JP2003507409A - Pharmaceutical composition comprising nabumetone - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、粒子形態のナブメトンを含んでなる新規な組成物ならびに疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療のための該組成物の使用法に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to novel compositions comprising nabumetone in particulate form and methods of using the compositions for the treatment of pain, osteoarthritis and rheumatoid arthritis.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ナブメトンの新規な組成物ならびに疼痛、骨関節炎および慢性関節
リウマチの治療における該組成物の使用に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel composition of nabumetone and its use in the treatment of pain, osteoarthritis and rheumatoid arthritis.

【０００２】 （背景技術） 化合物４−（６’−メトキシ−２’−ナフチル）ブタン−２−オンは、「ナブ
メトン」の名称で知られており、１９８３年１２月１３日に発行された米国特許
第４，４２０，６３９号の主題である。 ナブメトンは、構造式：BACKGROUND OF THE INVENTION The compound 4- (6′-methoxy-2′-naphthyl) butan-2-one is known under the name “nabumetone” and is published in the United States of America on December 13, 1983. It is the subject of Patent 4,420,639. Nabumetone has the structural formula:

【化１】 を有する。[Chemical 1] Have.

【０００３】 該化合物は、消炎剤として有用であり、骨関節炎および慢性関節リウマチを治
療するために認可されている。 錠剤成形および他の処方型に適当な粒度を得るために、医薬上活性な化合物が
粉砕手法に付されうることは知られている。粉砕機材料から汚染物質が混入する
危険性を減じるために、エアジェット粉砕および流体エネルギー粉砕が好ましい
。しかしながら、医薬的用途のための微粉粒子の調製には、湿式粉砕法が提唱さ
れている（例えば、米国特許第５，１４５，６８４号）。該特許は、約４００ｎ
ｍ未満の有効平均粒度を維持するのに十分な量でその表面に吸着された表面修飾
物質を有する結晶性薬剤物質の粒子を製造するための湿式粉砕手法を開示してい
る。安定な懸濁液としての該粒子組成物は、難水溶性化合物に対して改善された
バイオアベイラビリティーを提供すると言われている。 本発明によると、ナブメトンを高いバイオアベイラビリティーおよび速い吸収
性を有する新規な組成物中に処方できることが見出された。また、該新規処方は
、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療だけでなく、疼痛の治療にも使用でき
る。The compounds are useful as anti-inflammatory agents and are approved for treating osteoarthritis and rheumatoid arthritis. It is known that pharmaceutically active compounds can be subjected to milling procedures in order to obtain the appropriate particle size for tabletting and other formulations. Air jet milling and fluid energy milling are preferred to reduce the risk of contaminant contamination from the mill material. However, wet milling methods have been proposed for the preparation of finely divided particles for pharmaceutical use (eg, US Pat. No. 5,145,684). The patent is about 400n
Disclosed is a wet milling procedure for producing particles of a crystalline drug substance having a surface modifier adsorbed on its surface in an amount sufficient to maintain an effective average particle size of less than m. The particle composition as a stable suspension is said to provide improved bioavailability for poorly water soluble compounds. It has been found according to the invention that nabumetone can be formulated in novel compositions having high bioavailability and fast absorption. In addition, the new formulation can be used not only for treating osteoarthritis and rheumatoid arthritis, but also for treating pain.

【０００４】 （発明の開示） 発明の概要 本発明は、ナブメトンが調節された粒度のある特定の組成物中において高いバ
イオアベイラビリティーを有するという知見に基づいている。本発明は、粒子形
態のナブメトンを含んでなる新規な組成物であって、中央粒度が約１０マイクロ
メーター〜約０．５５マイクロメーターの範囲にあるようなナブメトンの粒度分
布を有する組成物を提供する。 本発明は、また、活性代謝産物６−ＭＮＡが投与後０．５時間以内にＣｍａｘ
の約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以内にＣｍ
ａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中に出現す
るナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is based on the finding that nabumetone has high bioavailability in certain compositions of controlled particle size. The present invention provides a novel composition comprising nabumetone in particulate form, the composition having a particle size distribution of nabumetone such that the median particle size is in the range of about 10 micrometers to about 0.55 micrometers. To do. The present invention also provides that the active metabolite 6-MNA has a Cmax within 0.5 hours after administration.
About 50% of Cmax within 1 hour after administration, Cm within 2 hours after administration
There is provided a pharmaceutical composition comprising about 80% of ax and nabumetone that appears in plasma at about 90% of Cmax within 3 hours after administration.

【０００５】 さらに、本発明は、ナブメトンの溶解率が投与後１０分で約１００％であるナ
ブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらに、本発明は、活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する
投与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、有意に短い、好ましくは少なくとも２
時間短い、より好ましくは少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａｘ、および有
意に高い、好ましくは少なくとも４０％高い、より好ましくは少なくとも７０％
高いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 本発明は、また、疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療における該新
規な組成物の使用を提供する。Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising nabumetone, wherein the dissolution rate of nabumetone is about 100% at 10 minutes after administration. Furthermore, the present invention provides that the active metabolite 6-MNA is significantly shorter than the comparable doses of commercially available nabumetone, Tmax and Cmax, preferably at least 2.
Single dose Tmax shorter in time, more preferably at least 4 hours shorter, and significantly higher, preferably at least 40% higher, more preferably at least 70%.
Provided is a pharmaceutical composition comprising nabumetone that provides a high Cmax. The present invention also provides the use of the novel composition in the treatment of pain, osteoarthritis and rheumatoid arthritis.

【０００６】 発明の記載 本発明によると、ナブメトンを含んでなる組成物は、粒子形態のナブメトンを
用いて提供される。組成物は、中央粒度が約１０マイクロメーター〜約０．５５
マイクロメーターの範囲にあるナブメトンの粒度分布を生じるために、湿式粉砕
工程を含む方法を用いて調製される。かくして生産された粒子懸濁液を噴霧乾燥
器を用いて噴霧乾燥するか、または流動床造粒機を用いて造粒する。次いで、粒
子組成物を錠剤、カプセル、復元可能な粉末、半固体生産物または坐剤の形態に
処方してもよく、あるいは経口懸濁液または局所もしくはバッカル投与のための
スプレーとして液体形態において直接使用してもよい。経口投与可能な処方が好
ましい。Description of the Invention According to the present invention, a composition comprising nabumetone is provided using nabumetone in particulate form. The composition has a median particle size of about 10 micrometers to about 0.55.
Prepared using a method that includes a wet milling step to produce a particle size distribution of nabumetone in the micrometer range. The particle suspension thus produced is spray dried using a spray dryer or granulated using a fluid bed granulator. The particle composition may then be formulated in the form of tablets, capsules, reconstitutable powders, semi-solid products or suppositories, or directly in liquid form as an oral suspension or spray for topical or buccal administration. May be used. Orally administrable formulations are preferred.

