JP2003505378A - ピラジノン、このような化合物を含む組成物 - Google Patents

ピラジノン、このような化合物を含む組成物

Info

Publication number
JP2003505378A
JP2003505378A JP2001511433A JP2001511433A JP2003505378A JP 2003505378 A JP2003505378 A JP 2003505378A JP 2001511433 A JP2001511433 A JP 2001511433A JP 2001511433 A JP2001511433 A JP 2001511433A JP 2003505378 A JP2003505378 A JP 2003505378A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
het
halo
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001511433A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4749640B2 (ja
JP2003505378A5 (ja
Inventor
ハン，ヨンシン
ジルー，アンドレ
ザンボニー，ロバート
マツケイ，ダニエル・ジエイ
ベイリー，クリストフアー・アイ
グリム，エリツク・エル
コルツチ，ジヨン
Original Assignee
メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メルク フロスト カナダ アンド カンパニー filed Critical メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Publication of JP2003505378A publication Critical patent/JP2003505378A/ja
Publication of JP2003505378A5 publication Critical patent/JP2003505378A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4749640B2 publication Critical patent/JP4749640B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）によって表される化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物を開示する。薬剤組成物および使用の方法も含まれる。これらの化合物はカスペース−３酵素に対して活性があり、したがってカスペース−３仲介の疾患および状態を治療するために有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 アポトーシスによる細胞の自己破壊は、多細胞生物の無欠性および恒常性を維
持するために必要とされる基本的に重要な生物学的プロセスである。しかしなが
ら不適切なアポトーシスは、ヒト疾患の最も難治性の高い多くの病因がその根底
にある。ここ数年だけにおいても、アポトーシスによる細胞の自己破壊の高度に
整えられているプロセスを仲介する、保存的な生化学的経路に関係がある多くの
分子が同定されている。この経路の中心にはシステインプロテアーゼの１ファミ
リー「カスペース」があり、これらは哺乳類のインターロイキン−１β転換酵素
（ＩＣＥ／カスペース−１）、および線虫Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおけるアポトー
シスによる自己破壊に必要な遺伝子の産物ＣＥＤ−３と関係がある（Ｎｉｃｈｏ
ｌｓｏｎ他、１９９７、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ２２：２９９−
３０６）。細胞の自己破壊におけるこれらのシステインプロテアーゼの役割は、
重要な恒常性および修復プロセスを無力なものにすること、および重要な構造成
分を切断することであり、死んだ細胞が系統的かつ整然と分解する結果となる。
【０００２】 これらのプロセスにおけるカスペースの主な重要性は、高分子およびペプチド
ベースの阻害剤（生体外および生体内でアポトーシスが起こるのを妨げる）およ
び遺伝学的手法によって証明されている。したがって、不適切なアポトーシスが
顕著であるか、または疾患の病因の一因となっている。カスペース活性の低下に
よるアポトーシスの阻害はヒト疾患の治療において有用なはずであり、したがっ
てカスペース阻害剤は、心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）
、移植中の脊髄の障害および器官のダメージ、敗血症、細菌性髄膜炎などの急性
疾患、神経変性疾患（たとえばアルツハイマー病、ポリグルタミン繰り返し障害
、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症）、免疫不全症候群（たとえば
ＨＩＶ）、糖尿病、脱毛症および加齢などの慢性疾患を含めた（これらだけには
制限されないが）ヒト疾患の治療において有用なはずである。
【０００３】 これまでヒトの細胞中で１３のカスペースが同定されている。ヘテロニ量体活
性酵素の大および小サブユニットが後につづくアミノ末端プロドメインを含む触
媒的に不活性なプロエンザイムとして、これらはそれぞれ合成されている。
【０００４】 Ａｓｐ−Ｘ接合部における切断によって、サブユニットがプロエンザイムから
切除される（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ他、１９９７、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ
Ｓｃｉ２２：２９９−３０６）。基質のＰ１位置中のＡｓｐに対するカスペー
スによる厳密な要件は、プロエンザイムの熟成を自触反応または他のカスペース
のいずれかであり得るメカニズムと一致している。成熟カスペース１および３の
三次元結晶構造は、大きなサブユニットが保存ペンタペプチドモチーフＱＡＣｘ
Ｇ中にある活性部位Ｃｙｓ残基およびテトラヒドラル転移状態のオキシアニオン
を安定化させる残基を含む、触媒機構の主要な成分を含むことを示している（Ｗ
ｉｌｓｏｎ他、１９９４、Ｎａｔｕｒｅ ３７０：２７０−７５；Ｗａｌｋｅｒ
他、１９９４、Ｃｅｌｌ ７８：３４２−５２；Ｒｏｔｏｎｄａ他、１９９６、
Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ ３：６１９−２５）。両サブユニットは、基
質のＰ１Ａｓｐを安定化させる残基を与える一方、小さいサブユニットは基質特
異性を指示する決定基の大部分、特に特異性を決定するＳ４サブサイトを形成す
る決定基を含んでいるようである。これらのプロテアーゼの１つの顕著な特徴は
、基質のＰ１の位置のアスパラギン酸残基の絶対的要件である。基質のＰ１Ａｓ
ｐのカルボキシレート側鎖は、カスペースのファミリーメンバーすべてに完全に
保存されているカスペース１中の４残基（ｐ２０からのＡｒｇ１７９、Ｇｌｎ２
３８、およびｐ１０からのＡｒｇ３４１、Ｓｅｒ３４７）によって結び付けられ
ている。触媒反応は、Ｈｉｓ２３７およびＣｙｓ２８５（完全に保存されている
ＱＡＣｘＧペンタペプチド内に含まれている）から構成された触媒二量体、およ
びＧｌｙ２３８およびＣｙｓ２８５を含む「オキシアニオンホール」を含む典型
的なシステインプロテアーゼ機構に関係している。しかしながら阻害剤は、活性
部位Ｈｉｓ２３７によって安定化しているチオヘミアセタールのオキシアニオン
を有する予期せぬ非転移状態立体構造（阻害剤設計の重要な考慮事項となる）中
で結合する。
【０００５】 カスペースファミリーのメンバーを、それらの基質特異性に基づいて３つの官
能性サブグループに分けることができ、それらは位置走査コンビナトリアル基質
に関する手法によって定義されている。アポトーシスの主なエフェクター（カス
ペース−２、−３および−７ならびにＣ．ｅｌｅｇａｎｓのＣＥＤ−３を含むグ
ル−プＩＩのカスペース）は、〔Ｐ４〕ＤＥｘＤ〔Ｐ１〕、多くのタンパク質の
開裂部位において見られるアポトーシス中に開裂することが知られているモチー
フ、に関して特異性を有している。一方、グル−プＩＩＩのカスペース（カスペ
ース−６、−８、−９および−１０ならびにＣＴＬから誘導されるグランザイム
Ｂ）の特異性は、グル−プＩＩ（エフェクター）のファミリーのメンバーを含む
他のカスペースプロエンザイムの大サブユニットと小サブユニットの間の連結に
おける活性部位に対応している〔Ｐ４〕（Ｉ，Ｖ，Ｌ）ＥｘＤ〔Ｐ１〕である。
このことおよび他の証拠は、グル−プＩＩＩのカスペースは死のシグナルを増幅
するタンパク質分解カスケード中でグル−プＩＩのカスペースの上流活性体とし
て機能することを示している。グル−プＩのカスペース（カスペース−１、−４
および−５）の役割はサイトカインの成熟を媒介しているようであるが、アポト
ーシスにおけるこれらガスパーゼの役割は、あるとしても、実証されていない。
【０００６】 基質Ｐ４−Ｐ１残基に対応するテトラペプチドは、カスペースによる特異的認
識には充分であり、したがって、阻害剤の設計の基盤を形成する。Ｐ１ Ａｓｐ
に関する要件に加えて、特にＰ４残基が基質の認識および特異性に関して最も重
要であるようである。たとえばカスペース−１はＰ４中のＴｙｒ（これはｐｒｏ
ＩＬ−１β内のＹＶＨＤ開裂部位に対応している）などの疎水性残基を好み、一
方カスペース−３（および他のグル−プＩＩの酵素）は陰イオン性Ａｓｐ残基（
アポトーシス中にこれらの酵素によって開裂される、多くのポリペプチド内のＤ
ＸＸＤ開裂部位に対応している）を好む。ペプチドアルデヒド、ニトリルおよび
ケトンは、これらのプロテアーゼの有力な可逆的阻害物質であり、一方、活性部
位システインとチオメチルケトン付加物（たとえばペプチド（アシロキシ）メチ
ルケトン）を形成する化合物は有力な不可逆的阻害物質である。たとえばテトラ
ペプチドアルデヒドＡｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ（ｐｒｏＩＬ−１β内のＹＶＨＤカ
スペース−１の認識配列を模倣するように設計された）は、カスペース−１の非
常に有力な阻害物質（Ｋｉ＜１ｎＭ）であるが、カスペース−３の有力な阻害物
質ではない（Ｋｉ＝１２μＭ）（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ他、１９９２、Ｎａｔｕ
ｒｅ３５６：７６８−７４）。対照的に、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯテトラペプチ
ドアルデヒド（カスペース−３の認識部位を模倣するように設計された）はカス
ペース−３の非常に有力な阻害物質（Ｋｉ＜１ｎＭ）であるが、これらはカスペ
ース−１の弱いしかし妥当な阻害物質である。これは、おそらく、この酵素のＳ
４サブサイトのプロミスカスであることによるものであろう（Ｎｉｃｈｏｌｓｏ
ｎ他、１９９５、Ｎａｔｕｒｅ３７６：３７−４３）。
【０００７】 いくつかの性質が、薬剤設計の基本骨格としてのこれらペプチドを厄介なもの
にしている。これら阻害物質の低い代謝安定性と低い膜透過性に加え、遅い結合
時間依存活性阻害（例えば、ｋｏｎガスパーゼ−１：Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ＝
３．８×105Ｍ-1ｓ-1、ｋｏｎガスパーゼ−３：Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ＝１．
３×１０５Ｍ-1ｓ-1）が、インビボ酵素活性を廃棄するのに必要と思われる早い
阻害特性を妨げている。本発明では、ピラジオンコアを含む新規な一連の非ペプ
チドカスペース阻害物質の発見によって、これらの問題の解決策を記載する。
【０００８】 発明の概要 式Ｉ
【０００９】
【化３】
【００１０】 ［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル
Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリールＳ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ
）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ
）からなる群から選択され、 Ｒ１のアルキルおよびアルキル部分はＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ ２ 、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシル
からなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、 アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、Ｈ
ＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ １〜４ アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換された
Ｃ６〜１４芳香１〜３環システムであり、 アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択され
る１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システ
ムであり、 ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜
２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ ３ およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換さ
れた５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、 ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４ により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ ５ から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキ
ルからなる群から選択させるメンバーであり、 あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選
択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり
、 Ｒ４は、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の
基によって置換されたＨ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜 ４ アルキルからなる群から選択され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、 ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールか
らなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組
み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によ
って含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、 ｎは、０から６までの整数であり、 Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６ 、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６ア
ルキルＮＲ８Ｒ９であり、 Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アル
キルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選
択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、 Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、 Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ １〜６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ
、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基
、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２ から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環シス
テムであり、 上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１ 〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよ
びアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換され、 Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、アリールまたはＨＥＴ（アリールおよび
ＨＥＴは前に記載したものである）である。］の化合物、または薬剤として許容
されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物。
【００１１】 本発明は、式Ｉの化合物を薬剤として許容される担体を組み合わせて含む薬剤
組成物も含む。
【００１２】 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉによって表される化合物または薬剤として許容されるその塩、
エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物に関する。
【００１３】
【化４】
【００１４】 ［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル
Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリールＳ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ
）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ
）からなる群から選択され、 Ｒ１のアルキルおよびアルキル部分はＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ ２ 、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシル
からなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、 アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、Ｈ
ＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ １〜４ アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換された
Ｃ６〜１４芳香１〜３環システムであり、 アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択され
る１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システ
ムであり、 ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜
２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ ３ およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換さ
れた５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、 ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４ により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ ５ から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキ
ルからなる群から選択させるメンバーであり、 あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選
択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり
、 Ｒ４は、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の
基によって置換されたＨ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜 ４ アルキルからなる群から選択され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、 ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールか
らなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組
み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によ
って含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、 ｎは、０から６までの整数であり、 Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６ 、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６ア
ルキルＮＲ８Ｒ９であり、 Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アル
キルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選
択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、 Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、 Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ １〜６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ
、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基
、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２ から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環シス
テムであり、 上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１ 〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよ
びアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換され、 Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、アリールまたはＨＥＴ（アリールおよび
ＨＥＴは前に記載したものである）である。］の化合物、または薬剤として許容
されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物。
【００１５】 より詳細には本発明は、式Ｉ’によって表される化合物、または薬剤として許
容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物に関する。
【００１６】
【化５】
【００１７】 Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、
ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル
Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（
Ｏ）ｙ（ｙ＝０、１または２）、アリール−Ｃ（Ｏ）、およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ）
からなる群から選択され、 上記アルキルおよびアルキル部分は、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ ２ 、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシル
からなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、 アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、Ｈ
ＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、および
Ｃ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され
たＣ６〜１４芳香１〜３環システムであり、 アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択され
る１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システ
ムであり、、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜
２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ ３ およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換さ
れた５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、 ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４ により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ ５ から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキ
ルからなる群から選択させるメンバーであり、 あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選
択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり
、 Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜４アルキル
からなる群から選択され、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択さ
れる１〜２個の基によって置換され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、 ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールか
らなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組
み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によ
って含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、 ｎは０から６までの整数であり、 Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６ 、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６ア
ルキルＮＲ８Ｒ９であり、 Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アル
キルであり、上記アルキルおよびアルキル部分は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣ
Ｈ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から
選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、 Ｒ７はＣ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、 Ｒ８およびＲ９は、独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１ 〜６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ １〜６ アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、ま
たはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、
ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、
ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２か
ら選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システ
ムであり、 上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ １〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルお
よびアリール１から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されてい
る。
【００１８】 本発明は、薬剤として許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物を含む薬剤
組成物も含む。
【００１９】 本発明は、心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）、Ｉ型糖尿
病、免疫不全症候群症候群（ＡＩＤＳを含む）、脳および脊髄の外傷、移植中の
器官のダメージ、脱毛症、敗血症、細菌性髄膜炎、加齢、パーキンソン病、アル
ツハイマー病、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症および神経変性疾
患を治療する方法も含み、この方法はこのような治療が必要な哺乳類の患者に有
効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２０】 本明細書において使用されるアルキルは、他に指定がない限り、１〜１２個の
炭素原子を含む線状、枝分かれ、または環式構造およびこれらの組み合わせを意
味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル
、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２
−エチル−１−バイシクロ〔４．４．０〕デシルなどがある。
【００２１】 アルキルカルボニルは式−Ｃ（Ｏ）−アルキルを有する基を意味し、アルキル
は前述のように定義される。
【００２２】 アルキルスルフォニルは式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを有する基を意味し、アル
キルは前述のように定義される。
【００２３】 フルオロアルキルは、１から１０の炭素原子の、一つまたはそれ以上の水素が
フッ素により置換されている（ただし６個を超えない）、線状、枝分かれまたは
環式アルキル基、またはこれらの組み合わせを意味する。この例には−ＣＦ３、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＦ３などがある。
【００２４】 アルコキシは、直線、枝分かれまたは環式の形状である炭素原子が１〜１０個
のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシなどがある。
【００２５】 アルコキシカルボニルは式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを有する基であり、アルコ
キシは前述のように定義される。
【００２６】 アルキルチオは、直線、枝分かれまたは環式の形状である炭素原子が１〜１０
個のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例にはメチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオなどがある。例示するとプロピルチオ基は−ＳＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３である。
【００２７】 アリールは、６〜１４個の炭素原子を含む１〜３環芳香基である。この例には
フェニル、ナフチル、フェナンスレニルなどがある。環システムとは１つの環、
および縮合されている２〜４個の環のことである。
【００２８】 ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜
２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ ３ およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基によって場合によって置換
された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムである。したがって
ＨＥＴは、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを含む。
【００２９】 ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含み、環システム中に４つまでのヘテロ原子が存在しているヘテロ芳香５〜
１５員基である。たとえばピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、ベンジミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル
、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、プ
リニル、イソエクサゾリル、オクサゾリル、クマリニル、ベンゾクマリニルなど
がある。
【００３０】 ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。 Ｎ−オキシドとは、ＨＥＴ中のＮ原子の酸化物のことである。
【００３１】 本明細書のために、以下の略語は以下に示す意味を有する。
【００３２】 ＡｃＯＨ＝酢酸 Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化 ＢＯＣ＝ｔ−ブルオキシカルボニル ＣＢＺ＝カルボベンゾオキシ ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＢＡＬ＝水酸化ジイソブチルアルミニウム ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロライド ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、テトラナトリウム塩水和物 ＥＳＩ＝電気スプレーイオン化 ＦＡＢ＝高速原子ボンバードメント ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ
’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析 ＩＣＩ＝モノ塩化ヨウ素 ＩＢＣＦ＝クロロギ酸イソブチル ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ＭＣＰＢＡ＝メタクロロペル安息香酸 Ｍｓ＝メタンスルフォニル＝メシル ＭｓＯ＝メタンスルフォネート＝メシレート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム Ｐｈ＝フェニル ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルフォネート＝トリフレート ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ アルキル基の略語は以下の通りである。
