JP2003506447A - 血管形成阻害活性をもつ置換ピリダジン類および縮合ピリダジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 血管形成阻害活性および一般構造式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含有する環は窒素を含有する複素環であり；基ＸおよびＹは多様な定義される結合単位のいずれかであることができ；Ｒ¹およびＲ²は定義される独立の置換基であることができるか、もしくは一緒に環を定義する架橋であることができ；環Ｊはアリール、ピリジルもしくはシクロアルキル基であることができ；かつ、Ｇ基は多様な定義される置換基のいずれかであることができる］を有する置換および縮合ピリダジン類。これらの物質を含有する製薬学的組成物、および、これらの部質を使用する異常な血管形成もしくは透過性亢進の過程を特徴とする病状を有する哺乳動物の治療方法もまた開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （分野） 本出願は、小分子の複素環医薬、およびより具体的には血管形成阻害活性を有
する置換および縮合ピリダジン類に関する。

【０００２】 （背景） 脈管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）は、内皮細胞前駆体もしくは血管
芽細胞からの血管の新たな形成を必要とする。胚における最初の管構造は脈管形
成により形成される。血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）は、現存する血管
からの毛細管の発達を必要とし、そしてそれにより脳および腎のような器官が血
管化される主機構である。脈管形成は胚の発生に限定される一方、血管形成は例
えば妊娠、女性周期もしくは創傷治癒の間に成体で起こる可能性がある。

【０００３】 胚の発生およびいくつかの血管形成依存性疾患の双方における血管形成および
脈管形成の１つの主要な調節物質は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ；血管透
過性因子、ＶＰＦともまた呼ばれる）である。ＶＥＧＦは、選択的ｍＲＮＡスプ
ライシングから生じかつホモ二量体の形態で存在する有糸***誘発物質のアイソ
フォームの一ファミリーを代表する。ＶＥＧＦ ＫＤＲ受容体は血管内皮細胞に
高度に特異的である（総説については：Ｆａｒｒａｒａら Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅ
ｖ．１９９２、１３、１８；Ｎｅｕｆｉｅｌｄら ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９９、
１３、９を参照されたい）。

【０００４】 ＶＥＧＦの発現は、低酸素症（Ｓｈｗｅｉｋｉら Ｎａｔｕｒｅ １９９２、
３５９、８４３）、ならびに、インターロイキン−１、インターロイキン−６、
上皮増殖因子およびトランスフォーミング増殖因子−αおよび−βのような多様
なサイトカインおよび増殖因子により誘導される。

【０００５】 今日まで、ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦファミリーのメンバーは、３種の膜貫通受
容体チロシンキナーゼ（Ｍｕｓｔｏｎｅｎら Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９
９５、１２９、８９５）、ＶＥＧＦ受容体−１（ｆｌｔ−１（ｆｍｓ様チロシン
キナーゼ−１）としてもまた知られる）；ＶＥＧＦＲ−２（キナーゼ挿入物ドメ
イン含有受容体（ＫＤＲ）としてもまた知られ、ＫＤＲのマウス類似物は胎児肝
キナーゼ−１（ｆｌｋ−１）として知られる）；およびＶＥＧＦＲ−３（ｆｌｔ
−４としてもまた知られる）の１種もしくはそれ以上に結合することが報告され
ている。ＫＤＲおよびｆｌｔ−１は異なるシグナル伝達特性を有することが示さ
れている（Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒら Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４、
２６９、２６９８８）；Ｐａｒｋら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９５、１０、１３
５）。従って、ＫＤＲは無傷の細胞中で強いリガンド依存性のチロシンリン酸化
を受ける一方、ｆｌｔ−１はより弱い応答を表す。かように、ＫＤＲへの結合は
、完全な範囲のＶＥＧＦに媒介される生物学的応答の誘導に対する決定的な一要
件である。

【０００６】 インビボで、ＶＥＧＦは脈管形成において中心的役割を演じ、そして血管形成
および血管の透過化（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を誘発する。調節解
除された（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）ＶＥＧＦ発現は、異常な血管形成および／
もしくは透過性亢進の過程を特徴とする多数の疾患の発症に寄与する。ＶＥＧＦ
に媒介されるシグナル伝達カスケードの調節は、従って、異常な血管形成および
／もしくは透過性亢進の過程の制御のための有用な様式を提供することができる
。

【０００７】 血管形成は、約１〜２ｍｍを超える腫瘍の成長の絶対的先行要件と考えられる
。酸素および栄養素は、拡散により、この限界より小さい腫瘍中の細胞に供給さ
れることができる。しかしながら、すべての腫瘍は、それがある大きさに到達し
た後は、継続される成長について血管形成に依存する。腫瘍の低酸素領域内の腫
瘍形成性細胞はＶＥＧＦ産生の刺激により応答し、これが新たな血管形成を刺激
する休止期内皮細胞の活性化を誘発する。（Ｓｈｗｅｉｋｉら Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９５、９２、７６８）。加えて、血管形成が
存在しない腫瘍領域中でのＶＥＧＦ産生は、ｒａｓシグナル伝達経路を通って進
行することができる（Ｇｒｕｇｅｌら Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、
２７０、２５９１５；Ｒａｋら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５、５５、４５
７５）。インシトゥハイブリダイゼーション研究は、ＶＥＧＦのｍＲＮＡが、肺
（Ｍａｔｔｅｒｎら Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９６、７３、９３１）、甲
状腺（Ｖｉｇｌｉｅｔｔｏら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９５、１１、１５６９）
、***（Ｂｒｏｗｎら Ｈｕｍａｎ Ｐａｔｈｏｌ．１９９５、２６、８６）、
消化管（Ｂｒｏｗｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９３、５３、４７２７；Ｓ
ｕｚｕｋｉら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９６、５６、３００４）、腎および
膀胱（Ｂｒｏｗｎら Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９３、１４３１、１２５５
）、卵巣（Ｏｌｓｏｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９４、５４、１２５５）
ならびに子宮頸部（Ｇｕｉｄｉら Ｊ．Ｎａｔ’ｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．
１９９５、８７、１２１３７）の癌腫、ならびに血管肉腫（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ
ら Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５、７３、８５９）および数種の頭蓋内腫瘍
（Ｐｌａｔｅら Ｎａｔｕｒｅ １９９２、３５９、８４５；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ
ら Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１９９３、２、９１３；Ｂｅｒｋｍａｎら Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３、９１、１５３）を包含する広範なヒト腫
瘍において強くアップレギュレートされることを立証した。ＫＤＲに対する中和
モノクローナル抗体は、腫瘍の血管形成の封鎖において効果的であることが示さ
れている（Ｋｉｍら Ｎａｔｕｒｅ １９９３、３６２、８４１；Ｒｏｃｋｗｅ
ｌｌら Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｄｉｆｆｅｒ．１９９５、３、３１５）。

【０００８】 例えば極端な低酸素の条件下でのＶＥＧＦの過剰発現は眼内の血管形成につな
がって最終的に失明に至る血管の過増殖をもたらす可能性がある。事象のこうし
たカスケードは、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症（Ａｉｅ
ｌｌｏら Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４、３３１、１４８０；Ｐｅ
ｅｒら Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５、７２、６３８）および老人性黄斑変
性（ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚら Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．
Ｓｃｉ．１９９６、３７、８５５を参照されたい）を包含する多数の網膜症につ
いて観察されている。

【０００９】 慢性関節リウマチ（ＲＡ）においては、血管パンヌスの内生（ｉｎ−ｇｒｏｗ
ｔｈ）が血管形成因子の産生により媒介されることができる。免疫反応性のＶＥ
ＧＦのレベルはＲＡ患者の滑液中で高い一方、ＶＥＧＦレベルは変性性関節疾患
を伴う他の形態の関節炎の患者の滑液中で低かった（Ｋｏｃｈら Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１９９４、１５２、４１４９）。血管形成阻害剤ＡＧＭ−１７０は、ラ
ットコラーゲン関節炎モデルにおいて関節の血管新生を予防することが示されて
いる（Ｐｅａｃｏｃｋら Ｊ．Ｅｘｐｅｒ．Ｍｅｄ．１９９２、１７５、１１３
５）。

【００１０】 増大されたＶＥＧＦ発現は、乾癬の皮膚、ならびに水疱性類天疱瘡、多形性紅
斑および疱疹状皮膚炎のような表皮下疱疹形成を伴う水疱性障害でもまた示され
ている（Ｂｒｏｗｎら Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９５、１０
４、７４４）。

【００１１】 ＫＤＲシグナル伝達の阻害はＶＥＧＦに媒介される血管形成および透過化の阻
害につながるため、ＫＤＲ阻害剤は、上に列挙された疾患を包含する異常な血管
形成および／もしくは透過性亢進の過程を特徴とする疾患の治療で有用であるこ
とができる。

【００１２】 本出願のものに構造が類似であるフラタジン類および他の縮合ピリダジン類の
例は、以下の特許もしくは特許出願、すなわち国際特許出願第ＷＯ ９８３５９
５８号（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、米国特許第５，８４９，７４１
号、同第３，７５３，９８８号、同第３，４７８，０２８号および日本国特許第
ＪＰ０３１０６８７５号明細書に開示される。フタラジン類に対する他の参考文
献は、Ｅｌ−Ｆｅｋｙ，Ｓ．Ａ．、Ｂａｙｏｕｍｙ，Ｂ．Ｅ．とＡｂｄ Ｅｌ−
Ｓａｍｉ，Ｚ．Ｋ．、Ｅｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）、巻日付１９９
０、３３（２）、１８９−１９７；Ｄｕｈａｕｌｔ，Ｊ．、Ｇｏｎｎａｒｄ，Ｐ
．とＦｅｎａｒｄ，Ｓ．、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｉｏｌ．、（１９６
７）、４９（２）、１７７−１９０；およびＨｏｌａｖａ，Ｈ．Ｍ．とＪｒ，Ｐ
ａｒｔｙｋａ，Ｒ．Ａ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９６９）、１２、５５
５−５５６である。本発明の化合物は、上の参考文献のそれぞれに記述されるも
のと別個であり、かつ、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の刊行物のみが血管
形成の阻害剤としてこうした化合物を記述する。

【００１３】 上に説明されたとおり、血管形成を阻害する化合物は多様な医学的病状の治療
において応用可能性を有し、かつ、従って望ましい。こうした物質が本出願の主
題である。

【００１４】 （要約） その最も広範な局面において、本発明は合計で３組の化合物またはそれらの製
薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグに関し、各組は範囲において他者と
重なり合う。３組の化合物のそれぞれの化合物の一般構造式は同一であるが、し
かし、各組の一般構造を含んで成る数個の群の定義がいくぶん異なることに注目
すべきである。従って、定義された組の化合物は相互と異なるが、しかしそれら
の範囲において重なり合う。

【００１５】 第一の組の化合物は、一般構造式

【００１６】

【化５５】

【００１７】 を有し、 式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）Ｈもしくは低級アルキルを独立に表すか； ｉｉ）構造

【００１８】

【化５６】

【００１９】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか； ｉｉｉ）構造

【００２０】

【化５７】

【００２１】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；または ｉｖ）構造

【００２２】

【化５８】

【００２３】 （構造中、１もしくは２個の環メンバーＴ¹はＮでありかつ他者はＣＨであり、
そして結合は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成する。

【００２４】 上の架橋下位構造において、下付きのｍは０もしくは整数１−４であり、結果
として生じる縮合環が場合によっては４個までの置換基Ｇ¹を担持することがで
きることを示す。

【００２５】 Ｇ¹は：−Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；アルキル；シクロアルキ
ル；低級アルケニル；低級シクロアルケニル；ハロゲン置換アルキル；アミノ置
換アルキル；Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルア
ミノ置換アルキル；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；ヒドロキシ置換
アルキル；シアノ置換アルキル；カルボキシ置換アルキル；低級アルコキシカル
ボニル置換アルキル；フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；ハロゲ
ン置換アルキルアミノ；アミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ置
換アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低
級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；ヒドロキシ置換アルキルアミノ；シ
アノ置換アルキルアミノ；カルボキシ置換アルキルアミノ；低級アルコキシカル
ボニル置換アルキルアミノ；フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルア
ミノ；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；ハロゲン化低級ア
ルコキシ；ハロゲン化低級アルキルチオ；ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＣＨ₂ＯＲ³；−Ｎ
Ｏ₂；−ＣＮ；アミジノ；グアニジノ；スルホ；−Ｂ（ＯＨ）₂；場合によっては
置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；場合によって
は置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換される部分的に不飽和の
ヘテロシクリル；−ＯＣＯ₂Ｒ³；場合によっては置換されるヘテロアリールアル
キル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合に
よっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリー
ルアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールア
ルキル）；−ＣＨＯ；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶；および−ＮＲ³Ｃ
ＯＮ（Ｒ⁶）₂より成る群から独立に選択される置換基である。

【００２６】 基Ｒ³はＨもしくは低級アルキルである。Ｒ⁶は、Ｈ；アルキル；場合によって
は置換されるアリール；および場合によっては置換されるアリール低級アルキル
より成る群から独立に選択される。

【００２７】 一般構造式（Ｉ）において、Ｒ⁴はＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり
；下付きのｐは０、１もしくは２であり；かつ、ＸはＯ、ＳおよびＮＨより成る
群から選択される。

【００２８】 結合部分Ｙは：−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ ⁴ ₂ ）_s−；−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｒ⁴）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−；−Ｏ−ＣＨ₂−；
−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）₂−；−ＳＣＨ₂−；−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−；−Ｓ（Ｏ）₂ ＣＨ₂−；−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂−より成る群から選択さ
れる。可能なＹ基の上の一覧の最初の２メンバーにおいて、下付きのｎおよびｓ
はそれぞれ独立に０もしくは１−２の整数である。置換基Ｇ²は、−ＣＮ；−Ｃ
Ｏ₂Ｒ³；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成る群から選択され
る。

【００２９】 一般構造式（Ｉ）中の左に示される環において、ＡおよびＤは独立にＮもしく
はＣＨを表し；ＢおよびＥは独立にＮもしくはＣＨを表し；ならびにＬはＮもし
くはＣＨを表すが；但し、ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含有する環中のＮ原子
の総数は１、２もしくは３であり；かつｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの
少なくとも一方はＮ原子である。環上の可能な置換基Ｇ³の数を示す下付きのｑ
は０、１もしくは２である。置換基部分Ｇ³は、低級アルキル；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶
；カルボキシ置換アルキル；低級アルコキシカルボニル置換アルキル；−ＯＲ⁶
；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ ₂ Ｒ⁶；−ＣＨ₂ＯＲ³；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＯ₂；−
ＣＮ；場合によっては置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロア
リール；場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換さ
れる部分的に不飽和のヘテロシクリル；場合によっては置換されるヘテロアリー
ルアルキル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（
場合によっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロ
アリールアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリ
ールアルキル）；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶；および−ＮＲ³ＣＯＮ
（Ｒ⁶）₂より成る群から選択される。

【００３０】 Ｊは、アリール；ピリジル；およびシクロアルキルより成る群から選択される
環である。下付きのｑ’は、環Ｊ上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２
、３、４もしくは５である。

【００３１】 環Ｊ上の可能な置換基Ｇ⁴は、−Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；ア
ルキル；シクロアルキル；低級アルケニル；低級シクロアルケニル；ハロゲン置
換アルキル；アミノ置換アルキル；Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アル
キル；ヒドロキシ置換アルキル；シアノ置換アルキル；カルボキシ置換アルキル
；低級アルコキシカルボニル置換アルキル；フェニル低級アルコキシカルボニル
置換アルキル；ハロゲン置換アルキルアミノ；アミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−
低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換ア
ルキルアミノ；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；ヒドロキシ置
換アルキルアミノ；シアノ置換アルキルアミノ；カルボキシ置換アルキルアミノ
；低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；フェニル低級アルコキシカル
ボニル置換アルキルアミノ；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ ⁶ ；ハロゲン化低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルキルチオ；ハロゲン化低級
アルキルスルホニル；−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ ；−ＣＨ₂ＯＲ³；−ＮＯ₂；−ＣＮ；アミジノ；グアニジノ；スルホ；−Ｂ（Ｏ
Ｈ）₂；場合によっては置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロ
アリール；場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換
される部分的に不飽和のヘテロシクリル；−ＯＣＯ₂Ｒ³；場合によっては置換さ
れるヘテロアリールアルキル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ
；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては
置換されるヘテロアリールアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換
されるヘテロアリールアルキル）；−ＣＨＯ；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³Ｃ
Ｏ₂Ｒ⁶；−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；ならびに 環Ｊに結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架橋は構造
： ａ）

【００３２】

【化５９】

【００３３】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し；Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＲ⁴Ｇ ⁴ 、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²および
Ｔ³を介して達成される）； ｂ）

【００３４】

【化６０】

【００３５】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが；但し、最大で２個の
架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²を介して
達成される）；ならびに ｃ）

【００３６】

【化６１】

【００３７】 （構造中、各Ｔ⁴、Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしく
はＮＲ³を表し；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ⁴もしくはＴ⁵を介して達成さ
れるが；但し： ｉ）一方のＴ⁴がＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合、他方のＴ⁴はＣＲ⁴Ｇ⁴もしく
はＣ（Ｒ⁴）₂であり； ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもし
くはＮを含有することができ；かつ ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶ 基がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は
最低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択される。

【００３８】 付加的な条件は、１）Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれ
ぞれアルキルでありかつ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、
ＳもしくはＮＲ³により結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形
成することができ；かつ、２）アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリ
ル環が場合によっては置換される場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換
アミノ、二低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級
アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカ
ノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ
（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ、アミジノ、
グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノより成る群から独立に選択される
５個までの置換基を担持することができる。

【００３９】 第二の組の化合物は、一般構造式

【００４０】

【化６２】

【００４１】 を有し、 式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）Ｈもしくは低級アルキルを独立に表すか； ｉｉ）構造

【００４２】

【化６３】

【００４３】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか； ｉｉｉ）構造

【００４４】

【化６４】

【００４５】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；または ｉｖ）構造

【００４６】

【化６５】

【００４７】 （構造中、１もしくは２個の環メンバーＴ¹はＮでありかつ他者はＣＨであり、
そして結合は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成する。

【００４８】 上の架橋下位構造において、下付きのｍは０もしくは整数１−４であり；結果
として生じる縮合環が４個までの置換基Ｇ¹を場合によっては担持することがで
きることを示す。