【０００７】 さらなる処理、すなわち、カプセルおよび錠剤のような治療的用途のための医
薬処方の調製において補助するために、ナブメトンの湿式粉砕を、噴霧乾燥に適
当な１以上の医薬上許容される水溶性担体を含有する水性媒体中において行う。
水性懸濁液は、粉砕の間に懸濁液中の粒子を維持するために、および患者への医
薬処方の投与後にそれらを確実に回復するために、湿潤剤を含有する。噴霧乾燥
に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、結合剤、およびマンニトールであるが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびメチルセルロースのような
他の結合剤、またはシュークロース、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール
およびキシリトールおよびデンプンのような他の炭水化物もまた、担体として使
用してもよい。To aid in further processing, that is, in the preparation of pharmaceutical formulations for therapeutic use such as capsules and tablets, wet milling of nabumetone with one or more pharmaceutically acceptable aqueous solutions suitable for spray drying. It is carried out in an aqueous medium containing a sexual carrier.
Aqueous suspensions contain humectants to maintain the particles in suspension during milling and to ensure their recovery after administration of the pharmaceutical formulation to the patient. The most suitable pharmaceutically acceptable excipients for spray drying are water soluble hydroxypropylmethylcellulose, binders, and mannitol, but polyvinylpyrrolidone (PVP).
), Hydroxypropylcellulose (HPC) and other binders such as methylcellulose, or other carbohydrates such as sucrose, sorbitol, lactose, lactitol and xylitol and starch may also be used as carriers.

【０００８】 粉砕工程に付されるべき水性媒体中において、ナブメトンは約２０〜約４０％
ｗ／ｖで存在していてもよい。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような主要な担体（懸濁
化剤）の量は、粉砕されるべき組成物の約２〜約４％ｗ／ｖである。湿潤剤の量
は、約０．１〜約０．４％ｗ／ｖである。好ましくは、約０．３％ｗ／ｖで存在
する。適当な湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。In the aqueous medium to be subjected to the grinding process, the nabumetone is about 20 to about 40%.
It may exist in w / v. The amount of major carrier (suspending agent) such as hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) is about 2 to about 4% w / v of the composition to be milled. The amount of wetting agent is about 0.1 to about 0.4% w / v. Preferably, it is present at about 0.3% w / v. A suitable wetting agent is sodium lauryl sulfate.

【０００９】 本発明の組成物は、最も適当には、好ましくは、Nylacast Ltd., Leicester,
EnglandのNylacast Millのようなビーズミルを用いて、ナブメトンを湿式粉砕す
ることによって調製される。別の粉砕装置は、Dena Systems BKおよびNetzschか
ら入手可能である。粉砕媒体は、酸化ジルコニウムビーズよりなる。詳細には、
粉砕チャンバーに、イットリア安定化された高純度のジルコニア粉末から製造さ
れるＹＺＴ^Ｒ（登録商標）セラミックビーズ（Nikkato Corporation, Japanによ
り製造）を充填した。懸濁処方の粒度分布は、Malvern Instruments Ltd., Malv
ern, EnglandのMalvernレーザー回析ユニット、Mastersizer S Model S4700を用
いて決定された。ナノ粒子に対する十分な感度および分解能を有するいずれか他
のレーザー回析粒度測定器を使用することができる。本発明の好ましい具体例に
おいて、中央粒度は約１０マイクロメーター〜約０．５５マイクロメーターの範
囲である。好ましくは、中央粒度は約１．８〜０．８マイクロメーターである。The compositions of the present invention are most suitably, preferably Nylacast Ltd., Leicester,
It is prepared by wet milling nabumetone using a bead mill such as Nylacast Mill of England. Alternative grinders are available from Dena Systems BK and Netzsch. The grinding medium consists of zirconium oxide beads. In detail,
The grinding chamber, yttria stabilized YZT R ^(R) ceramic beads manufactured from high purity zirconia powder was charged with (Nikkato Corporation, manufactured by Japan). The particle size distribution of the suspension formulation is Malvern Instruments Ltd., Malv
Determined using a Malvern Laser Diffraction Unit, Mastersizer S Model S4700, ern, England. Any other laser diffractometer with sufficient sensitivity and resolution for nanoparticles can be used. In a preferred embodiment of the present invention, the median particle size ranges from about 10 micrometers to about 0.55 micrometers. Preferably, the median particle size is about 1.8 to 0.8 micrometers.

【００１０】 粉砕した組成物の噴霧乾燥／流動床造粒は、最も適当には、NIRO SD 6.3R Spr
ay DryerまたはYamato GA-32 Spray Dryer (Yamato Scientific Amenrica Inc.,
Orangeburg, NY）のような噴霧乾燥器、またはGlatt流動床造粒機のような流動
床造粒機を用いて行われる。 本発明によると、湿式粉砕工程は、難水溶性薬剤ナブメトンのバイオアベイラ
ビリティーおよび治療的効力を改善するために用いられる。DENA Bead Millは、
市販のナブメトン薬剤物質の粒度分布を減少させるために用いられた。Spray drying / fluidized bed granulation of the milled composition is most suitably NIRO SD 6.3R Spr
ay Dryer or Yamato GA-32 Spray Dryer (Yamato Scientific Amenrica Inc.,
Spray dryers such as Orangeburg, NY) or fluid bed granulators such as the Glatt fluid bed granulator. According to the present invention, a wet milling process is used to improve the bioavailability and therapeutic efficacy of the poorly water soluble drug nabumetone. DENA Bead Mill
Used to reduce the size distribution of commercial Nabumetone drug substances.