【００３３】 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝二級ブチル ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
【００３４】 特に関心が持たれる化合物の１つのサブグループは、 Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、 ＨＥＴがＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ
、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アシルから選
択される１〜２個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳
香または非芳香環システムであり、 上記アリールは、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ
（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１
〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニルおよびナフチルから選
択され、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義され
たものとする、 式Ｉの化合物に関する。
【００３５】 さらにより詳細には、関心が持たれる化合物のサブグループは、 Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜 ４ アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換されたＨＥＴであ
り、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたも
のとする、 式Ｉの化合物に関する。
【００３６】 さらにより詳細には、関心が持たれる化合物のサブグループは、 Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜 ４ アシルから選択される１〜２個の基により置換されているＨＥＴであり、化合
物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする
、 式Ｉの化合物に関する。
【００３７】 さらに詳細には、関心が持たれる化合物のサブグループは、 Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１
〜２個の基により場合によって置換されたピリジニル、ピラジニル、ピロリル、
フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサチアゾリル
、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１，２−ジアゾ
リル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−および１，
２，５−オキサジアゾル、１，２，４−および１，２，５−チアジアゾール、テ
トラゾリル、イソキサゾリル、チエニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニルからなる群から選択されるＨＥＴであり、化合物のこのサブ
セットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、 式Ｉの化合物に関する。
【００３８】 特に関心が持たれる化合物の他のグループは、 Ｒ１がアリールであり、このアリールは、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、
ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４−アシルから
なる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニ
ルであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義さ
れたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００３９】 特に関心が持たれる化合物の他のグループは、、 ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎは０〜３までの整数である。詳細には、（Ｒｃ Ｒｄ）ｎはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【００４０】 特に関心が持たれる化合物の他のグループは、 ＲａおよびＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり、上記Ｃ１−６アルキルは
ハロ、ＯＲ４、ＳＲ４またはＣ５−７シクロアルキルにより場合により置換され
ていて、上記Ｃ５−７シクロアルキルはＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つ
のヘテロ原子を場合によって含み、化合物のこのサブセットでは、その他の変化
因子はすべて前に定義されたものとする、 式Ｉの化合物に関する。
【００４１】 より詳細には、ＲａおよびＲｂの１つがＨであり、もう一方がＣ１〜６アルキ
ルであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義さ
れたものとする。
【００４２】 さらに詳細には、ＲａおよびＲｂの１つがＨであり、もう一方がエチルであり
、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたもの
とする。
【００４３】 特に関心が持たれる化合物の他のグループは、 Ｒ２がＨまたはハロであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子
はすべて前に定義されたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００４４】 特に関心が持たれる化合物の他のグループは、 Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６およびＣ１〜６アルキ
ルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、 Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アルキ
ルであり、上記アルキル、上記アリールならびにアルキル基およびアルキル部分
は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、お
よびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合に
よって置換され、ＨＥＴは１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個
の基により場合によって置換され、 Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜 ６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１ 〜６ アルキルＯＨまたはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、１〜２個
のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０
員の環システムであり、上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３ア
ルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキ
シＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基によって場合
により置換されていて、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定
義されたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００４５】 より詳細には、特に関心が持たれる化合物の１つのグループは、 Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アル
キルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、 Ｒ６がアリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキ
ル、上記アリール、ならびにアルキル基およびアルキル部分は、ＯＨ、ハロ、Ｎ
Ｈ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシル
からなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されてい
て、ＨＥＴが１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキルから選択さ
れる１〜３個の基によって場合によって置換されていて、 Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜 ６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、また
はＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９がこれ
らが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１
〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、
ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基に
より場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、 上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アル
コキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基によって
場合によって置換されていて、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて
前に定義されたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００４６】 特に関心が持たれる化合物の他のサブグループは、 Ｒ１０がＨ、Ｃ１〜８アルキルまたはアリールである。このサブセットでは、
その他の変化因子はすべて前に記載されたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００４７】 より詳細には、特に関心が持たれる化合物のサブグループは、 Ｒ１０がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルから
なる群から選択され、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に記載
されたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００４８】 特に関心が持たれる化合物の他のサブグループは、 ｎが１〜６である、式Ｉの化合物に関する。より詳細には、特に関心が持たれ
るサブグループは、ｎが１〜３であり、このサブセットでは、その他の変化因子
はすべて前に記載されたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００４９】 特に関心が持たれる化合物の１つのサブグループは、 Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、ＨＥＴはＯ、ＳおよびＮから選択される
１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコ
キシおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換
された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、上記アリー
ルは、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２ 、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメン
バーにより場合によって置換された、フェニルおよびナフチルから選択され、 ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎが０〜３までの整数であり、 ＲａおよびＲｂがＨまたは［ハロ、ＯＲ４、ＳＲ４または（Ｏ、ＳおよびＮＲ ５ から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む）Ｃ５−７シクロアルキ
ルにより場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルであり、 Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アル
キルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、 Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキル
であり、上記アルキル、アリール、ならびにアルキル基およびアルキル部分は、
ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、および
Ｃ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によっ
て置換され、ＨＥＴは、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の
基により場合によって置換され、 Ｒ８およびＲ９が独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１ 〜６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ １〜６ アルキルＯＨまたはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、また
はＲ８およびＲ９がこれらに結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、Ｓお
よびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、なら
びにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選
択される１〜３個の基によって場合により置換された３〜１０員の環システムで
あり、 上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ １〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルお
よびアリール１から選択される１〜３個の基によって場合によって置換され、 Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜８アルキル、またはアリールであり、このサブセットでは
、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、 式Ｉの化合物に関するものである。
【００５０】 式Ｉの化合物の代表的な例は、以下の表１において見られる。
【００５１】
【表２】
【００５２】 ここに、特に表１に記載された化合物は、純粋な形態およびこれらの混合物で
の、塩、エナンチオマー、エステル、Ｎ−オキシドおよび水和物を含むことが意
図される。以下にキラル構造が示されているが、示されているもの以外のエナン
チオマーに合成スキームにおいて置き換えることにより、またはエナンチオマー
の混合物に合成スキームにおいて置き換えることにより、別の異性体またはラセ
ミ混合物を得ることができる。したがって、このようなすべての異性体および混
合物が本発明に含まれる。
【００５３】 他の実施形態において、この発明は、カスペース−３介在疾患または状態の治
療および予防を必要とする患者における上記カスパース−３介在疾患または状態
の治療および予防の、上記カスペース−３介在疾患または状態を治療または予防
するのに有効な量の式Iの化合物を上記患者に投与することを含む方法を包含す
る。
【００５４】 他の実施形態では、本発明は、心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば
脳卒中）、Ｉ型糖尿病、免疫不全症候群（ＡＩＤＳを含む）、脳および脊髄の外
傷、移植中の器官のダメージ、敗血症、細菌性髄膜炎、脱毛症、加齢、パーキン
ソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症およ
び神経変性疾患の治療の、このような治療を必要とする哺乳類患者に有効量の式
Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。
【００５５】 他の実施形態では、本発明は、下記急性疾患の治療を必要とする哺乳類患者に
おける心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）、敗血症、細菌性
髄膜炎、移植中の脊髄の障害および器官のダメージを含む急性疾患の治療のため
の、上記患者に上記急性疾患を治療するのに有効量の式Ｉの化合物を投与するこ
とを含む方法を包含する。
【００５６】 他の実施形態では、本発明は、下記慢性疾患の治療を必要とする哺乳類患者に
おける神経変性疾患（たとえばアルツハイマー病、ポリグルタミン繰り返し障害
、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症）、免疫不全症候群（たとえば