【００４９】 Ｇ¹は：−Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；アルキル；シクロアルキ
ル；低級アルケニル；低級シクロアルケニル；ハロゲン置換アルキル；アミノ置
換アルキル；Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルア
ミノ置換アルキル；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；ヒドロキシ置換
アルキル；シアノ置換アルキル；カルボキシ置換アルキル；低級アルコキシカル
ボニル置換アルキル；フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；ハロゲ
ン置換アルキルアミノ；アミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ置
換アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低
級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；ヒドロキシ置換アルキルアミノ；シ
アノ置換アルキルアミノ；カルボキシ置換アルキルアミノ；低級アルコキシカル
ボニル置換アルキルアミノ；フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルア
ミノ；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；ハロゲン化低級ア
ルコキシ；ハロゲン化低級アルキルチオ；ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＣＨ₂ＯＲ³；−Ｎ
Ｏ₂；−ＣＮ；アミジノ；グアニジノ；スルホ；−Ｂ（ＯＨ）₂；場合によっては
置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；場合によって
は置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換される部分的に不飽和の
ヘテロシクリル；−ＯＣＯ₂Ｒ³；場合によっては置換されるヘテロアリールアル
キル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合に
よっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリー
ルアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールア
ルキル）；−ＣＨＯ；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶；および−ＮＲ³Ｃ
ＯＮ（Ｒ⁶）₂より成る群から独立に選択される置換基である。

【００５０】 基Ｒ³はＨもしくは低級アルキルである。Ｒ⁶は、Ｈ；アルキル；場合によって
は置換されるアリール；および場合によっては置換されるアリール低級アルキル
より成る群から独立に選択される。

【００５１】 一般構造式（Ｉ）において、Ｒ⁴はＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり
；下付きのｐは０、１もしくは２であり；かつ、ＸはＯ、ＳおよびＮＨより成る
群から選択される。

【００５２】 結合部分Ｙは：ＯＨもしくはＯアシルにより場合によっては置換される低級ア
ルキレン；−ＣＨ₂−Ｏ−；−ＣＨ₂−Ｓ−；−ＣＨ₂−ＮＨ−；−Ｏ−；−Ｓ−
；−ＮＨ−；−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ⁴ ₂） _s −；−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｒ⁴）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−；−Ｏ−ＣＨ₂−；−Ｓ
（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）₂−；−ＳＣＨ₂−；−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−；−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ ₂ −；−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂−より成る群から選択される
。可能なＹ基の上の一覧の第八および第九のメンバーにおいて、下付きのｎおよ
びｓはそれぞれ独立に０もしくは１−２の整数である。置換基Ｇ²は、−ＣＮ；
−ＣＯ₂Ｒ³；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成る群から選択
される。

【００５３】 一般構造式（Ｉ）の左に示される環において、ＡおよびＤは独立にＮもしくは
ＣＨを表し；ＢおよびＥは独立にＮもしくはＣＨを表し；かつ、ＬはＮもしくは
ＣＨを表すが；但し、ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含有する環中のＮ原子の総
数は１、２もしくは３であり；かつｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少な
くとも一方はＮ原子である。環上の可能な置換基Ｇ³の数を示す下付きのｑは０
、１もしくは２である。置換基部分Ｇ³は、−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；カルボキシ置換ア
ルキル；低級アルコキシカルボニル置換アルキル；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ
）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＨ₂ＯＲ³
；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＯ₂；−ＣＮ；場合によって
は置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；場合によっ
ては置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換される部分的に不飽和
のヘテロシクリル；場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル；場合に
よっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換
されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオ
キシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）；−
ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶；および−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂より成る群
から選択される。

【００５４】 Ｊは、アリール；ピリジル；およびシクロアルキルより成る群から選択される
環である。下付きのｑ’は、環Ｊ上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２
、３、４もしくは５である。

【００５５】 環Ｊ上の可能な置換基Ｇ⁴は、−Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；ア
ルキル；シクロアルキル；低級アルケニル；低級シクロアルケニル；ハロゲン置
換アルキル；アミノ置換アルキル；Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アル
キル；ヒドロキシ置換アルキル；シアノ置換アルキル；カルボキシ置換アルキル
；低級アルコキシカルボニル置換アルキル；フェニル低級アルコキシカルボニル
置換アルキル；ハロゲン置換アルキルアミノ；アミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−
低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換ア
ルキルアミノ；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；ヒドロキシ置
換アルキルアミノ；シアノ置換アルキルアミノ；カルボキシ置換アルキルアミノ
；低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；フェニル低級アルコキシカル
ボニル置換アルキルアミノ；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ ⁶ ；ハロゲン化低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルキルチオ；ハロゲン化低級
アルキルスルホニル；−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ ；−ＣＨ₂ＯＲ³；−ＮＯ₂；−ＣＮ；アミジノ；グアニジノ；スルホ；−Ｂ（Ｏ
Ｈ）₂；場合によっては置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロ
アリール；場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換
される部分的に不飽和のヘテロシクリル；−ＯＣＯ₂Ｒ³；場合によっては置換さ
れるヘテロアリールアルキル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ
；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては
置換されるヘテロアリールアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換
されるヘテロアリールアルキル）；−ＣＨＯ；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³Ｃ
Ｏ₂Ｒ⁶；−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；ならびに 環Ｊに結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架橋は構造
： ａ）

【００５６】

【化６６】

【００５７】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し；Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＲ⁴Ｇ ⁴ 、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²および
Ｔ³を介して達成される）； ｂ）

【００５８】

【化６７】

【００５９】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが；但し、最大で２個の
架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²を介して
達成される）；ならびに ｃ）

【００６０】

【化６８】

【００６１】 （構造中、各Ｔ⁴、Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしく
はＮＲ³を表し；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ⁴もしくはＴ⁵を介して達成さ
れるが；但し： ｉ）一方のＴ⁴がＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合、他方のＴ⁴はＣＲ⁴Ｇ⁴もしく
はＣ（Ｒ⁴）₂であり； ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもし
くはＮを含有することができ；かつ ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶ 基がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は
最低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択される。

【００６２】 付加的な条件は、１）Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれ
ぞれアルキルでありかつ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、
ＳもしくはＮＲ³により結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形
成することができ；かつ、２）アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリ
ル環が場合によっては置換される場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換
アミノ、二低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級
アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカ
ノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ
（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ、アミジノ、
グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノより成る群から独立に選択される
５個までの置換基を担持することができる。

【００６３】 第三の組の化合物は、一般構造式

【００６４】

【化６９】

【００６５】 を有し、 式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）Ｈもしくは低級アルキルを独立に表すか； ｉｉ）構造

【００６６】

【化７０】

【００６７】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか； ｉｉｉ）構造

【００６８】

【化７１】

【００６９】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；または ｉｖ）構造

【００７０】

【化７２】

【００７１】 （構造中、１もしくは２個の環メンバーＴ¹はＮでありかつ他者はＣＨであり、
そして結合は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成する。

【００７２】 上の架橋下位構造において、下付きのｍは０もしくは整数１−４であり；結果
として生じる縮合環が４個までの置換基Ｇ¹を場合によっては担持することがで
きることを示す。

【００７３】 Ｇ¹は：−Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；アルキル；シクロアルキ
ル；低級アルケニル；低級シクロアルケニル；ハロゲン置換アルキル；アミノ置
換アルキル；Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルア
ミノ置換アルキル；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル；ヒドロキシ置換
アルキル；シアノ置換アルキル；カルボキシ置換アルキル；低級アルコキシカル
ボニル置換アルキル；フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル；ハロゲ
ン置換アルキルアミノ；アミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ置
換アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低
級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；ヒドロキシ置換アルキルアミノ；シ
アノ置換アルキルアミノ；カルボキシ置換アルキルアミノ；低級アルコキシカル
ボニル置換アルキルアミノ；フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルア
ミノ；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；ハロゲン化低級ア
ルコキシ；ハロゲン化低級アルキルチオ；ハロゲン化低級アルキルスルホニル；
−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＣＨ₂ＯＲ³；−Ｎ
Ｏ₂；−ＣＮ；アミジノ；グアニジノ；スルホ；−Ｂ（ＯＨ）₂；場合によっては
置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロアリール；場合によって
は置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換される部分的に不飽和の
ヘテロシクリル；−ＯＣＯ₂Ｒ³；場合によっては置換されるヘテロアリールアル
キル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合に
よっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリー
ルアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールア
ルキル）；−ＣＨＯ；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶；および−ＮＲ³Ｃ
ＯＮ（Ｒ⁶）₂より成る群から独立に選択される置換基である。

【００７４】 基Ｒ³はＨもしくは低級アルキルである。Ｒ⁶は、Ｈ；アルキル；場合によって
は置換されるアリール；場合によっては置換されるアリール低級アルキルより成
る群から独立に選択される。

【００７５】 一般構造式（Ｉ）において、Ｒ⁴はＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり
；下付きのｐは０、１もしくは２であり；かつ、ＸはＯ、ＳおよびＮＨより成る
群から選択される。

【００７６】 結合部分Ｙは、ＯＨもしくはＯアシルにより場合によっては置換される低級ア
ルキレン；−ＣＨ₂−Ｏ−；−ＣＨ₂−Ｓ−；−ＣＨ₂−ＮＨ−；−Ｏ−；−Ｓ−
；−ＮＨ−；−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ⁴ ₂） _s −；−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｒ⁴）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−；−Ｏ−ＣＨ₂−；−Ｓ
（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）₂−；−ＳＣＨ₂−；−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−；−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ ₂ −；−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂−より成る群から選択される
。

【００７７】 可能なＹ基の上の一覧の第八および第九のメンバーにおいて、下付きのｎおよ
びｓはそれぞれ独立に０もしくは１−２の整数である。置換基Ｇ²は、−ＣＮ；
−ＣＯ₂Ｒ³；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成る群から選択
される。

【００７８】 一般構造式（Ｉ）の左に示される環において、ＡおよびＤは独立にＮもしくは
ＣＨを表し；ＢおよびＥは独立にＮもしくはＣＨを表し；かつ、ＬはＮもしくは
ＣＨを表すが；但し、ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含有する環中のＮ原子の総
数は１、２もしくは３であり；かつｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少な
くとも一方はＮ原子である。環上の可能な置換基Ｇ³の数を示す下付きのｑは０
、１もしくは２である。置換基部分Ｇ³は、低級アルキル；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；カ
ルボキシ置換アルキル；低級アルコキシカルボニル置換アルキル；−ＯＲ⁶；−
ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶ ；−ＣＨ₂ＯＲ³；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＯ₂；−ＣＮ
；場合によっては置換されるアリール；場合によっては置換されるヘテロアリー
ル；場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル；場合によっては置換される
部分的に不飽和のヘテロシクリル；場合によっては置換されるヘテロアリールア
ルキル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合
によっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリ
ールアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール
アルキル）；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶；および−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ ⁶ ）₂より成る群から選択される。

【００７９】 Ｊは、アリール；ピリジル；およびシクロアルキルより成る群から選択される
環である。下付きのｑ’は、環Ｊ上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２
、３、４もしくは５である。

【００８０】 環Ｊ上の可能な置換基Ｇ⁴は、場合によっては置換されるヘテロアリールアル
キル；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合に
よっては置換されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリー
ルアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールア
ルキル）；−ＣＨＯ；−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＮＲ³ＣＯＮ（
Ｒ⁶）₂；ならびに 環Ｊに結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架橋は構造
： ａ）

【００８１】

【化７３】

【００８２】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し；Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＲ⁴Ｇ ⁴ 、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²および
Ｔ³を介して達成される）； ｂ）

【００８３】

【化７４】

【００８４】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが；但し、最大で２個の
架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²を介して
達成される）；ならびに ｃ）

【００８５】

【化７５】

【００８６】 （構造中、各Ｔ⁴、Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしく
はＮＲ³を表し；かつ、環Ｊへの結合は末端原子Ｔ⁴もしくはＴ⁵を介して達成さ
れるが；但し： ｉ）一方のＴ⁴がＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合、他方のＴ⁴はＣＲ⁴Ｇ⁴もしく
はＣ（Ｒ⁴）₂であり； ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもし
くはＮを含有することができ；かつ ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵がＯである場合、
他方のＴ⁵がＳ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³であり； ｉｖ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶基
がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は最
低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択される。

【００８７】 付加的な条件は、１）Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれ
ぞれアルキルでありかつ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、
ＳもしくはＮＲ³により結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形
成することができ；かつ、２）アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリ
ル環が場合によっては置換される場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換
アミノ、二低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級
アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカ
ノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ
（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ、アミジノ、
グアニジノ、メルカプト、スルホおよびシアノより成る群から独立に選択される
５個までの置換基を担持することができる。

【００８８】 これらの化合物の製薬学的に許容できる塩、ならびにヒドロキシ基を含有する
発明の化合物のＯ−アシル誘導体のようなこれらの化合物の普遍的に使用される
プロドラッグもまた、本発明の範囲内にある。

【００８９】 本発明はまた、製薬学的に許容できる担体中に本発明の化合物またはそれらの
塩もしくはプロドラッグの１種もしくはそれ以上を含んで成る製薬学的組成物に
も関する。

【００９０】 本発明はまた、異常な血管形成もしくは透過性亢進の過程を特徴とする病状を
有する哺乳動物に、該病状を治療するのに有効である量の本発明の化合物、また
はその塩もしくはプロドラッグを投与することを含んで成る、該哺乳動物を治療
するためのこれらの物質の使用方法にも関する。

【００９１】 （詳細な記述） 定義： 接頭辞「低級」は、最大で７個までかつこれを包含する原子、とりわけ最大５
個までかつこれを包含する炭素原子を有する基を示し、問題の基は直鎖状または
単一もしくは複数の分枝をもつ分枝状のいずれかである。

【００９２】 「アルキル」は、直鎖状または単一もしくは複数の分枝をもつ分枝状であるこ
とができる、最大で１２個までの炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アル
キルはとりわけ低級アルキルである。

【００９３】 化合物、塩などについて複数の形態が使用される場合、これは単一の化合物、
塩などもまた意味すると解釈される。

【００９４】 いずれかの非対称炭素原子が、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）配置、
好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置で存在することができる。二重結合も
しくは環の置換基はシス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）の形態で存在す
ることができる。従って、該化合物は、異性体の混合物もしくは純粋な異性体と
して、好ましくは鏡像異性体純粋なジアステレオマーとしてかつ純粋なシスもし
くはトランス二重結合を有して存在することができる。

【００９５】 低級アルキレンＹは分枝状もしくは直鎖状であることができるが、しかし好ま
しくは直鎖状、とりわけメチレン（−ＣＨ₂）、エチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂）、
トリメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）もしくはテトラメチレン（−ＣＨ₂ＣＨ ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂）である。Ｙが低級アルキレンである場合、それは最も好ましくは
メチレンである。

【００９６】 「アリール」はフェニル、ナフチル、フルオレニルもしくはフェナントレニル
のような６ないし１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。

【００９７】 「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味するが、しかしとり
わけフッ素、塩素もしくは臭素である。

【００９８】 「ピリジル」は１−、２−もしくは３−ピリジルを意味するが、しかしとりわ
け２−もしくは３−ピリジルである。

【００９９】 「シクロアルキル」は３と１２個の間の炭素、しかし好ましくは３ないし８個
の炭素を含有する飽和炭素環である。

【０１００】 「シクロアルケニル」は、３と１２個との間の炭素、しかし好ましくは３ない
し８個の炭素および３個までの二重結合を含有する、非反応性かつ非芳香族の不
飽和炭素環を意味する。シクロハキサジエンのようなただ１個の二重結合を欠く
ことにより芳香族と異なるシクロアルケニル基は理屈にかなった薬物物質である
には十分に非反応性でなく、そしてそのために置換基としてのそれらの使用は本
発明の範囲内にないことが当業者に公知である。

【０１０１】 シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、それらがアルキルもしくはアル
ケニル基により置換されるような分枝点を含有することができる。こうした分枝
状環状基の例は、３，４−ジメチルシクロペンチル、４−アリルシクロヘキシル
もしくは３−エチルシクロペント−３−エニルである。

【０１０２】 塩は、とりわけ、例えば、塩基性窒素原子をもつ式Ｉの化合物からの好ましく
は有機もしくは無機酸との酸付加塩のような、式Ｉの化合物の製薬学的に許容で
きる塩である。適する無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸もしく
はリン酸である。適する有機酸は、例えばカルボン酸、リン酸、スルホン酸もし
くはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデ
カン酸、グリコール酸、乳酸、−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノ
カルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメラ酸、スベリン酸、アゼラ
イン酸（ａｚｅｉａｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル
酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセ
チトアミノ酢酸（ａｃｅｔｙｔａｍｉｎｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ−アセ
チルアスパラギンもしくはＮ−アセチルシステインのようなアミノ酸、ピルビン
酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロリン酸である。

【０１０３】 Ｙの定義において、ジラジカル「−（５員ヘテロアリール）−」は、Ｏ、Ｓお
よびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環を示
し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、また、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ０〜１
個であり、かつ、ＣもしくはＮ原子により炭素からのイオウおよび−（ＣＲ⁴ ₂） _s −に結合される。こうしたジラジカルの例は、

【０１０４】

【化７６】

【０１０５】 を包含する。

【０１０６】 Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴の定義において、２個の基Ｒ⁶が単一のＮ上に見出さ
れる場合に、それらは５〜７個の原子の複素環中に組み合わせられることができ
るという声明がなされる。それらが結合されるＮを包含するこうした複素環の例
は：

【０１０７】

【化７７】

【０１０８】 である。

【０１０９】 「ヘテロシクリル」もしくは「複素環」は、群窒素、酸素およびイオウから選
択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５ないし７員の複素環系を意味し、それは
不飽和、または全体にもしくは部分的に飽和であることができ、かつ、未置換で
あるか、またはとりわけメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルもしくは
ｔｅｒｔ−ブチルのような低級アルキルにより置換される。

【０１１０】 アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
れると言われる場合、その環は、アミノ、一もしくは二低級アルキル置換アミノ
、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、トリフルオロメチルのよ
うなハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、トリフルオロメトキシのようなハロゲン化低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ルチオのようなハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ ₂ Ｒ³、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ
（Ｒ⁶）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプ
ト、スルホおよびシアノより成る群から独立に選択される５個までの置換基を担
持することができる。