【００１１】 ナブメトンは、好ましくは、水性分散として湿式粉砕される。しかしながら、
必要ならば、化合物をいずれか適当な非水性または有機性溶媒、例えば、油中に
おいて粉砕してもよい。水性媒体中におけるナブメトンの湿式粉砕は、凍結乾燥
または噴霧乾燥に適当な可溶性担体、懸濁液中で粒子を維持するための界面活性
剤、および１以上の抗凝集／懸濁化剤のような１以上の賦形剤を包含することが
できた。噴霧乾燥に特に適当な賦形剤は、マンニトールであるが、ソルビトール
およびデンプンのような他の炭水化物を可溶性担体として用いてもよい。好まし
くは、ラウリル硫酸ナトリウムを湿潤剤または界面活性剤として用い、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロ
ース性濃化剤を抗凝集／懸濁化剤として用いてもよい。Nabumetone is preferably wet milled as an aqueous dispersion. However,
If desired, the compounds may be triturated in any suitable non-aqueous or organic solvent such as oil. Wet milling of nabumetone in an aqueous medium is suitable for lyophilization or spray-drying, suitable soluble carriers, surfactants for maintaining the particles in suspension, and one or more anti-agglomeration / suspension agents. One or more excipients could be included. A particularly suitable excipient for spray drying is mannitol, but other carbohydrates such as sorbitol and starch may also be used as soluble carriers. Preferably, sodium lauryl sulfate may be used as a wetting agent or surfactant and a cellulosic thickener such as hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxyethyl cellulose may be used as an anti-agglomeration / suspension agent.

【００１２】 処方を粉砕後、Malvern Mastersizer Sレーザー回析ユニットを用いて粒度分
布を測定した。粒度分布を記録する好ましい方法は、Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５
）およびＤ（０．９）のようなパラメーターを引用することである。Ｄ（０．１
）は、それより下位に粒子の１０％が存在する大きさ（同等の体積径として）を
示す。Ｄ（０．５）は、それより下位に粒子の５０％が存在する大きさであり、
中央値としても知られている。Ｄ（０．９）は、それより下位に粒子の９０％が
存在する値である。After milling the formulation, the particle size distribution was measured using a Malvern Mastersizer S laser diffraction unit. The preferred method of recording the particle size distribution is D (0.1), D (0.5
) And D (0.9). D (0.1
) Indicates a size (as an equivalent volume diameter) below which 10% of particles are present. D (0.5) is the size below which 50% of the particles lie,
Also known as the median. D (0.9) is a value below which 90% of particles are present.

【００１３】 水性粒子懸濁液は、さらに、小児／成人に影響力のある懸濁液としての使用の
ために処方できた。しかしながら、ヒト治療における使用のための処方の調製の
場合、水性分散を乾燥粉末に変換することが好ましい。これは、最も適当には、
凍結乾燥または噴霧乾燥によって行い、標準的な技術を用いて乾燥器から生産物
を収集する。マンニトールを含有する懸濁液は、予め形成されたブリスター中に
注ぎ入れ、凍結乾燥して錠剤を製造するのに理想的である。しかしながら、ナブ
メトンの好ましい製法は、噴霧乾燥によって懸濁液を粉末に乾燥することである
。ナブメトンは８０℃の融点を有するので、噴霧乾燥粉末は、比較的低い温度を
用いて製造される。噴霧乾燥器は、入口温度が１００℃であって、出口温度が３
５〜４０℃に達するまで、予め加熱した。粉砕のための水性媒体中に賦形剤を含
むことによって、粒状ナブメトンを含有する粉末組成物は良好な流動力を有し、
カプセルまたは錠剤処方に配合するのに適当な組成物として得ることができる。
当業者は、満足のいく噴霧乾燥産物がかかる低温で水性系から製造されることを
予想しなかったので、この結果は驚くべきことである。The aqueous particle suspension could further be formulated for use as a pediatric / adult impact suspension. However, when preparing formulations for use in human therapy, it is preferable to convert the aqueous dispersion to a dry powder. This is most appropriate,
The product is collected from the dryer using standard techniques, either by lyophilization or spray drying. The suspension containing mannitol is ideal for pouring into preformed blisters and freeze drying to produce tablets. However, the preferred method of making nabumetone is to dry the suspension to a powder by spray drying. Since Nabumetone has a melting point of 80 ° C., spray dried powders are produced using relatively low temperatures. The spray dryer has an inlet temperature of 100 ° C and an outlet temperature of 3 ° C.
Preheated to reach 5-40 ° C. By including the excipient in the aqueous medium for milling, the powder composition containing granular nabumetone has good flowability,
It can be obtained as a composition suitable for incorporation into capsule or tablet formulations.
This result is surprising, as those skilled in the art did not expect a satisfactory spray-dried product to be produced from an aqueous system at such low temperatures.

【００１４】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量で提供され、結合剤、
充填剤および希釈剤（錠剤成形または圧縮補助剤）、滑沢剤、崩壊剤、着色料、
フレーバーおよび湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野
でよく知られた技術にしたがって被覆されてもよい。 固体経口処方は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製され
てもよい。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、
反復混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野でよく知られ
ている。Tablets and capsules for oral administration are usually provided in unit doses, binders,
Fillers and diluents (tabletting or compression aids), lubricants, disintegrants, colorants,
It contains conventional excipients such as flavors and wetting agents. The tablets may be coated according to techniques well known in the art. Solid oral formulations may be prepared by conventional methods of blending, filling, tabletting and the like. In order to distribute the active agent in the composition using large amounts of filler,
Repeated mixing operations may be used. Such manipulations are, of course, well known in the art.

【００１５】 経口処方は、また、徐放性または腸溶性コーティングを有するか、または他の
方法で、例えば、ゲル形成ポリマーまたはマトリックス形成ワックスを包含する
ことによって、活性化合物の放出を制御するように修飾された錠剤またはペレッ
ト、ビーズまたは顆粒のような慣用的な放出制御処方を包含する。 有利なことに、本発明の化合物の均一な分布を容易にするために、組成物中に
湿潤剤が含まれる。Oral formulations may also have a sustained or enteric coating or otherwise control the release of the active compound, for example by including a gel-forming polymer or a matrix-forming wax. It includes conventional controlled release formulations such as modified tablets or pellets, beads or granules. Advantageously, a humectant is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound of the invention.