ＨＩＶ）、糖尿病、脱毛症および加齢を含む慢性疾患の治療の、患者に上記慢性
疾患を治療するのに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する
。
【００５７】 他の実施形態では、本発明は、下記カスペース−３仲介疾患の治療を必要とす
る哺乳類患者におけるカスペース−３仲介疾患の治療の、上記患者に上記カスペ
ース−３仲介疾患を治療するのに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方
法を含む。
【００５８】 詳細には、これらの化合物は、哺乳類特にヒトにおいて、以下の疾患を（これ
らだけには限られないが）治療、予防または和らげるために好ましく有用である
。
【００５９】 大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中） Ｉ型糖尿病 免疫不全症候群（ＡＩＤＳを含む） 脳および脊髄の外傷 移植中の器官のダメージ 脱毛症 加齢 敗血症 細菌性髄膜炎 パーキンソン病 アルツハイマー病 ダウン症候群 脊髄筋組織萎縮 多発性硬化症 神経変性疾患
【００６０】 このような治療または予防を必要とする哺乳類患者に、疾患または状態を治療
または予防するのに有効量の本明細書に記載の化合物を投与する。
【００６１】 記載された化合物は典型的には非対称中心を含んでいて、したがってジアステ
レオマーおよび光学異性体が生じる可能性がある。本発明は、このような考えら
れるジアステレオマーおよびそのラセミ体および分離しエナンチオマーとして純
粋な形態ならびに薬剤として許容されるその塩を含むことを意味する。
【００６２】 本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される担体と組み合わせた、活性成分
として式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩、および場合によって他
の治療成分を含む。「薬剤として許容される塩」という語は、無機塩基および有
機塩基を含む、薬剤として許容される塩基から調製される塩のことである。無機
塩基から誘導される代表的な塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン
、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。カルシウム、マグネ
シウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。薬剤として許容される
有機塩基から誘導される代表的な塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、
コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチ
ルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチ
レンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
グルコースアミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、
メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プ
ロカイン、プリン、セオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
プロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミンの塩、天然
に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹
脂がある。
【００６３】 本発明の化合物が塩基性であるとき、無機および有機酸を含む薬剤として許容
される非毒性の酸から塩を調製することができる。このような酸の例には酢酸、
ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセ
チオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液
酸、ニトロ酸、パモ酸、パントラン酸、リン酸、コハク酸、スルホン酸、酒石酸
、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マ
レイン酸、リン酸、スルホン酸および酒石酸が特に好ましい。
【００６４】 以下に続く治療の方法の考察において、式Ｉの化合物の言及は薬剤として許容
される塩をも含むことを意味する。
【００６５】 式Ｉの化合物は、カスペース−３を阻害するその能力のために、アポトーシス
の分野における有用なリサーチツールとなる。
【００６６】 当然ながら、式Ｉの化合物の治療用量の大小は、治療されるべき状態の重篤度
の性質、式Ｉの個々の化合物およびその投与の経路、および臨床家の判断によっ
て変化しよう。これは個々の患者の年齢、体重および応答に従っても変化しよう
。活性成分の有効量は、このように、すべての基準を考慮し、使用が患者のため
に最良であるとの判断の後に、臨床医により決定される。代表的な用量は、０．
００１ｍｐｋ／ｄ〜約１００ｍｐｋ／ｄの範囲であろう。
【００６７】 許容できる眼科用配合物中の式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％の溶液また
は懸濁液を含む、眼に関する投与のために眼科用製剤を使用することができる。
【００６８】 本発明の化合物の有効用量を提供するために、いずれの適切な投与経路も使用
することができる。たとえば経口投与、非経口投与および局所投与を使用するこ
とができる。投与剤形には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、
クリ−ム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【００６９】 これらの組成物には経口用、非経口用および眼科用（眼に関して）に適した組
成物がある。これら組成物は、単位剤形で好都合に提供することができ、製薬の
分野でよく知られているいかなる方法によっても調製することができる。
【００７０】 実際の使用では式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、十分に混合され
た混合物の状態で有効成分として、医薬担体と組み合わせることができる。担体
は、投与において望ましい製剤に応じて、非常に多様な形態とすることができる
。経口製剤用の組成物を製造する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤
などの経口液体製剤の場合には、水、アルコール類、油類、香味剤、保存剤、着
色剤など、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合
には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤
、崩壊剤などの担体のような有用な医薬媒体を用いることができ、固体経口製剤
の方が液体製剤より好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセル
が最も遊離な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は固体医薬担体を用
いることは明らかである。所望に応じて、標準的な水系または非水系法によって
錠剤を被覆することができる。
【００７１】 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれ含むカ
プセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位として、粉剤もしくは粒剤として、
あるいは水系液体、非水系液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または
油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物はいなかる製薬
方法によっても製造することができるが、いずれの方法にも、１以上の必要な成
分を構成する担体を有効成分に加える段階がある。一般に、組成物は、液体担体
もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次
に必要に応じて生成物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、
適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形することで製造することが
できる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分
散剤と混合した粉剤もしくは粒剤などの自由に流動する形の有効成分を、好適な
機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿
らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる
。例えば各用量単位は、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇを含むことができ
る。
【００７２】 合成の方法 本発明の化合物は、以下に概略を示し、後述の実施例部分において明瞭に説明
された手順を用いて、簡便に製造される。
【００７３】
【化６】 スキーム１に示すように、ブロモメチルケトン１を調製する。Ｎ−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−第三ブチルエステル（Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）（２）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）とイ
ソブチルクロロギ酸（ＩＢＣＦ）と反応させ、次に反応混合物を過剰のジアゾメ
タンで処理することによってジアゾメチルケトン中間体３が生じる。この中間体
をＡｃＯＨと４５％水性臭化水素酸（ＨＢｒ）が１：１の混合物にｉｎ ｓｉｔ
ｕで暴露させて、白い粉末として化合物２を得る。
【００７４】 スキーム２に従ってセミカルバジド樹脂Ａを調製する。化合物４（Ｗｅｂｂ他
、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４、３１５６（１９９２））を、ジクロロ
メタン中でＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下で市販のアミノＭｅｒｒｉｆｉｅｌ
ｄ樹脂で処理し、次にジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＢｏｃ
基を取り除くことによって樹脂Ａを得た。
【００７５】
【化７】 硫化物Ｐ１’側鎖、Ｐ１’カルボキシレート側鎖およびフェノキシド側鎖を取
り込んでいる一般構造Ｉａである化合物の固相合成の一般的な手順をスキーム３
に示す。
【００７６】 ブロモメチルケトン１をＴＨＦ中においてＡｃＯＨの存在下で樹脂Ａと一晩混
合して、樹脂Ｂを供給する。適切な塩基の存在下での適切な求核剤による求核置
換反応、次にＤＭＦ中でのピペリジンを使用するＦｍｏｃ保護基の保護除去によ
って図示するように樹脂Ｃを得る。活性剤としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾ
ール−ｌ−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
フォスフェート、塩基としてＤＩＥＡを使用することによって、最初に樹脂Ｃを
一般構造ＩＩのピラジノン酸と反応させて、その結果生じる樹脂をＴＦＡと水の
カクテル（９／１、ｖ／ｖ）で処理してＲＸＣＨ２がＲ３である最終生成物Ｉａ
を供給する。
【００７７】
【化８】 Ｐ１’アミノ、Ｐ１’カルボキシレート、Ｐ１’スルフィドまたはＰ１’フェ
ノキシドを含む、ピラジノンの誘導体Ｉｂの液相合成の一般的なスキームをスキ
ーム４に示す。
【００７８】
【化９】 最初に適切なピラジノン酸ＩＩを、ＤＭＦ中でＨＡＴＵ／ＤＩＥＡの存在下で
β−ｔブチルアスパラギン酸メチルエステルヒドロクロライド（５）と反応させ
て、構造体６を得る。次いで６をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中においてＬｉＯＨを用いて注
意深く加水分解し酸性化する。その結果生じる酸をＴＨＦ中においてＮＭＭの存
在下でＩＢＣＦと反応させ、混合した無水物をエーテル／ＴＨＦ中においてｉｎ
ｓｉｔｕでジアゾメタンと反応させる。ジアゾの中間体を４５％ＨＢｒ／Ａｃ
ＯＨが１：１（ｖ／ｖ）の混合物を用いて直接処理し、ブロモメチルケトン７を
得る。最初に適切な塩基の存在下で適切な求核剤、次いでジクロロメタン中のＴ
ＦＡの溶液と反応させることによって、Ｒ’ＸＣＨ２がＲ３である最終生成物Ｉ
ｂに７を加工する。
【００７９】 代替方法としてスキーム５に示すように、６をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中においてＬｉ
ＯＨを用いて注意深く加水分解し酸性化する。その結果生じる酸をＴＨＦ中にお
いてＮＭＭの存在下でＩＢＣＦと反応させ、混合した無水物をＮａＢＨ４を用い
て還元して、対応するアルコールを得る。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎの酸化条件下
でこれを酸化して、一般構造Ｉｃのアルデヒドを得る。Ｉｃを適切な有機金属試
薬Ｒ”Ｍと反応させ次に酸化することによって、Ｒ”がＲ３である一般構造Ｉｄ
のケトンを得る。
【００８０】
【化１０】
【００８１】 ピラジノンコア構造ＩＩを作成するための一般的なプロトコルをスキーム６に
示す。
【００８２】
【化１１】 Ｒ１１がベンジル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは他の適切
な保護基である適切なアミノエステルＰ−１を、最初にジクロロメタン中でトリ
エチルアミンの存在下で塩化エチルオキサルと反応させて、生成物Ｐ−２を得る
。Ｐ−２を適切なアミノアルコールＰ−８（Ｒ２は水素またはアルキル）と反応
させることによってアルコールＰ−３が生成し、これを対応するケトンＰ−４に
酸化させる。酢酸中において約１１０度で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および
トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を用いてＰ−４を処理することによって、
環化生成物Ｐ−５を供給し、これをオキシ臭化リン酸（ＰＯＢｒ３）と反応させ
て、対応する臭化物Ｐ−６を得る。
【００８３】 臭化物Ｐ−６をエタノール中で還流温度で適切なアミンＲ１−（ＣＲｃＲｄ） ｎ −ＮＨ２と反応させることによってエステルＰ−７を得て、これを加水分解し
て所望の酸ＩＩを得る。ｎが０のとき、この反応では水素化物塩基などの塩基の
存在が必要とされる可能性がある。
【００８４】 製造実施例１ ２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−エチル
アミン（２３）
【００８５】
【化１２】 ステップ１．コハク酸モノ−メチルエステル（５．２８ｇ）、ＤＭＡＰ（４．
８８ｇ）、メチルアミドキシン（１．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）の
ＤＭＥ中混合物を３日間９５〜１００℃に加熱し、室温に冷却した。次いで混合
物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ
、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィによって残渣を精製し、無色の油として
化合物２０（４．２ｇ）を得た。
【００８６】
【化１３】
【００８７】 メチルエステル２０を以下のように加水分解した。エタノール（１００ｍＬ）
および水（３５ｍＬ）中２０（４．２ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２．３
ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌し次いで１ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。混
合物全体を真空中で約１５ｍＬに濃縮し、次いで酢酸エチル（３×）を用いて抽
出した。抽出物を１つにし、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。エー
テル／ヘキサンから残渣を沈殿させて、白い粉末として酸２１（３．６ｇ）を得
た。
【００８８】
【化１４】
【００８９】 酸２１（５００ｍｇ）のｔ−ブチルアルコール溶液にジフェニルフォスホラス
アジド（０．７６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９４ｍＬ）を加え、混合
物を加熱して一晩還流し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって残渣を
精製した。ジクロロメタン中での５％（ｖ）メタノールを用いた溶出によって、
所望の生成物２２を生成した。
【００９０】
【化１５】 次いでこの化合物を、ジクロロメタン中で１時間３０％（ｖ）で処理し濃縮して
、アミン２３のＴＦＡ塩（４００ｍｇ）を得た。
【００９１】
【化１６】 最初にこの塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９６（登録商標）で処理してトリ
フルオロ酢酸を取り除き、次いで記載の最終化合物に加工した。
【００９２】 臭化物１３と反応させるために使用されるアミンのいくつかの他の非制限的な
例（式ＩにおいてはＲ１で表される）を表２に記載する。これらのアミンは商業
上の関係筋から購入することができ、または通常の方法を使用して調製すること
もできる。
【００９３】
【表３】
【００９４】 実施例１ （３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛
〔（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル〕アミノ｝
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４