【０１１１】 Ｙに結合される環において、環のメンバーＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬはＮもしく
はＣＨであることができ、任意の置換基Ｇ³は必ず炭素に（そしてＮにでなく）
結合されること、および、所定の炭素が置換基Ｇ³を担持する場合に、そのＧ³基
はＧ³基の非存在下で該炭素が担持するとみられるＨ原子の代わりであることが
理解される。

【０１１２】 一緒になって第二の縮合環を形成する２個の隣接するＧ⁴部分と一緒になった
環Ｊの例は：

【０１１３】

【化７８】

【０１１４】 である。

【０１１５】 「ヘテロアリール」は、その１〜４個が窒素、酸素およびイオウを含んで成る
群から選択されるヘテロ原子でありかつ残りが炭素である、合計で５と１０個の
間の原子をもつ単環もしくは縮合二環の芳香族系を意味する。ヘテロアリールは
、好ましくは全体で５もしくは６個の原子（その１〜３個がヘテロ原子である）
をもつ単環系である。

【０１１６】 「アルケニル」は最大で１２個までの炭素原子を有する不飽和基を意味し、か
つ、直鎖状または単一もしくは複数の分枝をもつ分枝状、かつ３個までの二重結
合を含有していることができる。アルケニルは、とりわけ２個までの二重結合を
もつ低級アルケニルである。

【０１１７】 「アルカノイル」はアルキルカルボニルを意味し、かつ、とりわけ低級アルキ
ルカルボニルである。

【０１１８】 ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシおよびハロゲン化低級ア
ルキルチオは、アルキル部分がハロゲン、好ましくは塩素および／もしくはフッ
素、そして最も好ましくはフッ素で部分的にもしくは完全にのいずれかで置換さ
れる置換基である。こうした置換基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ
、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびジフルオロメチルである。

【０１１９】 置換基が「フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ」のような
断片のひと続きとして命名される場合、結合の点はそのひと続きの最後の部分（
この場合はアミノ）にであること、および、そのひと続きの他の断片はそれらが
ひと続きの中で列挙されるような順序で相互に結合されることが理解される。従
って、「フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ」の一例は：

【０１２０】

【化７９】

【０１２１】 である。

【０１２２】 置換基が「−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル
）」のような最初に結合（典型的には−（ダッシュ）として書かれる）をもつ断
片のひと続きとして命名される場合は、結合の点はそのひと続きの最初の原子（
この場合はＳもしくはイオウ）にであること、および、そのひと続きの他の断片
はそれらがそのひと続きの中で列挙されるような順序で相互に結合されることが
理解される。従って、−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール
アルキル）の一例は：

【０１２３】

【化８０】

【０１２４】 である。

【０１２５】 リンカーＹの変異体のそれぞれの最も左の部分はＡ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含
有する環に結合されること、ならびに、リンカーの最も右の部分は一般式のピリ
ダジン断片に結合されることが理解されるべきである。従って、リンカー「−Ｃ
Ｈ₂−Ｏ−」もしくはリンカー「−Ｏ−ＣＨ₂−」の使用の例は、以下の発明の化
合物：

【０１２６】

【化８１】

【０１２７】 に表される。 好ましい、および最も好ましい群： 一般構造式（Ｉ）において、好ましい基は以下のとおりである。

【０１２８】 Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは： ｉ）構造

【０１２９】

【化８２】

【０１３０】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；もしくは ｉｉ）構造

【０１３１】

【化８３】

【０１３２】 （構造中、環メンバーＴ¹の１個はＮでありかつ他者はＣＨであり、そして結合
は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成する。

【０１３３】 最も好ましくは、いかなる基Ｇ¹も架橋の非末端原子上に配置される。

【０１３４】 下付きのｍは、好ましくは０もしくは整数１−２であり、かつ、置換基Ｇ¹は
、−Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；アルキル；アミノ置換アルキルア
ミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルア
ミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；ヒ
ドロキシ置換アルキルアミノ；カルボキシ置換アルキルアミノ；低級アルコキシ
カルボニル置換アルキルアミノ；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ
）₂Ｒ⁶；ハロゲン化低級アルコキシ；ハロゲン化低級アルキルチオ；ハロゲン化
低級アルキルスルホニル；−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ ⁶ ）₂；−ＮＯ₂；−ＣＮ；場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル；
場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によって
は置換されるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリールアル
キルオキシ；および−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールア
ルキル）より成る群から好ましく選択される。最も好ましくは、Ｇ¹は、−Ｎ（
Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；Ｒ⁶が低級アルキルを表す−ＯＲ⁶；−ＮＯ ₂ ；場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ；および場合によっては置
換されるヘテロアリールアルキルオキシより成る群から独立に選択される置換基
である。

【０１３５】 Ｒ⁶がアルキル基である場合、それは好ましくは低級アルキルである。基Ｒ⁴は
好ましくはＨであり；ｐは好ましくは０もしくは１であり；そしてＸは好ましく
はＮＨである。リンカー基Ｙにおいて、下付きのｎおよびｓは好ましくは０、１
もしくは２である。最も好ましくは、Ｙは、ＯＨにより場合によっては置換され
る低級アルキレン；−ＣＨ₂−Ｏ−；−Ｓ−；−ＮＨ−；−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘ
テロアリール）−；−Ｃ（ＣＮ）（Ｈ）−；−Ｏ−ＣＨ₂−；−Ｓ（Ｏ）−；お
よび−Ｓ（Ｏ）₂−より成る群から選択される。

【０１３６】 構造（Ｉ）の左側の環において、ＢおよびＥは好ましくはＣＨであり、かつ、
この環中のＮ原子の総数は好ましくは１もしくは２である。最も好ましくは、Ａ
、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨであり、かつ、ＬはＮ原子であり、この環をピ
リジンとする。

【０１３７】 置換基Ｇ³は、低級アルキル；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；−ＯＲ⁶；−ＳＲ⁶；−Ｓ（Ｏ
）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶
）₂；−ＣＮ；場合によっては置換されるアリール；場合によっては置換される
ヘテロアリール；場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル；場合によ
っては置換されるヘテロアリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換さ
れるヘテロアリール）；場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキ
シ；および−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）
より成る群から好ましく選択される。最も好ましくは、Ｇ³は、低級アルキル；
−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；および−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶） ₂ より成る群から選択される。最も好ましくは、置換基Ｇ³の数を表す下付きのｑ
は０もしくは１である。

【０１３８】 環Ｊは好ましくはフェニル環であり、かつ、フェニル環上の置換基Ｇ⁴の数を
表す下付きのｑ’は、好ましくは０、１、２もしくは３である。

【０１３９】 Ｇ⁴部分は、−Ｎ（Ｒ⁶）₂；−ＮＲ³ＣＯＲ⁶；ハロゲン；アルキル；ハロゲン
置換アルキル；ヒドロキシ置換アルキル；カルボキシ置換アルキル；低級アルコ
キシカルボニル置換アルキル；アミノ置換アルキルアミノ；Ｎ−低級アルキルア
ミノ置換アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ；
Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ；ヒドロキシ置換アルキルアミ
ノ；カルボキシ置換アルキルアミノ；低級アルコキシカルボニル置換アルキルア
ミノ；フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ；−ＯＲ⁶；−Ｓ
Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；ハロゲン化低級アルコキシ；ハロゲン化
低級アルキルチオ；ハロゲン化低級アルキルスルホニル；−ＯＣＯＲ⁶；−ＣＯ
Ｒ⁶；−ＣＯ₂Ｒ⁶；−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂；−ＣＨ₂ＯＲ³；−ＮＯ₂；−ＣＮ；場合に
よっては置換されるヘテロアリールアルキル；場合によっては置換されるヘテロ
アリールオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）；
場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ；−Ｓ（Ｏ）_p（場合
によっては置換されるヘテロアリールアルキル）；ならびに フェニル環に結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架橋
は構造： ａ）

【０１４０】

【化８４】

【０１４１】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し；Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＨＧ⁴ 、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ、フェニル環への結合は末端原子Ｔ²および
Ｔ³を介して達成される）； ｂ）

【０１４２】

【化８５】

【０１４３】 （構造中、各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが；但し、最大で２個の
架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ、フェニル環への結合は末端原子Ｔ²を
介して達成される）；ならびに ｃ）

【０１４４】

【化８６】

【０１４５】 （構造中、各Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表
し；かつ、フェニル環への結合は末端原子Ｔ⁵を介して達成される） を有する） より成る群から好ましく選択される。

【０１４６】 最も好ましくは、Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれ
アルキルでありかつ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、Ｓも
しくはＮＲ³により結合されて５〜６個の環原子のＮを含有する複素環を形成す
ることができる 好ましくは、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によ
っては置換される場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級
アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロ
ゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲ
ン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、
−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ ⁶ ）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロおよびシアノより成る群から独立に選択
される２個までの置換基を担持することができる。

【０１４７】 最も好ましくは、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合
によっては置換される場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二
低級アルキル置換アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、
ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
ロゲン化低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ
（Ｒ⁶）₂、ニトロおよびシアノより成る群から独立に選択される２個までの置換
基を担持することができる。

【０１４８】 本発明の方法は、ヒトおよび他の哺乳動物の双方におけるＶＥＧＦに媒介され
る病状の治療に使用することができることを意図している。

【０１４９】 該化合物は、投薬量単位製剤で、経口で、皮膚に、非経口で、注入により、吸
入もしくはスプレーにより、または舌下に、直腸にもしくは膣に投与することが
できる。「注入により投与される」という用語は、静脈内、関節内、筋肉内、皮
下および非経口の注入、ならびに注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術の使用を包含す
る。皮膚投与は局所適用もしくは経皮投与を包含することができる。１種もしく
はそれ以上の化合物が、１種もしくはそれ以上の非毒性の製薬学的に許容できる
担体、および所望の場合は他の有効成分とともに存在することができる。

【０１５０】 経口使用に意図される組成物は、製薬学的組成物の製造のための当該技術に既
知のいずれかの適する方法に従って製造することができる。こうした組成物は、
味のよい製剤を提供するために、希釈剤、甘味料、着香料、着色料および保存剤
より成る群から選択される１種もしくはそれ以上の作用物質を含有することがで
きる。

【０１５１】 錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の製薬学的に許容できる賦形剤との混合状
態で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性希
釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸；
ならびに結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタル
クであることができる。錠剤は被覆されないことができるか、もしくは、それら
は、消化管での崩壊および吸収を遅延させそしてそれによりより長い期間にわた
って持続性の作用を提供するように既知の技術により被覆することができる。例
えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような
時間遅延物質を使用することができる。これらの化合物はまた固体の迅速に放出
される形態でも製造することができる。

【０１５２】 経口使用のための製剤は、その中で有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭
酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプ
セル剤、またはその中で有効成分が水もしくは油媒体、例えばラッカセイ油、流
動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としてもま
た提示することができる。

【０１５３】 水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合状態で有効成分を含有する水性懸濁
剤もまた使用することができる。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム
およびアラビアゴムであり；分散もしくは湿潤剤は、天然に存在するホスファチ
ド、例えばレシチン、もしくはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドの長鎖脂肪ア
ルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしく
はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドの
脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、もしくはエチレ
ンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成
物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁剤はまた、
１種もしくはそれ以上の保存剤、例えばエチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、１種もしくはそれ以上の着色剤、１種もしくはそれ以上の
着香料、およびショ糖もしくはサッカリンのような１種もしくはそれ以上の甘味
料も含有することができる。

【０１５４】 水の添加による水性懸濁剤の調製に適する分散可能な散剤および顆粒剤は、分
散もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくはそれ以上の保存剤との混合状態
の有効成分を提供する。適する分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤は、上に既に
挙げられたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、着香料およ
び着色剤もまた存在してよい。

【０１５５】 該化合物は、非水性の液体製剤、例えば植物油、例えばラッカセイ油（ａｒａ
ｃｈｉｓ ｏｉｌ）、オリーブ油、ゴマ油もしくはラッカセイ油（ｐｅａｎｕｔ
ｏｉｌ）、または流動パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁すること
により処方することができる油性懸濁剤の形態にもまたあることができる。油性
懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、硬質パラフィンもしくはセチルアルコール
を含有することができる。味のよい経口製剤を提供するために、上に示されたも
ののような甘味料、および着香料を添加することができる。これらの組成物は、
アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。

【０１５６】 本発明の製薬学的組成物は水中油乳剤の形態にもまたあることができる。油相
は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば流
動パラフィン、あるいはこれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、
天然に存在するガム、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントガム、天然に存
在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシト
ール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエ
ート、ならびに前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤はまた、
甘味料および着香料も含有することができる。

【０１５７】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトールもしくはショ糖とともに処方することができる。こう
した製剤はまた、粘滑剤、保存剤ならびに着香料および着色剤も含有することが
できる。

【０１５８】 該化合物はまた、該薬物の直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態で投与する
こともできる。これらの組成物は、通常温度で固体であるがしかし直腸もしくは
膣温度で液体でありかつ従って直腸もしくは膣中で融解して薬物を放出する適す
る非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより製造することができる。こうし
た物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールを包含する。

【０１５９】 本発明の化合物はまた、当業者に既知の方法を使用して経皮投与することもで
きる（例えば：Ｃｈｉｅｎ；”Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；マルセル デッカー インク
（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）；１９８７。Ｌｉｐｐら 国際特許
出願第ＷＯ ９４／０４１５７号明細書 ９４年３月３日を参照されたい）。例
えば、浸透増強剤を場合によっては含有する適する揮発性溶媒中の式Ｉの化合物
の溶液もしくは懸濁剤を、マトリックス物質および殺菌剤のような当業者に既知
の付加的な添加物と組み合わせることができる。滅菌後、生じる混合物を、既知
の手順に従って投薬形態に処方することができる。加えて、乳化剤および水での
処理に際して、式Ｉの化合物の溶液もしくは懸濁剤をローション剤もしくは軟膏
剤に処方することができる。

【０１６０】 経皮送達系を加工するのに適する溶媒は当業者に既知であり、かつ、エタノー
ルもしくはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような
低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフラン
のような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンのような低
級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエ
タンもしくはトリクロロフルオロエタンのようなハロゲン化炭化水素を包含する
。適する溶媒は、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性
エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択された１種もしくはそれ
以上の物質の混合物もまた包含することができる。

【０１６１】 経皮送達系に適する浸透増強物質は当業者に既知であり、かつ、例えばエタノ
ール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキ
シもしくはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアル
コールのような飽和もしくは不飽和Ｃ₈−Ｃ₁₈脂肪アルコール、ステアリン酸の
ような飽和もしくは不飽和Ｃ₈−Ｃ₁₈脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル イソブチル ｔｅｒｔ−ブチル
もしくはモノグリセリンエステルのような２４個までの炭素をもつ飽和もしくは
不飽和脂肪エステル、またはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペー
ト、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートもしくはジイソプロ
ピルフマレートのような合計で２４個までの炭素をもつ飽和もしくは不飽和ジカ
ルボン酸のジエステルを包含する。付加的な浸透増強物質は、レシチンもしくは
セファリンのようなホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素お
よびそれらの誘導体、ならびにジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコー
ルモノエチルエーテルのようなエーテルを包含する。適する浸透増強製剤は、モ
ノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ₈−Ｃ_{1 8} 脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ₈−Ｃ₁₈脂肪酸、２４個までの炭素をも
つ飽和もしくは不飽和脂肪エステル、合計で２４個までの炭素をもつ飽和もしく
は不飽和ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド
、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、ならびにエーテルから選択される１種も
しくはそれ以上の物質の混合物もまた包含することができる。

【０１６２】 経皮送達系に適する結合物質は当業者に既知であり、かつ、ポリアクリレート
、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリ
マー、ならびに天然および合成のゴムを包含する。セルロースエーテル、誘導体
化されたポリエチレン、およびケイ酸塩もまたマトリックス成分として使用する
ことができる。マトリックスの粘度を増大させるために、粘性の樹脂もしくは油
のような付加的な添加物を添加することができる。

【０１６３】 式Ｉの化合物について本明細書に開示される使用の全部のレジメンについて、
１日経口投薬量レジメンは、好ましくは全体重１ｋｇあたり０．０１から２００
ｍｇまでであることができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入を包含す
る注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ならびに注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）技術の使用
による投与のための１日投薬量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり０．０１から
２００ｍｇまでであることができる。１日直腸投薬量レジメンは、好ましくは全
体重１ｋｇあたり０．０１から２００ｍｇまでであることができる。１日膣投薬
量レジメンは、好ましくは全体重１ｋｇあたり０．０１から２００ｍｇまでであ
ることができる。１日局所投薬量レジメンは、好ましくは、１日１ないし４回の
間で投与される０．１から２００ｍｇまでであることができる。経皮濃度は、好
ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇまでの１日用量を維持するのに必要と
されるものであることができる。１日吸入投薬量レジメンは、好ましくは全体重
１ｋｇあたり０．０１から１０ｍｇまでであることができる。

【０１６４】 特定の投与方法は多様な因子に依存することができ、それらの全部が治療薬を
投与する場合に慣例に考慮されることが、当業者により認識されるであろう。し
かしながら、いずれかの所定の患者の特定の用量レベルが、限定されるものでな
いが使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全身健康
状態、患者の性別、患者の食餌、投与時間、投与経路、***速度、薬物の組み合
わせ、および治療を受けている病状の重症度を挙げることができる多様な因子に
依存することができることもまた理解されるであろう。治療の最適の経過、すな
わち治療様式、および規定された日数の間与えられる式Ｉの化合物もしくはその
製薬学的に許容できる塩の用量の１日の数は、慣習的治療試験を使用して当業者
により確かめることができることが、当業者によりさらに認識されるであろう。 一般的製造方法： 本発明の化合物は既知の化学反応および手順の使用により製造することができ
る。にもかかわらず、ＫＤＲ阻害剤の合成において読者を補助するために以下の
一般的製造方法を提示し、より詳述された特定の実施例は、作業実施例を記述す
る実験の節に下に提示する。参照化合物Ａはノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
の国際特許出願第ＷＯ ９８３５９５８号明細書に記述された方法により製造し
た。