【００１６】 したがって、本発明は、ナブメトンを含んでなる新規な組成物を提供する。組
成物は経口投与に適応される。組成物は、単位投与量として提供される。かかる
組成物は、好ましくは、１日に１〜４回服用される。好ましい単位投与形態は、
錠剤またはカプセルを包含する。典型的には、経口投与量は、約４５０〜２２５
０ｍｇである。好ましくは、経口投与量は、１日に１回服用される１３５０ｍｇ
である。 ナブメトンは、肝臓で代謝されて活性化合物６−メトキシ−２−ナフチル酢酸
（６−ＭＮＡ）になるプロドラッグである。６−ＭＮＡのバイオアベイラビリテ
ィーに対するナブメトンのイン・ビトロにおける溶解率の影響を確立するために
、ナブメトン噴霧乾燥粉末を圧縮することによって非崩壊性ディスクを調製した
。溶解試験は、３７℃で維持された２％ラウリル硫酸ナトリウム中、これらのデ
ィスク上で行われた。非粉砕ナブメトンおよび粉砕工程に必要とされる同等量の
賦形剤を含有する非粉砕ナブメトンの混合物を圧縮し、対照として使用した。噴
霧乾燥ＤＥＮＡ粉砕ナブメトンの溶解プロフィールにおいて有意な増加が観察さ
れた。Accordingly, the present invention provides a novel composition comprising nabumetone. The composition is adapted for oral administration. The composition is provided as a unit dose. Such compositions are preferably taken 1 to 4 times daily. A preferred unit dosage form is
Includes tablets or capsules. Typically, an oral dose will be about 450-225.
It is 0 mg. Preferably, the oral dose is 1350 mg taken once daily
Is. Nabumetone is a prodrug that is metabolized in the liver to the active compound 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6-MNA). To establish the effect of the dissolution rate of nabumetone in vitro on the bioavailability of 6-MNA, non-disintegrating discs were prepared by compacting nabumetone spray-dried powder. Dissolution tests were performed on these discs in 2% sodium lauryl sulphate maintained at 37 ° C. A mixture of unmilled nabumetone and unmilled nabumetone containing equal amounts of excipients required for the milling process was compressed and used as a control. A significant increase was observed in the dissolution profile of spray dried DENA ground nabumetone.

【００１７】 イン・ビボでの６−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーに対するイン・ビトロ
で観察されたナブメトンの増加した溶解率の影響を確立するために、臨床試験を
行った。該試験は、標準の市販材料を含有するカプセルと比較して、粒状ナブメ
トンを含有するカプセル中において投与された単回投与量のナブメトン由来の６
−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーを評価した。 市販のナブメトン材料と比較した粒状ナブメトン材料含有処方に関する６−Ｍ
ＮＡのＰＫパラメーターの比較は、市販材料と比較して、粒子材料の６−ＭＮＡ
について平均７５％より大きいＣｍａｘ値および約９時間速いＴｍａｘを示した
。これらのデータは、粒子材料が、市販材料よりも相当に速い血漿中における６
−ＭＮＡの出現速度を提供することを示唆した。これらの結果は、おそらく、粒
子材料からのナブメトンのより速い吸収速度を反映する。しかしながら、血漿中
における６−ＭＮＡの出現の程度に対する粒子材料の影響（ＡＵＣによって評価
される）は、あまり著しくなかった。市販材料と比較した場合、粒子材料の６−
ＭＮＡについて平均１６％大きいＡＵＣは、市販材料と比較して粒子材料からの
ナブメトンの吸収がわずかに大きい程度であることを示す。A clinical trial was conducted to establish the effect of the increased dissolution rate of nabumetone observed in vitro on the bioavailability of 6-MNA in vivo. The test showed that 6 from a single dose of nabumetone administered in capsules containing granular nabumetone compared to capsules containing standard commercial material.
-Evaluated the bioavailability of MNA. 6-M for formulations containing granular nabumetone material compared to commercial nabumetone material
A comparison of the PK parameters of NA shows that 6-MNA of the particulate material compared to the commercial material.
On average showed a Cmax value greater than 75% and a Tmax that was about 9 hours faster. These data show that the particulate material is significantly faster in plasma than commercially available materials.
-Suggested to provide the rate of appearance of MNA. These results probably reflect the faster absorption rate of nabumetone from the particulate material. However, the effect of particulate material (as assessed by AUC) on the extent of 6-MNA appearance in plasma was less pronounced. 6-of the particulate material when compared to commercial materials
An average 16% greater AUC for MNA indicates a slightly greater absorption of nabumetone from the particulate material compared to the commercial material.

【００１８】 したがって、本発明は、活性代謝産物６−ＭＮＡが、投与後０．５時間以内に
Ｃｍａｘの約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以
内にＣｍａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中
に出現するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらに、本発明は、ナブメトンの溶解率が投与後１０分で約１００％であるナ
ブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。Therefore, the present invention provides that the active metabolite 6-MNA has about 20% of Cmax within 0.5 hours after administration, about 50% of Cmax within 1 hour after administration, and Cmax within 2 hours after administration. There is provided a pharmaceutical composition comprising about 80% of Nabumetone and about 90% of Cmax appearing in plasma within 3 hours after administration. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising nabumetone, wherein the dissolution rate of nabumetone is about 100% 10 minutes after administration.

【００１９】 さらに、本発明は、活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する
投与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、有意に短い、好ましくは少なくとも２
時間短い、より好ましくは少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａｘおよび有意
に高い、好ましくは少なくとも４０％高い、より好ましくは少なくとも７０％高
いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬組成物を提供する。 ナブメトンを本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的効果は
予想されない。Furthermore, the present invention provides that the active metabolite 6-MNA is significantly shorter than the comparable doses of commercially available nabumetone, Tmax and Cmax, preferably at least 2.
There is provided a pharmaceutical composition comprising nabumetone which provides a short time, more preferably at least 4 hours, a single dose Tmax and a significantly higher, preferably at least 40% higher, more preferably at least 70% higher Cmax. No unacceptable toxicological effects are expected when nabumetone is administered in accordance with the present invention.

【００２０】 ナブメトンは、疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチの治療に有用である。
また、ナブメトンは、発熱の制御、結腸癌の予防および治療、およびアルツハイ
マー病の予防および治療に有用である。特に、粒子形態のナブメトンを含有する
本発明の組成物は、疼痛の治療に有用である。 下記の実施例は本発明の例示である。これらの実施例は、本明細書の上記で定
義および請求される本発明の範囲を制限しようとするものではない。Nabumetone is useful in the treatment of pain, osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
Nabumetone is also useful in controlling fever, preventing and treating colon cancer, and preventing and treating Alzheimer's disease. In particular, the compositions of the present invention containing nabumetone in particulate form are useful in the treatment of pain. The following examples are illustrative of the present invention. These examples are not intended to limit the scope of the invention as defined and claimed herein above.

【００２１】 実施例 薬剤充填および懸濁化剤のレベルの影響を研究するために、ナブメトン充填の
レベルが２０から４０％ｗ／ｖに増加し、懸濁化剤（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ））のレベルが２から４％ｗ／ｖに増加した下記の処方を
調製した。湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））のレベルは、一定のま
まであった。Example To study the effect of drug loading and suspending agent levels, the level of nabumetone loading was increased from 20 to 40% w / v and the suspending agent (hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)) The following formulation was prepared in which the level of was increased from 2 to 4% w / v. The level of wetting agent (sodium lauryl sulfate (SLS)) remained constant.