−オキソペンタン酸
【００９５】
【化１７】 ステップ１：ｔ−ブチル（３Ｓ）−５−ブロモ−３−〔（９Ｈ−９−フルオレ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ−４−オキソ−ペンタノエート（１）
【００９６】
【化１８】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−第三ブチルエステル（２１．０ｇ、５
１．０ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃の３００ｍＬＴＨＦ中溶液にＮＭＭ（７．９
ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）、次いでＩＢＣＦ（８．６ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）
を加えた。マイナス７８℃で３０分間撹拌した後に、１５分かけてこの混合物を
マイナス１５℃に温めた。次いでこの混合物に、１０分間隔で２回、エーテルに
ジアゾメタンを溶かした溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。混合物を
０℃に温め、これにジアゾメタン溶液をもう６０ｍＬ加えた。次いでこの溶液を
室温まで温め１０分間撹拌し、再び０℃に冷却しＨＢｒの溶液（４８％水性）／
ＡｃＯＨ（１／１、ｖ／ｖ、１００ｍＬ）を用いて５分間処理し、酢酸エチルお
よび水で希釈した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
を用いて乾燥させ、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって粗生
成物を精製した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて溶出することによっ
て、白い粉末として所望の生成物を得た（２０ｇ、収率８１％）。
【００９７】
【化１９】
【００９８】 ステップ２：樹脂Ａの調製 アミノＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、３０ｇ、３１．
２ｍｍｏｌ）、酸４（１４．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．７７
ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８．６ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中懸濁液を、環状振とう器上で１９０ｒｐｍで一晩振とう
した。混合物を濾過し、残りの樹脂をＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンおよ
びメタノールで順次洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで樹脂をＴＦＡ／ジクロ
ロメタン（１：２、３００ｍＬ）溶液に懸濁させ、環状振とう器上で２時間振と
うさせた。懸濁液を濾過し、ジクロロメタン（５×）およびメタノール（５×）
で洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥させて樹脂Ａ（４０．５ｇ、０．８１ｍｍｏ
ｌ／ｇ）を得た。
【００９９】 ステップ３：ケトン１の樹脂Ａへの負荷 ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の存在下ケトン１（４．５ｇ、９．
２２ｍｍｏｌ）および樹脂Ａ（８．８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍ
Ｌ）中懸濁液を、環状振とう器上で２００ｒｐｍで一晩振とうした。懸濁液を濾
過し、残りの樹脂をＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテ
ルで順次洗浄した。高真空下での乾燥によって樹脂Ｂ（１１．７ｇ）を得た。
【０１００】 ステップ４：樹脂Ｄの調製
【０１０１】
【化２０】 フリット貯槽中のＤＭＦ（６ｍＬ）中樹脂Ｂ（１．６ｇ）の懸濁液に、ベンジ
ルメルカプタン（５．５ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＤＭＦ）およびＤＩＥＡの溶液を加
え、混合物をｄｉｓｃ（Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ（登録商標））上で３時間回転させ濾
過した。次いでＤＭＦ中に２０％のピペリジンが溶けている溶液に２０分間暴露
し、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンおよびメタノールで順次洗浄し、高真
空下で乾燥させて樹脂Ｄを得た。
【０１０２】 ステップ５：酸８の調製 Ａ）化合物９の調製：ジクロロメタン中エチル（Ｓ）−２−アミノブチレート
ヒドロクロライド（８．３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチル
アミン（１５ｍＬ）を加え、この混合物をマイナス２０℃まで冷却した。この混
合物に塩化エチルオキサリル（５．８ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を３０分間１滴ずつ
加え、懸濁液を室温までゆっくりと温め５時間さらに撹拌した。混合物を水で希
釈し、有機層を水（２×）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ濾
過した。この濾過物を真空中で濃縮して、黄色い油として生成物９（１１．６ｇ
）を得た。
【０１０３】
【化２１】
【０１０４】
【化２２】 Ｂ）アセチル１０の調製：化合物９（１０８．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）および
アミノアセタルアルデヒドジメチルアセタル（５４ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）の酢
酸エチル中溶液を３時間かけて６０℃に加熱し、この溶液にヘキサンを加えた。
この混合物を室温に冷却し、真空濾過によって白い固体を回収した。高真空下で
の乾燥によって白い粉末としてアセチル１０（１１０ｇ）を得た。
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】 Ｃ）アルデヒド１１の調製：アセタール１０中に溶かした溶液を加熱して、３
時間還流し室温に冷却した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）を用い
て抽出した。抽出物を１つにし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、
濾過し濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化によって、粗生成物
を精製した。薄い黄色の固体としてアルデヒド１１の２つの収穫物（４７ｇ）を
得た。
【０１０７】
【化２４】
【０１０８】 Ｄ）化合物１２の調製：アルデヒド１１（３５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の酢酸（
８８ｍＬ）中溶液にＴＦＡＡ（２２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１２
ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間１１０℃に加熱し室温に冷
却した。真空中で黒い混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによ
って残渣を精製した。ジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶出することに
よって、黒色濃厚溶液として化合物１２（３２ｇ）が供給された。
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】 Ｅ）臭化物１３の調製：化合物１２（３０ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（５００ｍＬ）中溶液にオキシ臭化リン酸（４２ｇ）を加え、この混合
物を一晩６０℃に加熱し０℃に冷却した。この黒い混合物に固体状のリン酸水素
ナトリウムおよび水を加え、激しく撹拌した。固体がすべて溶解した後に、ガス
の放出が止まるまで、その溶液を飽和重炭酸ナトリウムの溶液を用いてさらに処
理した。次いでジクロロメタン（３×）を用いて混合物を抽出した。抽出物を１
つにし、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し濃縮した
。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。ヘキサン中酢酸
エチル５０％（ｖ）を用いて溶出することによって、薄い黄色の粘性油として臭
化物１３（２２．５ｇ）を得た。
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】 Ｆ）酸８の調製：臭化物１３（３．５ｇ）および３−アミノメチル−４−メチ
ルフラザン（２．７４ｇ）のエタノール中溶液を加熱し一晩かけて還流し室温に
冷却した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し
た。酢酸エチル／ヘキサン（２：１ ｖ／ｖ）を用いて溶出することによって、
所望の生成物１４（２．７５ｇ）を得た。
【０１１３】
【化２７】 １４のエチルエステルを以下のように加水分解した。ＭｅＯＨ中エステル１４（
２．７５ｇ）の溶液に、０℃において１Ｎ ＬｉＯＨの水（８．６ｍＬ）を加え
、その溶液を一晩撹拌し濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈
した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ濾過し
た。真空中で濃縮することによって、薄い黄色の固体として酸８（２．６ｇ）を
得た。
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】 ステップ６．標題化合物 フリット貯槽中のＤＭＦ中樹脂Ｄ（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液
に、酸８（４２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３９μＬ）を加え、混合物をＧｌａｓ−
Ｃｏｌ（登録商標）ロータ上３時間で回転させ、濾過した。残りの樹脂をＤＭＦ
、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、
ＴＦＡおよび水（９：１ ｖ／ｖ）からなるカクテルで次いで１時間処理した。
混合物を濾過し、濾過物を回収した。次いで残りの樹脂をジクロロメタンおよび
アセトニトリル洗浄した。濾過物と洗浄用溶液を１つにし、真空中で濃縮しエー
テルを用いて粉末にして、白い粉末状の固体として標題化合物を得た。
【０１１６】
【化２９】
【０１１７】 実施例２ （３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛
〔３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−プロパン−
１−イル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノ
イル〕アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【０１１８】
【化３０】 ステップ１：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−プロピルアミン（１５）の調製
【０１１９】
【化３１】 ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル酸（４ｇ）のＤＭＥ中溶液にＥＤ
ＣＩ（５．７ｇ）、ＤＭＡＰ（０．４８ｇ）およびメチルアミドキシン（１．４
５ｇ）を加え、３日間８０℃に加熱し室温に冷却した。濃縮の後に、フラッシュ
クロマトグラフィによって混合物を精製した。ジクロロメタン中４％メタノール
を用いた溶出によって、所望の化合物１６（１．１ｇ）を得た。
【０１２０】
【化３２】 ジクロロメタン中でＴＦＡによって１６内のＢｏｃ基を保護除去した。次いで１
６（１．１ｇ）をＴＦＡ／ジクロロメタン（１／１、ｖ／ｖ）で５時間撹拌し濃
縮した。次いでこの混合物に水性Ｎａ２ＣＯ３を加え、減圧下で揮発性物質を取
り除き、固体残留物をエタノールで処理し次いで濾過した。濾過物を濃縮して、
無色の油として所望のアミン１５（０．６ｇ）を得た。
【０１２１】
【化３３】
【０１２２】 ステップ２：化合物１７の調製
【０１２３】
【化３４】 アミン１５（３４０ｍｇ）および臭化物１３（１７４ｍｇ）のエタノール中溶
液を加熱して一晩還流し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、
酢酸エチル（２×）を用いて水性層を抽出した。有機層を１つにし、塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィによって残渣を精製した。ヘキサン中５０〜８０％（ｖ）酢酸エチルを
用いた溶出によって、無色の液体として所望の生成物１７（７４ｍｇ）を得た。
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】 エチルエステル１７（７４ｍｇ）中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）
中溶液にＬｉＯＨ一水和物（１１ｍｇ）を加え、この混合物を一晩室温で撹拌し
、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化させた。混合物を濃縮して乾燥状態に
し、このようにして得られた白い固体を以下の転換用に直接使用した。
【０１２６】 ステップ３．標題化合物 フリット貯槽中のＤＭＦに樹脂Ｄ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁
液に、上で得られた酸（３５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１
７μＬ）を加え、混合物を室温で３時間回転させ、濾過した。樹脂をＤＭＦ（３
×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＭｅＯＨ、酢酸エチル（３×）およ
びエーテル（３×）で順次洗浄し、次いでＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１、ｖ／ｖ）の
カクテルで１．５時間かけて処理し、濾過した。濾過物を回収し、樹脂をジクロ
ロメタンおよびアセトニトリルで洗浄した。その濾過物および洗浄用溶液を１つ
にし濃縮した。エーテルを用いて残留物を粉砕して、薄い黄色の固体として標題
化合物（１９ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：５５５．４（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】 実施例３ （３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛
〔２−オキソ−ピロリジン１−イル）−プロパン−１−イル〕アミノ｝−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソ
ペンタン酸
【０１２８】
【化３６】 ステップ１：酸１９の調製
【０１２９】
【化３７】 臭化物１３（１００ｍｇ）および１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジ
ノン（１１３ｍｇ）のエタノール中溶液を、加熱して一晩還流し、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製した。ジクロロメタン中メタノー
ル２０％（ｖ）を用いた溶出によって、所望の生成物１８（１１３ｍｇ）を得た
。
【０１３０】
【化３８】
【０１３１】 １８（１１３ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液にＬｉＯ
Ｈ一水和物（１６ｍｇ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ
ＨＣｌを用いて酸性化させた。混合物を乾燥状態に濃縮して酸１９を供給し、
さらに精製することなくこれを直接使用した。
【０１３２】 ステップ２．標題化合物 フリット貯槽中のＤＭＦ中樹脂Ｄ（１１４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁
液に、上で得られた酸１９（６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ）およびＤＩＥＡ
（２８μＬ）を加え、混合物を室温で２時間回転させ、濾過した。樹脂をＤＭＦ
（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＭｅＯＨ、酢酸エチル（３×）
およびエーテル（３×）で順次洗浄し、次いでＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１、ｖ／ｖ
）のカクテルで１時間かけて処理し、濾過した。濾過物を回収し、樹脂をジクロ
ロメタンおよびアセトニトリルで洗浄した。その濾過物および洗浄用溶液を１つ
にし濃縮した。エーテルを用いて残留物を粉砕して、薄い黄色の固体として標題
化合物（３５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（−ＡＰＣＩ）：５５６．４（Ｍ−１）−。
【０１３３】 同様の方法で、表１の化合物２、５〜１０および１８〜２８を合成した。対応
するアミンを臭化物１３と反応させ、それに従って個々の反応生成物を加工して
表１の化合物を得た。
【０１３４】 実施例４ （３Ｓ）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛〔（４−メチル−１，２，５−オ
キサジアゾール−３−イル）メチル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソ−５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピロリルペンタン酸