【０１６５】 これらの方法の全部の変動する基は、それらが下にとりわけ定義されない場合
は包括的記述で記述されるとおりである。所定の記号（すなわちＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶
、Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³もしくはＧ⁴）をもつ変動する基もしくは置換基を所定の構造中
で１度以上使用する場合、これらの基もしくは置換基のそれぞれをその記号の定
義の範囲内で独立に変動させることができることが理解されるべきである。上に
定義されたとおり、本発明の化合物は環単位を含有し、それらのそれぞれは、Ｈ
と定義されない、０と５個との間の置換基Ｇ¹、Ｇ³もしくはＧ⁴を独立に担持す
ることができる。対照的に、下の一般的方法のスキームにおいて、Ｇ¹、Ｇ³もし
くはＧ⁴置換基を、こうしたＧ¹、Ｇ³もしくはＧ⁴置換基が構造中のどこに存在す
ることができるかを示すため、および、描画における容易さのために、それらの
定義がＨを包含するかのように使用することが注目されるべきである。しかしな
がら、この非標準的な使用法によりＧ¹、Ｇ³もしくはＧ⁴の定義の変化を意図し
ない。従って、下の一般的方法のスキームの目的上でのみ、Ｇ¹、Ｇ³もしくはＧ ⁴ は、Ｇ¹、Ｇ³もしくはＧ⁴の定義で示された部分に加えてＨであることができる
。最終的な化合物は０ないし５個の非水素基Ｇ¹、Ｇ³もしくはＧ⁴を含有する。

【０１６６】 これらの一般的方法内で、変動するＭは部分

【０１６７】

【化８７】

【０１６８】 に同等であり、 ここで、各変動する基もしくは置換基は、その記号について前に定義された限界
内で独立に変動することが可能にされる。

【０１６９】 これらの一般的方法内で、変動するＱ¹は部分

【０１７０】

【化８８】

【０１７１】 に同等であり、 ここで、ＬはＮであり、かつ、各他の変動する基もしくは置換基は、その記号に
ついて前に定義された限界内で独立に変動することが可能にされる。

【０１７２】 これらの一般的方法内で、変動するＱ²は部分

【０１７３】

【化８９】

【０１７４】 に同等であり、 ここで、各変動する基もしくは置換基は、その記号について前に定義された限界
内で独立に変動することが可能にされる。

【０１７５】 各特許請求される任意の官能基をもつ本発明の化合物は下に列挙された方法の
それぞれで製造することができないことが認識される。各方法の範囲内で、反応
条件に対し安定である任意の置換基を使用するか、もしくは反応に参画すること
ができる官能基が必要な場合は保護された形態で存在し、かつ、こうした保護基
の除去は適切な段階で当業者に公知の方法により完了する。

【０１７６】 一般的方法Ａ−Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｍ、ＸおよびＹが上のとおり定義される式Ｉ
−Ｄ−１の化合物は、方法Ａに示されるような反応の連続を介して便宜的に製造
する。従って、（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の出願第ＷＯ ９８ ３５
９５８号明細書に記述されるような）容易に製造される置換縮合もしくは非縮合
ピリダジン（Ｉ−Ｄ）を、文献（Ｍｉｎｉｓｃｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、
１９８５、４１、４１５７）に記述される手順に従って、過酸化水素および鉄塩
の存在下でのホルムアミド（ＩＩ）の使用により式（Ｉ−Ｄ−１）の置換２−ア
ミノカルボニルピリジンに官能基化する。

【０１７７】

【化９０】

【０１７８】 一般的方法Ｂ−Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｍ、ＸおよびＹが上のとおり定義されかつＲ³ が低級アルキルである式Ｉ−Ｄ−２の化合物は、方法Ｂに示される反応の連続を
介して便宜的に製造する。従って、（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の出願
第ＷＯ ９８ ３５９５８号明細書に記述されるような）容易に製造される置換
縮合もしくは非縮合ピリダジン（Ｉ−Ｄ）を、文献（Ｃｏｐｐａ，Ｆ．ら、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９２、３３（２１）、３０５７）に
記述される手順に従って、Ｓ₂Ｏ₈ ^-2、酸および触媒量のＡｇＮＯ₃の存在下で、
モノアルキルオキザレート（ＩＩＩ）の使用により、式（Ｉ−Ｄ−２）の置換２
−アルコキシカルボニルピリジンに官能基化する。その後、Ｒ³がＨである式Ｉ
−Ｄ−２の化合物を、メタノール／水中、水酸化ナトリウムのような塩基でのエ
ステルの加水分解により形成する。Ｒ⁶基が上のとおり独立に定義されるがしか
しとりわけいずれのＲ⁶もＨでない化合物を包含する式Ｉ−Ｄ−３の化合物は、
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）のようなカップリング剤の存在下で
のアミンＩＶでの処理により、酸（Ｉ−Ｄ−２、Ｒ³＝Ｈ）から便宜的に製造す
る。

【０１７９】

【化９１】

【０１８０】 一般的方法Ｃ−Ｍ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＱ¹が上のとおり定義される式Ｉ−Ｄ
−４の化合物は、方法Ｃに示されるような反応の連続に従って便宜的に製造する
。従って、それらが結合される炭素と一緒になったＲ¹およびＲ²が縮合された場
合によっては置換されるフェニルもしくは縮合６員複素環である構造Ｖを有する
置換ケト酸を、Ｈａｔａｍ，Ｎ．Ａ．Ｒ．；Ｗｈｉｔｉｎｇ，Ｄ．Ａ．Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ Ｓｏｃ．Ｃ １９６９ １９２１の手順に従って過マンガン酸カリウムと
反応させる。Ｒ¹およびＲ²が低級アルキルである式ＶＩの化合物は、特許第ＣＨ
４８２４１５号（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２０２６１ｕ、１９７０）に示さ
れる手順に従って便宜的に製造する。その後、式ＶＩの粗二酸をヒドラジンで処
理してピリダジノンＶＩＩを供給する（特定の反応条件については、Ｖａｕｇｈ
ｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｂａｉｒｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６
６８ １３１４を参照されたい）。ピリダジノンＶＩＩは、オキシ塩化リンのよ
うな塩素化剤と反応させて中間体のジクロロ種を生じさせ、これが水性の作業に
際して加水分解を受けてクロロピリダジンＶＩＩＩを供給する。クロロ酸ＶＩＩ
Ｉは、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で式ＩＸの求核体で処理する。結
果として生じる酸Ｘは、Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｏｆｆｅｎ Ｄ．Ｌ．Ｓｃ
ｈａｅｒ，Ｂ．Ｈ．；Ｌｉｎｄ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７ ５２
２４６９の手順に従って、ＢＨ₃・ＴＨＦのような還元剤で還元する。生成物ア
ルコールＸＩを、塩基および場合によっては置換される４−ハロピリジル、場合
によっては置換される４−ハロピリミジルもしくは場合によっては置換される４
−ハロピリダジル（ＸＩＩ）と反応させて、式Ｉ−Ｄ−４の発明の化合物を供給
する（特定の反応条件については、Ｂａｒｌｏｗ，Ｊ．Ｊ．；Ｂｌｏｃｋ，Ｍ．
Ｈ．；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｌｅａｃｈ，Ａ．；Ｌｏｎｇｒｉｄｇｅ，Ｊ．
Ｌ．；Ｍａｉｎ，Ｂ．ｇ．；Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９９２ ５７ ５１５８を参照されたい）。

【０１８１】

【化９２】

【０１８２】 一般的方法Ｄ−Ｍ、Ｘ、Ｑ²およびＺが上のとおり定義される式Ｉ−Ｄ−５の
化合物は、方法Ｄに示されるような反応の連続に従って便宜的に製造し、ここで
、反応に参画することができる官能基は必要な場合は保護された形態で存在し、
かつ、こうした保護基の除去は適切な段階で当業者に公知の方法により完了する
。従って、Ｂｅｒｎａｒｄ，Ａ．Ｍ．；Ｃｏｃｃｏ，Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｎｇｉｕ，
Ｃ．；Ｏｎｎｉｓ，Ｖ．；Ｐｉｒａｓ，Ｐ．Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８
３１７の手順に従い、構造ＸＩＩＩのアリールオキシアセトニトリルを、ナト
リウムエトキシドのような塩基の存在下に構造ＸＩＶのアシルヒドラジンと反応
させて式ＸＶの生成物を提供する。式ＸＶの化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸
のような酸での処理に際して環化を受けて式ＸＶＩのフタリゾンを供給する。オ
キシ塩化リンのような塩素化剤での後者の処理は、一般式ＸＶＩＩのイミノイル
塩化物を生じる。式Ｉ−Ｄ−５の発明の化合物への転化は、トルエンもしくはテ
トラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの
ような塩基の存在下での式ＩＸの求核体での処理により達成する。カリウムの場
合に１８−クラウン−６のような陽イオンに適切なクラウンエーテルの存在がし
ばしばこの反応を促進する。

【０１８３】

【化９３】

【０１８４】 一般的方法Ｅ−Ｒ¹、Ｒ²、Ｍ、Ｇ³、ｑおよびＸが上のとおり定義される式Ｉ
−Ｄ−６を有する本発明の化合物は、方法Ｅに示されるような反応の連続を介し
て便宜的に製造する。従って、容易に製造される置換４−メチルピリダジンＸＶ
ＩＩＩを、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムもしくはＤＢＵの
ような強塩基の使用により式ＸＩＸの置換２−アミノカルボニルピリジンにアル
キル化し、次いで式（ＸＩＸ）の４−ハロピリジンを付加する。この方法は、Ｒ ¹ 、Ｒ²およびピリジン環が一緒になってフタラジン部分を形成し、ｑが１であり
、置換基がピリジン環の位置２にあり、かつ前記置換基が−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂であ
る場合に最も有用である。

【０１８５】

【化９４】

【０１８６】 式ＸＶＩＩＩの４−メチルピリダジンは、（１）ヒドラジンでの環化、（２）
五酸化リンもしくはオキシ塩化リンのような脱水剤もしくは塩素化剤との反応、
および（３）式ＩＸの求核体の付加を伴う三段階の手順を介して、式ＸＸの酸も
しくはエステルから容易に製造する：

【０１８７】

【化９５】

【０１８８】 式ＸＩＸの４−ハロピリジンは当業者により容易に製造される。Ｑが１であり
かつ置換基−ＣＯ（Ｎ⁶）₂がピリジンの位置２に見出される化合物ＸＩＸ−Ａは
、既知の２−クロロカルボニル−４−クロロピリジン塩酸塩ＸＸＩおよびアミン
ＸＸＩＩから以下のように得る：

【０１８９】

【化９６】

【０１９０】 一般的方法Ｆ−あるいは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｍ、Ｑ¹およびＸが上のとおり定義され
る式Ｉ−Ｄ−７−ＡからＩ−Ｄ−７−Ｅの化合物は、方法Ｆに示されるような反
応の連続を介して便宜的に製造する。この方法は、Ｂが置換もしくは未置換４−
ピリジルである（この場合ＸＸＩＶは４−ハロピリジンである）場合にとりわけ
有用である。従って、式ＸＸＩＩＩの容易に製造される化合物を、水素化ナトリ
ウム、ＤＢＵもしくは炭酸カリウムのような塩基の使用によりアルキル化して式
Ｉ−Ｄ−７−Ａの発明の化合物を生じ、次いで式ＸＸＩＶのハロゲン化された中
間体を付加する。その後、式Ｉ−Ｄ−７−Ａの生じるピリダジンを、熱水性酸も
しくは塩基での処理により場合によっては加水分解かつ脱カルボキシル化して、
式Ｉ−Ｄ−７−Ｂの発明の化合物を生じる。

【０１９１】 あるいは、周囲温度でのＮａＯＨのような水性塩基でのＩ−Ｄ−７−Ａの処理
、次いで酸性化は、構造Ｉ−Ｄ−７−Ｃの発明の化合物を生じる。その後、この
酸をジアゾアルカンで処理して発明の化合物Ｉ−Ｄ−７−Ｄを生じることができ
るか、あるいはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）のようなカップリン
グ剤の存在下でアンモニアまたは一級もしくは二級アミンで処理して構造Ｉ−Ｄ
−７−Ｅの発明の化合物を生じることができる。

【０１９２】

【化９７】

【０１９３】 式ＸＸＩＩＩの中間体は、当業者に公知の方法により後に続くとおり製造する
。従って、式ＸＸＶＩの容易に入手可能なジエステルを適する溶媒中でヒドラジ
ンで処理して式ＸＸＶＩＩの化合物を生じる。ＰＯＣｌ₃のような適する塩素化
剤とのＸＸＶＩＩの反応は１，４−ジクロロピリジジンを生じ、これをその後溶
融物として、またはトリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンのような適
する塩基の存在下に求核体ＩＸと反応させてＸＸＶＩＩＩを生じる。Ｍが４−ク
ロロフェニルであり、ＸがＮＨであり、かつピラジン環と一緒になったＲ¹およ
びＲ²がフタラジンであるＸＸＶＩＩＩの製造法については、Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓ
ｏｃ．１９４８ ７７７−７８２を参照されたい。あるいは、ＰＯＢｒ₃のよう
な臭素化剤を使用し、そして中間体は塩素よりもむしろ臭素を含有する。適する
ヨウ素化剤はこの方法で同等に有用であることが期待される。構造ＸＸＩＩＩの
重要な中間体は、ＮａＨのような塩基の存在下でのメルドラム酸の添加、次いで
トリエチルアミンのような塩基の存在下でのエタノリシスに際してＸＸＶＩＩＩ
から形成される。

【０１９４】

【化９８】

【０１９５】 一般的方法Ｇ−あるいは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｍ、Ｘ、Ｒ⁶およびＧ³が上のとおり定義
される式Ｉ−Ｄ−８の化合物は、方法Ｇに示される反応の連続を介して便宜的に
製造する。従って、Ｍａｒｔｉｎ，Ｉ；Ａｎｖｅｌｔ，Ｊ．；Ｖａｒｅｓ，Ｌ．
；Ｋｕｅｈｎ，Ｉ．；Ｃｌａｅｓｓｏｎ，Ａ．Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ
． １９９５、４９、２３０−２３２に記述される方法、またはＩ−Ｄの代わり
に容易に入手可能なピリジン−４−カルボン酸エステルＸＸＩＸを用いることに
より上の方法ＡもしくはＢのものを使用して、ＸＸＩＸをＸＸＸに転化する。次
に、アミド置換基が変化されないまま残されるように、ＮａＢＨ₄のような穏や
かな還元剤を用いて、上のＭａｒｔｉｎらにより記述されたようなエステルの還
元を行ってアルコールＸＸＸＩを生じる。その後、アルコールＸＸＸＩをクロロ
ピリダジンＸＸＶＩＩＩとともにＤＢＵのような塩基中で加熱して、式Ｉ−Ｄ−
８をもつ発明の化合物を生じる。

【０１９６】

【化９９】

【０１９７】 一般的方法Ｈ−Ｒ¹、Ｒ²、Ｍ、Ｘ、Ｒ⁶、ｑおよびＧ³が上のとおり定義されか
つＷが結合もしくは−ＣＨ₂−である式Ｉ−Ｄ−９を有する発明の化合物は、方
法Ｈに示されるような反応の連続を介して便宜的に製造する。この方法は、ｑが
１でありかつＸＸＸＩＩが４−クロロピリジンである場合にとりわけ有用である
。あるいは、４−フルオロピリジンのような他の４−ハロピリジンをこの方法で
使用することができる。従って、容易に入手可能な４−クロロピリジンＸＸＸＩ
Ｉを、Ｉ−Ｄの代わりに４−クロロピリジンを用いることにより上の方法Ａもし
くはＢの一般的手順を使用することにより、式ＸＸＸＩＩＩの中間体に転化する
。硫化水素カリウムもしくはナトリウムのいずれかとのＸＸＸＩＩＩの反応は式
ＸＸＸＩＶを有するチオールを生じる。あるいは、方法Ｇからの中間体ＸＸＸＩ
のアルコール官能基を、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンのような
適する塩基との反応により脱離基に転化し、そして結果として生じる中間体を硫
化水素カリウムもしくはナトリウムのいずれかと反応させて式ＸＸＸＶを有する
チオールを生じる。式ＸＸＸＩＶもしくは式ＸＸＸＶを有するいずれかのチオー
ルを、ＤＭＦもしくは他の適する溶媒中、方法Ｆからの中間体ＸＸＶＩＩＩおよ
びジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基と反応させてＩ−Ｄ−９を生
じる。

【０１９８】

【化１００】

【０１９９】 一般的方法Ｉ−Ｒ¹、Ｒ²、Ｍ、Ｘ、Ｒ⁶、ｑおよびＧ³が上のとおり定義される
式Ｉ−Ｄ−１０を有する発明の化合物は、方法Ｉに示される反応の連続を介して
便宜的に製造する。従って、方法Ｃからの式ＸＩのアルコールを、適する塩基の
存在下に塩化メタンスルホニル、次いで硫化水素カリウムもしくはナトリウムと
反応させてチオールＸＸＸＶＩを生じる。その後、チオールを、トリエチルアミ
ンのような適する塩基の存在下に方法Ｈからの４−クロロピリジンＸＸＸＩＩＩ
と反応させて発明の化合物Ｉ−Ｄ−１０を生じる。類似の場合によっては置換さ
れる４−フルオロピリジンをＸＸＸＩＩＩの代わりに使用することができる。あ
るいは、ＸＩを当業者に公知の方法により式ＸＸＸＶＩＩのハロ中間体に転化し
、そしてＸＸＸＶＩＩを方法ＨからのチオールＸＸＸＩＶと反応させてＩ−Ｄ−
１０を生じる。中間体ＸＸＸＶＩＩは、ＫＨＳもしくはＮａＨＳでの処理により
中間体ＸＸＸＶＩに転化することもまたできる。