【００２２】[0022]

【表１】 [Table 1]

【００２３】 懸濁調製物 ＨＰＭＣおよびＳＬＳを混合し、ナブメトン薬剤物質を等容量で加えて、均一
混合物を確保した。粉末床に水を徐々に加え、混合してペーストを形成させた。
混合物が流動可能になるまで、水を徐々に加え続けた。懸濁液を目盛り付き容器
に移し、適当な体積（１−２リットル）にした。The suspension preparation HPMC and SLS were mixed and nabumetone drug substance was added in equal volumes to ensure a homogeneous mixture. Water was slowly added to the powder bed and mixed to form a paste.
Water was continued to be added slowly until the mixture was free flowing. The suspension was transferred to a graduated container and brought to the appropriate volume (1-2 liter).

【００２４】 Ｄｅｎａ湿式粉砕 粉砕パラメーター： チャンバー１：〜８６０ｍｌ １．２５ｍｍ ＹＺＴ^Ｒセラミックビーズ チャンバー２：〜８６０ｍｌ ０．４ｍｍ ＹＺＴ^Ｒセラミックビーズ プレチャンバー１リアクター：Ｄ３ ポストチャンバー２リアクター：Ｓ１＆ＳＳ メカニカルシール 〜３バール プロセッシングレギュレーター 〜２−２．５バール Dena Wet Grinding Milling Parameters: Chamber 1: ~ 860ml 1.25mm YZT ^R Ceramic Beads Chamber 2: ~ 860ml 0.4mm YZT ^R Ceramic Beads Prechamber 1 Reactor: D3 Postchamber 2 Reactor: S1 & SS Mechanical Seal ~ 3 bar. Processing Regulator ~ 2-2.5 bar

【００２５】 懸濁液を徐々にミルリザーバー中に注ぎ入れた。次いで、懸濁液をＤ３リアク
ターを通って粉砕チャンバー１へ、熱交換器を通って粉砕チャンバー２へ、第２
熱交換器を通ってＳ１＆ＳＳリアクターへポンプで注入した後、リザーバーに戻
し、ここに、粉砕サイクルを６０分間続けた。粉砕懸濁液試料は、粒度分析のた
めに、１０分毎にリザーバーから取り出された。粉砕後、得られた懸濁液を５℃
で保管した。The suspension was slowly poured into the mill reservoir. The suspension is then passed through the D3 reactor into the grinding chamber 1, through the heat exchanger into the grinding chamber 2 and the second
After pumping through the heat exchanger into the S1 & SS reactor, it was returned to the reservoir where the milling cycle was continued for 60 minutes. Milled suspension samples were removed from the reservoir every 10 minutes for particle size analysis. After crushing, the suspension obtained is 5 ° C.
Stored in.

【００２６】 噴霧乾燥 Heidolphミキサーを用いて、マンニトール（等級：fine60）を粉砕懸濁液と２
部薬剤対１部マンニトールの割合で混合した。 噴霧乾燥器は予め加熱した（入口温度１００℃、出口温度３５℃、換気扇設置
２）。次いで、〜６バール圧力下で噴霧器によって、粉砕薬剤スラリーをゆっく
りとポンプで押出し、得られた乾燥球体を適当な容器に収集した。Mannitol (grade: fine60) was ground with 2 parts of a suspension using a spray-drying Heidolph mixer.
Part drug to 1 part mannitol were mixed. The spray dryer was preheated (inlet temperature 100 ° C., outlet temperature 35 ° C., ventilation fan installed 2). The ground drug slurry was then slowly pumped by an atomizer under ~ 6 bar pressure and the resulting dried spheres collected in a suitable container.

【００２７】 粒度測定 最初のナブメトン試料、非粉砕懸濁液、粉砕懸濁液および噴霧乾燥粒子の粒度
測定を、試料が水中に分散されているMalvern Mastersizer Sを用いて行った（
粒度を算出するためにナブメトン屈折率補正を用いない標準的なMie理論を用い
る）。 溶解試験 処方Ａにおける溶解試験は、１００ｒｐｍにてＵＳＰパドル装置を用いて、９
００ｍｌの２％ＳＬＳ中、３７℃で行った。１ｇの粉末試料および１ｇの非崩壊
性ディスクの溶解を試験した。１ｇの粉末を７トン圧力下で１分間、ＩＲプレス
中で圧縮することによって非崩壊性ディスクを調製した。非粉砕ナブメトンおよ
び粉砕工程に必要な等量の賦形剤を含有する非粉砕ナブメトンの混合物を対照と
して使用した。 Particle Size Measurements Initial particle size measurements of nabumetone samples, unmilled suspensions, milled suspensions and spray dried particles were performed using a Malvern Mastersizer S in which the samples were dispersed in water (
Use standard Mie theory without Nabumeton index correction to calculate particle size). Dissolution test The dissolution test in Formulation A was performed using a USP paddle machine at 100 rpm and
Performed at 37 ° C. in 00 ml of 2% SLS. Dissolution of 1 g powder sample and 1 g non-disintegrating disc was tested. Non-disintegrating disks were prepared by compressing 1 g of powder in an IR press under 7 ton pressure for 1 minute. A mixture of unmilled nabumetone and unmilled nabumetone containing equal amounts of excipients needed for the milling process was used as a control.

【００２８】 イン・ビボ試験 臨床試験を１８人の健康なボランティアにおいて行った。試験は、市販材料を
含有する３ｘ１６７ｍｇカプセルと比較して、粒状ナブメトンを含有する３ｘ１
６７ｍｇカプセルとして投与された５０１ｍｇの単回投与量のナブメトン由来の
６−ＭＮＡのバイオアベイラビリティーを評価した。試験の間に投与された処方
を表２に示す。噴霧乾燥粒子ナブメトンを、さらに処理することなく、暗緑色の
ハードゼラチンカプセル外皮中に充填した。ナブメトンの市販の比較処方の成分
を１２ｒｐｍで１５分間回転しているMacton Bulsブレンダー中で混合した。得
られたナブメトン混合物を暗緑色のハードゼラチンカプセル中に充填した。 ２時間の粉砕時間後、臨床上の粒状ナブメトンのＤ（０．１）、Ｄ（０．５）
およびＤ（０．９）値は、各々、０．２８^＊、０．６１^＊および２．０２^＊ミク
ロンであった（＊ ナブメトン屈折率について補正されない標準的なMie理論）
。比較処方において使用された市販ナブメトンの分析証明書に記載された中央粒
度Ｄ（０．５）値は、２９^＊ミクロンであった（＊ ナブメトン屈折率について
補正されない標準的なMie理論）。In Vivo Trials Clinical trials were conducted in 18 healthy volunteers. The test is 3x1 containing granular nabumetone as compared to 3x167mg capsules containing commercial material.
The bioavailability of a single dose of 501 mg of Nabumetone-derived 6-MNA administered as a 67 mg capsule was evaluated. The formulations administered during the study are shown in Table 2. Spray dried particle Nabumetone was loaded into a dark green hard gelatin capsule shell without further treatment. The ingredients of the commercial comparative formulation of Nabumetone were mixed in a Macton Buls blender rotating at 12 rpm for 15 minutes. The resulting Nabumetone mixture was filled into dark green hard gelatin capsules. After a grinding time of 2 hours, clinically granular Nabumetone D (0.1), D (0.5)
And D (0.9) values were 0.28 ^* , 0.61 ^* and 2.02 ^* microns, respectively (* standard Mie theory uncorrected for Nabumeton index)
. The median particle size D (0.5) value stated in the Certificate of Analysis for the commercial Nabumetone used in the comparative formulation was 29 ^* microns (* standard Mie theory uncorrected for Nabumeton refractive index).