【０１３５】
【化３９】 以下のスキームに従って標題化合物を合成した。
【０１３６】
【化４０】 ステップ１：酸２６の調製 ＤＭＦ中ピラジノン酸８（１．０７ｇ）の溶液にβ−ｔ−ブチルアスパラギン
酸メチルエステルヒドロクロライド（２４）（０．９６ｇ）、ＨＡＴＵ（１．５
３ｇ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ）を順次に加え、その混合物を室温で４時間
撹拌した。次いで混合物を水およびジエチルエーテルで希釈し、有機層を分離し
た。エーテル（３×）を用いて水性層を抽出し、有機層と有機抽出物を１つにし
、水（２×）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した。真
空下で濾過物を濃縮して、所望のエステル２５（１．６ｇ）を得た。
【０１３７】
【化４１】 メチルエステル２５を以下のように加水分解した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中エステ
ル２５（１．６ｇ）の溶液に１Ｎの水性ＬｉＯＨ（３．４ｍＬ）を室温で加え、
混合物を４時間撹拌し、１ＮのＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。相を分離し
、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ濾過した。真空下で濾過
物を濃縮して、白い固体として酸２６（１．４ｇ）を得た。
【０１３８】
【化４２】
【０１３９】 ステップ２：ブロモメチルケトン２７の調製 酸２５（６１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃のＴＨＦ中溶液に
ＮＭＭ（１６０μＬ）、次ＩＢＣＦに（１８０μＬ）を加えた。マイナス７８℃
で３０分撹拌した後、この混合物を１５分かけてマイナス１５℃に温めた。次い
でエーテル（１Ｍ）中ジアゾメタンの溶液を、黄色が続くまで撹拌しながら、１
０分間隔で２度この混合物に加えた。混合物を０℃に温め、これにジアゾメタン
溶液の他の部分を加えた。次いでこの溶液を室温まで温め１０分間撹拌し、再び
０℃に冷却しＨＢｒの溶液（４５％水性）／ＡｃＯＨ（１／１、ｖ／ｖ、１０ｍ
Ｌ）を用いて５分間処理し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、
水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。ヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）を用いて溶出することによって、所望の生成物２７（５２０ｍｇ
）を得た。
【０１４０】
【化４３】
【０１４１】 ステップ３．標題化合物 ２７（１７５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にピロリジン（３０μＬ）を加
え、この混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮の後、フラッシュクロマトグラフィ
によって残渣を精製した。ジクロロメタン中５％（ｖ）ＭｅＯＨを用いた溶出に
よって、所望の生成物（１４４ｍｇ）を得た。
【０１４２】
【化４４】 ジクロロメタン中でＴＦＡ（１／１、ｖ／ｖ）によって、室温で１時間かけてｔ
−ブチルエステルを開裂させ、混合物を濃縮した。ジエチルエーテルを用いて残
留物を粉砕して、白い固体としてＴＦＡ塩の形で標題化合物（１４０ｍｇ）を得
た。
【０１４３】
【化４５】
【０１４４】 表１の化合物１２〜１６および３２〜４２を同様に調製した。
【０１４５】 実施例５ （３Ｓ）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛〔（４−メチル−１，２，５−オ
キサジアゾール−３−イル）メチル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【０１４６】
【化４６】 ステップ１：ｔ−ブチル（３Ｓ）−３−〔（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ
）カルボニル〕アミノ−４−オキシブタノエート（２９）および樹脂Ｅ
【０１４７】
【化４７】 ａ）Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（１９．０ｇ
、４６．２ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００
ｍＬ中溶液にＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、５．９ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）
、次にＩＢＣＦ（６．９ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後この混合
物を４０分かけて０℃に温め、次いでマイナス７８℃に再冷却した。臭化水素ナ
トリウム（３．８５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメタノール２５ｍＬ中懸濁液を加え
、混合物をマイナス７８℃で２時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム４００
ｍＬ中で反応物を急冷させ、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）を用いて抽出した。
１つにした有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾
過し濃縮した。残渣をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製して
、所望の生成物２８を得た。
【０１４８】
【化４８】
【０１４９】 ｂ）ＤＭＳＯ（８５２μＬ、１２ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃のＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬ中溶液に塩化オキサリル（９６０μＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。その
結果生じた混合物をマイナス７８℃で３０分撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）
にＮ−Ｆｍｏｃ−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸アルコール（２８）（３．９８
ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次い
でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じ
た混合物をマイナス７８℃で５０分、０℃で２５分撹拌した。混合物を濃縮し、
次いでエーテルと水の間で仕切った。エーテル層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ ４ を用いて乾燥させ濾過した。濾過物を濃縮して粗アルデヒド２９を得た。これ
を樹脂Ａと直接反応させて、精製なしで樹脂Ｄについて記載されたようにして樹
脂Ｅを得た。
【０１５０】 ステップ２．標題化合物 樹脂Ｅ（９００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）を先ずＤＭＦ中１０ｍＬの２０
％（ｖ）ピペリジンで１０分間処理し、次いでＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび
酢酸エチルで充分に洗浄し、真空下で乾燥させた。この樹脂をＤＭＦに懸濁させ
て、この懸濁液に酸８（２３７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ）、およびＤＩＥ
Ａ（１４１μＬ）を加え、混合物を２時間撹拌し、濾過した。ＤＭＦ、ＭｅＯＨ
、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルおよびエーテルで順に樹脂を洗浄し、高真空下
で乾燥させた。次いで乾燥させた樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１，ｖ／ｖ）から
なるカクテルで２時間処理し濾過した。樹脂をアセトニトリルで洗浄し、洗浄用
溶液を濾過物と一緒にし、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによっ
て残渣を精製した。ジクロロメタン中１０％（ｖ）メタノールを用いた溶出によ
って、アセトン−ｄ６中にヘミアセタールの混合物として存在する標題化合物を
得た。
【０１５１】
【化４９】
【０１５２】 生物学的活性を判定するためのアッセイ １．蛍光原基質の開裂によるカスペース活性の測定 カスペース−３によって認識され、ＰＡＲＰの開裂部位、Ａｃ−ＤＥＶＤ−Ａ
ＭＣ（ＡＭＣ、アミノ−４−メチルクマリン）のＰ１〜Ｐ４アミノ酸に対応する
テトラペプチドの蛍光原誘導体を以下のように調製した。ｉ）Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ
（ＯＢｎ）−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−Ｖａｌ−ＣＯ２Ｈの合成、ｉｉ）Ａｓｐ（ＯＢ
ｎ）−７−アミノ−４−メチルクマリンとのカップリング、ｉｉｉ）ベンジル基
の除去。
【０１５３】
【化５０】 ５０ｍＭのＨｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ７．０）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロー
ル、０．１％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ、および５ｍＭのジメチ
オスレイトール中にＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣおよび精製または粗カスペース−３
酵素を含む、標準反応混合物（最終体積３００μＬ）を２５℃でインキュベート
した。分光蛍光光度計中において、３８０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発
光波長で反応を連続的に監視した。
【０１５４】 ２．細胞の死の検出ＥＬＩＳＡ（細胞すべてのアッセイ） 細胞の死が引き起こされた後の、細胞質ヒストン結合ＤＮＡ断片（モノおよび
オリゴヌクレオソーム）の生体外における質的および量的な判定のための光度計
によるイムノアッセイ。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ｃａｔ．Ｎ
ｏ．１９２０６８５の市販のキットを使用して、このアッセイを行った。
【０１５５】 ３．生体内におけるラットの心筋虚血および再潅流障害 オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）を一晩絶食
させ、次いで腹腔内にペントバービタルナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ）を投与す
ることによって麻酔をかけた。心拍数および大動脈の圧力を監視するために、左
のけい動脈を分離し血管中にカニューレを配置した。大動脈用カニューレを圧力
変換器に接続し、これを生理的レコーダに接続した。左のけい静脈を分離し、カ
スペース阻害剤組成物または媒体（０．９％ＮａＣｌ中の２％ジメチルスルフォ
キシド）を投与するためにカニューレ挿入した。心臓の下にある領域において左
の胸腔切手術を行い、心膜を開き、心臓を暴露させた。左の冠状動脈の起始点を
視覚化し、けい動脈の下、起始点から約２〜３ミリの所に４．０縫合糸を通した
。縫合糸の端は長さの短い２ｍｍのｉｄチューブに通し、チューブがけい動脈を
圧縮するように縫合糸に圧力をかけることによって、冠状動脈閉塞を引き起こし
た。最初に縫合糸／閉塞物を配置した後に、小さなクランプによって胸腔を閉じ
、けい動脈の閉塞および再潅流を引き起こすためのみに開いた。皮下にプラチナ
線を配置することによってＬｅａｄ ＩＩ心電計（ＥＣＧ）シグナルが得られ、
これを連続的に監視した。２０〜３０分のベースラインピリオドの後に、左の冠
状動脈閉塞を４５分間閉塞させた。再潅流の時間は３時間であった。虚血の開始
５分前にカスペース阻害剤または媒体を第１ボーラスとして投与し、再潅流の開
始時に第２ボーラスを再度投与した。さらに、第１ボーラス投与後すぐに注入を
開始した。コントロールの動物には、カスペース阻害剤で処理した動物と等量の
媒体のみを与えた。再潅流の最後に動物を安楽死させ、２重染色技法（梗塞部組
織を明確に区別するために１．５％ｗ／ｖ 塩化トリフェニルテトラゾリウム、
梗塞の危険がある領域を明確に区別するために０．２５％ｗ／ｖ Ｅｖａｎ’ｓ
ｂｌｕｅ）を使用して梗塞部の大きさを決定した。次に心臓を横方向に厚さの
等しい４つの断片に切断し、面積測定法を使用して梗塞部の大きさおよび危険の
ある領域を定量化した。
【０１５６】 前述の手順を使用することによって、カスペース阻害剤の投与により、４５分
間の局所的な虚血および３時間の再潅流を施されたラットの梗塞部の大きさが減
少することが証明される。
【０１５７】 ４．生体内におけるラットの中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ） 右の中大脳動脈閉塞（ＭＣＡ）および左右共通のけい動脈の手術分離用ファイ
スマスクを使用して、オスのＷｉｓｔａｒラットをイソフルレン（１．５％〜３
％）で麻酔する。次いで麻酔をかけた動物を水で覆われた加熱パッド上に置いて
、正常な体温を維持する。実験を通じて適切な水化作用を保証するために、麻酔
後皮下に１０〜１５ｍｌ／ｋｇの滅菌０．９％ＮａＣｌをラットに投与する。次
いでラットを右側に置き、頭部を固定する。耳の前部を直接切開し、耳の基部か
ら約１．５ｃｍ伸長させる。皮膚を固定し、周囲の組織から唾液腺を解剖する。
その腺を引き出し、手術領域から取り出す。側頭筋を解剖し収縮させる。頭骨の
下の筋膜を取り除き、頭骨の清潔な部分を残す。手術用ドリル（バー２ｍｍ）を
用いて頭骨の骨を「薄く」し、残りの頭骨を解剖しピンセットを用いて硬膜を取
り出す。硬膜を取り除き、ＭＣＡを暴露させる。１ｍｍのミクロクリップを使用
して、右のＭＣＡを閉塞させる。縫合糸を使用して、右の共通なけい動脈を不変
的に閉塞させる。左の共通なけい動脈を、ＭＣＡと同じ時間だけ閉塞させる。麻
酔の最後の後に、１０分以内にラットを起こす。獣医のアドバイスに従って１回
または２回、鎮痛剤およびオキシモルフォン（０．０１ｍｌ／身体重量１００ｇ
）をラットに与える。
【０１５８】 ＭＣＡの手術分離の後に、３０〜１２０分の間ＭＡＣを閉塞させる。左の共通
なけい動脈をＭＣＡと同じ時間だけ閉塞させる。これらの実験では、異なる経路
（ｉｃｖ、ｉｖ、ｉｐ）によって、ボーラスおよび／または連続的注入物として
閉塞の前または後で化合物を投与する。次いでＭＣＡおよび左の共通なけい動脈
の両方を再潅流する。次いで予防無痛法によって動物への投与を行い、個々のケ
ージに戻す。再潅流の最後には、動物を安楽死させそれらの脳を２ｍｍの断片に
切断し、１．５％ｗ／ｖ塩化トリフェニルテトラゾリウムを用いて染色する。市
販のイメージシステムを使用して、脳内の梗塞部の大きさを決定する。
【０１５９】 前述の手順を使用することによって、カスペース−３阻害剤の投与により、ラ
ットが３０〜９０分の虚血および２４時間の再潅流を施されるとき、ラットの脳
の大脳皮質の梗塞部の大きさが減少することが証明される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 17/14 ４Ｈ０４５ 17/14 21/00 21/00 25/16 25/16 25/28 25/28 31/04 31/04 31/18 31/18 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 471/04 １０２ 471/04 １０２ １２０ １２０ 487/08 487/08 491/08 491/08 Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジルー，アンドレ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ザンボニー，ロバート カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 マツケイ，ダニエル・ジエイ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ベイリー，クリストフアー・アイ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 グリム，エリツク・エル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 コルツチ，ジヨン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB04 CC04 CC16 EE01 EE02 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB09 CC34 CC41 CC51 CC58 CC62 CC82 CC92 DD03 DD22 DD34 DD58 EE01 4C065 AA03 BB12 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP14 PP17 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA23 BA32 CA59 DC07 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA92 ZA94 ZA96 ZB07 ZB09 ZB35 ZC20 ZC35 ZC55 4C086 AA01 AA02 AA03 BC48 BC67 BC71 BC73 BC82 CB03 CB05 CB09 CB22 GA02 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA92 ZA94 ZB09 ZB35 ZC20 ZC35 ZC55 4H045 AA10 AA20 BA12 DA56 EA20 FA10