【０２００】

【化１０１】

【０２０１】 一般的方法Ｊ−Ｒ¹、Ｒ²、Ｍ、Ｘ、ＷおよびＧ³が上のとおり定義される式Ｉ
−Ｄ−１１もしくはＩ−Ｄ−１２を有する発明の化合物、ならびに構造内のスル
ホキシドもしくはスルホンを、方法Ｊに示されるような反応の連続を介して便宜
的に製造する。代表的構造ＸＸＸＶＩＩＩ中に示されるような、置換基Ｇ¹、Ｇ³ もしくはＧ⁴の一部またはＹの一部のいずれかとしてチオ基を含有する本発明の
化合物の反応は、ジクロロメタンもしくはクロロホルム中での１等量のｍ−クロ
ロ過安息香酸での処理（ＭＣＰＢＡ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２６、１０
、１９１３−１９２０、１９９６）、または０℃と室温との間でのメタノール／
水中の過ヨウ素酸ナトリウムでの処理（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、２５、
６９９６−７０００、１９９３）により、Ｉ−Ｄ−１１のようなスルホキシド部
分をもつ発明の化合物に転化することができる。多様なＮオキシドおよびスルホ
ンＩ−Ｄ−１２の混合物より成る期待される副生成物を、クロマトグラフィーに
より除去することができる。スルホンＩ−Ｄ−１２は、付加的な１等量のＭＣＰ
ＢＡの使用、もしくは好ましくは酢酸／水中での過マンガン酸カリウムの使用に
より（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．、２１、１、５−８、１９８
６）、もしくは酢酸中過酸化水素の使用により（Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｏｍｐｄ．、１５、１０８５−１０８８、１９７９）得る。望まれていな
いＮオキシドが有意の生成物となる場合には、それらは炭素触媒上パラジウムを
用いるエタノール／酢酸中での水素化により、所望のスルホキシドもしくはスル
ホンに転化し戻すことができる（Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ、６９、５４
５−５４８、１９４９、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５０、４４７４）。

【０２０２】

【化１０２】

【０２０３】 実験： 実施例１：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメ
チル］ピリジン−２−イルカルボン酸メチルアミドの製造

【０２０４】

【化１０３】

【０２０５】 無水Ｎ−メチルホルムアミド（４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロアニリノ）
４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン（製造法については、
ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の特許第ＷＯ９８／３５９５８号明細書、９
８年２月１１日を参照されたい）（０．８２８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を充填さ
れた三頚フラスコに、濃硫酸（０．１２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）および硫酸鉄
（ＩＩ）七水和物（０．３３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。過酸化水素（
０．２５６ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ；水中３０重量％溶液）を、内部温度を８０
℃より下に保つように一滴ずつ添加した。結果として生じるワイン色の反応をそ
の後７０℃で５時間攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、そして１０％水性水
酸化ナトリウム（１０ｍＬ）次いで１０％水性アンモニア（〜１００ｍＬ）でク
エンチした。結果として生じる褐色沈殿物をセライトのパッドを通して濾過し、
そして濾液を１０％メタノール−ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせられた有機層を水（２×５０ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗油状物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（１０％アセトン−ジクロロメタン、次いで１：４
：２０ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジクロロメタン）により精製した。メ
タノールからの再結晶は、０．１６５ｇ（０．４０４ｍｍｏｌ、１７％収率）の
表題化合物を黄色固形物として提供した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．２
８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．
４、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４、
１Ｈ）、７．８９ないし７．９９（ｍ、５Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．１、
１．７、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．９、２Ｈ）、４．６７（ｓ
、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．９、３Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ４０４（Ｍ＋Ｈ） ⁺ 、計算値４０３；ＴＬＣ（１：４：１５ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジ
クロロメタン）Ｒ_f＝０．７４。

【０２０６】 実施例２： ４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピリジ
ン−２−イルカルボン酸アミドの製造

【０２０７】

【化１０４】

【０２０８】 実施例１の製造に使用された手順を、しかしＮ−メチルホルムアミドをホルム
アミドで置き換えて使用して表題化合物（０．０６５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、
１９％収率）を製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．２７（ｓ、１Ｈ）
、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、８
．１２（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９
０ないし８．００（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．５３
（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．５、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、４
．６６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ３９０（Ｍ＋Ｈ）⁺、計算値３８９；ＴＬＣ
（１：４：１５ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジクロロメタン）Ｒ_f＝０．
３１。

【０２０９】 実施例３：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（３−ピリジルメトキシ
）フタラジンの製造

【０２１０】

【化１０５】

【０２１１】 乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに攪拌子およびアルゴン入口を装備した。フラ
スコに、１−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン（Ｒ．Ｄ．
ＨａｗｏｒｔｈとＳ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８，ｐ
ｐ．７７７−７８２）（２．００ｇ；〜６．１２ｍｍｏｌ）、３−ピリジルカル
ビノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１０．０２ｇ、９１．８５ｍｍ
ｏｌ）およびＤＢＵ（１８．３ｍＬ、〜１８．７ｇ、〜１２３ｍｍｏｌ）を充填
した。反応を１２５Ｃで２８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸留
水（４００ｍＬ）を攪拌しながら添加した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ
）で抽出した。合わせられた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）かつ濃縮して黄褐色
固形物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン
→５０％アセトン／ジクロロメタン）により精製して、清浄な所望の化合物を白
色固形物（１．２４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ；５６％収率）として生じた。ＴＬＣ
（２０％アセトン／ジクロロメタン）：Ｒ_f＝０．４８。

【０２１２】 実施例４：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルオ
キシメチル］ピリジン−２−イルカルボン酸メチルアミドの製造

【０２１３】

【化１０６】

【０２１４】 段階１：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルメトキシ）フ
タラジンの製造

【０２１５】

【化１０７】

【０２１６】 実施例３の製造に使用された一般的手順を、１−クロロ−４−（４−クロロフ
ェニルアミノ）フタラジンおよび４−ピリジルカルビノールから実施例４の製造
の段階１で使用した；（８７％収率）。ＴＬＣ（２０％アセトン／ジクロロメタ
ン）Ｒ_f＝０．２６。 段階２： 注意−とりわけ該反応を加熱しかつ反応されない過酸化水素が存在する場合、
この反応は潜在的に爆発性であり、かつ、潜在的な強烈な発熱が示されている。
上の段階１の生成物（０．６００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１６．５ｍｌのＮ−
メチルホルムアミドに溶解した。反応に、濃硫酸（０．２６４ｍｌ、４．９６ｍ
ｍｏｌ）、次いでＦｅＳＯ₄−７Ｈ₂Ｏ（０．１１５ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を
加えた。溶液を周囲温度で１５分間攪拌し、その後、３０重量％の過酸化水素／
水（０．３３８ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した（発熱が示された）。１時
間後のＴＬＣ分析は反応が５０％なされていることを示す。反応に再度濃硫酸（
０．２６４ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）、次いでＦｅＳＯ₄−７Ｈ₂Ｏ（０．１１５
ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応に、３時間にわたって、３０重量％の
過酸化水素／水の６つのアリコート（各アリコートは０．３３８ｍｌ、３．３１
ｍｍｏｌである）を添加する。不透明な褐色反応を３０Ｃで２４時間攪拌した。
ＴＬＣ分析は、今や出発原料が存在しないことを示す。反応を飽和炭酸カリウム
（１００ｍｌ）でクエンチし、かつ、固形物を濾過分離し水で洗浄した。水層を
ジエチルエーテル（３×１７５ｍｌ）で抽出し、そして合わせられた有機物を乾
燥し（ＭｇＳＯ₄）かつ濃縮して橙色固形物を生じた。粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％アセトン／ジクロロメタン
）により精製して、清浄な所望の化合物を黄褐色固形物（６４ｍｇ、０．１５２
ｍｍｏｌ；９％収率）として生じた。ＴＬＣ（１０％アセトン／ジクロロメタン
）：Ｒ_f＝０．３８。

【０２１７】 実施例５：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルオ
キシメチル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミドの製造

【０２１８】

【化１０８】

【０２１９】 実施例４の製造に使用された一般的手順を使用して、１−（４−クロロフェニ
ルアミノ）−４−（４−ピリジルメトキシ）フタラジンおよびホルムアミドから
５を製造した；（１０％収率）。ＴＬＣ（ジクロロメタン／アセトン／トリエチ
ルアミン ７．５：１．０：０．５）：Ｒ_f＝０．４２。

【０２２０】 実施例６：４−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメ
チル］ピリジン−２−イルカルボン酸メチルアミドの製造

【０２２１】

【化１０９】

【０２２２】 実施例１の製造に使用された手順を使用して、１−（３−ブロモアニリノ）４
−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン（製造法については、ノ
バルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の特許第ＷＯ９８／３５９５８号明細書、９８
年２月１１日を参照されたい）から表題化合物（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ
、３３％収率）を製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．３０（ｓ、１
Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）
、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、８．３５（ｔ、１．８、１Ｈ）、８．１
３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．８８ないし８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．５１
（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．５、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７
．１８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝
４．９、３Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺、計算値４４８；ＴＬＣ（２
０％アセトン−ジクロロメタン）Ｒ_f＝０．３７。

【０２２３】 実施例７：４−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメ
チル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミドの製造

【０２２４】

【化１１０】

【０２２５】 実施例１の製造に使用された手順を、しかしＮ−メチルホルムアミドをホルム
アミドで置き換えて使用して、１−（３−ブロモアニリノ）４−［（２−メチル
−４−ピリジル）メチル］フタラジン（製造法については、ノバルティス（Ｎｏ
ｖａｒｔｉｓ）の特許第ＷＯ９８／３５９５８号明細書、９８年２月１１日を参
照されたい）から表題化合物（０．０５９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１０．６％収
率）を製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５
８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、８．３５（
ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｏａｄ ｓ、
１Ｈ）、７．８９ないし７．９９（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｂｒｏａｄ ｓ、１
Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．５、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．
０、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ
ＥＳ ４３４／４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ｗ／１Ｂｒ、計算値４３３；ＴＬＣ（１
：４：１５ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジクロロメタン）Ｒ_f＝０．５９
。

【０２２６】 実施例８：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−［（２−フェニル−４−
ピリジル）メチル］フタラジンの製造

【０２２７】

【化１１１】

【０２２８】 段階１：２−（２−フェニルピリジン−４−イリデン）インダン−１，３−ジ
オンの製造

【０２２９】

【化１１２】

【０２３０】 空気の排除下に、無水フタル酸（４．３８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）および２−
フェニル−４−ピコリン（５．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃に
加熱した。反応融解物を、黄色沈殿物が形成されるまで２００℃で１４時間攪拌
した。反応を１００℃に冷却し、そしてエタノール（３００ｍＬ）を添加した。
結果として生じる褐色塊をエタノール中で１時間還流し、そして水浴中で超音波
処理して化合物を解体した。沈殿物を濾過し、かつエタノール（１００ｍＬ）中
で摩砕して、表題化合物を黄色固形物（３．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３６％収
率）として生じた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１２．０６（ｂｒｏａｄ ｓ
、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝１．３、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．７，
１．３、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８
．０、５．２、２Ｈ）、７．６１ないし７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４５ないし
７．５３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ３００（Ｍ＋Ｈ）⁺、計算値２９９；ＴＬ
Ｃ（１：２：８ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジクロロメタン）Ｒ_f＝０．
３２。

【０２３１】 段階２：４−［（２−フェニルピリジル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノ
ンの製造

【０２３２】

【化１１３】

【０２３３】 ２−（２−フェニルピリジン−４−イリデン）インダン−１，３，−ジオン（
３．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（９．７ｍＬ）の混合物
を、アルゴン下１３０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却かつ濾過した。結
果として生じる粘着性固形物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてその
後水（２×５０ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で蒸発させた。エーテルからの摩砕は、表題化
合物をベージュ色固形物（２．８２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、８６％収率）として提
供した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１２．５９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、
８．５２（ｄ、Ｊ＝４．６、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．０、１
Ｈ）、７．９５ないし８．０３（ｍ、４Ｈ）、７．７８ないし７．９１（ｍ、２
Ｈ）、７．４０ないし７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ
）、４．３９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺、計算値３１３；
ＴＬＣ（１：２：８ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジクロロメタン）Ｒ_f＝
０．４０。

【０２３４】 段階３： ４−クロロアニリン（１．６３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）、五酸化リン（１．
８１ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１．７６ｇ、１
２．７６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下２００℃で１．５時間、もしくは均一
な融解物が形成されるまで加熱かつ攪拌した。融解物に４−［（２−フェニルピ
リジニル）メチル］−１（２Ｈ）−フタラジノン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ
）を添加し、そして反応混合物を２００℃で２時間攪拌した。結果として生じる
固形の黒色塊を１００℃に冷却した。メタノール（〜１００ｍＬ）および水（〜
４００ｍＬ）を添加し、そして黒色塊が可溶性になるまで反応混合物を超音波処
理した。その後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加して二層を形成させ、そ
して濃アンモニア（〜５ｍＬ）を添加して反応をｐＨ＝８に調節した。有機層を
分離し、そして水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせら
れた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（１５％アセトン／ジクロロメタン）による精製は、１．２５ｇ
（２．９６ｍｍｏｌ、９３％収率）の表題化合物をベージュ色固形物として生じ
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝
８．１、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝４．９、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．
２、１Ｈ）、７．８９ないし８．０２（ｍ、７Ｈ）、７．３６ないし７．４８（
ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２
Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ４２３（Ｍ＋Ｈ）⁺、計算値４２２；ＴＬＣ（２０％アセト
ン−ジクロロメタン）Ｒ_f＝０．２９。

【０２３５】 実施例９：１−［４−（４−ピリジルオキシ）フェニルアミノ］−４−（４−
ピリジルメチル）フタラジンの製造

【０２３６】

【化１１４】

【０２３７】 無水１−ブタノール（８．４ｍＬ）中の１−クロロ−４−（４−ピリジルメチ
ル）フタラジン（製造法については、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の特許
第ＷＯ９８／３５９５８号明細書、９８年２月１１日を参照されたい）（０．５
４０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン（１
．１８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下１３０℃で１８時間攪拌し
た。反応混合物を飽和水性炭酸カリウム（〜５０ｍＬ）でクエンチし、そしてそ
の後ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。７：１１：２ ｖ／ｖ アセトン−ジク
ロロメタン−メタノール中でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製
は、表題化合物を油状物（０．３４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、４０％収率）とし
て提供した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（
ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、８．４１ないし８．４４（ｍ、４Ｈ）、８．１０（ｄ
、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．９０ないし８．０３（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、
Ｊ＝５．９、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．２、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝
５．８、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺、計
算値４０５；ＴＬＣ（１：７：１２ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジクロロ
メタン）Ｒ_f＝０．０８。

【０２３８】 実施例１０：１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル
）フタラジンの製造

【０２３９】

【化１１５】

【０２４０】 実施例９の製造に使用された手順を使用して、４−（４−アミノフェノキシ）
ピリジンの代わりに５−アミノインダンを用いることにより表題化合物（０．０
６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４．３％収率）を製造した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ₆）９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、８．４２
（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．４、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７
．８５ないし７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１
Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．４、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．
１、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７９ないし２．８９（ｍ、４Ｈ）、１
．９６ないし２．０７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ＥＳ ３５３（Ｍ＋Ｈ）⁺、計算値
３５２；ＴＬＣ（３：１７：８０ ｖ／ｖ メタノール−アセトン−ジクロロメ
タン）Ｒ_f＝０．２０。

【０２４１】 実施例１１：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イル
メチル］ピリジン−２−イルカルボン酸メチルアミド二塩酸塩の製造

【０２４２】

【化１１６】

【０２４３】 ５０ｍＬの丸底フラスコに攪拌子を装備した。フラスコに、熱ＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）中のＢＡＹ ５０−９１９３（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し
た。溶液がｐＨ２になるまで、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３．８Ｎ）を一滴ずつ添加
した。溶液をロータリー蒸発により半量に濃縮した。溶液が濁ったようになるま
でエーテルを添加した。溶液を濾過する前にＲＴに冷却した。橙色固形物を２：
１ エーテル：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）次いでエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固形
物をＨＶ下に５０℃で一夜乾燥した。所望の化合物（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ、２１％収率）：ｍ．ｐ．２５５℃（分解）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）
８．９３−８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．７３−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．５３
（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、８．３７−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．
２３（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、５Ｈ）、
４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．６、３Ｈ）；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）⁺＝４０４；ＴＬＣ（ジクロロメタン−アセトン、９０：１０）：Ｒ_f＝０．
４４；元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₅ＯＣｌ₃・０．５Ｈ₂Ｏの計算値。Ｃ ５４．３９
、Ｈ ４．３６、Ｎ １４．４２、Ｃｌ ２１．８９；実測値 Ｃ ５４．３９
、Ｈ ４．３７、Ｎ １４．３０、Ｃｌ ２０．１７。

【０２４４】 実施例１２：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イル
メチル］ピリジン−２−イルカルボン酸メチルアミド二メタンスルホン酸塩の製
造

【０２４５】

【化１１７】

【０２４６】 ５０ｍＬの丸底フラスコに攪拌子を装備した。フラスコに、熱ＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）中のＢＡＹ ５０−９１９３（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し
た。メタンスルホン酸（９０μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液
をロータリー蒸発により半量に濃縮した。溶液が濁ったようになるまでエーテル
を添加した。溶液を濾過する前に０℃に冷却した。黄色固形物をエーテル（５ｍ
Ｌ）で洗浄した。固形物をＨＶ下５０℃で一夜乾燥した。所望の化合物（３０９
ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、８４％収率）：ｍ．ｐ．２４５−２４９℃；¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．２、１Ｈ）、８．７
２−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝５．１、１Ｈ）、８．３９−８
．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）
、７．５５−７．６５（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ
＝４．７、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０４
；ＴＬＣ（ジクロロメタン−アセトン、９０：１０）：Ｒ_f＝０．４５；元素分
析 計算値 Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₇Ｓ₂Ｃｌ・０．６Ｈ₂Ｏ Ｃ ４７．５７、Ｈ ４．
５１、Ｎ １１．５６、Ｃｌ ５．８５、Ｓ １０．５８％；実測値 Ｃ ４７
．５７、Ｈ ４．５０、Ｎ １１．４３、Ｃｌ ５．８８、Ｓ １０．８８。

【０２４７】 実施例１３：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イル
メチル］ピリジン２−イルカルボン酸アミド二塩酸塩の製造 ５０ｍＬの丸底フラスコに攪拌子を装備した。フラスコに、熱ＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）中のＢＡＹ ５０−９３２３（２５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し
た。溶液がｐＨ２になるまで、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３．８Ｎ、〜２ｍＬ）を一
滴ずつ添加した。溶液をロータリー蒸発により半量に濃縮した。溶液が濁ったよ
うになるまでエーテルを添加した。溶液を濾過する前にＲＴに冷却した。橙色固
形物を、２：１ エーテル：ＭｅＯＨ（〜５ｍＬ）次いでエーテル（〜５ｍＬ）
で洗浄した。固形物を真空オーブン中５０℃で一夜乾燥した。所望の化合物（３
４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ；１１％収率）；ｍｐ＝１８０−１９８℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）９．００−９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ
＝５．２、１Ｈ）、８．３７−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．２３（ｍ
、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ
＝７．７、２５、６Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３
９０；ＴＬＣ（ジクロロメタン−アセトン、９５：５）；Ｒ_f＝０．４４；元素
分析 Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₅ＯＣｌ₃の計算値。Ｃ ５４．５１、Ｈ ３．９２、Ｎ １５
．１３、Ｃｌ ２２．９８、実測値 Ｃ ５４．３１、Ｈ ４．０３、Ｎ １３
．９３、Ｃｌ ２２．７２。