【００２９】[0029]

【表２】 [Table 2]

【００３０】 結果 概要：図１は、ナブメトンの粒度分布における有意な減少が処理の１０分以内
に達成されたことを示す。粒子の比表面積における対応する増加を図２に示す。
１０分後、粒度の多分散分布が観察された（図３）。さらに粉砕を続けて、ナブ
メトンの粒度分布を減少させた。Denaミルによる処理の６０分後、粒度の単分散
分布が得られた。この時点で、中央粒度は０．４５ミクロンであった（図３）。
最初の懸濁液中に存在する薬剤充填または懸濁化剤のレベルは、製造されたナブ
メトン粒子のサイズ分布に影響を及ぼさず、粉砕工程は非常に再現性があった。 図４は、放出されるナブメトンのパーセンテージを種々の粉砕／非粉砕ナブメ
トン粉末混合物について時間の関数として示す。噴霧乾燥Dena粉砕混合物は、最
も迅速な溶解を示した。粉砕／乾燥工程において使用された親水性賦形剤の存在
下でのナブメトンの溶解における改善もまた観察された。粉末混合物を非崩壊性
ディスクに圧縮した場合、噴霧乾燥Dena粉砕ナブメトンの溶解プロフィールにお
いて有意な増加が観察された（図５）。図６は、市販または粒状ナブメトンを含
有する処方として５０１ｍｇのナブメトンを健康なボランティアに１回経口投与
した後の６−ＭＮＡに関する平均血漿濃度時間プロフィールを示す。これらの結
果は、粒子材料由来のナブメトンのより速い吸収速度および６−ＭＮＡのより高
いバイオアベイラビティーを反映する。Summary of Results : FIG. 1 shows that a significant reduction in the particle size distribution of nabumetone was achieved within 10 minutes of treatment. The corresponding increase in the specific surface area of the particles is shown in FIG.
After 10 minutes, a polydisperse distribution of particle size was observed (Figure 3). Further grinding was continued to reduce the particle size distribution of nabumetone. After 60 minutes of treatment with the Dena mill, a monodisperse distribution of particle sizes was obtained. At this point the median particle size was 0.45 micron (Figure 3).
The level of drug loading or suspending agent present in the initial suspension did not affect the size distribution of the manufactured nabumetone particles and the milling process was very reproducible. FIG. 4 shows the percentage of nabumetone released as a function of time for various milled / unmilled nabumetone powder mixtures. The spray dried Dena milled mixture showed the fastest dissolution. An improvement in the dissolution of nabumetone in the presence of hydrophilic excipients used in the milling / drying process was also observed. A significant increase in the dissolution profile of spray-dried Dena ground nabumetone was observed when the powder mixture was compressed into non-disintegrating discs (Figure 5). FIG. 6 shows the mean plasma concentration time profile for 6-MNA after a single oral dose of 501 mg nabumetone as a formulation containing commercial or granular nabumetone to healthy volunteers. These results reflect the faster absorption rate of nabumetone from particulate material and the higher bioavailability of 6-MNA.

【００３１】 データ 体積中央径Ｄ（ｖ．０．５）（ミクロン）における減少 ナブメトン出発材料＝２４．２３ミクロン Data Volume Median Diameter D (v.0.5) (micron) Reduction Nabumetone Starting Material = 24.23 microns

【表３】 噴霧乾燥球体＝５−１５ミクロン（ＥＳＥＭ顕微鏡写真から見積もられる） 噴霧乾燥粉砕ナブメトン（再生ナブメトン粒子） 処方Ａ＝０．４８^＊ミクロン 処方Ｄ＝０．５０^＊ミクロン （＊ ナブメトン屈折率について補正されない標準的なMie理論）[Table 3] Spray-dried spheres = 5-15 microns (estimated from ESEM micrographs) Spray-dried ground nabumetone (regenerated nabumetone particles) Formula A = 0.48 ^* microns Formula D = 0.50 ^* microns (* standard not corrected for nabumeton refractive index Mie theory)

【００３２】 粒子の比表面積における増加（ｓｑ．ｍ／ｇ） ナブメトン出発材料＝１．３８（ｓｑ．ｍ／ｇ） Increase in specific surface area of particles (sq.m / g) Nabumetone starting material = 1.38 (sq.m / g)

【表４】 噴霧乾燥粉砕ナブメトン（再生ナブメトン粒子） 処方Ａ＝１３．１８ｓｑ．ｍ／ｇ 処方Ｄ＝１１．８４ｓｑ．ｍ／ｇ[Table 4] Spray-dried pulverized nabumetone (regenerated nabumetone particles) Formula A = 13.18 sq. m / g Formula D = 11.84 sq. m / g

【００３３】 製造法 ナブメトン噴霧乾燥粉末８０．１％ｗ／ｗの製造法を適格とするために、３０
％ｗ／ｗナブメトン懸濁液の４つの２５０ｋｇバッチを湿式ビーズ粉砕し、次い
で、噴霧乾燥した。Manufacturing Method To qualify the manufacturing method of Nabumetone spray-dried powder 80.1% w / w, 30
Four 250 kg batches of% w / w nabumetone suspension were wet bead milled and then spray dried.