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、
    ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル
    Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリールＳ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ
    ）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ
    ）からなる群から選択され、 Ｒ１のアルキルおよびアルキル部分はＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ ２ 、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシル
    からなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、 アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、Ｈ
    ＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ １〜４ アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換された
    Ｃ６〜１４芳香１〜３環システムであり、 アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択され
    る１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システ
    ムであり、 ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜
    ２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ ３ およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換さ
    れた５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、 ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４ により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ ５ から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキ
    ルからなる群から選択させるメンバーであり、 あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選
    択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり
    、 Ｒ４は、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の
    基によって置換されたＨ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜 ４ アルキルからなる群から選択され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、 ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールか
    らなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組
    み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によ
    って含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、 ｎは、０から６までの整数であり、 Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６ 、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６ア
    ルキルＮＲ８Ｒ９であり、 Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アル
    キルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選
    択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、 Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、 Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ １〜６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、
    Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、
    またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ
    、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基
    、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２ から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環シス
    テムであり、 上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１ 〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよ
    びアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換され、 Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、アリールまたはＨＥＴ（アリールおよび
    ＨＥＴは前に記載したものである）である。］の化合物、または薬剤として許容
    されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物。
  2. 【請求項２】 式Ｉ’ 【化２】 ［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、
    ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル
    Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（
    Ｏ）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（
    Ｏ）からなる群から選択され、 上記アルキルおよびアルキル部分は、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ ２ 、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４−アシルか
    らなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、 アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、Ｈ
    ＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ １〜４ アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換された
    Ｃ６〜１４芳香１〜３環システムであり、 アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される
    １〜３個のメンバーにより場合によって置換されＣ６〜１４員芳香環システムで
    あり、 ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜
    ２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ ３ およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換さ
    れた５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、 ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４ により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ ５ から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキ
    ルからなる群から選択させるメンバーであり、 あるいはまた、ＲａおよびＲｂは、組み合わさってＯ、ＳおよびＮＲ５から選
    択される、１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であ
    り、 Ｒ４は、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の
    基によって置換されたＨ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜 ４ アルキルからなる群から選択され、 Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、 ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールか
    らなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組
    み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によ
    って含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、 ｎは、０から６までの整数であり、 Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６ 、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６ア
    ルキルＮＲ８Ｒ９であり、 Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキ
    ルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３ 、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選択
    される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、 Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、 Ｒ８およびＲ９は、独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１ 〜６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１ 〜６ アルキルＯＨまたはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、または
    Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、Ｓお
    よびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、なら
    びにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選
    択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムで
    あり、 上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１ 〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよ
    びアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換されている。
    ］の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもし
    くは水和物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、 ＨＥＴはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、オキソ
    、ハロ、Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４−アシルから選択
    される１〜２個の基によって場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳
    香または非芳香環または環システムであり、 アリールがＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ ３ ）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーに
    より場合によって置換されたフェニルおよびナフチルから選択される、請求項１
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
    シおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換さ
    れた、ＨＥＴである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
    シおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により置換された、ＨＥＴ
    である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシか
    ら選択される１〜２個の基により場合によって置換された、ピリジニル、ピラジ
    ニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
    オキサチアゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル
    、１，２−ジアゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、１，２
    ，４−および１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−および１，２，５−
    チアジアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、チエニル、アゼピニル、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群から選択されるＨＥＴである
    、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１がアリールであり、上記アリールはＯＨ、アリール１、
    ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜 ４ アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換
    されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎが０から３までの整数である
    、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＲａおよびＲｂがＨまたは［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ ４ または（Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって
    含む）Ｃ５−７シクロアルキルにより場合により置換されている］Ｃ１−６アル
    キルである、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＲａおよびＲｂのうちの１つがＨであり、もう一方がＣ１ 〜６ アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＲａおよびＲｂのうちの１つがＨであり、もう一方がエチ
    ルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２がＨまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、
    およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、 Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキル
    であり、上記アルキル、アリールおよびアルキル基およびアルキル部分はＯＨ、
    ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜 ４ アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換
    され、ＨＥＴが１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜 ４ アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により
    場合によって置換され、 Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜 ６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１ 〜６ アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、また
    はＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、Ｓ
    およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、な
    らびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から
    選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システム
    であり、 上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１ 〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよ
    びアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換された、請求
    項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、
    およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、 Ｒ６がアリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキ
    ル、アリールおよびアルキル基およびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ
    ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルからなる群
    から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、ＨＥＴが１〜
    ２個のオキソ基、ならびにハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個
    の基により場合によって置換され、 Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜 ６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキルまたは
    Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これ
    らが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥ
    Ｔ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により
    場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、 上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコ
    キシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合
    によって置換された、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、ＨＥＴがＯ、Ｓおよ
    びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アル
    キル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基に
    より場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環または
    環システムであり、アリールがＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ
    ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択
    される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニルおよびナフチ
    ルから選択され、 ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎが０〜３までの整数であり、 ＲａおよびＲｂがＨまたは［ハロ、ＯＲ４、ＳＲ４により場合により置換され
    ている］Ｃ１−６アルキルまたは［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘ
    テロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルであり、 Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アル
    キルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、 Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキル
    であり、上記アルキル、アリール、およびアルキル基およびアルキル部分が、Ｏ
    Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ １〜４ アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって
    置換され、ＨＥＴが１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基
    により場合によって置換され、 Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜 ６ アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１ 〜６ アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、また
    はＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、Ｓ
    、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならび
    にＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択
    される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであ
    り、 上記アルキルおよびアルキル部分が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ １〜３ アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルお
    よびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換され、この
    サブセットでは他の変化因子は前に定義したとおりである、請求項１に記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 ｎが１〜６である、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 表１に基づく請求項１に記載の化合物、 【表１】 または薬剤として許容されるその塩、水和物、Ｎ−オキシドもしくはエステル
    。
  18. 【請求項１８】 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を薬剤と
    して許容される担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】 カスペース−３仲介の疾患または状態の治療または予防を
    必要とする哺乳類患者の治療または予防の方法であって、上記患者にカスペース
    −３仲介の疾患または状態を治療または予防するのに有効な量の請求項１に記載
    の化合物を投与することを含む方法。
  20. 【請求項２０】 疾患または状態が心臓または大脳の虚血または再潅流障害
    、Ｉ型糖尿病、ＡＩＤＳを含めた免疫不全症候群、脳および脊髄の外傷または障
    害、移植中の器官のダメージ、脱毛症、加齢、敗血症、細菌性髄膜炎、パーキン
    ソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症およ
    び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載のカスペース−３
    仲介の疾患または状態の治療または予防の方法。
  21. 【請求項２１】 疾患または状態がアルツハイマー病である、請求項２０に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 哺乳類患者のカスペース−３仲介の疾患または状態の治療
    または予防する際に使用するための、請求項１または請求項３から１７のいずれ
    か一項に記載の式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、
    Ｎ−オキシドもしくは水和物。
  23. 【請求項２３】 哺乳類患者のカスペース−３仲介の疾患または状態の治療
    または予防する際に使用するための請求項２に記載の化合物、または薬剤として
    許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物。
  24. 【請求項２４】 哺乳類患者のカスペース−３仲介の疾患または状態の治療
    または予防するための薬品の製造における、請求項１または請求項３から１７の
    いずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩、エス
    テル、Ｎ−オキシドもしくは水和物の使用法。
  25. 【請求項２５】 哺乳類患者のカスペース−３仲介の疾患または状態の治療
    または予防するための薬品の製造における、請求項２に記載の化合物、または薬
    剤として許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物の使用法。
  26. 【請求項２６】 許容されるカスペース−３阻害量の請求項１または請求項
    ３から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または薬剤として許容される
    その塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物、および薬剤として許容される
    担体を含むカスペース−３阻害剤薬剤組成物。
JP2001511433A 1999-07-19 2000-07-17 ピラジノン、このような化合物を含む組成物 Expired - Lifetime JP4749640B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14446699P 1999-07-19 1999-07-19
US60/144,466 1999-07-19
US17061499P 1999-12-14 1999-12-14
US60/170,614 1999-12-14
PCT/CA2000/000833 WO2001005772A1 (en) 1999-07-19 2000-07-17 Pyrazinones, compositions containing such compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003505378A true JP2003505378A (ja) 2003-02-12
JP2003505378A5 JP2003505378A5 (ja) 2007-05-24
JP4749640B2 JP4749640B2 (ja) 2011-08-17