【０２４８】 実施例１４：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イル
メチル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミド二メタンスルホン酸塩の製造

【０２４９】

【化１１８】

【０２５０】 ２５ｍＬの丸底フラスコに攪拌子を装備した。フラスコに熱ＭｅＯＨ（８ｍＬ
）中のＢＡＹ ５０−９３２３（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。
メタンスルホン酸（９３μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液が濁
ったようになるまでエーテルを添加した。溶液を濾過する前に０℃に冷却した。
黄色固形物をエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固形物をＨＶ下５０℃で一夜乾燥
した。所望の化合物（３８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、９９％収率）：ｍ．ｐ．
１５６−１６１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）８．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．０
、５．５、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、８．３９−８．４２（
ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０
４（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、２
．３２（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９０；ＴＬＣ（ジクロロメ
タン−アセトン、９０：１０）：Ｒ_f＝０．１８；元素分析 計算値 Ｃ₂₃Ｈ₂₄
Ｎ₅Ｏ₇Ｓ₂Ｃｌ・１．５Ｈ₂Ｏ Ｃ ４５．３８、Ｈ ４．４６、Ｎ １１．５０
、Ｃｌ ５．８２、Ｓ １０．５３；実測値 Ｃ ４５．３８、Ｈ ４．２８、
Ｎ １１．２７、Ｃｌ ５．８５、Ｓ １０．９３。

【０２５１】 実施例１５：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イル
オキシメチル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミド二塩酸塩の製造

【０２５２】

【化１１９】

【０２５３】 ５０ｍＬの丸底フラスコに攪拌子を装備した。フラスコに熱ＥｔＯＨ（１０ｍ
Ｌ）中のＢＡＹ ５０−９６４４（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した
。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３．８Ｎ、〜２ｍＬ）を溶液がｐＨ２になるまで一滴ず
つ添加した。溶液をロータリー蒸発により半量に濃縮した。溶液が濁ったように
なるまでエーテルを添加した。溶液を濾過する前にＲＴに冷却した。黄色固形物
をエーテル（〜５ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中５０℃で一夜乾燥
した。所望の化合物（３２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ；９１％収率）；ｍｐ＝１
４３〜１４５．２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１．８７（ｓ、１Ｈ）、
９．１８（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、８．
４０（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、８．１８−８．３０（ｍ、４Ｈ）；７．７７（
ｄｄ、Ｊ＝１．３、５、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）；７．５５−７．７５（
ｍ、４Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０６；ＴＬＣ
（ジクロロメタン−アセトン、９５：５）；Ｒ_f＝０．１８４；元素分析 Ｃ₂₁
Ｈ₁₈Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌ₃・０．８Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ ５１．０７、Ｈ ４．０２、Ｎ
１４．１８、Ｃｌ ２１．５３、実測値 Ｃ ５１．０７、Ｈ ４．１３、Ｎ
１４．７７、Ｃｌ ２０．４２。

【０２５４】 実施例１６：４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イル
オキシメチル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミド二メタンスルホン酸塩の製
造

【０２５５】

【化１２０】

【０２５６】 ５０ｍＬの丸底フラスコに攪拌子を装備した。フラスコに熱ＥｔＯＨ（１０ｍ
Ｌ）中のＢＡＹ ５０−９６４４（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した
。メタンスルホン酸（０．１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液
をロータリー蒸発により半量に濃縮した。溶液が濁ったようになるまでエーテル
を添加した。溶液を濾過する前にＲＴに冷却した。黄色固形物をエーテル（〜５
ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中５０℃で一夜乾燥した。所望の化合
物（３９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ；８９％収率）；ｍｐ＝７５〜８０℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝９．
２、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝９．２、
１Ｈ）、８．２４−８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（
ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．１、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１
Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１８．９Ｈｚ、４Ｈ）、５．６６（ｓ、２
Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０６；ＴＬＣ（ジク
ロロメタン−アセトン、９５：５）；Ｒ_f＝０．１９５；元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₅ Ｏ₈Ｓ₂Ｃｌ・１．６Ｈ₂Ｏの計算値 Ｃ ４４．０６、Ｈ ４．３７、Ｎ １１
．１７、Ｃｌ ５．６５、Ｓ ２４．５１、実測値 Ｃ ４４．０６、Ｈ ４．
３５、Ｎ １１．１８、Ｃｌ ５．７４、Ｓ １０．６４。

【０２５７】 実施例１７：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−［５−（４−ピリジル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−イルチオ］フタラジンの製造

【０２５８】

【化１２１】

【０２５９】 １−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン塩酸塩（Ｒ．Ｄ．
ＨａｗｏｒｔｈとＳ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８、ｐ
ｐ．７７７−７８２）（２７５ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、５−（４−ピリジル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（３０３ｍｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド
（３ｍｌ）の混合物を、アルゴン下１００℃で１５時間加熱した。結果として生
じる生成物残渣を酢酸エチルに溶解し、そして、結果として生じる溶液を水およ
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつその後真空中で蒸発させた。
粗生成物の残渣を、ジクロロメタン中４％メタノールを使用するシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製して、２９ｍｇの純粋な表題化合物、Ｒ_f ０．
３６（ジクロロメタン中１０％メタノール）を生じた。

【０２６０】 実施例１８：１−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−４−［５−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−イルチオ］フタラジンの製造

【０２６１】

【化１２２】

【０２６２】 実施例１７の方法、および１−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノ）フ
タラジン塩酸塩よりむしろ１−クロロ−４−（４−イソプロピルフェニルアミノ
）フタラジン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して、２１ｍｇの純粋な
表題化合物、Ｒ_f ０．２８（ジクロロメタン中１０％メタノール）を生じた。

【０２６３】 実施例１９：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルスルホ
ニル）フタラジンの製造

【０２６４】

【化１２３】

【０２６５】 １−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン（Ｒ．Ｄ．Ｈａｗ
ｏｒｔｈとＳ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８、ｐｐ．７
７７−７８２）（２．００ｇ；〜６．１２ｍｍｏｌ）を１等量の４−メルカプト
ピリジンと一緒に約１４０℃で約１０〜３０分間融解して残渣を生じさせること
ができ、これを酢酸エチルに溶解し、水性炭酸ナトリウムで洗浄し、かつその後
真空中で蒸発させる。残渣を、純粋なジクロロメタンないしジクロロメタン中５
０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し
て、純粋な１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルチオ）フタ
ラジンを生じることができる。中間体のチオエーテルは、全部の出発原料が消費
されたことをＴＬＣ分析が示すまで、３０％水性過酸化水素を小部分で添加する
際に酢酸中の溶液として攪拌することができる。粗生成物を酢酸エチルでの希釈
により単離し、水性炭酸塩溶液で洗浄して酢酸を除去し、かつ真空中で蒸発させ
る。純粋な発明の化合物を、ジクロロメタン／アセトン勾配を使用するシリカゲ
ルでの残渣でのクロマトグラフィーにより得ることができる。

【０２６６】 実施例２０：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルスルフ
ィニル）フタラジンの製造

【０２６７】

【化１２４】

【０２６８】 Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８、６９９６−７００、１
９９３）の一般的手順に従って、実施例１９からの１−（４−クロロフェニルア
ミノ）−４−（４−ピリジルチオ）フタラジンを、メタノール／水中で１等量の
過ヨウ素酸ナトリウムとともに室温で数日間攪拌して表題化合物を生じることが
でき、これをジクロロメタン／メタノール勾配を使用するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより純粋な形態で単離することができる。

【０２６９】 実施例２１：１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルメトキ
シ）ピリダジンの製造

【０２７０】

【化１２５】

【０２７１】 段階１：アルゴン下０℃の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３，６−
ジブロモピリダジン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、製造法についてはＰｗｄ
ｒａｌｉら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；２３、１９５８；７７８を参照されたい
）および４−ピリジルカルビノール（２２９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物
に水素化ナトリウム（３０２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
をＲＴに温まらせ、そしてその後アルゴン下５０℃で６時間攪拌した。０℃に冷
却した後、結果として生じる橙色の混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、
そしてその後気泡が発生しなくなるまで、過剰の水素化ナトリウムを水によりク
エンチした。有機層を収集しかつ塩水（３×１０ｍＬ）により洗浄し、そして無
水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、かつ真空中で蒸発させ、これは４００ｍｇ（１
．５０ｍｍｏｌ、７１％収率）の１−ブロモ−４−（４−ピリジルメトキシ）ピ
リダジンを油状物として提供した。粗生成物はさらなる精製なしに次の段階の反
応を実施するのに十分純粋であった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）８．５２−
８．５４（ｍ、２Ｈ），７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、２Ｈ
）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ ＬＣ ２６６ Ｍ⁺
、２６９（Ｍ＋３Ｈ）⁺、計算値２６６；ＴＬＣ（３：２ ｖ／ｖ 酢酸エチル
−ヘキサン）Ｒ_f＝０．２０。

【０２７２】 段階２：トルエン（３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（４−ピリジルメトキシ）
ピリダジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に４−クロロアニリン（２９ｍｇ、
０．２２ｍｍｏｌ）、触媒量の（Ｒ）−（＋）２，２’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチル（１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（０）（０．６ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブチルオキシド（２
６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下８０℃で１２
時間加熱した。反応混合物は加熱に際して濃褐色になった。混合物をＲＴに冷却
し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、塩水により洗浄し、そして有機層をＮａ ₂ ＳＯ₄で乾燥し、かつ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物を調製的薄層プレ
ートにより精製して表題化合物（６ｍｇ、収率１０％）を提供した。¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）、８．５１（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）７．５２
（ｄｄ、２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）；Ｍ
Ｓ ＥＳ ３１３（Ｍ＋Ｈ）⁺、３１５（Ｍ＋３Ｈ）⁺、３１６（Ｍ＋４Ｈ）⁺、
計算値３１２；ＴＬＣ（５：９５ ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）Ｒｆ
＝０．２。

【０２７３】 実施例２２：１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルシアノ
メチル）フタラジンの製造

【０２７４】

【化１２６】

【０２７５】 段階１：４０ｍＬのＴＨＦ中の４−ピリジルアセトニトリル塩酸塩（５．００
ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を１０分間超音波処理し、そして、温度を１５℃より下
に保ちつつ、滴下漏斗を使用して、混合物をＮａＨ（１．５５ｇ、６４．７ｍｍ
ｏｌ）の１０ｍＬ ＴＨＦ溶液に添加した。添加後、混合物を０℃に冷却し、そ
して１，４−ジクロロフタラジン（３．２２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を混合物に
添加した。混合物は即座に赤色に代わった。反応を別の４時間継続し、そして混
合物を冷ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注いだ。生じる赤色固形物を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄しか
つ乾燥して、４．４ｇの１−クロロ−４−（４−ピリジルシアノメチル）フタラ
ジン（６５％）を生じた；ｍｐ ２６５℃（分解）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ６．００（ｓ、１Ｈ）、７．３９−８．６０（ｍ、８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ＭＨ ⁺ ２８１．４。

【０２７６】 段階２：２０ｍＬのｎ−ブタノール中の１−クロロ−４−（４−ピリジルシア
ノメチル）フタラジン（５７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および５−アミノイン
ダン（３２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１０時間還流した。溶媒を減
圧下に蒸発させ、そして固形物を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして４
Ｍ ＫＯＨ溶液およびＨ₂Ｏで洗浄した。有機層を分離しかつ乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ₄）。生成物（４２０ｍｇ、５５％）は、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
（２０：１）を使用するケイ素ゲルでの調製的ＴＬＣにより精製した。Ｒ_f ０
．７；ｍｐ １２２−１２３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．１５（ｍ、２
Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、７．２０−８．６０（ｍ、１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ
ＭＨ⁺ ３７８．４。

【０２７７】 実施例２３：１−（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−４−（４−ピリジル
シアノメチル）フタラジンの製造

【０２７８】

【化１２７】

【０２７９】 実施例２２の製造に使用された手順を使用して、５−アミノインダンの代わり
に６−アミノベンゾチアゾール（３６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および１−ク
ロロ−４−（４−ピリジルシアノメチル）フタラジンの代わりに１−クロロ−４
−（４−ピリジルメチル）フタラジン（製造法については、ノバルティス（Ｎｏ
ｖａｒｔｉｓ）の特許第ＷＯ９８／３５９５８号明細書、９８年２月１１日を参
照されたい、５２０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を用いることにより表題化合物を
製造した。純粋な生成物は特徴：ｍｐ １６３〜１６４℃；Ｒ_f ０．６（Ｅｔ
ＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ４．６５（ｓ，２
Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｍ、５Ｈ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）、
８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）、９．１１（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ／
ＭＳ ＭＨ⁺ ３７０．４を有した。 生物学的プロトコルおよびインビトロ試験データ ＫＤＲアッセイ： ＫＤＲキナーゼの細胞質キナーゼドメインを、Ｓｆ９昆虫細胞中で６Ｈｉｓ融
合タンパク質として発現させた。ＫＤＲキナーゼドメイン融合タンパク質はＮｉ
＋＋キレートカラムで精製した。９６穴ＥＬＩＳＡプレートを、１００μｌＨＥ
ＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０
．０２％チメロサール）中５μｇのポリ（Ｇｌｕ４；Ｔｙｒ１）（シグマ ケミ
カル カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミズーリ州セン
トルイス）で４℃で一夜被覆した。使用前に、プレートをＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ
緩衝液で洗浄し、そして、プレートを、ＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ緩衝液中１％ＢＳ
Ａ、０．１％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０でブロッキングした。

【０２８０】 試験化合物は、半対数希釈で４ｍＭから０．１２μＭまで１００％ＤＭＳＯで
連続的に希釈した。これらの希釈物をＨ₂Ｏで２０倍さらに希釈して５％ＤＭＳ
Ｏ中の化合物溶液を得た。８５μｌのアッセイ緩衝液（３．３μＭ ＡＴＰを含
むもしくは含まない、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＫＣｌ
、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、３ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０．０５％グリセロール、０．０
０５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、１ｍＭ−メルカプトエタノール）
でのアッセイプレートの負荷後に、５μｌの希釈された化合物を１００μｌの最
終アッセイ容量に添加した。最終濃度は０．２５％ＤＭＳＯ中１０μＭと０．３
ｎＭとの間であった。アッセイは１０μｌ（３０ｎｇ）のＫＤＲキナーゼドメイ
ンの添加により開始した。

【０２８１】 アッセイを、室温で６０分間穏やかな振とうを伴い試験化合物とともにもしく
はベヒクル単独でインキュベートした。ウェルを洗浄し、そしてホスホチロシン
（ＰＹ）を抗ホスホチロシン（Ｙ）ｍＡｂクローン４Ｇ１０（アップステート
バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ニュー
ヨーク州レイクプラシッド）でプロービングした。ＰＹ／抗ＰＹ複合体を抗マウ
スＩｇＧ／ＨＲＰ複合物（アマーシャム インターナショナル（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ｐｌｃ、英国・バッキンガムシャー）で検出
した。ホスホチロシンを、１００μｌの３，３’，５，５’テトラメチルベンジ
ジン溶液（ＫｉｒｋｅｇａａｒｄとＰｅｒｒｙ、ＴＭＢマイクロウェル１コンポ
ーネント（Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ １ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）ペルオキシダーゼ基
質）とともにインキュベートすることにより定量した。色の発生を１００μｌの
１％ＨＣｌに基づく停止溶液（ＫｉｒｋｇａａｒｄとＰｅｒｒｙ、ＴＭＢ１コン
ポーネント停止溶液（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｔｏｐ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の
添加により停止した。

【０２８２】 光学密度は、９６穴プレートリーダー、スペクトラマックス（Ｓｐｅｃｔｒａ
Ｍａｘ）２５０（モレキュラー デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉ
ｃｅｓ））中、４５０ｎｍで分光測光的に測定した。バックグラウンド（アッセ
イにＡＴＰがない）ＯＤ値を全部のＯＤから差し引き、そして、阻害パーセント
を、等式：

【０２８３】

【数１】

【０２８４】 に従って計算した。

【０２８５】 化合物濃度対阻害パーセントを使用する最小二乗解析プログラムを用いてＩＣ ₅₀ 値を決定した。このアッセイで＜１００ｎＭのＩＣ₅₀を有する化合物は、実施
例１、２、４、５、６、７、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６および
２３のものを包含する。１００ｎＭと１，０００ｎＭとの間のＩＣ₅₀値を有する
化合物は、実施例８、９および２２のものを包含する。＞１，０００ｎＭの測定
されたＩＣ₅₀値を有するものは、実施例３、１７、１８および２１のものを包含
する。 細胞の機械論的アッセイ−３Ｔ３のＫＤＲリン酸化の阻害： 完全長のＫＤＲ受容体を発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞は、１０％ウシ新生児血清
、低グルコース、２５ｍＭ／Ｌピルビン酸ナトリウム、塩酸ピリドキシンおよび
０．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ライフ テクノロジーズ インク（Ｌｉｆｅ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州グランドアイランド）を
補充されたＤＭＥＭ（ライフ テクノロジーズ インク（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州グランドアイランド）中で成長さ
せた。細胞は、加湿５％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃でコラーゲンＩ被覆Ｔ７５フラ
スコ（ベクトン ディッキンソン ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓ
ｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）、マサチューセッツ州ベッドフォード）中で維持した。