【表５】 [Table 5]

【００３４】 懸濁調製物 必要な体積の灌注用滅菌水を３００ｍＬ混合容器に充填した。ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを注意深く加え、混合容器攪拌器および直列系ミキサーの
両方を用いて溶解した。次いで、マンニトールを加えた後、ラウリル硫酸ナトリ
ウムを加え、泡立たないように注意した。非粉砕ナブメトンを最後に加え、バッ
チを混合して、均一懸濁液を得た。 Suspension Preparation A 300 mL mixing vessel was filled with the required volume of sterile water for irrigation. Hydroxypropyl methylcellulose was added carefully and dissolved using both a mixing vessel stirrer and an in-line mixer. Then, after adding mannitol, sodium lauryl sulfate was added, and care was taken not to foam. Unground Nabumetone was added last and the batches were mixed to obtain a uniform suspension.

【表６】 [Table 6]

【００３５】 湿式ビーズ粉砕工程 懸濁液を混合容器から単一流路５チャンバーを有するDENA DS15P湿式ビーズミ
ルへポンプで押出した。各チャンバーに必要な体積および大きさの耐磨耗性イッ
トリア安定化ジルコニアビーズを充填した。粉砕懸濁液を５０Ｌの青色プラスチ
ックBowater Mauser ケグ中に収集し、噴霧乾燥のために一晩保持した。 DENA DS １P5湿式ビーズミル工程パラメーターを下表７に列挙する。 Wet Bead Milling Step The suspension was pumped from the mixing vessel into a DENA DS15P wet bead mill with a single channel 5 chamber. Each chamber was filled with the required volume and size of abrasion resistant yttria stabilized zirconia beads. The ground suspension was collected in 50 L of blue plastic Bowater Mauser Keg and kept overnight for spray drying. The DENA DS 1P5 wet bead mill process parameters are listed in Table 7 below.

【表７】 メカニカルシール圧力 ６５ｐｓｉ 冷却水流速 ４０−５０Ｌ／分 ２０ｋｇのビーズ投入量は、利用可能なチャンバー容積の６７％を満たす。 チャンバーポンプ圧は、１．１−１．５Ｌ／分の最終ライン生産物流速が達成
されるように設定した。[Table 7] Mechanical seal pressure 65 psi Cooling water flow rate 40-50 L / min A bead load of 20 kg fills 67% of the available chamber volume. The chamber pump pressure was set to achieve a final line product flow rate of 1.1-1.5 L / min.

【００３６】 噴霧乾燥工程 粉砕懸濁液を供給容器に充填し、NIRO SD 6.3R噴霧乾燥器にポンプで押出した
。噴霧乾燥粉末をステンレススチールビン中に収集し、個々にライナー中に移し
、乾燥剤（２２５ｇ ３Ａモレキュラーシーブ）を含有するBowater Mauserケグ
中に入れた。 NIRO SD 6.3R噴霧乾燥パラメーターを下記する。 Spray Drying Process The milled suspension was filled into a feed container and pumped into a NIRO SD 6.3R spray dryer. Spray dried powders were collected in stainless steel bottles, individually transferred into liners and placed in Bowater Mauser kegs containing desiccant (225 g 3A molecular sieves). The NIRO SD 6.3R spray drying parameters are listed below.

【表８】 ＊ 泡立ちを防ぐために約３時間後にスイッチを消した[Table 8] * Turned off the switch after about 3 hours to prevent foaming

【００３７】 懸濁粒子サイズ測定データ 表９ 最終生産物ラインから取り出されたナブメトン３０％懸濁液の平均（±ｓｄ）
Malvern Mastersizer S 粒度測定データ。（バッチの開始、中間および最後に取
り出された試料由来の粒度測定データの平均） Ｄ１０＝粒子の１０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する Ｄ５０＝粒子の５０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する Ｄ９０＝粒子の９０％が示される大きさ以下の平均粒径を有する Suspended Particle Size Measurement Data Table 9 Average (± sd) of Nabumetone 30% suspension taken from the final product line.
Malvern Mastersizer S Particle size measurement data. (Average of sizing data from samples taken at the start, middle and end of the batch) D10 = 10% of the particles have an average particle size below the indicated size D50 = 50% of the particles indicated the size D90 = 90% of the particles have an average particle size less than or equal to the indicated size

【表９】 [Table 9]

【００３８】 生産物流速が粉砕の間に１．１−１．５Ｌ／分の設定限界内に維持される場合
、ナブメトン薬剤物質の粒度の減少は一定であり、再現性がある。懸濁液を一貫
して粉砕して、粒子の５０％が１．１６（±０．０９）マイクロメーター未満の
直径を有し、粒子の９０％が３．１（±０．３８）マイクロメーター未満の直径
を有する生産物を生産した。When the product flow rate is maintained within the set limit of 1.1-1.5 L / min during milling, the particle size reduction of the nabumetone drug substance is constant and reproducible. The suspension is consistently ground so that 50% of the particles have a diameter of less than 1.16 (± 0.09) micrometers and 90% of the particles are 3.1 (± 0.38) micrometers. A product was produced having a diameter of less than.

【００３９】 錠剤の調製 組成 ｍｇ／錠剤 ナブメトン噴霧乾燥粉末 ５６１．８^＊ デンプングリコール酸ナトリウム ６８．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 合計６３２．８ｍｇ ＊ ４５０ｍｇのナブメトン薬剤物質と等価 ナブメトン噴霧乾燥粉末を１ｍｍスクリーンを用いて選別する。デンプングリ
コール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを０．５ミクロンのスクリ
ーンによって選別する。乾燥材料をビンブレンダー中で混合し、次いで、回転錠
剤成形機（Comprima 300）において圧縮する。 Preparation composition of tablets mg / tablet Nabumetone spray-dried powder 561.8 ^* Sodium starch glycolate 68.0 Magnesium stearate 3.0 Total 632.8 mg * 450 mg of nabumetone drug substance equivalent Nabmeton spray-dried powder 1 mm screen Select using. Screen sodium starch glycolate and magnesium stearate through a 0.5 micron screen. The dry ingredients are mixed in a bin blender and then compressed in a rotary tablet press (Comprima 300).

【００４０】 限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を包含する
全ての出版物は、あたかも個々の出版物が各々、出典明示により完全に示される
かのごとく本明細書の一部とされることを詳細かつ個別に示されたかのように、
出典明示により本明細書の一部とされる。 本発明は、本明細書の上記に例示した具体例に限定されず、例示した具体例お
よび請求の範囲の範囲内に属する全ての修飾に対し、その権利が保有されること
が理解されるべきである。All publications, including but not limited to the patents and patent applications cited herein, are referred to in this specification as if each individual publication was fully incorporated by reference. As detailed and individually shown to be part of
It is made a part of this specification by citation. It is to be understood that this invention is not limited to the embodiments illustrated above in this specification, and that all modifications that fall within the scope of the illustrated embodiments and the claims are held. Is.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 ナブメトンの粒度分布と粉砕時間の関係を示す。FIG. 1 shows the relationship between the particle size distribution of nabumetone and the grinding time.

