の上記に例示した具体例に限定されず、例示した具体例お
よび請求の範囲の範囲内に属する全ての修飾に対し、その権利が保有されること
が理解されるべきである。
【図１】 ナブメトンの粒度分布と粉砕時間の関係を示す。
【図２】 粒子の比表面積と粉砕時間の関係を示す。
【図３】 粒度分布と粉砕時間の関係を示す。
【図４】 放出されるナブメトンのパーセンテージを種々の粉砕／非粉砕ナ
ブメトン粉末混合物について時間の関数として示す。
ブメトン粉末混合物について時間の関数として示す。
【図５】 非崩壊性ディスクに圧縮された噴霧乾燥Dena粉砕ナブメトンの溶
解プロフィールを示す。
解プロフィールを示す。
【図６】 市販または粒状ナブメトンを含有する処方として５０１ｍｇのナ
ブメトンを健康なボランティアに１回経口投与した後の６−ＭＮＡに関する平均
血漿濃度時間プロフィールを示す。
ブメトンを健康なボランティアに１回経口投与した後の６−ＭＮＡに関する平均
血漿濃度時間プロフィールを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 29/02 Ａ６１Ｐ 29/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ポール・ジョン・カミングズ
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC05 DD55F
DD67 EE32 FF04 GG09 GG12
4C206 AA01 CB14 DA22 MA01 MA04
MA63 MA72 NA02 ZA08 ZA96
ZB11 ZB15
Claims (13)
- 【請求項１】 活性代謝産物６−ＭＮＡが投与後０．５時間以内にＣｍａｘ
の約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以内にＣｍ
ａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中に出現す
るナブメトンを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２】 ナブメトンの溶解率が投与後１０分で約１００％であるナブ
メトンを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項３】 活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する投
与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、少なくとも２時間短い単回投与量Ｔｍａ
ｘおよび少なくとも４０％高いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬
組成物。 - 【請求項４】 活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する投
与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａ
ｘおよび少なくとも７０％高いＣｍａｘを提供する請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 体積平均径の中央値が約１０マイクロメーター〜約０．５５
マイクロメーターの範囲内にあるような粒度分布を有する、粒子形態のナブメト
ンを含んでなる医薬組成物。 - 【請求項６】 体積径の中央値が１．８〜０．８マイクロメーターの範囲内
にあるような粒度分布である請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物の有効量を疼痛の
治療を必要とする対象に投与することを特徴とする疼痛の治療法。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物の有効量を骨関節
炎の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする骨関節炎の治療法。 - 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物の有効量を慢性関
節リウマチの治療を必要とする対象に投与することを特徴とする慢性関節リウマ
チの治療法。 - 【請求項１０】 疼痛の治療のための請求項１〜６のいずれか１項記載の組
成物の使用。 - 【請求項１１】 骨関節炎の治療のための請求項１〜６のいずれか１項記載
の組成物の使用。 - 【請求項１２】 慢性関節リウマチの治療のための請求項１〜６のいずれか
１項記載の組成物の使用。 - 【請求項１３】 入口温度が約１００℃および出口温度が約４０℃の噴霧乾
燥器を用いて、ナブメトンを含有する懸濁液を噴霧乾燥することを特徴とする粒
子形態のナブメトンの調製法。
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|---|---|---|---|
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