【０２８６】 １５０００個の細胞を、ＤＭＥＭ成長培地中で、コラーゲンＩ被覆９６穴プレ
ートの各ウェルに植え付けた。６時間後、細胞を洗浄し、かつ、血清を含まない
ＤＭＥＭで培地を置き換えた。細胞を休止させる一夜培養の後に、０．１％ウシ
アルブミン（シグマ ケミカル カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）を含むダルベッコのリン酸緩衝生理的食塩
水（ライフ テクノロジーズ インク（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，
Ｉｎｃ．）、ニューヨーク州グランドアイランド）により培地を置き換えた。Ｄ
ＭＳＯの１％最終濃度中の細胞に多様な濃度（０〜３００ｎＭ）の試験化合物を
添加した後、細胞を室温で３０分間インキュベートした。その後、細胞を室温で
ＶＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍｌ）で１０分間処理した。ＶＥＧＦ刺激後に、緩衝液を
除去し、そして１５０μｌの抽出緩衝液（１０％グリセロール、５０ｍＭ ＢＧ
Ｐ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＮａＦ、０．５ｍＭ ＮａＶＯ₄および０．
３％ ＴＸ−１００を補充された５０ｍＭトリス、ｐＨ７．８）の添加により細
胞を４℃で３０分間溶解した。

【０２８７】 受容体のリン酸化を評価するため、１００マイクロリットルの各細胞ライセー
トを、３００ｎｇの抗体Ｃ２０（サンタ クルズ バイオテクノロジー インク
（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、カリフォ
ルニア州サンタクルズ）で前被覆されたＥＬＩＳＡプレートのウェルに添加した
。６０分のインキュベーション後に、プレートを洗浄し、そして抗ホスホチロシ
ンｍＡｂクローン４Ｇ１０（アップステート バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａ
ｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ニューヨーク州レイクプラシッド）を使
用して、結合されたＫＤＲをホスホチロシンについてプロービングした。プレー
トを洗浄し、そしてウェルを抗マウスＩｇＧ／ＨＲＰ複合物（アマーシャム イ
ンターナショナル（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ｐｌｃ、
英国・バッキンガムシャー）とともに６０分間インキュベートした。ウェルを洗
浄し、そして、ウェルあたり１００μｌの３，３’，５，５’テトラメチルベン
ジジン（ＫｉｒｋｅｇａａｒｄとＰｅｒｒｙ、ＴＭＢマイクロウェル１コンポー
ネント（Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ １ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）ペルオキシダーゼ基質
）溶液の添加によりホスホチロシンを定量した。色の発生を、１００μｌの１％
ＨＣｌに基づく停止溶液（ＫｉｒｋｅｇａａｒｄとＰｅｒｒｙ、ＴＭＢ１コンポ
ーネント停止溶液（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｔｏｐ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の添
加により停止した。

【０２８８】 光学密度（ＯＤ）を、９６穴プレートリーダー（スペクトラマックス（Ｓｐｅ
ｃｔｒａＭａｘ）２５０、モレキュラー デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ））中、４５０ｎｍで分光測光的に測定した。バックグラウンド
（ＶＥＧＦが添加されない）ＯＤ値を全部のＯＤから差し引き、そして、阻害パ
ーセントを、等式：

【０２８９】

【数２】

【０２９０】 に従って計算した。

【０２９１】 化合物濃度対阻害パーセントを使用する最小二乗解析プログラムを用いてＩＣ ₅₀ を決定した。このアッセイで＜２０ｎＭのＩＣ₅₀を有する化合物は、実施例２
、６、７、１１、１５および１６のものを包含する。２０ｎＭと５０ｎＭとの間
のＩＣ₅₀値を有する化合物は、実施例１、４、５、８、１０、１２、１３および
１４のものを包含する。＞５０ｎＭの測定されたＩＣ₅₀値を有するものは、実施
例９および２１のものを包含する。 マトリゲル［Ｍａｔｒｉｇｅｌ］（商標）血管形成モデル： マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）栓子の調製およびインビボ相：マトリゲル［
Ｍａｔｒｉｇｅｌ］（商標）（コラボレイティブ バイオメディカル プロダク
ツ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）
、マサチューセッツ州ベッドフォード）は、主としてラミニン、コラーゲンＩＶ
およびヘパラン硫酸プロテオグリカンより構成されるマウス腫瘍からの基底膜抽
出物である。それは４℃で滅菌の液体として提供されるが、しかし、３７℃で固
体ゲルを迅速に形成する。

【０２９２】 ４℃の液体マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を、選択可能なマーカーとともに
マウスＶＥＧＦ遺伝子を含有するプラスミドでトランスフェクションされたＳＫ
−ＭＥＬ２ヒト腫瘍細胞と混合した。腫瘍細胞を選択下にインビトロで成長させ
、そして細胞を０．５ｍｌあたり２×１０⁶個の比で冷液体マトリゲル（Ｍａｔ
ｒｉｇｅｌ）と混合した。２５ゲージ針を使用して、腹部正中腺近くに０．５ミ
リリットルを皮下に移植した。試験化合物は、移植の日に開始して１日１回３０
、１００および３００ｍｇ／ｋｇ経口でエタノール／クレマフォール（Ｃｒｅｍ
ａｐｈｏｒ）ＥＬ／生理的食塩水（１２．５％：１２．５％：７５％）中の溶液
として投与した。マウスを移植後１２日に安楽死させ、そしてヘモグロビン含量
の分析のためマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）ペレットを収穫した。

【０２９３】 ヘモグロビンアッセイ：マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）ペレットを、４容量
（ｗ／ｖ）の４℃の溶解緩衝液（２０ｍＭトリス ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴ
Ａ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００［ＥＭ サイ
エンス（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ニュージャージー州ギブスタウン］および完
全なＥＤＴＡを含まないプロテアーゼインヒビターカクテル［マンハイム、ドイ
ツ］）中に入れ、そして４℃でホモジェナイズした。ホモジェネートを振とうし
ながら氷上で３０分間インキュベートし、そして１４Ｋ×ｇで４℃で３０分間遠
心分離した。冷却された微小遠心管に上清を移し、そしてヘモグロビンアッセイ
のため４℃で保存した。

【０２９４】 マウスヘモグロビン（シグマ ケミカル カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）を５ｍｇ／ｍｌでオートクレー
ブされた水（バイオ ウィッテイカー インク（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，
Ｉｎｃ）、メリーランド州ウォーカーズビル）に懸濁した。標準曲線を、溶解緩
衝液（上を参照されたい）中５００マイクログラム／ｍｌから３０マイクログラ
ム／ｍｌまで生成させた。標準曲線およびライセートサンプルを、ポリスチレン
製９６穴プレートに二重でウェルあたり５マイクロリットルで添加した。シグマ
血漿ヘモグロビンキット（シグマ ケミカル カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス）を使用して、ＴＭＢ基質を５
０ｍｌの室温の酢酸溶液中で再構成した。１００マイクロリットルの基質、次い
でウェルあたり１００マイクロリットルの過酸化水素溶液を室温で各ウェルに添
加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。

【０２９５】 光学密度を、９６穴プレートリーダー、スペクトラマックス（Ｓｐｅｃｔｒａ
Ｍａｘ）２５０マイクロプレート分光光度計系（モレキュラー デバイシーズ（
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、カリフォルニア州サニーベール）中、
６００ｎｍで分光測光的に測定した。バックグラウンドの溶解緩衝液の示度を全
部のウェルから差し引いた。

【０２９６】 総サンプルヘモグロビン含量は、以下の等式： 総ヘモグロビン＝（サンプルライセート容量）×（ヘモグロビン濃度） に従って計算した。

【０２９７】 細胞を含まないマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）サンプルの平均の総ヘモグロ
ビンを、細胞を含む各総ヘモグロビンマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）サンプル
から差し引いた。阻害パーセントは、以下の等式：

【０２９８】

【数３】

【０２９９】 に従って計算した。

【０３００】 実施例１および２双方が、このアッセイで、３０、１００および３００ｍｇ／
ｋｇ経口ｓｉｄで有意の活性を示し、ベヒクル対照動物からのものに対して、投
与された動物からのマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）サンプルの総ヘモグロビン
含量の＞５０％の阻害を伴った。

【０３０１】 本発明の他の態様は、本明細もしくは本明細書に開示される本発明の実務の考
慮から当業者に明らかであろう。明細および実施例は例示のみとしてみなされる
ことを意図しており、本発明の真の範囲および技術思想は以下の請求の範囲によ
り示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジヨー，テデイ・カイト アメリカ合衆国ニユーヨーク州10021ニユ ーヨーク・アパートメント６・イーストエ イテイースストリート516 (72)発明者 クルエンダー，ハロルド・シー・イー アメリカ合衆国コネチカツト州06611トラ ンバル・アカデミーロード27 (72)発明者 リー，ウエンデイ アメリカ合衆国コネチカツト州06518ハム デン・エバーグリーンアベニユー282 (72)発明者 ナガラトナム，ダナパラン アメリカ合衆国コネチカツト州06524ベサ ニー・バージニアレイルドライブ52 (72)発明者 シブリー，ロバート・エヌ アメリカ合衆国コネチカツト州06473ノー スヘブン・マウントカーメルアベニユー 1187 (72)発明者 スー，ニング アメリカ合衆国コネチカツト州06460ミル フオード・アールストリート16 (72)発明者 ボイアー，ステイーブン・ジエイムズ アメリカ合衆国コネチカツト州06430フエ アフイールド・コロニーストリート233 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC28 CC62 DD12 DD28 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 BC82 GA07 GA08 MA01 ZA33 ZA89 ZA96 ZB15 ZB26 ZC35