【図２】 粒子の比表面積と粉砕時間の関係を示す。FIG. 2 shows the relationship between the specific surface area of particles and the grinding time.

【図３】 粒度分布と粉砕時間の関係を示す。FIG. 3 shows the relationship between particle size distribution and grinding time.

【図４】 放出されるナブメトンのパーセンテージを種々の粉砕／非粉砕ナ
ブメトン粉末混合物について時間の関数として示す。FIG. 4 shows the percentage of nabumetone released as a function of time for various milled / unmilled nabumetone powder mixtures.

【図５】 非崩壊性ディスクに圧縮された噴霧乾燥Dena粉砕ナブメトンの溶
解プロフィールを示す。FIG. 5 shows the dissolution profile of spray-dried Dena ground nabumetone compressed into non-disintegrating discs.

【図６】 市販または粒状ナブメトンを含有する処方として５０１ｍｇのナ
ブメトンを健康なボランティアに１回経口投与した後の６−ＭＮＡに関する平均
血漿濃度時間プロフィールを示す。FIG. 6 shows the mean plasma concentration time profile for 6-MNA after a single oral dose of 501 mg nabumetone as a formulation containing commercial or granular nabumetone to healthy volunteers.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/02 Ａ６１Ｐ 29/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポール・ジョン・カミングズ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC05 DD55F DD67 EE32 FF04 GG09 GG12 4C206 AA01 CB14 DA22 MA01 MA04 MA63 MA72 NA02 ZA08 ZA96 ZB11 ZB15 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 29/02 A61P 29/02 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD) , RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU, C Z, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ , LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Paul John Cummings UK, 19.5 A.D. , Essex, Harlow, Third Avenue, New Frontiers Science Park South, Smith Crane Beecham Pharmaceuticals F-Term (Reference) 4C076 AA31 BB01 CC05 DD55F DD67 EE32 FF04 GG09 GG09 GG 12 4C206 AA01 CB14 DA22 MA01 MA04 MA63 MA72 NA02 ZA08 ZA96 ZB11 ZB15

Claims (13)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 活性代謝産物６−ＭＮＡが投与後０．５時間以内にＣｍａｘ
の約２０％、投与後１時間以内にＣｍａｘの約５０％、投与後２時間以内にＣｍ
ａｘの約８０％および投与後３時間以内にＣｍａｘの約９０％で血漿中に出現す
るナブメトンを含んでなる医薬組成物。1. The active metabolite 6-MNA has a Cmax within 0.5 hours after administration.
About 50% of Cmax within 1 hour after administration, Cm within 2 hours after administration
A pharmaceutical composition comprising about 80% of ax and nabumetone that appears in plasma at about 90% of Cmax within 3 hours after administration. 【請求項２】 ナブメトンの溶解率が投与後１０分で約１００％であるナブ
メトンを含んでなる医薬組成物。2. A pharmaceutical composition comprising nabumetone, wherein the dissolution rate of nabumetone is about 100% 10 minutes after administration. 【請求項３】 活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する投
与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、少なくとも２時間短い単回投与量Ｔｍａ
ｘおよび少なくとも４０％高いＣｍａｘを提供するナブメトンを含んでなる医薬
組成物。3. A single dose Tma in which the active metabolite 6-MNA is at least 2 hours shorter than the comparable doses Tmax and Cmax of commercial nabumetone.
A pharmaceutical composition comprising nabumetone providing x and at least 40% higher Cmax. 【請求項４】 活性代謝産物６−ＭＮＡが、市販のナブメトンの匹敵する投
与量のＴｍａｘおよびＣｍａｘよりも、少なくとも４時間短い単回投与量Ｔｍａ
ｘおよび少なくとも７０％高いＣｍａｘを提供する請求項３記載の医薬組成物。4. A single dose Tma in which the active metabolite 6-MNA is at least 4 hours shorter than the comparable doses Tmax and Cmax of commercially available nabumetone.
4. The pharmaceutical composition of claim 3, which provides x and at least 70% higher Cmax. 【請求項５】 体積平均径の中央値が約１０マイクロメーター〜約０．５５
マイクロメーターの範囲内にあるような粒度分布を有する、粒子形態のナブメト
ンを含んでなる医薬組成物。5. The median volume average diameter is about 10 micrometers to about 0.55.
A pharmaceutical composition comprising nabumetone in particulate form, having a particle size distribution such as in the micrometer range. 【請求項６】 体積径の中央値が１．８〜０．８マイクロメーターの範囲内
にあるような粒度分布である請求項５記載の組成物。6. The composition according to claim 5, which has a particle size distribution such that the median volume diameter is in the range of 1.8 to 0.8 micrometer. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物の有効量を疼痛の
治療を必要とする対象に投与することを特徴とする疼痛の治療法。7. A method for treating pain, which comprises administering an effective amount of the composition according to any one of claims 1 to 6 to a subject in need of treatment of pain. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物の有効量を骨関節
炎の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする骨関節炎の治療法。8. A method for treating osteoarthritis, which comprises administering an effective amount of the composition according to any one of claims 1 to 6 to a subject in need of treatment for osteoarthritis. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物の有効量を慢性関
節リウマチの治療を必要とする対象に投与することを特徴とする慢性関節リウマ
チの治療法。9. A method for treating rheumatoid arthritis, which comprises administering an effective amount of the composition according to any one of claims 1 to 6 to a subject in need of treatment of rheumatoid arthritis. 【請求項１０】 疼痛の治療のための請求項１〜６のいずれか１項記載の組
成物の使用。10. Use of the composition according to any one of claims 1 to 6 for the treatment of pain. 【請求項１１】 骨関節炎の治療のための請求項１〜６のいずれか１項記載
の組成物の使用。11. Use of the composition according to any one of claims 1 to 6 for the treatment of osteoarthritis. 【請求項１２】 慢性関節リウマチの治療のための請求項１〜６のいずれか
１項記載の組成物の使用。12. Use of the composition according to any one of claims 1 to 6 for the treatment of rheumatoid arthritis. 【請求項１３】 入口温度が約１００℃および出口温度が約４０℃の噴霧乾
燥器を用いて、ナブメトンを含有する懸濁液を噴霧乾燥することを特徴とする粒
子形態のナブメトンの調製法。13. A process for preparing Nabumetone in particulate form, characterized in that the suspension containing Nabumetone is spray dried using a spray dryer with an inlet temperature of about 100 ° C. and an outlet temperature of about 40 ° C.