Family

ID=26842025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001511433A Expired - Lifetime JP4749640B2 (ja) 1999-07-19 2000-07-17 ピラジノン、このような化合物を含む組成物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6444811B1 (ja)
EP (1) EP1202976B1 (ja)
JP (1) JP4749640B2 (ja)
AT (1) ATE344249T1 (ja)
AU (1) AU773317B2 (ja)
CA (1) CA2378834C (ja)
DE (1) DE60031686T2 (ja)
ES (1) ES2274795T3 (ja)
WO (1) WO2001005772A1 (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE344249T1 (de) * 1999-07-19 2006-11-15 Merck Frosst Canada Ltd Pyrazinone, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen
US20020155172A1 (en) * 2000-04-07 2002-10-24 Junying Yuan Methods and compounds for decreasing cell toxicity or death
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US20040241782A1 (en) * 2001-01-26 2004-12-02 Eloisa Lopez-Calle Methods and means for detecting enzymatic cleavage and linkage reactions
FR2827288B1 (fr) * 2001-07-12 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1485107A1 (en) 2002-02-11 2004-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
AU2003225088A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
CA2526467C (en) 2003-05-20 2015-03-03 Kagutech Ltd. Digital backplane recursive feedback control
PT2399915E (pt) 2004-03-12 2015-03-30 Vertex Pharma Processo e intermediários para a preparação de inibidores de caspase de acetal de ácido aspártico
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
ATE529430T1 (de) 2005-07-28 2011-11-15 Vertex Pharma Caspase-hemmer-propharmaka
KR20080042286A (ko) * 2006-11-09 2008-05-15 주식회사 엘지생명과학 피리다지논 구조를 포함하는 캐스파제 저해제
KR20100072167A (ko) 2007-08-03 2010-06-30 사노피-아벤티스 카스파제 이미징 프로브
EP2262783A2 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
JP5980790B2 (ja) 2010-11-05 2016-08-31 ブランダイス ユニバーシティＢｒａｎｄｅｉｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ バイオマーカーとしての、ｉｃｅ切断されたアルファ−シヌクレイン
CN109180690A (zh) * 2018-10-15 2019-01-11 烟台显华化工科技有限公司 一类用作蓝色荧光材料的氮杂芳香化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035308A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011267A1 (en) 1997-09-05 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
CA2252964A1 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
JP2002511052A (ja) 1996-08-29 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インテグリンアンタゴニスト
US5981546A (en) * 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
RU2181360C2 (ru) * 1996-09-06 2002-04-20 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтический состав и ингибиторы протеаз на их основе
AU728006B2 (en) 1997-03-24 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5866573A (en) 1997-04-21 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
ATE344249T1 (de) * 1999-07-19 2006-11-15 Merck Frosst Canada Ltd Pyrazinone, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035308A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Also Published As

Publication number Publication date
US6444811B1 (en) 2002-09-03
DE60031686D1 (de) 2006-12-14
DE60031686T2 (de) 2007-08-30
EP1202976B1 (en) 2006-11-02
EP1202976A1 (en) 2002-05-08
JP4749640B2 (ja) 2011-08-17
US6699856B2 (en) 2004-03-02
ATE344249T1 (de) 2006-11-15
AU6143200A (en) 2001-02-05
US20030236402A1 (en) 2003-12-25
ES2274795T3 (es) 2007-06-01
WO2001005772A1 (en) 2001-01-25
CA2378834C (en) 2009-07-07
CA2378834A1 (en) 2001-01-25
AU773317B2 (en) 2004-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4009320B2 (ja) インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター
JP4749640B2 (ja) ピラジノン、このような化合物を含む組成物
JP2529825B2 (ja) 新規なペプチダ−ゼ阻害剤
WO1991015487A1 (fr) Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
JP2000502330A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
JP2003500376A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
JPH0725887A (ja) インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
CZ126096A3 (en) Peptide derivative and pharmaceutical composition containing thereof
JP2002539193A (ja) カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
JP2002537294A (ja) カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
JP2004516286A (ja) ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用
JPH08503475A (ja) 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
EP1157998B1 (en) Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors
JPH07505873A (ja) Ｈｌｅ阻害活性を有するラクタムジペプチド
JP2002531464A (ja) カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸テトラペプチド類
JP2013503829A (ja) 特に医薬に使用するための新規な多機能ペプチダーゼインヒビター
KR20010034406A (ko) 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제로서의2,3,4,5-테트라하이드로-1ｈ-[1,4]-벤조디아제핀-3-하이드록삼산
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
US6525025B2 (en) Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
US20030045478A1 (en) Gamma-ketoacid dipeptide derivatives as inhibitors of caspase-3
CA2386411A1 (en) Nicotinyl aspartyl ketones as inhibitors of caspase-3
JPH11171881A (ja) 含酸素複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20060324

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070322

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070322

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100720

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101020

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110510

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110518

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4749640

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140527

Year of fee payment: 3

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term