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般構造式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）Ｈもしくは低級アルキルを独立に表すか； ｉｉ）構造 【化２】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか； ｉｉｉ）構造 【化３】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；または ｉｖ）構造 【化４】 （構造中、１もしくは２個の環メンバーＴ¹はＮでありかつ他者はＣＨであり、
   そして結合は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−４であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・シクロアルキル； ・低級アルケニル； ・低級シクロアルケニル； ・ハロゲン置換アルキル； ・アミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル； ・ヒドロキシ置換アルキル； ・シアノ置換アルキル； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・ハロゲン置換アルキルアミノ； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・シアノ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・アミジノ； ・グアニジノ； ・スルホ； ・−Ｂ（ＯＨ）₂； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・−ＯＣＯ₂Ｒ³； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＣＨＯ； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ より成る群から独立に選択される置換基であり、 Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 Ｒ⁴はＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり； ｐは０、１もしくは２であり； ＸはＯ、ＳおよびＮＨより成る群から選択され； Ｙは、 ・−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−； ・−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｒ⁴）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−； 式中 ｎおよびｓはそれぞれ独立に０もしくは１−２の整数であり；かつ Ｇ²は、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成
   る群から選択され； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−； ・−Ｓ（Ｏ）₂−； ・−ＳＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₂−； ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され ＡおよびＤは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＢおよびＥは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＬはＮもしくはＣＨを表すが； 但し、 ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含有する環中のＮ原子の総数は１、２もしくは３
   であり；かつ ｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少なくとも一方はＮ原子であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｇ³は、 ・低級アルキル； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； より成る群から選択され； Ｊは、 ・アリール； ・ピリジル；および ・シクロアルキル より成る群から選択される環であり； ｑ’は、環Ｊ上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２、３、４もしくは５
   であり、かつ、Ｇ⁴部分は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・シクロアルキル； ・低級アルケニル； ・低級シクロアルケニル； ・ハロゲン置換アルキル； ・アミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル； ・ヒドロキシ置換アルキル； ・シアノ置換アルキル； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・ハロゲン置換アルキルアミノ； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・シアノ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・アミジノ； ・グアニジノ； ・スルホ； ・−Ｂ（ＯＨ）₂； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・−ＯＣＯ₂Ｒ³； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＣＨＯ； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ ・環Ｊに結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架橋は構
   造： ａ） 【化５】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化６】 （構造中 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが； 但し、最大で２個の架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²を介して達成される）、ならびに ｃ） 【化７】 （構造中、 各Ｔ⁴、Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表
   し；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ⁴もしくはＴ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）一方のＴ⁴がＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合、他方のＴ⁴はＣＲ⁴Ｇ⁴もしく
   はＣ（Ｒ⁴）₂であり； ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもし
   くはＮを含有することができ；かつ ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶ 基がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は
   最低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
   つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
   り結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
   つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
   れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
   アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
   コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、
   −ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶
   ）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、ス
   ルホおよびシアノより成る群から独立に選択される５個までの置換基を担持する
   ことができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 一般構造式 【化８】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）構造 【化９】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；もしくは ｉｉ）構造 【化１０】 （構造中、環メンバーＴ¹の１個はＮでありかつ他者はＣＨであり、そして結合
   は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−２であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； より成る群から独立に選択される置換基であり； Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・低級アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 ｐは０もしくは１であり； Ｙは、 ・−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＨ₂）_s−； ・−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｈ）−（ＣＨ₂）_s−； 式中、 ｎおよびｓはそれぞれ独立に０もしくは１であり；かつ Ｇ²は、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成
   る群から選択され； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−； ・−Ｓ（Ｏ）₂−； ・−ＳＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₂−； ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され ＡおよびＤは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＬはＮもしくはＣＨを表すが； 但し、 ａ）Ａ、ＤおよびＬを含有する環中のＮ原子の総数は１もしくは２であり；かつ ｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少なくとも一方はＮ原子であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｇ³は、 ・低級アルキル； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル） より成る群から選択され； ｑ’は、フェニル環上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２もしくは３で
   あり；かつ、 Ｇ⁴部分は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・ハロゲン置換アルキル； ・ヒドロキシ置換アルキル； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・フェニル環に結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架
   橋は構造： ａ） 【化１１】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化１２】 （構造中 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが； 但し、最大で２個の架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²を介して達成される）；ならびに ｃ） 【化１３】 （構造中、 各Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもしく
   はＮを含有することができ；かつ ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶基
   がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は最
   低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
   つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
   り結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
   つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
   れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
   アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
   コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、
   −ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＮＲ ³ ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロおよびシアノより成る群から独立に選択される２個ま
   での置換基を担持することができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
3. 【請求項３】 一般構造式 【化１４】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）構造 【化１５】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成され、かつ、いかなる基Ｇ¹も架橋
   の非末端原子上に配置される） の架橋を一緒に形成するか；もしくは ｉｉ）構造 【化１６】 （構造中、環メンバーＴ¹の１個はＮでありかつ他者はＣＨであり、そして結合
   は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−２であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・Ｒ⁶が低級アルキルを表す−ＯＲ⁶； ・−ＮＯ₂； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； より成る群から独立に選択される置換基であり； Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・低級アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 ｐは０もしくは１であり； Ｙは、 ・−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−； ・−Ｃ（ＣＮ）（Ｈ）−； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−；および ・−Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され； ｑは０もしくは１であり； Ｇ³は、 ・低級アルキル； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； より成る群から選択され； ｑ’は、フェニル環上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２もしくは３で
   あり；かつ、 Ｇ⁴部分は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・ハロゲン； ・低級アルキル； ・ハロゲン置換低級アルキル； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・フェニル環に結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架
   橋は構造： ａ） 【化１７】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化１８】 （構造中、 各Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもしく
   はＮを含有することができ；かつ ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶基
   がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は最
   低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
   つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
   り結合されて５〜６個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
   つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
   れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
   アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
   コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ
   およびシアノより成る群から独立に選択される２個までの置換基を担持すること
   ができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含
   んで成る製薬学的組成物。
5. 【請求項５】 異常な血管形成もしくは透過性亢進の過程を特徴とする病状
   を有する哺乳動物に、前記病状を治療するのに有効である量の請求項１記載の化
   合物を投与することを含んで成る、前記哺乳動物の治療方法。
6. 【請求項６】 前記病状が、腫瘍の成長；糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈
   閉塞、未熟児網膜症および老人性黄斑変性を包含する網膜症；慢性関節リウマチ
   ；乾癬；もしくは水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を包含する表
   皮下疱疹形成を伴う水疱性障害である、請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 一般構造式 【化１９】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）Ｈもしくは低級アルキルを独立に表すか； ｉｉ）構造 【化２０】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか； ｉｉｉ）構造 【化２１】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；または ｉｖ）構造 【化２２】 （構造中、１もしくは２個の環メンバーＴ¹はＮでありかつ他者はＣＨであり、
   そして結合は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−４であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・シクロアルキル； ・低級アルケニル； ・低級シクロアルケニル； ・ハロゲン置換アルキル； ・アミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル； ・ヒドロキシ置換アルキル； ・シアノ置換アルキル； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・ハロゲン置換アルキルアミノ； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・シアノ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・アミジノ； ・グアニジノ； ・スルホ； ・−Ｂ（ＯＨ）₂； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・−ＯＣＯ₂Ｒ³； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＣＨＯ； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ より成る群から独立に選択される置換基であり、 Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 Ｒ⁴はＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり； ｐは０、１もしくは２であり； ＸはＯ、ＳおよびＮＨより成る群から選択され； Ｙは、 ・ＯＨもしくはＯアシルにより場合によっては置換される低級アルキレン； ・−ＣＨ₂−Ｏ−； ・−ＣＨ₂−Ｓ−； ・−ＣＨ₂−ＮＨ−； ・−Ｏ−； ・−Ｓ−； ・−ＮＨ−； ・−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−； ・−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｒ⁴）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−； 式中、 ｎおよびｓはそれぞれ独立に０もしくは１−２の整数であり；かつ Ｇ²は、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成
   る群から選択され； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−； ・−Ｓ（Ｏ）₂−； ・−ＳＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₂−； ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され ＡおよびＤは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＢおよびＥは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＬはＮもしくはＣＨを表すが； 但し、 ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含有する環中のＮ原子の総数は１、２もしくは３
   であり；かつ ｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少なくとも一方はＮ原子であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｇ³は、 ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； より成る群から選択され； Ｊは、 ・アリール； ・ピリジル；および ・シクロアルキル より成る群から選択される環であり； ｑ’は、環Ｊ上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２、３、４もしくは５
   であり、かつ、Ｇ⁴部分は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・シクロアルキル； ・低級アルケニル； ・低級シクロアルケニル； ・ハロゲン置換アルキル； ・アミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル； ・ヒドロキシ置換アルキル； ・シアノ置換アルキル； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・ハロゲン置換アルキルアミノ； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・シアノ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・アミジノ； ・グアニジノ； ・スルホ； ・−Ｂ（ＯＨ）₂； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・−ＯＣＯ₂Ｒ³； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＣＨＯ； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ ・環Ｊに結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架橋は構
   造： ａ） 【化２３】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化２４】 （構造中 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが； 但し、最大で２個の架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²を介して達成される）；ならびに ｃ） 【化２５】 （構造中、 各Ｔ⁴、Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表
   し；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ⁴もしくはＴ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）一方のＴ⁴がＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合、他方のＴ⁴はＣＲ⁴Ｇ⁴もしく
   はＣ（Ｒ⁴）₂であり； ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもし
   くはＮを含有することができ；かつ ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶ 基がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は
   最低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
   つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
   り結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
   つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
   れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
   アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
   コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、
   −ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶
   ）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、ス
   ルホおよびシアノより成る群から独立に選択される５個までの置換基を担持する
   ことができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
8. 【請求項８】 一般構造式 【化２６】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）構造 【化２７】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；もしくは ｉｉ）構造 【化２８】 （構造中、環メンバーＴ¹の１個はＮでありかつ他者はＣＨであり、そして結合
   は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−２であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； より成る群から独立に選択される置換基であり； Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・低級アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 ｐは０もしくは１であり； Ｙは、 ・ＯＨもしくはＯアシルにより場合によっては置換される低級アルキレン； ・−ＣＨ₂−Ｏ−； ・−ＣＨ₂−Ｓ−； ・−ＣＨ₂−ＮＨ−； ・−Ｏ−； ・−Ｓ−； ・−ＮＨ−； ・−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＨ₂）_s−； ・−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｈ）−（ＣＨ₂）_s−； 式中、 ｎおよびｓはそれぞれ独立に０もしくは１であり；かつ Ｇ²は、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成
   る群から選択され； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−； ・−Ｓ（Ｏ）₂−； ・−ＳＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₂−； ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され ＡおよびＤは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＬはＮもしくはＣＨを表すが； 但し、 ａ）Ａ、ＤおよびＬを含有する環中のＮ原子の総数は１もしくは２であり；かつ ｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少なくとも一方はＮ原子であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｇ³は、 ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル） より成る群から選択され； ｑ’は、フェニル環上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２もしくは３で
   あり；かつ、 Ｇ⁴部分は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・ハロゲン置換アルキル； ・ヒドロキシ置換アルキル； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・フェニル環に結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架
   橋は構造： ａ） 【化２９】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＨＧ⁴、Ｃ（Ｈ）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化３０】 （構造中 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが； 但し、最大で２個の架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²を介して達成される）；ならびに ｃ） 【化３１】 （構造中、 各Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＨＧ⁴、Ｃ（Ｈ）₂もしくはＮＲ³を表し；か
   つ フェニル環への結合は末端原子Ｔ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもしく
   はＮを含有することができ；かつ ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶基
   がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は最
   低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
   つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
   り結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
   つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
   れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
   アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
   コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、
   −ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＮＲ ³ ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロおよびシアノより成る群から独立に選択される２個ま
   での置換基を担持することができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
9. 【請求項９】 一般構造式 【化３２】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）構造 【化３３】 式中、結合は末端炭素原子を介して達成され、かつ、いかなる基Ｇ¹も架橋の非
   末端原子上に配置される の架橋を一緒に形成するか；もしくは ｉｉ）構造 【化３４】 （構造中、環メンバーＴ¹の１個はＮでありかつ他者はＣＨであり、そして結合
   は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−２であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・Ｒ⁶が低級アルキルを表す−ＯＲ⁶； ・−ＮＯ₂； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； より成る群から独立に選択される置換基であり； Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・低級アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 ｐは０もしくは１であり； Ｙは、 ・ＯＨにより場合によっては置換される低級アルキレン； ・−ＣＨ₂−Ｏ−； ・−Ｓ−； ・−ＮＨ−； ・−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−； ・−Ｃ（ＣＮ）（Ｈ）−； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−；および ・−Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され； ｑは０もしくは１であり； Ｇ³は、 ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； より成る群から選択され； ｑ’は、フェニル環上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２もしくは３で
   あり；かつ、 Ｇ⁴部分は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・ハロゲン； ・低級アルキル； ・ハロゲン置換低級アルキル； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・フェニル環に結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架
   橋は構造： ａ） 【化３５】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化３６】 （構造中、 各Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもしく
   はＮを含有することができ；かつ ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶基
   がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は最
   低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
   つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
   り結合されて５〜６個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
   つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
   れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
   アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
   コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ
   およびシアノより成る群から独立に選択される２個までの置換基を担持すること
   ができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 請求項７記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を
    含んで成る製薬学的組成物。
11. 【請求項１１】 異常な血管形成もしくは透過性亢進の過程を特徴とする病
    状を有する哺乳動物に、前記病状を治療するのに有効である量の請求項７記載の
    化合物を投与することを含んで成る、前記哺乳動物の治療方法。
12. 【請求項１２】 前記病状が、腫瘍の成長；糖尿病性網膜症、虚血性網膜静
    脈閉塞、未熟児網膜症および老人性黄斑変性を包含する網膜症；慢性関節リウマ
    チ；乾癬；もしくは水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を包含する
    表皮下疱疹形成を伴う水疱性障害である、請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 一般構造式 【化３７】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）Ｈもしくは低級アルキルを独立に表すか； ｉｉ）構造 【化３８】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか； ｉｉｉ）構造 【化３９】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；または ｉｖ）構造 【化４０】 （構造中、１もしくは２個の環メンバーＴ¹はＮでありかつ他者はＣＨであり、
    そして結合は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−４であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・シクロアルキル； ・低級アルケニル； ・低級シクロアルケニル； ・ハロゲン置換アルキル； ・アミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキル； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキル； ・ヒドロキシ置換アルキル； ・シアノ置換アルキル； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・ハロゲン置換アルキルアミノ； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・シアノ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・フェニル低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・アミジノ； ・グアニジノ； ・スルホ； ・−Ｂ（ＯＨ）₂； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・−ＯＣＯ₂Ｒ³； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＣＨＯ； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ より成る群から独立に選択される置換基であり、 Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 Ｒ⁴はＨ、ハロゲンもしくは低級アルキルであり； ｐは０、１もしくは２であり； ＸはＯ、ＳおよびＮＨより成る群から選択され； Ｙは、 ・ＯＨもしくはＯアシルにより場合によっては置換される低級アルキレン； ・−ＣＨ₂−Ｏ−； ・−ＣＨ₂−Ｓ−； ・−ＣＨ₂−ＮＨ−； ・−Ｏ−； ・−Ｓ−； ・−ＮＨ−； ・−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−； ・−（ＣＲ⁴ ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｒ⁴）−（ＣＲ⁴ ₂）_s−； 式中、 ｎおよびｓはそれぞれ独立に０もしくは１−２の整数であり；かつ Ｇ²は、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成
    る群から選択され； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−； ・−Ｓ（Ｏ）₂−； ・−ＳＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₂−； ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され ＡおよびＤは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＢおよびＥは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＬはＮもしくはＣＨを表すが； 但し、 ａ）Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＬを含有する環中のＮ原子の総数は１、２もしくは３
    であり；かつ ｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少なくとも一方はＮ原子であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｇ³は、 ・低級アルキル； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・カルボキシ置換アルキル； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキル； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＨ₂ＯＲ³； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換される飽和ヘテロシクリル； ・場合によっては置換される部分的に不飽和のヘテロシクリル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； より成る群から選択され； Ｊは、 ・アリール； ・ピリジル；および ・シクロアルキル より成る群から選択される環であり； ｑ’は、環Ｊ上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２、３、４もしくは５
    であり、かつ、Ｇ⁴部分は、 ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・−ＣＨＯ； ・−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂ ・環Ｊに結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架橋は構
    造： ａ） 【化４１】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化４２】 （構造中 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが； 但し、最大で２個の架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ²を介して達成される）；ならびに ｃ） 【化４３】 （構造中、 各Ｔ⁴、Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³を表
    し；かつ 環Ｊへの結合は末端原子Ｔ⁴もしくはＴ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）一方のＴ⁴がＯ、ＳもしくはＮＲ³である場合、他方のＴ⁴はＣＲ⁴Ｇ⁴もしく
    はＣ（Ｒ⁴）₂であり； ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもし
    くはＮを含有することができ；かつ ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、一方のＴ⁵がＯである場合、
    他方のＴ⁵はＳ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³であり； ｉｖ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶基
    がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は最
    低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
    つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
    り結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
    つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
    れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
    アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
    ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
    コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、
    −ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶
    ）₂、−ＮＲ³ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、ス
    ルホおよびシアノより成る群から独立に選択される５個までの置換基を担持する
    ことができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
14. 【請求項１４】 一般構造式 【化４４】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）構造 【化４５】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成するか；もしくは ｉｉ）構造 【化４６】 （構造中、環メンバーＴ¹の１個はＮでありかつ他者はＣＨであり、そして結合
    は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−２であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・アルキル； ・アミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ置換アルキルアミノ； ・Ｎ−低級アルカノイルアミノ置換アルキルアミノ； ・ヒドロキシ置換アルキルアミノ； ・カルボキシ置換アルキルアミノ； ・低級アルコキシカルボニル置換アルキルアミノ； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・ハロゲン化低級アルコキシ； ・ハロゲン化低級アルキルチオ； ・ハロゲン化低級アルキルスルホニル； ・−ＯＣＯＲ⁶； ・−ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＯ₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； より成る群から独立に選択される置換基であり； Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・低級アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 ｐは０もしくは１であり； Ｙは、 ・ＯＨもしくはＯアシルにより場合によっては置換される低級アルキレン； ・−ＣＨ₂−Ｏ−； ・−ＣＨ₂−Ｓ−； ・−ＣＨ₂−ＮＨ−； ・−Ｏ−； ・−Ｓ−； ・−ＮＨ−； ・−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−（ＣＨ₂）_s−； ・−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（Ｇ²）（Ｈ）−（ＣＨ₂）_s−； 式中、 ｎおよびｓはそれぞれ独立に０もしくは１であり；かつ Ｇ²は、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂および−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂より成
    る群から選択され； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−； ・−Ｓ（Ｏ）₂−； ・−ＳＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₂−； ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）−；および ・−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され ＡおよびＤは独立にＮもしくはＣＨを表し； ＬはＮもしくはＣＨを表すが； 但し、 ａ）Ａ、ＤおよびＬを含有する環中のＮ原子の総数は１もしくは２であり；かつ ｂ）ＬがＣＨを表す場合、ＡおよびＤの少なくとも一方はＮ原子であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｇ³は、 ・低級アルキル； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・−ＯＲ⁶； ・−ＳＲ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＣＮ； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリール； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル） より成る群から選択され； ｑ’は、フェニル環上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２もしくは３で
    あり；かつ、 Ｇ⁴部分は、 ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・フェニル環に結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架
    橋は構造： ａ） 【化４７】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＨＧ⁴、Ｃ（Ｈ）₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化４８】 （構造中 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表すが； 但し、最大で２個の架橋原子Ｔ²がＮであることができ；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²を介して達成される）；ならびに ｃ） 【化４９】 （構造中、 各Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもしく
    はＮを含有することができ；かつ ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、一方のＴ⁵がＯである場合、他
    方のＴ⁵はＳ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³であり； ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶ 基がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は
    最低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
    つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
    り結合されて５〜７個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
    つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
    れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
    アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
    ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
    コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、低級アルカノイルオキシ、−ＣＯ₂Ｒ³、
    −ＣＨ₂ＯＲ³、−ＯＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＯＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、−ＮＲ ³ ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロおよびシアノより成る群から独立に選択される２個ま
    での置換基を担持することができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
15. 【請求項１５】 一般構造式 【化５０】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は： ｉ）構造 【化５１】 （構造中、結合は末端炭素原子を介して達成され、かつ、いかなる基Ｇ¹も架橋
    の非末端原子上に配置される） の架橋を一緒に形成するか；もしくは ｉｉ）構造 【化５２】 （構造中、環メンバーＴ¹の１個はＮでありかつ他者はＣＨであり、そして結合
    は末端原子を介して達成される） の架橋を一緒に形成し；かつ、 ここで ｍは０もしくは整数１−２であり；かつ Ｇ¹は、 ・−Ｎ（Ｒ⁶）₂； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・ハロゲン； ・Ｒ⁶が低級アルキルを表す−ＯＲ⁶； ・−ＮＯ₂； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； より成る群から独立に選択される置換基であり； Ｒ³はＨもしくは低級アルキルであり； Ｒ⁶は、 ・Ｈ； ・低級アルキル； ・場合によっては置換されるアリール； ・場合によっては置換されるアリール低級アルキル より成る群から独立に選択され；かつ、 ｐは０もしくは１であり； Ｙは、 ・ＯＨにより場合によっては置換される低級アルキレン； ・−ＣＨ₂−Ｏ−； ・−Ｓ−； ・−ＮＨ−； ・−Ｓ（Ｏ）_p−（５員ヘテロアリール）−； ・−Ｃ（ＣＮ）（Ｈ）−； ・−Ｏ−ＣＨ₂−； ・−Ｓ（Ｏ）−；および ・−Ｓ（Ｏ）₂− より成る群から選択され； ｑは０もしくは１であり； Ｇ³は、 ・低級アルキル； ・−ＮＲ³ＣＯＲ⁶； ・−ＣＯ₂Ｒ⁶； ・−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂； ・−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶）₂； より成る群から選択され； ｑ’は、フェニル環上の置換基Ｇ⁴の数を表し、かつ、０、１、２もしくは３で
    あり；かつ、 Ｇ⁴部分は、 ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル； ・場合によっては置換されるヘテロアリールオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリール）； ・場合によっては置換されるヘテロアリールアルキルオキシ； ・−Ｓ（Ｏ）_p（場合によっては置換されるヘテロアリールアルキル）； ・フェニル環に結合されかつその隣接位置に連結する縮合環形成性架橋（前記架
    橋は構造： ａ） 【化５３】 （構造中、 各Ｔ²は独立にＮ、ＣＨもしくはＣＧ⁴を表し； Ｔ³はＳ、Ｏ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ²およびＴ³を介して達成される）； ｂ） 【化５４】 （構造中、 各Ｔ⁵およびＴ⁶は独立にＯ、Ｓ、ＣＨＧ⁴、ＣＨ₂もしくはＮＲ³を表し；かつ フェニル環への結合は末端原子Ｔ⁵を介して達成されるが； 但し： ｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋は最大で２個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもしく
    はＮを含有することができ；かつ ｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、一方のＴ⁵がＯである場合、他
    方のＴ⁵はＳ、ＣＲ⁴Ｇ⁴、Ｃ（Ｒ⁴）₂もしくはＮＲ³であり； ｉｉｉ）Ｔ⁵およびＴ⁶原子を含んで成る架橋中で、１個のＴ⁵基および１個のＴ⁶ 基がＯ原子であるか、もしくは２個のＴ⁶基がＯ原子である場合、前記Ｏ原子は
    最低１個の炭素原子により分離される） を有する） より成る群から選択され； 但し、ならびにさらに： −Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³およびＧ⁴において、２個の基Ｒ⁶がそれぞれアルキルでありか
    つ同一のＮ原子上に配置される場合、それらは結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ³によ
    り結合されて５〜６個の環原子のＮを含有する複素環を形成することができ；か
    つ、 −アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環が場合によっては置換さ
    れる場合、その環は、アミノ、一低級アルキル置換アミノ、二低級アルキル置換
    アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲノ、低級アルキル、ハロゲン化低級ア
    ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アル
    コキシ、ハロゲン化低級アルキルチオ、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、ニトロ
    およびシアノより成る群から独立に選択される２個までの置換基を担持すること
    ができる］ を有する化合物；またはその製薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
16. 【請求項１６】 請求項１３記載の化合物および製薬学的に許容できる担体
    を含んで成る製薬学的組成物。
17. 【請求項１７】 異常な血管形成もしくは透過性亢進の過程を特徴とする病
    状を有する哺乳動物に、前記病状を治療するのに有効である量の請求項１３記載
    の化合物を投与することを含んで成る、前記哺乳動物の治療方法。
18. 【請求項１８】 前記病状が、腫瘍の成長；糖尿病性網膜症、虚血性網膜静
    脈閉塞、未熟児網膜症および老人性黄斑変性を包含する網膜症；慢性関節リウマ
    チ；乾癬；もしくは水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を包含する
    表皮下疱疹形成を伴う水疱性障害である、請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】ａ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−
    １−イルメチル］ピリジン−２−イルカルボン酸メチルアミド； ｂ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピ
    リジン−２−イルカルボン酸アミド； ｃ）１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（３−ピリジルメトキシ）フタラ
    ジン； ｄ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルオキシメチ
    ル］ピリジン−２−イルカルボン酸メチルアミド； ｅ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルオキシメチ
    ル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミド； ｆ）４−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピ
    リジン−２−イルカルボン酸メチルアミド； ｇ）４−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピ
    リジン−２−イルカルボン酸アミド； ｈ）１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−［（２−フェニル−４−ピリジル
    ）メチル］フタラジン； ｉ）１−［４−（４−ピリジルオキシ）フェニルアミノ］−４−（４−ピリジル
    メチル）フタラジン； ｊ）１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジ
    ン； ｋ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピ
    リジン−２−イルカルボン酸メチルアミド二塩酸塩； ｌ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピ
    リジン−２−イルカルボン酸メチルアミド二メタンスルホン酸塩； ｍ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピ
    リジン−２−イルカルボン酸アミド二塩酸塩； ｎ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルメチル］ピ
    リジン−２−イルカルボン酸アミド二メタンスルホン酸塩； ｏ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルオキシメチ
    ル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミド二塩酸塩； ｐ）４−［４−（４−クロロフェニルアミノ）フタラジン−１−イルオキシメチ
    ル］ピリジン−２−イルカルボン酸アミド二メタンスルホン酸塩； ｑ）１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−
    １，２，４−トリアゾリル−３−イルチオ］フタラジン； ｒ）１−（４−イソプロピルフェニルアミノ）−４−［５−（４−ピリジル）−
    １Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−イルチオ］フタラジン ｓ）１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルスルホニル）フタ
    ラジン； ｔ）１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルスルフィニル）フ
    タラジン； ｕ）１−（４−クロロフェニルアミノ）−４−（４−ピリジルメトキシ）ピリダ
    ジン； ｖ）１−（インダン−５−イルアミノ）−４−（４−ピリジルシアノメチル）フ
    タラジン；および ｗ）１−（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−４−（４−ピリジルシアノメチ
    ル）フタラジン より成る群から選択される化合物。